34 Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ............ »

b) Bloccanti del Recettore dell’Angiotensina II (ARB)

Bloccano il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone prevenendo il legame dell’Angiotensina II al recettore per l’Angiotensina II (Graham, Current Therapy 2018). A differenza degli ACE inibitori che agiscono ugualmente sui recettori AT1 e AT2, gli ARB inibiscono completamente gli effetti degli AT1 e stimolano gli AT2. Non aumentano i livelli di Bradichinina, responsabile di certi effetti collaterali degli ACE-inibitori. Riducono lo sviluppo di nuovi casi di diabete mellito e di progressione della nefropatia diabetica (Murashima, Current Therapy 2010). Hanno azione sinergica con i diuretici e i calcioantagonisti. Mentre il Losartan (il primo del gruppo) era meno potente degli ACE-inibitori, i nuovi sembrano equivalenti. Rispetto agli ACE-inibitori hanno il vantaggio di non provocare tosse e reazioni cutanee e lo svantaggio di essere più costosi, avrebbero lo stesso effetto cardio e nefroprotettivo indipendentemente dall’effetto ipotensivo (The Med. Letter 10;2017).

Tab. 32.2.3 Bloccanti del recettore per l’Angiotensina (ARB)

(The Med. Letter 10,5; 2012)

Farmaco*

Alcune formulazioni orali

Dosaggio giornaliero di mantenimento Categoria d’uso in gravidanza

Azilsartan

20-40 mg 80 mg in 1 dose C/D (Edaebi) (40-80 mg in 1 dose) Candesartan 8-16-32 mg 8-32 mg in 1 dose C/D (Ratacand) (8-16 mg in 1 dose) Eprosartan 600 mg 400-800 mg in 1 o 2dosi C/D (Tevetenz) (600 mg in 1 dose) Irbesartan 75-150-300 mg 150-300 mg in 1 dose C/D (Aprovel) (150 mg in 1 dose) Losartan (med.equivalente) 12,5-50-100 mg 25-100 mg in 1 o 2 dosi C/D (Lortaan) 12,5-50-100 mg (50-100 mg in 1 dose) Olmesartan 10-20-40 mg 20-40 mg in 1 dose C/D (Olmetec) (10-20 mg in 1 dose) Telmisartan 2-40-80 mg 20-40 mg in 1 dose C/D (Micardis) (40-80 mg in 1 dose) Valsartan 80-160 mg 80-320 mg in 1 dose D (Tareg) Rivestite 40-320 mg

Non sembrano altrettanto efficaci in caso di nefropatia diabetica (vedi cap 66 par 5) (B.M.J. 329, 828; 2004). Vengono riservati, per ora, ai casi che non tollerano gli ACE-inibitori avendo maggiori evidenze e minori costi (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Hanno una maggiore durata d’azione e un più ampio range dose-risposta. Sarebbero più efficaci dei β bloccanti nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra anche nel ridurre la stessa ipertrofia. Sembrano utili nella prevenzione della fibrillazione atriale nei pazienti con scompenso cardiaco sia in monoterapia che in associazione all’amiodarone. Sono meno efficaci nella razza nera (Graham, Current Therapy 2019). Sono controindicati in gravidanza (Murashima, Current Therapy 2010). Possono aumentare la creatininemia (accettabile fino al 30% di aumento) e la kaliemia (Murashima, Current Therapy 2010). Si possono trovare anche in associazione fissa con Amlodipina e diuretici, (vedi cap 5 par 1). Recentemente approvata dalla FDA l’associazione precostituita di Valsartan con il betabloccante Nebivololo (The Med. Letter 22; 2016).

c) Inibitori diretti della renina

Inibitori non peptidici della renina e a differenza degli ACE inibitori e degli ARB non sembrano aumentare l’attività reninica plasmatica e i livelli di bradichinina ritenuta responsabile dell’angioedema e della tosse.

 Aliskiren Rasilez cpr 150-300 mg. 150-300 mg in unica dose associabile a un diuretico tiazidico, tipo Idroclorotiazide Rasilez HTC, o a un calcioantagonista, tipo Amlodipina Tekamlo (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1353; 2011). Agisce legandosi al sito catalitico della renina inibendolo (The Med. Letter 1326; 2010). Riduce la proteinuria (Murashima, Current Therapy 2010). Non si è dimostrato in grado di migliorare gli esiti clinici (The Med. Letter 1361; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter 1326; 2010). Effetti collaterali: rash cutanei, iperuricemia, gotta e calcolosi renale. Non raccomandata l’associazione con ACE-inibitori e ARB, anzi è controindicata in pazienti con diabete o insufficienza renale (VFG <60mL/min/1,73m2) e, se già in terapia, è consigliata una rivalutazione (AIFA, Note Inf, 27/2/2012).

CALCIOANTAGONISTI

Impiegati da oltre 25 anni nella terapia dell’ipertensione (vedi cap 5). Utili in caso di diabete, iperlipemia, asma, gotta, alterazioni sessuali. Impiegati quando ci sono controindicazioni ai diuretici e ai β bloccanti o in caso di scompenso (Amlodipina), angina (Amlodipina, Nifedipina e Diltiazem), tachicardia (Verapamil), negli anziani e nella razza nera (Amlodipina e Nifedipina). Utili associazioni tipo Amlodipina-β bloccanti, Verapamildiuretici e Amlodipina-Perindopril. Da soli sono efficaci nel 60% dei casi. Sono sinergici con la maggior parte dei farmaci, per esempio AmlodipinaDoxazosin, e anche tra loro, es Diidropiridine e non Diidropiridine. Sono controindicati nello scompenso cardiaco sistolico, infarto del miocardio acuto e nell’angina instabile (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Possono causare bradicardia severa se associati ai β bloccanti (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Possono causare edema periferico (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Sconsigliati quelli a breve emivita, sospettati di aumentare l’incidenza di infarti e di morte; preferibili quelli a lunga durata d’azione tipo l’Amlodipina. Le formulazioni a lento rilascio di Diltiazem e Verapamil sono utili con una somministrazione serale perché agiscono il mattino dopo, quando gli eventi cardiovascolari sono più frequenti. Nell’angina stabile sono utili Amlodipina, Diltiazem, Nicardipina, Nifedipina e Verapamil. Utili nei vasospasmi, come quelli indotti dalla cocaina, e nell’ipertensione indotta dalla ciclosporina (Prisant, Current Therapy 2009).

α BLOCCANTI PERIFERICI

Dati gli effetti collaterali (frequente intolleranza, sedazione, faticabilità, secchezza delle fauci, congestione nasale, ipotensione ortostatica, nausea, palpitazioni, stordimento, cefalea, astenia, effetti anticolinergici, incontinenza urinaria da sforzo nelle donne, vertigini, edemi e raramente porpora, leucopenia, priapismo e impotenza) sono farmaci di terza scelta (Murashima, Current Therapy 2010). Un trattamento con questi farmaci potrebbe determinare un aumento dell’incidenza dello scompenso rispetto alla terapia con diuretici. Utili in caso di ipertrofia prostatica associata (vedi cap 57). Sono sinergici con la maggior parte degli ipertensivi eccetto gli α2 stimolanti. Riducono i livelli di LDL e trigliceridi, aumentano le HDL, la sensibilità all’insulina, ma non causano disfunzione erettile.  Doxazosin Cardura cpr 2-4 mg. Potente e specifico bloccante α1 (postsinaptico) dotato di azione dilatatrice sia arteriosa che venosa con durata d’azione 36h. L’assenza di antagonismo α2 può giustificare l’assenza di tachicardia riflessa (a differenza dell’Idralazina) e di liberazione di renina. Non interferisce con il metabolismo degli zuccheri e dei grassi, anzi forse riduce i grassi e aumenta le HDL. Usare con cautela in caso di emicrania. L’escrezione è a livello biliare per oltre il 90%. La sua farmacocinetica rende più raro l’effetto ipotensivo «prima-dose» e permette la monosomministrazione/die. L’efficacia è simile a quella dei β bloccanti, dei calcioantagonisti e degli ACE-inibitori, senza le loro controindicazioni ma con una maggiore incidenza di accidenti cardiovascolari. Dosaggio iniziale 1 mg/die, mantenimento 2-4 mg/die (massimo 16 mg/die). Può dare tachifilassi. Nell’ipertensione moderata può essere impiegato da solo o in associazione.

 Terazosina Itrin cpr 2-5 mg. Simile al precedente con emivita minore (18h).

Ad azione post-gangliare (periferica) prevalente

 Reserpina. Per gli effetti collaterali oggi viene raramente impiegata (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012): rischio di depressione nervosa, vasodilatazione periferica, ritenzione idrosalina, congestione nasale, aumento della secrezione gastrica (per cui non è indicata negli ulcerosi), secchezza delle fauci, nausea, diarrea, bradicardia, depressione psichica (a volte rende necessaria la sospensione del farmaco), astenia, sindromi Parkinsoniane, aumento dell’appetito, incubi notturni, galattorrea, ginecomastia (per deplezione di dopamina a livello dei nuclei ipotalamici) e iperprolattinemia (una sua azione favorente il cancro mammario è stata smentita).  Guanetidina cpr 10 mg. Il suo impiego non è più consigliato da molti Autori. Per altri è utile in casi molto selezionati.

AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI

α2 ADRENERGICI Stimolano i recettori α-adrenergici nel SNC ma, per gli effetti collaterali, come ipotensione ortostatica, diarrea o stipsi, bradicardie, sedazione, disfunzione erettile, secchezza delle fauci, carie dentali e patologie del periodonto, sono oggi poco impiegati. Inizialmente possono aumentare la pressione in modo transitorio. Alla sospensione, entro 24-36h, si possono avere ipertensione paradossa, tachicardie, ansie e tremori accentuati se erano associati a β bloccanti. Sono sinergici con i diuretici, consigliati per la ritenzione idrica e del sodio, ma non con gli α  α-metil-dopa Aldomet cpr 250-500 mg. 1 bloccanti e β bloccanti. Ha un’azione centrale e periferica; blocca la dopadecarbossilasi e forma il metabolita α metil-noradrenalina, che spiazza la noradrenalina e ha solo lieve azione pressoria. Dosaggio: 500-2000 mg/die suddivisi in tre somministrazioni. È utile nelle insufficienze renali, dove non modifica il filtrato glomerulare e il flusso renale, e in gravidanza, per la sua non tossicità. Effetti collaterali in più: letargia, depressione psichica (ma meno della Reserpina), positivizzazione del test di Coombs (nel 20%) anche se solo raramente provoca anemia emolitica (nell’1% dei casi) e impone la sospensione del farmaco, galattorrea, diminuzione della libido, episodi febbrili, epatotossicità. La durata d’azione del farmaco è di 8 ore, ma si ottengono buoni risultati anche con una sola somministrazione/die (alla sera) una volta che i valori pressori siano stati normalizzati con somministrazioni ogni 8 ore. Ha tendenza a far trattenere sodio per cui è utile associare diuretici.  Clonidina Catapresan f im o ev 0,150 mg, cer transd 2,5-5 mg. Dosaggio abituale: 0,1-1 mg/12h. Agisce a livello centrale provocando una diminuzione delle resistenze periferiche e della frequenza cardiaca, ha un’azione stimolante sui recettori α1 (post-sinaptici) e α2 (presinaptici). Una certa percentuale di pazienti risponde poco a tale farmaco che, tuttavia, è utile nelle ipertensioni renali e nei pazienti affetti da emicrania (vedi cap 81) e nei disturbi vasomotori da menopausa. È teratogeno, quindi controindicato in gravidanza. Utile, anche sotto forma di cerotti a lenta liberazione, Catapresan TTS 2,5-5 mg, che durano una settimana. La latenza di azione è 2-3 gg. ed è bene iniziare con bassi dosaggi. Gli effetti collaterali: eritema, prurito, iperpigmentazione locale, più quelli soliti ma in maniera più attenuata (il 20% dei pazienti deve sospendere la terapia). L’ipotensione posturale è molto rara. La sospensione deve avvenire in almeno una settimana, una sospensione improvvisa può scatenare gravi crisi ipertensive (in tal caso si somministri Labetalolo), questo, associato alla breve emivita, ne limita molto l’uso in pazienti sulla cui collaborazione non si può contare. L’effetto ipotensivo per via endovenosa è pressoché immediato (1-2 min), può essere preceduto da un fugace rialzo pressorio, dovuto alla stimolazione degli α recettori, ma determina riduzione della portata cardiaca. Per via intramuscolare l’effetto si ha entro 30 min ed è più sicuro.

 Guanabenz Simpaticolitico a livello dei recettori α1. L’efficacia è sovrapponibile a quella della clonidina. Nei topi è stato dimostrato un potere teratogeno, per cui non va usato in gravidanza o durante l’allattamento. Dosaggio: 4 mg/12h aumentabili fino ad un massimo di 32 mg/die.

ALTRI VASODILATATORI

Da associare ad altri trattamenti nei pazienti che non rispondono almeno ad altri due farmaci (Murashima, Current Therapy 2010).  Idralazina (Idrazinoftalazina); Diidralazina (Diidrazinolftalazina). Dose 50-150 mg/die. È un vasodilatatore diretto, quindi all’ipotensione può associarsi tachicardia, il che lo rende sconsigliabile nei coronaropatici e nei pazienti con riserva miocardica compromessa. Non diminuendo il flusso ematico renale, è indicato nei nefropatici e in gravidanza. Effetti collaterali: disturbi intestinali, tachicardia, palpitazioni, vampate di calore, cefalea, vomito, angina, ritenzione idrica, aggravamento di uno scompenso cardiaco, sindromi lupoidi (alle dosi di 100 mg/die la frequenza di questa sindrome è 0 nei maschi e 8% nelle donne) (Murashima, Current Therapy 2010).  Minoxidil Loniten cpr 5 mg. Dose 5-20 mg/die. Durata di azione 12 ore. È uno dei più potenti vasodilatatori impiegabili per os. Da usare in associazione con diuretici e β bloccanti (Murashima, Current Therapy 2010). È indicato nelle ipertensioni gravi e resistenti ad altri ipotensivi e in pazienti con insufficienza renale. Come l’Idralazina provoca tachicardia riflessa e aumento della gittata (è bene associare β bloccanti), può provocare ritenzione idrica fino al tamponamento cardiaco (associare diuretici), irsutismo (nell’80% dei casi, è per questo impiegato nella terapia della calvizie, vedi cap 89), nausea e cefalea. Non provoca impotenza.

INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI

Dotati di una doppia azione, una simile agli ACE-inibitori e una seconda, ad alte dosi, di inibizione delle Endopeptidasi, enzima che rompe il peptide natriuretico atriale e altre sostanze vasoattive. L’Omapatrilat è il primo farmaco di questa nuova classe ed è molto promettente con azione ed effetti collaterali simili agli ACE-inibitori.

3. EMERGENZE IPERTENSIVE

Si hanno quando la pressione sistolica è > 180 mmHg o la diastolica > 120 mm Hg. È opportuno non ridurre i valori di oltre il 25% in 1-2h, raggiungere livelli di 160/100 mmHg in 2-6h o <100 mmHg nelle dissezioni aortiche.

1. Encefalopatia ipertensiva

 Nitroprussiato  Labetalolo  Diazossido  Furosemide Sconsigliabili: Reserpina, Metildopa (perché l’inizio d’azione è ritardato e provocano sonnolenza).

2. Ipertensione grave associata a glomerulonefrite acuta o cronica

 Fenoldopam  Idralazina  Nitroprussiato

Sconsigliabili: trimetafano e pentolinio.

3. Eclampsia

 Idralazina  Labetalolo  Solfato di Magnesio  Nifedipina  Furosemide (se non c’è disidratazione) Sconsigliabili: Trimetafano, Pentolinio (provocano ileo da meconio), Diazossido (per l’imprevedibilità della risposta), Nitroprussiato, Reserpina.

4. Insufficienza ventricolare sinistra associata a cardiopatia ipertensiva

 Furosemide  Nifedipina  Nitroprussiato  Nitroglicerina Sconsigliabili: Idralazina (provoca tachicardia e ischemia miocardica), β bloccanti, Verapamil, Diazossido.

 Nimodipina / Nifedipina  ACE inibitori  Labetalolo Sconsigliabili: Nitroprussiato, Idralazina, Verapamil, Reserpina, Metildopa.

6. Ipertensione maligna

 Diazossido  Nitroprussiato

7. Feocromocitoma e liberazione di catecolamine da farmaci o alimenti in pazienti trattati con IMAO

 Fentolamina  Nitroprussiato Sconsigliabili: Diazossido, Trimetafano, Reserpina, Metildopa, Pentolinio, Idralazina, β bloccanti.

8. Aneurisma acuto dissecante dell’aorta

 Nitroprussiato  β bloccanti (es Esmololo)  Furosemide Sconsigliabili: Idralazina e Diazossido (aumentano la frequenza cardiaca e lo stress sulla parete aortica).

9. Brusca sospensione di terapia clonidinica

 Furosemide  Labetalolo.

10. Crisi ipertensiva in ambiente extraospedaliero

Nifedipina non è più raccomandata (Murashima, Current Therapy 2010). Utile il Captopril (Captopril EG), 25-50 mg sublinguale, la risposta è variabile e a volte si hanno ipotensioni marcate. Utile anche la Clonidina Catapresan 0,2 mg per os seguiti da 0,1 mg/ h fino ad 0,8 mg (vedi par 1) e il Labetalolo.

Tab. 32.3.1 Alcuni farmaci parenterali per le emergenze ipertensive

(The Med. Letter 1295; 2008) (Murashima, Current Therapy 2010)

Farmaco Dosaggio Inizio di azione Durata di azione

Nitroprussiato di sodio 0,25-10 μg/Kg/min ev Secondi 3 min

Nicardipina 5 mg/h ev, aumentato di 2,5 mg/h ogni 5-15 min fino a 15 mg/h 5-10 min 15-30h

Clevidipina 1-2 mg/h ev, raddoppiando la dose a intervalli di 90 s, e successivamente aumentando con incrementi più piccoli più distanziati nel tempo (5-10 min) fino a una dose usuale di 4-6 mg/h o 16 mg/h (max) 2-4 min 5-15 min

Fenoldopam

Infusione ev 0,1-0,3 μg/Kg/min 4-5 min 30 min Labetalolo Infusione ev, dose iniziale: 20 mg, poi 20-80 mg ogni 10 min o 2 mg/min (max 300 mg) 5-10 min 3-6h

Nitroglicerina Infusione ev 5-100 μg/Kg/min 2-5 min 5-10 min Esmololo Infusione ev 250-500 μg/Kg/min per 1 min, poi 50-300 μg/Kg/min per 4 min ≤ 5 min 10-20 min Enalaprilat 1,25-5 mg/ev/6h 15-30 min 6-12h Fentolamina 5-15 mg ev 1-2 min 3-10 min Idralazina 5-10 mg ev ogni 20-30 min 10-30 min 2-4h

Nota

Occasionalmente il trattamento può provocare eccessiva ipotensione, in questo caso sarà sufficiente sospendere l’infusione dell’ipotensivo se è a breve azione (Nitroprussiato, Trimetafano, Fentolamina), altrimenti il Levophed (4 mg diluiti in 500 mL di glucosata 5%) è il farmaco di scelta. Sono stati descritti casi di cecità conseguente a brusche cadute pressorie. Il Diazossido, il Nitroprussiato

di sodio, il Trimetafano e la Metildopa vengono somministrati solo per via ev, gli altri per via ev e im. Generalmente gli ipotensivi provocano diminuzione del filtrato glomerulare, fanno eccezione l’Idralazina, il Diazossido e la Metildopa. Farmaci impiegati

 Nitroprussiato di sodio f 5cc =100 mg. Provoca una vasodilatazione diretta senza aumentare la portata e la frequenza cardiaca. Infusioni troppo rapide o prolungate possono dare tossicità da tiocianato o da cianuro con danni renali. Un dosaggio < 2 γ/Kg/min riduce il rischio di tossicità. Da evitare in caso di funzione renale anomala (Murashima, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: confusione mentale e psicosi (per livelli di tiocianato superiori a 12 mg/100 mL), nausea, vomito, contrazioni muscolari e sudorazione. Somministrazioni prolungate possono interferire con la funzionalità tiroidea e renale. L’inizio dell’azione è immediato, l’effetto è molto fugace e termina 2 min dopo la sospensione della perfusione. L’emivita è però di 7 giorni. Il farmaco è disponibile in polvere da sciogliersi in glucosata sterile, perde efficacia dopo 4-8h dalla preparazione. Evitare l’esposizione alla luce e anche per l’infusione impiegare deflussori schermati. Per potenziarne l’effetto, sollevare la testata del letto a 30º. Molto impiegato, in associazione alle catecolamine, nel trattamento dello shock (vedi cap 28). In caso di intossicazione (alte dosi per più di 48h) impiegare idrossicobalamina 5 mg ev (da alcuni Autori viene impiegata profilatticamente) o dialisi peritoneale o emodialisi.  Nitroglicerina Venitrin ev f 5 mg/1,5 mL alle dosi di 0,25-5 γ/Kg/min (vedi cap 25) . Meno potente del Nitroprussiato, viene impiegata quando vi è associata una sindrome ischemica o dopo intervento di bypass.  Fentolamina Regitine (non in commercio in Italia). Efficace nelle crisi ipertensive associate ad aumento delle catecolamine circolanti, es feocromocitoma, o intossicazione da cocaina o nelle interazioni Tiramina/ IMAO. Negli altri casi non è di prima scelta.  Criptenamina Unitensen cpr 2 mg, f 2 mg/mL (non in commercio in Italia). Vasodilatatore e bradicardizzante, probabilmente per stimolo vagale ed inibizione del centro vasomotore, quindi azione centrale senza blocco adrenergico periferico o gangliare. Effetti collaterali: bruciori retrosternali ed epigastrici, vomito, vertigini. Dosaggio ev: 1 mg diluito in 20 mL di glucosata ed iniettato 1 mL/min, seguendo i valori pressori, per os: 4-8 mg/die. Controindicazioni: angina, asma e ulcera peptica.  Nicardipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa  Clevidipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa  Idralazina f 25 mg/2 mL. In Italia disponibile solo in compresse. Per la trattazione di questo farmaco vedi sopra. Inizio dell’azione dopo 5 min se ev e 30 min se im. Durata di azione: 1-6h. Dosaggi: 10-50 mg im o 10-20 mg ev o 50 mg diluiti in 250 mL di glucosata da somministrare in perfusione. Iniziare con un bolo ev e continuare in perfusione. Utilizzato spesso nelle eclampsie anche se può ridurre il flusso utero-placentare. Può precipitare un angina o un infarto. Da non impiegare nella dissecazione aortica (The Med. Letter 1295; 2008).  Labetalolo Trandate f ev 100 mg (vedi sopra). Non indicato in pazienti con broncospasmo, blocco AV > 1° grado, shock cardiogeno o bradicardia grave.  Esmololo Brevibloc (ved. cap 7). Meno potente del Labetalolo, viene impiegato quando si temono gli effetti collaterali dei β bloccanti. Utile nella dissecazione aortica o nell’ipertensione post operatoria.  Fenoldopam Corlopam f im ev 20-50 mg (non in commercio in Italia). Farmaco dopamino-agonista di recente sintesi, impiegato nelle crisi ipertensive per l’effetto ipotensivo e diuretico alle dosi di 0,1-1,6 γ/Kg/min. Rispetto al Nitroprussiato ha la stessa efficacia ma non provoca intossicazione da tiocianato e non altera la funzionalità renale. Giudizi contrastanti sulla sua utilità nell’insufficienza renale acuta. Effetti collaterali: tachicardia riflessa ad alte dosi e aumento della pressione endoculare (The Med. Letter 1295; 2008).  Metildopa Aldomet (vedi par prec.). Abitualmente impiegata alle dosi di 250-500 mg diluiti in 100 mL di glucosata e somministrati in 30-60 min.