Journal Jahrgang 2022, Ausgabe 5/6

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Breiterer Einsatz der antiviralen Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir möglich – die aktuellen COVID-19-Therapieempfehlungen

TITAN-Studie: Post-hoc-Analyse ergänzt Wissen über Biomarker beim Prostatakarzinom Neue Erkenntnisse zur Therapie der Vulvovaginalkandidosen: Milchsäure steigert die fungizide Wirkung von Clotrimazol-Vaginaltabletten in vitro um das 5-Fache Neurogene Detrusorüberaktivität jetzt unabhängig von der Grunderkrankung mit intravesikalem Oxybutynin therapieren

Hepatische Enzephalopathie frühzeitig behandeln!

Symptomatische Uterusmyome: Relugolix-Kombinationstherapie lindert Schmerzen signifikant

Aktuelle Daten zu Cemiplimab beim fortgeschrittenen NSCLC

Gentherapie mit Voretigen Neparvovec bei erblichen Netzhautdystrophien

Tezepelumab – ein Anti-TSLP-Antikörper zur gezielten Therapie des schweren Asthmas unabhängig von Biomarkerwerten

GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonist Tirzepatid – ein neuer Wirkstoff zur Therapie des Typ-2-Diabetes

Gemeinsam bringen wir die Therapie Ihrer Patienten auf eine neue Ebene

VESOXX® (1 mg/ml Oxybutynin-HCl) wirkt durch seinen multimodalen Wirkmechanismus2–5 und schützt dadurch langfristig die Nieren.6, 7 Die Dosierung von VESOXX® wird entsprechend urodynamischer Parameter patientenindividuell festgelegt.1 Die direkten Wirkungen von VESOXX® in der Blase und die geringere Verstoffwechselung lassen eine hohe Effektivität und eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zur oralen Therapie erwarten.1, 7–11

VESOXX (1 mg/ml) wird angewendet zur Unterdrückung einer neurogenen Detrusorüberaktivität bei Kindern ab 6 Jahren u. bei Erwachsenen, d. ihre Blase mittels sauberer intermittierender Katheterisierung entleeren und nicht adäquat mit oralen Anticholinergika eingestellt werden können.1

1. VESOXX® Fachinformation. 2. Murakami S. et al. Urol Int. 2003; 71(3):290–298; (präklinische Studie an isoliertem humanen Blasengewebe mit Antimuskarinika). 3. Chapple C.R. et al. Urology. 2002; 60(5 Suppl 1):82–88; discussion 88–89; (Übersichtsartikel). 4. Kim Y. et al. Urology. 2005; 65(2):238–242; (präklinische Studie an Ratten mit intravesikalen Antimuskarinika). 5. De Wachter S. and Wyndaele J.J. J Urol. 2003; 169(5):1892–1895; (präklinische Studie an Ratten mit intravesikalem Oxybutynin). 6 Pannek J. et al. Urology. 2000; 55(3):358–362; (prospektive Open-Label-Studie mit intravesikalem Oxybutynin in Kombination mit oralem Oxybutynin, n = 25). 7. Humblet M. et al. Neurourol Urodyn. 2015; 34(4):336–342; (retrospective Kohortenstudie mit intravesikalem Oxybutynin, n = 10 bei Re-Evaluation). 8. Krause P. et al. J Urol. 2013; 190(5):1791–1797; (prospektive, randomisierte Cross-Over Open-Label-Studie (Periode I und II: orales oder intravesikales Oxybutynin, Periode III: intravesikales Oxybutynin), n = 20). 9. Buyse G. et al. 1998; 160(3 Pt 2):1084–1087; discussion 1092; (prospektive Open-Label-Studie mit intravesikalem Oxybutynin, n = 15). 10. Oki T. et al. J Urol. 2004; 172(5 Pt 1): 2059–2064; (präklinische Studie an Ratten mit oralem und intravesikalem Oxybutynin). 11. Schröder A. et al. Neurourol Urodyn. 2016; 35(5):582–588; (randomisierte, prospektive, aktiv kontrollierte, multizentrische Open-Label-Studie mit intravesikalem Oxybutynin (n = 18) und oralem Oxybutynin (n = 17)).

VESOXX 1 mg/ml, Lösung zur intravesikalen Anwendung. Wirkst.: Oxybutyninhydrochlorid. Zus.: 1 ml Lös. enth. 1 mg Oxybutyninhydrochlorid; 1 skalierte Fertigspritze m. 10 ml Lös. enth. 10 mg Oxybutyninhydrochlorid. Sonst. Bestandt.: Salzsäure, Natriumchlorid, Wasser f. Inj.-zwecke. Anw.: Zur Unterdrück. einer neurogenen Detrusorüberaktivität (Neurogenic Detrusor Overactivity; NDO) b. Kdrn. ab 6 J. u. b. Erw., die ihre Blase mittels sauberer intermittierender Katheterisier. (CIC) entleeren, wenn sie durch eine Beh. m. oralen Anticholinergika aufgrund mangelnder Wirksamkeit und/oder unerträglicher Nebenwirk. nicht adäquat eingestellt werden können. Gegenanz.: Überempfindlichk. gg. d. Wirkst. od. sonst. Bestandt.; schwere gastrointest. Erkrank. (z. B. schwere Colitis ulcerosa u. tox. Megakolon); Myasthenia gravis; Engwinkelglaukom u. Pat. m. einem Risiko dafür; begleit. Sauerstoffther. Nebenwirk.: Harnwegsinfekt.; asymptomat. Bakteriurie; Hyperprolaktinämie; Prolaktin erhöht; Teilnahmslosigk.; Halluzinat.; kognitive Stör.; Hyperaktivität; Schlaflosigk.; Schlafstör.; Agoraphobie; Orientierungsstör.; Aufmerksamkeitsstör.; Schwindelgefühl; Kopfschmerz; Somnolenz; Erschöpf.; Dysgeusie; getrübter Bewusstseinszustand; Bewusstlosigk.; anticholinerges Syndr.; Krampfanfall; Vertigo; Trockenes Auge; anomale Sinnesempfind. d. Auges; Akkommodationsstör.; supraventrik. Tachykardie; Hypotonie; Gesichtsröt.; Obstipat.; Mundtrockenh.; abdominale Beschwerden; Schmerzen im Unter- od. Oberbauch; Übelk.; Dyspepsie; Diarrhö; Hypohidrose; Ausschlag; nächtl. Schwitzen; (verstärkter) Harndrang; Proteinurie; Hämaturie; Stör. b. d. Entleer. d. Harnblase; Schmerzen an d. Instill.-stelle; Durst; Brustkorbbeschwerden; Kältegefühl. Verring. Sauerstoffsätt. im Rahmen einer Sauerstoffther. Bek. NW einer anticholinergen Ther. (bisher b. intravesikaler Anw. v. Oxybutynin nicht beob.): Erbrechen; Anorexie; vermind. Appetit; Dysphagie; gastroösophag. Refluxkrankh.; Pseudoobstrukt. b. Risikopat. (ältere Personen od. Pat. m. Obstipat. u. b. Behandl. m. and., die intest. Motilität verring. AM); Verwirrth.-zustand; Agitiert.; Angst; Alpträume; Paranoia; Sympt. einer Depress.; Abhängigk. v. Oxybutynin (b. Pat. m. einer Vorgeschichte v. Drogen- od. Substanzmissbrauch); Arrhythmie; Hitzschlag; (Engwinkel-) Glaukom; Augeninnendruck erhöht; trockene Haut; Angioödem; Urtikaria; Photosensitivität; Überempfindlichk. Kdr. könnten empfindlicher f. d. Wirk. d. Produktes sein, insbes. in Hinblick auf psychiat. u. d. ZNS betreff. NW. Warnhinw.: Enth. d. sonst. Bestandteil m. bek. Wirk. Natrium (3,56 mg/ml). Weit. Angaben: s. Fach- u. Gebrauchsinfo. Verschreibungspflichtig.

FARCO-PHARMA GmbH, Gereonsmühlengasse 1-11, D 50670 Köln. Stand: 08/2022.

Irgendwie scheint sich die CoronaPandemie im Laufe dieses Jahres in Luft aufgelöst zu haben. Geblieben ist, dass man weniger alberne Blicke erntet, wenn man sich aus freien Stücken fallweise durch eine FFP2-Maske schützt (egal wovor). Geblieben ist übrigens auch die exorbitante Corona-Mortalität: Im Zeitraum von Ende Oktober bis Ende November 2022 meldete das Robert Koch Institut etwa 4200 Todesfälle, das sind ziemlich genau 150 Corona-Tote jeden Tag und damit immer noch jeden Tag 20-mal so viele Tote wie jeden Tag im Straßenverkehr in Deutschland (n = 7). Soll noch einer sagen, man gewöhne sich nicht an alles …

Mag sein, dass andere Katastrophen, allen voran der Krieg in der Ukraine, sich zwischen uns und die Pandemie gedrängt haben. Vor wenigen Monaten mussten wir gar um unseren Wohlstand fürchten, um das Überleben unserer Wirtschaft, als das Abdrehen des Gashahns durch Russland einen dramatischen Energienotstand für die bevorstehenden Wintermonate befürchten ließ und die Zerstörung der Nordstream-Pipelines jede Hoffnung auf eine zeitnahe glückliche Wendung definitiv zunichtemachte. Inzwischen scheint es „der Markt“ einigermaßen zu richten, zumindest was etwa das Gasangebot anbelangt. Klar, die Perspektive auf eine Verzehnfachung der Gewinnmarge mobilisiert halt „eiserne Reserven“, übrigens auch bei freundschaftlichen Geschäftspartnern wie den Niederlanden oder Norwegen. So wurden denn auch in der letzten Zeit die Stimmen weniger, die einer Rationierung der Energie das Wort reden. Der letzte „Doppelwumms“ aus Berlin soll für Unternehmen und private Haushalte den wirtschaftlichen Zusammenbruch verhindern, schmerzhafte Wunden im Geldbeutel wird er aber mitnichten verhindern können. Bleibt eigentlich nur eines: Energie sparen, insbesondere: runter mit der Raumtemperatur

Wohnraumtemperatur: Cool down and stay healthy

zu Hause und am Arbeitsplatz. Auch dazu allenthalben Schreckensszenarien.

Deshalb hier und heute: Wie weit kann das ein gesunder Körper verkraften und wann wird es ungesund oder gar gesundheitsgefährdend? Antwort darauf gibt die WHO im Kapitel 4 (Low indoor temperatures and insulation) der aktuellen Leitlinien [1] mit einer „starken Empfehlung“: „Die Raumtemperaturen sollten hoch genug sein, um die Bewohner vor den gesundheitsgefährdenden Effekten kalter Räume zu schützen“. Verwiesen wird vor allem auf den negativen Zusammenhang zwischen Raumtemperatur und Blutdruck mit einem „sicheren unteren Limit“ von 18°C. Dieser Grenzwert wird allerdings im Wesentlichen begründet mit Schlussfolgerungen aus epidemiologischen Studien, die grundsätzlich ungeeignet sind, Ursache und Wirkung klar dingfest zu machen [2], und die gesundheitliche Relevanz einer um wenige Grade niedrigeren Raumtemperatur kann angesichts einer durchschnittlichen Zunahme des Blutdrucks um weniger als 0,5 mmHg pro 1°C niedrigerer Raumtemperatur [3] sehr wohl in Frage gestellt werden. Völlig ungeklärt bleibt im Rahmen eines epidemiologischen Forschungsansatzes notwendigerweise z.B. die Rolle des Confounders „sozioökonomische Verhältnisse“: Menschen, die bei einer Erhebung niedrigere Raumtemperaturen angeben, dürften in der Regel aus ökonomischen Gründen sparsamer heizen. Prekäre Lebensverhältnisse sind aber allgemein mit schlechterer Gesundheit (und auch einem weniger stark ausgeprägten Gesundheitsbewusst-

Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch

sein) assoziiert. Wäre die Raumtemperatur ein relevanter Kausalfaktor, dann wären Iglus Todesfallen. Dass dies nicht so ist, dafür sprechen zahllose Studien, die sich mit der klimatischen Adaptation bzw. Habituation sowie der Akklimatisation beschäftigen.

Studien zur Sauna, zur Kneipp’schen Hydrotherapie, zum Eisbaden, zur Klimatherapie etc. belegen, dass die wiederholte Provokation dieses Regulationssystems eben kein Gesundheitsrisiko darstellt [4] und auch nicht nur die Resilienz des Organismus gegenüber thermischen Reizen trainiert, sondern allgemein gegenüber Störfaktoren der inneren Homöostase, allem voran pathogenen Keimen (über eine Kompetenzsteigerung des Immunsystems [5]). Außerdem zeigen Studien zu den Effekten der Provokation der körpereigenen Thermoregulation schon seit mehr als einem halben Jahrhundert, wie gut sich der menschliche Körper mit niedrigeren Temperaturen arran-

giert und dass das auch für die Behaglichkeitstemperatur gilt.

Wenn also keine relevante Einschränkung der Thermoregulation vorliegt (typischerweise bei chronischen Erkrankungen oder im sehr hohen Lebensalter), ist eine Verringerung der Raumtemperatur wohl nicht mit relevanten gesundheitlichen Gefahren assoziiert, sondern eher mit dem Gegenteil (so steigt z.B. die Insulinsensitivität bei Typ2-Diabetikern innerhalb von weniger als 2 Wochen um über 40 %!) und man fühlt sich sehr bald wieder genauso wohl wie vorher [6]. Für die Beheizung von Wohn- und Arbeitsräumen heißt dies für alle „Gesunden“: Temperatur runter spart Geld ohne Risiken und Nebenwirkungen – und ohne Einbußen an Lebensqualität.

Karl-Ludwig Resch, Nürnberg

ÜBERSICHTSARBEIT

Breiterer Einsatz der antiviralen Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir möglich – die aktuellen COVID-19-Therapieempfehlungen 132 Julian Schulze zur Wiesch

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

TITAN-Studie: Post-hoc-Analyse ergänzt Wissen über Biomarker beim Prostatakarzinom 137

Neue Erkenntnisse zur Therapie der Vulvovaginalkandidosen: Milchsäure steigert die fungizide Wirkung von Clotrimazol-Vaginaltabletten in vitro um das 5-Fache 138

Neurogene Detrusorüberaktivität jetzt unabhängig von der Grunderkrankung mit intravesikalem Oxybutynin therapieren 140

Hepatische Enzephalopathie frühzeitig behandeln! 144

Symptomatische Uterusmyome: RelugolixKombinationstherapie lindert Schmerzen signifikant 147

Quellen

1 WHO Housing and health guidelines 2018. https://www.who.int/ publications/i/item/9789241550376)

2 Public Health England. Minimum home temperature thresholds for health in winter – a systematic literature review. 2014

3 Zhao H et al. ‚My blood pressure is low today, do you have the heating on?‘ The association between indoor temperature and blood pressure. J Hypertens 2019;37:504-512

4 Heinonen I et al. Effects of heat and cold on health, with special reference to Finnish sauna bathing. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2018;314:R629R638

5 van der Lans AA et al. Cold acclimation affects immune composition in skeletal muscle of healthy lean subjects. Physiol Rep 2015;3:e12394

6 van Marken Lichtenbelt W et al. Healthy excursions outside the thermal comfort zone. Building Research & Information. 2017;45:819-827

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Aktuelle Daten zu Cemiplimab beim fortgeschrittenen NSCLC 149

Gentherapie mit Voretigen Neparvovec bei erblichen Netzhautdystrophien 150

Tezepelumab – ein Anti-TSLP-Antikörper zur gezielten Therapie des schweren Asthmas unabhängig von Biomarkerwerten 152

GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonist Tirzepatid –ein neuer Wirkstoff zur Therapie des Typ-2-Diabetes 155

RUBRIKEN

Wissenswertes 142, 154,160 Kongresse 156

SARCLISA® + Kd

HERAUSRAGENDES MEDIANES PFS VON 3 JAHREN!

IKEMA-Studie zeigt das längste mediane PFS eines Anti-CD38-Antikörpers in Kombination mit einem Proteasominhibitor beim RRMM.1

Tieferes Ansprechen

CR-Rate 44 % vs. 29 % (SARCLISA® + Kd vs. Kd)1

S3-Leitlinie

Längeres PFSa,1

mPFS 35,7 vs. 19,2 Mon. mit Kd alleina, 1

Verbesserte MRDNegativitätsrate 34 % MRD-Negativitätb vs. 15 % mit Kd allein1

SARCLISA® ist in Kombination mit Kd in der 2. Linie für Patient*innen mit MM empfohlen. 2

Genau

hinschauen

lohnt sich!

Update zur IKEMA-Studie

Die Ergebnisse zum Nachlesen finden Sie hier.

a Bei medianem Follow-up von 44 Monaten.1 b Intention-To-Treat-Population, Next-Generation-Sequenzierung, Sensitivität 10–5 CD38 = Cluster of Differentiation 38; CR = komplette Remission; Kd = Carfilzomib und Dexamethason; Mon. = Monate; mPFS = medianes PFS; MRD = minimale Resterkrankung; PFS = progressionsfreies Überleben; RRMM = rezidiviertes, refraktäres Multiples Myelom.

1. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. Updated progression-free survival (PFS) and depth of response in IKEMA, a randomized Phase 3 trial of isatuximab, carfilzomib and dexamethasone (Isa-Kd) vs Kd in relapsed multiple myeloma (MM). Präsentiert beim Controversies in Multiple Myeloma (COMy) World Congress, 12.–15. Mai 2022. https://comylive.cme-congresses.com/wp-content/uploads/2022/05/Moreau.pdf. (Zugriff am 08.08.2022) 2. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder Multiplem Myelom, Langversion 1.0, 2022, AWMFRegisternummer: 018/035OL, https://www.leitlinienprogrammonkologie.de/leitlinien/multiples-myelom/. (Zugriff am 21.03.2022)

Sarclisa 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoffe: Isatuximab. Zusammens.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Durchstechfl. m. 5/25 ml Konzentrat enth. 100/500 mg Isatuximab, entspr. 20 mg/ml. Sonst.Bestandt.:Sucrose, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Histidin, Polysorbat 80, Wasser f. Injektionszwecke. Anw.-geb.: In Kombination m. Pomalidomid u. Dexamethason z. Behandl. d. rezidivierten u. refraktären Multiplen Myeloms b. Erwachsenen, d. mind. 2 vorausgegangene Ther., darunter Lenalidomid u. e. Proteasom-Inhibitor, erhalten haben u. unter d. letzten Ther. e. Krankheitsprogression zeigten. In Kombination m. Carfilzomib u. Dexamethason z. Behandl. des Multiplen Myeloms b. Erwachsenen, d. mind. 1 vorausgegangene Ther. erhalten haben. Gegenanz.:. Überempfindlichk. ggü. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Warnhinw. u. Vorsichtsm.: Nicht schütteln. Nebenw. Isatuximab m. Pomalidomid: Infekt.u.parasit.Erkr.: Sehr häufig: Pneumonie, Infekt. d. ob. Atemw., Bronchitis, Häufig: Herpes zoster Gutart., bösart. u. unspez. Neubild.: Häufig: Plattenepithel-Ca d. Haut. Blut u. Lymphsyst.: Sehr häufig: Neutropenie, febrile Neutropenie. Immunsystem: Gelegentl.: anaphyl. Reaktionen. Stoffw. u. Ernähr.-stör.: Häufig: vermind. Appetit. Herz: Häufig: Vorhofflimmern. Atemw., Brustr., Mediast.: Sehr häufig: Dyspnoe. GIT: Sehrhäufig: Diarrhö,Übelk.,Erbrechen.Untersuchungen: Häufig: Gewichtsabnahme.Verletz.,Vergift.u. durch Eingriffe bedingte Komplikat.: Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktion. Nebenw. Isatuximab m. Carfilzomib: Infekt. u. parasit. Erkr.: Sehr häufig: Pneumonie, Infekt. d. ob. Atemw., Bronchitis, Häufig: Herpes zoster Gefäßerkr.: Sehr häufig: Hypertonie. Gutart., bösart. u. unspez. Neubild.: Häufig: Hautkrebs, solide Tumore außer Hautkrebs. Blut u. Lymphsyst.: Häufig: Neutropenie. Immunsystem: Gelegentl.: anaphyl. Reaktionen. Atemw., Brustr., Mediast.: Sehr häufig: Dyspnoe, Husten. GIT: Sehr häufig: Diarrhö, Erbrechen. Allg. Erkr. u. Beschw. am Verabreichungsort: Sehr häufig: Fatigue. Verletz., Vergift. u. durch EingriffebedingteKomplikat.: Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktion. Verschreibungspflichtig Sanofi-aventis groupe, 54 rue La Boétie, 75008 Paris, Frankreich Stand der Information: Juni 2022 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Für den Winter 2022/23 ist eine Zunahme der Inzidenz von SARS-CoV-2-Infektionen zu erwarten, was bei zeitgleichem Auftreten der jährlichen Welle von Influenza-Infektionen („Twindemie“) zu einer Häufung schwererer COVID19-Erkrankungen führen könnte. Aktuell wird nahezu die Hälfte der mit einer SARS-CoV-2-Infektion hospitalisierten Patienten wegen der COVID-19-Symptome ins Krankenhaus aufgenommen [1]. Außerdem gibt es weiterhin hohe Zahlen an nosokomialen COVID19-Infektionen – oftmals bei Patienten mit vielen Risikofaktoren für einen schweren Verlauf. Diese Infektionen werden zudem häufig in der Frühphase diagnostiziert und die Initiierung einer antiviralen Therapie ist dann sehr sinnvoll. Noch immer verursacht COVID-19 viele Todesfälle und zahlreiche Patienten kämpfen nach Abklingen der akuten Infektion mit langfristigen, womöglich auch irreversiblen Folgeerscheinungen (Post-COVIDSyndrom). Weiterhin ist zirka ein Viertel der deutschen Bevölkerung nicht gegen SARS-CoV-2 geimpft und hat damit im Infektionsfall ein entsprechend erhöhtes Risiko für schwerere Verläufe [2, 3]. Zur Therapie der SARS-CoV-2-Infektion stehen heute orale antivirale Medikamente zur Verfügung. Der Bedarf hierfür wird in den nächsten Monaten voraussichtlich ansteigen.

Breiterer Einsatz der antiviralen Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir möglich –die aktuellen COVID-19Therapieempfehlungen

Julian Schulze zur Wiesch

Zentrum für Innere Medizin, I. Medizinische Klinik und Poliklinik (Gastroenterologie mit Sektionen Infektiologie und Tropenmedizin), UKE Hamburg

len bei Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für einen schweren COVID-19-Verlauf (Tab. 1) und Symptombeginn vor weniger als 5 Tagen eine antivirale Therapie mit Nirmatrelvir/Ritonavir (Nirmatrelvir/R; Paxlovid®) oder Remdesivir. Diese „Kann-Empfehlung“ gilt unabhängig vom Impfstatus. Nirmatrelvir/R ist bei nicht hospitalisierten Patienten eine Therapie der ersten Wahl: Die Number Needed to Treat (NNT) zur Verhinderung eines unerwünschten Verlaufsereignisses

Risikofaktoren

Empfehlungen zur antiviralen Therapie

Die Fachgruppe COVRIIN (COVID-19: Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin) des Robert Koch Instituts [4] hat ihre Empfehlungen zur Therapie von COVID-19 jüngst aktualisiert (Stand 24.11.2022). Die Experten empfeh-

(Vorstellung in der Notaufnahme, Hospitalisierung oder Tod) liegt bei 15 Patienten.

Zugelassen ist Nirmatrelvir/R zur Behandlung der COVID-19-Erkrankung bei Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung (Tab. 1), jedoch ohne Bedarf für eine Sauerstoffsubstitution [5]. Ein positiver Antigentest ist als Infektionsnachweis ausreichend, was den frühzeitigen Beginn der Behandlung mit Nirmatrelvir/R ermöglicht.

für einen schweren Verlauf von COVID-19 nach COVRIIN

Ein einzelner der folgenden Risikofaktoren ist ausreichend für die Indikationsstellung zur Therapie mit Nirmatrelvir/R:

• Alter >60 Jahre

• Relevante Immundefizienz (medikamentös/Grunderkrankung/angeboren) mit Risiko für unzureichendes Impfansprechen

• Terminale Niereninsuffizienz mit Notwendigkeit einer Hämodialyse

• Adipositas (BMI >35 kg/m2)

• Relevante Vorerkrankungen, insbesondere von Herz-Kreislauf, Lunge, Niere, Leber

• Diabetes Typ 1/2

• Neurologisch-psychiatrische Erkrankungen (z.B. Demenz)

• HIV-Infektion mit Immundefizienz

• Trisomie 21

• Fehlende/unvollständige Impfung gemäß aktueller STIKO-Empfehlung bei vorliegenden weiteren Risikofaktoren

Tabelle 1: Risikofaktoren für einen schweren Verlauf von COVID-19 nach COVRIIN [4].

Wirkmechanismus von Nirmatrelvir

Im Rahmen ihrer Replikation produzieren Coronaviren in der infizierten Zelle zunächst ein Polyprotein, das von der viruseigenen Hauptprotease Mpro (auch 3CLpro oder nsp5) in die eigentlichen Virusproteine zerteilt wird. Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer* Inhibitor der Mpro Protease. Der Hemmstoff bindet mit hoher Affinität an das aktive Zentrum des Enzyms (Abb. 1). Er blockiert damit die proteolytische Prozessierung des Vorläufer-Polyproteins (Abb. 2) und damit die Produktion funktionsfähiger viraler Proteine: Die Virusreplikation kommt zum Stillstand.

Abb. 1: Zwei Nirmatrelvir-Moleküle gebunden an ein Dimer der Hauptprotease Mpro von SARS-CoV-2.

Abb. 2: Struktur des SARS-CoV-2 Polyproteins. Die Pfeile bezeichnen die Schnittstellen, an denen die – ebenfalls im Polyprotein enthaltene – Hauptprotease Mpro das Polyprotein in seine Einheiten mit den angegebenen Funktionen auftrennt. ER: endoplasmatisches Retikulum, He: Helicase, nsp: Nicht-Strukturprotein, RdRp: RNA-abhängige RNA-Polymerase, 3CL: 3-Chymotrypsin-like Cysteinprotease**

* Peptidomimetika sind organische Substanzen, die natürliche Peptide oder Teilbereiche natürlicher Proteine strukturell nachahmen.

** Abbildung modifiziert nach Abbildung 9076 aus Viral Zone (https://viralzone.expasy.org/9076; Bildrechte: Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Reduktion des Risikos für schwere Verläufe

Die Zulassung von Nirmatrelvir/R basiert auf der randomisierten placebokontrollierten Studie EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for Covid-19 in High-Risk Patients) [6]. Eingeschlossen in die Studie wurden insgesamt 2246 symptomatische, nicht hospitalisierte, nicht gegen SARS-CoV-2 geimpfte Patienten mit einer Symptomdauer von maximal 5 Tagen bis zum Studienbeginn und mindestens einem Risikofaktor* für einen schweren COVID-19-Verlauf (d.h. Hospitalisierung und/oder Tod bis Tag

* ≥1 Faktor aus: Alter ≥60 Jahre, Raucher, Immunsuppression, chronische Lungen-, Nieren- oder kardiovaskuläre Erkrankung, maligne Erkrankung, Hypertonus; Diabetes mellitus.

28). Die Studienteilnehmer nahmen 5 Tage lang alle 12 Stunden Nirmatrelvir/R (300 mg/100 mg; n = 1120) bzw. das entsprechende Placebo (n = 1126) ein. Bei allen Studienteilnehmern wurde die Viruslast im Nasen-Rachen-Raum bei Studienbeginn und an den Tagen 3, 5, 10 und 14 mittels PCR-Test bestimmt.

Die relative Risikoreduktion unter Nirmatrelvir/R versus Placebo für den primären Endpunkt „schwerer COVID-19 Verlauf“ betrug 88,9 % bzw. 87,8 % (bei Therapiebeginn ≤3 bzw. ≤5 Tage nach Auftreten der ersten Symptome; jeweils p < 0,001) (Tab. 2).

Nirmatrelvir/R war in allen untersuchten Subpopulationen signifikant überlegen. Am deutlichsten war die Risikoreduktion bei Patienten im Alter ≥65 Jahre (Reduktion

um den Faktor 19,2 gegenüber 6,6 bei jüngeren Patienten).

Unter Nirmatrelvir/R war die Viruslast am 5. Behandlungstag um 0,868 bzw. 0,695 log10 Kopien pro Milliliter (Faktor 7,4 bzw. 4,9) geringer als in der Placebogruppe (jeweils p < 0,001).

Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse während der Studientherapie war unter Nirmatrelvir/R erheblich geringer als unter Placebo (1,6 % vs. 6,6 %). Alle im Studienverlauf dokumentierten Todesfälle (n = 13) traten in der Placebogruppe auf [6].

Neben den Daten der Zulassungsstudie EPIC-HR nahm die COVRIINFachgruppe in ihren Empfehlungstext auch Daten aus 3 publizierten Real-World-Studien bei geimpften Patienten in der pandemischen Ära der Omikron-Variante auf [7]. Dabei

Studie Zeitpunkt des Therapiebeginns Endpunkt Relative Risikoreduktion

Ungeimpfte Patienten Randomisierte Studie (EPIC-HR), non-Omikron [6]

Geimpfte Patienten

Retrospektive Kohorten- Beobachtungsstudie (n = 2206), vorwiegend Omikron

≤3 Tage nach Symptombeginn

NNT Hazard Ratio

Hospitalisierung und/oder Tod bis Tag 28 89 % k.A. k.A.

≤5 Tage nach Symptombeginn 88 % 18,9 k.A.

≤5 Tage nach Symptombeginn

Notaufnahme, Hospitalisierung oder Tod 45 % 15,3 –

≤5 Tage seit Virusnachweis Schwere COVID-19 oder Tod – – 0,54

≤5 Tage seit Virusnachweis Schwere COVID-19 oder Tod – – 0,52 Patienten ≥65 Jahre n = 42821 78 % seropositiv

Patienten ≥60 Jahre (n = 77338) 75,1 % vollständig geimpft

Wirksamkeit gegen Variant BA.2

Klinischer Vorteil in einer retrospektiven Beobachtungsstudie [7]

Tabelle 2: Klinische Studien zu Nirmatrelvir/R [7].

wurde in einer Studie aus den USA eine Risikoreduktion um 45 % für Notaufnahme, Hospitalisierung oder Tod bei geimpften Patienten unter Nirmatrelvir/R beobachtet, wenn die Therapie binnen 5 Tagen nach Auftreten erster Symptome begann (Tab. 2).

Leitlinienemfehlung für die stationäre Therapie

Dieser Befund spiegelt sich auch in den Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie [8] zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 wider: Nirmatrelvir/R kann eingesetzt werden bei erwachsenen Patienten mit COVID-19 (ohne Bedarf einer Sauerstoffsubstitution) und Risikofaktoren für einen schweren Verlauf binnen 5 Tagen nach Symptombeginn – unabhängig vom SARS-CoV2-Immunstatus. Laut Leitlinie profitieren insbesondere Personen im Alter ab 65 Jahren und/oder mit inkomplettem Impfschutz (vgl. hierzu auch die Empfehlungen der STIKO). Bereits das Alter an sich ist ein unabhängiger Prädiktor eines letalen Verlaufs von COVID-19 [9, 10].

Hospitalisierung – – 0,32 [0,17; 0,63]

– – – –

Anpassung der Therapie mit Nirmatrelvir/R an die Komedikation

Da Nirmatrelvir ein Substrat der Cytochrom-P450-Oxidase CYP3A4 ist, enthält das Präparat Paxlovid® als pharmakokinetischen Modulator den CYP3A4Inhibitor Ritonavir (abgekürzt /R). Dieser akzessorische Wirkstoff hemmt die Metabolisierung von Nirmatrelvir und erhöht damit die verfügbare antivirale Wirkstoffmenge. Kontraindiziert [5] ist daher die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir/R mit • Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergeht, • starken CYP3A-Induktoren, bei deren Gabe die Nirmatrelvir-Konzentrationen im Plasma signifikant reduziert werden, was mit einem Verlust des virologischen Ansprechens einhergehen kann.

Allerdings kann bei vielen Patienten, die solche Medikamente als Dauermedikation erhalten, deren Gabe für die 5-tägige Dauer der antiviralen Therapie unterbrochen oder vorübergehend auf andere Wirkstoffe umgestellt werden. Zur Abklärung eventueller Wechselwirkungen mit einer laufenden Komedikation steht ein Online-Tool der Fachgruppe COVRIIN zur Verfügung [11]. Eine umfassende Tabelle mit Empfehlungen zum Management möglicher Interaktionen ist deutschsprachig publiziert [12].

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 bis <60 ml/min) ist eine Dosisreduktion von Nirmatrelvir/R angezeigt. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Nirmatrelvir/R kontraindiziert.

Die in der Packung enthaltenen Tagesdosisblister haben je 2 getrennte Abschnitte, die jeweils 2 Tabletten mit Nirmatrelvir und 1 Tablette mit Ritonavir enthalten. Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung sollten ausdrücklich darauf hingewie-

PAXLOVID

PAXLOVID

Diese Checkliste soll Ihnen helfen, die Corona-Patienten zu identifizieren, für die eine Therapie mit Paxlovid in Frage kommen. Die Verordnung kann und sollte im Regelfall über den Hausarzt erfolgen, im Zweifelsfall sollte aber ein Spezialist hinzugezogen werden. Der Benefit der Behandlung ist für Patienten, die einen komplizierten Verlauf zu erwarten haben, gut belegt [1]. Bitte haben Sie Verständnis, dass dies nur eine Übersicht ist und Sie insbesondere die Kontraindikationen genau prüfen sollten. (Fachinfo zu Paxlovid: www.hausarzt.link/C6EYk).

Diese Checkliste soll Ihnen helfen, die Corona-Patienten zu identifizieren, für die eine Therapie mit Paxlovid in Frage kommen. Die Verordnung kann und sollte im Regelfall über den Hausarzt erfolgen, im Zweifelsfall sollte aber ein Spezialist hinzugezogen werden. Der Benefit der Behandlung ist für Patienten, die einen komplizierten Verlauf zu erwarten haben, gut belegt [1]. Bitte haben Sie Verständnis, dass dies nur eine Übersicht ist und Sie insbesondere die Kontraindikationen genau prüfen sollten. (Fachinfo zu Paxlovid: www.hausarzt.link/C6EYk).

Checkliste zum Einsatz von Nirmatrelvir/R [13]

1. Schritt: Für welche Patienten kommt Paxlovid in Frage? Alle Punkte sollten erfüllt sein! □ Symptomatische Infektion, durch Antigen-Schnelltest bestätigt (bestenfalls PCR-Test)

1. Schritt: Für welche Patienten kommt Paxlovid in Frage? Alle Punkte sollten erfüllt sein!

□ Alter ≥ 18 Jahre □ Symptombeginn vor spätestens fünf Tagen

□ Symptomatische Infektion, durch Antigen-Schnelltest bestätigt (bestenfalls PCR-Test)

□ Alter ≥ 18 Jahre

□ Ambulante Therapie, kein zusätzlicher Sauersto bedarf

□ Symptombeginn vor spätestens fünf Tagen

□ Mehr als ein Risikofaktor für schwere Covid-19. Risikofaktoren sind:

□ Ambulante Therapie, kein zusätzlicher Sauersto bedarf

● Alter > 65 Jahre

● Herzerkrankung

□ Mehr als ein Risikofaktor für schwere Covid-19. Risikofaktoren sind:

● Adipositas BMI > 35

● Alter > 65 Jahre

● Diabetes

● Adipositas BMI > 35

● Chronische Lungenerkrankung

● Diabetes

● Chronische Nierenerkrankung

● Chronische Lungenerkrankung

● Immunschwäche

● Chronische Nierenerkrankung

● Immunschwäche

● Krebserkrankung

● Herzerkrankung

● Autoimmunerkrankung

● Krebserkrankung

● Genetische Erkrankungen, z.B. Trisomie 21

● Autoimmunerkrankung

● Demenz / psychiatrische Erkrankungen

● Genetische Erkrankungen, z.B. Trisomie 21

● Ungeimpft / unvollständig geimpft

● Demenz / psychiatrische Erkrankungen

● Ungeimpft / unvollständig geimpft

2. Schritt: Besteht eine Kontraindikation? Dies ist der Fall bei:

□ Schwangerschaft

2. Schritt: Besteht eine Kontraindikation? Dies ist der Fall bei:

□ eGFR < 30 ml/min, Dialyse oder Nierenerkrankung im Endstadium. Hinweis: Bei moderater Niereninsu zienz (eGFR ≥ 30ml/min ≤ 60ml/min) Dosisreduktion (auf je 150 mg/100 mg) möglich;

□ Schwangerschaft

□ eGFR < 30 ml/min, Dialyse oder Nierenerkrankung im Endstadium. Hinweis: Bei moderater Niereninsu zienz (eGFR ≥ 30ml/min ≤ 60ml/min) Dosisreduktion (auf je 150 mg/100 mg) möglich;

□ Schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)

□ Bestehender Dauermedikation (Cave: auch Drogen- und Genussmittelkonsum abfragen!) Auflistung häufiger relevanter Medikamente auf der Rückseite! (Cave: Liste nicht abschließend)

□ Schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)

□ Bestehender Dauermedikation (Cave: auch Drogen- und Genussmittelkonsum abfragen!) Auflistung häufiger relevanter Medikamente auf der Rückseite! (Cave: Liste nicht abschließend)

Link-Tipp: Interaktionschecker der Universität Liverpool www.hausarzt.link/mTxn4

Keine Kontraindikation? Dann kann Paxlovid verordnet werden.

Link-Tipp: Interaktionschecker der Universität Liverpool www.hausarzt.link/mTxn4

Ein oder mehrere Kästen angekreuzt: Zunächst keine Indikation, Rücksprache mit Spezialist/in!

Keine Kontraindikation? Dann kann Paxlovid verordnet werden.

Ein oder mehrere Kästen angekreuzt: Zunächst keine Indikation, Rücksprache mit Spezialist/in!

Cave! Besondere Hinweise:

Cave! Besondere Hinweise:

Cave! Besondere Hinweise:

Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden wollen, sollten während der Einnahme von Paxlovid verhüten sowie als Vorsichtsmaßnahme für sieben Tage nach Therapieende.

Stillende: Das Stillen sollte während der Behandlung und als Vorsichtsmaßnahme für sieben Tage nach Therapieende unterbrochen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden wollen, sollten während der Einnahme von Paxlovid verhüten sowie als Vorsichtsmaßnahme für sieben Tage nach Therapieende. Stillende: Das Stillen sollte während der Behandlung und als Vorsichtsmaßnahme für sieben Tage nach Therapieende unterbrochen werden.

Kurz-Info Paxlovid

Kurz-Info Paxlovid

Orale Therapie aus den beiden Einzelwirksto en Nirmatrelvir und Ritonavir als Tabletten zusammen in einer Blisterpackung

Orale Therapie aus den beiden Einzelwirksto en Nirmatrelvir und Ritonavir als Tabletten zusammen in einer Blisterpackung

Dosierung: 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150 mg Tabletten) und 100 mg Ritonavir (eine 100 mg Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen Die Einnahme erfolgt unzerkaut und unzerbrochen, mit oder ohne Mahlzeit. Mögliche Nebenwirkungen: Störungen des Geschmack- und Geruchssinns, Durchfall, Erbrechen, Kopfschmerzen

Dosierung: 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150 mg Tabletten) und 100 mg Ritonavir (eine 100 mg Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen Die Einnahme erfolgt unzerkaut und unzerbrochen, mit oder ohne Mahlzeit.

Mögliche Nebenwirkungen: Störungen des Geschmack- und Geruchssinns, Durchfall, Erbrechen, Kopfschmerzen

Stand: 11.10.2022 Quelle: [1] N Engl J Med 2022; 387:790-8; RKI; Fachinfo (Stand Juli 2022)

Autoren: Dr. H.-M. Mühlenfeld, Dr. J. Pömsl, A. Bäurle

Stand: 11.10.2022 Quelle: [1] N Engl J Med 2022; 387:790-8; RKI; Fachinfo (Stand Juli 2022)

Autoren: Dr. H.-M. Mühlenfeld, Dr. J. Pömsl, A. Bäurle

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 5-6/2022 · 31. JAHRGANG

© VERLAG PERFUSION

Verlängerte Haltbarkeitsdauer von Paxlovid®

Mit der im September 2022 erfolgten Aktualisierung der Produktinformationen zu Paxlovid® (Nirmatrelvir 150 mg/Ritonavir 100 mg Filmtabletten) wurde die Haltbarkeit von zuvor 1 Jahr auf 18 Monate verlängert [3].

Diese 6-monatige Verlängerung gilt auch rückwirkend für alle Paxlovid®-Chargen, die hergestellt wurden, bevor diese neue Vorgabe in Kraft trat (s. Tabelle). Packungen und Blister mit einem aufgedruckten Verfallsdatum von November 2022 bis Mai 2023 können 6 Monate über das aufgedruckte Datum hinaus verwendet werden, sofern die zugelassenen Lagerungsbedingungen eingehalten wurden.

(Wichtig: Packungen mit aufgedrucktem Verfallsdatum „Mai 2023“, sind die letzten, für welche die rückwirkende Verlängerung der Haltbarkeitsdauer gilt.)

Aufgedrucktes Datum

Aktualisiertes Verfalldatum

November 2022 Mai 2023

Dezember 2022 Juni 2023

Januar 2023 Juli 2023

Februar 2023 August 2023

März 2023 September 2023 April 2023 Oktober 2023 Mai 2023 November 2023

Nierenfunktion Normal oder leicht reduziert Moderat eingeschränkt Schwere Niereninsuffizienz eGFR [ml/min] normal oder ≥60 bis <90 ≥30 bis <60 <30

Tageszeit morgens abends morgens abends Nirmatrelvir/R nicht anwenden

Nirmatrelvir Tabletten 2 2 1 1 Ritonavir Tabletten 1 1 1 1

Tabelle 3: Anpassung der Dosierung von Nirmatrelvir/R an die Nierenfunktion [5].

sen werden, dass sie nur 1 Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit 1 Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollen (Tab. 3).

Literatur

1 Angaben des Österreichischen COVID-19 Registers; November 2022

2 Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM et al. Impact and effectiveness of mRNA

BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 infections and COVID-19 cases, hospitalisations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel: an observational study using national surveillance data. Lancet 2021;397:18191829

3 Wada N, Li Y, Hino T, Gagne S et al. COVID-19 vaccination reduced pneumonia severity. Eur J Radiol Open 2022;9: 100456

4 www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/ COVRIIN/FG_COVRIIN_node.html

5 Fachinformation Paxlovid®; Oktober 2022; Abschnitt 5.1.

6 Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A et al., EPIC-HR Investigators. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022;386:1397-1408

7 COVRIIN: Antivirale Therapie in der Frühphase einer SARS-CoV-2-Infektion bei Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf von COVID-19 (bei asymptomatischen Patienten oder Patienten mit milder COVID-19) Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN beim Robert Koch-Institut. www.rki.de/DE/ Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Antivirale_Therapie_ Fruehphase.pdf?__blob=publicationFile

8 Kluge S, Janssens U, Welte T et al. S3Leitlinie – Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19, Stand 12.09.2022, AWMF-Register-Nr. 113/001. https://register.awmf.org/assets/ guidelines/113-001LGl_S3_Empfehlungen-zur-stationaeren-Therapie-von-Patienten-mit-COVID-19_2022-09_1.pdf

9 Chen Y, Gong J, He G et al. An early novel prognostic model for predicting 80day survival of patients with COVID-19. Front Cell Infect Microbiol 2022;12: 1010683

10 Liu K, Chen Y, Lin R et al. Clinical features of COVID-19 in elderly patients: a comparison with young and middle-aged patients. J Infect 2020; 80:e14-e18

11 Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid™): Checkliste für den Einsatz; Stand 7.11.2022. https://www.dgiin.de/paxlovid /index.html#/

12 Mikus G, Foerster KI, Terstegen T et al. Orale Pharmakotherapie bei COVID-19. Wechselwirkungsmanagement beim Einsatz von Nirmatrelvir/Ritonavir. Dtsch Ärztebl Int 2022;119:263-269

13 Deutscher Hausärzteverband; Stand 11.10.2022. Hausaerzteverband_Checkliste_Paxlovid_Stand_20221011.pdf

Anschrift des Verfassers: Prof. Dr. med. Julian Schulze zur Wiesch Zentrum für Innere Medizin, I. Medizinische Klinik und Poliklinik (Gastroenterologie mit Sektionen Infektiologie und Tropenmedizin)

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg E-Mail: j.schulze-zur-wiesch@uke.de

Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie TITAN, in der die Wirksamkeit von Apalutamid* (Erleada®) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) überprüft wurde, weist auf eine Korrelation zwischen dem Vorliegen bestimmter Veränderungen am Androgenrezeptor (AR) und einem kürzeren Gesamtüberleben hin [1]. Außerdem ergaben sich Hinweise darauf, dass diese als Biomarker identifizierten AR-Alterationen unter der Behandlung mit Apalutamid/ADT und Placebo/ADT mit unterschiedlicher Häufigkeit auftreten [2].

Die neuen Daten zu dem modernen Androgenrezeptor-Inhibitor von Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson wurden auf einer Pressekonferenz anlässlich der 74. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) in Hamburg vorgestellt.

Assoziation von AR-Aberrationen und Gesamtüberleben

In der explorativen Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie wurde eine Subgruppe der Studienteilnehmer zu Beginn der Studie (n = 114) und/oder am Ende der jeweiligen Behandlung (n = 129) auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) untersucht [1]. Bei Nachweis von ctDNA erfolgte eine weiterführende Untersuchung auf Veränderungen in 17 Genen. Im Fokus standen u.a. Biomarker, die beim Prostatakarzinom eine Rolle spielen. Zu ihnen gehören – neben der

* Apalutamid (Erleada®) ist u.a. zugelassen zur Behandlung erwachsener Männer mit mHSPC in Kombination mit ADT [3].

TITAN-Studie:

Post-hoc-Analyse ergänzt Wissen über Biomarker beim Prostatakarzinom

ctDNA – Aberrationen des Androgenrezeptors wie AR-Genamplifikationen und Mutationen an der Ligandenbindungsstelle des AR [1, 2]. Das Vorliegen dieser Biomarker könnte das Ansprechen sowohl der aktuellen Therapie als auch einer Folgetherapie beeinträchtigen.

Die Post-hoc-Analyse erfolgte unabhängig von der Studienmedikation, die aus Apalutamid plus ADT bzw. Placebo plus ADT bestand [1]. Gemäß der Auswertung hatten in der Biomarker-Gruppe zu Studienbeginn 36 % der Patienten nachweisbare ctDNA, davon wiesen 27 % jegliche AR-Aberrationen und 24 % eine AR-Amplifikation auf. Die Prävalenz dieser Biomarker erhöhte sich jeweils bis zum Ende der Studienbehandlung signifikant auf 75 % (ctDNA), 67 % (jegliche AR-Aberration) bzw. 63 % (AR-Amplifikation) (jeweils p < 0,001). Bei den anderen untersuchten Biomarkern war dies nicht der Fall [1].

In der multivariaten Analyse waren das Vorliegen von ctDNA oder von jeglicher AR-Aberration zu Studienbeginn sowie u.a. das Vorliegen von jeglicher AR-Aberration am Ende der Studientherapie mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben assoziiert (jeweils p < 0,05) [1].

AR-Aberrationen unter Apalutamid/ADT versus Placebo/ADT

Diese aktuellen hypothesengenerierenden Daten ergänzen die Ergebnisse einer früheren Post-hoc-Biomarker-Analyse der TITAN-Studie, die Hinweise darauf liefert, dass am Ende der Studienbehandlung im Apalutamid/ADT-Arm seltener AR-Aberrationen vorlagen als im Placebo/ADT-Arm: Während der Anteil der Patienten mit diesen Veränderungen zu Studienbeginn noch vergleichbar war (20 % vs. 23 %; n = 59), zeigte sich zu Ende der Therapie ein signifikanter Unterschied (48 % vs. 67 %; n = 127; p = 0,04) [2].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur

1 Agarwal N et al. Genomic aberrations associated with overall survival (OS) in metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) treated with apalutamide (APA) or placebo (PBO) plus androgen deprivation therapy (ADT) in TITAN. J Clin Oncol 2022;40 (16/Suppl): abstr 5066 & poster session. ASCO Annual Meeting 2022

2 Chi KN et al. Androgen receptor aberrations in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer treated with apalutamide plus androgen deprivation therapy in TITAN. Ann Oncol 2019;30 (Suppl 5): abstr 883P & poster presentation. 44th ESMO Congress 2019

3 Fachinformation Erleada®, aktueller Stand

Vulvovaginalkandidosen gehören zu den häufigsten gynäkologischen Beschwerden. Bis zu 75 % aller Frauen leiden mindestens einmal in ihrem Leben an einer Scheidenpilzinfektion. Häufigster Erreger ist der Hefepilz Candida albicans. Die mit einer Vulvovaginalkandidose einhergehenden unangenehmen Symptome wie z.B. Juckreiz, vaginale Rötung und Brennen rufen bei den Betroffenen einen hohen Leidensdruck hervor. Fundament der Therapie einer vulvovaginalen Pilzinfektion ist die lokale Anwendung von Antimykotika. Damit lassen sich bei den allermeisten Patientinnen sporadische Episoden in Eigenregie behandeln.

Clotrimazol als Goldstandard etabliert

Zu den bei einer akuten Vulvovaginalkandidose empfohlenen Therapieoptionen gehört der S2k-Leitlinie zufolge die topische Therapie mit Clotrimazol [1]. Das Antimykotikum steht für die Selbstmedikation als Canesten® GYN Once (1-Tages-Kombitherapie mit 500 mg Clotrimazol/Tablette) sowie als Canesten® GYN 3-TageKombitherapie (200 mg Clotrimazol/Tablette) zur Verfügung [2].

Es kommt auch auf die Galenik an

Neben dem Wirkstoff ist für den Therapieerfolg auch die Galenik des Arzneimittels mitentscheidend: Canesten® GYN Vaginaltabletten enthalten neben Clotrimazol einen Zusatz von Milchsäure, der für eine Absenkung des vaginalen pH-Wertes sorgt. Die Löslichkeit von Clotrimazol wird verbessert und so seine lokale Bioverfügbar-

Neue Erkenntnisse zur Therapie der Vulvovaginalkandidosen:

Milchsäure steigert die fungizide Wirkung von Clotrimazol-Vaginaltabletten in vitro um das 5-Fache

keit erhöht. Damit steigt die fungizide Wirksamkeit des Antimykotikums im sauren Milieu [3, 4].

Studien zeigen Überlegenheit der Milchsäureformulierung

Um die Steigerung des fungiziden Effekts durch den Milchsäurezusatz zu quantifizieren, verglich eine 2020 publizierte In-vitroStudie die milchsäurehaltigen Vaginaltabletten Canesten® GYN mit 200 mg Clotrimazol mit einem kommerziell erhältlichen Präparat, bei dem die Vaginaltabletten ebenfalls 200 mg Clotrimazol enthielten, aber keinen Zusatz von Milchsäure. Es zeigte sich, dass die fungizide Wirkung der Tabletten mit Milchsäure nahezu um das 5-Fache höher war als die der Tabletten ohne diesen Zusatz [5].

Diese Ergebnisse werden durch eine im August 2022 publizierte In-vitro-Untersuchung bestätigt, die die fungiziden Effekte von Canesten® GYN mit 200 mg und 500 mg Clotrimazol pro Vaginaltablette mit identischen Vaginaltabletten ohne Milchsäurezusatz verglich [6]. Auch hier waren die Milchsäureformulierungen hinsichtlich der fungiziden Wirkung den Tabletten ohne den Zusatz deutlich überlegen (Abb. 1): Die 200 mg-Clotrimazol-Tabletten mit Milchsäure waren 4,2-fach fungizider und die 500 mg-Clotrimazol-Tabletten mit Milchsäure waren 7,1-fach fungizider [6]. Der Mittelwert für beide Dosierungen mit Milchsäure entsprach einer 5,7-fach fungizideren Wirkung und damit dem Ergebnis der Vergleichsstudie mit handelsüblichen Produkten [5].

Abbildung 1: Hemmwirkung einer 500 mg-Clotrimazol-Vaginaltablette mit Milchsäure (a) im Vergleich zur säurefreien Formulierung (b) (© Bayer Vital GmbH).

Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die höhere Fungizidität von Vaginaltabletten mit Milchsäure zweifelsfrei auf den Zusatz der Milchsäure zurückzuführen ist und nicht auf einen anderen Bestandteil der Galenik.

gut verträglich. Die 1-Tages-Therapie hat jedoch den Vorteil, dass der Juckreiz schneller zurückgeht [7, 8]. In beiden Fällen wird die Behandlung mit Vaginaltabletten durch die äußere Anwendung der Clotrimazol-haltigen Creme unterstützt. Diese wird 2 – 3 × täglich aufgetragen [2].

ruber, Lichen sclerosus und die Psoriasis inversa abgeklärt werden.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur

Canesten® GYN im Therapiealltag

Von der synergistischen Wirkung der in Canesten® GYN enthaltenen Kombination aus Clotrimazol und Milchsäure können auch Patientinnen in der Selbstmedikation profitieren. Frauen mit einer Vulvovaginalkandidose, die in der Apotheke um Rat fragen, kann sowohl die 1-Tages- als auch die 3-Tage-Kombitherapie mit Canesten® GYN empfohlen werden. Beide sind zuverlässig wirksam und

Eine Selbstmedikation ist allerdings nicht ratsam bei einer Erstinfektion, bei Patientinnen unter 18 Jahren, während der Schwangerschaft, bei rezidivierenden Vaginalmykosen (mehr als viermal pro Jahr) und wenn trotz Behandlung innerhalb von 3 Tagen keine Besserung eintritt. In diesen Fällen sollten die Betroffenen den Rat des Gynäkologen einholen. In der ärztlichen Praxis können unter anderem wichtige Differenzialdiagnosen wie atopisches Ekzem, Lichen

1 S2k-Leitlinie Vulvovaginalmykosekandidose, Stand September 2020; AWMF-Registernr. 015/072

2 Fachinformation Canesten® GYN Once Kombi/Canesten® GYN 3-Tage-Kombi; Stand: September 2020

3 Plempel M et al. Postgrad Med J 1974; 50:11-12

4 Mohr CP. Ärztliche Kosmetologie 1987; 17:438-446

5 Tietz HJ, Yesilkaya T. Gyn-Depesche 5/2020:33-37

6 Tietz HJ, Yesilkaya T. gyne 4/2022

7 Tietz HJ, Becker NH. Gyne 2011,11:1215

8 Tietz HJ, Becker NH. Pharmaz Zeitung 2009;154:1437-1442

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Die neurogene Detrusorüberaktivität (NDO) ist eine chronische Funktionsstörung der Harnblase, bei der es zu unwillkürlichen Detrusorkontraktionen in der Füllungsphase kommt. Die Erkrankung geht mit einer erhöhten Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz einher [1]. Verursacht werden kann die NDO durch eine Rückenmarksverletzung oder eine Spina bifida sowie unterschiedliche Grunderkrankungen (z.B. Schlaganfall, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose), die das Nervensystem betreffen, wobei die Intensität von der Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems abhängt [2].

Leitlinie empfiehlt intravesikales Oxybutynin

Als Erstlinientherapie bei neurogener Überaktivität des Detrusors hat sich die orale Gabe von Anticholinergika wie Oxybutynin, Propiverin oder Trospium etabliert. Treten unter dieser Medikation nicht tolerable unerwünschte Nebenwirkungen auf oder werden damit die Therapieziele nicht erreicht, sollten die Patienten laut der aktuellen S2k-Leitlinie [3] als Zweitlinientherapie intravesikales Oxybutynin (Vesoxx®) erhalten, bevor minimalinvasive und operative Verfahren eingesetzt werden.

Vesoxx® (1 mg/ml OxybutyninHCl) ist seit 2020 zugelassen zur Unterdrückung einer NDO aufgrund einer Rückenmarksverletzung oder Meningomyelozele (Spina bifida) bei Kindern ab 6 Jahren und bei Erwachsenen, die ihre Blase mittels sauberer intermittierender Katheterisierung entleeren und nicht adäquat mit oralen Anticholinergika eingestellt

Neurogene Detrusorüberaktivität jetzt unabhängig von der Grunderkrankung mit intravesikalem Oxybutynin therapieren

werden können [4]. Die Zulassung wurde kürzlich von der Europäischen Kommission erweitert: Seit 22. September 2022 kann Vesoxx® bei allen Patienten mit NDO unab-

Intravesikales Oxybutynin

hängig von der Grunderkrankung eingesetzt werden [5], also auch bei Patienten mit Multipler Sklerose, die besonders häufig von einer NDO betroffen sind.

0,1 % Oxybutynin-HCl (Vesoxx®) wird angewendet zur Unterdrückung einer neurogenen Detrusorüberaktivität bei Kindern ab 6 Jahren und bei Erwachsenen, die ihre Blase mittels sauberer intermittierender Katheterisierung entleeren und nicht adäquat mit oralen Anticholinergika eingestellt werden können. Das Medikament senkt aufgrund seines Wirkmechanismus den Detrusordruck und schützt dadurch langfristig die Nieren. Die Tagesdosis von Vesoxx® und damit das pro Katheterisierung erforderliche Instillationsvolumen werden nach urodynamischen Parametern patientenindividuell festgelegt. Die direkten Wirkungen von Vesoxx® in der Blase und die Umgehung des First-Pass-Effekts durch die Installation über einen Katheter lassen weniger Nebenwirkungen im Vergleich zur oralen Therapie mit Anticholinergika erwarten.

Vesoxx® ist in Deutschland in einer 10-ml-Fertigspritze verfügbar. Für die Instillation in die Blase wird ein separater Stufenkegeladapter verwendet, der auf die Spritze geschraubt wird. Die Spritze wird mithilfe des Adapters auf den Katheter zur Instillation aufgesetzt. Aufgrund seiner Form als Stufenkegel ist das Verbindungsstück mit herkömmlichen ISK-Kathetern kompatibel [5].

Vor allem MS-Patienten können profitieren

Bei Menschen, die an Multipler Sklerose erkrankt sind, können Blasendysfunktionen bereits als MS-Erstmanifestation auftreten [6]. Analyseergebnissen von Umfragen und urodynamischen Untersuchungen zufolge leiden etwa 65 – 80 % der MS-Patienten an einer neurogenen Dysfunktion des unteren Harntrakts (neurogenic lower urinary tract dysfunction, NLUTD) [7]. Einige Studien sprechen sogar von einer Prävalenz von über 90 % 10 Jahre nach der Erstdiagnose und bezeichnen die Entwicklung von Blasenfunktionsstörungen im Verlauf der MS als „nahezu unvermeidlich“ [6, 8]. Die NDO und eine DetrusorSphinkter-Dyssynergie treten bei MS-Patienten mit NLUTD mit mehr als 80 % zusammen am häufigsten auf [1, 9]. Die Folgen der Blasenfunktionsstörung sind u.a. Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Nierenkomplikationen, die zum einen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinflussen können und zum anderen das Risiko für Hospitalisierungen signifikant erhöhen, wie eine Analyse von 46.271 NLUTDPatienten (davon 9.315 mit MS) belegt [10]. Laut dem aktuellen Report des deutschen MS-Registers erhalten jedoch über 47 % der MS-Patienten keine entsprechende Behandlung ihrer neurogenen Blasenfunktionsstörung [11].

Bei Betroffenen ohne urologische Symptome wird die Uroflowmetrie als Basisscreening empfohlen, um das Vorliegen einer NLUTD wie etwa der NDO zu diagnostizieren [1, 12]. Kritisch sind vor allem die hohen Druckwerte in der Speicherphase. Ziel der Therapie muss daher immer sein, den Druck in der

Abbildung 1: Multimodaler Wirkmechanismus von intravesikalem Oxybutynin: Der Wirkstoff blockiert die Muskarinrezeptoren (1) und verringert dabei auch die präsynaptische Ausschüttung von Acetylcholin, was zu einer Entspannung der glatten Blasenmuskulatur führt. Außerdem wirkt Oxybutynin durch seinen kalziumantagonistischen Effekt spasmolytisch am Detrusormuskel (2). Indem es afferente C-Fasern inhibiert, entfaltet es auch eine lokalanästhetische Wirkung (3) (mod. nach [13]).

Harnblase zu senken und somit die Harnblasen- und insbesondere die Nierenfunktion zu schützen. Auch sollte die Entleerung der Harnblase druckarm und möglichst restharnfrei erfolgen. Bei der Therapie gilt es zu beachten, dass die zur Drucksenkung der Harnblase eingesetzten oralen Anticholinergika – neben anderen Nebenwirkungen – auch zentralnervöse Erscheinungen hervorrufen und insbesondere die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflussen können. Dies kann bei der Multiplen Sklerose kritisch sein. Daher ist bei diesen Patienten das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten, zumindest was die orale medikamentöse Therapie betrifft, deutlich eingeschränkt. Vor diesem Hintergrund ermöglicht die Zulassungserweiterung für das intravesikal applizierbare Oxybutynin besonders den MS-Patienten eine sichere und wirksame Therapiealternative in der Zweitlinientherapie der NDO.

Multimodale Wirkung

Die Instillationslösung mit Vesoxx® verfügt über eine hohe Bioverfügbarkeit und zeichnet sich durch einen multimodalen Wirkmechanismus aus (Abb. 1): Oxybutynin blockiert die Muskarinrezeptoren und verringert dabei auch die präsynaptische Ausschüttung von Acetylcholin, was zu einer Entspannung der glatten Blasenmuskulatur führt. Außerdem wirkt Oxybutynin durch seinen kalziumantagonistischen Effekt spasmolytisch am Detrusormuskel, sodass sich die Anzahl der Kontraktionen und damit der Detrusordruck signifikant verringern. Auf diese Weise überführt Vesoxx® ein Hochdrucksystem in ein Niederdrucksystem, wodurch es die Nieren langfristig schützt. Da der Wirkstoff am Urothel afferente C-Fasern inhibiert, hat er auch eine lokalanästhetische Wirkung [5].

Effizient, sicher und gut verträglich

Die Anfang 2022 veröffentlichte S2k-Leitlinie schätzt die Wirksamkeit und Sicherheit der intravesikalen Gabe von Oxybutynin als erwiesenermaßen effizient, sicher und gut tolerabel ein. Die Autoren der Leitlinie weisen in ihrem Report auf folgende Vorteile der intravesikalen im Vergleich zur oralen Gabe von Oxybutynin hin [3]:

• Im Vergleich zur oralen Gabe zeigte sich unter der intravesikalen Applikation sich eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit (294 %; 90%-KI: 211 – 408) bei geringerer Nebenwirkungsrate [14].

• Die höhere Bioverfügbarkeit des aktiveren Oxybutynin-REnantiomers kann zu einer höheren Wirksamkeit führen [15].

• Die Vorteile der intravesikalen Applikation sind durch die Umgehung des First-Pass-Effektes in der Leber und nachfolgend durch die geringere Konzentration des aktiven Metaboliten

Brustkrebs: Bessere OPErgebnisse durch moderne Ultraschall-Methode

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Zunehmend werden brusterhaltende Operationen ermöglicht. Allerdings muss bei mindestens jeder 6. Operation ein weiterer Eingriff erfolgen, da der Tumor nicht vollständig entfernt wurde. Neben dem dadurch erhöhten Rezidivrisiko ist das Leid der Betroffenen groß. Eine aktuelle Meta-Analyse zeigt nun, dass mithilfe der intraoperativen Sonografie (IOUS) der Tumor besser lokalisiert und entfernt wer-

N-Desethyloxybutynin (NDEO) im Serumplasma zu erklären, das hauptsächlich für Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird [16].

Brigitte Söllner, Erlangen

ysis of the NARCOMS Patient Registry J Urol 2010;183:1432-1437

8 De Sèze M et al. The neurogenic bladder in multiple sclerosis: review of the literature and proposal of management guidelines. Mult Scler 2007; 13:915-928

9 Feneberg W et al. Value of urodynamics in multiple sclerosis. J Neurol 2000; 247(Suppl 3):III/171

Literatur

1 Hemmer B et al. Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitisoptica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen, S2k-Leitlinie, 2021, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

2 Haensch CA et al. Diagnostik und Therapie von neurogenen Blasenstörungen, S1Leitlinie, 2020, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: https://dgn.org/leitlinien/

3 Kutzenberger J et al. Medikamentöse Therapie der neurogenen Dysfunktion des unteren Harntraktes (NLUTD) Entwicklungsstufe: S2k, DGU 2022. AWMF-Register-Nr. 043–053

4 Fachinformation Vesoxx®; Stand: 07/2020

5 Fachinformation Vesoxx®; Stand: 08/2022

6 Tornic J et al. The management of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis. Curr Neurosci Rep 2018;18:54

7 Mahajan ST et al. Under treatment of overactive bladder symptoms in patients with multiple sclerosis: an ancillary anal-

10 Manack A et al. Epidemiology and healthcare utilization of neurogenic bladder patients in a US claims database. Neurourol Urodyn 2011;30:395-401

11 Flachenecker P et al. Multiple Sklerose in Deutschland: aktualisierte Auswertungen des MS Registers der DMSG 2014–2018. Fortschr Neurol Psychiatr 2020;88:436450

12 Domurath B et al. Aktuelles zu neurogenen Dysfunktionen des unteren Harntraktes bei Multipler Sklerose. Nervenarzt 2021; 92, 349-358

13 Reitz A et al. Intravesical therapy options for neurogenic detrusor overactivity. Spinal Cord 2004;42:267-272

14 Krause P et al. Pharmacokinetics of intravesical versus oral oxybutynin in healthy adults: results of an open label, randomized, prospective clinical study J Urol 2013;190:1791-1797

15 Kretschmar M et al. A population pharmacokinetic model of (R)- and (S-) oxybutynin and its active metabolites after oral and intravesical administration to healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2021;61:961-971

16 Buyse G et al. Intravesical oxybutynin for neurogenic bladder dysfunction: less systemic side effects due to reduced first pass metabolism. J Urol 1998;160:892-896

den kann als mit herkömmlichen Methoden. Für diese Arbeit erhielt PD Dr. Maggie Banys-Paluchowski, Leiterin des Brustzentrums und des Zentrums für Familiären Brustund Eierstockkrebs am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, vom Arbeitskreis Mammasonografie der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM) den Förderpreis 2022.

IOUS statt Drahtlokalisation

IOUS kann mithilfe von Schallwellen anatomische und pathologische Strukturen während der

Operation bildgebend darstellen. Die Methode ist seit vielen Jahren bekannt, wird jedoch international noch selten bei der Lokalisation von Mammakarzinomen verwendet. In den nationalen wie internationalen Leitlinien zur Behandlung von Brustkrebs, ist seit den 1970er Jahren die Drahtlokalisation Goldstandard bei der Lokalisation des Tumors im Brustgewebe. Hierbei wird kurz vor dem operativen Eingriff unter lokaler Betäubung und mithilfe von außen eingeführten Drähten eine Markierung des erkrankten Gewebes vorgenommen, um gesundes Brustgewebe zu schonen.

„Die Drahtlokalisation kann für die Frauen unangenehm sein. Wir konnten in unserem Review zudem zeigen, dass diese Technik gegenüber IOUS auch weniger präzise ist und dadurch deutlich mehr Folgeoperationen notwendig macht“, gibt Banys-Paluchowski zu bedenken. „Die R0-Resektionsrate – also die vollständige Entfernung des Tumors mit allen seinen Ausläufern – ist mit IOUS höher. Das heißt: Tastbares, aber auch nicht tastbares Tumorgewebe wird durch Ultraschall besser erkannt und kann während der OP meist vollständig abgetragen werden. Gleichzeitig verhindert die Ultraschall-Methode, dass zu viel gesundes Brustgewebe entnommen wird.“ Bei der intraoperativen Sonografie wird der Tumor in Echtzeit visualisiert, wodurch dem Operateur kontinuierlich eine genaue Orientierung möglich ist. „Das ist ein großer Gewinn gegenüber der Drahtlokalisation, wo das drahtmarkierte Gewebe entfernt wird, aber der Tumor während der Entfernung nicht dargestellt werden kann“, betont Banys-Paluchowski. Folgeeingriffe und Rezidive sind dadurch seltener als bei der Drahtlokalisation.

An seine Grenzen stößt IOUS hingegen bei kleineren Karzinomen und Brustkrebsvorstufen, weshalb hier weiterhin auf die Drahtlokalisation zurückgegriffen werden müsse. „Zudem ist IOUS und die damit notwendige Expertise bei Operateuren leider noch nicht flächendeckend verfügbar. Diese Methode kann daher nur in gut ausgestatteten Kliniken und Brustzentren herangezogen werden“, ergänzt die DEGUM-Expertin.

E. W.

Niraparib beim Ovarialkarzinom jetzt als Filmtablette verfügbar

Seit Oktober 2022 ist der PARPInhibitor (PARP: Poly-[ADPRibose-] Polymerase) Niraparib (Zejula®) auch als Filmtablette verfügbar. Niraparib ist damit für eine Übergangsfrist bis voraussichtlich Ende des Jahres sowohl als Filmtablette als auch als Hartkapsel erhältlich für die Monotherapie erwachsener Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem (FIGO-Stadien III und IV) highgrade Karzinom der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (komplett oder partiell) haben, sowie für die Monotherapie erwachsener Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, high-grade serösen epithelialen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden.

Die neue Tablettenformulierung ist bioäquivalent mit der bisher verfügbaren Hartkapsel und enthält die gleiche Wirkstoffmenge; Behandlungsschema, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil sind unverändert. Der Vorteil: Die Niraparib Filmtablette ist kleiner als die Hartkapsel, ist also leichter zu schlucken, beinhaltet keine Gelatine, weniger Laktose und keinen Farbstoff E 102. Außerdem erfordert die Tablettenformulierung keine besonderen Lagerungsbedingungen, während die Hartkapsel nicht über 30°C gelagert werden darf. Die Tablettenformulierung wird die Hartkapsel ab 2023 als Darreichungsform ablösen.

Weiterhin individualisierte Anwendung möglich

Die Niraparib Filmtablette – wie auch die Hartkapsel – enthält 100 mg Niraparib, sodass das Dosierungsschema unverändert bleibt. Die empfohlene Startdosierung für die Erhaltungstherapie im Rezidiv beträgt 300 mg/d, bei Patientinnen mit einem Körpergewicht <58 kg kann eine Anfangsdosis von 200 mg erwogen werden. In der Erstlinien-Erhaltungstherapie erfolgt die Startdosierung von Niraparib nach Körpergewicht und Thrombozytenzahl zu Therapiebeginn: Patientinnen mit einem Basiskörpergewicht von <77 kg und/ oder einer Basisthrombozytenzahl <150.000/μl wird eine Startdosierung von 200 mg empfohlen. Die Tagesdosis von Niraparib wird einmal täglich oral eingenommen – unabhängig von Mahlzeiten und Tageszeit – wobei die Einnahme immer zur gleichen Tageszeit erfolgen sollte.

Laut einer explorativen Subgruppenanalyse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie PRIMA* kann mit der individualisierten Startdosierung das Risiko für hämatologische Toxizitäten gegenüber der fixen Startdosierung (300 mg/d für alle Patientinnen) ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit reduziert werden: So waren die Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie vom Grad ≥3 bei Patientinnen mit individueller Startdosierung geringer als bei Patientinnen mit fixer Startdosierung (21 % vs. 48 %, 23 % vs. 36 % und 15 % vs. 24 %), bei vergleichbarer Wirksamkeit.

S. M.

* Gonzàlez-Martin A et al. N Engl J Med 2019;381:2391-2402

Quelle: Banys-Paluchowski M.

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine folgenschwere Komplikation chronischer Lebererkrankungen. Doch sie ist therapierbar und sollte deshalb so früh wie möglich diagnostiziert werden. Ein entscheidender Baustein der medikamentösen Therapie ist L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA; Hepa-Merz®), das pathologisch erhöhte Ammoniakspiegel über ein duales Wirkprinzip effektiv reduziert. In klinischen Studien konnte die signifikante Wirksamkeit von LOLA sowohl in der Akutbehandlung als auch in der Rezidivprophylaxe der HE nachgewiesen werden. Eine aktuelle placebokontrollierte Studie zeigte zudem auch eine signifikante Senkung der Mortalität [1]. HepaMerz® ist für die Behandlung der akuten und latenten HE zugelassen und erstattungsfähig.

Minimale HE ist eine diagnostische Herausforderung

Die HE sollte möglichst frühzeitig erkannt werden, um die zur Verfügung stehenden Therapiestrategien baldmöglich einsetzen zu können. Insbesondere bei Patienten mit einer Leberfibrose oder Leberzirrhose sollte an eine hepatische Enzephalopathie gedacht werden. Zur Bestimmung des Schweregrades werden die West-Haven-Kriterien herangezogen, die die Bewusstseinslage sowie neuropsychiatrische, neurologische und motori-

Hepatische Enzephalopathie frühzeitig behandeln!

sche Symptome berücksichtigen.

Eine diagnostische Herausforderung ist die minimale HE, die klinisch relevant, aber unauffällig ist, jedoch durch pathologische psychometrische Tests erkannt werden kann. Dazu gehören der Zahlenverbindungstest und der Liniennachfahrtest. Alternativ und ebenfalls einfach durchzuführen ist der „animal naming test“, bei dem der Patient in einer Minute möglichst viele Tiernamen nennen muss. Mehr als 20 richtige Nennungen, weisen auf einen Normalbefund hin, bei weniger als 10 Tier-Nennungen bestehen pathologische Auffälligkeiten.

L-Ornithin-L-Aspartat reduziert den erhöhten Blutammoniakwert ...

Empfohlen wird bei HE eine medikamentöse Therapie, begleitet von einer Ernährungstherapie. Erreicht werden sollten dabei eine Energiezufuhr von täglich 30 – 35 kcal pro kg KG und eine tägliche Eiweißzufuhr von 1,2 – 1,5 g/kg KG. Die früher empfohlene Proteinrestriktion soll wegen des erhöhten Sarkopenierisikos nicht mehr durchgeführt werden.

Die medikamentöse Therapie stützt sich im Wesentlichen auf 3 Wirkstoffe: Laktulose, Rifaximin und L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA). Die Besonderheit von LOLA: Es senkt als einzige Substanz den pathologisch erhöhten Blutammoniakspiegel signifikant

über ein duales Wirkprinzip der Ammoniakentgiftung: Zum einen aktiviert es den Harnstoffzyklus durch Bereitstellung der Substrate Ornithin und Aspartat. Zum anderen fördert es die Glutaminbildung und stimuliert die Entgiftung von Ammoniak über die Glutaminsynthese in Leber, Hirn und Muskulatur.

...

und senkt das Mortalitätsrisiko

Wie wirksam LOLA bei Patienten mit HE ist, zeigt eine aktuell in „Hepatology“ publizierte Studie [1]. In der prospektiven, doppelblinden, randomisierten kontrollierten Studie zur Akutbehandlung einer overten HE (Grad III – IV) bei zirrhotischen Patienten wurden die 140 Studienteilnehmer randomisiert entweder dem LOLA- oder dem Placebo-Arm zugeteilt. Alle Patienten erhielten Lactulose und Rifaximin, kombiniert mit entweder LOLA 30 g/d i.v. innerhalb von 24 Stunden über 5 Tage oder Placebo. Die Patienten in der Verumgruppe profitierten in hohem Maße von der Therapie mit LOLA: Bei einem signifikant höheren Anteil kam es zu einer Auflösung der HE (53 % vs. 35 %; p < 0,001).

Außerdem wurden signifikant höhere Raten der Verbesserung des HE-Grades mit LOLA erreicht (92,5 % vs. 66 %, p < 0,001) (Abb. 1). Nach 28 Tagen Follow-up verstarben 11/67 (16,4 %) Patienten

Veränderung des HE-Grades

Abbildung 1: Veränderung des HE-Grades durch die Therapie mit L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA) (mod. nach [1]).

Kumulatives Überleben

Abbildung 2: Kumulatives Überleben unter der Therapie mit L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA) (mod. nach [1]).

im LOLA-Arm im Vergleich zu 28/67 (41,8 %) Patienten im Placebo-Arm (p = 0,001). Die Kombination mit LOLA führte zu signifikant höheren Überlebensraten mit einem kumulativen Überleben von 83,6 % gegenüber 58,2 % (Abb. 2).

Zusammenfassend lassen die Studienergebnisse folgendes Fazit zu: Die Kombination aus LOLA, Laktulose und Rifaximin führte bei zirrhotischen Patienten mit akuter HE Grad III – IV im Vergleich zu

Placebo mit Lactulose und Rifaximin zu einer:

• signifikanten Verbesserung des HE Schweregrades (92,5 % vs. 66 %)

• signifikant höheren Rate der Genesung der HE (79,1 % vs. 52,2 %)

• signifikant geringeren 28-TageMortalität (16,4 % vs. 41,8 %)

• signifikant effektiveren Reduktion des Ammoniakspiegels

• signifikanten Senkung der Interleukin-6- und TNF-α-Spiegel

Auch in der Sekundärprophylaxe effektiv LOLA überzeugt auch in der Sekundärprophylaxe, wie eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 150 Patienten mit Leberzirrhose zeigen konnte [2]. Die Studienteilnehmer erhielten für 6 Monate entweder LOLA p.o. 6 g 3 × täglich oder Placebo 3 × täglich. Primärer Endpunkt war das erneute Auftreten einer HE.

Abbildung 3: Signifikant geringeres Auftreten einer HE unter LOLA unter der Therapie mit L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA) (mod. nach [2]).

Unter der 6-monatigen Therapie mit LOLA sank das Risiko eines HE-Rezidivs im Vergleich zu Placebo signifikant um 57 % [2] (Abb. 3).

Ammoniakentgiftung als Therapieansatz bei NAFLD und NASH?

LOLA ist nicht nur wirksam in der Sekundärprävention und Therapie der hepatischen Enzephalopathie [3], es gibt auch konkrete Hinweise darauf, dass LOLA

auch die Progression von NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) und NASH (non alcoholic steatohepatitis) durch die Aktivierung der Ammoniakentgiftung günstig beeinflussen kann. Denn eine Hyperammonämie fördert die Progression der Leberfibrose und gilt deshalb als potenzielles Target in der Prävention und Therapie der NASH [4]. In klinischen Untersuchungen konnte LOLA neben den Triglyzeriden auch die Leberenzyme verbessern [5].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur

1 Jain A et al. L-ornithine L-aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: a double-blind randomized controlled trial. Hepatology 2022;75: 1194-1203

2 Varakanahalli S et al. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis of liver: a double-blind randomized controlled trial of L-ornithine L-aspartate versus placebo. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018;30:951-958

3 Butterworth RF et al. L-ornithine L-aspartate (LOLA) for hepatic encephalopathy in cirrhosis: Results of randomized controlled trials and meta-analyses. Drugs 2019;79 (Suppl 1):S31-S37

4 Thomsen KL. Ammonia: A novel target for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Medical Hypotheses 2018; https://doi.org/10.1016/j.mehy.2018.02.010

5 Butterworth RF et al. Hepatoprotection by L-ornithine L-aspartate in non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2019; 37:63-68

Kaplan-Meier-Analyse

Blutungsstörungen und Schmerzen – das sind die beiden Hauptbeschwerden von Uterusmyomen, den häufigsten benignen Gebärmuttertumoren. Wie eine epidemiologische Studie eindrucksvoll zeigte, berichten 86 % der Frauen mit symptomatischen Myomen von starken menstruellen Blutungen, knapp jede zweite Betroffene leidet unter Schmerzen (49 %) [1]. Laut den Ergebnissen einer deutschen Prävalenzstudie aus dem Jahr 2016 mit 2.296 Frauen in 7 gynäkologischen Praxen wies rund jede zweite Frau Uterusmyome auf [2]. Das Spektrum der Schmerzsymptomatik ist breit und umfasst Menstruations- und Beckenschmerzen, Druck im Unterleib bzw. Becken oder Schmerzen beim Geschlechtsverkehr. Bisher untersuchten nur wenige klinische Studien in einem vordefinierten Setting, wie sich Therapien für Patientinnen mit symptomatischen Myomen auf die Schmerzen auswirken. In den beiden 24-wöchigen placebokontrollierten PhaseIII-Zulassungsstudien LIBERTY 1 (L1) und LIBERTY 2 (L2) zu Ryeqo® war bereits gezeigt worden, dass die Relugolix-Kombinationstherapie Schmerzen, die mit Myomen im Zusammenhang stehen, signifikant verringert [3]. Jetzt wurden weiterführende Daten der

Symptomatische Uterusmyome: RelugolixKombinationstherapie lindert Schmerzen signifikant

sekundären Endpunkte von L1 und L2 veröffentlicht, wonach Patientinnen der Schmerz-Subpopulation mit mittleren bis starken myombedingten Schmerzen im Vergleich zu Placebo von einer RelugolixKombinationstherapie klinisch relevant profitieren [4].

Signifikante Verringerung der Myom-bedingten starken Blutungen

An den beiden Phase-III-Zulassungsstudien Studien LIBERTY 1 und 2 [3] nahmen insgesamt 770 Patientinnen teil, die per Ultraschall nachgewiesene Myome und starke menstruelle Blutungen (monatlicher Blutverlust ≥160 ml während eines Zyklus bzw. ≥80 ml oder mehr pro Zyklus bei 2 Zyklen) aufwiesen. Die Studienteilnehmerinnen erhielten randomisiert entweder die Relugolix-Kombinationstherapie oder Placebo. Den primären Endpunkt, die Reduktion des menstruellen Blutverlusts um mehr als die Hälfte im Vergleich zum Ausgangswert sowie auf weniger als 80 ml in Woche 24, erreichten zwei Drittel der Patientinnen unter der RelugolixKombinationstherapie und damit signifikant mehr als in der Placebo-Gruppe (L1: 73 % vs. 19 %; L2:

71 % vs. 15 %; p < 0,001 für beide Vergleiche) [3]. Langzeitdaten über 104 Wochen legen darüber hinaus eine anhaltende Wirksamkeit bei einem Großteil der Patientinnen nahe [5].

Signifikante Abnahme der Myom-bedingten Schmerzen

Da von den Teilnehmerinnen an L1 und L2 ca. 70 % auch über mäßige bis starke Schmerzen klagten, wurde in den beiden Studien auch die Wirkung der Relugolix-Kombinationstherapie auf mittlere bis starke myombedingte Schmerzen im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Kriterien für die Schmerz-Subpopulation (maximale Schmerzwerte ≥4 auf der numerischen Bewertungsskala von 0 – 10 bei Studienbeginn und eine Compliance von 80 % bei der Berichterstattung in das elektronische Tagebuch während der letzten 35 Tage der Behandlung) erfüllten 49,8 % der Patientinnen, die auf die Relugolix-Kombinationstherapie randomisiert worden waren, und 59,0 % in der Placebo-Gruppe [4]. Die Ergebnisse zeigen, dass von den mit der Relugolix-Kombinationstherapie behandelten Patientinnen 45,2 % (95%-KI: 36,4 – 54,3) den vordefinierten sekundären

Endpunkt minimale bis keine Schmerzen (Schmerzwert ≤1 in den letzten 35 Behandlungstagen von 24 Wochen) erreichten, verglichen mit 13,9 % (95%-KI: 8,8 – 20,5) unter Placebo (p < 0,001). Die Bewertung der Schmerzen in den beiden Untergruppen myombedingte Menstruations- und nichtmenstruelle Schmerzen ergab, dass entsprechend 65,0 % (55,6 – 73,5) bzw. 44,6 % (32,3 – 57,5) der Frauen mit der Relugolix-Kombinationstherapie über minimale bis keine Schmerzen in den letzten 35 Tagen der Behandlung berichteten, verglichen mit 19,3 % (13,2 – 26,7) bzw. 21,6 % (12,9 – 32,7) unter Placebo (p < 0,001 und p = 0,004) [4]. Eine Bereinigung der Daten in Bezug auf die Analgetika-Einnahme hatte keinen Einfluss auf das Ergebnis.

Verringerte Analgetika-Einnahme

Neben der Schmerzreduktion interessierte die Studienautoren auch, ob die Relugolix-Kombinationstherapie die Einnahme von Schmerzmitteln beeinflusst. Zu Beginn der Studie nahmen 72,5 % der Frauen in der SchmerzSubpopulation gegen die myombedingten Schmerzen Analgetika ein. Während der letzten 35 Behandlungstage griffen in den Relugolix-KombinationstherapieGruppen nurmehr 26 % der Frauen auf Schmerzmittel zurück, in der Placebo-Gruppe waren es 43,0 %.

Der mittlere Anteil der Tage mit Schmerzmittelkonsum sank bei den Frauen mit Schmerzen während der Menstruation unter der Relugolix-Kombinationstherapie von 35,9 % bei Studienbeginn auf 7,2 % in Woche 24, in der PlaceboGruppe entsprechend von 34,7 auf 25,5 % [4].

Fazit

Insgesamt, so das Fazit der Studienautoren, bietet die Relugolix-Kombinationstherapie eine Option, um mäßige bis schwere Symptome von erwachsenen gebärfähigen Frauen mit Myomen zu behandeln – wobei starke Menstruationsblutungen und Schmerzen, die beiden häufigsten mit Myomen im Zusammenhang stehenden Symptome, signifikant verbessert werden können.

Brigitte Söllner, Erlangen

Die Immuntherapie ist eine Standardoption für Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne therapierbare onkogene Treiber-Aberrationen. Dies gilt sowohl für die Monotherapie bei Nachweis einer PD-L1 (programmed cell death-ligand 1)-Expression auf mindestens 50 % der Tumorzellen (PD-L1 ≥50 %) als auch für die Kombinationstherapie mit Chemotherapie unabhängig von der PD-L1-Expression, vorzugsweise bei hohem Remissionsdruck [1]. Aktuelle Daten für den PD-1-Inhibitor Cemiplimab (Libtayo®) untermauern dies [2, 3, 4].

EMPOWER-Lung 3 zeigt Überlebensvorteil auch im Stadium IIIB/C

Literatur

1 Monleon J et al. Epidemiology of uterine myomas and clinical practice in Spain: an observational study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018;226:59-65

2 Ahrendt HJ et al. Prevalence of uterine myomas in women in Germany: data of an epidemiological study. Arch Gynecol Obstet 2016;293:1243-1253

3 Al-Hendy A et al. Treatment of uterine fibroid symptoms with relugolix combination therapy. N Engl J Med 2021;384: 630-642

4 Stewart EA et al. Relugolix combination therapy for uterine leiomyoma-associated pain in the LIBERTY randomized trials. Obstet Gynecol 2022;139:1070-1081

5 Studie MVT-601-035; EMA Public Assessment Report EMEA/H/C/005267/ 0000

Die Vollpublikation der randomisierten Phase III-Studie EMPOWER-Lung 3 zeigt, dass die Erstlinien-Behandlung mit Cemiplimab in Kombination mit einer Platinbasierten Chemotherapie das mediane Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB/C + IV) und ohne Nachweis einer EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberration, die nicht für eine definitive Radiochemotherapie in Betracht kommen, statistisch signifikant gegenüber der alleinigen Chemotherapie verlängert (medianes OS 21,9 vs. 13,0 Monate; HR: 0,71; 95%-KI: 0,53 – 0,93; p = 0,014) [2].

Signifikante Vorteile für die Kombinationstherapie mit Cemiplimab zeigten sich auch beim medianen progressionsfreien Überleben (8,2 vs. 5,0 Monate; HR: 0,56; 95%KI: 0,44 – 0,70; p < 0,0001), der objektiven Ansprechrate (43,3 %

Aktuelle Daten zu Cemiplimab beim fortgeschrittenen NSCLC

vs. 22,7 %; OR: 2,68; 95%-KI: 1,72 – 4,19; p < 0,0001) und der Ansprechdauer (15,6 vs. 7,3 Monate) – dies bei gutem NutzenRisiko-Profil mit Vorteilen bei der durch die Patienten beurteilten gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Die Studie wurde auf Anraten eines unabhängigen Prüfkomitees vorzeitig beendet. Eine aktuell auf der European Society for Medical Oncology (ESMO)-Jahrestagung vorgestellte explorative Post-hoc-Analyse der Studie EMPOWER-Lung 3 bestätigt diese Ergebnisse auch für die Subgruppe der Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB/C), die für eine definitive Radiochemotherapie nicht in Betracht kommen (n = 69/466; 14,8 %). Nach einem medianen Follow-up von 16,7 Monaten zeigten sich signifikante PFS-Vorteile (HR: 0,339; 95%KI: 0,187 – 0,615; p = 0,0002) und eine höhere objektive Ansprechrate (57,8 % vs. 33,3 %; OR: 2,737; 95%t-KI: 0,973 – 7,701; p = 0,0548) bei deutlich verlängerter medianer Ansprechdauer (16,0 vs. 4,2 Monate) und einem numerischen OS-Vorteil mit einer relativen Risikoreduktion um 46 % (HR: 0,542; 95%-KI: 0,254 – 1,154; p = 0,1065). Nach einem Jahr waren noch 50,2 % der Patienten ohne Progression versus 12,5 % im Kontrollarm [3].

Immun-Monotherapie plus Chemotherapie als „treatmentbeyond-progression“?

Patienten mit inoperablem, fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB/C + IV) und hoher PD-L1Expression (≥50 %) können auch mit einer Immun-Monotherapie behandelt werden. In der Studie EMPOWER-Lung 1 hatten die Patienten im Cemiplimab-Arm bei Progression die Option, die Cemiplimab-Behandlung bei Hinzugabe einer Platin-basierten Chemotherapie (4 Zyklen) fortzuführen.

Auf dem ESMO vorgestellte Daten zeigen, dass die im Rahmen der Zweitlinientherapie mit Cemiplimab plus Chemotherapie weiterbehandelten Patienten erneut profitieren konnten. Etwa ein Drittel (31,3 %) erreichte ein objektives Tumoransprechen, davon waren 3 komplette Remissionen (4,7 %). Das mediane OS betrug 15,1 Monate. Historische Daten zur Zweitlinien-Chemotherapie zeigen ein medianes OS von 8,4 Monaten. Rationale dieser erweiterten Cemiplimab-Gabe („continued treatment“) ist, dass die Chemotherapie die Immunogenität der Tumorzellen erhöhen und immunsupprimierte Zellen selektiv unterdrücken kann, was ein erneutes Ansprechen auf die Immuntherapie ermöglicht [4].

Schlussfolgerung aus den Cemiplimab-Studiendaten

Prospektive Daten der EMPOWER-Lung 1-Studie zeigen Wirksamkeitsvorteile für Patienten, die auf eine Erstlinien-Monotherapie mit Cemiplimab (Libtayo®) einen Progress erlitten, wenn die Immuntherapie fortgeführt und mit einer Chemotherapie kombiniert wurde (treatment beyond progression, TbP). Laut den Daten der EMPOWER-Lung 3-Studie profitierten Patienten unabhängig von der Histologie und der PD-L1-Expression nicht nur im Stadium IV, sondern auch im Stadium Stadium IIIB/C von der Kombinationstherapie mit Cemiplimab [2, 3].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur

1 Onkopedia Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), 2021. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/ lungenkarzinom-nicht-kleinzellig- nsclc/ @@guideline/html/index.html

2 Gogishvili M et al. Nat Med 2022;28: 2374-2380

3 Kalinka E et al. European Societey for Medical Oncology (ESMO)-Jahrestagung 2022, 954P

4 Özgüroglu M et al. European Societey for Medical Oncology (ESMO)-Jahrestagung 2022, LBA54

Gentherapie mit Voretigen Neparvovec bei erblichen Netzhautdystrophien

Mit dem Oberbegriff „erbliche Netzhautdystrophien“ (Inherited Retinal Disease, IRD) wird eine heterogene Gruppe sehr seltener erblicher Netzhauterkrankungen bezeichnet. Dazu gehören z.B. die Retinitis pigmentosa – das häufigste Krankheitsbild innerhalb der Gruppe der IRD – und die Lebersche kongenitale Amaurose. Gemeinsam ist ihnen, dass sie zu einer progredienten, meist beidseitigen Verschlechterung der Sehfunktion führen, die sich sich zum Teil bereits im frühen Kindesalter manifestiert [1]. Als Ursache für die vererbbaren Netzhauterkrankungen wurden bereits mehr als 260 Gene mit unterschiedlichen Genmutationen identifiziert, darunter auch Mutationen in beiden Kopien des RPE65-Gens, das für das retinale Pigmentepithelspezifische 65-Kilodalton-Protein (RPE65) kodiert [2]. Dabei handelt es sich um das Enzym RetinoidIsomerohydrolase, das für die Regeneration des 11-cis-Retinals und damit für einen funktionierenden Retinal/Retinol-Zyklus sorgt. Exprimiert wird RPE65 hauptsächlich in den Fotorezeptoren und im retinalen Pigmentepithel (RPE) [1].

Eine bahnbrechende Therapie für Patienten mit Sehverlust aufgrund biallelischer Mutationen im RPE65-Gen ist Voretigen Neparvovec (Luxturna®). Mittels dieser auf einem modifizierten Adeno-

assoziierten Virus (AAV2-Vektor) basierenden Gentherapie wird eine korrekte Kopie des RPE65-Gens in die Zellen des retinalen Pigmentepithels eingebracht, die die Funktion des mutierten und nicht funktionalen Gens übernehmen kann (Abb. 1) [2]. Voraussetzung für die Anwendung ist, dass die Patienten über ausreichend lebensfähigen Netzhautzellen verfügen [3]. Wie Studiendaten eindrücklich belegen, hat die Gentherapie das Potenzial, das Sehvermögen teilweise, wenn auch nicht vollständig, wiederherzustellen. Sie kann die Orientierungsfähigkeit der Patienten unter schwachen Lichtverhältnissen und somit auch die Mobilität im Alltag verbessern und der voranschreitenden Erblindung entgegenwirken [4].

Signifikante und anhaltende klinisch relevante Visusverbesserungen

Basis für die Zulassung der Gentherapie war die randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie AAV2-hRPE65v2-301(Studie 302) [4], in die 31 Patienten im Alter von 4 – 44 Jahren (20 pädiatrische Patienten im Alter von 4 – 17 Jahren, 11 Erwachsene) mit Sehverlust aufgrund einer Leberschen kongenitalen Amaurose infolge von RPE65-Mutationen eingeschlossen wurden. Die Teilnehmer

wurden im Verhältnis 2:1 entweder der Interventionsgruppe oder der Kontrollgruppe ohne Intervention, d.h. mit beobachtetem Abwarten, zugeteilt.

Die Patienten der Interventionsgruppe (n = 21) erhielten eine einmalige subretinale Injektion von Voretigen Neparvovec (1,5 × 1011 Vektorgenome mit einem Gesamtvolumen von 0,3 ml) in jedes Auge. Das Zeitintervall zwischen den Injektionen betrug 6 – 18 Tage. Primärer Studienendpunkt war die mittlere Veränderung der Orientierungsfähigkeit in einem Parcours unter definierten Lichtverhältnissen (7 Stufen von 1 bis 400 Lux), gemessen mittels Multi-Luminanz-Mobilitätstest (MLMT), 12 Monate nach der Behandlung. Nach einem Jahr kam es bei 90 % der Patienten in der Interventionsgruppe zu einer Verbesserung der Orientierungsfähigkeit unter schwachen Lichtverhältnissen. Der Unterschied im MLMT gegenüber der Kontrollgruppe war signifikant (p = 0,001). 65 % der Patienten konnten sich nach einem Jahr sogar auf dem niedrigsten Lichtlevel von nur einem Lux im Raum orientieren. Darüber hinaus zeigten die Patienten im Vollfeld-Lichtempfindlichkeitstest (FST) im Mittel eine schnell eintretende und eine um 2 Log-Einheiten erhöhte Verbesserung an Tag 30 (p = 0,0004). Diese erhöhte Lichtempfindlichkeit blieb über den Zeitraum von einem Jahr

Abbildung 1: Voretigen Neparvovec (Luxturna®) bringt eine korrekte Kopie des RPE65-Gens in den Zellkern. Die Zellen können daraufhin das RPE65-Protein wieder herstellen [3]. RPE: retinales Pigmentepithel.

stabil; im Kontrollarm zeigten sich keine Verbesserungen [4].

Verlängerungsstudie untermauert Daten zur Wirksamkeit

Mit den Patienten aus Studie 301 wird derzeit die Verlängerungsstudie LTFU (Long-term Follow-up) durchgeführt, die die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit der Gentherapie untersucht [5]. Die 20 Patienten der Interventionsgruppe bekamen Voretigen Neparvovec bereits zu Beginn der Studie 301, die Patienten der ursprünglichen Kontrollgruppe erhielten die Gentherapie dann zu Beginn der LFTU-Studie. Die Studiendauer beträgt 15 Jahre und endet 2030. Die ersten Zwischenergebnisse (Datenschnitt am 30. Juni 2020, d.h. nach mindestens 5 Jahren Beobachtungszeit) sind vielversprechend: Bei den Endpunkten MLMT, FST und Perimetrie wurde in den beiden ursprünglichen Behandlungsgruppen eine Verbesserung der Werte im Vergleich zur Baseline

beobachtet. Auch die Patienten der Kontrollgruppe, die nach dem Wechsel in die Interventionsgruppe subretinale Injektionen mit Voretigen Neparvovec erhalten hatten, zeigten ein ähnliches Ansprechen auf Voretigen Neparvovec wie die Patienten, die Voretigen Neparvovec bereits in der Studie 301 erhalten hatten [5]. Damit deutet die Zwischenauswertung der aktuell laufenden LTFU-Studie darauf hin, dass die in Studie 301 erzielten positiven Effekte in ihrer Größenordnung auch bis 5 Jahre nach Verabreichung von Voretigen Neparvovec erhalten bleiben [5].

GB-A bestätigt erneut beträchtlichen Zusatznutzen

Bereits 2019 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) auf Basis der Ergebnisse der Studie 301 der Gentherapie mit Voretigen Neparvovec (Luxturna®) einen beträchtlichen Zusatznutzen zugesprochen [6]. Dieser ergibt sich laut G-BA aus den statistisch sig-

nifikanten und klinisch relevanten Vorteilen von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten in Bezug auf das funktionale Sehen/Orientierung (MLMT; p = 0,001), die Lichtempfindlichkeit (FST; p = 0,0004) sowie auf das Gesichtsfeld (Perimetrie; p = 0,006). Aufgrund der guten Datenlage, die sich bei der Zwischenauswertung der LTFUStudie zeigt, hat der G-BA am 15. September 2022 seine Entscheidung von 2019 bestätigt und den Zusatznutzen von Voretigen Neparvovec abermals als „beträchtlich“ eingestuft [7].

Brigitte

Söllner, Erlangen

Literatur

1 Kellner U et al. Hereditäre Netzhautdystrophien. Klin Monatsbl Augenheilkd 2012;229:173-196

2 Ameri H et al. Prospect of retinal gene therapy following commercialization of voretigene neparvovecrzyl for retinal dystrophy mediated by RPE65 mutation. J Curr Ophthalmol 2018;30:1-2

3 Fachinformation Luxturna®; Stand: August 2022

4 safety of voretigene neparvovec (AAV2hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;390:849-860

5 ClinicalTrials.gov. Long-term follow-up study in subjects who received voretigene neparvovec-rzyl (AAV2hRPE65v2). https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03602820

6 Gemeinsamer Bundesausschuss (2019). Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Voretigen Neparvovec. https:// www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutze nbewertung/454/#beschluesse

7 Gemeinsamer Bundesausschuss (2022). Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Voretigen Neparvovec. https:// www.g-ba.de/beschluesse/5620/

Etwa 60 % der Menschen mit schwerem Asthma weisen mehrere Entzündungstreiber auf – ein Hinweis auf verschiedene, gleichzeitig vorhandene pathologische Mechanismen [1]. Da bisherige Therapieoptionen lediglich einzelne Entzündungstreiber adressierten und die Entzündung daher oft nur nur unzureichend kontrolliert werden konnte, bestand bislang ein ungedeckter therapeutischer Bedarf [2]. Mit der Zulassung von Tezepelumab (Tezspire®) lässt sich diese Therapielücke bei schwerem Asthma nun erheblich verkleinern. Denn der humane monoklonale Antikörper blockiert gezielt die Aktivität des epithelialen Zytokins Thymus-Stroma-Lymphopoietin (TSLP), das Entzündungsreaktionen – ausgelöst durch Verletzungen des Atemwegepithels – auf vielfältigen Signalwegen vorantreibt [3]. Da TSLP an der Spitze mehrerer Entzündungskaskaden steht, spielt es eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie des schweren Asthmas. Im Vergleich zu gesunden Personen wird es in den Atemwegen von Patienten mit schwerem Asthma vermehrt exprimiert. Die TSLP-Expression korreliert dabei mit der Schwere der Erkrankung, der Beeinträchtigung der Lungenfunktion sowie der bronchialen Hyperreagibilität [4, 5]. Indem Tezepelumab die Wirkung von TSLP an der Spitze der Entzündungskaskade blockiert, kann es alle nachgeschalteten Signalwege und Entzündungstreiber beeinflussen [3] und damit die beiden Hauptmerkmale des schweren Asthmas verringern: die Atemwegsentzündung [6–9] und die Hyperreagibilität der Atemwege [10].

Tezepelumab ist seit September 2022 als Add-on für die Therapie von Erwachsenen und Jugend-

Tezepelumab – ein AntiTSLP-Antikörper zur gezielten Therapie des schweren Asthmas unabhängig von Biomarkerwerten

lichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma zugelassen, das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus eines weiteren Arzneimittels zur Erhaltungstherapie unzureichend kontrolliert ist [3].

Signifikante Reduktion der jährlichen AsthmaExazerbationsrate

Die Zulassung von Tezepelumab beruht auf den Daten der PhaseIII-Studie NAVIGATOR [8]. Die 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Tezepelumab bei erwachsenen (18 – 80 Jahre) und jugendlichen Patienten (12 – 17 Jahre) mit schwerem unkontrolliertem Asthma, die mittel- oder hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) plus mindestens eine zusätzliche Kontrollmedikation mit oder ohne orale Kortikosteroide (OCS) erhielten [8]. Insgesamt wurden 1.061 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen (n = 528) oder Placebo s.c. (n = 531) über 52 Wochen zugewiesen. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die jährliche Asthma-Exazerbationsrate (AAER,

Annualized Asthma Exacerbation Rate) während der 52-wöchigen Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die Veränderung der FEV1-Werte vor der Bronchodilatation, des ACQ-6Scores, des AQLQ[S]+12-Scores und des wöchentlichen Mittelwerts des ASD (Asthma Symptom Diary).

In der gesamten Patientenpopulation kam es unter der Behandlung mit Tezepelumab gegenüber Placebo zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Reduktion der AAER: Nach 52 Wochen betrug die AAER bei den mit Tezepelumab behandelten Patienten 0,93 gegenüber 2,10 in der Placebo-Gruppe (RR: 0,44; 95%-KI: 0,37 – 0,53; p < 0,001). Diese Verbesserung war unabhängig von Biomarkerwerten wie der Eosinophilenzahl im Blut, dem FeNO (Fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid)-Wert sowie dem Allergiestatus [8].

Außerdem bestätigte eine vorab spezifizierte explorative Analyse von NAVIGATOR die konsistente Wirksamkeit über das gesamte Jahr hinweg: Tezepelumab reduzierte die AAER im Vergleich zu Placebo um 63 % im Winter, um 46 % im Frühling, um 62 % im Sommer und um 54 % im Herbst.

Tezepelumab

Tezepelumab (Tezspire®) ist ein First-in-Class humaner monoklonaler Antikörper, der mit einem neuartigen Wirkmechanismus die Interaktion von TSLP (Thymus-Stroma-Lymphopoietin) mit seinem heterodimeren Rezeptor blockiert. Da dieses epitheliales Zytokin Entzündungsreaktionen auf vielfältigen Signalwegen vorantreibt, setzt Tezepelumab an der Spitze der Entzündungskaskade bei Asthma an.

Tezepelumab ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus eines weiteren Arzneimittels zur Erhaltungstherapie unzureichend kontrolliert ist. Das empfohlene Dosierungsschema von Tezepelumab sieht 210 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen vor [3].

Der Anteil der Patienten mit einer Exazerbation war über alle Jahreszeiten hinweg geringer [11]. Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte schnitt Tezepelumab signifikant besser ab [8]:

• In Woche 52 war die Verbesserung der FEV1 vor der Bronchodilatation unter Tezepelumab signifikant größer als unter Placebo (230 vs. 90 ml; Differenz: –130 ml; 95%-KI: 0,08 – 0,18; p < 0,001).

• Beim Asthma-spezifischen ACQ6-Score betrug die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert unter Tezepelumab –1,55 versus –1,22 unter Placebo (Differenz: –0,33; 95%-KI: –0,46 bis –0,20; p < 0,001), beim AQLQ(S)+12Score 1,49 bzw. 1,15 (Differenz: 0,34; 95%-KI: 0,20 – 0,47; p < 0,001) und beim ASD-Score –0,71 bzw. –0,59 (Differenz: –0,12; 95%-KI: –0,19 bis –0,04; p = 0,002).

Gepoolte Daten bestätigen Wirksamkeit bei einer breiten Patientenpopulation

In einer gepoolten Analyse der Phase-III-Studie NAVIGATOR [8] und der Phase-IIb-Studie PATHWAY [12] konnte Tezepelumab im Vergleich zu Placebo die AAER um 60 % reduzieren (RR: 0,40; 95%-KI: 0,34 – 0,48). Darüber hinaus nahmen schwere Exazerbationen, die eine ambulante oder stationäre Behandlung erforderten, unter Tezepelumab gegenüber Placebo um 79 % ab (RR: 0,21; 95%-KI: 0,13 – 0,35). Diese klinisch relevanten Verbesserungen wurden bei den mit Tezepelumab behandelten Patienten unabhängig von Biomarkerschwellenwerten (Eosinophile, IgE, FeNO) beobachtet [12]. Bei Patienten mit allergisch-eosinophilem Mischtyp sank die Exazerbationsrate unter der Behandlung mit Tezepelumab

um 71 % gegenüber Placebo (RR: 0,29; 95%-KI: 0,21 – 0,41). Auch bei geringen Eosinophilen-Werten (<300 Zellen/μl und <150 Zellen/ μl) kam es unter Tezepelumab zu einer deutlichen Reduktion der Exazerbationen um 48 % [12].

Vergleichbare Sicherheitsergebnisse unter Tezepelumab und Placebo

Die Behandlung mit Tezepelumab wurde von den Studienteilnehmern gut vertragen. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil wurde in der Extensionsstudie DESTINATION über einen Zeitraum von 2 Jahren bestätigt [13]. Es ergaben sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei den Sicherheitsergebnissen zwischen der Tezepelumab- und der Placebo-Gruppe. 77,1 % der Patienten unter Tezepelumab zeigten Nebenwirkungen im Vergleich zu 80,8 % in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen waren (Tezepelumab vs. Placebo): Nasopharyngitis (21,4 % vs. 21,5 %), Infektion der oberen Atemwege (11,2 % vs. 16,4 %) und Kopfschmerzen (8,1 % vs. 8,5 %) [13].

Fazit für die Praxis

Aufgrund seiner Zielstruktur TSLP, das in den Atemwegen von Asthma-Patienten als Reaktion auf Trigger wie Allergene, Viren und andere aerogen übertragene Partikel freigesetzt wird und die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine durch Immunzellen triggert, hat das Biologikum Tezepelumab das Potenzial, bei vielen Patienten mit schwerem Asthma unabhängig von der Art der zu-

Tezepelumab gebunden an TSLP (© AstraZeneca)

grunde liegenden Entzündung wirksam zu sein. Wie die Zulassungsstudie bestätigt, lassen sich durch die Blockade von TSLP bei Patienten mit trotz umfassender Medikation schwerstem unkontrolliertem Asthma und niedrigem Biomarkerspiegel Asthma-Exazerbationen signifikant verringern. Brigitte

Söllner, Erlangen

40 Jahre Arlevert®

Im Oktober 2022 ist das Schwindelmedikament Arlevert® bereits 40 Jahre auf dem Markt. In dieser Zeit konnten mehr als 24 Millionen Patienten mit Schwindelbeschwerden erfolgreich therapiert werden. Eine aktuelle Metaanalyse [1] zeigt erneut eine klare Empfehlung für die First-Line-Therapie von Schwindel mit der Fixkombination aus Cinnarizin und Dimenhydrinat. Aufgrund des dualen Wirkansatzes und des schnellen Wirkeintritts eignet sich Arlevert® insbesondere auch für die Behandlung des sehr häufigen Schwindels im Alter.

Unter der Behandlung mit der Fixkombination aus Cinnarizin und Dimenhydrinat konnten die Schwindelbeschwerden hochsignifikant stärker reduziert werden als unter den Vergleichsmedikationen, sowohl nach 4 Wochen als auch bereits nach einer Woche der Behandlung. Der p-Wert lag in allen Fällen unter 0,001. Knapp ein Viertel der Patienten in der Arlevert®-Gruppe waren nach 4 Wochen völlig beschwerdefrei, ein signifikant höherer Anteil als in allen Vergleichsgruppen. Nahezu alle Patienten (97,9 %) beurteilten die Verträglichkeit von Arlevert® als gut oder sehr gut und nur 12 Patienten (3,9 %) berichteten über Nebenwirkungen.

Literatur

1 Denton E et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:2680-2688.e7

2 Menzies-Gow A et al. Respir Res 2020; 21:268

3 Fachinformation Tezspire®, aktueller Stand

4 Ying S et al. J Immunol 2005;174:81838190

5 Shikotra A et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129:104-11.e1-9

6 Gauvreau GM et al. Expert Opin Ther Targets 2020;24:777-779

7 Porsbjerg CM et al. Eur Respir J 2020; 56:2000260

8 Menzies-Gow A et al. N Engl J Med 2021;384:1800-1809

9 Ishmael FT. J Am Osteopath Ass 2011; 111:11-17

10 Diver S et al. Lancet Respir Med 2021;9: 1299-1312

11 Hoyte F et al. Tezepelumab reduces exacerbations across all seasons in patients with severe, uncontrolled asthma: results from the Phase 3 NAVIGATOR study. Präsentiert im Rahmen des Annual Meetings der American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI) am 24.–27. Februar 2022 in Phoenix/USA, Abstract 188

12 Corren J et al. N Engl J Med 2017;377: 936-946

13 Menzies-Gow A et al. DESTINATION: tezepelumab long-term safety and efficacy versus placebo in patients with severe, uncontrolled asthma. Präsentiert im Rahmen des Kongresses der European Respiratory Society (ERS), 4.–6. September, 2022 in Barcelona, Spanie

Hochsignifikante Überlegenheit gegenüber Vergleichsmedikation

Für die Fixkombination aus 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat liegen insgesamt 10 randomisierte Doppelblindstudien vor. Für eine aktuelle Metaanalyse wurden 4 davon mit nahezu identischem Studiendesign ausgewertet. Sie umfassen 795 Patienten (61 % Frauen, mittleres Alter 52,1 Jahre) mit zentral- und/oder peripher-vestibulärem Schwindel. Vergleichsmedikationen waren die Einzelsubstanzen Cinnarizin und Dimenhydrinat in unterschiedlichen Dosierungen sowie Betahistin als Dimesilat bzw. Dihydrochlorid und Placebo. Hauptzielkriterium für die Beurteilung der Wirksamkeit war der Rückgang der Schwindelsymptomatik im Verlauf einer vierwöchigen Behandlung, wobei die Schwindelbeschwerden anhand des validierten Schwindelscores MVS (Mittlerer Vertigo Score) quantitativ erfasst wurden.

PHARMAKOL. U. THER. 5-6/2022 · 31. JAHRGANG

First-Line-Therapie bei Schwindel im Alter

Die breite antivertiginöse Wirksamkeit und der schnelle Wirkeintritt machen die Fixkombination aus Cinnarizin und Dimenhydrinat zum Therapeutikum der ersten Wahl insbesondere auch für ältere Patienten mit chronischem Schwindel. Störungen des Gleichgewichtssystems führen aufgrund der Sturzgefahr zu einer ähnlichen Mortalitätsrate wie Bluthochdruck und Diabetes. Folglich muss der Schwindel im Alter ebenso konsequent und dauerhaft behandelt werden. Eine praxisorientierte Studie von Plescia et al. [2] bestätigt die Ergebnisse der Metaanalyse und zeigt die hohe Wirksamkeit und Verträglichkeit einer langfristigen Behandlung älterer Menschen mit Arlevert®

S. M.

Quellen

1 Scholtz AW et al. Clin Drug Investig 2022;42:705-720

2 Plescia F et al. Int J Environ Res Public Health 2021;18:4787

Die Europäische Kommission hat Tirzepatid (Mounjaro®) von Lilly als ersten und einzigen GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten in der Europäischen Union (EU) zugelassen [1]. Tirzepatid ist zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes als Ergänzung zu Diät und Bewegung indiziert. Es kommt entweder als Monotherapie, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zum Einsatz.

Basis der Zulassung waren 5 klinische Phase-III-Studien des SUR-

GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonist

Tirzepatid – ein neuer Wirkstoff zur Therapie des Typ-2-Diabetes

PASS-Programms. In allen Studien zeigte die Behandlung mit Tirzepatid eine anhaltende, statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Senkung des HbA1c-Wertes sowie des Körpergewichts [2–6].

Überzeugende Studienergebnisse für die Wirksamkeit ...

Die Wirksamkeit und Sicherheit des GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten als Mono- oder Kombinationstherapie werden im globalen klinischen Studienprogramm SURPASS untersucht, das 10 Phase-III-Studien umfasst. Zulassungsrelevant waren die Ergebnisse der Studien SURPASS-1 bis

GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten – eine neue Wirkstoffklasse

Tirzepatid (Mounjaro®) ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse, die der GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Bei Tirzepatid handelt es sich um ein Molekül, das sowohl am GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)- als auch am GLP-1 (Glucagon-like peptide)-Rezeptor bindet und somit die Wirkung der körpereigenen Darmhormone GIP und GLP-1 kombiniert. Beide werden nach einer Mahlzeit ausgeschüttet und steuern den Inkretin-Effekt*, der durch die Steigerung der Insulinausschüttung wesentlich zur postprandialen Blutzuckerregulation beiträgt [8]. GIP kann hierbei für bis zu 70 % des Inkretin-Effekts* bei stoffwechselgesunden Menschen verantwortlich sein [9]. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes ist der Inkretin-Effekt abgeschwächt, was eine Hyperglykämie fördern kann [8].

* Der Inkretin-Effekt bezeichnet, dass eine orale Glukoseaufnahme zu einer deutlich höheren Insulinsekretion aus den Betazellen führt als eine intravenöse, was entscheidend zur Blutzuckerkontrolle beiträgt [8].

-5, in denen Tirzepatid allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Metformin, SGLT2Inhibitoren, Sulfonylharnstoffen oder Insulin glargin gegen Placebo oder aktive Komparatoren (Semaglutid 1 mg, Insulin degludec, Insulin glargin) geprüft wurde [2–6].

In allen Studien wurden jeweils 3 Dosierungen (5 mg, 10 mg oder 15 mg) von Tirzepatid untersucht, die jeweils 1 × wöchentlich verabreicht wurden. Unter der 5-mg-Dosierung wurde hierbei eine durchschnittliche HbA1c-Reduktion von 1,87 – 2,24 % erzielt, während es unter der 10-mgDosierung 1,89 – 2,59 % und der 15-mg-Dosierung 2,07 – 2,59 % waren. Darüber hinaus wurde innerhalb von 40 Wochen unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg ein Gewichtsverlust von ≥10 % bei 23 – 69 % der Studienteilnehmenden erreicht* [2–6].

... und Sicherheit von Tirzepatid

Das Verträglichkeitsprofil von Tirzepatid ähnelt dem der GLP-1-RezeptorAgonisten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinaler Natur (Übelkeit,

* Wirksamkeits-Estimanden aus dem klinischen Studienprogramm SURPASS. Die Daten sind geschätzte Mittelwerte: mITT (intent-to-treat modifiziert) Population (Wirksamkeitsanalyse-Set) [2–6].

Erbrechen und Durchfall). Sie waren im Allgemeinen meist leicht oder moderat ausgeprägt, traten häufiger während der Dosissteigerungsphase auf und nahmen mit der Zeit ab [1].

Eine Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit von Tirzepatid zeigte kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von MACE-4** (HR: 0,80; 95%-KI: 0,57 – 1,11) und für kardiovaskulären Tod (HR: 0,90; 95%-KI: 0,50 – 1,61). Die in der Metaanalyse demonstrierte kardiovaskuläre Sicherheit war Vorausset-

** MACE-4: Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und stationäre instabile Angina pectoris.

zung für eine Zulassung von Tirzepatid in den USA und der EU [7].

Anwendung und Dosierung

Tirzepatid (Mounjaro®) wird 1 × wöchentlich subkutan mit einem Fertigpen ohne sichtbare Nadel appliziert, der in 6 Dosierungen (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg) zur Verfügung steht. Die Anfangsdosierung von 1 × wöchentlich 2,5 mg sollte nach 4 Wochen auf 1 × wöchentlich 5 mg erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach jeweils vierwöchiger Anwendung in 2,5-mgSchritten weiter erhöht werden.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 × wöchentlich 5 mg, 10 mg oder 15 mg [1].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur

1 Europäische Kommission. https:// ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1685.htm (Stand: 23.09.2022)

2 Rosenstock J et al. Lancet 2021;398:143155

3 Ludvik B et al. Lancet 2021;398:583-598

4 Del Prato S et. al. Lancet 2021;398:18111824

5 Frias JP et al. N Engl J Med 2021;385: 503-515

6 Dahl D et al. JAMA 2022;327:534-545

7 Sattar N et al. Nat Med 2022;28:591-598

8 Nauck MA et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:525-536

9 Nauck MA et al. Diabetes 2019;68:897900

Perampanel in der Zusatztherapie:

Breitspektrum-Antiepileptikum mit hohen Anfallsfreiheits- und Retentionsraten im Praxiseinsatz

Der frühe Einsatz von Perampanel (Fycompa®) als Zusatztherapie kann für Menschen mit nicht kontrollierten fokalen oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (pGTKA) die Chancen auf eine Reduktion der Anfallsfrequenz bis hin zu einer langanhaltenden Anfallsfreiheit deutlich steigern. Die in den Zulassungsstudien nachgewiesene Wirksamkeit wird durch Real-World-Daten gestützt. Im Rahmen eines von Eisai veranstalteten Symposiums diskutierten Experten unter anderem die pharmakologischen Besonderheiten und den Stellenwert von Perampanel als „Breitspektrum“Antiepileptikum.

Einzigartiger Wirkmechanismus

Als selektiver, nicht kompetitiver AMPA-Rezeptorantagonist ist Perampanel ein postsynaptisch wirksames Antiepileptikum. Es ist zugelassen zur Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung ab 4 Jahren und zur Zusatztherapie primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei idiopathischer generalisierter Epilepsie ab 7 Jahren. Durch die Wirkung an postsynaptischen AMPA-Rezeptoren wird eine überschießende glutamaterge Erregung blockiert.

„Auch bei hoher Glutamat-Konzentration wird der nicht kompetitive Antagonist nicht durch Glutamat verdrängt“, erläuterte PD Dr. Felix von Podewils, Greifswald. Aufgrund des einzigartigen Wirkansatzes und der therapeutischen Breite bietet sich Perampanel als passender Partner für die Kombi-

nation mit allen verbreiteten Antiepileptika an. „Perampanel ist ein Medikament, das bei fokalen Anfällen und auch bei sekundär generalisierten Anfällen eine sehr gute Wirksamkeit hat“, berichtete von Podewils. Zudem zeigte Perampanel eine starke Wirksamkeit bei pGTKA. In der Zulassungsstudie reduzierte der AMPA-Rezeptorantagonist die Anfallsfrequenz um mindestens 50 % bei signifikant mehr Patienten als die Placebo-Behandlung (64,2 % vs. 39,5 %; p = 0,0019); knapp ein Drittel (30,9 %) der Patienten war über die Erhaltungsphase anfallsfrei für pGTKA (vs. 12,3 % unter Placebo). Die Wirksamkeit von Perampanel bei fokalen und primär generalisierten Anfällen bei idiopathisch generalisierter Epilepsie zeigt laut von Podewils das Breitspektrum-Potenzial des Antiepileptikums auf, was auch ein aktueller Review bestätigt.

Hohe Retentionsraten auch im Versorgungsalltag

In Deutschland stehen nur wenige Antiepileptika mit einem breiten Zulassungsstatus zur Verfügung. „Außerdem haben wir zum Zeitpunkt der Zulassung aufgrund strenger Ein- und Ausschlusskriterien in klinischen Studien oft nur begrenzte Einsichten in die Wirksamkeit und Verträglichkeit im Praxisalltag“, gab Professor Martin Holtkamp, Berlin, zu bedenken. Umso wichtiger ist es, mit Perampanel ein BreitspektrumAntiepileptikum an der Hand zu haben, das sich auch im Praxiseinsatz bewährt, wie der Experte anhand neuer Real-World-Daten verdeutlichte.

In der PERMIT-Studie wurden die Daten von 5.193 Patienten ausgewertet, die Perampanel in der klinischen Routineanwendung erhalten hatten. Fokale Anfälle waren mit 81,4 % (n = 3911) die häufigste Anfallsart, gefolgt von generalisierten Anfällen (12,6 %, n = 604). Es handelte sich um ein Kollektiv mit überwiegend schwer behandelbaren Anfällen: Mehr als 50 % der Patienten hatten zuvor bereits ≥4 Antiepileptika erhalten. Über 60 % der Patienten nahmen begleitend zu Perampanel 2 – 3 andere Antiepileptika ein. Unter Perampanel lag die Responderrate (Reduktion der Anfallshäufigkeit um ≥50 % im Vergleich zur Baseline) in Monat 12 bei 58,3 %. Nach 12 Monaten war fast ein Viertel (23,2 %) der Patienten für mindestens 6 Monate anfallsfrei geblieben. Außerdem waren noch nahezu 2 Drittel der Patienten (64,2 %) auf der Therapie verblieben, was das günstige Verträglichkeitsprofil von Perampanel unterstreicht. Als Gründe für einen Abbruch der Medikation über den Zeitraum von 12 Monaten

wurden unerwünschte Ereignisse (bei 14,3 % der Studienteilnehmer), eine mangelnde Wirksamkeit (8,8 %) bzw. eine Anfallsverschlechterung (1,2 %) genannt. Häufigste Nebenwirkungen waren Schwindel, Somnolenz, Reizbarkeit und Verhaltensstörungen. Laut Holtkamp sprechen die Ergebnisse der multizentrischen retrospektiven Beobachtungsstudie COM-PER mit 81 Patienten überdies für einen möglichst frühen Einsatz von Perampanel. In der Gruppe, die Perampanel bereits als erste Zusatztherapie zu einer initialen Monotherapie erhielt, war die Responderrate mit 85,7 % deutlich höher als bei später Zusatztherapie (28,3 %). Die Anfallsfreiheitsrate war etwa 5-mal höher (71,4 % vs. 13,3 %). 9 von 10 Patienten, die Perampanel als erste Zusatztherapie erhielten, setzten ihre Behandlung bis zum Ende des 12-monatigen Beobachtungszeitraums fort im Vergleich zu 48,3 % bei später Zusatztherapie (p = 0,001). Unerwünschte Ereignisse traten bei 54,3 % der Patienten auf, die meisten waren leicht oder mittelschwer, wobei Schwindel die häufigste Nebenwirkung darstellte.

Patientengruppe beteiligt sein“, sagte Dr. Martin Hirsch, Freiburg. Daher kann der AMPA-Rezeptorantagonismus von Perampanel eine Pathomechanismus-orientierte Therapieoption darstellen. Bisher liegen keine randomisierten kontrollierten Studien zur Behandlung epileptischer Anfälle speziell bei Patienten mit Tumoren des ZNS vor. Erste Daten aus dem Praxiseinsatz sind vielversprechend: In der prospektiven PERADET-Studie mit 36 konsekutiven Patienten mit Gliomen und unkontrollierten fokalen Anfällen ermöglichte Perampanel auch in niedrigen Dosierungen in der Zusatztherapie eine effektive Reduktion der Anfälle. Bei 30,6 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, die alle leicht oder moderat waren.

Fabian Sandner, Nürnberg

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen:

Real-World-Daten liefern wichtige Erkenntnisse für Therapie mit Vedolizumab

Auch eine Option bei epileptischen Anfällen aufgrund von Hirntumoren

Neuere Befunde deuten darauf hin, dass auch Menschen mit Anfällen aufgrund von Hirntumoren von Perampanel profitieren können. Seit einigen Jahren verdichten sich die Hinweise darauf, dass eine tumorassoziierte Störung der Glutamat-Homöostase eine Rolle bei der Epileptogenese spielt. „Eine erhöhte Glutamat-Konzentration könnte an der Entstehung von epileptischen Anfällen in dieser

„Ziel in der CED-Behandlung ist es, mit einer kausalen Therapie eine Krankheitskontrolle mit histologischer Heilung bei Colitis ulcerosa (CU) bzw. transmuraler Heilung bei Morbus Crohn (MC) zu erreichen. Dazu stehen etablierte und neue Therapieoptionen zur Verfügung, die vor allem ein hohes Maß an Sicherheit bieten sollen“, erklärte PD Dr. Irina Blumenstein, Frankfurt/Main, auf einem von Takeda unterstützten Symposium anlässlich des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS).

Wie wichtig es ist, auch schon bei jungen Patienten frühzeitig mit einer First-line-Biologikatherapie zu beginnen, demonstrierte Blumenstein anhand eines Patientenfalles. Der 19-jährige Patient hatte bereits mit 16 Jahren die Diagnose Morbus Crohn erhalten. Nach anfänglicher Remissionsinduktion unter Steroidtherapie entwickelte sich bereits innerhalb eines Jahres ein steroidabhängiger Krankheitsverlauf mit rezidivierenden Schüben, starken Unterbauchschmerzen und großer Gewichtsabnahme. In Coecum und Colon ascendens zeigte sich eine hochgradige Entzündungsaktivität mit Ulzerationen. Bei diesem Patienten lag daher ein mittelschwerer bis schwerer MC 2 vor, der refraktär auf Standardmedikation war. Bei einem Erwachsenen käme nun leitliniengemäß eine First-lineBiologikatherapie infrage, erklärte Blumenstein und ergänzte: „Aber gilt das auch für junge Patienten in der Transition?“ Aus ihrer Sicht ist auch bei einem so jungen Patienten ein frühzeitiger Einsatz eines geeigneten Biologikums sinnvoll, da noch keine Strikturen, Fisteln und Abszesse vorhanden sind. „So kann das ‚window of opportunity‘ genutzt werden, um den natürlichen Krankheitsverlauf zu verändern. Und der Patient hat gute Aussichten auf eine langfristige kortikosteroidfreie Remission“, sagte Blumenstein und ergänzte: „Inzwischen ist mit hohen Patientenzahlen die klare Evidenz erbracht worden, dass eine frühe biologische Therapie vorteilhaft ist – sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen CEDPatienten.“

Nichts ist so wichtig wie die reale Evidenz

Randomisierte, placebokontrollierte, klinische Studien sind wichtig,

spiegeln aber nicht die Realität in der Praxis wider, betonte Professor Stefan Schreiber, Kiel. Daher werden zum einen zusätzlich direkte Vergleiche zwischen 2 Therapien in Form von Head-to-Head-Studien benötigt. Zum anderen können Real-World-Daten mit hoher Evidenz zeigen, inwieweit die – zum Teil langjährigen – Erfahrungen mit einem Medikament im Praxisalltag mit den klinischen Studienergebnissen übereinstimmen.

Ein Beispiel für ein Biologikum, für das eine langjährige Erfahrung sowohl in der Behandlung von CU- als auch von MC-Patienten vorliegt, ist Vedolizumab (Entyvio®). „Neben den Erkenntnissen im Real-World-Setting zu Effektivität und Verträglichkeit von Vedolizumab sind die Erfahrungen in Bezug auf einen frühen Einsatz des α4β7-Integrin-Antagonisten gerade auch bei MC von Interesse und relevant für eine Therapieentscheidung“, so Schreiber weiter.

In der Phase-IIIb-Studie VERSIFY konnte die Effektivität von Vedolizumab bei MC hinsichtlich endoskopischer und histologischer Heilung über 52 Wochen bestätigt werden. Dabei wiesen die Anti-TNFα-naiven Patienten höhere Raten auf als Anti-TNFαVorbehandelte. Eine vollständige Mukosaheilung zeigte sich bei 28,1 % der Anti-TNFα-Naiven in Woche 52. Außerdem ergab sich bei kürzerer Krankheitsdauer (<3 Jahre) häufiger eine endoskopische Remission. Dies wird durch die Real-World-Daten des VICTORYKonsortiums ergänzt: Eine im frühen Stadium (≤2 Jahre) des MC begonnene Vedolizumab-Therapie führte im Vergleich zu Anti-TNFαTherapien zu besseren klinischen Ergebnissen bei klinischer, kortikosteroidfreier sowie endoskopischer Remission.

Aktuelle Daten des VEDO-IBDRegisters zeigen Vorteile von Vedolizumab

„Die aktuelle Auswertung des VEDO-IBD (Vedolizumab in inflammatory bowel disease)-Registers bestätigen den Vorteil von Vedolizumab als First-line-Biologikum bei CU und MC auch im Real-World-Setting“, berichtete Schreiber.

In das Register wurden von 2017 bis 2020 etwa 1.200 Biologikanaive und -erfahrene Patienten mit CU oder MC aus 45 deutschen CED-Zentren eingeschlossen. Untersucht wurden die Effektivität von Vedolizumab als First-lineBiologikum und die Therapiepersistenz (vom Therapiebeginn bis Woche 52) im Vergleich zu AntiTNFα-Therapien.

Um möglichst valide Ergebnisse zu generieren, wurde ein Propensity-Score-Matching vorgenommen.

Für die MC-Analyse wurden die Daten von 294 Biologika-naiven MC-Patienten ausgewertet. 71 von ihnen erhielten Vedolizumab, 223 einen Anti-TNFα-Wirkstoff (59,6 % Adalimumab [ADA], 40,4 % Infliximab [IFX]).

Nach 52 Wochen hatten in der modifizierten Intention-to-Treat (mITTc)-Population 76,1 % der Patienten unter Vedolizumab eine klinische Remission erreicht, im Vergleich zu 63,8 % unter Anti-TNFα (OR: 1,80; 95%-KI: 0,86 – 3,76). Nach einem Jahr wurden 94 % der VedolizumabPatienten weiterhin damit behandelt – signifikant mehr als unter Anti-TNFα (75 % unter ADA, 78 % unter IFX; p = 0,0070).

In die CU-Analyse gingen die Daten von 274 Biologika-naiven CU-Patienten ein; 158 von ihnen erhielten Vedolizumab, 116 einen Anti-TNFα-Wirkstoff (27,6 %

ADA; 57,8 % IFX; 14,7 % Golimumab [GOL]). In der mITT-Population war die Ein-Jahres-Rate des klinischen Ansprechens unter Vedolizumab signifikant höher als unter jeglicher Anti-TNFαTherapie (61,7 % vs. 40,3 %; OR: 2,39; 95%-KI: 1,39 – 4,10). Bei der klinischen und der steroidfreien Remission zeigte sich eine tendenzielle Überlegenheit von Vedolizumab vs. Anti-TNFα (p = 0,058 bzw. p = 0,051). Laut Schreiber ergaben sich außerdem Vorteile für Vedolizumab bei der Therapiepersistenz: Signifikant mehr Patienten der Anti-TNFα-Gruppe wechselten bis Woche 52 auf eine andere Therapie im Vergleich zur Vedolizumab-Gruppe (40,5 % vs. 16,5 %; p < 0,001).

Vorteile bei Therapiepersistenz für Vedolizumab versus Adalimumab bei CU

Eine weitere Real-World-Studie zur Therapiepersistenz verglich Vedolizumab mit Adalimumab bei CU sowie bei MC. Wie Schreiber ausführte, wurde bereits in VARSITY, der ersten Head-to-HeadStudie zweier Biologika zur CUBehandlung, eine Überlegenheit von Vedolizumab gegenüber Adalimumab in Woche 52 im Hinblick auf klinische Remission und Mukosaheilung bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU gezeigt. Nun bestätigte eine retrospektive Kohortenstudie mit 195 Biologikanaiven CU- und MC-Patienten die Überlegenheit von Vedolizumab als First-line-Biologikum gegenüber Adalimumab bei CU hinsichtlich der endoskopischen Remission in Woche 52 sowie bei der Therapiepersistenz. Bei MC waren beide Therapien vergleichbar. „Die

Real-World-Daten können bei der Entscheidung für die Wahl von Vedolizumab als First-line-Biologikum bei CU- und MC-Patienten hilfreich sein“, kommentierte Schreiber die Ergebnisse.

Chronische Pouchitis – eine wenig beachtete Komplikation bei proktokolektomierten CUPatienten

„Eine Erkrankungsentität bei CUPatienten, der eigentlich zu wenig Beachtung geschenkt wird, ist die Pouchitis“, sagte Professor Raja N. Atreya, Erlangen. „Umso erfreulicher ist es, dass ein bereits in der CED-Therapie etabliertes Medikament – Vedolizumab – jetzt auch für die aktive chronische Pouchitis zugelassen ist.“

Die Pouchitis ist die häufigste Komplikation nach Anlage eines ileoanalen Pouches (ileal pouchanal anastomosis, IPAA) bei CU, der Patienten nach einer Proktokolektomie die normale Stuhlabgabe erleichtern soll. „Die Pouchitis ist für CU-Patienten eine relevante Komplikation“, betonte Atreya.

Bei etwa 29 % der Patienten wird eine Pouchitis als Langzeitkomplikation (>30 Tage postoperativ) beobachtet.

Laut einer prospektiven populationsbasierten dänischen Kohortenstudie hat sich die Inzidenz der Pouchitis von 1996 bis 2018 signifikant erhöht – mit dem stärksten Anstieg im Zeitraum von 2015 bis 2018.

Die Pouchitis wird in eine akute (≤4 Wochen symptomatisch) und eine chronische Form (>4 Wochen symptomatisch) unterteilt. Außerdem unterscheidet man die auf Antibiotika ansprechende, die antibiotikaabhängige sowie die antibiotikarefraktäre Pouchitis. Die

akute Pouchitis wird entsprechend der CU-Leitlinien primär mit Ciprofloxacin oder/und Metronidazol behandelt, antibiotikarefraktäre Verläufe mit Budenosid (oral oder lokal) oder Biologika.

Problematisch ist die Behandlung der chronischen antibiotikarefraktären Pouchitis, für die es bislang keine zugelassene Therapie gegeben hat. Wie Atreya ausführte, erhielt Vedolizumab i.v. im Januar 2022 die Zulassung für diese Indikation und ist damit derzeit die einzige in Europa verfügbare Therapie für diese Komplikation bei CU-Patienten.

EARNEST-Studie zeigte Wirksamkeit von Vedolizumab i.v. bei aktiver chronischer Pouchitis

Zulassungsrelevant war die randomisierte, placebokontrollierte Phase-IV-Studie EARNEST, die 102 CU-Patienten mit aktiver chronischer Pouchitis nach Proktokolektomie mit IPAA einschloss. Die Patienten erhielten entweder Vedolizumab i.v. 300 mg oder Placebo an Tag 1 und in Woche 2, 6, 14, 22 und 30 sowie zusätzlich Ciprofloxacin in den ersten 4 Wochen. Primärer Endpunkt war die mPDAI (modifizierter Pouchitis Disease Activity Index)-Remission in Woche 14, die klinische Symptome und endoskopische Befunde umfasst. Sie war definiert als mPDAI <5 und Reduktion des Gesamtscores ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. In Woche 14 erreichten 31,4 % der Patienten unter Vedolizumab vs. 9,8 % unter Placebo eine mPDAIRemission (p = 0,013). Dieser signifikante Vorteil zeigte sich auch in Woche 34 (35,3 % vs. 17,6 %, p = 0,043). Zudem war die PDAIRemission (PDAI-Score <7 und

≥3 Punkte Reduktion ab Baseline) unter Vedolizumab vs. Placebo in Woche 14 und 34 signifikant höher (35,3 % vs. 9,8 %, p = 0,004 bzw. 37,3 % vs. 17,6 %, p = 0,027). Auch eine anhaltende Remission (Remission in Woche 14 plus Woche 34) wurde unter Vedolizumab häufiger verzeichnet als unter Placebo: Beim mPDAI betrugen die Raten 27,5 % vs. 5,9 % (95%-KI: 6,5 – 37,0) und beim PDAI 31,4 % vs. 7,8 % (95%-KI: 8,0 – 38,8). Die endoskopische Bewertung der Pouchitis zeigte eine größere Reduktion der Anzahl an Ulzera unter Vedolizumab vs. Placebo in Woche 14 und 34 sowie häufiger eine Verbesserung im SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease). Die Sicherheit von Vedolizumab entsprach auch in dieser Studie dem bekannten Profil. Fabian

Sandner, Nürnberg

vermehrt über die niederschwelligen Vorsorgemöglichkeiten aufzuklären. Denn Darmkrebs ist gut heilbar – aber nur, wenn er früh erkannt wird.

Besonders gefährdet sind

übergewichtige insulinpflichtige

Patienten

Bei Menschen mit einem Diabetes Typ 2 bilden sich – im Vergleich zu ihren gesunden Mitmenschen – häufiger bösartige Zellveränderungen im Dickdarm und anderen Geweben. Das Darmkrebsrisiko ist etwa doppelt so hoch wie bei Stoffwechselgesunden. Besteht darüber hinaus noch eine familiäre Vorbelastung, erkranken Diabetiker im Schnitt sogar bis zu 18 Jahre früher an dieser Krebsart.

Krebs ist die häufigste Todesursache bei Menschen mit Diabetes Typ 2. Die Krebsprävention und -früherkennung ist für die Betroffenen daher besonders wichtig. Doch wird sie gerade von dieser Patientengruppe – insbesondere bei Darmkrebs – zu selten in Anspruch genommen, kritisieren die Arbeitsgemeinschaft „Diabetes und Krebs“ der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) sowie die Stiftung „LebensBlicke“. Sie fordern Ärztinnen und Ärzte dazu auf, ihre Patientinnen und Patienten

Ursachen für das erhöhte Erkrankungsrisiko bei Typ-2-Diabetes sind bestimmte Stoffwechsel- und Entzündungsprozesse durch das mit der Stoffwechselerkrankung häufig assoziierte Übergewicht, die Wirkung des zugesetzten Insulins oder ein dauerhaft erhöhter Blutzuckerspiegel. Besonders darmkrebsgefährdet sind daher übergewichtige Menschen mit einem insulintherapierten Diabetes Typ 2. Gravierend ist, dass sich Adipositas und Diabetes weltweit zu regelrechten Epidemien entwickelt haben, sie in einer Wechselwirkung miteinander stehen und dadurch Krebserkrankungen begünstigen. So erkranken immer mehr jüngere Erwachsene unter 50 Jahren an Darmkrebs.

Angebote der Darmkrebsvorsorge nicht wahrnehmen oder darüber zu wenig aufgeklärt werden. In einigen europäischen Ländern, wie den Niederlanden und England, beträgt die Teilnahmerate bei der Darmkrebsvorsorge mit Stuhlbluttests rund 70 %. In Deutschland nehmen lediglich 10 – 20 % diese Angebote wahr. Dabei sind sind die Maßnahmen zur Darmkrebsfrüherkennung unkompliziert: Die Stuhltests (IFOBTs) erfordern keine Vorbereitung und können von den Patienten selbst zu Hause angewendet werden. Liegen neben einem Diabetes mellitus weitere Risikofaktoren wie Tabak- oder Alkoholkonsum, Übergewicht oder eine familiäre Belastung vor, übernehmen einige Krankenkassen inzwischen auch bei Hochrisikopatienten unter 50 Jahren – bei Männern bereits ab dem 40. Lebensjahr und bei Frauen ab dem 45. Lebensjahr – die Kosten für eine Vorsorgekoloskopie, die Darmkrebs und seine Vorstufen noch zuverlässiger als IFOBTs aufspüren und verhindern kann. In Zukunft wird die Darmkrebsvorsorge noch effektiver sein. Denn derzeit wird sehr erfolgreich an innovativen Bluttests, die mit Biomarkern arbeiten und die mikrobielle Erbsubstanz detektieren, sowie an Multitarget-Stuhl-DNATests geforscht.

B. S.

Betroffene nehmen Vorsorgeangebote zu selten wahr

Umso problematischer ist es, wenn Betroffene die niederschwelligen

Quelle: Scherübl H. Typ-2-Diabetes-mellitus und Krebsrisiko, Dtsch Med Wochenschr 2021;146:1218-1225

Darmkrebsrisiko ist bei Menschen mit Diabetes Typ 2 doppelt so hoch

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REPUBLIK MOLDAU: Raisa Pavlova flieht vor den Kämpfen in der Ukraine, unsere Mitarbeiterin Svetlana Bujac bietet ihr Hilfe an. © Peter Bräunig

ERÖFFNET ERLEADA®

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ERLEADA® ist indiziert:¹ – zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen – zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit Androgendeprivationstherapie

# Da ERLEADA® in der Therapie des mCRPC nicht zugelassen ist, stehen bei Fortschreiten der Erkrankung zum mCRPC und daraus resultierender Therapieumstellung theoretisch noch alle im mCRPC zugelassenen Therapieoptionen zur Verfügung.

* Gemäß Zulassungsstudie TITAN waren Patienten unabhängig vom Ausmaß oder Risiko der Erkrankung (high-/low-Volume, Gleason Score), vom Zeitpunkt der Diagnose (neu-/zuvor-diagnostiziert) oder der Vortherapie (Docetaxel, ADT, lokale Therapien) in die Studie eingeschlossen.²

** Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 4 Jahren reduzierte ERLEADA®/ADT in der finalen Analyse der Zulassungsstudie TITAN das Risiko zu versterben um 35 % (HR 0,65; 95 % KI: 0,53–0,79; p<0,0001) im Vergleich zu Placebo/ADT.³

1. Aktuelle Fachinformation ERLEADA®

2. Chi KN, et al. N Engl J Med 2019 Jul 4;381(1):13–24.

 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Daher ist es wichtig, jeden Verdacht auf Nebenwirkungen in Verbindung mit diesem Arzneimittel zu melden. ERLEADA® 60 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apalutamid. Zusammensetz.: Jede Filmtabl. enth. 60 mg Apalutamid. Sonst. Bestandt.: Tabl.kern: Hochdisp. Siliciumdioxid, CroscarmelloseNatrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Magnesiumstearat, mikrokrist. Cellulose; mikrokrist. Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet. Filmüberzug: Eisen(II,III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxidoxid x H2O (E172), Macrogol, Poly(vinylalkohol) (teilw. hydrolisiert), Talkum u. Titandioxid (E171). Anw.geb.: Bhdlg. erwachs. Männer m. nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nm CRPC), d. e. hohes Risiko f. d. Entwicklg. v. Metastasen aufweisen, Bhdlg. erwachs. Männer m. metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) i. Komb. m. ADT (Androgendeprivationstherapie). Gegenanz.: Überempf. gg. d. Wirkst. od. e. d. sonst. Bestandt.; Schwangersch. od. Frauen, d. schwang. werden könnten, Stillzeit. Nebenwirk.: Vermind. Appetit, Hitzewallung, Hypertonie, Diarrhö, Hautausschl., Fraktur, Arthralg., Ermüdung, Gewichtsverlust, Sturz, Hypothyreose, Hypercholesterin., Hypertriglyzerid., Dysgeusie, ischäm. Herzerkr., ischäm. zerebrovask. Erkr., Pruritus, Muskelspasm., Krampfanf., QT-Zeitverläng., Stevens-Johnson-Syndr./tox. epiderm. Nekrolyse. Warnhinw.: Arzneim. f. Kdr. unzugängl. au ew.. Verschreibungspflichtig. Pharmazeut. Unternehmer: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, Belgien. Örtl. Vertreter für Deutschland: Janssen-Cilag GmbH, Johnson & Johnson Platz 1, D-41470 Neuss. Stand d. Inform.: 02/22.

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