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Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH Especialista en Alergia e Inmunología Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación Profesor titular de pediatría, Universidad del Rosario/Militar
Catalina Gómez Parada, MD Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación
María Alejandra Suárez Fuentes, MD Fellow de Infectología Pediátrica, Universidad El Bosque Pediatra FUCS
Objetivo principal
Resumen
Actualizar las señales de reconocimiento y diagnóstico de inmunodeficiencias primarias.
En resumen, las IDP son un grupo complejo, diverso y heterogéneo de enfermedades que se presentan no solo a través de infecciones inusuales y recurrentes, sino también con manifestaciones autoinmunes y oncológicas. El objetivo primordial de establecer nuevas señales de alerta es tener una mejor oportunidad en la sospecha precoz de las IDP que nos permita llegar a su diagnóstico prontamente, ofrecer un manejo temprano y así reducir el impacto de estas patologías sobre los órganos blanco, disminuyendo su morbimortalidad.
Objetivos específicos • Describir las nuevas estrategias para la identificación temprana de inmunodeficiencias primarias más allá de las señales de alerta convencionales conocidas. • Redefinir y desarrollar nuevas señales de alarma para diagnosticar estas enfermedades tempranamente. • Ampliar el espectro clínico de las inmunodeficiencias, permitiendo a los médicos y especialistas su sospecha.
Las 10 señales de alerta diseñadas a inicios de los 90 se hicieron con base a no más de
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100 inmunodeficiencias diagnosticadas hasta ese entonces; estas, a la luz de las más de 200 patologías existentes hoy en día, estarían obsoletas, presentando una baja sensibilidad y especificidad, en donde más o menos 1 de cada 4 pacientes con inmunodeficiencias no tendría ninguna de estas señales. Se requiere entonces la incorporación de nuevos signos clínicos/señales que sean más personalizadas y específicas de acuerdo con los diferentes compromisos del paciente, teniendo en cuenta los muchos escenarios de trabajo y el diverso personal médico que puede captar a estos niños, con el objetivo primordial de hacer un reconocimiento y una sospecha temprana de los pacientes con IDP, disminuyendo así sus comorbilidades y mejorando su calidad de vida.
Introducción Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades raras pero de gran impacto en la calidad de vida de los pacientes que las padecen, por lo que se requiere de un alto sentido de sospecha para su reconocimiento temprano y para mejorar así su pronóstico. En Colombia, se estima una frecuencia de 1:300.000, según reportes para 2006. Las IDP han sido identificadas ya hace más de 60 años; a finales de 2000, se habían descrito 100 tipos, sin embargo, en los últimos 20 años los avances moleculares han permitido que el número de estas se hayan duplicado a más de 200 y crezca rápidamente año tras año. A principios de los 90, se publicaron las 10 señales de alarma para identificar las, que hoy, 20 años después, son insuficientes y menos efectivas para su diagnóstico, debido al aumento del espectro y la gran variedad clínica de estas enfermedades, incluyendo compromiso neurológico, respiratorio, cutáneo, gastrointestinal, autoinmune, neoplásico, entre otros por lo que se requiere evolución de estos signos a unos más personalizados, incluyentes y específicos, que
ayuden a reconocer más pacientes durante la práctica clínica. La idea es desarrollar señales que vayan más allá de las tradicionalesde acuerdo con el grupo de especialidad, para mejorar el diagnóstico temprano y ofrecer tratamiento que modifique el curso de la enfermedad. A continuación, se detallarán nuevos signos que pueden ser de utilidad para el pediatra moderno colombiano y los subespecialistas pediátricos.
Inmunodeficiencias actuales y las señales convencionales, la necesidad de redefinir y desarrollar nuevos signos En un estudio reciente realizado en Inglaterra en 141 niños hospitalizados para estudiar inmunodeficiencias, el 23% fue finalmente diagnosticado con ellas y, de estos, 105 tenían al menos una señal tradicional. En estos pacientes, la especificidad de las señales convencionales no sobrepasó el 23% y la sensibilidad, el 63%. El 30% de los pacientes con IDP no tenía ninguna señal de alarma tradicional. En otro estudio inglés, compararon a 430 niños con inmunodeficiencia primaria versus 133 niños que presentaban infecciones recurrentes no usuales pero sin inmunodeficiencias; se encontró que el predictor más importante y fuerte fue la historia familiar positiva para inmunodeficiencia (18 veces más común en pacientes con inmunodeficiencias), seguido del uso de antibióticos o necesidad de antibióticos endovenosos y, por último, la falla de medro. La combinación de estas tres señales (historia familiar de IDP, uso de antibióticos y falla de medro) identifica el 96% de pacientes con inmunodeficiencias de neutrófilos y complemento, el 86% de inmunodeficiencias por déficit de linfocitos T y menos del 60% de los déficits de anticuerpos, que son las inmunodeficiencias más frecuentes. Esto indica la baja sensibilidad CCAP Volumen 14 Número 2
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de las señales de alarma tradicionales para diagnosticar estas enfermedades hoy en día. Se deben considerar unas señales más personalizadas, donde se defina el propósito y la audiencia blanco, su grupo etario, el escenario de trabajo de los médicos (consulta externa, urgencias, hospitalización general o cuidado intensivo) y su especialidad. También es necesario clasificar las guías de alerta según hallazgos clínicos (neurológicos, respiratorios, cutáneos, gastrointestinales, autoinmunes, neoplásicos) y paraclínicos, como hemograma e inmunoglobulinas.
¿Cómo se clasifican las inmunodeficiencias actualmente?
Existen cinco categorías principales (figura 1): 1. Déficit predominantemente de anticuerpos (SAD), que es la más frecuente 60-65%. 2. Déficit de linfocitos T y B (inmunodeficiencias combinadas). 3. Déficit del sistema inmune innato (fagocitos, complemento). 4. Déficit de síndromes de inmunodeficiencias en síndromes bien definidos. 5. Déficits producidos por la alteración en el SI regulatorio o enfermedades autoinflamatorias.
Teniendo en cuenta estas categorías, se describirán señales específicas considerando las diferentes edades en la etapa pediátrica, el sistema involucrado, signos infecciosos, autoinmunes, hematológicos, oncológicos, historia familiar, hallazgos al examen físico, etc.
1. Señales según grupo etario
Las IDP se clasifican según el defecto del sistema inmune (SI) subyacente o por combinaciones de ellos, ya sea por alteración en la cantidad o calidad de sus componentes. El funcionamiento del SI ya fue revisado en un Precop anterior (vol. 11, Nº 1, pp. 5-61), por lo que invitamos a los lectores a consultar este texto.
Neonatales Varias inmunodeficiencias primarias se presentan en esta etapa y de su reconocimiento temprano depende el pronóstico de ellas. Las características principales: • Candidiasis oral.
Figura 1. Distribución de inmunodeficiencias primarias 9%
3% 1%
10%
60%
17%
Desorden predominantemente de Ac
Síndromes bien definidos con IDP
Déficit de linfocitos T y B
Desorden de la fagocitosis
Déficit de complemento
Síndrome de inmunoregulación o autoinmunidad
Fuente: http://esid.org/Working-Parties/Registry/ESID-Database-Statistics
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• Diarrea crónica. • Neumonitis que no desaparece. • Lesiones extensas de piel. • Eritrodermia. • Falla de medro en los primeros meses de vida. • Caída tardía del cordón umbilical (más de 30 días). • Hepatoesplenomegalia y linfadenopatías. • Ausencia de timo por radiografía. • Infecciones recurrentes por bacterias oportunistas. • Enfermedad cardíaca congénita (defectos conotruncales). • Hipocalcemia. • Hipogammaglobulinemia (IgM menor de 20, IgA menor de 5). • Linfopenia (menor de 2.000 linfocitos totales, linfopenia T menor de 2.500). • Historia familiar de inmunodeficiencias o muerte de familiares en la infancia por causa desconocida.
Como el medio intrauterino es estéril, las inmunodeficiencias no son fatales embriológicamente; después del nacimiento, el neonato es expuesto a un sinnúmero de organismos y este solo cuenta con un sistema inmune innato primitivo y un sistema inmune adaptativo primario que depende en gran medida de la protección transplacentaria, la cual es predominantemente humoral, pasiva y temporal. A mayor severidad más temprana es la presentación de las inmunodeficiencias; los niños con ausencia de linfocitos T y B sufren de infecciones severas con organismos triviales, como rotavirus y virus sincitial respiratorio (VSR). Hay que sospechar en estos casos inmunodeficiencia severa combinada (SCID) y síndromes como el de DiGeorge. La separación tardía del cordón (15 a 30 días) es sugestiva de deficiencia de adhesión leucocitaria y la eritrodermia neonatal con rash intenso nos puede guiar hacia un síndrome de hiper-IgE.
Entre 6 meses y 5 años Esta etapa es conocida como el nadir de protección, ya que los anticuerpos maternos
desaparecen en su mayoría a los seis meses. Si hay ausencia de linfocitos B o anormalidades en los anticuerpos, como en la agammaglobulinemia de Bruton, un 50% de los pacientes inician con neumonías en esta edad o con otitis tempranas antes del año, y el 88% antes de tres años4. También aparecen enfermedades como las granulomatosas crónicas, manifestadas por infecciones cutáneas o abscesos.
Mayores de 5 años En esta edad, el sistema inmune ha madurado considerablemente y ya no depende tanto del sistema inmune innato; si persisten infecciones recurrentes inusuales en esa época, como las respiratorias, hay sospecha de déficit de anticuerpos, como el síndrome variable común (CVID, por su sigla en inglés) y el déficit de complemento.
2. Señales por sistemas Señales dermatológicas Un 30% de las inmunodeficiencias se caracteriza por lesiones en piel, como molusco contagioso, verrugas y eczemas extensos o eritrodermia4,10. Si estas lesiones son suficientemente extensas, siempre se debe sospechar inmunodeficiencia combinada, síndrome de hiper-IgE o defectos DOCH8. Cuando existe eczema petequial o sangrado, hay que sospechar síndrome de Wiskott-Aldrich, que se asocia además con trombocitopenia. Recordar que el síndrome de hiper-IgE se caracteriza por eczema, moluscos extensos (figura 2), papilomas virales cutáneos, alergia a alimentos, infecciones piodermíticas por estafilococo y/o Candida.
Señales gastroenterológicas La diarrea crónica con o sin malabsorción sin una causa aparente debe hacer sospechar SAD y amerita estudio con inmunoglobulinas séricas. CCAP Volumen 14 Número 2
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Figura 2. Molusco contagioso extenso
Existen señales respiratorias que incluyen, además de los signos de alerta tradicionales (tabla 1), enfermedades o condiciones comunes con curso no común, por ejemplo, infecciones por VSR que no mejoran después de 7 a 10 días o niños con bronquiolitis persistentes. Tabla 1. Inmunodeficiencias y neumonías • Infecciones a repetición, incluyendo otitis. • Historia de fiebres, diarreas, brotes. • Hospitalización por neumonía. • Complicaciones, ya sean neumonía bilaterales, necrosantes, intersticiales.
Fuente: The Paediatric Immunology Unit, Great North Children’s Hospital, Newcastle upon Tyne.
Niños con clínica de enfermedad inflamatoria intestinal de aparición temprana antes de los cinco años pueden tener la manifestación inicial de una enfermedad granulomatosa crónica, sobre todo si se relacionan con neumonías, abscesos perineales o cutáneos, linfadenopatías y diarrea, que puede ser con o sin sangre asociada a pérdida de peso. Cuando se encuentra en estos pacientes Cryptosporidium, giardias, enterovirus, rotavirus o norovirus persistentemente, obliga a descartar IDP.
• Necesidad de antibióticos para tratamiento. • Historia familiar de inmunodeficiencias. • Aislamiento de gérmenes, como Staphilococcus, hongos, Pneumocystis jiroveci, Aspergillus, micobacterias. Fuente: elaborada por los autores.
La presencia de afecciones respiratorias inusuales, como neumatoceles (figura 3), debe hacer sospechar síndrome de hiper-IgE y más si está asociada a eczema y eosinofilia. Las bronquiectasias son otro hallazgo característico y, aunque la patología más relacionada es la fibrosis quística, siempre debe sospecharse inmunodeficiencia primaria. Figura 3. Neumatoceles en radiografía de tórax
Niños con transaminasas elevadas y colangitis esclerosante sugieren síndrome de hiperIgM, debido a una deficiencia de CD40 ligando estos pacientes se infectan específicamente con Cryptosporidimum parvum. Los abscesos hepáticos múltiples recurrentes son característicos de la enfermedad granulomatosa crónica y un agente causal frecuente es el Staphilococcus aureus.
Señales respiratorias El niño sano tiene usualmente infecciones respiratorias que aumentan en frecuencia dependiendo de ciertos factores, como exposición a cigarrillo, asistencia al jardín o enfermedad alérgica, de difícil diferenciación con las causadas por IDP, en especial el grupo de los preescolares.
Fuente: The Paediatric Immunology Unit, Great North Children’s Hospital, Newcastle upon Tyne.
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En infecciones recurrentes de un solo sitio, además de alteraciones anatómicas, se debe descartar siempre inmunodeficiencia. Estas se presentan principalmente en la agammaglobulinemia de Bruton, SAD o CVID. Se debe sospechar enfermedad granulomatosa crónica en paciente con neumonías por Aspergillus. En un estudio reciente de 103 pacientes, entre niños y adultos, con inmunodeficiencia, se encontró historia de infección recurrente en oídos, nariz, garganta y senos paranasales en un 16,5%, asociándose a defectos en la inmunidad humoral principalmente10. En la tabla 2, se pueden observar las situaciones relacionadas con otitis media aguda, que nos deben hacer sospechar inmunodeficiencias. Tabla 2. Inmunodeficiencias y otitis media • Antes de los seis meses. • Refractariedad a manejo antibiótico. • Extensión a otomastoiditis.
Señales infecciosas Las inmunodeficiencias se reconocen principalmente por el aumento en la susceptibilidad a infecciones, sobre todo infecciones por microbios poco comunes. Hongos: la presencia de infección invasiva por hongos es poco usual en niños inmunocompetentes, el Pneumocystis jiroveci es el agente infeccioso más frecuente en infecciones en SCID y son manifestaciones muy tempranas en la vida, e, incluso, con neumonías severas que llevan a falla respiratoria. Los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen defectos en el mecanismo de muerte intracelular y son susceptibles a infecciones por hongos, muchas veces son infecciones indolentes y recurrentes, principalmente por Aspergillus. La Candida hace parte de la flora normal y en niños normales no causa mayores problemas, sin embargo, en inmunodeficientes esta produce enfermedades significativas, como candidiasis mucocutánea e infecciones invasivas.
• Infección invasiva asociada. • Recurrencia después de timpanostomía. • Colocación de tubos a repetición. • Más de tres por año antes de los cinco años, más de dos después de los cinco años. Fuente: elaborada por los autores.
El 50% de los pacientes con inmunodeficiencia humoral por SAD tiene historia de neumonías a repetición por patógenos comunes, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Mycoplasma y Staphilococcus. Sin embargo, en neumonías por gérmenes oportunistas, como Pneumocystis, hongos y virus, se debe sospechar síndrome de hiper-IgE, enfermedad granulomatosa crónica o SCID. Otros estudios han demostrado que los pacientes con CVID desarrollan además bronquiectasias, granulomas, nódulos y enfermedad pulmonar intersticial.
Bacterias: el neumococo, por su cápsula, es de difícil procesamiento, requiere, por lo tanto, para su opsonificación, de un sistema de anticuerpos bien conformados y, si esto no existe, se presentan neumonías invasivas, como en el caso de la asplenia. En la infección por meningococo, se requiere del SI del complemento, el cual debe estar íntegro; estas inmunodeficiencias, aunque raras en nuestro medio, hay que pensarlas cuando la infección por meningococo es recurrente, o por ciertos serotipos, o en historia familiar de meningitis o inmunodeficiencias. El Staphilococcus aureus es frecuente como colonizador en dermatitis atópica, pero es cuando se asocia a infección que es muy usual en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, sobre todo cuando hace parte de adenitis supurativa, abscesos periamigdalinos o hepáticos. CCAP Volumen 14 Número 2
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Micobacterias: efectos secundarios a la vacuna BCG pueden orientar hacia una inmunodeficiencia; hay que tener en cuenta que una reacción local o el compromiso de un solo ganglio (BCGitis) puede ser normal, pero múltiples adenopatías o diseminación (BCGosis) es una manifestación de SCID, enfermedad granulomatosa o defectos del eje interferón gammaglobulina.
El pronóstico de los pacientes con cáncer asociado a IDP es peor comparado con inmunocompetentes.
Virus: fallas en la respuesta adecuada a los virus son una señal de inmunodeficiencia. El grupo del herpes virus humano, como el virus de la varicela, generalmente produce enfermedad leve que solo requiere manejo sintomático, sin embargo, la aparición de complicaciones serias, como neumonía o sepsis, requiere estudios para defectos de linfocitos T.
La autoinmunidad, después de infecciones, es la manifestación más común de las inmunodeficiencias. El riego de enfermedades autoinmunes es elevado en estos pacientes y algunas veces es la única manifestación clínica. Uno de cada 4 pacientes con CVID tiene asociado trombocitopenia, anemia hemolítica o artritis idiopática juvenil. El 6% de los pacientes con LES diseminado tiene déficit de IgA.
El virus de Epstein-Barr (VEB) afecta a todos los niños inmunocompetentes de manera asintomática o pueden desarrollar mononucleosis infecciosa autolimitada. Cuando estas infecciones son severas, pueden producir enfermedades linfoproliferativas, linfomas, hipogammaglobulimenia o anemia aplásica, y es imprescindible descartar inmunodeficiencia.
Señales oncológicas Las neoplasias son la manifestación más frecuente de las inmunodeficiencias primarias después de las infecciones y la autoinmunidad. Los pacientes con IDP tienen un mayor riesgo de linfoma, siendo esta la segunda causa de muerte luego de las infecciones; en los más jóvenes, predominan los linfomas de linfocitos B, los cuales son más difusos, con compromiso extranodal, implicando al SNC, pulmón y sistema gastrointestinal; generalmente se asocian con presencia crónica de VEB y virus del herpes; todas estas manifestaciones son más usuales en la CVID. El cáncer gástrico es otra neoplasia frecuente en inmunodeficiencia, sobre todo en la CVID, cuando se asocia con H. pylori, anemia perniciosa y aclorhidria.
Las inmunodeficiencias más relacionadas con neoplasias son del tipo déficit de linfocitos T o combinadas.
Señales autoinmunes
Inmunodeficiencias por déficit de los mecanismos de apoptosis, como el síndrome linfoproliferativo autoinmune, compuesto por hepatoesplenomegalia, linfoadenopatías, hipergammaglobulinemia y linfocitosis, se reconocen por las manifestaciones autoinmunes, como anemia hemolítica, púrpura trombocitopenia inmunológica y glomerulonefritis. Enfermedades autoinmunes asociadas a patologías endocrinas, infecciones por Candida y distrofia ectodérmica deben hacer pensar en inmunodeficiencias relacionadas con endocrinopatías (Apeced, por su sigla en inglés); en varones se llama IPEX. Todas tienen características de inmunodeficiencias de tipo autoinmune por alteraciones en el sistema inmune regulatorio. Los defectos del complemento también se manifiestan de manera autoinmune, en especial cuando hay defectos de las primeras porciones del complemento, muchos de ellos tienen LES clínico pero seronegativo. Poliartritis severas, como se ve en AIJ, que no responden fácilmente al tratamiento deben hacer sospechar SAD, sobre todo cuando
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son producidas por Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma.
Figura 4. Síndrome de DiGeorge
3. Señales de la historia familiar La historia familiar de inmunodeficiencias es considerada una de las tres señales de alerta tradicionales con mayor potencial diagnóstico para inmunodeficiencias. El problema es que con frecuencia no se sabe o no se entiende la importancia de esto. Se recomienda hacer las siguientes preguntas en formas puntuales y en diferentes ocasiones: 1) Preguntar por consanguinidad (si los padres son primos en primer grado o lejanos). 2) Historia de muerte temprana o no explicada en la familia, más si son varones. 3) Historia de infecciones severas o recurrentes en otros miembros de la familia. 4) Historia de abscesos únicos o recurrentes que sobre todo hayan requerido cirugía. 5) Historia de cáncer, principalmente linfomas o cáncer gástrico en la familia. 6) Historia de enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico (LES). 7) Enfermedades hematológicas autoinmunes. 8) Historia de eczema y sangrado asociados.
La positividad en alguno de estos aspectos debería hacer sospechar una inmunodeficiencia, especialmente de SCID, enfermedad granulomatosa crónica o agammaglobulinemia.
Fuentes: primaryimmune.org y Expert Consult.
• Dentición: en pacientes con retardo o ausencia en la aparición de dientes de leche o retardo en la caída con persistencia de la dentición primaria y coincidencia de doble línea de dientes, se debe sospechar la presencia de síndrome de hiper-IgE (figura 5). Incisivos cónicos y ausencia de dientes orientan hacia defectos de inmunodeficiencia primaria mixtos, como el tipo NEMO (NF-ƙB essential modulator deficiency). Gingivoestomatitis y aftas recurrentes severas se ven frecuentemente en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia de Chédiak-Higashi y neutropenias, además de síndrome de hiper-IgM e hiper-IgE. Figura 5. Doble línea de dientes típicos en síndrome de hiper-IgE
4. Señales al examen físico Facies: pacientes con nariz en botón, filtrum no desarrollado, orejas pequeñas, paladar ojival o hendido deben orientar hacia la sospecha de síndrome de DiGeorge (figura 4), que se caracteriza por una inmunodeficiencia T principalmente. Aquellos con cara asimétrica, frente prominente, orejas bajas, hipertelorismo, paladar ojival, eczema, infecciones cutáneas por S. aureus y neumonías deben hacer sospechar síndrome de hiper-IgE.
Fuente: The Paediatric Immunology Unit, Great North Children’s Hospital, Newcastle upon Tyne.
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• Piel: el albinismo oculocutáneo parcial se ve exclusivamente en inmunodeficiencia tipo Chédiak-Higashi. Figura 6. Cabello color plata de síndrome de ChédiakHigashi
Fuente: Sahana M, Sacchidanand S, Hiremagalore R, Asha G. Silvery grey hair: clue to diagnose immunodeficiency. Int J Trichology 2012;4(2):83-5.
• Talla: estatura baja desproporcionada, con displasia esquelética e infecciones debe hacer sospechar defectos de linfocitos T; también se ven asociados a síndrome nefrótico y retardo mental, por ejemplo, hipoplasia de cabello y cartílago (displasia inmunoósea), espondilocondrodisplasia e inmunodeficiencia. Estatura corta relacionada con microcefalia, sensibilidad al sol dada por telangiectasias y manchas café con leche se observan en inmunodeficiencias de linfocitos T; ejemplos
de esto serían los síndromes de Nijmegen8 y de Bloom.
5. Señales hematológicas Las IDP usualmente no requieren investigaciones complicadas, el cuadro hemático completo debe ser entonces evaluado con detalle. • Leucocitos: 2 conteos diferentes de linfocitos absolutos totales por debajo de 3.000 en menores de tres meses deben hacer sospechar SCID. En niños mayores de un año, estas cifras ya son diferentes y valores debajo del anotado pueden ser normales; se sospecha inmunodeficiencia en aquellos niños que tengan menos de 1.500 linfocitos absolutos, como en el adulto; en ambas situaciones, los leucocitos totales pueden ser normales. • Neutrófilos: una cuenta absoluta de neutrófilos por debajo de 1.500/mm3 debe hacer sospechar neutropenia cíclica o inmunodeficiencia por defecto del CD40 ligando o también llamado síndrome de hiper-IgM. • Eritrocitos: la presencia de eritrofagocitosis en el frotis periférico o anemia aplásica predominan en el síndrome linfoproliferativo ligado al sexo. • Plaquetas: trombocitopenia menor de 100.000 con tamaño y volumen disminuidos están presentes en el síndrome de Wiskott-Aldrich.
Es importante tener en cuenta las tablas de referencia de cada laboratorio y compararlas con tablas estandarizadas, como, por ejemplo, las de Harriet Lane, para no generar un sobrediagnóstico o subdiagnóstico.
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Lecturas recomendadas 1. Olmos C, Lozano M, Quijano C. Infecciones recurrentes y sospecha de inmunodeficiencias primarias. Precop, 11(1):514. 2. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front Immunol 2014;5:162. 3. Modell V, Gee B, Lewis B, Orange JS, Roifman CM, Routes JM, et al. Global study of primary immunodeficiency diseases (PI)--diagnosis, treatment, and economic impact: an updated report from the Jeffrey Modell Foundation. Immunol Res 2011;51(1):61-70. 4. Cant A, Battersby A. When to think of immunodeficiency? In: Curtis N, Finn A, Pollard AJ. Hot topics in infection and immunity in children IX. New York, USA: Springer; 2013. p. 167-77. 5. MacGinnitie A, Aloi F, Mishra S. Clinical characteristics of pediatric patients evaluated for primary immunodeficiency. Pediatr Allergy Immunol 2011;22(7):671-5. 6. Subbarayan A, Colarusso G, Hughes SM, Gennery AR, Slatter M, Cant AJ, et al. Clinical features that identify children
with primary immunodeficiency diseases. Pediatrics 2011; 127(5):810-6. 7. Rezai N, Debries E, et al. Common presentations and diagnostic apologize. In: Sullivan KE, Styehm, ER. Stiehm’s immune deficiencies. Angeles, CA: Elsevier; 2014. 8. Arkwright PD, Gennery AR. Ten warning signs of primary immunodeficiency: a new paradigm is needed for the 21st century. In: Casanova JL, Conley ME, Notarangelo L, editors. The year in human and medical genetics: inborn errors of immunity I. Ann. N.Y. Acad. Sci.; 2011. p. 7-14. 9. O’Sullivan MD, Cant AJ. The 10 warning signs: a time for a change? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12(6):58894. 10. Costa-Carvalho BT, Grumach AS, Franco JL, Espinosa-Rosales FJ, Leiva LE, King A, et al. Attending to warning signs of primary immunodeficiency diseases across the range of clinical practice. J Clin Immunol 2014;34(1):10-22. 11. Leiva LE, Bezrodnik L, Oleastro M, Condino-Neto A, CostaCarvalho BT, Grumach AS, et al. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: proceedings of the Second Latin American Society for Immunodeficiencies (LASID) Advisory Board. Allergol Immunopathol (Madr) 2011;39(2):106-10.
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6. ¿Cuándo sospechar inmunodeficiencias primarias?
A. si hay otitis media antes de los seis meses de difícil manejo B. si se presenta una sola neumonía complicada C. si se manifiesta dermatitis atópica más moluscos extensos D. si hay diarrea en el lactante alimentado con leche materna que no gana peso E. todas las anteriores
7. ¿Cuál de estas señales no hacen sospechar inmunodeficiencia primaria?
A. niños con retardo o ausencia en la aparición o desaparición de dientes B. diarrea y vómito persistente C. historia de consanguinidad en los padres D. presencia de abscesos periamigdalinos y de adenopatías supurativas cervicales E. infecciones por hongo sistémicas sin inmunosupresión previa
8. ¿Cuál de las siguientes son señales convencionales y nuevas para sospechar inmunodeficiencia?
A. paciente pediátrico con PTI recurrente y anemia hemolítica autoinmune B. historia recurrente o refractaria a tratamiento de H. pylori C. adolescentes con lupus like con serología negativa D. talla baja más displasia esquelética e infecciones E. talla corta más microcefalia F. todas las anteriores
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9. De las siguientes afirmaciones sobre los linfomas en inmunodeficiencias, diga ¿cuál es la verdadera?
A. los pacientes con linfomas e inmunodeficiencias asociados usualmente son más jóvenes y más difíciles de tratar B. habitualmente son extranodales y comprometen SNC, pulmón y sistema gastrointestinal C. frecuentemente existe una infección crónica por VEB D. todas las anteriores
10. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera?
A. las señales de alarma tradicionales identifican manifestaciones autoinmunes y oncológicas B. más del 30% de los pacientes con inmunodeficiencias no se reconoce con las señales tradicionales C. ninguna de las anteriores D. solo B es cierto
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