Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2022
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MORBUS DUPUYTREN
In frühen Stadien könnten Anti-TNF-Therapien effektiv sein Der Morbus Dupuytren ist eine Erkrankung der Sehnen der Hand in Form einer Fibromatose der Palmaraponeurose. Durch Verkürzungen der Sehnenstrukturen verlieren die Patienten dabei die Fähigkeit, ihre Finger zu strecken. Mutmaßlich primär genetisch bedingt, gelten Typ-2-Diabetes, Epilepsie, Alkohol und Rauchen als Risikofaktoren, aber auch Autoimmunprozesse werden diskutiert. Es fehlen zugelassene Therapien im Frühstadium, später lassen sich die Beschwerden in der Regel nur operativ verbessern, aber oft nicht dauerhaft. Auf Basis frühere Befunde wurde TNFα als mögliches Target identifiziert. Britische Experten um Jagdeep Nanchahal, Oxford, prüften in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie nun mit gewissem Erfolg Adalimumab in frühen Krankheitsstadien.
Laborstudien hatten gezeigt, dass der M. Dupuytren eine lokale entzündliche Störung ist. Die Entwicklung und Erhaltung von Myofibroblasten (die für die Ablagerung und Kontraktion der Kollagenmatrix verantwortlich sind) ist abhängig von der Sekretion geringer TNF-Mengen durch lokale Immunzellen, einschließlich Makrophagen und Mastzellen. In einer PhaseIIa-Dosisfindungsstudie hatte 40 mg Adalimumab in 0,4 ml die beste Wirksamkeit gezeigt und es konnte eine Downregulation von Myofibroblasten-Markern nachgewiesen werden.
Positive Effekte von Adalimumab Die Befunde lieferten die Rationale für die Phase-IIb-Studie zur Effektivität einer intraläsionalen Injektion von Adalimumab bei Dupuytren-Patienten in frühen Erkrankungsstadien (Streckdefizit <30°). Weiteres Einschlusskriterium war das Vorhandensein von klinisch ausgeprägten Knoten mit einer eindeutigen Progression in den 6 Monaten zuvor. Geeignete Patienten wurden aus zwei klinischen Zentren in Großbritannien rekrutiert und im Verhältnis 1:1 auf vier Adalimumab- oder Kochsalzinjektionen alle 3 Monate randomisiert. Zur Applikation wurde eine spezielle schmale Injektionsnadel verwendet, um Schmerzen im Rahmen der Prozedur gering zu halten, die Injektion erfolgte dabei in den die stärksten Beschwerden verursachenden Knoten. Primärer Endpunkt war der Härtegrad des Knotens in Monat 12, bestimmt mittels Durometer, sekundäre Endpunkte waren die Knotenfläche und die Veränderung beider Parameter in einem Follow-up bis Monat 18 (also 9 Monate nach der letzten Injektion) sowie die Streckfähigkeit, Griffstärke, PROs (Michigan Hand Questionnaire, MHQ), Progression zur Chirurgie und Nebenwirkungen. Die Daten wurden mit einem gemischten Regressionsmodell in der Intention-to-treat-Population mit multipler Imputation für fehlende Daten analysiert. Zwischen Februar 2017 und Januar 2019 wurden 140 Patienten (darunter 34 % Frauen, mittleres Alter 59,7 Jahre) in die Studie eingeschlossen. Daten zum primären Endpunkt waren von 113 Teilnehmern verfügbar. Nach 12 Monaten war tatsächlich der Härtegrad des Knotens im Adalimumab- gegenüber dem Kochsalzlösung-Arm signifikant geringer (-4,6 AU, 95% KI -7,1
bis -2,2; p=0,0002). Auch die Knotenfläche nahm signifikant ab (-8,4 mm2, 95% KI -13,8 bis -2,9; p<0,0025). Überdies zeigte sich eine anhaltende, weitere Verbesserung des Härtegrads (-5,8 AU; p<0,0001) und der Knotenfläche (-14,4 mm2; p<0,0001) über 9 Monate nach der letzten Injektion. Im Hinblick auf die Knotenhöhe waren erst in Monat 18 signifikante Vorteile der Adalimumab-Injektionen erkennbar (-1,1 mm; p<0,0001). In diesem frühen Krankheitsstadium waren keine relevanten Effekte auf die Handfunktion ersichtlich, bei geringer Fallzahl bedurften weniger Adalimumab-Patienten einer Operation. Es wurden keine mit der Therapie assoziierten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UE) verzeichnet, die am häufigsten berichteten UE waren teils schwere Schmerzen an der Einstichstelle. Somit führte die wiederholte intraläsionale Injektion von Adalimumab bei Patienten mit Dupuytren-Erkrankung in frühen Stadien zur Erweichung der Knoten und Reduktion von deren Fläche. Um die Effekte der TNFa-Inhibition auf die Krankheitsprogression, Streckfähigkeit und Handfunktion genau beurteilen zu können, bedarf es allerdings eines deutlich längeren Follow-up von 10 Jahren (die Nachbeobachtung dauert noch an). m
Quelle: Lancet Rheumatol 2022; 4(6): e407-e416
