SCIENZE

Alterazioni dell’EEG durante veglia e sonno nella malattia d’Alzheimer

Per la prima volta sono state evidenziate specifiche differenze nell’attività elettrica cerebrale durante il sonno che discriminano la malattia di Alzheimer dal decadimento cognitivo lieve e dagli anziani sani

di Valentina Arcovio

La malattia di Alzheimer (AD) è una sindrome neurodegenerativa che rappresenta la causa più comune di demenza nella popolazione anziana. L’elettroencefalografia (EEG) consente di rilevare i cambiamenti nell’attività corticale associata all’AD, anche nelle fasi iniziali. Il segno distintivo dell’EEG a riposo nei pazienti con AD è il rallentamento dei ritmi corticali, costituito da un aumento delle basse frequenze (0,5-7,0 Hz) e una diminuzione dell’attività ad alta frequenza [1]. Caratteristiche EEG simili colpiscono soggetti con deficit cognitivo lieve (MCI), una condizione che è prodromica all’AD in più della metà dei casi [2]. Il rallentamento dell’EEG è correlato ai cambiamenti funzionali, strutturali e cognitivi tipici della progressione della malattia [2] ed è stata considerata un’espressione nell’EEG del processo neurodegenerativo [3].

Anche l’attività EEG durante il sonno è influenzata da MCI e AD. Studi recenti hanno riportato una significativa riduzione dei fusi del sonno [4] e complessi K [5] durante la fase Non Rem o Nrem (Non rapid eye movement) in pazienti con AD e MCI. Invece, le osservazioni preliminari nel sonno REM hanno suggerito un aumento dei ritmi a bassa frequenza parallelamente alla riduzione delle alte frequenze, rispecchiando quelli che si verificano nell’EEG durante la veglia [6]. Vale la pena notare che le oscillazioni dell’EEG nel sonno hanno un ruolo cruciale nei processi di apprendimento e nei meccanismi plastici. In particolare, diversi segni elettrofisiologici sia dell’NREM (cioè, onde lente, fusi del sonno, ecc.) che del sonno REM (cioè, attività theta) sono attivamente coinvolti nel consolidamento della memoria [7]. A partire da questa evidenza, la valutazione delle alterazioni locali del sonno e del loro significato funzionale ha una rilevanza clinica essenziale nel campo dei disturbi neurodegenerativi. È interessante notare che recenti scoperte suggeriscono che l’alterazione dell’elettrofisiologia del sonno potrebbe essere correlata allo stato cognitivo dei pazienti con AD e dei soggetti con MCI. Ad esempio, sia la riduzione del fuso del sonno che la densità del complesso K sembrano associate al grado di declino cognitivo [1].

Il pattern che caratterizza l’attività corticale in questi pazienti imita l’effetto della privazione del sonno in soggetti sani, suggerendo che potrebbe essere, almeno in parte, una conseguenza diretta della loro scarsa qualità del sonno. In altre parole, l’aumento dell’attività corticale a bassa frequenza durante la veglia potrebbe anche riflettere una forte spinta al sonno, legata a una disfunzione dei processi di regolazione omeostatica legati al sonno. Alcuni studi supportano l’idea di un legame tra la progressione dei fenomeni neurodegenerativi e la compromissione del ciclo sonno-veglia [8] Secondo questa visione, il deposito precoce delle placche amiloidi in specifiche regioni del cervello, tipico dell’AD, potrebbe interferire con la regolazione del ciclo sonno-veglia, con conseguente frammentazione del sonno e riduzione del sonno a onde lente (SWS). D’altra parte, una buona qualità del sonno sembra svolgere un ruolo protettivo contro l’accumulo di amiloide: i livelli di β-amiloide aumentano con il tempo di veglia nei topi, mentre il sonno NREM prevede la clearance della β-amiloide [9]. Segni di interruzioni del sonno sono associati ai biomarcatori di AD negli esseri umani [10] e animali [11]. La privazione del sonno e l’interruzione selettiva dell’SWS aumentano i livelli di β-amiloide [12] e la diffusione della tau [13]. Infine, studi longitudinali suggeriscono che l’interruzione del sonno è associata a esiti correlati all’AD [14]. Pertanto, i disturbi del sonno, aumentando il tempo trascorso nella veglia, potrebbero contribuire negativamente alla condizione di AD.

Sorprendentemente, nessuno studio ha studiato la relazione tra le caratteristiche EEG durante la veglia e il sonno nei pazienti con AD. Nel nuovo studio [15] coordinato da ricercatori della Sapienza e dell’IRCCS San Raffaele Roma, in collaborazione con l’IRCCS Fondazione Policlinico Universitario Gemelli e dell’Università dell’Aquila - Aurora D’Atri, Serena Scarpelli, Maurizio Gorgoni, Ilaria Truglia, Giulia Lauri, Susanna Cordone, Michele Ferrara, Camillo

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Marra, Paolo Maria Rossini, Luigi De Gennaro – è stato registrato l’EEG in un’ampia coorte di soggetti con AD, con MCI e sani durante la veglia e il sonno al fine di descrivere i cambiamenti topografici durante il ciclo veglia-sonno, in particolare durante il sonno NREM e REM e durante la veglia la sera prima di dormire e la mattina dopo il sonno. Tale indagine, pubblicata sulla rivista IScience, aveva lo scopo di determinare se una qualsiasi delle caratteristiche EEG valutate (o una combinazione di esse) sarebbe stata utile per discriminare tra AD, MCI e nessuna condizione. Partendo dai risultati riportati sull’elettrofisiologia alterata durante la veglia, il sonno NREM e REM associati alla patologia AD, ci aspettavamo di osservare pattern EEG topografici specifici per stato e frequenza in AD, MCI e in assenza di malattia, e una relazione tra le principali alterazioni EEG locali che caratterizzano i campioni clinici e il grado di declino cognitivo. Con l’obiettivo di valutare l’ipotesi che l’aumento dell’attività a bassa frequenza durante la veglia nell’AD / MCI possa parzialmente rappresentare un segno di una maggiore spinta al sonno, abbiamo anche valutato se i fattori omeostatici legati al sonno modulino diversamente l’attività EEG della veglia in questi gruppi. Infine, poiché è stato osservato un rallentamento dell’EEG sia nella veglia che nel sonno REM nell’AD e nel MCI, abbiamo ipotizzato l’esistenza di un meccanismo neuropatologico comune alla base di questi fenomeni. Per questo motivo, abbiamo valutato la correlazione tra il rallentamento dell’EEG durante la veglia e il fenomeno corrispondente durante il sonno REM.

Inaspettatamente, non era presente alcuna differenza tra i gruppi per nessuno dei parametri esplorati della macrostruttura del sonno, ad eccezione della latenza dell’inizio del sonno e della durata del sonno a onde lente (SWS). In particolare, i gruppi AD e MCI avevano bisogno di molto più tempo per addormentarsi e trascorrevano molto meno tempo in SWS rispetto al gruppo di controllo.

Lo studio descrive il complesso modello di cambiamenti topografici e frequenza-specifici nell’attività EEG di AD e MCI rispetto a al gruppo di controllo attraverso diversi stati comportamentali [veglia serale, sonno (NREM e REM) e veglia mattutina], indagando anche la loro relazione.

In sintesi i ricercatori italiani hanno scoperto che i principali indici EEG che differenziano AD e MCI dal gruppo di controllocoinvolgono la diminuzione temporo-parieto-occipitale dell’attività EEG alfa e sigma durante il sonno NREM e REM, influenzando anche la banda beta in quest’ultimo caso, e l’aumento temporo-frontale dell’attività delta durante il sonno REM e la veglia. Hanno anche dimostrato che l’attività corticale al risveglio subisce solo piccoli cambiamenti dopo il sonno in queste popolazioni cliniche rispetto al gruppo di controllo. Le modifiche EEG durante la veglia e il sonno sono reciprocamente correlate e correlate al grado di deterioramento cognitivo, con il rallentamento dell’EEG REM che mostra l’associazione più forte.

Sebbene un ampio corpo di prove indichi un peggioramento della macrostruttura del sonno nell’AD [16] e MCI [17], che rappresenta un’esacerbazione dei disturbi del sonno osservati negli anziani sani, i risultati dello studio replicano solo parzialmente tali prove. I ricercatori hanno riscontrato un aumento della latenza dell’inizio del sonno e una diminuzione della durata dell’SWS in entrambi i gruppi AD e MCI, confermando una macrostruttura del sonno alterata, ma i campioni clinici utilizzato hanno mostrato una qualità del sonno più preservata del previsto. Tuttavia, il modello specifico di interruzione macrostrutturale nei partecipan-

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ti AD e MCI sembra variabile tra gli studi. Al di là delle possibili fonti metodologiche e demografiche di variabilità, i cambiamenti del sonno in questa popolazione sembrano strettamente legati alla progressione della malattia, ma tale relazione potrebbe non essere necessariamente lineare. Alla luce dell’ampia dimensione del campione, l’osservazione di alterazioni comparabili nell’AD e nell’MCI indica l’aumento della latenza del sonno e la ridotta durata dell’SWS come i segni più affidabili di interruzione della macrostruttura del sonno in queste popolazioni cliniche.

La principale caratteristica del sonno NREM nel gruppo AD rispetto al gruppo di controllo è rappresentata dalla significativa riduzione dell’attività EEG nella banda sigma nelle aree temporo-posteriori. La riduzione dell’attività sigma può rappresentare un’espressione EEG dei danni talamici e ippocampali e la perdita di connettività corticale con tali strutture subcorticali che caratterizzano l’AD e l’MCI.

I risultati dello studio mostrano chiaramente che, durante il sonno REM, il rallentamento dell’EEG è il principale fenomeno che differenzia i tre gruppi. Inoltre, i nostri risultati confermano che il profilo spettrale del sonno REM potrebbe rappresentare un marker EEG di AD migliore di quello della condizione di veglia, almeno in termini di indice dell’attività colinergica basale.

I risultati confermano sostanzialmente l’aumento dell’attività corticale a bassa frequenza nelle aree frontotemporali come caratteristica principale dell’EEG al risveglio in AD e MCI, supportando uno dei risultati più consolidati nel campo [2]. Approfondendo l’indagine sull’influenza dei fattori omeostatici, lo studio evidenzia un nuovo fenomeno che caratterizza i gruppi AD e MCI: la graduale scomparsa dei cambiamenti notturni nel delta power con il peggioramento della malattia. In condizioni di salute, l’attività EEG a bassa frequenza è più bassa al mattino, progressivamente più alta con il tempo trascorso sveglio durante il giorno e ritorna ai livelli basali dopo una notte di sonno . È considerato un indice EEG affidabile della pressione del sonno, ovvero la necessità di dormire per ripristinare i processi corticali saturati durante la veglia. Di conseguenza, i cambiamenti nell’EEG a riposo dopo il sonno potrebbero essere considerati un indice dell’efficienza dei processi di ripristino dipendenti dal sonno. In questa prospettiva, i risultati dello studio suggeriscono che il sonno nell’AD, e in misura minore nel MCI, non soddisfa completamente questa funzione compensativa. La correlazione significativa e per lo più esclusiva nel gruppo AD tra i cambiamenti notturni nell’attività delta della veglia e la riduzione dell’attività EEG ad alta frequenza durante il sonno NREM e REM suggerisce che le alterazioni del sonno sono strettamente associate alla mancanza di cambiamenti EEG mattutini rispetto a quelli serali.

Lo studio ha evidenziato che l’EEG rallenta durante la veglia e il sonno REM. La valutazione dell’indice sintetico di rallentamento dell’EEG indica una maggiore sensibilità del sonno REM rispetto alla veglia nel rivelare differenze significative tra i tre gruppi e le regioni temporo-occipitali come marker regionali di questo fenomeno. Inoltre, esiste una forte correlazione lineare nell’AD tra il rallentamento dell’EEG in queste aree durante il sonno REM e il rallentamento dell’EEG durante la veglia, che è chiaramente rintracciabile nella condizione MCI e molto più debole negli anziani sani. L’indice EEG che ha mostrato la più forte correlazione con il deterioramento cognitivo è l’indice sintetico del rallentamento dell’EEG durante il sonno REM. Questo risultato suggerisce che questo indice composito può essere più adatto come marker di malattia rispetto ad altri basati sull’attività corticale in una singola banda di frequenza misurata durante il sonno REM e NREM o lo stato di riposo, nonché dello stesso indice valutato durante la veglia.

L’attuale studio fornisce un quadro dettagliato delle alte-

razioni topografiche e frequenza-specifiche nell’EEG delle popolazioni AD e MCI durante il sonno e la veglia rispetto agli anziani sani, evidenziando le loro relazioni e valutandole nella più ampia coorte ben controllata studiata finora.

Oltre alla difficoltà di addormentarsi e alla riduzione dell’SWS, i ricercatori scoperto che l’architettura del sonno è abbastanza preservata nei nostri campioni di AD e MCI. In questo senso, il rallentamento dell’EEG in queste popolazioni, secondo i ricercatori, non dovrebbe essere visto come una diretta conseguenza secondaria di un sonno scarso. Tuttavia, il ritardo dell’inizio del sonno e la compromissione dell’SWS supportano un coinvolgimento del sistema di controllo sonno-veglia nel processo neurodegenerativo. Lungo questa linea, la scoperta originale della graduale scomparsa dei cambiamenti notturni nell’attività EEG da veglia in MCI e AD, la cui riduzione segue la gravità della malattia, indica una progressiva perdita della funzione riparatrice del sonno sull’attività EEG diurna . Tuttavia, questo fenomeno non dovrebbe dipendere strettamente da una maggiore veglia intra-sonno o da una riduzione del tempo totale di sonno,

Infine, i ricercatori hanno trovato una forte correlazione lineare tra il rallentamento dell’EEG durante il sonno REM e durante la veglia nell’AD e nel MCI, suggerendo che i due fenomeni possono condividere gli stessi meccanismi neuropatologici. I risultati dello studio indicano anche che il sonno REM potrebbe essere un marker più sensibile del processo neurodegenerativo sin dalle prime fasi rispetto allo stato di veglia, dato che è meno influenzato dalla possibile confusione dei fattori omeostatici e il rallentamento dell’EEG durante il sonno REM è l’indice EEG più correlato al declino cognitivo.

Bibliografia

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