Québec Pharmacie Juillet-Aout 2023

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Optimisation de la vaccination contre la grippe chez les personnes âgées

Auteurs : Victor Wong, Pharm. D. et Tara Zheng, Pharm. D.

Commanditée par Seqirus, une compagnie de CSL

Déceler le rhumatisme psoriasique et l’évolution du rôle des inhibiteurs de Janus kinase (JAK).

Auteurs : Michael Boivin, BSc. Pharm, Ravina Sanghera-Grewal, BSc. Pharm, Pharm D, et Mark Hazeltine, MD, FRCPC.

Commanditée par AbbVie

1,0

Forum de santé en gynécologie destiné aux pharmaciens

Auteures : Jamie Kroft, M.D., FRCSC et Kerry Roberts, pharmacienne

Commanditée par AbbVie 2,0

Hidradénite suppurée: Se libérer des préjugés pour faciliter le parcours du patient

Auteurs : Michael Boivin, BSc. Pharm; Ravina Sanghera-Grewal, BSc. Pharm, Pharm D; Parbeer Grewal, MD, FRCPC.E

Commanditée par AbbVie.

Le rôle du pharmacien dans l’hypoglycémie chez les patients atteints de diabète et traités à l’insuline basale

Auteur : Esmond Wong, RPh, CDE, APA

Commanditée par Novo Nordisk Canada 0,75

Contraception

hormonale: Quoi de neuf et quel est le rôle des techniciens en pharmacie?

Auteure : Ema Ferreira, B. Pharm., M. Sc., Pharm. D., FCSHP, FOPQ.

Commanditée par Teva

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Les renforts arrivent, sommes-nous prêts ?

Depuis le temps qu’on en parle et qu’on les attend, ils feront enfin leur entrée sur le marché du travail d’ici quelques mois : les techniciens et techniciennes en pharmacie !

Ce sujet me tient particulièrement à cœur parce que, depuis la création de ce nouveau diplôme d’études collégiales (DEC), en septembre 2021, je me suis impliquée dans la formation de ces futurs professionnels de la santé. Car, oui, les techniciens et techniciennes en pharmacie (TP) seront des professionnels de la santé; et ce titre est tout à fait justifié puisque leur bagage sera impressionnant.

Nous aurons donc très bientôt, à nos côtés en pharmacie, une aide précieuse supplémentaire à qui nous pourrons déléguer de nombreuses activités. Mais, le pharmacien est méfiant de nature. Nous sommes toujours portés à vérifier deux fois notre travail et celui de notre équipe. Allons-nous être en mesure de lâcher prise sur certaines de nos tâches ? Il le faut !

Je tiens à vous rassurer, le DEC en techniques de pharmacie est extrêmement complet : fonctionnement des systèmes du corps humain, mécanismes d’action des médicaments, gestion de personnel, réglementation en pharmacie, et j’en passe. Les étudiants travaillent fort pour assimiler la théorie et ils bénéficient ensuite d’installations complètes, reproduisant exactement les différents milieux de travail, pour mettre leurs connaissances en pratique.

Ils sont presque prêts, mais le sommes-nous ?

Environ 150 étudiants finiront leur formation de DEC en techniques de pharmacie et seront à la recherche d’un emploi en mai 2024. D’autres, des assistants techniques expérimentés, ont choisi le programme de reconnaissance des acquis et des compétences (RAC), et ils devraient eux aussi finir leur parcours à ce moment-là ou un peu plus tôt.

Les établissements de santé ont commencé à organiser leur chaîne de travail. Ils ont déjà créé les futurs postes de techniciens et établi une échelle salariale, ce qui est une très bonne nouvelle. C’est probablement le cas aussi de quelques pharmacies communautaires, mais pour beaucoup de pharmaciens, cette nouvelle profession n’est pas encore concrète. Probablement que certains ne savent toujours pas quelle place leur faire exactement, combien les payer ou quelles tâches leur attribuer.

Quelques communications ont annoncé leur arrivée, mais cela reste flou dans l’esprit de beaucoup. Il est vrai que leur rôle n’était pas tout à fait défini quand la formation a commencé, il y a 2 ans, mais cela a évolué en cours de route et c’est de plus en plus clair.

éditorial Alice Collin, pharmacienne, B. Pharm., DESS, M. Sc. Rédactrice en chef adjointe

« Réjouissons-nous de ce changement qui ne sera que bénéfique et en ligne avec l’évolution actuelle de notre profession. »

Quelle place leur faire dans notre équipe ?

Le rôle du technicien en pharmacie sera de superviser et de gérer en grande partie l’équipe technique de la pharmacie. Il sera responsable des horaires, des formations, de l’embauche. Il s’assurera que le travail soit bien fait, il réglera les problèmes, veillera à augmenter la performance de l’équipe, etc.

À la suite de sa formation, le technicien en pharmacie aura de très bonnes notions de biologie, de pharmacologie et de pharmacocinétique. Il nous faudra utiliser ses compétences en lui attribuant des tâches à sa hauteur.

Il rédigera également des procédures et s’assurera de leur mise en place; il créera des outils de travail et des protocoles et contribuera aussi aux études cliniques en établissements de santé, etc.

Voilà quelques pistes de réflexion. Certaines tâches lui seront donc déléguées, mais d’autres seront créées, car il s’agit bel et bien d’une nouvelle profession.

Une belle occasion à saisir !

Même s’il faut patienter encore quelques mois avant de pouvoir embaucher un technicien en pharmacie, dans certains cégeps une période de stages commencera cet automne. Une occasion en or de voir ce que cette aide pourra nous apporter ! Les stages ne font pas partie d’emblée du programme de tous les cégeps qui proposent le DEC en techniques de pharmacie, mais c’est le cas de plusieurs; ces stages pourront se faire en milieu communautaire ou hospitalier et se dérouleront pendant quelques semaines.

Les techniciens et techniciennes en pharmacie vont nous apporter ce que nous attendons depuis si longtemps : de la stabilité dans nos équipes grâce à une formation reconnue et complète. Le marché va devoir s’adapter ainsi que l’organisation de nos laboratoires. Réjouissons-nous de ce changement qui ne sera que bénéfique et en ligne avec l’évolution actuelle de notre profession. Souhaitons qu’on les accueille et les intègre à nos milieux et qu’on soit en mesure de valoriser cette nouvelle profession afin de maintenir l’engouement et les inscriptions dans les huit cégeps offrant actuellement ce programme.

C’est l’été, profitons-en pour réfléchir à cette nouvelle étape du développement de la pharmacie au Québec, à cette nouvelle occasion d’améliorer encore la qualité de notre travail, tout en y voyant une solution potentielle à la pénurie de main-d’œuvre.

Je vous souhaite à tous d’excellentes vacances. n

Objectifs d’apprentissage

À l’issue de cette leçon de formation continue, vous serez plus à même de :

1. Identifier les personnes atteintes de diabète de type 2 pour qui un traitement par agoniste des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) serait bénéfique, conformément aux Lignes directrices de pratique clinique de Diabète Canada, pour :

• une réduction du risque cardiovasculaire

• l’atteinte des objectifs glycémiques, tout en minimisant l’hypoglycémie

• une aide à la gestion du poids

2. Discuter des considérations pratiques concernant les agonistes des récepteurs du GLP-1, telles que la posologie, les effets secondaires, l’utilisation chez des populations particulières et les effets sur d’autres comorbidités.

3. Formuler un plan de gestion et le communiquer succinctement à l’équipe de soins spécialisée dans le diabète.

Instructions

1. Après avoir lu attentivement cette leçon, lisez les questions de test. Répondez en ligne à eCortex.ca.

2. Une note d’au moins 70 % est nécessaire pour réussir cette leçon (5 bonnes réponses sur 7).

3. Remplissez le formulaire de commentaires pour cette leçon sur eCortex.ca.

DÉCLARATION

Les auteurs et réviseurs experts de cette leçon de FC ont chacun déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire.

Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

Diabète de type 2: pleins feux sur les traitements par agonistes des récepteurs du GLP-1 et le rôle du pharmacien dans les soins

Par Susie Jin, RPh, CDE CRE

communautaire sont examinés, dans lesquels les pharmaciens peuvent identifier les personnes atteintes de diabète de type 2 dont la prise en charge n’est pas optimale, puis les aider à améliorer leurs résultats cliniques.

Scénario 1

Vous vérifiez le renouvellement de l’ordonnance pour une insuline basale(5) dans votre pharmacie communautaire. Tom est un client de longue date. Voici ce que vous savez de lui :

SUIVEZ CETTE FORMATION À :

Fait : Le diabète de type 2 (DT2) est une affection cardiovasculaire (CV) et TOUTES les personnes atteintes de DT2 devraient être évaluées pour déterminer leur risque de morbidité/mortalité d’origine CV et, lorsque cela est cliniquement pertinent, se voir proposer des agents antihyperglycémiants pour réduire le risque de morbidité/mortalité d’origine cardiovasculaire et rénale(1,2).

Fait : Il existe une corrélation entre le DT2 et l’excès d’adiposité et toutes les personnes vivant avec un surpoids ou une obésité devraient se voir proposer un soutien parmi les piliers de la prise en charge de l’obésité, y compris la prise en charge médicale de la nutrition, la pharmacothérapie et/ou la chirurgie bariatrique(3)

Fait : Moins de 50 % des personnes atteintes de diabète de type 2 atteignent les objectifs fixés en matière de taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c)(4)

Ce programme vise à fournir aux pharmaciens une approche par étapes, fondée sur des données probantes, pour soutenir les personnes atteintes de diabète de type 2, en mettant l’accent sur l’optimisation du traitement par agoniste des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dans le cadre d’une pratique en pharmacie. Deux scénarios courants dans une pharmacie

• 63 ans

• Médicaments qu’il prend actuellement :

- Metformine 500 mg; 2 comprimés par voie orale; deux fois par jour

- Sémaglutide 0,5 mg; injection sous-cutanée (SC) de 0,5 mg, une fois par semaine

- Canagliflozine 100 mg; 1 comprimé par voie orale; une fois par jour

- Insuline dégludec 100 U/mL; injection sous-cutanée (SC) de 28 unités, une fois par jour

- Périndopril 8 mg; 1 comprimé par voie orale; une fois par jour

- Amlodipine 5 mg; 1 comprimé par voie orale; une fois par jour

- Atorvastatine 40 mg; 1 comprimé par voie orale; une fois par jour

- Atorvastatine 40 mg; 1 comprimé par voie orale; une fois par jour

• Tom demande un renouvellement de sa médication au moment prévu pour le faire et vous avez évalué qu’il était adhérent à son traitement.

Bien qu’une première « vérification clinique » lors de la délivrance d’un renouvellement de l’insuline basale de Tom puisse NE PAS révéler de problèmes, vous décidez d’appliquer l’approche progressive de l’optimisation du traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1, telle que décrite dans le

Soutenu par une subvention à l’éducation sans restriction de Novo Nordisk Canada

Ordre des pharmaciens du Québec OPQ : 12332

JUIN 2023 ¥ Suivez cette formation à eCortex.ca

Tableau 1, afin de déterminer si la prise en charge du DT2 de Tom est individualisée de manière optimale.

UNE PROTECTION CARDIOVASCULAIRE SERAIT-ELLE BÉNÉFIQUE POUR TOM?

Diabète Canada a créé une ressource d’auto-évaluation intitulée « What medications should I be taking to reduce my risk of diabetes complications? » (Quels médicaments devrais-je prendre pour réduire mon risque de complications liées au diabète?)(6) Cette ressource, rédigée dans un langage centré sur la personne, est particulièrement utile, car elle facilite les conversations et nous rappelle que les maladies cardiovasculaires artérioscléreuses établies inclus un antécédent d crise cardiaque d’accident vasculaire cérébral, d’angioplastie, de pontage aorto-coronarien (PAC), demaladie artérielle périphérique (MAP) et d’angine. De même, un risque de néphropathie chronique(7) peut être déterminée en deux temps : en demandant à la personne si on lui a déjà dit qu’elle avait une fonction rénale diminuée et/ou des protéines dans les urines. Au cours de la conversation avec Tom, celui-ci répond « non » aux problèmes de circulation. Il ajoute qu’on ne lui a jamais dit qu’il souffrait de néphropathie ou d’insuffisance cardiaque.

Cependant, grâce au système de dispensation de la pharmacie, vous savez que Tom a plus de 60 ans et qu’il est traité avec une statine et des antihypertenseurs. Vous reconnaissez que « OUI », une protection cardiovasculaire serait bénéfique pour Tom(1,2) et vous confirmez qu’il prend la dose minimale de sémaglutide démontrée pour cette protection (c’est-à-dire 0,5 mg par voie SC, une fois par semaine)(1,2).

LE TAUX D’HBA1C DE TOM EST-IL SUPÉRIEUR À SON OBJECTIF PERSONNALISÉ?

Les équipes des pharmacies peuvent avoir accès aux analyses sanguines par le biais de différentes sources. Certaines ont accès aux bases de données des laboratoires provinciaux, d’autres doivent demander au client de fournir des analyses sanguines récentes, et d’autres encore peuvent demander des analyses sanguines récentes à des équipes de soins de santé interprofessionnelles (par exemple, au prestataire de soins primaires ou au programme local d’éducation des diabétiques). Lorsqu’on lui pose la question, Tom vous dit que son dernier taux d’HbA1c, obtenu il y a environ 6 semaines, était de 6,9 %. Bien que Tom ne vérifie pas régulièrement sa glycémie, ni à l’aide de la glycémie capillaire ni à l’aide d’un capteur de surveillance du glucose en continu (SGC), il nie n’avoir jamais ressenti de symptômes d’hypoglycémie(8). Vous examinez le tableau mis à jour des taux cibles d’HbA1c de Diabète Canada(9) et par le biais d’une prise de décision partagée, Tom convient qu’il aimerait avoir un taux d’HbA1c inférieur ou égal à 7 %. Comme Tom prend actuellement

de l’insuline, un agent susceptible de provoquer une hypoglycémie, vous le soutenez dans son choix de taux cible d’HbA1c. Vous reconnaissez que Tom a atteint son objectif en matière de taux d’HbA1c personnalisé et passez à la ligne suivante du Tableau 1 (une aide à la gestion du poids serait-elle bénéfique pour une personne atteinte de DT2?) pour déterminer si le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 de Tom a besoin d’être optimisé.

UNE AIDE À LA GESTION DU POIDS SERAIT-ELLE BÉNÉFIQUE POUR TOM?

Bien que vous n’ayez jamais demandé à Tom sa taille et son poids (l’IMC n’a pas été calculé), vous estimez, sur la base de son apparence, que Tom vit avec un surpoids, voire une obésité, en tant que comorbidité. À ce titre, vous reconnaissez qu’en plus d’interventions visant à promouvoir un comportement sain, une dose plus élevée d’agoniste des récepteurs du GLP-1 pourrait être bénéfique pour Tom(1). Dans le cas de Tom, vous considérez que le sémaglutide peut être augmenté à une dose maximale de 2,0 mg, par voie SC, une fois par semaine, ce qui est adapté aux personnes atteintes de DT2 pour réduire la glycémie(10), tout en gardant à l’esprit que le sémaglutide est également approuvé pour la prise en charge de l’obésité à une dose maximale de 2,4 mg, par voie SC, une fois par semaine(11)

TOM PREND-IL DES MÉDICAMENTS ASSOCIÉS À L’HYPOGLYCÉMIE (C’ESTÀ-DIRE DES SULFONYLURÉES ET/OU DE L’INSULINE)?

Tom utilise de l’insuline basale pour le traitement de son DT2 et présente un risque d’hypoglycémie(12).

MESURES ET DOCUMENTATION AU PRESCRIPTEUR Problème lié aux médicaments(13). L’une ou l’autre des situations suivantes, ou les deux, s’appliquent :

✓ Le médicament n’est pas aussi efficace que nécessaire (réponse sous-optimale)

✓ La dose est trop faible

COMMENTAIRE SUR LE PROBLÈME LIÉ AUX MÉDICAMENTS :

Même si Tom suit un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 à une posologie qui a démontré une protection cardiovasculaire et qu’il a atteint son taux cible d’HbA1c, l’utilisation par Tom d’une insuline basale pour gérer son diabète de type 2 le maintient dans une situation de risque d’hypoglycémie et de prise de poids. Pour minimiser le risque d’hypoglycémie et favoriser la gestion du poids, par le biais d’une prise de décision partagée, je recommande que le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 de Tom soit optimisé.

↑ du sémaglutide à 1,0 mg, par voie SC, une fois par semaine avec une ↓ de l’insuline basale concomitante*; puis réévaluer après un minimum de 4 semaines et envisager une

↑ du sémaglutide à 2,0 mg, par voie

SC, une fois par semaine avec une ↓ supplémentaire de l’insuline basale*.

* Voir ci-dessous le plan d’action du pharmacien pour la réduction de l’insuline basale

PLAN D’ACTION DU PHARMACIEN, DISCUSSION AVEC LE PATIENT ET COMMENTAIRES (13)

En appliquant le cadre des 5A pour le changement de comportement(14), Tom a accepté le plan de gestion suivant :

• Il a été démontré que les interventions en faveur d’un comportement sain : choix d’aliments pauvres en glu- cides(15) abaissent les taux d’HbA1c, réduisent les besoins en insuline, réduisent la variabilité de la glycémie et favorisent la perte de poids. D’autres études montrent également des taux plus élevés de rémission du diabète, une amélioration des taux de triglycérides et une réduction du besoin de médicaments à court terme.

• Optimiser la dose du traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 : augmenter le sémaglutide de 0,5 mg, par voie SC, une fois par semaine à 1,0 mg, par voie SC, une fois par semaine; avec un plan de réévaluation au plus tôt après 4 semaines et envisager une nouvelle augmentation du sémaglutide à 2,0 mg, par voie SC, une fois par semaine (avec ou sans nouvelle diminution simultanée de l’insuline basale).

• Diminuer l’insuline basale : en règle générale, étant donné que le taux d’HbA1c de Tom est actuellement au taux cible, diminuer la dose d’insuline basale de 20 %(16). Cependant, étant donné que Tom est impatient de mettre en œuvre un programme alimentaire pauvre en glucides, il lui est conseillé de diminuer son insuline basale de 50 %(30), passant de 28 unités, par voie SC, une fois par jour, à 14 unités, par voie SC, une fois par jour. La façon de traiter l’hypogly- cémie(8) a été revue et Tom est mis en garde, lui indiquant de diminuer encore l’insuline dégludec s’il a des glycémies basses. Les Lignes directrices de Diabète Canada « Conduisez de façon sécuritaire »(17) ont également été passées en revue.

• Surveiller la glycémie dans un but précis :Tom a accepté de surveiller sa glycémie dans un but précis :

1. ajuster son insuline basale en temps voulu, sachant que l’insuline dégludec est augmentée au plus tôt tous les 3 jours(5); et 2. favoriser une conduite sécuritaire(17) et la prévention et la gestion de l’hypoglycémie(8).

Remarque : Le risque d’acidocétose diabétique euglycémique dû à la prise simultanée par Tom d’un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) a été atténué par deux facteurs :

1. Tom pense qu’il est capable de suivre un régime pauvre en glucides, et NON un régime cétogène; et 2. Tom a récemment été diagnostiqué avec un diabète de type 2, au cours des six dernières années,

de type 2: pleins feux sur les traitements par agonistes des récepteurs du GLP-1 et le rôle du pharmacien dans les soins Suivez cette formation

ce qui suggère généralement une fonction préservée des cellules bêta du pancréas(18)

PRINCIPAUX POINTS D’APPRENTISSAGE

TIRÉS DE L’ÉTUDE DE CAS DE TOM :

1. Même si une personne a atteint son taux cible d’HbA1c, il est possible d’améliorer les résultats sur la santé si elle prend des médicaments associés à l’hypoglycémie et/ou à la prise de poids. Dans la mesure du possible, il faut réduire le risque d’hypoglycémie en diminuant les doses ou en arrêtant les médicaments associés à l’hypoglycémie et en optimisant les traitements par agonistes des récepteurs du GLP-1 et par inhibiteurs du SGLT2.

2. Même si une personne est déjà sous inhibiteur du SGLT2 avec protection cardio-rénale, il est possible d’améliorer les résultats sur la santé en examinant s’il y a une raison impérieuse de recourir au traitement par agoniste des récepteurs du GLP 1 :

• Les paramètres glycémiques du patient ne sont pas conformes aux objectifs (HbA1c, temps passé dans l’intervalle cible, temps passé en dessous de l’intervalle cible, temps passé au-dessus de l’intervalle cible, variabilité glycémique)

• Le patient prend-il des médicaments susceptibles de provoquer une hypoglycémie?

• Une aide à la gestion du poids pourrait-elle être bénéfique pour la personne?

Scénario 2

Claire vous consulte pour une revue des médicaments post-hospitalisation, car elle vient de sortir d’un séjour de 5 jours à l’hôpital pour une pneumonie. Voici ce que vous savez de Claire (d’après le logiciel de votre pharmacie) et ce que vous avez déterminé en discutant avec elle :

• 72 ans

• Médicaments qu’elle prend actuellement :

- Metformine 500 mg; 2 comprimés par voie orale deux fois par jour

- Empagliflozine 10 mg; 1 comprimé par voie orale une fois par jour

- Sitagliptine 100 mg; 1 comprimé par voie orale une fois par jour

- Telmisartan 80 mg; 1 comprimé par voie orale une fois par jour

- Rosuvastatine 40 mg; 1 comprimé par voie orale une fois par jour

- Oxybutynine 5 mg; 1 comprimé par voie orale deux fois par jour

• Vous demandez à Claire sa taille et son poids et calculez que son IMC est d’environ 32 kg/m2, soit une obésité (classe 1).

• Claire est autonome et vit dans son propre appartement. Elle est assez active, fait du bénévolat au YMCA local et n’utilise pas de canne ni d’autres aides à la mobilité.

• Avant même d’être hospitalisée pour une pneumonie, on a dit à Claire que ses « reins laissaient échapper des protéines » et qu’elle avait une fonction rénale inférieure à 50 %.

• Le taux d’HbA1c de Claire (qui est resté stable avant et après l’hospitalisation) : 7,8 %

• Claire était sous dulaglutide 1,5 mg, par voie SC, une fois par semaine il y a 8 ans, mais le traitement a été arrêté en raison d’effets gastro-intestinaux indésirables et remplacé par la sitagliptine 100 mg, par voie orale, une fois par jour.

Alors que certains professionnels de la santé considéreraient qu’une personne âgée ayant un taux d’HbA1c de 7,8 % est dans la cible (taux cible d’HbA1c de Diabète Canada de 7,1 à 8,5 % pour une personne fragile et/ou atteinte de démence)(9), vous constatez que Claire ne suit pas de traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 et vous décidez d’appliquer une approche par étapes pour optimiser le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 , comme indiqué dans le Tableau 1, afin de déterminer si la prise en charge du DT2 de Claire est optimale pour cette dernière.

UNE PROTECTION CARDIOVASCULAIRE SERAIT-ELLE BÉNÉFIQUE POUR CLAIRE? En discutant avec Claire et en vérifiant les analyses de sang et d’urine, vous avez identifié que Claire souffre d’une néphropathie chronique(7). Vous avez noté que Claire est sous inhibiteur du SGLT2, un traitement procurant une protection cardio-rénale qui réduit la progression de la néphropathie et le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque(1). Bien que l’on ne sache pas si l’association d’un inhibiteur du SGLT2 et d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 peut apporter un bénéfice cardiovasculaire et/ou rénal supplémentaire(2), vous savez que, contrairement aux inhibiteurs du SGLT2, les traitements par agonistes des récepteurs du GLP-1 ont démontré une réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les personnes de plus de 60 ans présentant deux facteurs de risque cardiovasculaire(1) (Claire est traitée pour une hypertension, une dyslipidémie et une obésité androïde), et que le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 a démontré une réduction de l’albuminurie(19).

LE TAUX D’HBA1C DE CLAIRE EST-IL SUPÉRIEUR À SON TAUX CIBLE D’HBA1C?

Bien que Claire soit âgée de 72 ans, selon l’Échelle de fragilité clinique(20), Claire est plus active que la plupart des personnes de son âge et lorsqu’on lui pose la question, elle s’attribue un score de 2 ou 3. D’après le chapitre sur les personnes âgées de Diabète Canada(21), un taux d’HbA1c correspondant à un score d’indice de fragilité de 2 ou 3 serait un taux cible individualisé inférieur ou égal à 7,0 %(22). En comparaison, le tableau des taux cibles de Diabète Canada(9) nous indique que nous pouvons envisager un taux d’HbA1c individualisé de 7,1 à 8,0 % pour un adulte qui perd son autonomie sur le plan fonctionnel. Cependant, en discutant avec Claire, vous déterminez qu’elle est autonome sur le plan fonctionnel et qu’elle est

capable de s’occuper elle-même des activités de la vie quotidienne(23) et des activités déterminantes de la vie quotidienne(24). De plus, le tableau des taux cibles nous rappelle qu’il est démontré qu’un taux d’HbA1c inférieur ou égal à 6,5 % réduit le risque de néphropathie chronique (notez que Claire a un diagnostic de néphropathie chronique) et de rétinopathie et qu’il pourrait être envisagé si Claire peut maintenir son risque d’hypoglycémie à un faible niveau. Claire convient que son taux d’HbA1c actuel de 7,8 % est supérieur à son taux cible d’HbA1c inférieur ou égal à 7,0 % et, comme Claire ne prend pas de médicaments provoquant des hypoglycémies, elle pourrait envisager un taux cible d’HbA1c inférieur ou égal à 6,5 %.

UNE AIDE À LA GESTION DU POIDS SERAIT-ELLE BÉNÉFIQUE POUR CLAIRE?

L’IMC de Claire est de 32 kg/m2, et une observation visuelle confirme une répartition adipeuse au niveau d’abdomen. Une aide à la gestion du poids pourrait être bénéfique pour Claire grâce à un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1.

CLAIRE PREND-ELLE DES MÉDICAMENTS ASSOCIÉS À L’HYPOGLYCÉMIE (C’EST-À-DIRE DES SULFONYLURÉES ET/OU DE L’INSULINE)?

Claire ne prend pas actuellement de médicaments associés à l’hypoglycémie.

MESURES ET DOCUMENTATION AU PRESCRIPTEUR

Vous expliquez à Claire que même si le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 qu’elle prenait auparavant a été arrêté en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux (GI) présumés (inconfort abdominal et diarrhée), de nouvelles données indiquent que les bienfaits potentiels du traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 pour Claire l’emporteraient sur les effets indésirables gastro-intestinaux, souvent gérables. Claire accepte de reprendre le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 et vous discutez de la façon d’atténuer les effets indésirables gastro-intestinaux, tels qu’ils sont énumérés dans le Tableau 2. Compte tenu de la fonction rénale diminuée de Claire, vous vérifiez que les doses de médicaments de Claire sont toutes adaptées à la fonction rénale(25)

PROBLÈME LIÉ AUX MÉDICAMENTS (13)

✓ La patiente a besoin d’un traitement médicamenteux supplémentaire

COMMENTAIRE SUR LE PROBLÈME LIÉ AUX MÉDICAMENTS

Le taux d’HbA1c de Claire (7,8 %) est supérieur au taux cible pour un adulte autonome sur le plan fonctionnel. Il est à noter qu’en comparaison avec les inhibiteurs du SGLT2 dont l’effet hypoglycémiant diminue lorsque le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est inférieur à 45 ml/min/1,73m2, les agonistes des récepteurs du GLP-1

Diabète de type 2: pleins feux sur les traitements par agonistes des récepteurs du GLP-1 et le rôle du pharmacien dans les soins

maintiennent une diminution importante de la glycémie(2). Pour Claire, les avantages potentiels du traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 sont les suivants :

• Protection cardiovasculaire possible (diminution du risque d’événements cardiovasculaires majeurs), comme cela a été observé dans des études menées auprès de personnes souffrant de néphropathie chronique et de personnes âgées de plus de 60 ans présentant deux facteurs de risque cardiovasculaire(1, 2)

• Une forte réduction de la glycémie sans hypoglycémie pour favoriser l’atteinte des objectifs glycémiques(1, 2) Il convient de noter que l’abaissement des paramètres glycémiques à leur niveau cible peut également réduire l’incidence des symptômes de l’hyperglycémie, tels que la polyurie (souvent observée sous forme d’incontinence urinaire chez la personne âgée)

• Une réduction de l’albuminurie(19)

• Une aide à la gestion du poids(1, 2)

J’adresse Claire à votre cabinet pour discuter de l’arrêt de son traitement par inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine) et de la mise en place d’un traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 différent du précédent (Claire prenait auparavant du dulaglutide qui a été arrêté il y a 8 ans). Pour rappel, l’effet incrétine du traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 est plus fort (puissance pharmacologique, ayant un effet incrétine exogène mimétique direct de type GLP 1) que le traitement par inhibiteur de la DPP-4 (puissance physiologique, exerçant une action incrétine indirecte par l’inhibition de la dégradation du GLP-1 endogène)(26). Comme les inhibiteurs de la DPP-4 n’inhibent pas le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 exogène, lorsque le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 est en place, le traitement par inhibiteur de la DPP-4 est redondant(16) :

• Liraglutide 0,6 mg, par voie SC, une fois par jour pendant 1 semaine, puis augmenter à 1,2 mg, par voie SC, une fois par jour; réévaluer après un minimum d’une semaine de 1,2 mg, par voie SC, une fois par jour; puis

Diabète de type 2: pleins feux sur les traitements par agonistes des récepteurs du GLP-1 et le rôle du pharmacien dans les soins

envisager d’augmenter à 1,8 mg, par voie SC, une fois par jour.

PLAN D’ACTION DU PHARMACIEN, DISCUSSION AVEC LE PATIENT ET COMMENTAIRES (13)

Si vous êtes d’accord pour reprendre le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1, je ferai un suivi pour soutenir Claire avec une augmentation individualisée de la posologie du traitement par agoniste du GLP-1 (éventuellement de plus petites augmentations de la dose sur des intervalles progressifs prolongés en faisant attention aux choix alimentaires) pour soutenir l’optimisation de la posologie du traitement par agoniste du GLP-1 de Claire. Je soutiendrai également Claire avec des exercices de Kegel et je surveillerai la polyurie de Claire en envisageant une éventuelle réduction de la posologie ou l’arrêt de l’oxybutynine, si la polyurie de Claire a été exacerbée par des niveaux élevés de glucose sanguin.

Considérations futures : Conformément aux recommandations du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI)(27), Claire présente un risque élevé d’infections invasives à pneumocoques (IIP) et il est recommandé de revoir l’état de ses vaccins contre les infections à pneumocoque, notamment en envisageant de lui administrer un vaccin pneumococcique conjugué 20-valent à un moment opportun.

PRINCIPAUX POINTS D’APPRENTISSAGE

TIRÉS DE L’ÉTUDE DE CAS DE CLAIRE :

1. En raison des avantages potentiels du traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 (protection cardiovasculaire, forte réduction de la glycémie sans risque d’hypoglycémie et aide à la perte de poids), si une personne a déjà pris un agoniste des récepteurs du GLP-1 et l’a arrêté en raison d’une intolérance gastro-intestinale, il convient d’envisager de réessayer un agoniste des récepteurs du GLP-1 avec un soutien et des conseils supplémentaires pour gérer les effets indésirables sur le plan gastro-intestinal.

2. Chez les adultes admissibles autonomes sur le plan fonctionnel, avoir des conversations pour expliquer les

cette formation

avantages [minimiser le risque de néphropathie chronique, la rétinopathie, la progression de la fragilité et les symptômes d’hyperglycémie aiguë (polyurie)] d’avoir des taux d’HbA1c inférieurs ou égaux à 7,0 %, et inférieurs ou égaux à 6,5 %, lorsque le risque d’hypoglycémie est faible. En général, il convient d’optimiser le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 et inhibiteur du SGLT2 avant d’ajouter ou d’augmenter l’insuline. Cette approche a l’avantage de minimiser la prise de poids et le risque d’hypoglycémie et de conférer une protection cardiovasculaire et rénale chez les populations à haut risque concernées. Il convient de noter que le terme « optimisation » fait référence au soutien de la personne atteinte de DT2, afin que la dose maximale tolérée par la personne soit aussi proche ou égale que possible à la dose maximale appropriée pour la fonction rénale(25) de l’agoniste des récepteurs du GLP-1 et de l’inhibiteur du SGLT2.

3. Lorsque le DFGe est inférieur à 45 ml/ min/1,73m2, poursuivre l’inhibiteur du SGLT2 (jusqu’à la dialyse), selon la tolérance, pour la protection cardio-rénale et optimiser le traitement par agoniste des récepteurs du GLP-1 pour maintenir un abaissement glycémique robuste, réduire l’albuminurie(19), réduire les risques potentiels d’événements cardiovasculaires majeurs et, si nécessaire, soutenir la gestion du poids.

Les participants sont encouragés à continuer à apprendre ensemble en posant des questions et/ou en envoyant des commentaires par le biais d’eCortex.ca. Les réponses de l’auteur seront publiées ultérieurement. Aller à xxx pour plus de détails.

Tableaus et les références sont en ligne à eCortex.ca.

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COLLABORATEURS Diabète de type 2: pleins feux sur les traitements par agonistes des récepteurs du GLP-1 et le rôle du pharmacien dans les soins

À PROPOS DE L’AUTEUR

Susie Jin est pharmacienne en soins primaires, éducatrice agréée en diabète, éducatrice agréée en thérapie par compression et en inhalothérapie.

Au sein de Diabète Canada, Susie participe à la rédaction des Lignes directrices de pratique clinique (LDPC), y compris le NOUVEAU chapitre sur la rémission du diabète de type 2 et le Guide d’utilisation, elle est membre du Comité de dissémination et de mise en œuvre des lignes directrices, rédactrice adjointe de The Diabetes Communicator

et coprésidente de la Professional Conference. Susie siège au conseil d’administration de Plaies Canada et est coauteure des Recommandations de pratiques exemplaires de Plaies Canada. Au niveau provincial, Susie siège au Comité consultatif ontarien de l’immunisation.

RÉVISION SCIENTIFIQUE

Toutes les leçons sont révisées par des pharmaciens afin d’en assurer l’exactitude et la validité, ainsi que la pertinence pour la pratique pharmaceutique.

Directrice des projets de FC : Rosalind Stefanac

Concepteur graphique : Shawn Samson

Cette leçon est publiée par EnsembleIQ, 20, avenue Eglinton Ouest, bureau 1800, Toronto (Ontario) M4R 1K8.

Tél. : 1 877 687-7321

Téléc. : 1 888 889-9522

Information sur la FC : ecortex@professionsante.ca.

Ce document ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur.

à vos soins

RESPONSABLE DE CETTE CHRONIQUE

La toxicité thyroïdienne de l’amiodarone

Objectifs d’apprentissage

1. Reconnaître l’effet de l’amiodarone sur la fonction thyroïdienne.

2. Déterminer le suivi de la fonction thyroïdienne pendant un traitement d’amiodarone.

3. Savoir reconnaître une hypothyroïdie ou une thyrotoxicose induite par l’amiodarone.

Discussion

L’amiodarone est un antiarythmique de classe III, utilisé pour le traitement de la fibrillation auriculaire et des arythmies ventriculaires1. Cependant, il est associé à des désordres thyroïdiens. Environ 15 % à 20 % des patients traités avec l’amiodarone développent de la thyrotoxicose ou de l’hypothyroïdie2

Pharmacologie de l’amiodarone

Pour comprendre la toxicité thyroïdienne de l’amiodarone, il faut comprendre sa pharmacologie.

RÉDACTION

Emmanuel Bebawi, M. D., Pharm. D., M. Sc., médecin résident au tronc commun de médecine interne, Centre hospitalier de l’Université de Montréal, Université de Montréal

RÉVISION

Leila Wakim, Pharm. D., M. Sc., pharmacienne en établissement de santé, Hôpital général juif

Texte original : 9 mai 2023

Texte final : 12 mai 2023

L'auteur et la réviseure ne déclare aucun conflit d'intérêts en lien avec cet article.

CAS CLINIQUE 1/1

L’amiodarone est un dérivé iodé du benzofurane exerçant des effets sur la thyroïde en raison de sa teneur élevée en iode et sa ressemblance structurelle avec la triiodothyronine (T3) et la thyroxine (T4)1. Une dose quotidienne de 200 mg d’amiodarone équivaut à une ingestion de 75 mg d’iode par jour1,3. Le métabolisme de l’amiodarone cause une déiodination engendrant une libération quotidienne d’environ 6 mg d’iode libre, un apport 20 à 40 fois plus élevé que l’apport quotidien en iode aux États-Unis1-3

Monsieur TH, un homme de 58 ans, vous consulte ce matin en raison d’une fatigue accrue et d’un gain de poids inhabituel. Il vous demande si l’amiodarone pourrait en être la cause.

Antécédents de monsieur TH :

n Insuffisance cardiaque

n Maladie coronarienne athéroscléreuse (MCAS)

n Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Profil pharmacologique :

n Rosuvastatin 40 mg PO die

n Metoprolol 50 mg PO BID

n Perindopril 8 mg PO die

n Metformin 850 mg PO BID

n Furosemide 20 mg PO die

n Spironolactone 25 mg PO die

n Cancer de la prostate

n Diabète de type 2

n Reflux gastro-œsophagien (RGO)

n Tachycardie ventriculaire il y a 4 mois. Installation d’un défibrillateur.

n AAS 80 mg PO die

n Amiodarone 200 mg PO die (commencé il y a 4 mois pour tachycardie ventriculaire)

n Pantoprazole 40 mg PO die

n Tiotropium 5 mcg en inhalation die

n Salbutamol 200 mcg en inhalation QID PRN

Monsieur TH a été hospitalisé plusieurs fois en raison de la décompensation de son insuffisance cardiaque, la plus récente étant il y a 4 mois. Lors de cette hospitalisation, il a fait une tachycardie ventriculaire qui a nécessité l’installation d’un défibrillateur et le début d’un traitement d’amiodarone. Depuis son congé de l’hôpital, monsieur TH se sent plus fatigué et a noté que son poids a augmenté de 5 kg. Son bilan sanguin thyroïdien avant de commencer l’amiodarone était normal. Ses bilans les plus récents sont détaillés ci-dessous.

Données cliniques :

n Poids : 85 kg

n Taille : 176 cm

n IMC : 27,4

Résultats de laboratoire :

n TA : 112/74 mm Hg

n FC : 56 bpm

n RR : 15 rpm

L’amiodarone est lipophile et s’accumule à haute concentration dans le tissu adipeux, le foie, les poumons, le tissu cardiaque, les muscles ainsi que la thyroïde1. Avec son important volume de distribution, sa capacité à s’accumuler dans les tissus, ainsi que sa longue demivie, il y a persistance de la surcharge iodée allant de plusieurs mois à une année après l’arrêt du traitement1,2 Autrement dit, les effets toxiques de l’amiodarone peuvent persister ou même se développer après son arrêt1

Les mécanismes de toxicité de l’amiodarone s’expliquent soit par ses effets intrinsèques, soit par la surcharge en iode1,2

Les effets intrinsèques de l’amiodarone sont1 :

n Blocage de l’entrée des hormones thyroïdiennes dans les cellules.

n Inhibition des 5’désiodases de type 1 et type 2, responsables de la conversion de T4 en T3 en périphérie (type I) et à l’hypophyse (type II), diminuant la conversion de T4 en T3:  T4,  rT3, T3 et  TSH (effet précoce).

n Diminution de la liaison de la T3 à son récepteur causant un hypothyroïdisme tissulaire.

n Destruction des cellules folliculaires thyroïdiennes par cytotoxicité directe entraînant une thyroïdite destructive.

Les effets induits par l’iode

L’autorégulation normale de l’iode empêche le développement d’une hyperthyroïdie après l’exposition d’une surcharge en iode (par exemple un produit de contraste)1. Lorsque les concentrations d’iode intrathyroïdien atteignent un niveau très élevé, le transport d’iode et la synthèse hormonale thyroïdienne sont inhibés de manière transitoire (effet Wolff-Chaikoff)2. Ce phénomène dure quelques jours, jusqu’à ce que la normalisation des réserves d’iode intrathyroïdien mène à la levée de l’effet1,2

Cependant, les patients avec une pathologie thyroïdienne sous-jacente ont une autorégulation défectueuse de l’iode. Ceux qui sont atteints d’une maladie thyroïdienne auto-immune, communément appelée maladie d’Hashimoto, ne parviennent pas à échapper à l’effet Wolff-Chaikoff1,2,4,5. Par conséquent, ils peuvent développer un goitre et de l’hypothyroïdie. Les patients avec des nodules autonomes n’autorégulent pas l’iode et l’ajout de substrat iodé peut entraîner une synthèse excessive d’hormones thyroïdiennes causant une thyrotoxicose (effet Jod-Basedow)1

Comme décrit plus haut, lors d’exposition à une charge élevée d’iode, des ajustements importants sont apportés quant à la manipulation de l’iode thyroïdien et au métabolisme hormonal afin de maintenir une fonction thyroïdienne normale. Ces ajustements adaptatifs sont reflétés dans le temps sur les taux d’hormones thyroïdiennes sériques. Ces altérations des tests de la fonction thyroïdienne sérique peuvent être divisées en phases aiguës (< 3 mois) et chroniques (> 3 mois), suivant l’exposition à l’amiodarone1,2,6 (voir Tableau I ).

Lorsque les patients euthyroïdiens commencent un traitement à l’amiodarone, il y a une réduction immédiate des taux sériques de T3 et une augmentation des taux sériques de T4, de rT3 et de TSH1,6. Après 3 mois de traitement, un état d’équilibre (normalisation

I EFFET DE L’AMIODARONE SUR LES BILANS SÉRIQUES THYROÏDIENS DES PATIENTS

INITIALEMENT EUTHYROÏDIENS1,2,6

HORMONES THYROÏDIENNES

PHASE AIGÜE (<3 MOIS)

TSH  20-50 % (transitoire et généralement < 20 μIU/ml)

T4 libre et total  20-50 % (surtout lors du premier mois)

T3  15-30 % (premières semaines de traitement)

rT3  > 200 %

MÉCANISME PHASE CHRONIQUE (> 3 MOIS)

 production de T4 (effet Wolff-Chaikoff); inhibition de la désiodase de type 2

Inhibition de la désiodase de type 1

Inhibition de la désiodase de type 1

Inhibition de la désiodase de type 1

Normalisation

Légèrement augmenté / limite supérieure de la normale

Légèrement diminuée / limite inférieure de la normale

Légèrement augmenté / limite supérieure de la normale

de la TSH) est généralement atteint, bien que les taux de T4 puissent rester à l’extrémité supérieure de la normale, et les taux de T3 à la limite inférieure de la normale1,2

Influence de la diète

L’apport quotidien d’iode alimentaire influence l’effet de l’amiodarone sur la fonction thyroïdienne. Dans les régions où l’iode alimentaire est suffisant, l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone semble être plus fréquente que l’hyperthyroïdie1. En revanche, l’hyperthyroïdie induite par l’amiodarone est plus fréquente que l’hypothyroïdie dans les régions carencées en iode1

Hypothyroïdie induite par l’amiodarone (HIA)

Bien que l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone puisse survenir chez des patients avec une glande thyroïde normale et une absence de thyroïdopathie auto-immune, elle se développe le plus souvent chez des patients présentant une thyroïdite auto-immune chronique sous-jacente, avec une prévalence plus élevée chez les femmes et dans les >

MÉCANISME

Échappement de l’effet WolffChaikoff

Inhibition de la désiodase de type 1;  taux de production T4;  métabolisme et clairance de T4

Inhibition de la désiodase de type 1;  taux de production T4;  métabolisme et clairance de T4

Inhibition de la désiodase de type 1

régions où l’iode est riche1. Il n’y a pas d’association claire entre l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone et les doses quotidiennes ou cumulées d’amiodarone1

Les patients présentant une thyroïdite d’Hashimoto sous-jacente ou des anticorps antithyroïdiens (c’est-à-dire des anticorps antithyroperoxydases [anti-TPO]) positifs sont plus susceptibles de développer une hypothyroïdie persistante2

Physiopathologie

Diverses théories ont été proposées pour expliquer la physiopathologie. L’incapacité d’échapper à l’effet Wolff-Chaikoff est le mécanisme pathogène le plus probable1,2 Il est également possible que la thyroïde lésée par l’amiodarone induise la libération d’auto-antigènes. Cela entraînerait une potentialisation de l’auto-immunité, accélérant ainsi l’évolution naturelle de la thyroïdite de Hashimoto1

Manifestation clinique

Les symptômes cliniques de l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone ne diffèrent pas de ceux de l’hypothyroïdie provenant d’une étiologie autre. Cette forme d’hypothyroïdie survient généralement après 6 à 12 mois de traitement par l’amiodarone, mais elle peut survenir aussi tôt que 2 semaines et aussi tard que 39 mois après le commencement du traitement8,9. Les symptômes sont vagues : peau sèche, léthargie, intolérance au froid et altération de la capacité de concentration. Le développement d’un goitre est rarement associé à l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone1,2

ACTES PHARMACEUTIQUES FACTURABLES

Ajouter un médicament, assuré dans le cadre du régime d’assurance médicaments, complémentaire à un autre médicament assuré pour enrayer ou prévenir ses effets indésirables….XA

et

Service de la prise en charge de l’ajustement pour l’atteinte de cibles thérapeutiques... W2

Hypothyroïdie ...KC

Diagnostic

Idéalement, l’hypothyroïdie doit être dépistée par une mesure de TSH sérique avant le développement des symptômes. Un taux sérique élevé de TSH (habituellement ≥ 20 mUI/l) et un taux de T4 sérique réduit son diagnostic1,2 . Cependant, étant donné que de petites augmentations des concentrations sériques de TSH (10 à 20 mU/l) sont observées chez les patients euthyroïdiens pendant les 3 premiers mois suivant le début du traitement à l’amiodarone, l’hypothyroïdie induite par l’amiodarone ne peut être diagnostiquée que lorsque les concentrations sériques de T4 sont réduites ou qu’une élévation faible ou légère de la TSH persiste au-delà de 3 mois1,2

Traitement

L’amiodarone n’est généralement pas cessé, sauf s’il ne parvient pas à contrôler l’arythmie sous-jacente. L’objectif du traitement est de normaliser la concentration sérique de TSH. Pour ce faire, la prise de lévothyroxine est commencée, pendant que l’amiodarone est poursuivi1,2 . Une dose plus importante de lévothyroxine que la dose habituelle peut être nécessaire en raison des effets de l’amiodarone sur le métabolisme des T4 et T31,2

Cependant, si l’amiodarone est cessé, l’hypothyroïdie chez les patients sans maladie thyroïdienne préexistante va souvent disparaître. En revanche, l’hypothyroïdie peut persister après l’arrêt de l’amiodarone chez les patients qui ont une thyroïdite chronique auto-immune sous-jacente, et ainsi nécessiter un traitement permanent de remplacement par la lévothyroxine1,2

Hyperthyroïdie induite par l’amiodarone

Il existe deux types de thyrotoxicose induite par l’amiodarone (TIA). La distinction entre elles est importante, car elles diffèrent par leur pathogenèse et leur prise en charge1,2,10

Dans le cas de la thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type I, il y a une synthèse accrue de T4 et T3. Les patients les plus affectés sont ceux qui présentent un tissu thyroïdien fonctionnant de manière autonome, comme un goitre multinodulaire préexistant ou une maladie de Graves latente sous-jacente1,2 . Cette biosynthèse incontrôlée d’hormones thyroïdiennes est en réponse à la charge accrue en iode fournie par l’amiodarone.

Dans le cas de la thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type II, l’hyperthyroïdie est secondaire à une thyroïdite destructrice menant à une libération excessive de T4 et de T31,2 . L’amiodarone exerce une toxicité directe sur les cellules épithéliales folliculaires thyroïdiennes. Elle survient donc généralement chez des patients ne présentant pas de pathologie thyroïdienne sous-jacente. La phase hyperthyroïdienne peut durer plusieurs semaines à plusieurs mois, et elle est souvent suivie d’une phase d’hypothyroïdie avec une récupération éventuelle chez la plupart des patients1,2 Pour des raisons obscures, les effets cytotoxiques de l’amiodarone peuvent mettre de 2 à 3 ans à se manifester1,2

Le patient se plaint de fatigue et d’un gain de poids, en plus d’une légère enflure aux membres inférieurs. Il confirme que sa restriction hydrosodée est bien respectée et il ne rapporte aucun choc de son défibrillateur.

L’amiodarone a été commencé il y a 4 mois pour une tachycardie ventriculaire. Au dernier bilan, on note une TSH à 20,8 mU/l et une T4 à 6,3 pmol/l.

Présentation clinique

La présentation clinique de la thyrotoxicose induite par l’amiodarone est similaire pour les deux types. Les manifestations cliniques de l’hyperthyroïdie sont souvent masquées par l’activité bêtabloquante de l’amiodarone, minimisant les manifestations adrénergiques de l’excès d’hormones thyroïdiennes1. De plus, les métabolites de l’amiodarone peuvent bloquer la liaison de la T3 à son récepteur nucléaire1,2

Les signes et les symptômes les plus fréquents sont l’exacerbation d’arythmies auriculaires, l’exacerbation d’une cardiomyopathie ischémique ou d’une insuffisance cardiaque, la perte inexpliquée de poids, l’agitation et la fièvre (habituellement légère)1,2

Étant donné un bilan thyroïdien normal avant le début de l’amiodarone, puis un bilan perturbé 4 mois plus tard, de même que les symptômes de fatigue et de gain de poids rapportés par le patient, une hypothyroïdie induite par l’amiodarone est suspectée.

Dans le contexte où le patient reçoit de l’amiodarone pour une tachycardie ventriculaire et qu’il ne semble pas avoir eu de choc de son défibrillateur, nous suggérons le maintien de l’amiodarone et le début de la lévothyroxine, le cas échéant, à la dose de 25 mcg DIE, avec suivi et ajustement toutes les 6 semaines par la pharmacie communautaire.

La thyrotoxicose est diagnostiquée par des taux sériques de T4 élevés, accompagnés de taux de TSH supprimés et des taux sériques de T3 pouvant être normaux ou élevés. Les anticorps antithyroïdiens, tels que les anticorps antithyroïdiens peroxydases, sont souvent positifs en thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type I et négatifs en thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type 21,2 . Le bilan thyroïdien sérique ne fait pas la distinction entre les deux types.

Traitement

L’enjeu principal est de statuer sur le maintien ou l’arrêt de l’amiodarone. Cette décision doit être individualisée en fonction de la stratification du risque cardiovasculaire, et prise conjointement avec le médecin.

Si l’amiodarone a été prescrit pour traiter des arythmies ventriculaires, il est suggéré de continuer à le prendre et de traiter simultanément la thyrotoxicose. S’il n’a pas été prescrit pour les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles ou s’il est inefficace, il est suggéré de diriger le patient vers une prise en charge médicale pour réévaluer son traitement.

Thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type I

L’amiodarone ne doit pas être interrompu tant que les symptômes d’hyperthyroïdie ne sont pas bien contrôlés par les thioamides, car une aggravation des symptômes d’hyperthyroïdie, causée par une augmentation des taux de T3, peut survenir si on l’arrête1. Des régimes de méthimazole de 40 mg à 60 mg par jour ou PTU 400 mg à 800 mg par jour sont utilisés pour normaliser la fonction thyroïdienne. Des traitements plus complexes existent, mais ils ne font pas l’objet du présent article1.

Thyrotoxicose induite par l’amiodarone de type 2

Chez les patients atteints d’arythmies secondaires à la thyrotoxicose qui ne mettent pas leur vie en danger, l’amiodarone peut être poursuivi. Cependant, cela peut être associé à un allongement de la période nécessaire pour atteindre l’euthyroïdie et il y a un risque plus élevé de récidive1,2

Le traitement de première intention est un régime de glucocorticoïdes par voie orale, à des doses de 40 mg à 60 mg par jour, pendant 1 à 3 mois, suivi d’une diminution progressive afin d’éviter une exacerbation de l’hyperthyroïdie1,2 . Les patients réfractaires aux glucocorticoïdes doivent être traités par thyroïdectomie1,2

Certains patients peuvent développer une hypothyroïdie transitoire (ou parfois permanente) lorsque la phase de thyrotoxicose disparaît et ils peuvent bénéficier d’un traitement de remplacement par la lévothyroxine1,2 .

Surveillance

Avant de commencer un traitement d’amiodarone, il est recommandé d’obtenir un bilan thyroïdien : TSH sérique, T4 libre et T3 libre. Certains auteurs recommandent aussi un dosage des anticorps anti-TPO pour évaluer le statut1. Ce bilan thyroïdien de base permet de détecter la présence d’une dysfonction thyroïdienne sous-jacente préexistante, en plus d’aider à identifier des sujets susceptibles d’être prédisposés à développer une dysfonction thyroïdienne liée à l’amiodarone. Le bilan thyroïdien sérique (TSH, T4 et T3) ne doit être répété qu’après 3 mois de traitement1. Si le bilan de la fonction thyroïdienne à environ 3 mois est normal, il est recommandé de vérifier la TSH et la T4 sérique tous les 3 à 6 mois1

Une perturbation thyroïdienne peut survenir après le retrait de l’amiodarone. Ainsi, la fonction thyroïdienne doit être évaluée pendant au moins un an après l’arrêt de l’amiodarone, et plus longtemps encore chez les patients ayant eu des doses cumulatives élevées ou des antécédents d’hypothyroïdie pendant le traitement. n

Références

1. Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J Med. 2005;118(7):706-14.

2. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L, Hubalewska-Dydejczyk A, Links TP, Vanderpump M. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J. 2018;7(2):55-66.

3. Narayana SK, Woods DR, Boos CJ. Management of amiodarone-related thyroid problems. Ther Adv Endocrinol Metab. 2011;2(3):115-26.

4. Braverman LE, Ingbar SH. Changes in Thyroidal Function during Adaptation to Large Doses of Iodide. J Clin Invest. 1963;42(8):1216-31.

5. Braverman LE, Ingbar SH, Vagenakis AG, Adams L, Maloof F. Enhanced susceptibility to iodide myxedema in patients with Hashimoto’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1971;32(4):515-21.

6. Diederichsen SZ, Darkner S, Chen X, Johannesen A, Pehrson S, Hansen J, et al. Short-term amiodarone treatment for atrial fibrillation after catheter ablation induces a transient thyroid dysfunction: Results from the placebo-controlled, randomized AMIO-CAT trial. Eur J Intern Med. 2016;33:36-41.

7. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2529-35.

8. Christidis G, Lammert F, Krawczyk M. Amiodarone and hypothyroidism. Lancet. 2021;397(10275):704.

9. Nademanee K, Piwonka RW, Singh BN, Hershman JM. Amiodarone and thyroid function. Prog Cardiovasc Dis. 1989;31(6):427-37.

10. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Bogazzi F, Burelli A, Martino E. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(8):2930-3.

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par l’auteur.

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Période d’accréditation valide

1er août 2023 au 31 août 2024

Donne : 3 h 00

N° d’accréditation : 12408

QUESTIONS DE FORMATION CONTINUE (QUESTIONS 1 À 3)

La toxicité thyroïdienne de l’amiodarone

1. Une femme de 67 ans est traitée avec de l’amiodarone pour de la fibrillation auriculaire depuis 9 mois. Elle rapporte une légère dyspnée, une récidive des palpitations, une fatigue et une perte de poids. Aucun changement récent à sa médication n’a eu lieu. Concernant cette situation, à quel type de bilan thyroïdien vous attendez-vous ?

n La TSH sera augmentée, la T4 normale et la T3 augmentée.

n La TSH sera abaissée, la T4 diminuée et la T3 augmentée.

n La TSH sera augmentée, la T4 augmentée et la T3 diminuée.

n La TSH sera abaissée, la T4 augmentée et la T3 normale ou augmentée.

n La TSH sera abaissée et la T4 et la T3 seront diminuées.

2. Un homme de 74 ans est traité avec de l’amiodarone pour une tachycardie ventriculaire à la suite d’un infarctus du myocarde. L’amiodarone est commencé depuis 1 mois et demi. Il a eu un bilan sanguin de routine prescrit par son médecin de famille il y a 5 jours. En consultant son carnet santé Québec, il constate que sa TSH et sa T4 sont élevées. Il se dit asymptomatique. Lesquelles des conduites suivantes sont les plus appropriées ?

n Le patient doit aller consulter à l’urgence, il est à risque d’exacerber son arythmie ventriculaire.

n Le patient a besoin d’être rassuré. Ces changements sont dus à l’amiodarone et ne nécessitent pas de suivi particulier.

n Le patient va sûrement développer une hypothyroïdie, il faut commencer la prise de lévothyroxine en prévention.

n Le patient a besoin d’être rassuré. Ces changements sont dus à l’amiodarone. Il devra faire contrôler son bilan thyroïdien sérique dans 2 à 3 mois.

3. Lequel des énoncés suivants est faux ?

n Un bilan thyroïdien devrait être fait avant de commencer l’amiodarone et environ 3 mois après.

n Un patient avec un bilan thyroïdien sérique normal après 3 mois d’usage d’amiodarone devrait avoir un bilan thyroïdien sérique au minimum tous les 2 ans.

n Un patient avec un bilan thyroïdien sérique normal après 3 mois d’usage d’amiodarone devrait avoir un bilan thyroïdien sérique tous les 3 à 6 mois.

n Une perturbation thyroïdienne par l’amiodarone peut survenir après l’arrêt de ce traitement.

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QUAND LA MIGRAINE FRAPPE…

à propos de

Des études in vitro de lambeaux d’artères coronaires, méningées et cérébrales, indiquent qu’UBRELVY n’exerce aucun effet vasoconstricteur dans les artères crâniennes et coronaires1† Quelles sont les principales caractéristiques du profil pharmacocinétique d’UBRELVY1† ?

• Après la prise par voie orale, UBRELVY est rapidement absorbé, et les concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1,5 heure après l’administration de la dose.

• La demi-vie d’élimination de l’ubrogépant est d’environ 5 à 7 heures.

À quel type de patient UBRELVY est-il destiné ?

UBRELVY est destiné à des patients comme Marnie et Jennifer**.

Soulagement de la douleur migraineuse 2 heures après l’administration (paramètre d’évaluation secondaire)1,2‡¶

Quelle est l’indication d’UBRELVY ? UBRELVY (comprimés d’ubrogépant) est indiqué pour le traitement des crises de migraine avec ou sans aura chez les adultes1

Quel est le mode d’action d’UBRELVY1† ?

• Le CGRP est un neuropeptide présent dans le système nerveux périphérique et central.

• Pendant une crise de migraine, le CGRP est libéré par les terminaisons nerveuses sensitives, et particulièrement par celles des neurones sensitifs du ganglion trigéminal.

• L’ubrogépant est un antagoniste de faible poids moléculaire qui se lie au récepteur du CGRP avec une forte affinité (Ki = 0,07 nM), empêchant la fixation du CGRP à son récepteur.

• L’ubrogépant pourrait soulager la migraine en empêchant la vasodilatation neurogène induite par le CGRP, ce qui interrompt la cascade de l’inflammation neurogène induite par le CGRP et (ou) inhibe la transmission centrale des signaux de la douleur depuis le nerf trijumeau jusqu’au noyau trigéminal caudal.

25 ans

• A reçu un diagnostic de migraine il y a 2 ans.

• Symptômes : A vu l’intensité et la durée de ses céphalées augmenter au cours de la dernière année.

• Considérations : Marnie prend en charge elle-même ses céphalées à l’aide de médicaments en vente libre.

Suppression de la douleur migraineuse comparativement au placebo 2 heures après l’administration

• Deux heures après l’administration de la dose initiale, 21,2 % des patients ayant reçu UBRELVY à 100 mg ont signalé la suppression de la douleur migraineuse, comparativement à 11,8 % des patients ayant reçu le placebo (paramètre d’évaluation principal conjoint; p = 0,0001)1,2‡§

Suppression des symptômes liés à la migraine les plus incommodants comparativement au placebo 2 heures après l’administration

• Un nombre significativement plus élevé de patients ont fait état de la suppression de leurs symptômes liés à la migraine les plus incommodants (photophobie, phonophobie ou nausées) 2 heures après l’administration de la dose initiale d’UBRELVY à 100 mg, comparativement au placebo1,2£

Absence des symptômes les plus incommodants 2 heures après l’administration (paramètre d’évaluation principal conjoint)1,2¶£

32 ans

• A reçu un diagnostic de migraine il y a 6 ans.

• Symptômes : Ressent une douleur pulsatile modérée à intense environ 1 fois par semaine.

• Considérations : Jennifer a exprimé des inquiétudes concernant la tolérabilité des médicaments.

Quel a été le profil d’efficacité d’UBRELVY à 100 mg dans l’étude ACHIEVE I ?

Soulagement rapide de la douleur migraineuse comparativement au placebo 2 heures après l’administration

• Un nombre significativement plus élevé de patients ont fait état d’une diminution de l’intensité de la céphalée, allant d’une douleur modérée ou intense à une douleur légère ou à l’absence de douleur 2 heures après l’administration de la dose initiale d’UBRELVY à 100 mg, comparativement au placebo1,2‡

% de patients 27,8%

37,7%

* La portée clinique de ces données comparatives n’a pas été établie.

† La portée clinique de ces données n’a pas été établie.

** Cas fictif. Pourrait ne pas être représentatif de la population générale.

‡ Le soulagement de la douleur était défini comme un changement dans l’intensité de la céphalée allant d’une douleur modérée ou intense à une douleur légère ou à l’absence de douleur 2 heures après l’administration de la dose initiale.

¶ La population en intention de traiter (ITT) modifiée comprenait tous les patients répartis aléatoirement qui avaient reçu au moins 1 dose du produit expérimental, chez qui l’intensité de la céphalée migraineuse avait été mesurée au départ et chez qui au moins 1 évaluation de l’intensité de la céphalée migraineuse avait été réalisée 2 heures ou moins après l’administration de la dose initiale.

§ La suppression de la douleur était définie comme un changement dans l’intensité de la céphalée allant d’une douleur modérée ou intense à l’absence de douleur 2 heures après l’administration de la dose initiale.

£ La suppression des symptômes les plus incommodants était définie comme l’absence des symptômes les plus incommodants signalés par le patient, autres que la céphalée (c.-à-d. la photophobie, la phonophobie ou les nausées) 2 heures après l’administration de la dose initiale.

Un antagoniste de faible poids moléculaire du récepteur du CGRP – premier médicament de sa classe*.

Placebo UBRELVY à 100 MG (n=454) (n=448)

Soulagement durable de la douleur migraineuse entre 2 et 24 heures après l’administration de la dose initiale, comparativement au placebo

• Un nombre significativement plus élevé de patients ont obtenu un soulagement durable de la douleur entre 2 et 24 heures après l’administration de la dose initiale d’UBRELVY à 100 mg comparativement au placebo1¥

• Le soulagement durable de la douleur a également été évalué entre 2 et 48 heures après l’administration, et les résultats concordaient avec ceux obtenus entre 2 et 24 heures après l’administration1 Soulagement durable de la douleur entre 2 et 24 heures après l’administration (paramètre d’évaluation secondaire)1¶¥

• UBRELVY se prend par voie orale avec ou sans nourriture.

• Au besoin, une deuxième dose d’UBRELVY peut être prise au moins 2 heures après la dose initiale. La dose quotidienne maximale est de 200 mg. L’innocuité de la prise de plus de 16 doses sur une période de 30 jours n’a pas été établie.

Principales considérations posologiques :

• Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement importante n’a été observée lorsqu’UBRELVY a été administré en concomitance avec de l’acétaminophène, du naproxène, du sumatriptan, un inhibiteur de la pompe à protons, de l’érénumab ou du galcanézumab.

• Il faut faire preuve de prudence lorsqu’UBRELVY est utilisé chez des patients âgés. Il est recommandé de limiter à 50 mg la dose initiale et la deuxième dose facultative, pour une dose quotidienne maximale de 100 mg.

Dans une étude ouverte de 52 semaines¶¶ : • 2,5 % des patients ont cessé le traitement en raison d’un effet indésirable, mais aucun effet unique n’a mené à l’abandon du traitement chez plus de 2 patients.

• La fréquence des effets indésirables graves associés à UBRELVY était faible et comparable à celle observée avec le traitement habituel (UBRELVY à 50 mg : 2,2 %; UBRELVY à 100 mg : 2,9 %; soins habituels : 4,1 %§§).

Utilisation clinique

En quoi consistait l’étude ACHIEVE I ?

• ACHIEVE I était une étude à répartition aléatoire, à double insu et comparative avec placebo portant sur une seule crise de migraine. Les patients ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir UBRELVY à 50 mg (n = 423) ou à 100 mg (n = 448), ou le placebo (n = 456).

• L’étude a été menée chez des patients ayant des antécédents de migraine avec et sans aura et présentant de 2 à 8 crises par mois avec céphalée d’intensité modérée à élevée.

• Durant l’étude, les patients étaient autorisés à utiliser un médicament préventif classique contre la migraine.

• Les patients ont reçu comme consigne de traiter une migraine avec céphalée d’intensité modérée à élevée dans les 4 premières heures suivant l’apparition de la douleur.

• La prise d’une deuxième dose facultative du médicament de l’étude ou du médicament habituel utilisé par le patient pour le traitement des crises de migraine était permise de 2 à 48 heures après le traitement initial si le patient ne répondait pas à la première dose ou si la céphalée réapparaissait.

• Les résultats présentés rendent compte de la réponse après l’administration de la dose initiale uniquement.

Quelle est la posologie d’UBRELVY ?

UBRELVY offre une souplesse posologique à vos patients, avec la possibilité de prendre une deuxième dose deux heures après la première.

• Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) ou d’insuffisance rénale grave, la dose initiale et la deuxième dose facultative ne doivent pas dépasser 50 mg chacune, pour une dose quotidienne maximale de 100 mg. L’utilisation d’UBRELVY chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min) n’est pas recommandée.

• UBRELVY est contre-indiqué chez les patients qui prennent un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine).

• Il est recommandé d’ajuster la dose chez les patients qui prennent un inhibiteur ou un inducteur léger ou modéré de la CYP3A4 ainsi qu’un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou breast cancer resistance protein) ou de la glycoprotéine P (P-gp) seulement.

• L’administration concomitante d’UBRELVY et d’un autre gépant (p. ex., atogépant) n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée.

• Même si l’on ne s’attend pas à ce que ce soit cliniquement important, une diminution des concentrations plasmatiques maximales d’éthinylœstradiol a été observée avec UBRELVY et il faut en tenir compte au moment de choisir la dose du contraceptif oral à prescrire. UBRELVY n’a eu aucun effet sur l’aire sous la courbe ou sur le comportement pharmacocinétique de la norelgestromine. Veuillez consulter la monographie du produit pour obtenir des renseignements complets sur la posologie et l’administration.

Quel est le profil d’innocuité d’UBRELVY ?

UBRELVY a un profil d’innocuité et de tolérabilité démontré. La plupart des effets indésirables signalés avec UBRELVY étaient d’intensité légère ou modérée et leur fréquence était comparable à celle observée avec le placebo.

L’emploi d’UBRELVY chez les enfants n’a pas été autorisé.

Contre-indications

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4.

Mises en garde et précautions pertinentes

• Conduite de véhicules et utilisation de machines;

• Réactions d’hypersensibilité;

• Diminution possible de l’efficacité des contraceptifs oraux;

• Utilisation chez les femmes enceintes et les femmes qui allaitent;

• Détermination de la dose chez les patients âgés.

Pour de plus amples renseignements

Veuillez consulter la monographie du produit https://www.abbvie.ca/content/dam/abbvie-dotcom/ ca/fr/documents/products/UBRELVY_PM_FR.pdf pour connaître les renseignements importants sur les effets secondaires, les interactions médicamenteuses, la posologie et l’administration qui ne sont pas présentés dans ce document. Vous pouvez également obtenir la monographie du produit en téléphonant au 1-888-704-8271.

¶ La population en intention de traiter (ITT) modifiée comprenait tous les patients répartis aléatoirement qui avaient reçu au moins 1 dose du produit expérimental, chez qui l’intensité de la céphalée migraineuse avait été mesurée au départ et chez qui au moins 1 évaluation de l’intensité de la céphalée migraineuse avait été réalisée 2 heures ou moins après l’administration de la dose initiale.

£ La suppression des symptômes les plus incommodants était définie comme l’absence des symptômes les plus incommodants signalés par le patient, autres que la céphalée (c.-à-d. la photophobie, la phonophobie ou les nausées) 2 heures après l’administration de la dose initiale.

¥ Le soulagement durable de la douleur était défini comme une douleur légère ou l’absence de douleur 2 heures après l’administration de la dose et un soulagement continu sans recours au médicament de l’étude ou à un autre médicament pour le traitement des crises de migraine.

‡‡ L’innocuité d’UBRELVY a été évaluée chez 3 664 sujets ayant reçu au moins 1 dose du médicament. Dans les 2 études de phase III à répartition aléatoire, à double insu et comparatives avec placebo menées chez des adultes atteints de migraine (ACHIEVE I et ACHIEVE II), 1 439 patients en tout ont reçu UBRELVY à 50 mg ou à 100 mg.

¶¶ L’innocuité à long terme a été évaluée chez 813 patients qui ont suivi le traitement de façon intermittente pendant une période maximale de 1 an dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte. Les patients étaient autorisés à traiter jusqu’à 8 épisodes de migraine par mois par UBRELVY. En tout, 421 patients ont été exposés à UBRELVY à 50 mg ou à 100 mg pendant au moins 6 mois, et 364 patients ont été exposés à ces doses pendant au moins 1 an. Tous ces patients ont traité au moins 2 crises de migraine par mois, en moyenne. Dans cette étude, 21 454 épisodes de migraine ont été traités par UBRELVY.

§§ Les patients qui recevaient les soins habituels avaient pour consigne de traiter leurs migraines avec le ou les médicaments qu’ils avaient l’habitude de prendre pour soulager une crise de migraine.

Références

1. Corporation AbbVie. Monographie d’UBRELVY (ubrogépant).

2. Dodick W, et al. Ubrogepant for the Treatment of Migraine. N Engl J Med 2019; 381:2230-2241.

• La dose recommandée d’UBRELVY est de 50 mg ou de 100 mg. La dose de 50 mg doit être utilisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave.

Effets indésirables les plus fréquents (survenus chez au moins 2 % des patients et à une fréquence au moins 2 fois plus grande que celle observée avec le placebo) dans les études 1 et 2 (durée des études : 60 jours)‡‡

UBRELVY et son identité graphique sont des marques de commerce d’Allergan Pharmaceuticals International Limited, une société d’AbbVie, utilisées sous licence par Corporation AbbVie. © 2023 AbbVie. Tous droits réservés.

Ce Q&R est publié par EnsembleIQ, 20, Avenue Eglinton Ouest, Bureau 1800, Toronto, Ontario M4R 1K8. Tél. : 416-256-9908. Ce Q&R ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur. © 2023.

Placebo UBRELVY à 100 MG (n=447) (n=434)

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RESPONSABLE DE CETTE CHRONIQUE

La ménopause, un sujet chaud !

Objectifs d’apprentissage

1. Comprendre la physiologie de la ménopause.

2. Connaître les traitements des symptômes vasomoteurs de la ménopause.

3. Connaître les traitements du syndrome génito-urinaire de la ménopause.

Résumé

La ménopause survient après l’épuisement de la réserve ovarienne et la baisse des taux circulants d’œstrogènes et de progestérone. Il s’agit d’un diagnostic clinique s’effectuant après 12 mois consécutifs d’aménorrhée chez une femme ayant un âge concordant.

Les changements hormonaux associés à la ménopause ont de multiples impacts sur la santé physique et mentale des femmes. Plusieurs mesures générales et pharmacologiques, telles que l’hormonothérapie systémique ou locale, peuvent être bénéfiques pour les patientes souffrant de symptômes associés à la ménopause. Lorsqu’elle est commencée avant 60 ans, l’hormonothérapie systémique offre des bénéfices complémentaires en diminuant les risques de maladies cardiovasculaires et d’ostéoporose.

RÉDACTION

Dre Béatrice Ouellet-Laberge, M. D., Pharm. D., médecin résidente au programme d’obstétrique et de gynécologie, Université Laval et Dr Alexandre Fillion, M. D. M. Sc., médecin résident au programme d’obstétrique et gynécologie, Université Laval.

RÉVISION

Dre Marleen Daris, M. D., gynécologue au CHU de Québec

Texte original : 29 juin 2023

Texte final : 7 juillet 2023

Les auteurs et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Physiologie de la ménopause

Une multitude d’hormones ont un rôle à jouer dans la période reproductive des femmes. L’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien s’active à la puberté par la libération pulsatile de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) dans le noyau arqué et l’éminence médiane hypothalamique. Cette pulsatilité entraîne la production de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH) au niveau de l’hypophyse. Elles stimulent à leur tour la production d’œstrogènes et de progestérone par les ovaires (figure I ). Les stéroïdes ovariens ont, par la suite, une rétroaction positive ou négative sur l’amplitude et la fréquence de la libération de GnRH, en fonction du moment dans le cycle menstruel1,3,4

La transition ménopausique, ou périménopause, est la période d’environ 4 à 8 ans avant la ménopause4. Cette transition est secondaire à la déplétion de la réserve ovarienne accélérée et au dérèglement de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Les taux de FSH et de LH se voient augmentés par la sénescence ovarienne et l’absence secondaire de rétrocontrôle sur l’hypothalamus. Les cycles menstruels deviennent irréguliers chez près de 50 % des femmes. Celles-ci peuvent commencer à avoir des symptômes vasomoteurs ou génito-urinaires.

La périménopause peut aussi causer des troubles de la fonction sexuelle ainsi que des symptômes somatiques et psychologiques. La déplétion complète des follicules ovariens et l’arrêt de la production de progestérone, puis d’œstrogènes par les ovaires causent finalement la ménopause1,3,4

CAS CLINIQUE 1/6

En cette belle journée du mois d’août, Nicole, une infirmière auxiliaire de 47 ans, se présente au comptoir de la pharmacie en demandant à vous parler. Elle semble bien découragée et vous explique que, depuis maintenant plus de 4 mois, elle souffre de bouffées de chaleur plusieurs fois par jour, ce qui l’incommode grandement dans son travail. Celles-ci sont pires la nuit et nuisent à son sommeil. De plus, pour la première fois de sa vie, ses cycles sont irréguliers, allant de 28 jours à 90 jours. Cela l’inquiète grandement. Elle aimerait trouver une solution pour diminuer les bouffées de chaleur et retrouver une régularité dans ses règles.

L’âge moyen de l’arrivée de la ménopause est de 51,5 ans. La majorité des femmes vivent donc près du tiers de leur vie en ménopause. L’arrêt des menstruations avant 40 ans peut être qualifié d’insuffisance ovarienne précoce1,4. Les dosages sanguins hormonaux ne devraient pas être utilisés comme outils diagnostiques seuls et ne sont pas nécessaires au diagnostic de la ménopause. Des taux élevés persistants de FSH (> 70 IU/L) avec une histoire concordante peuvent toutefois aider au diagnostic dans certains cas, par exemple chez une patiente ayant subi une hystérectomie4

Symptômes vasomoteurs

Les symptômes vasomoteurs de la ménopause (SVM) sont principalement les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et les troubles du sommeil. Près de 80 % des femmes souffriront d’instabilité vasomotrice au cours de la ménopause, pour une durée moyenne d’environ 7 ans. Ces symptômes peuvent commencer en périménopause et durer pendant plus de 15 ans. Les symptômes vasomoteurs sont un fardeau important pour les femmes ménopausées; ils ont un impact significatif sur leur qualité de vie, leur sommeil, leur humeur et leur santé sexuelle1,2,4

Les bouffées de chaleur durent entre 1 et 5 minutes. Elles arrivent soudainement et sont associées à de la diaphorèse dans près de 90 % du temps. La tension artérielle et la fréquence cardiaque augmentent concomitamment. De l’anxiété, de l’irritabilité, de la labilité émotionnelle et même des crises de panique peuvent survenir1,4

Certaines patientes sont plus à risque de ressentir des symptômes vasomoteurs, par exemple celles qui ont un indice de masse corporelle (IMC) élevé. Parmi les autres facteurs de risque, on retrouve également l’ethnicité, puisque les femmes noires ou hispaniques souffrent plus de bouffées de chaleur que les femmes caucasiennes ou asiatiques. Les études ont également démontré une corrélation entre le niveau d’éducation, le statut socio-économique et les symptômes. Les

femmes provenant d’un milieu défavorisé et ayant un niveau d’éducation inférieur seraient plus touchées1,4,5

La source des symptômes vasomoteurs de la ménopause demeure incertaine. Ils pourraient être secondaires à une dysfonction du centre de la thermorégulation hypothalamique1,6. Ce dernier est entre autres innervé par les neurones sensibles à la neurokinine B. L’activation du centre de la thermorégulation par la neurokinine B entraîne une dissipation de la chaleur en causant une vasodilatation des vaisseaux de la peau, ce qui provoque les bouffées de chaleur, les sueurs et les frissons. Les œstrogènes, quant à eux, inhibent les neurones innervant le centre de la thermorégulation hypothalamique. La diminution radicale des œstrogènes, causée par la ménopause, engendre une hypertrophie des neurones sensibles à la neurokinine B et dérègle le centre de la thermorégulation6

Approches non pharmacologiques

L’adoption de saines habitudes de vie, dont une alimentation équilibrée permettant une perte de poids et la réduction du stress, a démontré des bénéfices pour réduire la survenue et l’intensité des symptômes vasomoteurs de la ménopause. De plus, des études démontrent que la thérapie cognitivocomportementale serait également bénéfique pour le soulagement des bouffées de chaleur, des troubles du sommeil et des symptômes anxieux et dépressifs.

Les techniques de relaxation et la pratique d’exercice physique tel que le yoga n’ont pas démontré de bénéfices spécifiques pour le soulagement des symptômes vasomoteurs, mais elles offrent certainement des bénéfices pour la santé physique et mentale des femmes ménopausées2,7

Hormonothérapie de remplacement systémique

HYPOTHALAMUS

GnRH

Hormone de libération des gonadotrophines

HYPOPHYSE

FSH LH

Hormone de stimulation folliculaire Hormone lutéinisante

OVAIRES

Œstrogène

Progestérone

Testostérone

L’utilisation d’œstrogènes pour traiter les symptômes vasomoteurs de la ménopause a gagné en popularité dans les années 1960. L’utilisation concomitante de progestérone a commencé 20 ans plus tard, alors que des études épidémiologiques ont démontré une augmentation de cancer de l’endomètre avec l’usage d’œstrogènes seuls. À l’époque, en plus des effets positifs sur les SVM, plusieurs études observationnelles démontraient des bienfaits sur la santé cardiovasculaire, osseuse et cognitive8-10

La Women’s Health Initiative (WHI) a toutefois mis un frein à cet engouement. Commencée en 1993 et publiée en 2002, la WHI était, à l’époque, la plus grande étude de recherche jamais financée par le National Institute of Health (NIH). Elle avait comme objectif principal d’évaluer l’hormonothérapie de remplacement pour la prévention des maladies cardiovasculaires, du cancer du sein et des fractures ostéoporotiques11

Près de 27 000 patientes âgées de 50 à 79 ans et recevant 625 µg d’œstrogènes équins avec 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (pour celles ayant un utérus) contre un placébo ont été observées pendant 5 ans, jusqu’à ce qu’une partie de >

I AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-OVARIEN

l’étude soit arrêtée prématurément. Des résultats préliminaires inquiétants ont été relevés chez les patientes prenant des œstrogènes et de la progestérone, dont l’augmentation du risque de cancer du sein, de maladies coronariennes et d’embolies pulmonaires.

L’étude a conclu que les risques excédaient les bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement12 . Cela a mené à une diminution importante du nombre de patientes prenant ce traitement : de 22 % au début des années 2000, à 5 % en 2010, aux ÉtatsUnis13

L’étude WHI a d’abord été critiquée pour l’âge moyen des patientes dans l’étude (63 ans, moins de 4 % des femmes avaient de 50 à 54 ans). De plus, l’étude n’avait pas stratifié les patientes selon leur âge et n’avait pas comme objectif le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause, l’indication principale de l’hormonothérapie de remplacement.

II CONTRE-INDICATIONS AU TRAITEMENT HORMONAL SYSTÉMIQUE DE LA MÉNOPAUSE2,19

CONTRE-INDICATIONS AUX ŒSTROGÈNES CONTRE-INDICATIONS À LA PROGESTÉRONE

SUA sans étiologie

Néoplasies œstrogénodépendantes

connues ou soupçonnées

Présence ou ATCD de cancer du sein

Coronaropathie

Présence ou ATCD d’AVC

Présence ou ATCD de thromboembolie veineuse

Thrombophilie connue Hépatopathie active

Grossesse

SUA sans étiologie

Présence ou ATCD de cancer du sein

N’EST PAS UNE CONTRE-INDICATION

Migraine

Diabète

HTA

Tabagisme

Depuis, l’étude WHI a été révisée et a démontré des résultats plus favorables chez les patientes entre 50 et 59 ans, soit le groupe principal pouvant tirer des effets bénéfiques de l’hormonothérapie de remplacement pour les symptômes vasomoteurs de la ménopause14-16. Sur un suivi de plus de 20 ans, l’analyse secondaire de l’étude WHI n’a pas démontré d’augmentation de cancer du sein chez les patientes sans utérus prenant seulement des œstrogènes. Une faible augmentation de 8 cas sur 1000 patientes a été décrite avec la thérapie combinée (0,38 % vs 0,30 % pour le placébo), sans augmentation de la mortalité15

Finalement, une méta-analyse incluant l’étude WHI et 22 autres essais cliniques a démontré une diminution des maladies coronariennes et de problèmes cardiaques chez les patientes dont l’hormonothérapie était commencée avant 60 ans ou dans les 10 ans suivant la ménopause17

ATCD : antécédent; AVC : accident vasculaire cérébral; HTA : hypertension

L’hormonothérapie de remplacement reste l’option thérapeutique la plus efficace et la plus étudiée dans la prise en charge des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Il s’agit d’ailleurs de la seule indication clinique à l’hormonothérapie de remplacement, selon la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC)2

Une revue systématique Cochrane a également démontré que l’hormonothérapie de remplacement réduisait de 75 % la fréquence des bouffées de chaleur comparativement au placébo, en plus de réduire leur intensité18

Toujours selon la SOGC, l’hormonothérapie de remplacement peut être commencée chez les femmes âgées de moins de 60 ans ou les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans, en l’absence de contre-indication à la prise d’hormones (tableau II ). Cette recommandation est d’ailleurs soutenue par la North American Menopause Society, l’American College of Obstetricians and Gynecologist et l’Endocrine Society.

Comme mentionné, l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement après l’âge de 60 ans ou plus de 10 ans après la ménopause n’est pas recommandée en

artérielle; SUA : saignements utérins anormaux.

raison de l’augmentation de maladies coronariennes, d’accidents vasculaires cérébraux (AVC), de thromboembolies veineuses et de démence16,19-22

Chez les femmes ayant eu une hystérectomie, l’œstrogénothérapie peut être utilisée seule, sans ajout de progestérone. Chez les femmes ayant toujours un utérus, l’œstrogène doit toujours être associé à un progestatif ou un modulateur sélectif des récepteurs d’œstrogènes (MSRE), qui permettent de fournir une protection contre l’hyperplasie endométriale et le cancer de l’endomètre. Il en va de même pour les femmes ayant eu une hystérectomie subtotale ou une ablation de l’endomètre.

L’utilisation seule d’un progestatif peut être considérée chez les femmes ayant des

IIIa TRAITEMENTS HORMONAUX OFFERTS AU CANADA POUR LE SOULAGEMENT DES SYMPTÔMES VASOMOTEURS

2,26,29

Oestradiol 17ß

n EstraceMD

n Lupin-Estradiol

Médroxyprogestérone

n ProveraMD

n Apo-Medroxy

n Pro Doc Limitée

n Teva-médroxyprogestérone

Progestérone micronisée

n PrometriumMD

n PMS-Progestérone

n Reddy-Progestérone

n Teva-Progestérone

n Auro-Progestérone

Acétate de noréthindrone

n NorlutateMD

CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

CO de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Capsules de 100 mg

Capsules de 100 mg et 200 mg

Capsules de 100 mg

Capsules de 100 mg

Capsules de 100 mg

CO de 5 mg

Pour tous les types : Continu : 2,5-5 mg PO die Cyclique : 5-10 mg PO die 12-14 jours

Pour tous les types Continue : 100 mg PO die Cyclique : 200 mg PO die 12-14 jours/mois

5 mg PO die

contre-indications à la prise d’œstrogènes. L’efficacité est toutefois moindre. Selon une méta-analyse récente, l’utilisation de Prometrium MD 300 mg PO die diminue les symptômes vasomoteurs de la ménopause de près de 60 % comparativement au placébo2,23

En plus d’être efficace pour la diminution des symptômes vasomoteurs, l’hormonothérapie de remplacement permet d’améliorer la vascularisation des organes génitaux, la diminution de l’atrophie vaginale ainsi que la diminution du risque de fracture ostéoporotique24. Toutefois, comme mentionné, les symptômes

11 $ à 18 $/mo 17 $/mo 17 $/mo 17 $/mo 18 $ à 30 $/mo

à 30 $/mo

vasomoteurs demeurent la seule indication de l’hormonothérapie de remplacement chez les femmes ménopausées, selon la SOGC2

Plusieurs types de traitements hormonaux existent actuellement sur le marché (tableau IIIa et IIIb . Les œstrogènes sont offerts par voie orale ou transdermique. La voie transdermique serait possiblement moins associée aux problèmes thromboemboliques et aux AVC. Toutefois, aucun progestatif seul n’est disponible en voie transdermique.

Tout comme la contraception, l’hormonothérapie de remplacement peut être utilisée en mode continu ou en mode cyclique. Le mode continu est souvent privilégié par les patientes dans le but d’être aménorrhéiques. Certaines patientes trouvent toutefois rassurant d’avoir leurs règles et optent donc pour le schéma cyclique durant lequel elles prennent un progestatif 14 jours par mois et un œstrogène tous les jours2,25,26

Depuis peu, un complexe œstrogénique à action tissulaire sélective, le DuaviveMD, est apparu sur le marché. Il est offert en comprimé composé de deux molécules, soit 0,45 mg d’œstrogènes conjugués et un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (MSRE) (bazédoxifène 20 mg). Le MSRE a une action agoniste sur les os et une action antagoniste sur l’endomètre et les tissus mammaires.

CAS CLINIQUE 2/6

En questionnant Nicole, vous obtenez les renseignements suivants :

n Date des dernières menstruations : il y a 10 jours

n Cycles : irréguliers, entre 28 et 90 jours

n Durée des menstruations : 5 jours, flux normal

n Contraception : conjoint vasectomisé

n Antécédents médicaux : hypertension artérielle, reflux gastro-œsophagien

n Antécédents chirurgicaux : aucun

n Allergies/intolérances : aucune

n Médicaments : PantolocMD 40 mg die, CoversylMD 2 mg die

n Médicaments en vente libre ou produits de santé naturels : aucun

n Habitude de vie : s. o.

n IMC : 30 kg/m2

Quelles mesures non pharmacologiques pourraient être bénéfiques pour votre patiente ?

Les avantages du Duavive sont qu’il engendre moins de saignements que l’hormonothérapie de remplacement traditionnelle; qu’il est efficace pour maintenir et augmenter la masse osseuse, et qu’il est moins à risque d’engendrer une augmentation de la densité mammaire. Il peut donc être utile chez les femmes souffrant d’ostéoporose et qui craignent les néoplasies du sein ou pour celles ayant de la mastalgie ou une densité mammaire augmentée2,26,27.

Finalement, le tibolone ou Tibella MD , un stéroïde synthétique dérivé d’un progestatif (noréthynodrel), a des effets contre les symptômes vasomoteurs de la ménopause, et des effets positifs sur les troubles de la fonction sexuelle. En effet, il augmente l’excitation et le désir sexuel, et il diminue la sécheresse vaginale. Toutefois, ce médicament est possiblement associé à un risque augmenté d’AVC (RR 1,74), mais ce risque n’est pas statistiquement significatif. Les contre-indications à la prise de ce traitement sont les mêmes que pour l’hormonothérapie de remplacement 2,26,28

Chez les patientes en périménopause

Il arrive que des patientes en périménopause souffrent de symptômes vasomoteurs. Ceux-ci peuvent commencer plusieurs années avant la ménopause et avoir les mêmes impacts sur la qualité de vie que chez les patientes ménopausées. Les options disponibles pour ces femmes comprennent l’hormonothérapie de remplacement, les contraceptifs oraux combinés (COC) et les œstrogènes oraux en combinaison avec un dispositif intra-utérin avec lévonorgestrel. L’opposition de l’œstrogène avec un progestatif est également requise chez les femmes en périménopause ayant leur utérus.

L’évaluation du besoin de contraception devrait être considérée dans le choix de traitement. Chez les patientes désirant commencer l’hormonothérapie de remplacement, un traitement cyclique pourrait être privilégié afin de minimiser les risques de ménorragies2 . L’inconvénient avec l’hormonothérapie de remplacement en périménopause, comparativement aux contraceptifs oraux combinés, est qu’elle entraîne davantage de métrorragies. En effet, l’hormonothérapie de remplacement n’entraînant pas une cessation des ovulations, les patientes continuent d’avoir des ovulations erratiques qui peuvent mener à des saignements utérins anormaux.

IIIb TRAITEMENTS HORMONAUX OFFERTS AU CANADA POUR LE SOULAGEMENT DES SYMPTÔMES VASOMOTEURS DE LA MÉNOPAUSE2,26,29

Œstrogènes en timbre

Œstradiol 17ß

n Œstradiol DermMD

n Estradot (VivelleMD)

n OesclimMD

n ClimaraMD

Timbre 50 µg, 75 µg, 100 µg

Timbre 25 µg, 37,5 µg, 50 µg, 75 µg, 100 µg

Timbre 25 µg, 50 µg

Timbre 25 µg, 37,5 µg, 50 µg, 75, 100 µg

Œstrogènes en gel Œstradiol 17ß

n EstrogelMD

n DivigelMD Gel de 0,06 %; 0,75 mg E2/pompe Sachet gel 0,1 % de 0,25, 0,5 et 1 g

Œstrogènes + progestérone en timbre

17ß + Acétate de noréthindrone n

Complexe œstrogénique à action tissulaire sélective

Au même endroit : 1-2 pompes die 0,5 g à 1 g de gel die

mg de bazédoxifène

* À titre approximatif. CO : comprimé; E2 : 17 ß-estradiol; EC : Œstrogène conjugué; j : jours; mo : mois; NETA : Acétate de noréthindrone; DRSP : drospirénone.

Est-ce qu’un stérilet progestatif est un bon opposant aux œstrogènes ?

Le stérilet Mirena MD (52 mg de lévonorgestrel) pourrait être utilisé comme opposant aux œstrogènes selon la littérature scientifique, mais il n’est actuellement pas approuvé par Santé Canada pour cette indication2,30. Il pourrait toutefois être une bonne option en périménopause comme contraception, ainsi que comme protecteur contre l’hyperplasie endométriale lorsque les cycles deviennent anovulatoires31

Le stérilet Kyleena MD (19,5 mg de lévonorgestrel), quant à lui, n’a pas été étudié pour cette indication.

CAS CLINIQUE 3/6

Effets secondaires de l’hormonothérapie

L’hormonothérapie n’est pas sans effets secondaires pour les patientes. De manière générale, la prise d’œstrogènes ou de progestérone à action systémique peut engendrer des nausées, des céphalées et une sensibilité mammaire. Le profil d’effets indésirables est toutefois propre à chaque traitement et chaque formulation. Les patientes doivent être renseignées sur les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves, lors de l’introduction d’un traitement 2,29 .

Ajustement de l’hormonothérapie de remplacement systémique

Tout traitement hormonal devrait, de préférence, commencer aux doses les plus faibles possible et être ajusté selon la réponse obtenue dans les 2 premiers mois suivant le début du traitement. Puisque les effets secondaires de l’hormonothérapie de remplacement sont dose-dépendants, la dose la plus faible efficace est à privilégier2,29

L’introduction et l’ajustement de l’hormonothérapie de remplacement peuvent entraîner des saignements postménopausiques (SPM). Ces saignements sont souvent associés à certains examens pour exclure la présence d’hyperplasie endométriale ou d’un cancer de l’endomètre. Une biopsie de l’endomètre n’est toutefois pas nécessaire pour commencer l’hormonothérapie. Les saignements postménopausiques suivant le début de l’hormonothérapie de remplacement peuvent être tolérés dans les 6 premiers mois, sauf s’ils sont abondants.

La modification des habitudes de vie, incluant la perte de poids et la réduction du stress, serait une mesure non pharmacologique à proposer à Nicole. La pratique d’activités physiques et les techniques de relaxation n’ont pas démontré de bénéfices directs sur les symptômes vasomoteurs, mais ces mesures peuvent aider à la perte de poids et à la réduction du stress. Elles peuvent donc également être proposées à la patiente. En outre, la thérapie cognitivo-comportementale pourrait également être proposée, puisque cette dernière a démontré des bénéfices pour le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause.

Le médecin de Nicole vous appelle pour vous demander votre recommandation pour le soulagement de ses symptômes vasomoteurs. Quelles seraient les différentes options thérapeutiques possibles ?

Dans le cas contraire ou si les saignements persistent plus de 6 mois, une biopsie de l’endomètre devrait être effectuée par un professionnel de la santé qualifié4,24,26. Si les résultats de la biopsie se révèlent normaux, il est possible d’augmenter ou de diminuer l’une des hormones afin de trouver un équilibre adéquat entre la dose efficace et l’absence de saignements.

Les dosages sanguins ou salivaires d’œstrogènes, de progestérone ou d’autres marqueurs ne sont pas recommandés actuellement pour le suivi ou l’ajustement de l’hormonothérapie de remplacement. Il faut plutôt se fier à la réponse clinique26,32 .

Plusieurs facteurs endogènes peuvent altérer le métabolisme des œstrogènes. Certains anticonvulsivants, dont la phénytoïne et la carbamazépine, augmentent la clairance hépatique des œstrogènes. La voie transdermique peut donc être préférée chez les patientes prenant ces médicaments, considérant que le premier passage hépatique est évité avec cette voie d’administration.

La consommation d’alcool peut aussi entraîner une augmentation des taux sériques d’œstrogènes, sans toutefois qu’il y ait de façon fiable de prédire l’impact de la consommation.

Finalement, les femmes obèses ou atteintes d’insuffisance rénale terminale ont des taux sériques plus élevés d’œstrogènes et pourraient donc nécessiter une dose moins élevée d’hormonothérapie de remplacement 26

Lorsque l’hormonothérapie soulage complètement les symptômes, il est possible de diminuer graduellement la dose après quelques années, à la discrétion du praticien et de la patiente. Toutefois, aucune durée maximale de traitement n’a été

définie pour l’utilisation de l’hormonothérapie de remplacement systémique dans le traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause.

Les sociétés savantes s’entendent sur le fait que l’hormonothérapie de remplacement peut être poursuivie chez les plus de 65 ans, à la suite d’une décision ouverte et éclairée des patientes et d’une réévaluation annuelle des risques et bénéfices. Les femmes désirant arrêter l’hormonothérapie de remplacement peuvent voir réapparaître leurs symptômes vasomoteurs, peu importe si la cessation est graduelle ou brusque.

Finalement, l’hormonothérapie de remplacement ne règle pas souvent complètement les symptômes des patientes. D’autres mesures non pharmacologiques, telles qu’une bonne hygiène de vie, devraient être mises en place pour diminuer les bouffées de chaleur. Il est important d’expliquer aux patientes que la diminution des symptômes devrait alléger leur inconfort et ainsi améliorer leur qualité de vie.

Bio-identiques ou pas ?

La définition d’hormones « bio-identiques » n’est pas clairement établie et est utilisée de façon aléatoire. En hormonothérapie de remplacement, elle est souvent expliquée comme étant le type d’hormones dont la composition moléculaire est identique aux œstrogènes et à la progestérone endogènes (œstradiol-17β et progestérone micronisée).

Beaucoup de publicités ont été faites sur ces hormones, qui seraient plus efficaces et plus sécuritaires. Après la publication de plusieurs articles de journaux et de documentaires sur les hormones bio-identiques, plusieurs patientes désirent prendre ces hormones pour leurs supposés bienfaits. Les recommandations restent toutefois les mêmes : l’hormonothérapie de remplacement peut être commencée chez les femmes âgées de moins de 60 ans ou les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans, en l’absence de contre-indication à la prise d’hormones, pour le soulagement des symptômes vasomoteurs. Les hormones qui ne sont pas bio-identiques restent encore celles qui ont été le plus étudiées.

CAS CLINIQUE 4/6

Selon la collecte de données recueillies, Nicole est une femme en périménopause qui souffre visiblement de symptômes vasomoteurs. Il n’y a pas de contre-indication à la prise d’une hormonothérapie de remplacement ni à la prise d’un contraceptif oral combiné ou d’un stérilet, dans son cas. En fonction des préférences de la patiente concernant la voie d’administration, un traitement comprenant des œstrogènes et de la progestérone pourrait être commencé.

Il faut, par la suite, faire la différence entre les hormones bio-identiques et les préparations magistrales d’hormones faites en pharmacie, souvent qualifiées de bio-identiques. Ces dernières ne sont pas recommandées par les sociétés savantes, dont la SOGC, sauf en cas d’allergie aux autres types d’hormones. La quantité d’hormones dans le sang n’est pas prévisible entre les préparations; l’absorption peut différer selon les patientes et les préparations pourraient contenir des impuretés19,33,34

Comment rassurer les femmes prenant de l’hormonothérapie Malgré les études rassurantes, les patientes ont souvent plusieurs réticences par rapport à l’hormonothérapie de remplacement. Il est important de relativiser les risques pour que les patientes prennent une décision libre et éclairée.

Une partie considérable des cancers du sein reposent sur des habitudes de vie modifiables chez les patientes, dont l’obésité, la sédentarité et la prise d’alcool35 Quant aux maladies cardiovasculaires, elles reposent majoritairement sur des facteurs de risque modifiables tels que la sédentarité, le tabagisme et la mauvaise alimentation.

Finalement, les risques thromboemboliques et d’AVC peuvent être considérablement diminués avec la voie d’administration transdermique et deviennent équivalents aux non-utilisatrices de l’hormonothérapie de remplacement 25. Cela serait en partie attribuable au fait que la voie transdermique échappe au premier passage hépatique, qui produirait des métabolites prothrombotiques36

L’augmentation légère de certains risques doit être relativisée par rapport à la qualité de vie des patientes et l’impact important des symptômes vasomoteurs et sur la santé psychologique des patientes (voir l’encadré Conseils aux patientes ).

Traitements pharmacologiques non hormonaux

Plusieurs traitements non hormonaux ont démontré une certaine efficacité dans le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Ceux-ci pourraient être envisagés lorsque l’hormonothérapie de remplacement est contre-indiquée ou déclinée par la patiente. Cependant, ils n’auront aucun effet bénéfique sur le syndrome génito-urinaire de la ménopause et la santé osseuse des femmes.

Antidépresseurs

CONSEILS AUX PATIENTES

n Recommander la modification des habitudes de vie, si indiqué. Par exemple : pratiquer des activités physiques; réduire le stress; cesser le tabac; diminuer la consommation d’alcool; perdre du poids.

n Rassurer les patientes par rapport au risque de cancer du sein en l’absence de contreindication à la prise d’œstrogènes et de progestérone.

n Recommander d’appliquer l’hormonothérapie systémique transdermique toujours sur le même site pour minimiser les fluctuations hormonales.

n Informer les patientes des effets secondaires fréquents lors de l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement, dont les saignements postménopausiques.

n Orienter les patientes vers le médecin prescripteur en cas de saignements postménopausiques après plus de 6 mois d’introduction afin d’évaluer la nécessité d’examens complémentaires.

Certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradénaline (ISRN) et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), dont la paroxétine, la venlafaxine, la desvenlafaxine, le citalopram et l’escitalopram, ont démontré une efficacité en comparaison au placébo pour le traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause, à de faibles dosages. Ces antidépresseurs diminueraient entre 27 % et 61 % les bouffées de chaleur. Ces médicaments ont un profil d’effets secondaires similaires qui comprennent les nausées, les céphalées et les étourdissements. De plus, puisque les ISRN et les ISRS peuvent donner des bouffées de chaleur à haute dose, il est préférable de changer d’antidépresseur plutôt que d’augmenter la dose pour soulager les symptômes vasomoteurs en cas d’échec au traitement.

Une analyse rigoureuse des interactions médicamenteuses devrait également être effectuée à l’amorce d’un antidépresseur, en particulier en ce qui concerne la paroxétine, un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP2D62,29

Gabapentinoïdes

La gabapentine a été démontrée efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs de la ménopause, de 45 % à 71 %. Le dosage recommandé est de 900 mg par jour, divisé en 3 doses. Les effets indésirables de ce traitement comprennent les étourdissements et la somnolence. Ces derniers diminuent généralement après quelques semaines de traitement. La prégabaline pourrait également être efficace pour réduire les symptômes vasomoteurs, mais celle-ci n’a pas encore été bien étudiée2

Clonidine

La clonidine est un agoniste α2-adrénergique qui a démontré une supériorité en comparaison au placébo contre les symptômes vasomoteurs de la ménopause. Son efficacité

serait cependant inférieure aux antidépresseurs et aux gabapentinoïdes. La posologie recommandée est de 0,025 mg à 0,05 mg, 2 fois par jour. Les effets indésirables incluent la somnolence, la constipation, la xérostomie ainsi que l’hypotension2

Oxybutynine

Utilisé pour le traitement de la vessie hyperactive, l’oxybutynine est un agent anticholinergique. Une étude randomisée contrôlée a démontré une réduction significative des symptômes vasomoteurs de la ménopause chez les femmes prenant 15 mg d’oxybutynine à libération prolongée, 1 fois par jour.

Une autre étude chez les femmes atteintes d’un cancer du sein avec des symptômes vasomoteurs importants a démontré une réduction significative de ces symptômes avec 2,5 mg à 5 mg d’oxybutynine à libération immédiate. L’oxybutynine a cependant un profil d’effets secondaires anticholinergiques qui limitent parfois son utilisation à long terme2

IV DOSES RECOMMANDÉES POUR LES TRAITEMENTS

n Venlafaxine (EffexorMD XR)

n Desvenlafaxine (PristiqMD)

n Paroxétine (PaxilMD)

n Citalopram (CelexaMD)

n Escitalopram (CipralexMD)

Gabapentinoïdes

n Gabapentine (NeurontinMD)

n Prégabaline (LyricaMD)

de 10 mg, 20 mg, 30 mg

de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg

de 5 mg,

* À titre approximatif. CO : comprimé; mo : mois; ISRN : inhibiteur sélectif de la recapture de la noradénaline; ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.

Le fezolinetant, une nouvelle option non hormonale ?

Plusieurs molécules sont à l’étude pour trouver des solutions de rechange non hormonales au soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Le fezolinetant, connu sous le nom commercial de Veozah MD, est désormais dans la phase 4 d’essai clinique à la suite de sa récente approbation par la FDA, en mai 2023, pour le soulagement de ces symptômes. La molécule est un antagoniste sélectif du récepteur de la neurokinine 3 (NK3R) qui rétablit la sensibilité du centre de thermorégulation hypothalamique6. Il est disponible en comprimés de 30 mg et 45 mg. Il reste à voir quand Santé Canada l’approuvera pour le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Les doses des traitements non hormonaux des symptômes vasomoteurs de la ménopauses se trouvent dans le tableau IV

Produits de santé naturels

Que ce soit par choix personnel ou lors d’une contre-indication à la prise d’hormonothérapie de remplacement, plusieurs femmes se tournent vers les produits de santé naturels pour le traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause. Une multitude de produits à base de plantes, de vitamines et de minéraux de même que des produits homéopathiques sont en vente sur les tablettes des pharmacies. Il existe peu de données probantes qui appuient l’efficacité des produits de santé naturels dans le traitement des symptômes vasomoteurs. Ainsi, une analyse des risques et bénéfices de la prise des produits de santé naturels devrait être effectuée avant l’introduction d’un de ces traitements2

Symptômes génito-urinaires

Les tissus du vagin, de la vulve, des voies urinaires inférieures et du plancher pelvien ont des origines embryologiques communes. Ces derniers contiennent des récepteurs œstrogéniques et ont une réponse hormonale similaire. La carence en hormones causée par la ménopause engendre une hypovascularisation des tissus urogénitaux qui peut se traduire en plusieurs symptômes incommodants pour les patientes.

CAS CLINIQUE 5/6

Nicole revient vous voir 1 an plus tard. Elle a commencé une hormonothérapie de remplacement comme vous l’aviez recommandé à son médecin de famille et cela a grandement aidé à réduire la fréquence et l’intensité de ses bouffées de chaleur. Elle aimerait votre aide à nouveau et demande à vous rencontrer dans le bureau de consultation. Elle rapporte avoir souffert de plusieurs infections urinaires depuis les 6 derniers mois. Lorsque vous la questionnez davantage, elle vous avoue avoir des douleurs et une diminution de la lubrification naturelle lors des relations sexuelles. Elle vous demande s’il s’agit d’un effet indésirable de ses médicaments pour la ménopause. Que lui répondez-vous ? Quelles sont les mesures non pharmacologiques que vous pouvez proposer à Nicole ?

Le syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) regroupe l’ensemble des symptômes génitourinaires associés à la carence en hormones, par exemple l’atrophie vulvovaginale, la dyspareunie et les symptômes urinaires. Il s’agit d’un phénomène largement prévalent ayant d’importantes répercussions sur la qualité de vie des patientes ménopausées. Malgré cela, seulement le tiers des femmes consulte pour le syndrome génito-urinaire de la ménopause, par gêne ou par minimisation des symptômes2,5

Approches non pharmacologiques

Bien qu’aucune donnée ne démontre que les femmes fumeuses présentent plus d’atrophie vaginale que les femmes non fumeuses, il semble raisonnable de recommander l’abandon du tabagisme afin d’éviter l’exacerbation de l’hypovascularisation des tissus et, par la même occasion, de diminuer les risques de cancer du sein2,37

Plusieurs femmes choisissent d’éviter les rapports sexuels en raison d’un inconfort. Il est important de mentionner aux patientes que cela ne fait qu’aggraver la situation. Les données probantes démontrent que les relations sexuelles régulières contribuent au maintien d’une bonne santé vaginale en favorisant la circulation sanguine dans les organes génitaux. Il faut donc encourager les femmes à maintenir des rapports sexuels réguliers.

Plusieurs lubrifiants à base d’eau, de silicone ou d’huile sont offerts en pharmacie et permettent de réduire les inconforts lors des rapports sexuels. Il est possible d’y recourir, au besoin, pour un soulagement immédiat.

L’usage de lubrifiants à base d’eau devrait être privilégié puisque leur faible osmolalité, leur faible pH et l’absence d’agents de conservation les rendent moins irritants pour la muqueuse vaginale. Cependant, ils ont tendance à sécher plus rapidement que les lubrifiants en silicone.

Finalement, la physiothérapie périnéale peut également être bénéfique pour les femmes atteintes de dyspareunie, qu’elle soit secondaire ou non à la ménopause2

Les hydratants vaginaux

Les hydratants vaginaux à base de polycarbophile, d’acide polyacrylique ou d’acide hyaluronique permettent l’hydratation prolongée de la muqueuse vaginale, en plus d’aider à réduire la sensation de friction lors des rapports intimes. Avec les lubrifiants, les hydratants vaginaux sont des traitements de première intention chez les patientes atteintes du syndrome génito-urinaire de la ménopause, particulièrement lorsque la dyspareunie et la sécheresse vaginale sont au premier plan. Il est cependant nécessaire d’appliquer le produit de 2 à 3 fois par semaine, sans égard à la fréquence des relations sexuelles, afin d’obtenir une efficacité durable2

Éviter les irritants

L’irritation vulvaire causée par les serviettes hygiéniques, l’humidité, les savons et les détergents à lessive peut engendrer des dermatites et exacerber les inconforts vulvaires. Dans le même ordre d’idée, il convient de recommander de réduire les irritants vésicaux tels que la caféine, le thé, les boissons gazeuses et le chocolat afin de diminuer les symptômes urinaires2

Hormonothérapie locale

Œstrogénothérapie

CAS CLINIQUE 6/6

Il ne s’agit pas d’un effet indésirable de l’hormonothérapie de remplacement. Cependant, une grande proportion de femmes n’obtiennent pas les bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement sur le syndrome génito-urinaire de la ménopause. L’atrophie des tissus du vagin et des voies urinaires associée à la ménopause rend les patientes plus sujettes aux infections urinaires, à la diminution de la lubrification naturelle et à la dyspareunie. Nicole peut donc être rassurée. Il ne s’agit pas d’un effet secondaire de son traitement, mais plutôt une conséquence du manque d’hormones dans les tissus urogénitaux.

L’œstrogénothérapie vaginale a été démontrée efficace pour renverser les effets de la carence en hormones des tissus génito-urinaires. L’œstrogène permet d’améliorer l’apport sanguin à la muqueuse vulvovaginale, ce qui permet la ré-épithélialisation des tissus, l’abaissement du pH vaginal, la restauration de la flore microbienne normale et l’amélioration de la lubrification. L’utilisation d’œstrogènes localement permet ainsi de réduire l’atrophie vulvovaginale et de diminuer la dyspareunie en plus de prévenir les infections urinaires récidivantes ainsi que les vaginites atrophiques chez les femmes ménopausées2

Parmi les mesures non pharmacologiques, vous pourriez recommander à Nicole de maintenir des rapports sexuels réguliers et d’utiliser un lubrifiant à base d’eau ou de silicone afin de réduire l’inconfort et la sensation de friction durant les relations sexuelles. Les hydratants vaginaux en vente libre pourraient également être essayés. L’enseignement sur les différents irritants des tissus génito-urinaires à éviter pourrait également être fourni à Nicole. Finalement, la physiothérapie périnéale est un outil intéressant à proposer aux patientes souffrant de dyspareunie.

Parmi les femmes prenant un traitement d’hormonothérapie de remplacement systémique, 40 % ne bénéficient pas suffisamment des effets des œstrogènes sur les tissus génito-urinaires. Ainsi, en présence du syndrome génito-urinaire de la ménopause malgré la prise d’hormonothérapie systémique, il y a lieu d’ajouter un traitement d’hormonothérapie locale au lieu d’augmenter la dose d’hormones à action systémique2

L’œstrogénothérapie vaginale à faible dose n’entraîne qu’une minime augmentation du taux sérique d’œstrogènes, voire aucune augmentation. Une étude prospective durant plus de 18 ans n’a révélé aucun risque accru de maladie cardiovasculaire ni de cancer chez les femmes utilisant l’œstrogénothérapie vaginale.

De plus, une revue systématique a confirmé l’innocuité des traitements topiques sans l’ajout de progestatif. Il n’est donc pas nécessaire d’opposer la prise d’œstrogénothérapie vaginale avec un traitement progestatif concomitant chez les patientes ayant un utérus, à condition de l’utiliser aux doses recommandées. >

Chez les patientes survivantes d’un cancer du sein, l’œstrogénothérapie à faible dose est considérée comme sécuritaire, puisqu’elle n’entraîne qu’une augmentation minime, voire nulle, d’œstrogènes sériques. Il est cependant recommandé de consulter l’oncologue de la patiente avant de prescrire une œstrogénothérapie topique2

Déhydroépiandrostérone

La déhydroépiandrostérone (DHEA), également connue sous le nom générique de prastérone et le nom commercial Intrarosa MD, est un précurseur aromatisé en androgènes et en œstrogènes à l’intérieur des cellules de la muqueuse vaginale2 . Ainsi, l’œstrogène et l’androgène sont disponibles pour agir localement alors qu’un faible taux d’hormones est disponible en extracellulaire pour une absorption systémique. La déhydroépiandrostérone est offerte sur ordonnance, sous forme d’ovules à insérer une fois par jour dans le vagin. Il est contre-indiqué en cas de saignements postménopausiques non évalués.

2-3 fois/semaine PV

: 0,5 g à 4 g PV die X 3 semaines, puis arrêt 1 semaine

Ce médicament a également des effets positifs sur la lubrification, le désir, l’excitation, l’orgasme et la satisfaction sexuelle des femmes.

Finalement, il n’a pas été étudié chez les femmes ayant un antécédent de cancer du sein38,39

Traitement systémique

Ospémifène

L’ospémifène est un modulateur sélectif des récepteurs d’œstrogènes (MSRE) ayant un effet agoniste sur l’épithélium vaginal et les os; un faible effet agoniste sur l’endomètre, et antagoniste sur les seins.

Les données probantes actuelles rapportent que l’ospémifène est à la fois efficace et sécuritaire pour le traitement des symptômes d’atrophie vulvovaginale

de

dyspareunie2 . Aucun cas de cancer (jusqu’à 52 semaines) et moins de 1 % d’hyperplasie bénigne de l’endomètre a été observé dans une étude de cohorte d’une durée de 1 an.

L’ospémifène (Osphena MD) est offert sur ordonnance, sous forme de comprimés de 60 mg, à prendre par la bouche 1 fois par jour en mangeant. Des bouffées de chaleur peuvent survenir en début de traitement, mais elles auront tendance à diminuer après 4 semaines40

L’ospémifène est contre-indiqué en cas de cancer œstrogènodépendant présumé ou connu avec traitement actif, en cas de saignements postménopausiques non évalués, d’antécédent de maladie thromboembolique, d’AVC ou d’insuffisance hépatique grave. Il est également contre-indiqué en périménopause.

L’ospémifène serait sécuritaire en cas d’antécédent de cancer de sein. Toutefois, aucun intervalle entre la fin du traitement contre le cancer et le début de l’ospémifène n’est spécifié par le fabricant41,42. Les traitements des symptômes génito-urinaires de la ménopause sont repris au tableau V .

Symptômes musculosquelettiques

Les œstrogènes et la progestérone jouent un effet protecteur sur la santé osseuse en inhibant la résorption osseuse. La diminution sérique des taux d’hormones secondaires à la ménopause contribue à l’activité des ostéoclastes, responsables de la résorption osseuse. En combinaison avec le vieillissement osseux physiologique, cela met les patientes ménopausées à risque d’ostéoporose5

L’hormonothérapie de remplacement est efficace pour réduire le risque de fractures chez les femmes souffrant d’ostéoporose. L’ostéoporose seule n’est cependant pas une indication de commencer ce traitement 2

Changements métaboliques et cardiaques

SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE

Il est important de retenir que les symptômes vasomoteurs de la ménopause sont l’unique indication de l’hormonothérapie systémique, bien que celle-ci offre plusieurs autres bénéfices pour la santé des patientes. Il est recommandé d’introduire l’hormonothérapie de remplacement dans les 10 ans suivant la ménopause ou avant l’âge de 60 ans.

L’opposition de l’œstrogène par un progestatif n’est pas nécessaire chez les patientes sans utérus ou utilisant de l’œstrogénothérapie locale seulement.

Le statut chirurgical des patientes concernant l’hystérectomie devrait être inscrit au dossier. De plus, le pharmacien devrait documenter au dossier les symptômes pour lesquels le traitement d’hormonothérapie de remplacement est commencé.

Un suivi de l’efficacité, de la tolérance et de l’adhésion au traitement devrait être effectué dans les premiers renouvellements ainsi que périodiquement.

La maladie cardiovasculaire athérosclérotique est la cause principale de mortalité et de morbidité chez les femmes ménopausées. En périménopause, les œstrogènes circulants agissent comme protecteur de l’épithélium vasculaire. La carence en œstrogènes associée à la ménopause augmente significativement le risque de maladie cardiovasculaire. Ce risque est augmenté en présence d’une ménopause précoce ou chez les patientes ayant d’autres facteurs de risques tels que l’obésité, la sédentarité, l’hypertension et la dyslipidémie5

Bien que la prévention primaire ou secondaire ne soit pas une indication à l’introduction de l’hormonothérapie chez les patientes en postménopause, il est pertinent de connaître les bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement systémique contre le risque de maladie cardiovasculaire. Les femmes qui commencent un traitement hormonal peu de temps après la ménopause ont un plus faible risque de maladie cardiovasculaire que celles qui n’ont pas de traitement. Cependant, les femmes qui commencent une hormonothérapie systémique plus de 10 ans après la ménopause ont un risque accru de maladie cardiovasculaire. Pour cette raison, la SOCG recommande l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement chez les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans.

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteurs.

Conclusion

L’impact des symptômes vasomoteurs et du syndrome génito-urinaire de la ménopause sur la santé physique et psychologique des femmes ménopausées et sur leur qualité de vie est non négligeable. En effectuant une anamnèse complète des antécédents personnels de la patiente et un questionnaire rigoureux des symptômes rencontrés, il est possible de lui prescrire un traitement adéquat et sécuritaire.

La patiente devrait être informée des risques et des bénéfices de l’hormonothérapie de remplacement systémique. Les mesures non pharmacologiques pouvant lui être bénéfiques devraient lui être expliquées. Finalement, un suivi de l’efficacité, de la tolérance et de l’adhésion au traitement devrait être fait en début de traitement, puis de façon périodique (voir l’encadré Suivi et surveillance de la thérapie ). n

Références

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Répondez aux

Période d’accréditation valide 1er août 2023 au 31 août 2024

Donne : 3 h 00

N° d’accréditation : 12408

QUESTIONS DE FORMATION CONTINUE (QUESTIONS 4 À 10)

La ménopause, un sujet chaud !

Parmi les options suivantes, laquelle n’est pas une option adéquate pour une femme en périménopause atteinte de symptômes vasomoteurs de la ménopause, sans antécédent médical ni chirurgical ?

n EstraceMD 1 mg PO die

n EstraceMD 1 mg PO + stérilet MirenaMD

n AlesseMD 1 CO PO die

n EstraceMD 1 mg PO die + PrometriumMD 100 µg die

5. Parmi les choix suivants, lequel n’est pas une contre-indication absolue à la prise d’œstrogènes à action systémique ?

n Antécédent d’embolie pulmonaire idiopathique il y a 3 ans

n Carence en antithrombine

n Hypertension artérielle mal maîtrisée

n Antécédent d’accident vasculaire cérébral

6. Parmi les affirmations suivantes, laquelle est fausse ?

n Les patientes ayant un antécédent de cancer du sein ne peuvent pas prendre de progestérone systémique contre les symptômes vasomoteurs de la ménopause.

n Les patientes ayant un antécédent de cancer du sein ne peuvent pas utiliser d’œstrogènes locaux pour le syndrome génito-urinaire de la ménopause.

n Les patientes commençant une hormonothérapie de remplacement plus de 10 ans après la ménopause sont plus à risque de troubles cardiovasculaires.

n En cas de symptômes vasomoteurs de la ménopause, il est recommandé de commencer l’hormonothérapie de remplacement avant l’âge de 60 ans.

7. Parmi les affirmations suivantes, laquelle est vraie ?

n Il n’est pas recommandé d’utiliser de l’œstrogénothérapie topique en combinaison avec de l’hormonothérapie de remplacement puisqu’il existe un risque de surdosage.

n L’efficacité de la progestérone seule est la même que celle de l’œstrogène pour le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause.

n La venlafaxine, le citalopram et la paroxétine sont trois antidépresseurs ayant une efficacité démontrée pour le soulagement des symptômes vasomoteurs de la ménopause.

n L’hormonothérapie de remplacement est bénéfique pour la prévention des maladies cardiovasculaires chez les patientes ménopausées lorsqu’elle est commencée dans les 15 ans suivant la ménopause.

8. Combien de mois après l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement la présence de saignements postménopausiques nécessite-t-elle une demande d’examens au médecin prescripteur ?

n 1 mois

n 3 mois

n 6 mois

n 9 mois

9. Parmi les conditions de santé suivantes, laquelle n’augmente pas le taux sérique d’œstrogènes dans le sang ?

n Le diabète

n L’obésité

n L’insuffisance rénale terminale

n L’alcoolisme

10. Le dosage sanguin ou salivaire des hormones devrait être fait au cours des 6 premiers mois suivant l’introduction de l’hormonothérapie de remplacement à des fins d’ajustement de la thérapie. Vrai ou faux ?

n Vrai

n Faux

questions en vous rendant sur ·c

JUIN

2023 • Suivez cette formation à eCortex.ca

Objectifs d’apprentissage

À l’issue de cette leçon de formation continue, vous serez plus à même de :

1. Discuter de l’importance de la prise en charge de l’obésité chez les patients atteints de cette maladie chronique.

2. Faire la différence entre les agents pharmacothérapeutiques approuvés au Canada pour le traitement de l’obésité.

3. Individualiser le choix de la pharmacothérapie pour un patient souffrant d’obésité.

4. Collaborer avec les personnes atteintes d’obésité qui suivent un traitement actif pour leur maladie, les informer et les soutenir.

Instructions

1. Après avoir lu attentivement cette leçon, lisez les questions de test. Répondez en ligne à eCortex.ca.

2. Une note d’au moins 70 % est nécessaire pour réussir cette leçon (5 bonnes réponses sur 7).

3. Remplissez le formulaire de commentaires pour cette leçon sur eCortex.ca.

DÉCLARATION

Les auteurs et réviseurs experts de cette leçon de FC ont chacun déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire.

Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

Guide du pharmacien sur les options de pharmacothérapie pour la prise en charge de l’obésité

Par Michael Boivin, Bsc. Phm, RPH, CDE

Ce programme est conçu pour fournir aux pharmaciens de première ligne un bref aperçu des informations pertinentes pour la prise en charge de leurs patients qui envisagent une pharmacothérapie pour la gestion de l’obésité ou qui en bénéficient déjà.

Penser au-delà du change- ment de comportement

:

L’obésité est une maladie chronique complexe dans laquelle une accumulation anormale ou excessive de graisse corporelle (adiposité) a des effets néfastes sur la santé, augmente le risque de complications médicales à long terme et réduit l’espérance de vie(1). L’obésité est l’une des pathologies les plus fréquentes rencontrées par les pharmaciens dans leur pratique. Au niveau de la population, l’obésité est définie comme un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 kg/ m2. Au Canada, la prévalence de l’obésité a été multipliée par trois depuis 1985 et, en 2016, elle touchait 26,4 % (8,3 millions) des adultes(2). L’obésité est également associée à de nombreuses comorbidités, notamment des troubles cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire), des troubles métaboliques (goutte, diabète de type 2, stéatose hépatique non alcoolique), des troubles mentaux (dépression, anxiété) et de nombreux types de cancer (côlon, rein)(1,3)

L’objectif fondamental de la prise en charge de l’obésité est d’améliorer la santé de la personne concernée. Il s’agit moins d’atteindre un chiffre précis sur la balance que d’améliorer la qualité de vie globale et de se concentrer sur les valeurs qui sont importantes pour l’individu(1).

Tous les Canadiens gagneraient à adopter un régime alimentaire équilibré et à pratiquer une activité physique régulière(1). Malheureusement, pour la plupart des personnes souffrant d’obésité, les changements de comportement tels que la thérapie nutritionnelle médicale et les changements en matière d’activité physique n’entraînent normalement qu’une réduction de 3 à 5 % du poids corporel(1).

CONSEIL POUR LA PRATIQUE PHARMACEUTIQUE

Tous les patients souffrant de surpoids ou d’obésité devraient être encouragés à adopter un mode de vie sain. Même si ces interventions n’aboutissent pas à une réduction significative du poids, elles peuvent améliorer l’état de santé et réduire le risque de complications cardiométaboliques graves.

Les Lignes directrices canadiennes de pratique clinique de l’obésité chez l’adulte considèrent les changements de comportement comme une base pour toutes les personnes souffrant d’obésité, mais recommandent trois piliers pour la prise en charge de l’obésité(4) :

• Interventions psychologiques (par exemple, thérapie cognitivo-comportementale, gestion du sommeil, du temps et du stress)

Soutenu par une subvention à l’éducation sans restriction de Novo Nordisk Canada

Ordre des pharmaciens du Québec OPQ : 12210

• Interventions pharmacologiques

• Chirurgie bariatrique

Cette leçon se concentre sur la pharmacothérapie, car c’est le domaine de la pratique clinique dans lequel les pharmaciens sont le plus directement impliqués.

Pharmaciens et pharma- cothérapie de l’obésité

L’obésité étant considérée comme une maladie chronique, les pharmaciens devraient l’aborder de la même manière que les autres maladies chroniques qu’ils

voient tous les jours dans leur pratique. Cela devrait inclure les éléments suivants :

1. Identifier les patients qui pourraient bénéficier d’une pharmacothérapie de l’obésité et collaborer avec les cliniciens de soins primaires pour soutenir les personnes à qui l’on prescrit un traitement;

2. Discuter des avantages de la pharmacothérapie pour la prise en charge de l’obésité;

3. Discuter de l’innocuité de la pharmacothérapie pour la prise en charge de l’obésité;

4. Individualiser la pharmacothérapie

TABLEAU 1 Sommaire de la pharmacothérapie de l’obésité au Canada(7–11)

Orlistat (Xenical®)

pour la prise en charge de l’obésité;

5. Aborder les problèmes et les questions courantes concernant la pharmacothérapie pour la prise en charge de l’obésité.

1. IDENTIFIER LES PATIENTS QUI POURRAIENT BÉNÉFICIER D’UNE PHARMACOTHÉRAPIE POUR LA PRISE EN CHARGE DE L’OBÉSITÉ ET SOUTENIR LES PATIENTS AUXQUELS CES TRAITEMENTS SONT PRESCRITS. Avec le nombre croissant d’options de pharmacothérapie disponibles pour l’obésité, les pharmaciens doivent être

Liraglutide 3,0 mg (Saxenda®)Naltrexone/Bupropion (Contrave®)

Récapitulatif des médicaments, posologie et disponibilité

Mécanisme d'action Puissant inhibiteur de la lipase pancréatique. Réduction de 30 % dans l'absorption des triglycérides.

Analogue du récepteur GLP-1 qui agit au niveau du système nerveux central pour améliorer la satiété et réduire la sensation de faim, avec une ↓ transitoire pour la vidange gastrique.

Le bupropion induit la satiété au niveau du système nerveux central. La naltrexone bloque les récepteurs opioïdes mu, perturbant les effets auto-inhibiteurs des bêtaendorphines dans le SNC.

Sémaglutide 2,4 mg (Wegovy®) (Le sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine est approuvé par Santé Canada, mais n’est pas encore disponible dans le commerce)

Le sémaglutide est similaire à 94 % au GLP-1 humain et agit comme un agoniste des récepteurs du GLP-1 qui se lie aux récepteurs du GLP-1 et les active.

Le GLP-1 est un régulateur physi- ologique de l'appétit et de l'apport calorique, et les récepteurs du GLP-1 sont présents dans plusieurs zones du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit.

Place recommandée par les directricesLignesdans le traitement

La perte de poids modeste et les effets indésirables fréquents gastro-intestinaux limitent son utilisation dans la prise en charge de l'obésité.

Peut être considéré comme un traitement de première intention pour la prise en charge de l'obésité.

Dose de départ 120 mg, trois fois par jour, au cours de chaque repas principal 0,6 mg par jour

Dose maximale 120 mg, trois fois par jour, au cours de chaque repas principal

La dose est augmentée une fois par semaine jusqu’à une dose d’entretien de 3,0 mg par jour. Le plan de titration est le suivant : 0,6 mg → 1,2 mg → 1,8 mg → 2,4 mg → 3,0 mg

Peut être considéré comme un traitement de première intention pour la prise en charge de l'obésité.

Peut être considéré comme un traitement de première intention pour la prise en charge de l'obésité.

8/90 mg (1 comprimé) par jour0,25 mg une fois par semaine

↑ de 1 comprimé par semaine jusqu’à la dose d’entretien de 2 comprimés, deux fois par jour (dose journalière de 32/360 mg)

La dose est augmentée toutes les 4 semaines jusqu’à une dose d’entretien de 2,4 mg par semaine. Le plan de titration est le suivant : 0,25 mg → 0,5 mg → 1,0 mg → 1,7 mg → 2,4 mg

Schéma posologique Trois fois par jour Une fois par jour Deux fois par jour Une fois par semaine

Voie d'administration Par voie orale Par voie sous-cutanée Par voie orale Par voie sous-cutanée

Taille de l'aiguille du stylo (gros calibre = petit diamètre)

S.O.

Emballage Plaquettes thermoformées de 84 gélules

Gestion de la dose manquée Si un repas est occasionnellement sauté ou ne contient pas de graisse, la dose peut être sautée et prise au repas suivant.

Non inclus dans l'emballage S.O. À confirmer

Stylo prérempli multidoses jetable qui délivre des doses multiples. Disponible en lot de 5 stylos

Si une dose est manquée, elle ne doit pas être rattrapée. La dose normale doit être prise le jour suivant.

Flacons de 120 comprimés À confirmer

Si une dose est manquée, le patient doit attendre la prochaine dose prévue pour reprendre le schéma posologique habituel.

Si ≤ 5 jours se sont écoulés depuis que la dose aurait dû être administrée l, celle-ci doit être injectée le plus rapidement possible. La dose suivante doit être administrée comme d’habitude le jour prévu. Si > 5 jours se sont écoulés depuis que la dose aurait dû être administrée, sauter la dose manquée et administrer la dose suivante comme d’habitude le jour prévu.

Efficacité

% de perte de poids au bout d’un (1) an

% de atteignantpatients les objectifs de perte de poids au bout d‘un (1) an (en plus des changements de seloncomportement) les directriceslignes canadiennes sur l’obésité.

Contreindications

- 10,2 % par rapport à - 6,1 % pour le placebo

≥ 5 % de perte de poids

• 54 % (par rapport à 33 % pour le placebo)

≥ 10 % de perte de poids

• 26 % (par rapport à 14 % pour le placebo)

≥ 15 % de perte de poids

• Non étudié

≥ 20 % de perte de poids

• Non étudié

• Cholestase

• Syndrome de malabsorption chronique

• Grossesse, tentative de conception, allaitement

- 8,6 % par rapport à - 2,6 % pour le placebo

≥ 5 % de perte de poids

• 63,2 % (par rapport à 27,1% pour le placebo)

≥ 10 % de perte de poids

• 33,1 % (par rapport à 10,6 % pour le placebo)

≥ 15% de perte de poids

• 14,4 % (par rapport à 3,5% pour le placebo)

≥ 20% de perte de poids

• Non étudié

• Antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde

• Antécédents personnels de néoplasie endocrinienne multiple de type 2

• Grossesse, tentative de conception, allaitement

- 6,1 % par rapport à - 1,3 % pour le placebo

≥ 5 % de perte de poids

• 48 % (par rapport à 16 % pour le placebo)

≥ 10 % de perte de poids

• 25 % (par rapport à 7 % pour le placebo)

≥ 15 % de perte de poids

• 13,5 % (par rapport à 2,4 % pour le placebo)

≥ 20 % de perte de poids

• Non étudié

• Hypertension artérielle non contrôlée

• Utilisation d’opioïdes

• Antécédents ou facteurs de risque de crise d’épilepsie

• Arrêt brutal de l’alcool

• Administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase

• Insuffisance hépatique aiguë

• Insuffisance rénale terminale

• Grossesse, tentative de conception, allaitement

- 14,9 % par rapport à - 2,4 % pour le placebo

≥ 5 % de perte de poids

• 86,4 % (par rapport à 31,5 % pour le placebo)

≥ 10 % de perte de poids

• 69,1 % (par rapport à 12 % pour le placebo)

≥ 15 % de perte de poids

• 50,5 % (par rapport à 4,9 % pour le placebo)

≥ 20 % de perte de poids

• 32 % (par rapport à 1,7 % pour le placebo)

• Antécédents personnels de néoplasie endocrinienne multiple de type 2

• Grossesse, tentative de conception, allaitement

Innocuité et interactions médicamenteuses

Effets secondaires courants

Effets indésirables rares

Interactions médicamenteuses possibles

• Selles molles et grasses

• Flatulences

• Insuffisance hépatique

• Néphrolithiase (calculs rénaux)

• Lésions rénales aiguës

• Vitamines liposolubles

• Lévothyroxine

• Cyclosporine

• Anticoagulants oraux

• Anticonvulsivants

• Nausées • Diarrhée

• Constipation

• Vomissements

• Cholélithiase

• Pancréatite

• Peut affecter l’absorption de certains médicaments en raison du ralentissement de la vidange gastrique

• Nausées

• Sécheresse

• Constipation buccale

• Maux de tête

• Convulsions

• Vertiges

• Diarrhée

• Aggravation de la dépression

• Le bupropion inhibe l’activité du cytochrome CYP2D6

• Utiliser avec prudence avec les médicaments métabolisés par le CYP2D6 (par exemple, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les bêtabloquants, les antipsychotiques, les antiarythmiques de type 1C et de nombreux antidépresseurs tricycliques, exemple : le citalopram, le métoprolol, la rispéridone, la propafénone et la désipramine)

• Ne pas utiliser avec le tamoxifène

• Le bupropion est métabolisé par le CYP 2B6, il faut donc éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs tels que le ritonavir, le lopinavir, l’éfavirenz, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne

• Nausées • Diarrhée

• Constipation • Vomissements

• Cholélithiase

• Pancréatite

Peut affecter l’absorption de certains médicaments en raison du ralentissement de la vidange gastrique

Prédiabète

Incidence sur les comorbidités liées à l’obésité étudiées Incidence sur les comorbidités liées à l’obésité

• Réduction de 37,3 % du risque de développer un diabète de type 2 sur une période de 4 ans

Pression artérielle

• - 1,7 mmHg pour la tension artérielle systolique

• - 0,71 mmHg pour la tension artérielle diastolique Lipides (soustraits du placebo)

• LDL : - 0,22 mmol/L

• HDL : + 0,03 mmol/L

HbA1c

• -0,4 %

en mesure d’identifier les patients qui pourraient bénéficier de l’ajout de l’un de ces agents. La pharmacothérapie de l’obésité est indiquée pour la gestion du poids à long terme chez les personnes ayant un(5) :

• IMC ≥ 27 kg/m2 et des comorbidités liées à l’obésité (par exemple, diabète de type 2, hypertension, dyslipidémie, apnée obstructive du sommeil);

• IMC ≥ 30 kg/m2.

Le problème fondamental est que de nombreuses personnes qui sont des candidats potentiels pour ces agents ne se voient pas proposer cette option(6) Même lorsqu’elle leur est proposée, elle est souvent mise en œuvre tardivement dans l’évolution de la maladie, lorsque le patient présente d’importantes comorbidités et que l’obésité a considérablement perturbé sa vie quotidienne. Les pharmaciens peuvent activement impliquer les patients souffrant d’obésité en leur demandant s’ils souhaitent discuter de leur problème de poids ou de

Prédiabète

• Réduction de 79 % du risque de développer un diabète de type 2 sur une période de 3 ans

Pression artérielle

• - 2,87 mmHg pour la tension artérielle systolique

• - 0,73 mmHg pour la tension artérielle diastolique

Lipides (soustraits du placebo)

• LDL : - 0,08 mmol/L

HbA1c

• - 1,0 % Stéatohépatite non alcoolique (SHNA)

• Résolution de la SHNA et amélioration de la stéatose (39 % avec le liraglutide 3 mg contre 9 % avec le placebo) Apnée obstructive du sommeil

• Réduction de l’index apnées hypopnées (IAH) de 6/heure Fonction physique

• Amélioration (SF-36, IWQOL)

Qualité de vie

• Amélioration (SF-36, IWQOL)

Lipides (soustraits du placebo)

• HDL : + 0,06 mmol/L

HbA1c

• -0,5 %

Fonction physique

• Amélioration (IWQOL)

Qualité de vie

• Amélioration (IWQOL)

Effet sur les fringales

• Amélioration du contrôle des fringales, de l’humeur positive, des envies irrésistibles d’aliments sucrés et salés

son incidence sur leur santé ou d’autres problèmes médicaux. Certaines personnes ont été fortement stigmatisées pour leur obésité et ne sont peut-être pas prêtes à parler de gestion du poids avec leur pharmacien. Il s’agit là d’un phénomène courant. Il suffit de faire savoir au patient que s’il souhaite discuter des différentes options, il peut le faire à tout moment.

S’il le souhaite, le pharmacien peut travailler avec le patient et son prestataire de soins primaires afin de déterminer la meilleure option pour prendre en charge son obésité.

CONSEIL POUR LA PRATIQUE PHARMACEUTIQUE

L’une des principales questions que se posent les personnes souffrant d’obésité lorsqu’elles se présentent avec une ordonnance pour une pharmacothérapie de l’obésité : « Cela en vaut-il la peine? » Les pharmaciens sont encouragés à présenter les avantages et les risques

Pression artérielle

• - 5,1 mmHg pour la tension

artérielle systolique

• - 2,4 mmHg pour la tension artérielle diastolique

Lipides (soustraits du placebo)

• LDL : - 0,1 mmol/L

• HDL : + 0,1 mmol/L

• Total -0,22 mmol/L

• TG -0.22 mmol/L

HbA1c

• -1,2 %

SHNA

• Résolution de la SHNA (59 % avec le sémaglutide à 0,4 mg contre 17 % avec le placebo)

Fonction physique

• Amélioration (SF-36, IWQOL)

Qualité de vie

• Amélioration (SF-36, IWQOL)

Effet sur les fringales Amélioration du contrôle des fringales, de l’humeur positive, des envies irrésistibles d’aliments sucrés et salés

de manière objective. Une erreur fréquente consiste à supposer que ces médicaments ne sont nécessaires que chez les personnes qui manquent de volonté, alors qu’il s’agit d’une option de traitement recommandée par les Lignes directrices.

PHARMACOTHÉRAPIE DE L’OBÉSITÉ. Au moment de l’élaboration de ce programme, quatre médicaments étaient approuvés par Santé Canada pour la prise en charge de l’obésité(7) :

• Orlistat 120 mg (trois fois par jour)

• Liraglutide 3,0 mg, par voie sous-cutanée (une fois par jour)

• Naltrexone/bupropion 16/180 mg (deux fois par jour)

• Sémaglutide 2,4 mg, par voie sous-cutanée, une fois par semaine (le sémaglutide 2,4 mg, une fois par semaine, est approuvé par Santé Canada, mais n’est pas encore disponible commercialement).

En termes d’efficacité, ces agents diffèrent en fonction de leur mécanisme

Orlistat (Xenical®) Liraglutide 3,0 mg (Saxenda®)Naltrexone/Bupropion (Contrave®)

Sémaglutide 2,4 mg (Wegovy®)

d’action, de la perte de poids moyenne ajustée en fonction du placebo et de l’impact sur les comorbidités(7). Il existe également des différences en termes de voie d’administration, de fréquence et de plan de titration.

Le tableau 1 passe en revue les différences sur le plan de l’efficacité.

CONSEIL POUR LA PRATIQUE PHARMACEUTIQUE

La pharmacothérapie de l’obésité est généralement recommandée pour la prise en charge à long terme de l’obésité. Comme pour d’autres maladies chroniques, si le patient arrête le traitement, son état s’aggravera très probablement.

3. DISCUTER DE L’INNOCUITÉ DE LA PHARMACOTHÉRAPIE DE L’OBÉSITÉ. Les différents mécanismes d’action des options de pharmacothérapie de l’obésité donnent lieu à des différences dans les profils d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses. Ces profils d’innocuité peuvent être un facteur clé pour déterminer l’agent le plus approprié pour un patient donné.

Les profils de contre-indication, d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses de ces traitements sont très différents. Bien que l’efficacité soit une préoccupation majeure des patients, l’innocuité de ces produits en fonction des comorbidités, de la pharmacothérapie actuelle et des préférences du patient doit être la première considération pour éclairer le choix d’un agent en particulier.

Le tableau 1 passe en revue les différences en matière d’innocuité.

CONSEIL POUR LA PRATIQUE PHARMACEUTIQUE

Il est important de présenter de manière objective l’innocuité de ces agents aux personnes souffrant d’obésité. De nombreuses personnes s’inquiètent des effets indésirables, car les agents plus anciens (par exemple les stimulants) étaient associés à des problèmes de

mauvais usage et à des problèmes cardiovasculaires. La plupart des agents actuels (comme le liraglutide, le bupropion et le sémaglutide) ont été utilisés à long terme pour d’autres indications. Cela devrait rassurer les patients qui envisagent de prendre ces médicaments.

4. INDIVIDUALISER LA PHARMACOTHÉRAPIE DE L’OBÉSITÉ. Lorsqu’il envisage une pharmacothérapie, il est important que le pharmacien travaille avec le patient et son prescripteur de soins primaires et qu’il individualise le choix du traitement sur la base des éléments suivants(7) :

• les objectifs du traitement, y compris les comorbidités, le pourcentage de perte de poids;

• les contre-indications et les précautions;

• les valeurs et les préférences du patient, comme le coût, la fréquence, la voie d’administration et la tolérabilité.

• Facteurs passés en revue dans le tableau 1.

5. ABORDER LES QUESTIONS ET PROBLÈMES COURANTS LIÉS À LA PHARMACOTHÉRAPIE DE L’OBÉSITÉ. Lors de la mise en place d’une pharmacothérapie de l’obésité, un certain nombre de problèmes et de questions peuvent couramment se poser. Souvent, ces questions peuvent être gérées par les pharmaciens grâce à une formation et à de légères modifications du régime. Le tableau 2 passe en revue les questions et les problèmes les plus courants, ainsi que certaines recommandations en matière de prise en charge.

Pour résumer

L’obésité est une maladie chronique très répandue que l’on rencontre quotidiennement dans la pratique pharmaceutique. En atteignant les objectifs de traitement liés à l’obésité, les patients peuvent améliorer leur santé et réduire

le risque de nombreuses comorbidités. Il est important pour les pharmaciens d’impliquer activement ces patients, de personnaliser les avantages liés à la gestion du poids en fonction de leur situation particulière, de les soutenir et de les aider à atteindre leurs objectifs. Les cinq étapes présentées dans ce programme peuvent fournir aux pharmaciens un cadre de référence pour la prise en charge de ces patients dans leur pratique.

Alors que la prise en charge de l’obésité continue d’évoluer, il est important d’être à l’aise avec les traitements recommandés par les Lignes directrices et de soutenir ces patients de la même manière que pour toutes les autres maladies chroniques.

Principaux d’apprentissagepoints

1. Des comportements sains, tels qu’une bonne alimentation et une activité physique régulière, sont recommandés à tous les Canadiens, quelle que soit leur morphologie, mais ils ne permettent généralement pas d’obtenir une réduction significative du poids à long terme.

2. Le recours à la pharmacothérapie est un pilier recommandé par les Lignes directrices pour la prise en charge de l’obésité.

3. La pharmacothérapie peut être personnalisée en fonction de l’efficacité, des préférences et des objectifs du patient, de l’innocuité et de son incidence sur les comorbidités.

4. En travaillant activement avec le patient et son prescripteur, les pharmaciens peuvent informer et soutenir leurs patients souffrant d’obésité.

Tableau 2 et les références sont en ligne à eCortex.ca.

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COLLABORATEURS Guide du pharmacien sur les options de pharmacothérapie pour la prise en charge de l’obésité

À PROPOS DE L’AUTEUR

Michael Boivin est pharmacien clinicien consultant, développeur de programmes de formation continue et président de CommPharm Consulting Inc. En 2009, il a quitté sa pratique pharmaceutique à temps plein pour poursuivre une carrière dans la formation continue et la consultation. Il a élaboré plus de 250 activités de formation continue accréditées pour les pharmaciens, les médecins de famille, les spécialistes et les autres professionnels de la santé

RÉVISION SCIENTIFIQUE

Toutes les leçons sont révisées par des pharmaciens afin d’en assurer l’exactitude et la validité, ainsi que la pertinence pour la pratique pharmaceutique.

Directrice des projets de FC : Rosalind Stefanac

Concepteur graphique :

Shawn Samson

Cette leçon est publiée par EnsembleIQ, 20, avenue Eglinton Ouest, bureau 1800, Toronto (Ontario) M4R 1K8.

Tél. : 1 877 687-7321

Téléc. : 1 888 889-9522

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Ce document ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur.

RESPONSABLE DE CETTE CHRONIQUE

Mathieu R. Tremblay, Pharm. D., Ph. D.

L’ubrogépant (UbrelvyMD) : une option per os prometteuse en traitement aigu de la migraine

Objectifs d’apprentissage

1. Comprendre le mécanisme d’action de l’ubrogépant, sa posologie et son utilisation dans le traitement aigu de la migraine.

2. Évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’ubrogépant à partir de différentes études.

3. Informer les patients sur sa bonne utilisation, ses effets indésirables et les suivis associés.

Introduction

La migraine est une condition de santé chronique caractérisée par des périodes récurrentes de douleur pulsatile se présentant généralement d’un côté de la tête et ayant une durée de 4 à 72 heures.

Le diagnostic requiert au minimum 2 des 3 critères suivants : interférence avec les activités, nausées ou photophobie1. On peut également utiliser la 3e édition de l’International Classification of Headache Disorders (ICHD-3) pour classifier les migraines (méthode diagnostique utilisée dans les études portant sur les migraines).

RÉDACTION

Iulia Andra Andrei, Léa Faucher, Marianne Le Corre, étudiantes de 4 e année au Pharm. D. et candidates à la MPA (Université de Montréal), Jean Laverdière et Martin Lozier, étudiants de 4 e année au Pharm. D. (Université de Montréal).

En collaboration avec Elizabeth Leroux , M. D., FRCPC, neurologue spécialisée en céphalées et fondatrice de Migraine

Québec et Migraine Canada

RÉVISION

Jean-Philip Monette, Pharm. D., Pharmacie Nicolas Carbonneau

Texte original : 9 juin 2023

Texte final : 26 juillet 2023

Les auteurs principaux et le réviseur scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article. La Dre Leroux a reçu des honoraires à titre de conférencière, de consultante et de membre de comités pour plusieurs entreprises pharmaceutiques (Novartis, LinPharma, Eli Lilly, etc.).

Les critères incluent le nombre de migraines, leur durée, leurs manifestations ainsi que les symptômes associés tels que la phonophobie ou les vomissements1

La migraine est un problème de santé chronique parmi les plus communs. En 2013-2014, on estimait qu’environ 8,1 % des Québécois de 12 ans et plus souffraient de migraine et que cette prévalence était 2 fois plus élevée chez les femmes2 . De plus, selon Statistique Canada, le groupe d’âge des 30 à 49 ans est le plus touché3

L’impact de cette condition de santé chronique chez les patients n’est pas à négliger. Un sondage effectué en 2015 chez plus de 28 000 Canadiens rapportait que les migraines se classaient au 3e rang des plus grandes pertes financières liées à la réduction de la productivité, avec une somme perdue estimée à 245 millions de dollars en aussi peu que 3 mois4

CAS CLINIQUE 1/3

Mme DP, 34 ans, se présente à votre pharmacie avec une nouvelle ordonnance pour de l’ubrogépant 100 mg PO. La posologie mentionne de prendre 1 comprimé STAT si migraine et répéter après 2 heures si les symptômes persistent.

Vous connaissez bien Mme DP, car elle souffre de migraines depuis de nombreuses années et vous avez essayé à plusieurs reprises de l’aider dans la gestion de celles-ci.

Sa pharmacothérapie actuelle comprend :

n Amitriptyline 50 mg PO HS

n Élétriptan 20 mg PO STAT puis 2 h après si inefficace (max 40 mg/24 h)

n Nifédipine XL 30 mg PO die (syndrome de Raynaud)

n Stérilet MirenaMD installé l’année dernière

En consultant le dossier de Mme DP, vous voyez qu’elle a déjà tenté plusieurs triptans, dont le rizatriptan et l’almotriptan. Vous constatez également qu’elle a déjà reçu, dans le passé, du propranolol et du topiramate comme prophylaxies, mais ils se sont avérés inefficaces.

L’amitriptyline semble néanmoins avoir aidé depuis le début de ce traitement il y a 6 mois. Effectivement, selon une note de suivi, son calendrier de migraines indique une baisse de 20 à 16 crises de migraines par mois; ce qui est énorme pour elle.

Vous apercevez une nouvelle note au dossier, datant d’il y a deux semaines. Mme DP s’est présentée à votre pharmacie, se plaignant d’une intensification du nombre de migraines dans le dernier mois. Elle a mentionné prendre son élétriptan à chaque crise, soit plus de neuf fois par mois. Votre collègue a alors fortement soupçonné la présence de céphalées médicamenteuses chez votre patiente. Il en a discuté avec elle, mais elle ne pensait pas être capable de réduire la prise de son triptan, considérant que ses migraines l’empêchent d’aller au travail.

Mme DP n’a pas d’allergie ou d’intolérance. Elle possède une assurance privée. Ce médicament n’est pas encore couvert pour l’instant, mais la patiente est prête à payer pour en faire l’essai.

L’objectif du traitement de la migraine est le soulagement de la douleur et des symptômes associés, le plus rapidement possible, dans le but d’améliorer la qualité de vie des patients.

Les traitements offerts pour la crise de migraine aiguë sont généralement composés d’acétaminophène, d’antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de triptans. Quant à la dihydroergotamine, la Société canadienne des céphalées ne la recommande généralement pas en usage régulier en raison de ses effets indésirables cardiovasculaires et de son potentiel significatif d’interactions5. Le danger d’abus, les nombreux effets indésirables, le risque de céphalées médicamenteuses et le manque de preuve font aussi en sorte que les opioïdes ne sont pas à privilégier de prime abord5. Les traitements actuels, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibent la transmission neuronale de la douleur, tandis que les triptans agissent non seulement en bloquant cette transmission, mais également en empêchant la vasodilatation au niveau des méninges. Toutefois, ces traitements ne sont pas miraculeux et leur taux d’efficacité varie selon le patient. Les études cliniques démontrent que chez environ 30 % à 40 % des patients, les triptans n’ont pas une efficacité suffisante6

Les gépants, une classe de médicaments émergente, pourraient redonner espoir à certains patients. Cette classe de médicaments agit sur le récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), un élément important dans la transmission de la douleur et de la cascade inflammatoire dans la physiopathologie des migraines. Jusqu’ici, les médicaments ciblant ce peptide servaient seulement en prophylaxie.

En novembre 2022, Santé Canada a approuvé un nouveau médicament de la classe des gépants : l’ubrogépant (UbrelvyMD). Cette molécule développée par AbbVie est la première de cette famille à détenir l’indication de traitement aigu des crises migraineuses. Elle est donc une nouvelle option per os s’ajoutant à l’arsenal thérapeutique disponible pour nos patients.

Pharmacologie et mécanisme d’action

Le peptide lié au gène de la calcitonine, ou CGRP, est un neuropeptide principalement présent dans les structures du nerf trijumeau, auquel on attribue un rôle important dans les migraines7. En effet, lors d’une crise, la relâche de CGRP par le ganglion trigéminal mènerait à une cascade inflammatoire neurogénique et à une dilatation des vaisseaux cérébraux7

L’ubrogépant est un antagoniste de faible poids moléculaire spécifique au récepteur CGRP. Par sa forte affinité avec ce récepteur, il permet de renverser la dilatation des vaisseaux cérébraux en interrompant la cascade inflammatoire neurogène induite dans les structures du nerf trijumeau. Par ce même mécanisme, l’ubrogépant inhiberait aussi la transmission des signaux de la douleur, ce qui lui attribuerait un rôle intéressant en cas de crise migraineuse8.

Des études sur des artères coronaires humaines isolées laissent penser que l’ubrogépant ne cause pas d’effet vasoconstricteur sur les artères coronaires. Cela le rend potentiellement plus sécuritaire que les triptans chez les patients à risque cardiovasculaire élevé ou avec antécédents cardiovasculaires8

Pharmacocinétique

L’ubrogépant est donné à raison de 50 mg à 100 mg per os, selon l’importance de la migraine, pour un maximum de 2 doses par jour à au moins 2 heures d’intervalle. La dose maximale journalière est de 200 mg per os. Sa pharmacocinétique reste proportionnelle à la dose jusqu’à au moins 400 mg.

Après l’administration orale, l’ubrogépant est rapidement absorbé et atteint sa concentration maximale dans le sang (Cmax) en 1 heure 30 minutes. La prise avec ou sans nourriture ne semble pas changer sa cinétique d’absorption de manière cliniquement significative. Cela dit, un repas riche en gras retarderait le délai d’atteinte des concentrations maximales (Tmax) d’environ 2 heures, sans toutefois changer l’aire sous la courbe (ASC).

I PRINCIPAUX PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DE L’UBROGÉPANT8

PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES UBROGÉPANT

Temps médian d’atteinte de la concentration plasmatique maximale (Tmax)

Métabolisme

Environ 1 heure pour la dose de 50 mg et 2 heures pour la dose de 100 mg

Cytochrome P450 3A4 en majorité

Autres cytochromes : non cliniquement significatifs

Note : l’ubrogépant est aussi un substrat des transporteurs P-gp et BCRP

Voies d’élimination de la forme active

Inactivation par les CYP450 en majorité Inchangée dans les fèces : 42 % Inchangée dans l’urine : 6 %

Temps moyen de demi-vie d’élimination 5 à 7 heures en supposant des fonctions hépatiques et rénales normales

AJUSTEMENT EN CAS D’INSUFFISANCE RÉNALE

Élimination inchangée dans l’urine : 6 %

ClCr 15 – 29 ml/min ClCr < 15 ml/min Patients dialysés

50 mg PO q2h

Max 100 mg PO die Pas étudié Non défini par le fabricant

AJUSTEMENT EN CAS D’INSUFFISANCE HÉPATIQUE Métabolisme de la molécule mère par le foie :

Cirrhose légère

Child-Pugh A

Aucun ajustement requis

Cirrhose modérée

Child-Pugh B

Cirrhose grave

Child-Pugh C

50 mg PO q2h

Max 100 mg PO die

P-gp : glycoprotéine P; BCRP : Breast cancer resistant protein; ClCr : clairance à la créatinine mesurée avec l’équation de Cockcroft-Gault

Une fois absorbé, l’ubrogépant a une demi-vie de 5 à 7 heures. Il est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) en 2 métabolites jugés inactifs. Les autres voies d’élimination de la molécule active sont les fèces (42 %) et l’urine (6 %).

Par rapport au rimégépant (NurtecMD, pas offert au Canada), l’ubrogépant a l’avantage de pouvoir être donné même si le patient souffre d’insuffisance hépatique grave. En effet, chez les patients avec insuffisance hépatique de classe C du classement Child-Pugh, on évalue l’augmentation de l’ASC de l’ubrogépant à 115 % (voir le tableau  I pour la conduite à suivre)8

IIa RÉSUMÉ DES PRINCIPALES ÉTUDES SUR L’UBROGÉPANT

ACHIEVE I - 20199

Randomisée contrôlée en double aveugle Multicentrique aux États-Unis

Recrutement de juillet 2016 à décembre 2017

Suivi de l’efficacité 48 heures postdose et de la tolérance jusqu’à 4 semaines

n = 1327

Majoritairement des femmes (88,2 %)

Âge moyen : 40,5 ans

Critères d’inclusion :

n Migraine avec ou sans aura, diagnostic selon ICHD-3-beta (historique de migraines depuis au moins 1 an)

n Fréquence de 2 à 8 crises par mois, d’intensité modérée à grave

2 groupes à l’étude contre placébo

1. ubrogépant 50 mg

2. ubrogépant 100 mg

Utilisation d’un journal électronique

Absence de douleur à 2 heures : contre PLB: 11,8 %

UBRO 50 mg: 19,2 % (RC 1,83 [IC95 % 1,25-2,66];

p = 0,002)

UBRO 100 mg: 21,1 % (RC 2,04 [IC95 % 1,41-2,95];

p < 0,001)

Absence du symptôme le plus incommodant lié à la migraine à 2 heures (photophobie, phonophobie ou nausée) : contre PLB : 27,8 %

UBRO 50 mg : 38,6 % (RC 1,70 [IC95 % 1,27-2,28];

p = 0,002)

UBRO 100 mg : 37,7 % (RC 1,63 [IC95 % 1,22-2,17];

p = 0,002)

ACHIEVE II - 201910

Randomisée contrôlée en double aveugle

Multicentrique aux États-Unis

Recrutement d’août 2016 à février 2018

Suivi de l’efficacité 48 heures postdose et tolérance jusqu’à

4 semaines

n = 1355

Majoritairement des femmes (90 %)

Âge moyen: 41,5 ans

Critères d’inclusion :

n Migraine avec ou sans aura, diagnostic selon ICHD-3-beta (historique de migraines depuis au moins 1 an)

n Fréquence de 2 à 8 crises par mois, d’intensité modérée à grave

2 groupes à l’étude contre placébo

1. ubrogépant 25 mg

2. ubrogépant 50 mg

Utilisation d’un journal électronique

Absence de douleur à 2 heures :

contre PLB: 14,3 %

UBRO 50 mg : 21,8 % (RC 1,62 [IC95 %1,14-2,29];

p = 0,01)

UBRO 25 mg : 20,7 % (RC 1,56 [IC95 % 1,09-2,22];

p = 0,03)

Absence du symptôme le plus incommodant lié à la migraine à 2 heures (photophobie, phonophobie ou nausée) :

contre PLB : 27,4 %

UBRO 50 mg : 38,9 % (RC 1,65 [IC95 % 1,25-2,20];

p = 0,01)

UBRO 25 mg : 34,1 % (RC 1,37 [IC95 % 1,02-1,83];

p = 0,07)

Taux d’utilisation de traitement de secours postdose : contre PLB : 28,7 %

UBRO 50 mg : 16,3 %

UBRO 100 mg : 15,2 %

Faiblesses

n Évaluation d’une seule crise de migraine

n Patients avec antécédents cardiovasculaires ou vasculaires cérébraux étaient exclus

n Aucune comparaison directe avec d’autres traitements (comme les triptans)

Démontre une réponse dose-dépendante

Taux d’utilisation de traitement de secours postdose : contre PLB : 25,7 %

UBRO 25 mg : 20,5 %

UBRO 50 mg : 16,4 %

Faiblesses

n Évaluation d’une seule crise de migraine

n Patients avec maladie hématologique, endocrinienne, cardiovasculaire, vasculaire cérébrale, pulmonaire, rénale, hépatique, gastro-intestinale ou neurologique cliniquement significative étaient exclus (validité externe limitée)

n Aucune comparaison directe avec d’autres traitements (comme les triptans)

IIb RÉSUMÉ DES PRINCIPALES ÉTUDES SUR L’UBROGÉPANT

Extension des études ACHIEVE I et ACHIEVE II - 202111

Analyse post hoc des études ACHIEVE I et II)

Recrutement de septembre

2016 à août 2018

52 semaines

n = 1230

Majoritairement des femmes (90 %)

Âge moyen : 41 ans

Critères d’inclusion :

n Possibilité de traiter jusqu’à 8 crises par mois (peu importe la gravité), avec possibilité d’une dose additionnelle après 2 heures

2 groupes à l’étude contre placébo

1. ubrogépant 50 mg

2. ubrogépant 100 mg

La comparaison au traitement standard était seulement utilisée dans le cas de problèmes hépatiques, évalués par un comité indépendant

Effets indésirables les plus communs

(≥2 %) : infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, infection des voies urinaires, influenza

Arrêt de traitement à cause d’un effet

indésirable :

UBRO 50 mg : 2,2 %

UBRO 100 mg : 2,7 %

Forces

n Données d’innocuité sur 1 an d’utilisation

n Données encourageantes quant au maintien de l’efficacité après plusieurs prises

Faiblesses

n Patients avec antécédents cardiovasculaires ou vasculaires cérébraux étaient exclus n Aucune comparaison directe avec d’autres traitements (comme les triptans)

Efficacité, tolérabilité et sécurité de l’ubrogépant en contexte populationnel - 202113

Étude de cohorte postcommercialisation dans la Mayo Clinic Arizona

Recrutement de janvier à juin 2020

Suivi fait de 1 à 3 mois après la prescription

n = 106

Majoritairement des femmes (80,2 %)

Âge moyen: 46,3 ans

Critère d’inclusion :

n Avec ou sans aura ayant pris au moins 1 dose et répondu à au moins 3 questions

Questionnaire standardisé à remplir par les patients recevant une nouvelle prescription d’ubrogépant (50 mg ou 100 mg)

Absence complète de migraine à 2 heures pour ≥75 % des crises : 19,0 %

Soulagement des migraines à 2 heures pour ≥75 % des crises : 47,6 %

Incidence des effets indésirables : 39,6 %

mais aucun effet indésirable grave

Forces n Non financée par l’industrie

n Population réelle (incluant patients avec antécédents cardiovasculaires ou vasculaires cérébraux, en combinaison avec les anticorps du CGRP en prophylaxie et ayant tenté plusieurs traitements et préventions dans le passé)

Faiblesses

n Courte durée de suivi

n Petit échantillon

n Rétrospectif sans double-aveugle

Indications et essais cliniques

L’ubrogépant a été approuvé pour le traitement aigu de la migraine avec ou sans aura par Santé Canada en novembre 2022. Les États-Unis l’avaient approuvé en décembre 2019 pour la même indication. Le tableau  II présente les études de phase III et leur extension qui ont mené à la commercialisation de l’ubrogépant, de même qu’une étude de cohorte post-commercialisation et une méta-analyse en réseau. Il est important de noter que plus de 80 % des patients à l’étude étaient des femmes d’origine caucasienne.

Étude ACHIEVE I 9

L’étude ACHIEVE I, réalisée par Dodick et coll. (2019), est un essai randomisé contrôlé multicentrique, mené en double aveugle. Le but était d’évaluer l’efficacité de l’ubrogépant à des doses de 50 mg et 100 mg lors d’une seule crise de migraine, comparé à un placébo par une randomisation 1:1:1. La population étudiée était des patients âgés de 18 à 75 ans ayant des migraines avec ou sans aura, à une fréquence de 2 à 8 crises par mois au cours des 3 mois précédents, et qui avaient des migraines depuis au moins 1 an. Les participants étaient autorisés à continuer leur prophylaxie antimigraineuse, sauf s’il s’agissait des anticorps du CGRP.

CAS CLINIQUE 2/3

Vous rencontrez Mme DP à la suite de la validation de l’ordonnance. Elle est très heureuse, car son neurologue lui a parlé d’un nouveau traitement pour soigner ses migraines. Elle se demande toutefois quel pourrait être l’avantage de ce nouveau traitement par rapport à son comprimé habituel.

Vous commencez alors par lui expliquer que l’ubrogépant fait partie d’une nouvelle famille de médicaments qui agissent différemment de l’élétriptan. Vous mentionnez également qu’en utilisant l’ubrogépant pour les crises moins importantes, elle pourra avoir moins recours à son élétriptan, et donc limiter les migraines rebonds, mentionnées lors de sa rencontre avec votre collègue.

Vous n’omettez pas de dire à Mme DP qu’il est très important de prendre ce nouveau comprimé dès le début de la crise, avec ou sans nourriture, afin de profiter d’un effet maximal. Comme pour l’élétriptan, il est possible de prendre un deuxième comprimé après deux heures si la migraine est toujours présente. L’ubrogépant peut causer des nausées, de la somnolence et de la sécheresse de la bouche, tout comme les triptans. Toutefois, ces effets sont moins fréquents avec les gépants.

Les résultats primaires ont démontré que l’ubrogépant était plus efficace que le placébo pour faire disparaître la douleur dans les 2 heures suivant la prise de doses de 50 mg (RC 1,83 [IC95 % 1,25-2,66]; p = 0,002) et de 100 mg (RC 2,04 [IC95 % 1,41-2,95]; p < 0,001). L’ubrogépant était aussi supérieur au placébo pour faire disparaître le symptôme le plus incommodant associé à la migraine, qui différait d’un patient à l’autre (photophobie, phonophobie ou nausées), aux doses de 50 mg (RC 1,70 [IC95 % 1,27-2,28]; p = 0,002) et de 100 mg (RC 1,63 [IC95 %1,222,17]; p = 0,002).

Il faut toutefois retenir que les patients ayant une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire établie étaient exclus de l’étude. Ceux ayant un risque cardiovasculaire léger à modéré, déterminé par un algorithme incluant le score de Framingham, étaient quant à eux admissibles. On remarque tout de même que les patients à faible risque cardiovasculaire (risque Framingham de < 10 % sur 10 ans) représentaient environ 90 % des participants. De plus, étant donné l’évaluation sur une crise unique, il est important de noter que ces données ne peuvent pas être extrapolées à une utilisation chronique.

Étude ACHIEVE II10

Lipton et coll. (2019) ont mené l’étude ACHIEVE II qui était très similaire à l’étude ACHIEVE I. La principale différence réside dans les doses de 25 mg et 50 mg, comparé à un placébo. Les résultats primaires sont les mêmes que ceux de l’étude de Dodick et coll. L’ubrogépant a encore une fois prouvé sa supériorité contre le placébo en réussissant à arrêter la douleur dans les 2 heures suivant la prise d’une dose de 25 mg (RC 1,56 [IC95 % 1,09-2,22]; p = 0,03) et de 50 mg (RC 1,62 [IC95 % 1,14-2,29]; p = 0,01). Ce gépant était également plus efficace que le placébo pour mener à

l’absence du symptôme le plus incommodant, après 2 heures avec la dose de 50 mg (RC 1,65 [IC95 % 1,25-2,20]; p = 0,01), mais pas avec la dose de 25 mg (RC 1,37 [IC95 % 1,02-1,83]; p = 0,07). Cet essai randomisé contrôlé a donc pu révéler que la dose de 25 mg est moins intéressante en ce qui a trait à l’efficacité, comparativement aux doses de 50 mg et 100 mg. Par conséquent, elle n’est pas commercialisée au Canada.

Plusieurs questions demeurent sans réponse à la suite de ces deux études, soit la persistance de l’efficacité après plusieurs crises ainsi que l’innocuité chez les patients

IIc RÉSUMÉ DES PRINCIPALES ÉTUDES SUR L’UBROGÉPANT

Comparaison de nouveaux agents pharmacologiques avec les triptans pour le traitement de la migraine - 202114

Revue systématique et méta-analyse en réseau incluant 64 études randomisées contrôlées Recherche dans la littérature scientifique le 5 mars 2020 (études datées entre 1991-2019)

n = 46 442

Majoritairement des femmes (74 % à 87 %)

Âge moyen : 36 à 43 ans

Traitements inclus (offerts au Canada) : Dihydroergotamine 2 mg et 3 mg intranasal; almotriptan

6,25 mg et 12,5 mg; élétriptan 20 mg et 40 mg; frovatriptan 2,5 mg; naratriptan

1 mg et 2,5 mg; rizatriptan

5 mg et 10 mg; sumatriptan

10 mg intranasal et 50 mg et 100 mg PO; zolmitriptan

2,5 mg; ubrogépant 50 mg et 100 mg

Absence complète de migraine à 2 heures : Triptans étaient supérieurs à l’ubrogépant : RC entre 1,54 [IC95 % 1,00-2,37] et RC 3,05 [IC95 % 2,02-4,60]

Forces

n Comparaison indirecte avec des triptans

n Ubrogépant n’a pas été associé à un risque plus élevé d’effets indésirables par rapport au placébo (contrairement à la majorité des triptans)

n Analyse de sensibilité rapporte des résultats similaires

Faiblesses

n 92 % des études ne permettaient pas l’utilisation concomitante de prophylaxie antimigraineuse

n Évaluation d’une seule crise de migraine dans la plupart des études et évaluant un seul paramètre d’efficacité (douleur)

n Évaluation de la réponse à court terme seulement (ubrogépant aurait un effet tardif bénéfique de 5 h à 8 h postdose)

ayant des problèmes cardiovasculaires et ceux sous anticorps du CGRP en contexte de prophylaxie. À la suite de ces études, l’efficacité relative de l’ubrogépant en comparaison avec les autres traitements, particulièrement les triptans, est toujours inconnue.

Une étude ouverte randomisée multicentrique de phase III de 52 semaines, qui est en fait une extension de ACHIEVE I et II, a été menée afin de mieux évaluer la

Légende : UBRO = ubrogépant, PLB = placébo, RC = rapport des cotes

sécurité et la tolérance à long terme de l’ubrogépant aux doses de 50 mg et 100 mg, par rapport au traitement standard (en aveugle entre les doses d’ubrogépant)11

Le traitement standard était seulement utilisé pour évaluer l’innocuité hépatique, puisque les patients étaient déjà stables avec ces molécules.

Ainsi, la prise intermittente de l’ubrogépant semble être sécuritaire, entre autres du côté hépatique et cardiovasculaire, avec une majorité d’effets indésirables d’intensité légère à modérée. De plus, les effets indésirables rapportés par les patients étaient souvent considérés comme non reliés au traitement et entraînaient rarement une cessation du traitement (< 3 %).

Il est également important de noter que les auteurs n’ont pas remarqué de lien entre la fréquence des effets indésirables et le nombre de crises traitées par mois. Le nombre de patients n’ayant pas de douleur après 2 heures concordait avec les données recueillies dans ACHIEVE I et II, même après 1 an d’utilisation de la molécule.

CAS CLINIQUE 3/3

Vous mentionnez toutefois à la patiente qu’il existe une interaction entre sa nifédipine, un inhibiteur modéré du CYP450 3A4, et ce nouveau médicament. Vous devrez alors diminuer la dose de l’ubrogépant à 50 mg en faisant une modification de la thérapie médicamenteuse pour gérer l’interaction. Vous lui remettez son médicament et vous planifiez un suivi au prochain renouvellement.

OPINION D’UN EXPERT SUR LE MÉDICAMENT

La migraine est la première cause « d’années vécues avec une invalidité » dans le monde, chez les moins de 50 ans, selon l’OMS. Souvent perçue comme une condition de santé bénigne, elle a pourtant un impact majeur sur la vie de la personne atteinte. Le CGRP est une cible thérapeutique bien démontrée, et l’efficacité des anticorps contre le CGRP est observée en clinique. La nouvelle classe des gépants, agents oraux bloqueurs du récepteur du CGRP, est innovatrice, car on l’utilise pour le traitement de la crise (ubrogépant) et pour la prévention (atogépant). La place des gépants dans les algorithmes de crise et de prophylaxie est à établir en fonction de leur efficacité et de leur innocuité, mais également en tenant compte de la couverture par les assurances. Au final, les personnes souffrant de migraines bénéficient d’une autre option spécifique pour améliorer leur capacité fonctionnelle et leur qualité de vie.

Elizabeth Leroux, M.D., FRCPC, neurologue spécialisée en céphalées et fondatrice de Migraine Québec et Migraine Canada

Une autre analyse post hoc a vérifié si les antécédents de réponse aux triptans (répondant, non répondant ou n’ayant jamais pris de triptans) avaient un impact sur l’efficacité de l’ubrogépant. Les données recueillies ont démontré que l’ubrogépant était efficace dans les trois sous-groupes, prouvant ainsi qu’il n’y a pas de différence significative en lien avec la réponse initiale des patients aux triptans12

Efficacité, tolérabilité et sécurité de l’ubrogépant en contexte populationnel - 202113

Une étude de cohorte postcommercialisation, réalisée par un centre tertiaire de traitement des maux de tête (Mayo Clinic Arizona), a évalué l’efficacité et l’innocuité de l’ubrogépant chez 106 patients représentant une population en contexte réel.

À l’aide d’un questionnaire standardisé, quelques données rassurantes jusqu’ici manquantes ont été récoltées. Aucune complication vasculaire n’est ressortie au sein de la population étudiée, malgré la présence de 15,1 % de patients avec antécédents d’un trouble cardiovasculaire ou cérébrovasculaire significatif, comme un accident cardiovasculaire ou une maladie coronarienne. L’incidence d’effets indésirables a été plus grande dans la population réelle, avec la fatigue en tête de liste, sans toutefois rapporter d’effets indésirables graves. Également, plus de la moitié des patients avaient reçu un traitement d’anticorps du CGRP comme prévention antimigraineuse et les résultats d’efficacité sont restés semblables malgré la prise concomitante. Cependant, ces patients ont rapporté des effets indésirables d’intensité modérée plutôt que légère, sans changement quant à la fréquence.

Comparaison de nouveaux agents pharmacologiques avec les triptans pour le traitement de la migraine - 202114

Cette méta-analyse a permis de comparer indirectement l’ubrogépant aux triptans, les agents de première ligne actuels. L’ubrogépant a démontré une plus grande efficacité que le placébo pour arrêter la douleur dans les 2 heures, mais son efficacité était inférieure aux différents triptans. En revanche, son profil d’innocuité était avantageux, similaire au placébo, alors que la majorité des triptans avait une incidence d’effets indésirables plus élevée, à l’exception de l’almotriptan.

L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) s’est penchée sur le sujet, mais n’a pas émis de recommandations quant au remboursement de l’ubrogépant, considérant qu’elle n’avait pas le prix canadien du produit au moment de sa publication. Elle mentionne toutefois qu’il est difficile de déterminer la place de l’ubrogépant au sein de la thérapie antimigraineuse puisqu’il n’a pas été comparé directement aux traitements aigus actuels, comme les triptans15 De son côté, l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) n’a pas fait d’évaluation pharmaco-économique sur l’ubrogépant16

Effets indésirables

Le tableau III présente les principaux effets indésirables rapportés par les études ACHIEVE I et ACHIEVE II

Les effets indésirables survenus dans les 48 premières heures et dans les 4 semaines suivant la prise du médicament y ont été évalués. En général, la molécule semble avoir un profil d’innocuité intéressant, sans effets indésirables graves ou majeurs. Par contre, il faut prendre en compte que les pourcentages dans le tableau peuvent différer de la prévalence réelle de ces effets indésirables dans la pratique.

III

EFFETS INDÉSIRABLES DE L’UBROGÉPANT À DES DOSES DE 50 MG ET 100 MG SURVENUS DANS LES 48 HEURES SUIVANT LA PRISE, PRÉSENTÉS DANS LES ÉTUDES ACHIEVE I ET ACHIEVE II8

Une des préoccupations importantes lors des essais cliniques avec l’ubrogépant a été l’élévation des enzymes hépatiques. Celle-ci a été observée lors d’études avec un autre gépant, le telcagépant, et a mené à l’arrêt de son développement. Toutefois, les données des études ACHIEVE I et II ainsi que leur extension sont rassurantes à cet égard. Effectivement, les rares cas d’élévation des ALT ou AST à plus de 3 fois la limite supérieure normale ont été, pour la plupart, considérés comme étant probablement non liés au traitement. D’ailleurs, aucun patient ne satisfaisait les critères pour un cas potentiel de la loi de Hy, qui permet d’estimer la probabilité qu’un patient soit à risque élevé d’hépatotoxicité médicamenteuse9-11. Bien qu’aucune recommandation n’ait été émise à ce sujet, le suivi des enzymes hépatiques ne semble donc pas recommandé d’emblée.

Enfin, les effets indésirables graves ont été rapportés à une fréquence de 0,2 %. Ceux-ci incluaient des cas d’appendicite, d’avortement spontané et d’épanchement péricardique.

* Les pourcentages entre parenthèses représentent les effets indésirables survenus un mois suivant la prise de l’ubrogépant.

Mise en garde et contre-indications

Selon la monographie, le médicament est contre-indiqué si le patient a une réaction d’hypersensibilité au médicament ou à l’un de ses excipients, et si le patient prend l’ubrogépant en concomitance avec un inhibiteur puissant du CYP450 3A4, à cause du risque d’accumulation.

Insuffisance hépatique

En présence d’insuffisance hépatique, aucun ajustement de dose n’est requis dans les cas légers à modérés. En effet, on observe chez ces patients une augmentation de l’exposition à l’ubrogépant de 25 % et de 52 %, respectivement. Lorsque la posologie recommandée est respectée, de telles augmentations ne sont pas jugées cliniquement significatives. Dans les cas plus graves, il est recommandé d’utiliser l’ubrogépant à demi-dose, soit 50 mg per os pouvant être répété 1 fois, au moins 2 heures après la dernière dose. La dose maximale quotidienne d’ubrogépant devient donc 100 mg per os8

SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE

Efficacité

n Au prochain renouvellement, il est recommandé de documenter le nombre de crises soulagées adéquatement suivant la prise de l’ubrogépant. Cela peut être plus facile si le patient remplit son calendrier de migraine.

Innocuité

n Vérifier la présence d’effets indésirables, tels que des étourdissements ou de la somnolence.

n Un bilan hépatique n’est pas indiqué d’emblée. Il serait envisageable de le faire si le patient présente plusieurs comorbidités le mettant à risque d’une atteinte hépatique, selon le jugement du clinicien.

Adhésion

n En cas d’efficacité insatisfaisante, vérifier si la méthode de prise (dès les premiers symptômes) et les mesures non pharmacologiques sont optimales.

n En cas d’une surutilisation, pensez à instaurer une prophylaxie ou à la modifier. Une prise en charge de l’ajustement du traitement prophylactique de la migraine, facturable à la RAMQ, est également possible. Pensez toujours à la possibilité de céphalées médicamenteuses avec les autres agents.

Populations spéciales

Grossesse

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, l’ubrogépant peut être donné à des doses régulières, jusqu’à une clairance à la créatinine (mesurée avec la formule de Cockcroft-Gault) de 30 ml/min inclusivement. En deçà d’un tel seuil, une dose maximale de 50 mg par prise est recommandée. Sous 15 ml/ min, son usage devrait être évité par manque de données. Toutefois, l’élimination urinaire sous forme inchangée semble minime (6 %) et pourrait avoir peu d’impact sur l’exposition à l’ubrogépant.

Effet sur l’intervalle QT

L’ubrogépant n’a démontré aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QT, et ce, à des doses de 100 mg et de 400 mg (c’est-à-dire au-delà de la dose maximale recommandée)8.

Les données animales démontrent une augmentation des avortements spontanés, de la mortalité embryofoetale et d’autres complications.

Les données humaines pour quantifier le risque associé à l’utilisation de la molécule chez la femme ou le fœtus sont insuffisantes. Il est toutefois connu que le CGRP est un neuropeptide important pour la circulation sanguine placentaire et son implantation17. Ainsi, antagoniser ce neuropeptide par l’action de l’ubrogépant pourrait théoriquement avoir un effet délétère pour le bébé s’il est pris durant la grossesse. Pour les femmes désirant commencer une thérapie avec l’ubrogépant, il serait donc conseillé d’aborder le sujet de la contraception.

Allaitement

L’ubrogépant serait présent dans le lait maternel à des concentrations comparables aux taux plasmatiques maximaux atteignables chez la mère. Sa pharmacocinétique n’ayant fait l’objet d’aucune étude chez les nourrissons, son utilisation durant la période d’allaitement est donc déconseillée8.

Fertilité

La molécule n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez le rat. Il n’y a pas de données chez l’humain8

Pédiatrie

Santé Canada n’a pas autorisé l’indication chez cette population8. Des études de phase III sont toutefois en cours chez les 6 à 17 ans, aux ÉtatsUnis.

Gériatrie

Les patients de 65 ans et plus ont fait l’objet d’évaluations pharmacocinétiques limitées. L’utilisation n’est pas contre-indiquée, mais un niveau de vigilance supplémentaire est nécessaire étant donné la fréquence accrue de comorbidités hépatiques et rénales dans cette population, qui peut avoir un effet sur l’exposition à l’ubrogépant8.

Interactions médicamenteuses

L’ubrogépant ne semble pas être le précurseur d’interactions médicamenteuses. Bien qu’il soit un faible inhibiteur des enzymes CYP450

2C8, 2C9, 2D6, 2C19, UGT1A1 et de la monoamine-oxydase A (MAO-A), son pouvoir d’inhibition ne semble pas assez important pour causer des interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

IV PRINCIPALES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES DE L’UBROGÉPANT8

INTERACTIONS EXEMPLES CONDUITE RECOMMANDÉE

Inhibiteurs puissants du CYP450 3A4

Inhibiteurs modérés du CYP450 3A4

Inhibiteurs faibles du CYP450 3A4 (n’ont pas fait l’objet d’études)

Inhibiteurs des transporteurs P-gp ou BCRP

Inducteurs puissants du CYP450 3A4

Inducteurs faibles et modérés du CYP450 3A4

Kétoconazole, itraconazole, clarithromycine

Ciprofloxacine, fluconazole, fluvoxamine, vérapamil, pamplemousse

Amlodipine, amiodarone, nifédipine, cimétidine

Quinidine, carvédilol, eltrombopag, curcumine, thé vert en grande quantité

Phénytoïne, barbituriques, rifampine, millepertuis

Dexaméthasone, cyclophosphamide, elvitégravir

Contraceptifs oraux Éthinylœstradiol et norelgestromine sont étudiés

Autres traitements contre les migraines

Acétaminophène, naproxène, sumatriptan, atogépant, érénumab, galcanézumab

L’administration d’ubrogépant avec des contraceptifs oraux contenant de l’éthinylœstradiol a montré une diminution des concentrations maximales de ce dernier de 26 %8. L’aire sous la courbe n’ayant toutefois pas été affectée, on ne s’attend pas à ce que cette diminution des concentrations plasmatiques maximales soit cliniquement importante. Aucun effet pharmacocinétique n’a été observé avec la norelgestromine. Les autres contraceptifs n’ont toutefois pas été étudiés. Le fabricant suggère de garder cette information en tête lors du choix de dose du contraceptif et d’ajouter une protection supplémentaire au besoin8. Devant l’absence de conduite claire, une discussion avec les patientes s’impose.

Utilisation concomitante contre-indiquée

Dose maximale d’ubrogépant de 50 mg per os.

Minimum 24 h entre 2 doses

Dose maximale d’ubrogépant de 50 mg per os

Minimum 2 h entre 2 doses

Utilisation concomitante à éviter

Dose initiale de 100 mg per os répétable au moins 2 heures après la première dose

Prendre en considération qu’une réduction des concentrations maximales d’éthinylœstradiol est possible et pourrait affecter l’efficacité du contraceptif

Peuvent être administrés en concomitance

* Les pourcentages entre parenthèses représentent les effets indésirables survenus un mois suivant la prise de l’ubrogépant.

Selon les données actuelles, l’utilisation d’ubrogépant en concomitance avec d’autres traitements contre les migraines est rassurante. En effet, l’administration d’ubrogépant 100 mg per os avec le sumatriptan 100 mg per os a montré des changements pharmacocinétiques minimes dans une étude de phase I. En phase III, il a été bien toléré lorsqu’administré avec des triptans8. Il en va de même avec l’acétaminophène, le naproxène, l’atogépant, l’érénumab et le galcanézumab8. À noter que l’étude avec l’atogépant incluait seulement une trentaine de patients.

Il y a toutefois des interactions entre l’ubrogépant et les inhibiteurs du CYP450 3A4, dont certaines peuvent avoir des conséquences cliniques importantes8. Le kétoconazole, par exemple, aurait augmenté l’exposition à l’ubrogépant de près de 10 fois8. L’usage concomitant d’inhibiteurs puissants du CYP450 3A4 est donc contre-indiqué8

CONSEILS AUX PATIENTS LORS DE LA REMISE DE L’UBROGÉPANT

Pour des résultats optimaux, il est essentiel de parler du moment de prise idéal aux patients. Les principales notions à partager lors de la remise de l’ubrogépant sont détaillées ici.

n Ce médicament permet de traiter vos symptômes de migraine avec ou sans aura. Il est essentiel de le prendre dès le début de vos symptômes pour maximiser son efficacité. Pensez à conserver le médicament avec vous, dans une « trousse migraine », par exemple.

n La dose initiale habituelle est de 50 g ou 100 mg par la bouche, avec ou sans nourriture, au besoin.

n Son effet devrait se ressentir en 2 heures. Si les symptômes ne sont pas complètement résolus après ce délai, une deuxième dose est possible, pour un maximum de 2 doses en 24 heures.

n Il est important d’éviter la consommation de pamplemousse, car cela pourrait augmenter le risque d’effets indésirables. Si vous désirez commencer à prendre des produits de santé naturels, adressez-vous à votre pharmacien pour vous assurer qu’il n’y a pas d’interactions.

n L’ubrogépant est généralement bien toléré. Certains effets indésirables d’intensité légère à modérée peuvent survenir, comme des nausées, de la sécheresse de la bouche et de la somnolence.

n Afin de réduire la récurrence des migraines, il est important d’agir sur les facteurs qui contribuent au déclenchement de celles-ci, comme le stress, la sédentarité, la mauvaise hygiène de sommeil et l’alimentation non équilibrée. Migraine Québec est une bonne ressource pour s’informer sur votre condition de santé21

n Il est recommandé de remplir un calendrier de migraine afin de documenter la fréquence de celles-ci et de cibler les causes. Calendrier des migrainesMD et Migraine BuddyMD sont des applications mobiles sans frais permettant de faciliter la consignation des informations et de visualiser les tendances21.

Les inhibiteurs légers et modérés du CYP450 3A4 peuvent être utilisés avec l’ubrogépant (voir tableau IV pour les ajustements nécessaires). Même si l’interaction est présente, cette dernière semble moins problématique dans un contexte de prise occasionnelle de l’ubrogépant puisque son accumulation liée à l’inhibition enzymatique serait limitée.

Les inducteurs puissants du CYP450 3A4 devraient être évités avec l’ubrogépant de peur de réduire significativement son efficacité. En effet, des études in vivo, en concomitance avec la rifampine, ont montré une réduction de l’exposition de 80 %20. L’ajustement de doses dans un tel cas n’a pas été étudié8 Le tableau IV résume les interactions significatives décrites avec l’ubrogépant et la conduite à tenir par rapport à celles-ci.

Posologie et coûts de traitement

Le tableau V présente les posologies et les coûts des principales options de traitements aigus de la migraine.

Conclusion

L’ubrogépant est un antagoniste spécifique du récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine. Il est le premier de sa classe à avoir l’indication officielle de traitement de secours de la migraine au Canada. Le rimégépant (NurtecMD), une autre molécule de la même famille, est présentement offert aux États-Unis pour le traitement aigu de la migraine; celui-ci est le seul à être également indiqué comme prophylaxie.

L’ubrogépant a démontré des résultats favorables quant à son efficacité, à des doses de 50 mg et 100 mg, autant pour l’absence de la douleur ou du symptôme le plus incommodant parmi la photophobie, la phonophobie ou les nausées, dans les 2 heures suivant la prise. Il faut cependant retenir que son délai d’action d’environ 1 heure peut être déterminant dans le choix de traitement des patients migraineux qui désirent un début d’action rapide.

Les études à court et moyen termes n’ont pas démontré d’effets indésirables graves, notamment du côté hépatique, mais des données post-commercialisation sont encore nécessaires.

Les données actuelles confirment que les triptans demeurent néanmoins plus efficaces que l’ubrogépant, quoique généralement moins bien tolérés.

Ce gépant est donc une nouvelle option prometteuse pour les migraineux. Il est toutefois important de se rappeler qu’il n’est pas couvert par le régime de l’assurance maladie du Québec, ce qui peut être contraignant chez certains patients. Bien que sa place au sein de l’arsenal thérapeutique ne soit pas coulée dans le béton, il pourrait être une option intéressante si les triptans sont contre-indiqués ou non tolérés, ou si les patients sont susceptibles de développer des céphalées médicamenteuses. Ces derniers pourraient bénéficier d’un congé de leurs triptans pour des crises plus légères. n

V POSOLOGIE ET COÛT DES PRINCIPALES OPTIONS DE TRAITEMENTS AIGUS DE LA MIGRAINE18

TRIPTANS

Agent Rizatriptan ODT (MaxaltMD) Sumatriptan intranasal (ImitrexMD)

ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS) ANTAGONISTE DU PEPTIDE LIÉ À LA CALCITONINE

Diclofénac (CambiaMD)

Naproxène sodique (AnaproxMD)

Acétaminophène (TylenolMD) Ubrogépant (UbrelvyMD)

Voie d’administration Sublinguale Intranasale Orale (poudre) Orale Orale Orale

Posologie usuelle 5 mg à 10 mg SL STAT, répéter 2 h plus tard si non résolue (maximum 20 mg/24 h)

5 mg à 20 mg IN STAT, répéter 2 h plus tard si non résolue (maximum 40 mg/24 h)

50 mg PO STAT 275 mg à 825 mg PO STAT, puis 275 mg q4h PRN (maximum 1250 mg/jour)

325 mg à 1000 mg PO STAT, puis PRN (maximum 4000 mg/jour)

50 mg à 100 mg PO STAT, répéter 2 h plus tard si non résolue (maximum 200 mg/24 h)

Références

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Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteurs.

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9. Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, Lu K, Finnegan M, Trugman JM et coll., Ubrogepant for the Treatment of Migraine. N Engl J Med. 2019; 381: 2230-41.

10. Lipton RB, Dodick DW, Ailani J, Lu L, Finnegan M, Szegedi A et coll., Effect of Ubrogepant vs Placebo on Pain and the Most Bothersome Associated Symptom in the Acute Treatment of Migraine: The ACHIEVE II Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019; 322(19): 1887-98.

11. Ailani J, Lipton RB, Hutchinson S, Knievel K, Lu K, Butler M, et coll., Long-Term Safety Evaluation of Ubrogepant for the Acute Treatment of Migraine: Phase 3, Randomized, 52-Week Extension Trial. Headache. 2020; 60(1): 141-52.

12. Blumenfeld AM, Goadsby PJ, Dodick DW, Hutchinson S, Liu C, Finnegan M, et coll. Efficacy of ubrogepant based on prior exposure and response to triptans: A post hoc analysis. Headache. 2021; 61(3): 422-29

13. Chiang CC, Arca KN, Dunn RB, Girardo ME, Quillen JK, Dodick DW et coll. Real-world efficacy, tolerability, and safety of ubrogepant. Headache J Head Face Pain. 2021.

14. Yang CP, Liang CS, Chang CM, Yang CC, Shih PH, Yau YC et coll. Comparison of New Pharmacologic Agents With Triptans for Treatment of Migraine: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128544.

15. L’Agence des médicaments et des technologies de la santé au Canada (ACMTS). Les petites molécules antagonistes des récepteurs du peptide lié au gène de la calcitonine dans le traitement actif de la migraine. 19 janvier 2023. Disponible : https://www.cadth.ca/fr/les-petites-molecules-antagonistes-des-recepteurs-du-peptide-lie-au-genede-la-calcitonine-dans-le

16. Médicaments : Évaluation aux fins d’inscription. Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS). Consultée en ligne le 30 mai 2023. https://www.inesss.qc.ca/thematiques/medicaments/medicamentsevaluation-aux-fins-dinscription.html

17. Tsatsaris V, Tarrade A, Merviel P, Garel JM, Segond N, Jullienne A et coll. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and CGRP Receptor Expression at the Human Implantation Site. J. Clin. Endocr. 2002; 87(9): 4383-90

18. Liste des médicaments. Régie de l’assurance-maladie du Québec. Révisée le 25 mai 2023. Consultée en ligne le 30 mai 2023. https://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/media/14876

19. Abramowicz M, Zuccotti G, Pflomm JM, Daron SM, Faucard A, Morrison C et coll. Drugs for Migraine. The Medical Letter® on Drugs and Therapeutics (Adapted for Canada). 2020; 62 (1608): 153-60b.

20. Drug information. Dans: Sterling A, M Zand J, directeurs. UpToDate [En ligne]. Waltham (MA): UpToDate Inc; [cité le 25 mai 2023]. Disponible : https://www.uptodate.com/contents/naproxen-drug-information?source=auto_ suggest&selectedTitle=1~4---1~4---naproxen&search=naproxen#F199836

21. Migraine Québec [En ligne]. Montréal (Qc) : 2023. Liens utiles [cité le 30 mai 2023]; [environ 4 écrans]. Disponible : https://migrainequebec.org/ressources/liens-utiles/?fbclid=IwAR0H9-BVR98cLXOC_ mwQokYyKT8tRnrRSzBqqA-F4g2vsHG2OTl0tkhBuXc

QUESTIONS DE FORMATION CONTINUE (QUESTIONS

11 À 15)

L’ubrogépant (UbrelvyMD) : une option per os prometteuse en traitement aigu de la migraine

11. Quel est le mécanisme d’action de l’ubrogépant ?

n L’ubrogépant se lie directement au peptide lié au gène de la calcitonine, ce qui renverse principalement la cascade inflammatoire et la transmission de douleur.

n L’ubrogépant se lie au récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine, causant ainsi une vasodilatation des vaisseaux cérébraux, contrairement aux triptans.

n L’ubrogépant se lie au récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine, agissant sur la cascade inflammatoire et renversant ainsi la dilatation des vaisseaux cérébraux et la transmission de la douleur.

12. Concernant les mises en garde et les populations spéciales, quel énoncé est vrai ?

n Puisqu’aucun risque n’a été démontré chez la femme enceinte et son fœtus, il est sécuritaire de le prescrire chez cette population.

n Il existe peu de données chez la population gériatrique, puisque les études excluaient les patients âgés de plus de 75 ans. En revanche, il n’y a pas d’ajustement à effectuer d’emblée chez les personnes plus âgées.

n L’ubrogépant peut être utilisé chez les 18 ans et moins.

n Étant principalement métabolisé au niveau hépatique, l’ubrogépant est contre-indiqué en cas de cirrhose grave (Child-Pugh C).

13. Au sujet des études cliniques portant sur l’ubrogépant, quel énoncé est faux ?

n Des données rassurantes existent pour les patients ayant des problèmes cardiovasculaires, malgré qu’ils aient été exclus des études de commercialisation.

n L’ubrogépant, de 50 mg à 100 mg, démontre une efficacité supérieure au placébo, mais ne semble pas surpasser les triptans lors des comparaisons faites indirectement.

n Selon les données actuelles, les patients ayant eu une mauvaise réponse aux triptans sont plus enclins à avoir une bonne réponse avec l’ubrogépant, considérant qu’ils n’agissent pas de la même façon.

n Des données démontrent que l’ubrogépant maintient une efficacité comme traitement aigu chez les patients prenant des anticorps ciblant le peptide lié à la calcitonine comme prophylaxie.

14. Identifiez le conseil approprié pour les patients commençant l’ubrogépant.

n Il est possible de combiner l’ubrogépant avec un autre traitement de secours, par exemple lorsque l’intensité de la migraine est manifestement importante.

n Le moment de prise idéal de l’ubrogépant est lorsque les symptômes sont d’intensité modérée à grave, puisque c’est ainsi qu’il a été démontré efficace dans les études cliniques.

n Le traitement est généralement bien toléré, toutefois il existe certains effets indésirables graves à surveiller, principalement l’hépatotoxicité.

n La prise de nourriture ralentit énormément l’absorption de l’ubrogépant, retardant ainsi son début d’action.

Répondez aux questions en vous rendant sur ·c

15. Concernant les interactions médicamenteuses, lequel parmi les énoncés suivants est vrai ?

n Lorsque pris avec un contraceptif oral combiné, le pharmacien devrait avoir une discussion avec la patiente quant aux risques de perte d’efficacité.

n L’ubrogépant inhibe le CYP3A4, il faut donc éviter de le combiner avec des substrats majoritairement métabolisés par ce cytochrome.

n Un patient sous rifampine devrait commencer l’ubrogépant à une dose initiale de 100 mg par prise.

n Chez un patient avec vérapamil, l’ubrogépant peut être donné à dose normale si sa prise est sporadique car on considère l’interaction négligeable.

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