Fibromi uterini, una nuova terapia diminuisce perdite e dolore

Il ruolo del relugolix in combinazione con estradiolo e noretisterone può diventare una alternativa alla chirurgia

di Laura Eduati

Le donne che soffrono di fibromi uterini spesso accusano mestruazioni abbondanti e dolore nella zona pelvica. Ora una doppia ricerca internazionale di sperimentazione clinica di fase 3 ha stabilito che la somministrazione giornaliera di relugolix (recettore ormonale antagonista per via orale che rilascia gonadotropina), estradiolo e noretisterone acetato può risultare efficace per evitare il pesante sanguinamento mestruale, evitando allo stesso tempo gli effetti dovuti alla deficienza di estrogeni. Il team di ricerca, che ha pubblicato lo studio sul British Medical Journal, ha condotto due sperimentazioni di fase 3 a doppio cieco, durate 24 settimane, coinvolgendo circa 800 donne, divise casualmente in tre gruppi ai quali è stata somministrata su base giornaliera la terapia combinata a base di relugolix (40 mg di relugolix, 1 mg di estradiolo e 0,5 di noretisterone acetato), oppure un placebo o una terapia ritardata a base di relugolix (40 mg di solo relugolix seguiti dalla terapia combinata a base di relugolix, ciascuna di 12 settimane).

Grazie a questo percorso clinico, la riduzione della perdita mestruale grazie alla terapia combinata a base di relugolix è risultata importante se paragonata alle partecipanti nel gruppo placebo. Nello specifico, il 73% delle donne nel gruppo L1 e il 71% delle donne nel gruppo L2 sottoposte alla terapia combinata a base di relugolix hanno osservato un minore flusso mestruale, contro rispettivamente il 19% e il 15% delle partecipanti nei gruppi placebo.

La terapia al centro di questa sperimentazione, inoltre, ha ottenuto risultati confortanti anche per sette degli obiettivi secondari dello studio: amenorrea, perdita del volume di sangue mestruale, disagio dovuto alle mestruazioni, disagio pelvico, anemia, dolore, grandezza dei fibromi e dell’utero. Il team ha anche valutato gli effetti sulla sicurezza e la densità minerale delle ossa, spesso a rischio con le terapie farmacologiche tradizionalmente utilizzate nei casi di fibromi dell’utero: la terapia a base di relugolix e la somministrazione di placebo hanno dimostrato di incidere allo stesso modo sulla densità minerale ossea.

I fibromi uterini sono molto comuni. Entro i 50 anni di età interessano all’incirca il 70% delle donne caucasiche e l’80% delle donne nere [1,2]. Un quarto manifesta sintomi spesso debilitanti [3,4] come le mestruazioni abbondanti, che a loro volta provocano anemia [5,7]. L’utilizzo dei contraccettivi non è realmente efficace [11]. Più utile è l’iniezione degli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), nonostante le conseguenze sui bassi livelli di estrogeni suggeriscano di limitarne l’uso oppure comportino la somministrazione di una terapia ormonale aggiuntiva per mitigare gli effetti collaterali [5,13]. Ugualmente, l’utilizzo dell’antagonista GnRH elagolix deve durare al massimo 24 mesi [14,15] e già dopo un anno provoca la diminuzione della densità ossea e pesanti effetti sulla pressione sanguigna, sul livello dei lipidi e sugli enzimi del fegato. L’intervento chirurgico spesso rimane l’unica opzione [19], sebbene vi sia il rischio della necessità di una seconda operazione: inoltre l’isterectomia (lasciando o meno le ovaie in loco) è associata all’incremento della mortalità e alle malattie dell’apparato cardio-circolatorio [20-22].

Proprio dalla necessità di trovare una terapia alternativa alla chirurgia è partito lo studio internazionale con l’uso della terapia combinata a base di relugolix, antagonista non peptidico dei recettori GnRH oralmente attivo, adatto all’uso quotidiano. Il suo vantaggio consiste nel legarsi ai recettori GnRH dell’ipofisi, arrivando a bloccare il legame e il segnale dei GnRH23 endogeni [23], portando così alla diminuzione reversibile e dose-dipendente delle concentrazioni di gonadotropina e la conseguente soppressione della produzione di estradiolo ovarico e del progesterone. La terapia a base di relugolix sperimentata nella nuova ricerca è stata sviluppata proprio per mantenere i livelli di estradiolo all’interno dei parametri fisiologici tipici della fase follicolare iniziale del ciclo mestruale [26,27], con l’aggiunta di un progestinico per comprimere gli effetti dell’azione degli estrogeni incontrastati che potrebbero causare iperplasia endometriale [28].

Nello specifico, la doppia sperimentazione ha coinvolto di più di 2g per decilitro; la percentuale di donne con dolodonne con fibrosi uterine reclutate in ottanta luoghi diffe- re forte o molto forte; la variazione percentuale nel volume renti in Africa, Europa, Nordamerica e nel Sudamerica. Tra dei fibromi più grandi e infine la variazione percentuale nel le pazienti sono state annoverate anche donne in premeno- volume dell’utero. pausa dai 18 ai 50 anni di età con diagnosi di fibroma con- Come già esposto, il 73% delle donne nella sperimenfermata da una ecografia e che presentavano un consistente tazione L1 e il 71% delle donne nella sperimentazione L2 flusso mestruale, misurato con la tecnica ematina alcalina hanno risposto positivamente alla terapia combinata a base [29]. Per sanguinamento mestruale abbondante si intende di relugolix, contro i rispettivi 19% e 15% del gruppo plaun volume uguale o maggiore a 80ml a ciclo per due cicli, cebo. oppure un volume uguale o maggiore a 160ml durante un Inoltre, grazie alla medesima terapia combinata oltre solo ciclo. il 50% delle partecipanti che manifestavano un quadro di

La modalità di somministrazione delle terapie in speri- anemia all’inizio del trattamento hanno potuto registrare mentazione sono state assegnate casualmente tramite un sito un incremento di oltre 2 grammi per decilitro nei livelli di web interattivo dividendo le partecipanti in tre gruppi omo- emoglobina. Circa la metà delle pazienti ha riferito al termigenei con ratio 1:1:1 e con sistema doppio-cie- ne della terapia una diminuzione significativa co: al primo gruppo è stato consegnato del dolore stesso (stiamo parlando del un farmaco placebo in pillola da 43% delle donne nella sperimenprendere continuativamente tazione L1 e del 47% in L2), per 24 settimane; al secon- percentuali molto maggiodo gruppo una pastiglia ri rispetto al gruppo placontenente 40 mg di cebo (10% e 17%, rirelugolix e una cap- spettivamente). Un sula con estradiolo ulteriore risultato e noretisterone molto soddisfaacetato; il terzo cente include la gruppo ha rice- riduzione genevuto la terapia rale del volume ritardata tramite uterino. una pillola da Per quanto 40mg di relugo- riguarda la siculix e una pastiglia rezza della terapia placebo da pren- qui sperimentata, dere insieme per le l’effetto collaterale prime dodici settima- più riportato dalle ne, mentre le restanti partecipanti a L1 sono dodici la pastiglia placebo state le vampate di caloè stata sostituita dalla capsu- re per l’8% del gruppo plala con estradiolo e noretisterone cebo, l’11% del gruppo con la acetato. © Fancy Tapis/shutterstock.com terapia combinata e il 36% della te-

In entrambe le sperimentazioni, l’anali- rapia ritardata. Incidenze simili alle donne si dell’efficacia primaria è consistita nella valutazione di L2: 4%, 6% e 35%. Un secondo effetto collaterale, sia del volume di sangue mestruale perso minore di 80ml, l’ipertensione, ha riguardato in L1 nessuna partecipante del sia della riduzione di almeno il 50% del volume iniziale di gruppo placebo, il 5% delle partecipanti alla terapia combisangue mestruale, attraverso la misurazione con la tecnica nata a base di relugolix e il 2% delle donne con la terapia ridell’alcalina ematina, negli ultimi 35 giorni di terapia. Per tardata. In L2 le percentuali sono state rispettivamente 3%, quanto invece riguarda gli obiettivi secondari, è stata valuta- 4% e 6%. La modifica percentuale della densità minerale ta la percentuale di donne con amenorrea; la percentuale di ossea nella spina lombare e nell’anca totale, invece, è pratiriduzione del volume di sangue mestruale; la riduzione del camente identica nelle donne del gruppo placebo e in quelle fastidio provocato dall’emorragia; la presenza di grumi di del gruppo cui è stata somministrata la terapia in sperimensangue, e la pressione sulla zona pelvica, misurata secondo tazione a base di relugolix. la scala del sanguinamento e del disagio pelvico [31]; la per- Test di laboratorio e parametri vitali, inclusa la pressione centuale di donne che da una base di partenza di non più di sanguigna diastolica e sistolica, sono risultati simili nei dif10,5 g di emoglobina per decilitro hanno visto una crescita ferenti gruppi. Ugualmente non si sono verificate differenze

© Kateryna Kon/shutterstock.com

rilevanti rispetto alle condizioni iniziali circa, per esempio, gli esami delle funzioni del fegato e per i livelli dei lipidi. Al termine della sperimentazione, e cioè alla ventiquattresima settimana, nessuna delle partecipanti nei gruppi con relugolix ha registrato casi di iperplasia o tumore endometriale, mentre due donne appartenenti al gruppo placebo L1 hanno scoperto di soffrire di iperplasia endometriale senza atipie.

Grazie a tutto quanto appena esposto, secondo gli autori delle due sperimentazioni non sussiste alcun dubbio sulla validità della terapia combinata a base di relugolix per le donne sofferenti di fibroma uterino. Non soltanto la somministrazione di relugolix in asssociazione con estradiolo e noretisterone acetato porta come abbiamo visto alla riduzione della perdita sovrabbondante di sangue mestruale, ma innesca dei benefici in sei dei sette obiettivi secondari della ricerca: metà delle partecipanti trova sollievo dall’amenorrea; una media dell’84,3% osserva una diminuzione del ciclo; coloro che soffrono di anemia registrano un miglioramento nei livelli di emoglobina; e il dolore tipicamente associato alla presenza di fibromi uterini, moderato o quasi invalidante, smette di essere tale. La ricerca ha cercato di coinvolgere nella sperimentazione un campione rappresentativo delle donne con fibromi uterini che potesse rispecchiare la popolazione generale [5,8,13,32]. La metà è nera e in generale l’indice di massa corporea si trova nell’area di obesità, mentre il volume medio di perdita di sangue mestruale (da 218,8 a 239,4 ml nei gruppi della sperimentazione L1, e da 211.8 a 246,7 nei gruppi della sperimentazione L2) rappresenta tre volte il volume di quanto viene considerato tradizionalmente un parametro normale. La maggioranza delle pazienti che hanno partecipato alla ricerca accusava dolore sopportabile o molto grave, associato alla presenza di fibromi uterini, e sempre la maggioranza riportava di soffrire in maniera acuta i sintomi collegati alla loro condizione e in generale di presentare una qualità della vita certamente menomata. Per molte delle partecipanti la terapia combinata a base di relugolix ha causato un sollievo impareggiabile, a prescindere dalla condizione di partenza. Un risultato che per i ricercatori va ulteriormente sottolineato, in quanto il dolore provocato dai fibromi uterini viene spesso sottovalutato. Il mezzo con il quale la doppia sperimentazione Liberty (L1 e L2) ha registrato la diminuzione del dolore è stato un diario elettronico giornaliero che prevedeva una misurazione validata del dolore. All’inizio delle sperimentazioni le partecipanti hanno riportato nel diario un livello considerevole di dolore. Dopo qualche settimana, il gruppo cui è stata somministrata la terapia combinata a base di relugolix, a differenza del gruppo trattato con il placebo, ha ammesso una diminuzione del dolore dovuto al sanguinamento e una minore presenza di grumi di sangue, così come una riduzione della pressione sulla zona pelvica. L’ecografia eseguita su queste pazienti ha certificato un rimpicciolimento del volume uterino, che a sua volta suggerisce una diminuzione della consistenza dei fibromi.

La crescita dei fibromi e la produzione extracellulare uterina sono stimolate sia dagli estrogeni che dal progesterone attraverso i meccanismi del paracrino [34]. Il fatto che gli antagonisti del GnRH riescano a bloccare la proliferazione delle cellule del fibroma umano è noto, ma si tratta di un effetto molto modesto [35,36]. Per questo l’ipotesi della soglia degli estrogeni, secondo la quale occorre mantenere la concentrazione di estradiolo tra i 20 e i 50 pg per millilitro (o tra 70 e 180 pmol per litro), può rallentare la crescita dei fibromi e allo stesso tempo limitare gli effetti collaterali pesanti dovuti alla mancanza di estrogeni [26]. Durante la fase 1 della sperimentazione, la concentrazione media di estradiolo si attestava a un valore significativamente minore di 10 pg per millilitro (o 40pmol per litro) con la somministrazione di 40mg di solo relugolix per sei settimane, ma è rimasta sopra i 20 pg per millilitro quando relugolix è stata somministrata insieme a 1 mg di estradiolo e 0,5 mg di noretisterone acetato.

I ricercatori hanno voluto includere nella sperimentazione Liberty (L1 e L2) gli effetti di una terapia ritardata a base di relugolix per studiare i suoi effetti sulla perdita di densità minerale nelle ossa e sugli effetti avversi di tipo vasomotorio che, come si è visto, risultano peggiori nelle pazienti cui è stata somministrata la terapia ritardata. Dopo 12 settimane, a questo gruppo è stata cambiata la terapia somministrando quella combinata a base di relugolix ma questo non ha riportato la densità minerale ossea nei parametri originali, né ha mostrato efficacia circa la riduzione del volume di sangue mestruale perduto, dimostrando che la terapia più adatta è dunque quella combinata.

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