37 Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda.......... »

mezzo più efficace e sono di 1a scelta. Non sono broncodilatatori diretti ma agiscono diminuendo la liberazione dei mediatori dai mastociti e aumentando l’effetto broncodilatatore dei β2 stimolanti per aumento della sensibilità dei recettori β2. Richiedono 4-8 ore per raggiungere il massimo effetto. Per ridurne il dosaggio e prevenire la comparsa di effetti collaterali si preferisce associarli ad altri farmaci, Grazie alla loro azione antiflogistica, antiallergica e sull’adenilciclasi, riducono l’edema della mucosa bronchiale, aumentano la clearance muco-ciliare e riducono il rischio di esacerbazioni (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). a) Per uso inalatorio. ICS sono preferibili perché hanno uguale efficacia ai cortisonici per os ma minori effetti collaterali (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono da considerare di prima scelta, nelle forme persistenti, nei casi moderati e gravi (The Med. Letter 20 2017). La dose ottimale è quella più bassa in grado di mantenere sotto controllo l’asma (The Med. Letter 20 2017). Gli effetti si rendono evidenti dopo 1 settimana e raggiungono il massimo effetto dopo 4-8 settimane di terapia continua. Sono più efficaci quando vengono usati giornalmente; la loro efficacia non perdura se sospesi. Le indicazioni sono abbastanza ampie dato che queste macro-molecole non vengono significativamente assorbite e non presentano effetti collaterali sistemici anche se possono dare raucedine, mal di gola, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidosi delle prime vie aeree e della bocca, riduzione della densità minerale ossea (The Med. Letter 20 2017). È bene sciacquare il cavo orale dopo ogni applicazione. Nei bambini la posologia ottimale è di 200 mg/die di Fluticasone o equivalente; tale dosaggio non presenta interferenza con la crescita (Bush, BMJ 350, h996; 2015).

Tab. 35.0.4 Terapia inalatoria

(The Med. Letter 10. 6; 2012)

Nebulizzatori

Rappresentano la via più tradizionale e può essere di 2 tipi: ad aria compressa (pneumatici) o a ultrasuoni. Dato che solo le particelle tra 0,5 e 5μ si depositano a livello delle vie aeree più periferiche, sono più efficaci gli pneumatici dotati di un aerosol circa 4 volte superiore agli erogatori a ultrasuoni, dotati però di una maggiore rapidità. Spesso associati a mascherina facciale o boccaglio. Di solito richiedono tempi più lungi rispetto agli altri.

Spray predosati

Costituiti da bombolette pressurizzate che erogano a ogni attivazione una quantità nota del farmaco. I tipi MDI (Metered Dose Inhaler) richiedono una tecnica corretta di inalazione e una perfetta sincronizzazione dell’atto respiratorio con l’erogazione. Difficile il loro impiego nei bambini. Gran parte del farmaco non raggiunge le aree utili. Gli spray con distanziatore sono costituiti da tubi di plastica che si raccordano da una parte con la bomboletta e dall’altra con la bocca del paziente, superando molti dei problemi della bomboletta, specie se di dimensioni più grandi dello standard e dotati di valvole. I tipi VHC (Valved Holding Chamber) hanno valvole unidirezionali che impediscono al paziente di espirare nel dispositivo eliminando la necessità di coordinamento del respiro. Inalatori di polveri secche DPI (Dry Powder Inhaeler) Il dispositivo va semplicemente avvicinato alla bocca e il farmaco viene inalato per semplice aspirazione, richiedono un elevato flusso inspiratorio ma i più recenti, tipo Turbohaler, sembrano aver risolto il problema.

In caso di mancata risposta a ICS, le raccomandazioni suggeriscono di associare LABA piuttosto che aumentare il dosaggio dell’ICS (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Non sono disponibili studi comparativi fra i vari prodotti ma l’efficacia sembra sovrapponibile (The Med. Letter 20 2017).

 Beclometasone dipropionato Clenil spray, 1-2 inalaz./die ma può anche essere aumentato. Il farmaco si può trovare in associazione al Salbutamolo Clenil Compositum 1 inalaz./6h.  Flunisolide Nisolid ha le stesse proprietà ma maggiore durata di azione del precedente. Somministrabile 500 γ/12h, per il resto uguale efficacia.

 Fluticasone Flixotide, Fluspiral spray, Dosaggio 100-200 γ/12h Efficacia analoga al Beclometasone. A bassi dosaggi non agisce sull’asse ipotalamo-ipofisario. Disponibile in associazione al Salmeterolo Aliflus, o al Formoterolo Foradil.  Budesonide Pulmaxan 100-200-400. Efficace e ben tollerato. Potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, è stato il primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni. Dosaggio 400 γ/12h. Approvato anche per terapie croniche, dove riduce il numero delle crisi. Sembra determinare maggiore disponibilità del farmaco ed è preferito da alcuni pazienti. Reperibile in associazione al Formoterolo Assieme inal.1 inal/12h.  Mometasone Rinelon, Nasonex e generici polv e spray nasale che sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili.  Ciclesonide Alvesco dose 80-320 µg/12h per il trattamento di mantenimento in pazienti ≥ 12aa. Forse minori candidosi perché si attiva dopo metabolizzazione nel polmone. b) Per via generale. Le indicazioni sono molto più ristrette e il loro uso viene limitato:

 Stato di male asmatico. In questo caso hanno un’elettiva indicazione. La via di somministrazione è per lo più ev e a dosaggi elevati, es Metilprednisolone

Solu Medrol 120-180 mg/6h per 2gg, poi 60-80mg/die finché il flusso espiratorio raggiunge il 70% (Schatz, Current Therapy 2018), passando appena possibile alla via orale 30-40 mg/die di Prednisone. Ottenuto un miglioramento (dopo 1-2 settimane), si provvederà a una graduale riduzione dei dosaggi (2,5-5 mg/sett) fino al mantenimento 0,1 mg/Kg/die. Nei bambini 0,25-2 mg/

Kg/die fino a un massimo di 80 mg o Prednisone 2 mg/Kg fino a un massimo di 80 mg (Kolski, Current Therapy 2012). La soluzione iniettabile può contenere lattosio vanno valutate allergie al latte vaccino (EMA.europa.eu 2017).  Asma bronchiale cronica grave. Nelle forme che rispondono insoddisfacentemente al Cromoglicato di sodio, alle amine simpaticomimetiche e all’Aminofillina. I dosaggi sono i soliti, 1 mg/Kg/die come attacco e 0,1 mg/Kg/ die come mantenimento per il Prednisone Deltacortene 30-40 mg/die in 2-3 dosi per 7 gg seguiti da metà dose per altri 7 gg. Brevi cicli di 1-2 settimane ad alte dosi sono ben tollerate.  Inibitori dei leucotrieni I leucotrieni incrementano la migrazione degli eosinofili, la produzione di muco, l’edema delle pareti delle vie aeree e provocano broncocostrizione. Questi farmaci hanno un’azione sia antinfiammatoria sia broncodilatatrice. Sono i più impiegati, come seconda scelta, nel caso non vi sia adeguata risposta ai LABA o vi siano controindicazioni ai cortisonici (The Med. Letter 20 2017). Data la modesta efficacia, nei casi lievi possono essere impiegati da soli, nei casi più impegnati è preferibile associarli con altri farmaci, tipo i cortisonici per aerosol (The Med. Letter 20 2017). In genere sono ben tollerati e scelti dai pazienti che preferiscono le pillole all’aerosol, ma nel 30% dei casi sono inefficaci. Molto utili nei pazienti che presentano anche rinite allergica, agendo su entrambe le patologie. Utili nel prevenire l’asma causata dall’esercizio fisico, senza presentare fenomeni di tachifilassi, e nell’asma associata all’Aspirina. I primi effetti si vedono dopo qualche ora ma l’effetto massimo arriva dopo i primi gg. Particolarmente indicato nelle persone obese, fumatori o con ipersensibilità all’Aspirina. Indicati nelle terapie croniche e non negli attacchi acuti. Effetti collaterali: a livello intestinale, secchezza delle fauci, sindrome di Churg-Strauss soprattutto con il Montelukast e lo Zafirlukast, insonnia, insorgenza di sintomi psichiatrici e suicidi, cefalea e aumento delle transaminasi. Nel luglio 2020 AIFA ha inviato una circolare (www.aifa.gov.it/-/nota-informativaimportante-medicinali-a-base-di-montelukast) per mettere in guardia

sulla possibilità che durante il trattamento con montelukast possano verificarsi eventi neuropsichiatrici, anche se rara, deve essere chiaramente comunicata ai pazienti e/o ai genitori/caregiver. I pazienti e/o genitori/ caregiver devono essere istruiti sulla necessità di informare prontamente il proprio medico o il medico della persona che si sta assistendo in caso di: cambiamenti nel comportamento e nell’umore, compresi alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, ansia, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione, iperattività psicomotoria (comprendente irritabilità, irrequietezza, tremore) ma anche meno frequentemente: alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, tic, allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamento suicida (propensione al suicidio), sintomi ossessivo-compulsivi e disfemia. In caso si verifichino tali disturbi, i medici prescrittori devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con montelukast. I casi vanno valutati singolarmente ed è responsabilità del prescrittore valutare se proseguire il trattament. Zafirlukast e in particolare lo Zileuton possono creare danni epatici potenzialmente fatali (The Med. Letter 20 2017). Consigliato il monitoraggio epatico e la sospensione immediata della terapia in caso di letargia, prurito, nausea e ittero. Interferenze farmacologiche: aumentano le concentrazioni di Teofillina, dicumarolici, β bloccanti, Terfenadina.

Antagonisti dei recettori Cyslt1 leucotrienici

Bloccano l’azione dei leucotrieni C4, D4 e E4.

 Zafirlukast Accoleit cpr 20 mg. Impiegabile oltre i 5 anni, si somministra alle dosi di 10 mg < 11 anni e 20 mg 2 volte/die > 12 anni. Viene somministrato lontano dai pasti (1h prima o 2h dopo). Può potenziare l’azione del Warfarin.  Montelukast Montegen cpr 5-10 mg, bust 4 mg. Impiegabile > 1 anno. È quello preferibile perché è l’unico somministrabile una volta/die a dosi di 4 mg < 5 anni, 5 mg fra 6-14 anni e 10 mg > 15 anni, presenta minori interferenze farmacologiche e può essere somministrato con o senza cibo, preferibilmente la sera.  Pranlukast disponibile solo in Giappone.

Inibitori dell’enzima 5-lipossigenasi

 Zileuton Zyflo (non in commercio in Italia). L’enzima 5-lipossigenasi catalizza la conversione dell’ac. arachidonico a leucotrieni. Si somministra 600 mg 4 volte/ die. Se a rilascio prolungato si può scendere a 2 somministrazioni/die. Può essere impiegato solo oltre i 12 anni di età e può dare aumento degli enzimi epatici che andranno controllati ogni 3 mesi e del rischio di epatiti (2-4% dei pazienti).  Anticolinergici. Composti dell’ammonio quaternario che si legano ai recettori muscarinici delle cellule muscolari lisce e delle ghiandole mucipare delle vie aeree inibendo gli effetti broncocostrittori e secretori dell’Acetilcolina. Non sono efficaci nell’asma acuto ma nella terapia cronica dell’asma. Sono farmaci di seconda scelta utili se l’asma è associato a broncopatie croniche ostruttive (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Effetti collaterali: solo occasionalmente secchezza delle fauci, sapore metallico, lieve tachicardia, glaucoma acuto e ritenzione urinaria (The Med. LetterTG 10, 6; 2012). Non interferiscono con la clearance muco-ciliare ma alterano il volume e la viscosità delle secrezioni bronchiali. Bloccano il broncospasmo vago-mediato ma non quello indotto da sforzo o allergie. Non provocano alterazioni della pressione e della frequenza cardiaca e sono ben tollerati. Sono di scelta nel broncospasmo da β bloccanti.

 Ipratropio bromuro Atem spray 20 γ/erog. Meno efficace dei β stimolanti e maggiore tempo di inizio azione (20-30 min), ma utile nei casi in cui questi sono controindicati o in associazione, per prolungarne l’effetto, o nei casi in cui lo spasmo è associato a ipersecrezione o nell’asma da β bloccanti. Reperibile in associazione al Fenoterolo Duovent e al Salbutamolo Breva. Il 70% precipita a livello orale, viene deglutito ed eliminato con le feci. Da solo è poco efficace;

è abitualmente più efficace negli asmatici di vecchia data e in quelli con asma intrinseco. Dosaggio: 2 erog (40 γ)/6h.  Oxitropio bromuro Oxivent inal. analogo al precedente ma somministrabile 2 erog (200 γ) ogni 12h.  Tiotropio bromuro Spiriva inal. inizio d’azione dopo 30-60 min con picco dopo 3h ma azione più duratura, 24h. L’effetto inizia fin dal 1° giorno e aumenta fino all’8°. Dosaggio: 2 erog (18 γ) una volta/die. Disponibile anche in associazione con β2 agonista a lunga durata d’azione Olodaterolo, Spiolto Respimat 2,5 mcg/ 2,5 mcg.  Derivati xantinici. La Teofillina, sia in monoterapia che in associazione a un cortisonico, viene attualmente usata di rado nell’asma persistente (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Di terza o quarta scelta rispetto ai precedenti, perché meno efficaci e gravati di maggiori effetti collaterali. Abitualmente non raccomandati nelle riacutizzazioni. Preparazioni: Le preparazioni per os di Teofillina a rilascio prolungato hanno sostituito quelle a rilascio rapido per i minori effetti collaterali: Teofillina Theo-Dur cpr 200-300 mg e Aminofillina Aminomal scir 0,67% e cpr 600 mg, dosaggio 600 mg /12h. Dosaggi ev: L’Aminofillina è un sale della Teofillina, costituito da Teofillina e Etilendiamina, è 20 volte più solubile della Teofillina da sola ed è somministrabile per ev lentamente (20 min). Iniziare con 5-6 mg/Kg in 15-30 min (nei bambini 5-8 mg/Kg), la dose d’attacco non è più raccomandata, mantenimento 0,3-0,5 mg/Kg/h (nei bambini 1 mg/Kg/h), le concentrazioni seriche ottenibili con tali dosaggi sono quelle ottimali: 8-12 γ/L. Effetti collaterali: per concentrazioni superiori a 15 mg/L, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, irritabilità, iperglicemia, iperpotassiemia, insonnia, diminuzione dell’appetito; per concentrazioni attorno a 40 mg/L, tachicardia, aritmie atriali multifocali e ventricolari, arresto cardiaco e respiratorio; per concentrazioni attorno a 50 mg/L, convulsioni. Sconsigliata la somministrazione in bolo di Aminofillina in pazienti già in terapia con Teofillina per os.  Anticorpi monoclonali

 Omalizumab Xolair f 202 mg. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2). Riduce le IgE circolanti del 95%, viene somministrato ogni 2-4 sett sc e la dose dipende dal peso del paziente. Approvato nei bambini ≥ 12 aa (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) e per il trattamento dei pazienti con asma allergico persistente da moderato a grave non adeguatamente controllato con un corticosteroide per via inalatoria; potrebbe risultare efficace nei pazienti con asma allergico e conte di eosinofili nel sangue elevate (The Med. Letter 17; 2016). In considerazione del costo, dell’efficacia clinica, dell’effetto sulle IgE circolanti e del rischio riferito di anafilassi il suo impiego è da riservare per ora ai casi moderato-gravi refrattari alla terapia convenzionale con skin-test positivo o reattività in vitro ad aeroallergeni con IgE sieriche < 700 UI/mL.  Mepolizumab Nucala fl 100 mg (non disponibile in Italia) Anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-5 (IL-5), per la terapia di mantenimento dell’asma eosinofilo grave in pazienti adulti con fenotipo eosinofilo (The Med. Letter 17; 2016). Dose 100 mg sc ogni 4 settimane. Si è dimostrato efficace nel ridurre le esacerbazioni e la necessità di corticosteroidi di mantenimento per via orale nei pazienti con asma grave e conte di eosinofili elevate.  Reslizumab Cinqaero f 100 mg. Anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-5 (IL-5), per la terapia di mantenimento dell’asma eosinofilo grave in pazienti adulti con fenotipo eosinofilo (The Med. Letter 17; 2016). Dose 3 mg/kg ev ogni 4 settimane. Effetti collaterali: dolore osseo, mialgie, incremento CPK.  Inibitori della liberazione di istamina Riducono la degranulazione dei mastociti e vengono impiegati solo in profilassi.

 Sodio cromoglicato Lomudal aerosol, f inal 20 mg, collirio.spray nasale 4% È tra i farmaci più sicuri per il trattamento cronico dell’asma. Utile nella prevenzione delle crisi asmatiche ma non nell’attacco acuto, nel quale, trattandosi di una polvere, può aggravare il quadro; non va comunque sospeso se già in trattamento. La sua azione consiste nello stabilizzare la membrana dei mastociti, bloccando il flusso del calcio e prevenendo la liberazione di sostanze

broncocostrittrici. Non interferisce, quindi, nella reazione antigene-anticorpo, come si credeva inizialmente, ma soltanto sulle sue conseguenze. Non ha azione broncodilatatrice diretta. Prima di poterne giudicare gli effetti occorre attendere almeno 2-6 settimane di terapia. È meno efficace dei cortisonici per aerosol ma è ben tollerato. Dosaggio per aerosol: 20 mg/6h. Dopo alcuni mesi di trattamento il dosaggio può essere dimezzato a 20 mg/12h. La risposta può essere dose dipendente per cui, se non risultasse efficace, è possibile aumentare le dosi. I risultati sono francamente positivi nel 25-50% dei casi di asma estrinseco e in misura minore nell’asma intrinseco, dove possono essere impiegati anche dosaggi doppi 40 mg/6h. Nei bambini, dove è particolarmente utile, si ha una percentuale maggiore di risultati positivi rispetto agli adulti che rispondono nel 35% dei casi. Va impiegato, da solo o in associazione ai cortisonici per aerosol, come farmaco di prima scelta nella profilassi in pazienti che non abbiano risposto ai broncodilatatori e non va riservato a pazienti gravi che non abbiano risposto ad altre terapie. Occorre particolare attenzione a una corretta tecnica di inalazione dato che, anche nelle migliori condizioni, solo il 10% della dose arriva ai polmoni. Effetti collaterali: eccezionalmente broncocostrizione, tosse, irritazione bronchiale, è teratogeno negli animali. Esiste anche in associazione con broncodilatatori, ma è preferibile impiegare separatamente i due farmaci. Prima il broncodilatatore e dopo 10 min il cromoglicato o il cortisonico.  Nedocromile sodico Tilade spray, farmaco utile in profilassi perché assocerebbe le proprietà del cortisonico per uso topico e del cromoglicato. Dose 2 spruzzi (4 mg)/12h. Non ha azione broncodilatatrice. Ha un sapore sgradevole. È più efficace del cromoglicato, specialmente se preso prima dell’esposizione a un antigene noto.  Ketotifene Zaditen cpr 2 mg, scir 1 mg/5 mL.coll. 0,025%. Profilattico orale dell’asma bronchiale. Inibisce la liberazione di mediatori (es istamina) dai mastociti. Non ha azione né antinfiammatoria né broncospasmolitica. Simile al cromoglicato, ma attivo per os e dotato anche di azione antistaminica H1. I pazienti in trattamento con cromoglicato possono passare al ketotifene riscontrando maggior beneficio e viceversa. Efficace nel 60% dei casi. Particolarmente utile nei bambini. La sua azione inizia dopo qualche settimana di trattamento. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, vertigini, sedazione (1,5% dei casi) e cefalea, specie all’inizio del trattamento. Sono da evitare le associazioni con antidiabetici orali per il rischio di trombocitopenie (reversibili). Dose: 1 cps/die per 5 gg poi 1 cps ai due pasti principali. Bambini: 0,2 mg (1 mL)/8 Kg/die.  Immunoterapia:L’efficacia non è altrettanto documentata come nei casi di rinite o ipersensibilità alle punture di vespe e api. Non va iniziata se il paziente è già in terapia con β bloccanti, per il rischio di una non adeguata risposta all’Adrenalina in caso di allergia. Fatte le prove allergometriche, oggi sempre più specifiche, se l’allergene responsabile non può essere evitato, si fanno delle inoculazioni intracutanee dell’allergene stesso a dosi crescenti fino alla dose massima che non scatena l’attacco asmatico. La dose iniziale è 10-20 PNU (Protein Nitrogen Unit), dopo le prime iniezioni è possibile passare ad estratti allergici più concentrati, 1.000-10.000 PNU. La dose da usare come mantenimento è la massima sopportata senza reazioni indesiderate e comunque non superiore a 10.000 PNU. Le inoculazioni vengono fatte sottocute (di solito al braccio) per un anno. Usando preparati a lento assorbimento (attualmente preferiti agli acquosi), l’intervallo fra le varie somministrazioni sarà, durante il mantenimento, di 3-4 settimane. L’iposensibilizzazione per allergeni non pollini può essere fatta in qualsiasi momento dell’anno, per i pollini invece va fatta in periodi prestagionali (circa 4 mesi prima della fioritura). Il miglioramento è lento e può richiedere 6-12 mesi. Il trattamento va continuato per 5 anni o fino a 2 anni dopo aver ottenuto la remissione della sintomatologia; se dopo 2 anni non si sono ottenuti benefici occorrerà riprendere in esame la validità dell’orientamento diagnostico e l’adeguatezza dei dosaggi impiegati. Risultati: in caso di pollini da graminacee si ottengono risultati positivi (scomparsa o attenuazione della sintomatologia) in percentuale maggiore rispetto alle polveri di abitazioni ed in particolare di Dermatofagoidi. Non è priva di rischi, è indicata nei pazienti con asma estrinseco che non rispondono alla terapia tradizionale, che hanno reattività cutanea agli allergeni non eliminabili e determinanti