Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2022
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AUTOIMMUNERKRANKUNGEN MIT NIERENBETEILIGUNG
SGLT-2-Inhibition: Ein neuer Therapieansatz Zur Verlangsamung des Fortschreitens einer Nierenerkrankung verbinden sich große Hoffnungen mit den aus der Therapie des Typ-2-Diabetes bekannten Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Inhibitoren. Mit diesen lässt sich auch die renale Progression anderer Patienten bremsen. Über den Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Autoimmunerkrankungen (AID) mit einer renalen Beteiligung war bislang nur wenig bekannt. Deutsche Experten um Samy Hakroush und Björn Tampe, Göttingen, haben nun erstmalig eine vergleichende Analyse von SGLT-2 in AID der Niere durchgeführt.
Das große Problem bestand und besteht darin, dass in den bisherigen PhaseIII-Studien zu SGLT-2-Inhibitoren AIDPatienten etwa mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) oder einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) explizit ausgeschlossen wurden, obwohl das Therapieprinzip auch in diesen Indikationen von großen Interesse wäre. Während SGLT-2 bei diabetischer Nephropathie und IgA-Nephopathie untersucht wurde, fehlte es bislang am Nachweis von dessen Rolle im Kontext einer renalen Vaskulitis oder Lupusnehpritis (LN). Die Untersuchungen zeigten, dass SGLT-2
auch in Nieren von Patienten mit einer renalen Vaskulitis und LN nachweisbar ist, dies vorwiegend in den Tubuli und signifikant weniger in den Nierenkörperchen (p<0,0001). Dies ergaben SGLT2-Expressionsdaten aus dem tubulointerstitiellen (von 31 gesunden Kontrollen, 17 Patienten mit IgA-Nephropathie, 21 mit renaler Vaskulitis und 32 mit LN) und andererseits dem glomerulären Bereich der Nieren (21 gesunde Kontrollen, 12 mit diabetischer Nephropathie, 27 mit IgANephropathie, 23 mit renaler Vaskulitis und 32 mit LN). Somit konnte erstmals gezeigt werden, dass SGLT-2 bei AID
der Niere gleichermaßen vorhanden ist. Zudem gelang es, mögliche Signalwege der schützenden Wirkung von SGLT2-Hemmern in der Niere nachzuweisen. Interessant ist dabei, dass ein früher Einsatz von SGLT-2-Hemmern besonders protektiv sein könnte. Aktuell wird in weiteren Studien die Bedeutung von SGLT-2 und der Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei renalen AID untersucht. m Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222167
SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES
Neues Wirkprinzip: Weitere Phase-II-Daten zu Iberdomid Zu den Hoffnungsträgern beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) zählt der hoch affine Cereblon-E3-Ligase-Modulator Iberdomid, der die Ubiquitinierung und proteasomale Degradation von Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3) fördert. Nach der Veröffentlichung partiell positiver Daten einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie, legten Peter E. Lipsky, Charlottesville (USA), und Kollegen nun mit einer Analyse dieser Studie zu Pharmakokinetik und -dynamik nach.
In der Phase-IIb-Studie wurden erwachsene Patienten mit Autoantikörper-positivem SLE und einem SLEDAI 2K-Score ≥6 zusätzlich zu einer Standardtherapie für 24 Wochen in einem 2:2:1:2-Design 1x täglich auf orales Iberdomid (0,45, 0,3, 0,15 mg/Tag; n=81, 82 bzw. 42) oder Placebo (n=83) randomisiert. Erfasst wurden pharmakodynamische Veränderungen In Bezug auf die Leukozyten im Vollblut, regulatorische T-Tellen (Tregs), Plasmazytokine und die Genexpression. Iberdomid zeigte eine lineare Pharmakokinetik und modulierte dosisabhängig Leukozyten und Zytokine. Im Vergleich zu Placebo reduzierte in Woche 24 Iberdomid 0,45 mg signifikant B-Zellen (p<0,001),
einschließlich jener die CD268 (-58,3 %) und plasmazytoide dendritische Zellen (-73,9 %) exprimieren, und führte zum Anstieg von Tregs (+104,9 %) und Interleukin (IL)-2 (+144,1 %). Die klinische Effektivität von Iberdomid bei Patienten mit hoher IKZF3-Expression und Typ I Interferon (IFN)-Signatur bestätigte sich auch in dieser Studie, speziell bei hoher IFNSignatur. Die IFN-Gensignatur war nur bei hoher Baseline-Expression reduziert (-81,5 %; p<0,001), andere Gensignaturen nahmen bei allen Patienten ab.
IL-2 und Tregs, was ein selektives Angreifen an den Immunabnormitäten bei SLE nahelegt. Die Effektivität korrespondierte mit der Reduktion der IFN-Gensignatur. Während das SRI-4-Ansprechen zu Woche 24 unter Iberdomid 0,45 mg versus Placebo um 19 % höher war (54,3 vs. 34,9 %), betrug die Differenz bei Patienten mit hoher oder sehr hoher IFNGensignatur 27 % (59,6 vs. 33,3 %) bzw. 54 % (74,0 vs. 20,0 %). Daten aus PhaseIII – sollte eine solche Studie aufgelegt werden – bleiben abzuwarten. m
Somit reduzierte Iberdomid signifikant die Aktivität der Typ I IFN- und B-ZellSignalwege und führte zum Anstieg von
Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222212
