OnkoNytt 2020-02

NR 2 • 2020

MEDLEMSBLAD FOR NORSK ONKOLOGISK FORENING // ÅRGANG 18

Genanalyser av ­kreftsvulster

Tema korona

Sekundærcancer etter prostatakreftbehandling

Side 12

Side 22

Side 48

Endringer i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1

Fra 1. april 2020 er IBRANCE listet som førstevalg til pasienter som skal behandles med CDK-4/6 hemmer.

Varenavn

Virkestoff

Rangering

Område

IBRANCE

palbocicib

1. valg

CDK 4/6

Kisqali

ribociclib

2. valg

CDK 4/6

IBRANCE er indisert til behandling av HR+/HER2- lokalavansert eller metastatisk brystkreft: • i kombinasjon med en aromatasehemmer • i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling Hos pre- eller perimenopausale kvinner skal endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist Kontraindikasjoner; Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene er listet opp i SPC. Bruk av urtepreparater som inneholder johannesurt. Forsiktighetsregler; IBRANCE kan gjøre pasientene predisponert for infeksjoner. De bør derfor overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon, og egnet medisinsk behandling bør igangsettes. På grunn av manglende data bør Ibrance administreres med forsiktighet hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon eller nyrefunksjon. Samtidig administrering med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør unngås. Overvåk pasienter for lungesymptomer som indikerer ILD/pneumonitt. For fullstendig informasjon se SPC pkt 4.3 og 4.4.

PP-IBR-NOR-0202

LIS 2007d Brystkreft

ANNONSE

C IBRANCE «Pfizer»

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, laktose. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av hormonreseptorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med en aromatasehemmer, eller i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling. Hos pre- eller perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist. Dosering: Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose: 125 mg 1 gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling, som gir en komplett syklus på 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 100 mg og deretter ev. til 75 mg. Ved behov for ytterligere dosereduksjon skal behandlingen seponeres. Dersom samtidig bruk av sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: Fullstendig hematologisk status bør kontrolleres før behandlingsstart og ved starten av hver syklus, samt ved dag 15 i de første 2 syklusene, og ellers ved klinisk indikasjon. For pasienter som ikke får grad >1 eller 2 nøytropeni i de første 6 syklusene skal det tas fullstendig hematologisk status hver 3. måned før oppstart av etterfølgende sykluser, og ellers ved klinisk indikasjon. Før behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3 og trombocyttall ≤50 000/mm3.

Dosejustering Ingen dosejustering.

Dag 1 av syklusen: Behandling avventes inntil bedring til grad ≤2, og gjenta kontroll av fullstendig hematologisk status innen 1 uke. Når grad ≤2 er nådd, kan neste syklus påbegynnes med samme dose.

Dag 15 av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Hvis grad 4 på dag 22, se retningslinjer for dosejustering. Vurder dosereduksjon i tilfeller med langvarig (>1 uke) bedring fra nøytropeni grad 3, eller tilbakevendende nøytropeni grad 3 på dag 1 av påfølgende sykluser.

Grad 3 ANC + feber Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2. ≥38,5°C og/eller Fortsett deretter med den neste lavere dosen. infeksjon Grad 4 Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2.

Fortsett deretter med den neste lavere dosen.

Grad (CTCAE)1 Grad 1 eller 2 Grad 3

1Gradering i samsvar med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0.

Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2: Ingen dosejustering. Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsrisiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose eller oppkast skal ikke ekstra dose tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg 1 gang daglig med doseringsskjema 3/1. Se også Forsiktighetsregler.

Referanser: 1. sykehusinnkjøp.no

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved ClCR ≥15 ml/minutt. Utilstrekkelige data for å gi anbefaling om dosejustering ved hemodialyse. Se også Forsiktighetsregler. Barn og ungdom <18 år: Ingen data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, helst et måltid, for å sikre jevn eksponering. Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås. Skal svelges hele. Ødelagt, sprukket eller ikke intakt kapsel skal ikke inntas. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Bruk av plantebaserte legemidler som inneholder johannesurt. Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorlig nedsatt lever-/nyrefunksjon: Gis med forsiktighet. Følg nøye med på toksisitetstegn. Kritisk visceral sykdom: Sikkerhet og effekt er ukjent. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig ILD og/eller pneumonitt, inkl. livstruende/fatal, er sett i kombinasjon med endokrinbehandling. Pasienten skal overvåkes for lungesymptomer. Ved mistanke om ILD/pneumonitt skal behandling avbrytes umiddelbart og pasienten evalueres. Ved alvorlig ILD/pneumonitt skal behandling seponeres permanent. Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner pga. myelosuppressive egenskaper. Lege bør kontaktes umiddelbart ved feber. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue. Pasienten bør være forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere kan gi økt toksisitet og bør unngås. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer kan gi redusert eksponering for palbociklib og risiko for manglende effekt, og bør unngås. Palbociklib er en svak CYP3A-hemmer, og dosereduksjon av sensitive CYP3A-substrater med smalt terapeutisk vindu kan være nødvendig. Palbociklib kan hemme P-gp og BCRP, og P-gp- og BCRP-substrater kan få økt effekt og økt risiko for bivirkninger. Palbociklib kan hemme OCT1 og øke eksponeringen for OCT1-substrater. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen humane data. Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Fertile kvinner eller deres mannlige partnere må bruke sikker prevensjon (f.eks. dobbel-barriereprevensjon) under og i minst 3 uker (kvinner) eller 14 uker (menn) etter avsluttet behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent.

Skal ikke brukes under amming. Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres. Sædkonservering før behandlingsstart bør vurderes. Bivirkninger: Svært vanlige (≤1/10): Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni.

Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, stomatitt. Generelle: Asteni, fatigue, feber. Hud: Alopesi, tørr hud, utslett. Infeksiøse: Infeksjoner. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT. Vanlige (≤1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Luftveier: Epistakse, interstitiell lungesykdom Nevrologiske: Dysgeusi. Øye: Tåkesyn, tørre øyne, økt lakrimasjon. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Både gastrointestinal og hematologisk toksisitet kan oppstå. Behandling: Støttende. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Sterkt selektiv, reversibel hemmer av de syklinavhengige kinasene (CDK) 4 og 6. Syklin D1 og CDK4/6 er nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon. Blokkerer progresjonen av cellen fra G1 inn i S-fase av cellesyklusen Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% ved dose 125 mg. Tmax 6-12 timer. Proteinbinding: Ca. 85%. Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen.

Halveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. Steady state innen 8 dager ved dosering 1 gang daglig. Akkumuleres ved gjentatt dosering 1 gang daglig. Metabolisme: Omfattende hepatisk metabolisme, primært via CYP3A og SULT2A1. Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%). En liten del av dosen gjenfinnes uendret i feces (2%) og urin (7%). Pakninger og priser: 75 mg: 21stk. (blister) kr 42499,70.

100 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70. 125 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70.

Sist endret: 13.03.2020

P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

INNHOLD

Redaktørens spalte

6

Lederen har ordet

8

Diagnostikk og teknikk HOVEDREDAKSJONEN René van Helvoirt Spesialist i onkologi, Sørlandet sykehus rene.helvoirt@sshf.no Eva Hofsli Spesialist i onkologi, St. Olavs hospital, førsteamanuensis NTNU eva.hofsli@ntnu.no Kathrine F. Vandraas Spesialist i onkologi, avd. for kreftbehandling, Kreftsenteret, Ullevål, Oslo universitetssykehus katvan@ous-hf.no MEDVIRKENDE REDAKTØR Erlend Tenden Øverbø Konstituert overlege i onkologi, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus erlendtenden@gmail.com

STYRET I NORSK ONKOLOGISK FORENING Daniel Heinrich, leder Åslaug Helland, nestleder Åse Vikesdal Svilosen, sekretær Astrid Dalhaug, økonomiansvarlig Dalia Dietzel

WEB ANSVARLIG PÅ VEGNE AV STYRET Vilde Drageset Håkonsen

SPESIALITETSKOMITÉEN I ONKOLOGI Olav Engebråten, OUS Mirjam Alsaker, St Olavs hospital Silje Songe-Møller, Sykehuset i Østfold - Kalnes Cecilie Nordstrand, Ålesund sykehus Jan-Åge Olsen, OUS (LiS)

ÆRESMEDLEMMER Prof. Herman Høst Prof. Sophie Dorothea Fosså Prof. Olav Dahl Prof. Olbjørn Klepp Prof. Stein Olav Kvaløy Prof. Erik Wist Prof. Øyvind Bruland Prof. Steinar Aamdal Dr. Terje Risberg Prof. Stein Sundstrøm

Genanalyser av kreftsvulster – Hvem? Hva? Hvordan?

12

Etablering av protonterapi – et løft for stråleterapiforskningen i Norge

18

Klinikk Kreftomsorg i coronaens tid

22

Kreftklinikken og St. Olavs hospital under koronapandemien

25

Et virus som endret oss alle

28

En ny hverdag; om etableringen av covid-19 posten på Ullevål

32

Palliativ strålebehandling, del 3

38

Palliativ strålebehandling av primærsvulster i lever og galleveier

39

Palliativ strålebehandling ved maligne lymfomer, myelomatose og leukemier 41 Sekundærcancer etter prostatakreftbehandling

48

Strålebehandling som smertelindring ved smertefulle skjelettmetastaser

54

Nye legemiddel set verdifullt norsk prioriteringsarbeid under press

58

Klinisk kunnskap og forbedrings­kunnskap – som hånd i hanske?

61

Onkohistorisk spalte Immunterapien som har holdt stand i et halvt århundre: Bacillus Calmette-Guérin (BCG)

68

Magnus Strandqvist og hans fraksjoneringsdiagram

74

Forskning En statistisk erkjennelse

78

Kreftforeningens ekspertgruppe for lungekreft

82

Nytt forskningssenter for kolorektal kreft ved NTNU og St. Olavs hospital

84

Utdanning, møter og konferanser Høydosert strålebehandling ved småcellet lungekreft - første resultat fra den skandinaviske THORA-studien ble presentert på ASCO 2020 Stråleterapirelatert forskningsnettverk NIRO – Network in Radiation Oncology. Årsmøte Januar 2020

88 92

Nytt fra faggruppene Bli kjent med Norsk gastrointestinal cancer gruppe (NGICG)

98

Intervju: Livet som onkolog

Norsk onkologisk forening ble stiftet i 1986 Antall medlemmer: 591 ordinære medlemmer og 28 assosierte medlemmer

Intervju med Stein Sundstrøm

102

Innlegg bes sendt elektronisk i word-format til rene.helvoirt@sshf.no

LAYOUT, PRODUKSJON OG ANNONSESALG Cox Oslo AS Kongensgate 6, 0153 Oslo E-post: ragnar.madsen@cox.no Tlf. 92 84 84 02 ONKONYTT • NR 2 // 2020

3

ANNONSE

Ny behandling av

eggstokkreft*

ANNONSE

REDAKSJONEN

Kjære kollegaer,

René van Helvoirt

Eva Hofsli

Kathrine Flørenes Vandraas

Erlend Tenden Øverbø

6

V

i i redaksjonen vurderte å ikke gi ut dette nummeret av Onkonytt. Årsaken var at vi var usikre på om NOF sine medlemmer hadde nok med covid-19 og den nye arbeidshverdagen viruset medførte for oss alle. Det har vært et usedvanlig år. Når du nå likevel sitter på en rykende fersk utgave i hånden, er det fordi vi mener medlemsbladet tjener mange viktige funksjoner, og kanskje særlig nå i disse tider. Vi ønsket å sette et særlig fokus på kreft og covid-19, og derfor kan du i dette nummeret lese ulike tekster med det som overordnet tema. Det er spennende å få et innblikk i hvordan kreftavdelingen ved Oslo Universitetssykehus, Ullevål, endret seg da sykehuset ble satt i beredskap og alle måtte mobilisere og stille ressurser til disposisjon. Dette er endringer som antakelig vil resultere i permanente endringer i kreftavdelingens struktur og arbeid. Arne Solberg, klinikksjef ved Kreftklinikken, St. Olavs hospital beretter også om hvordan covid endret rutiner ved hans sykehus. Endringene viruset har bragt med seg, fra de store organisasjonene endringene til måten vi utøver vårt virke som onkologer, er mange-fasettert.

Mange vil nok kunne kjenne seg igjen i det.

Vi håper tekstene innbyr til refleksjon og diskusjon rundt lunsjbordet.

professor Reidun Førde skrevet et meget leseverdig innlegg i skjæringspunktet mellom etikk og onkologi som vi håper mange leser med interesse. Intervjuet med tidligere NOF-leder Stein Sundstrøm gir innblikk i en spennende og variert onkolog-karriere. Vi andre har mye å leve opp til hva gjelder deltagelse i foreningsog kvalitetssikrende arbeid for fellesskapet.

Vi går videre i 2020 med noen endringer i redaksjonen. Fra høsten går Erlend Øvrebø ut av redaksjonen, og inn i gruppen får vi to ny kollegaer: Anniken Jørlo Fuglestad og Henrik Horndalsveen. Les mer om dem på de neste sidene. Vi er utrolig takknemlig for at Anniken og Henrik er med, slik at bladets videre eksistens er sikret. For vi er avhengig både av en hardt-arbeidende redaksjon, men også bidrag fra dere. Hvorfor ikke benytte Onkonytt som plattform for å gjøre akkurat ditt prosjekt, din studie eller forskning kjent i fagmiljøet? Eller sitter du kanskje bare inne med noen tanker rundt livet som onkolog? Det er bare å ta kontakt med oss.

På vegne av redaksjonen og med ønske om en fin høst, Kathrine F. Vandraas

I tillegg til covid-19, kan du i denne utgaven blant annet lese den tredje og nest siste delen i serien om palliativ strålebehandling.

Dette vet vi mange har hatt god nytte av og vi er takknemlig for alle fagansvarlige kollegaer som tok seg tid til å skrive.

Disse temabaserte stråleartiklene har allerede blitt lastet ned fra vår nettside ­Onkonytt. no over 400 ganger! I denne utgaven finner du også to onkohistoriske innlegg, hvorav et om Magnus Strandqvist, skrevet av Jan Evensen. Jan har gjennom årene bidratt med mange spennende artikler. Hvis du ikke har lest de ennå, finner du de på vår nettside. I tillegg har

ONKONYTT • NR 2 // 2020

REDAKSJONEN

ANNIKEN JØRLO FUGLESTAD

Anniken Jørlo Fuglestad

Min interesse for onkologi slo rot under året mitt med indremedisin og lindrende seksjon ved Flekkefjord Sykehus. Det å gjøre helhetlige vurderinger, samarbeide med andre yrkesgrupper og å lose kreftpasienter og deres pårørende gjennom vanskelige situasjoner, var noe som ga meg mening og som jeg ønsket å fortsette med. Det førte til jobb ved Senter for Kreftbehandling i Kristiansand. Jeg kunne med andre ord flytte hjem til mitt fødested og byen med palmesus, dyrepark og sjørøvere. I løpet av tiden min i Kristiansand ble jeg involvert i et forskningsprosjekt innen tarmkreft, mellom Sørlandet Sykehus og Glasgow Royal Infirmary. Dette har senere utviklet seg og etter 6 interessante måneder ved Radiumhospitalet i gruppe 1-tjeneste, fikk jeg muligheten til å starte som ­ph.d.- stipendiat ved AHUS, hvor jeg

HENRIK HORNDALSVEEN

Henrik Horndalsveen

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Jeg er født på Ullevål i 1983, og oppvokst mellom gule åkre og grønne bartrær i Løten. Etter medisinstudier ved UiO og turnustjeneste på Lillehammer, startet jeg som LIS i onkologi på Gjøvik i 2012.

Et fint sted å starte sin karriere som kreftlege. Jeg fullførte spesialiseringen ved Oslo Universitetssykehus og jobber for tiden vekselsvis med lungekreftpasienter på Ullevål og med forskning innen kreftgenetikk på Radiumhospitalet. Det er spennende å være en del av den rivende medisinskfaglige utviklingen innen onkologien som medfører at vi kan tilby

befinner meg nå. Sammen med flotte kollegaer forsker jeg på ødeleggende systemisk inflammasjon ved tykkog endetarmskreft.

Jeg er opptatt av ledelse og organisering.

Hvordan man kan skape gode og trygge rammer for erfarne onkologer og LIS-leger som stadig går en utfordrende hverdag i møte, med krav om å holde seg oppdatert i et fag i enorm bevegelse og å kunne bruke denne kunnskapen til det beste for hver enkelt av de mange pasientene. Like viktig er det også at rammene gir rom for at vi kan ta vare på hverandre.

Som nytt medlem av redaksjonen i Onkonytt håper jeg å kunne bidra med interessante og spennende artikler, samt være med å knytte det onkologiske miljøet i Norge enda bedre sammen.

våre pasienter stadig bedre behandling, ofte også ledsaget av mindre bivirkninger.

Jeg er privilegert som får jobbe sammen med og lære av så mange dyktige kollegaer.

Livet byr heldigvis på mer enn bare jobb.

Det er like frydefullt å følge Liverpools vei mot seriemesterskap som det er smertefullt å ta del i HamKams stadige nedrykk.

Jeg takker ikke nei til å spille selv heller, eller løpe en tur rundt et av Oslos mange vann eller opp på en av Norges flotte fjelltopper. Som påtroppende medvirkende redaktør i Onkonytt håper jeg å kunne bidra til å belyse interessante kreftrelaterte temaer på en nyansert og kreativ måte, gjerne ispedd noen musikalske referanser.

7

REDAKSJONEN

LEDEREN HAR ORDET

Kjære kollega!

D

ette året har blitt annerledes enn vi trodde. Da jeg skrev lederen for forrige utgave, i begynnelsen av januar, var det få som ante noe om SARS-CoV2 og COVID-19 pandemien som skulle ramme hele verden. Hverdagen og livene våre har siden definitivt blitt forandret.

Kanskje ikke for godt, men mye vil være annerledes en god stund fremover.

I den første fasen av pandemien var det mye som var usikkert, også for vår onkologiske virksomhet og våre pasienter. Legeforeningen, blant annet med representasjon av Norsk Onkologisk Forening, hadde i denne fasen en viktig funksjon ved å gi faglige innspill til myndighetene. Heldigvis ser det per dags dato ut som om betydningen av covid-19 for onkologisk virksomhet har vært mindre enn vi initialt fryktet. La oss håpe at det forblir slik inntil det foreligger en vaksine og pandemien er offisielt overstått. Vi vet at «alt blir bra» til slutt J! Selv om kliniske studier og onkologisk forskning har blitt påvirket og noe forsinket i denne perioden, går likevel verden videre og forskningsresultater ruller inn nesten som før. De store kongressene og mellomstore møtene imidlertid, må vi nok regne med ikke vil komme i gang igjen som fysiske møter innen overskuelig fremtid, særlig ikke i USA men heller ikke nasjonalt. Mindre, lokale møter vil nok bli gjennomført igjen i høst. Og disse møtene er veldig viktige. Noen ganger innser man ikke betydningen av noe før man mister det. Det å møte kollegaer til faglig dialog og ikke minst hyggelig sosialt samvær kan ikke overvurderes.

8

Hverdagen skal sakte men sikkert returnere til Helse-Norge og det innebærer også at noen prosesser skal videreføres. Særlig evaluering av systemet «Nye Metoder» er noe NOF kommer til å følge nøye med på og være aktiv med høringsinnspill. Enn så lenge er det utlyste oppdraget å granske systemet, som vil si at vi neppe kan forvente et resultat i år, men hvordan dette systemet kommer til å se ut i fremtiden vil ha stor betydning for beslutningsprosesser og innføringen av nye innovative legemidler.

I tillegg til dette er regjeringen i ferd med å legge frem en ny strategi for å øke kliniske studier og forskningsaktivitet i Norge. Dette vil selvsagt være meget avgjørende for oss også, og vi skal jobbe for å få mest mulig støtte og optimale forutsetninger for fremtidens kreftforskning.

Jeg håper at alle har hatt en god sommer med #norgesferie og har ladet batteriene for høsten som venter. På vegne av styret ønsker jeg alle en god start etter ferien. Ikke nøl med å ta kontakt med meg direkte hvis dere har spørsmål eller ønsker - og hold motet oppe.

Med hilsen, Daniel Heinrich Leder Norsk onkologisk forening

ONKONYTT • NR 2 // 2020

t Ny an n uv sjo j ad ika d er in n n

vi s d u b An

LIS anbefalinger for perioden 01.04.2020-31.03.2021:

Malignt melanom med spredning, BRAF-positiv kombinasjonsterapi:

Tafinlar® (dabrafenib) + Mekinist® (trametinib) er førstevalg1 Tafinlar® + Mekinist® er indisert til: • Inoperabel eller metastaserende melanom:2 Dabrafenib eller trametinib som monoterapi, eller dabrafenib og trametinib i kombinasjon er indisert til behandling av voksne pasienter med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600 mutasjon.

ANNONSE i kombinasjon med trametinib er indisert til • Adjuvant behandling av melanom:2 Dabrafenib adjuvant behandling av voksne pasienter med stadium III melanom med en BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon.

Scan QR for mer informasjon om Tafinlar® + Mekinist® og anbudsresultat på MedHub.

Utvalgt sikkerhetsinformasjon: Forsiktighetstregler:3 Forsiktighet utvises hos pasienter med moderat til svært nedsatt leverfunksjon, nedsatt nyrefunksjon, svekket venstre ventrikkel-funksjon, hos eldre >65 år, ved samtidig bruk av antikoagulasjons-behandling og annen økt risiko for blødning, kjent risiko for gastrointestinal perforasjon, f.eks metastaser til tarm og divertikulitt. Kontraindikasjoner:4 Overfølsomhet overfor virkestoffene dabrafenib og trametinib. Overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene listet i SPC. Bivirkninger og symptomer som kan assosieres med TAFINLAR® + MEKINIST®:5 De vanligste bivirkningene (> 20 %) ved kombinasjonsbehandling inkluderer feber, frysninger, fatigue, kvalme, hodepine, diaré, utslett, artralgi, hypertensjon, oppkast og hoste. For fullstendig liste over bivirkninger se SPC avsnitt 4.8.

Referanser: 1. https://sykehusinnkjop.no/Documents/Legemidler/Avtaler%20og%20anbefalinger/2020/Anbefalinger%20for%20onkologi%20(LIS%202007),%20rituksimab%20 (LIS%202017)%20og%20kolonistimulerende%20legemidler%20(LIS%202010).pdf. Lest 07.04.20 2. Tafinlar SPC (21.11.19), avsnitt 4.1, Mekinist SPC (21.11.19), avsnitt 4.1. 3. Tafinlar SPC (21.11.19), avsnitt 4.4., Mekinist SPC (21.11.19), avsnitt 4.4. 4. Tafinlar SPC (21.11.19), avsnitt 4.3., Mekinist SPC (21.11.19), avsnitt 4.3.

5. Tafinlar SPC (21.11.19), avsnitt 4.8., Mekinist SPC (21.11.19), avsnitt 4.8

NO2006294805

CH

Tafinlar «Novartis» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E23 C KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Dabrafenib (som dabrafenibmesilat) 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer.

Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, av voksne med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med trametinib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandling bør startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler.

Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, er 150 mg (2 kapsler à 75 mg) 2 ganger daglig (tilsv. daglig dose på 300 mg). Anbefalt dose av trametinib, i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles. Ved adjuvant behandling av melanom bør behandlingsperioden være 12 måneder, med mindre tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være nødvendig. Dosejustering eller midlertidig avbrudd anbefales ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller ved nytt primært melanom. Behandlingen bør avbrytes midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon.

Anbefalte dosereduksjoner: Dosenivå Dabrafenibdose Trametinibdose1 (som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) (kun i kombinasjon med dabrafenib) Startdose 150 mg 2 ganger daglig 2 mg 1 gang daglig 1. dosereduksjon 100 mg 2 ganger daglig 1,5 mg 1 gang daglig 2. dosereduksjon 75 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig 3. dosereduksjon 50 mg 2 ganger daglig 1 mg 1 gang daglig 1 Se preparatomtalen til trametinib for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib.Dabrafenibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig er ikke anbefalt. Trametinibdoser (i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig er ikke anbefalt.

Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad: Grad (CTC-AE) Anbefalte dosejusteringer for dabrafenib (som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib) Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett behandling og overvåk som klinisk indisert.

Grad 2 (ikke-tolererbar) eller grad 3 Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas.

Grad 4 Seponer permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas.

Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør ikke overskride 150 mg 2 ganger daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med trametinib, bør begge doser reduseres eller seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RASmutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere informasjon. Glemt dose/Oppkast: Glemt dabrafenibdose tas kun hvis >6 timer til neste dose. Glemt trametinibdose (ved bruk i kombinasjon) tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av dabrafenib, bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ukjent. Data mangler. Eldre >65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig. Ikke-kaukasiske pasienter: Sikkerhet og effekt ukjent. Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, med ca. 12 timers mellomrom. Tas minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved kombinasjon med trametinib, tas trametinib enten med morgeneller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til trametinib for informasjon ved kombinasjon med dabrafenib. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Skal ikke blandes med mat eller andre væsker pga. kjemisk instabilitet. Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler Ved kombinasjonsbehandling med trametinib, les preparatomtalen til trametinib før behandlingsstart. BRAF V600-testing: Effekt og sikkerhet er ukjent ved villtype BRAF-melanom eller villtype BRAF NSCLC, og bruk av dabrafenib skal unngås. I kombinasjon med trametinib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene. Behandlingsalternativer bør vurderes. Rekkefølgen av behandlinger etter progresjon på BRAFhemmer er ukjent. Nye maligniteter: Kan forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib.

Kutane maligniteter: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) er sett, inkl. keratoakantom, ved monoterapi og i kombinasjon med trametinib.

Hudundersøkelse for cuSCC anbefales før behandlingsstart, og deretter månedlig under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter seponering eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. Tilfeller av cuSCC bør håndteres ved dermatologisk kirurgi eller fortsette behandlingen uten dosejustering ved kombinasjon med trametinib. Pasienten tilrådes å umiddelbart informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner. Nytt primært melanom: Tilfeller av inoperabel eller metastatisk melanom er sett i løpet av de første 5 måneder med monoterapi. Kan håndteres med fjerning, og krever ingen behandlingsjustering. Overvåkning av hudlesjoner bør gjøres som beskrevet for cuSCC. Ikke-kutane maligniteter: Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan gi økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved dabrafenibeksponering. RAS-assosierte maligniteter er sett ved bruk som monoterapi (adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i gallegangen) og i kombinasjon med trametinib (kolorektalkreft, pankreaskreft). Nytte/risiko vurderes nøye før bruk av dabrafenib ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Før behandlingsstart bør pasienten gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelse, som minst bør inkludere visuell inspeksjon av munnslimhinnen og lymfeknutepalpasjon, samt en CT-undersøkelse av bryst/abdomen. Under behandlingen bør pasienten overvåkes ut ifra hva som er klinisk hensiktsmessig, f.eks. hode- og nakkeundersøkelse hver 3. måned og CT-skanning av bryst/abdomen hver 6. måned.

Anal- og bekkenundersøkelser anbefales før og etter behandling, eller når klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling og biokjemisk undersøkelse av blodet bør utføres som klinisk indisert. Oppfølging mht. ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i opptil 6 måneder etter dabrafenibseponering, eller inntil annen antineoplastisk behandling startes. Unormale funn skal håndteres iht. klinisk praksis. Blødning: Er sett, inkl. større og dødelige, ved kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for mer informasjon. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. uveitt, iridosyklitt og iritt, er sett ved behandling med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Dosejustering er ikke nødvendig hvis uveitten kan kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Ved manglende respons på lokal behandling, skal dabrafenib seponeres inntil øyebetennelsen bedres og deretter gjenopptas, redusert med 1 dosenivå.

Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Pasienten bør overvåkes rutinemessig for visuelle tegn og symptomer (som synsendringer, fotofobi og smerter i øynene). Ved synsforstyrrelser, se preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejusteringer ved bruk i kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenib er nødvendig. Feber: Er sett. Utbrudd av alvorlige, ikke-infeksiøse febrile hendelser (definert som feber ledsaget av kraftig skjelving, dehydrering, hypotensjon og/eller akutt nyresvikt av prerenal opprinnelse hos pasienter med normal nyrefunksjon ved baseline) sees vanligvis i løpet av 1. behandlingsmåned.

Disse pasientene responderer godt på midlertidig behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon og standardpleie. Behandlingen bør avbrytes midlertidig ved kroppstemperatur ≥38,5°C. Pasienten bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon. Behandling kan gjenopptas når febertilstanden er løst vha. egnet profylaktisk behandling (NSAID eller paracetamol, ev. kortikosteroider). Hvis feberen er assosiert med andre alvorlige tegn og symptomer, bør dabrafenibbehandlingen gjenopptas med redusert dose når febertilstanden er over og hvis klinisk hensiktsmessig. Trametinibdosen skal opprettholdes. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Hvis absolutt reduksjon av LVEF er >10% sammenlignet med baseline, og ejeksjonsfraksjonen er lavere enn institusjonens nedre normalverdi, se preparatomtalen til trametinib for dosejusteringer ved kombinasjon med dabrafenib. Ingen dosejustering av dabrafenib er nødvendig.

Nyresvikt: Er sett hos <1% og generelt assosiert med pyreksi og dehydrering, og responderer godt på midlertidig avbrudd og generelle behandlingstiltak. Granulomatøs nefritt er sett. Under behandlingen bør serumkreatinin måles rutinemessig. Ved økt kreatinin kan midlertidig seponering av dabrafenib være nødvendig, hvis klinisk indisert. Data mangler ved nedsatt nyrefunksjon (kreatinin >1,5 × ULN), og forsiktighet skal utvises. Leverbivirkninger: Er sett ved kombinasjon med trametinib, og undersøkelse av leverfunksjonen hver 4. uke i 6 måneder, og deretter som klinisk indisert, anbefales etter behandlingsstart i kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Hypertensjon: Er sett ved kombinasjon med trametinib hos pasienter med eller uten eksisterende hypertensjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. ILD/lungebetennelse: Er sett. Ved kombinasjon med trametinib, se preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejustering. Dosejustering er ikke nødvendig for dabrafenib. Utslett: Er sett hos ca. 24% ved kombinasjon med trametinib. Oftest av grad 1 eller 2, og krever ikke doseavbrudd eller -reduksjon. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Rabdomyolyse: Er sett ved kombinasjon med trametinib. Se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Pankreatitt: Er sett hos <1% ved inoperabel eller metastatisk melanom, og hos ca. 4% ved NSCLC. Uforklarlige smerter i abdomen bør undersøkes umiddelbart, inkl. måling av serumamylase og -lipase. Pasienten bør følges nøye når behandling gjenopptas etter et tilfelle av pankreatitt. Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: Er sett i kombinasjon med trametinib. Ved symptomer som kortpustethet, smerter i brystet eller hevelse i armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Dabrafenib og trametinib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon av dabrafenib og trametinib. Pasienten informeres om tegn, og bør overvåkes nøye mtp. slike reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og gastrointestinal perforasjon, inkl. med fatalt utfall, er sett i kombinasjon med trametinib. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue og øyeproblemer kan forekomme.

Interaksjoner For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E23. Effekt av andre legemidler på dabrafenib: Metaboliseres primært av CYP2C8 og CYP3A4, og samtidig bruk av sterke CYP2C8-/CYP3A4-hemmere eller -induktorer, kan hhv. øke eller redusere dabrafenibkonsentrasjonen. Alternative legemidler bør vurderes ved samtidig bruk. Unngå samtidig bruk av potente CYP2C8-/CYP3A4-hemmere samt potente CYP2C8-/CYP3A4-induktorer. Effekt av dabrafenib på andre legemidler: Samtidig bruk av warfarin resulterer i redusert warfarineksponering. Dabrafenib er en sterk induktor og kan gi reduserte plasmanivåer av mange metaboliserte samt transporterte legemidler, noe som kan føre til tapt eller redusert effekt. Enzymer som kan bli indusert inkluderer CYP3A4 i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og UGT (glukuronidkonjugerende enzymer) samt transportproteinet P-gp. Interaksjoner med legemidler som elimineres ved metabolisme eller aktiv transport er forventet, og skal unngås eller brukes med forsiktighet hvis den terapeutiske effekt er av stor betydning for pasienten, og hvis det ikke er enkelt å gjennomføre dosejustering basert på

overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Risikoen for leverskade etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved kontinuerlig behandling med enzyminduktorer. Antall berørte legemidler antas å være svært mange og legemiddelgruppene kan inkluderer (men er ikke begrenset til): Analgetika, antibiotika, kreftlegemidler, antikoagulanter, antiepileptika, antipsykotika, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, hiv-antivirale legemidler, hormonelle antikonsepsjonsmidler, hypnotika, immunsuppressiver, statiner som metaboliseres av CYP3A4. Dabrafenibs effekter på substans-transportørsystemet: Hemmer OATP1B1, OATP1B3 og BCRP in vitro. Samtidig bruk av en enkeltdose rosuvastatin (OATP1B1-, OATP1B3- og BCRP-substrat) med gjentatt dose dabrafenib 150 mg 2 ganger daglig hos 16 pasienter, økte Cmax av rosuvastatin 2,6 ganger, mens AUC bare ble minimalt endret (7% økning). Den økte Cmax av rosuvastatin er sannsynligvis ikke klinisk relevant. Kombinasjon med trametinib: Samtidig bruk gir ingen kliniske relevante endringer i Cmax og AUC av trametinib eller dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Data mangler.

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal utviklingstoksisitet, inkl. teratogene effekter. Bruk bør unngås med mindre mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Hvis en pasient blir gravid under behandling skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Se preparatomtalen til trametinib ved kombinasjon med dabrafenib. Fertile kvinner skal bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av oral eller systemisk hormonell prevensjon, bør alternative prevensjonsmetoder brukes. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel. Se preparatomtalen til trametinib ved samtidig bruk.

Bivirkninger Organklasse Gastrointestinale Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Generelle Svært vanlige Vanlige Hud Svært vanlige

Diaré, kvalme, oppkast Forstoppelse Pankreatitt Asteni, fatigue, feber, frysninger Influensalignende sykdom

Vanlige Mindre vanlige Immunsystemet Mindre vanlige Luftveier Svært vanlige Muskel-skjelettsystemet Svært vanlige Nevrologiske Svært vanlige Nyre/urinveier Mindre vanlige Stoffskifte/ernæring Svært vanlige Vanlige Svulster/cyster Svært vanlige Vanlige

Mindre vanlige Øye Mindre vanlige Blod/lymfe Vanlige

ANNONSE

NO2006294805

Bivirkning

Gastrointestinale Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Generelle Svært vanlige

Vanlige

Alopesi, hyperkeratose, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett Aktinisk keratose, erytem, fotosensitivitet, hudlesjon, pruritus, tørr hud Pannikulitt Overfølsomhet Hoste Artralgi, myalgi, smerte i ekstremitet Hodepine Akutt nyresvikt, nefritt, nyresvikt Nedsatt appetitt Hyperglykemi, hypofosfatemi Papillom Akrokordon (hudtagger), basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, seboreisk keratose Nytt primært malignt melanom.

Uveitt Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Munntørrhet, stomatitt Kolitt, pankreatitt Gastrointestinal perforasjon

Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Ansiktsødem, mukositt

I kombinasjon med trametinib Organklasse Bivirkning Hjerte Vanlige Redusert ejeksjonsfraksjon Mindre vanlige Bradykardi Ukjent frekvens Myokarditt Hud Svært vanlige Erytem, pruritus, tørr hud, utslett Vanlige Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitetsreaksjon, hudfissurer, hudlesjon, hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt, økt svetteproduksjon Immunsystemet Mindre vanlige Overfølsomhet (inkl. overfor legemidler) Infeksiøse Svært vanlige Nasofaryngitt Vanlige Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Kar Svært vanlige Blødning, hypertensjon Vanlige Hypotensjon, lymfødem Luftveier Svært vanlige Hoste Vanlige Dyspné Mindre vanlige Pneumoni Muskel-skjelettsystemet Svært vanlige Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Nevrologiske Svært vanlige Hodepine, svimmelhet Nyre/urinveier Mindre vanlige Nefritt, nyresvikt Stoffskifte/ernæring Svært vanlige Nedsatt appetitt Vanlige Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi Svulster/cyster Vanlige Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose Mindre vanlige Akrokordon, nytt primært malignt melanom Undersøkelser Svært vanlige Økt ALAT, økt ASAT Vanlige Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Øye Vanlige Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt Mindre vanlige Korioretinopati, periorbitalt ødem, retinaløsning

Overdosering/Forgiftning Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis symptomatisk behandling med nødvendig overvåkning.

Se Giftinformasjonens anbefalinger: For proteinkinasehemmere L01X E. Egenskaper Virkningsmekanisme: Dabrafenib er en RAFkinase-hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-kaskaden. Trametinib er en reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i signalveien til ERK. Trametinib og dabrafenib hemmer dermed 2 kinaser i denne signalveien, MEK og RAF, og denne kombinasjonen fører dermed til en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti-tumor aktivitet i BRAF V600-mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker resistensutvikling in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive melanomxenografter. Absorpsjon: Median tid til Cmax 2 timer. Inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC reduseres med hhv. 51% og 31%) samt forsinker absorpsjon sammenlignet med fastende tilstand. Proteinbinding: 99,7% bundet til humane plasmaproteiner. Fordeling: Vdss 46 liter etter bruk av i.v. mikrodose. Halveringstid: Terminal t1/2 2,6 timer etter bruk av i.v. mikrodose. Terminal t1/2 8 timer etter en enkeltdose. I.v. plasmaclearance er 12 liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig mediert via CYP2C8 og CYP3A4, som danner metabolittene hydroksydabrafenib og karboksydabrafenib. Karboksydabrafenib dekarboksyleres videre til desmetyldabrafenib. Basert på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaper, bidrar både hydroksy- og desmetyldabrafenib til dabrafenibs kliniske aktivitet, mens karboksydabrafenibs aktivitet ikke antas å være signifikant. Utskillelse: Primært via feces. 71% gjenfinnes uforandret i feces, og 23% som metabolitter i urin. Pakninger og priser: 50 mg: 28 stk. (boks) kr.

11107,40. 120 stk. (boks) kr. 46302,00. 75 mg: 28 stk. (boks) kr. 16596,10. 120 stk. (boks) kr. 69387,90.

H-resept: L01X E23_1 Dabrafenib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

Sist endret: 19.08.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 21.11.2019

CH

Mekinist «Novartis» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E25 TABLETTER, filmdrasjerte 0,5 mg og 2 mg: Hver tablett inneh.: Trametinibdimetylsulfoksid tilsv. trametinib 0,5 mg, resp. 2 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Begge styrker: Titandioksid (E 171). 0,5 mg: Gult jernoksid (E 172). 2 mg: Rødt jernoksid (E 172).

Indikasjoner Melanom: Behandling, som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Monoterapi har ikke vist klinisk virkning hos pasienter som har progrediert ved tidligere BRAFhemmende behandling. Adjuvant behandling av melanom: Adjuvant behandling, i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon, etter fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Behandling, i kombinasjon med dabrafenib, av voksne med avansert NSCLC med en BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandling bør kun startes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. Før behandlingsstart skal BRAF V600-mutasjonsstatus bekreftes med validert test. Voksne: Anbefalt dose, som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg 1 gang daglig. Anbefalt dose dabrafenib, i kombinasjon med trametinib, er 150 mg 2 ganger daglig. Vedvarende behandling anbefales inntil nytte/effekt opphører eller uakseptabel toksisitet utvikles. Ved adjuvant behandling av melanom bør behandlingsperioden være 12 måneder, med mindre tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosereduksjon eller midlertidig/permanent seponering være nødvendig. Dosejusteringer anbefales ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller nytt primært melanom, se preparatomtalen til dabrafenib. Anbefalte dosereduksjoner: Anbefalte dosereduksjoner: Dosenivå Trametinibdose Dabrafenibdose (som monoterapi eller i (kun i kombinasjon med trametinib) kombinasjon med dabrafenib) Startdose 2 mg 1 gang daglig 150 mg 2 ganger daglig 1. dosereduksjon 1,5 mg 1 gang daglig 100 mg 2 ganger daglig 2. dosereduksjon 1 mg 1 gang daglig 75 mg 2 ganger daglig 3. dosereduksjon 1 mg 1 gang daglig 50 mg 2 ganger daglig (kun i kombinasjon med dabrafenib) Trametinibdoser (enten som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) <1 mg 1 gang daglig anbefales ikke. Dabrafenibdoser (i kombinasjon med trametinib) <50 mg 2 ganger daglig anbefales ikke.

Dosejusteringsskjema ut ifra bivirkningsgrad: Grad (CTC-AE) Anbefalt dosejustering for trametinib (som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib) Grad 1 eller 2 (tolererbar) Fortsett behandlingen og overvåk som klinisk indisert.

Grad 2 (ikke tolererbar) Avbryt behandling inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas. eller grad 3 Grad 4 Seponer permanent eller avbryt behandlingen inntil toksisitet grad 0-1. Reduser med 1 dosenivå når behandlingen gjenopptas.

Ved effektiv kontroll av bivirkninger, kan ny doseopptrapping med tilsvarende doseringstrinn som ved dosenedtrapping vurderes. Bør ikke overskride 2 mg 1 gang daglig. Ved behandlingsrelatert toksisitet i kombinasjon med dabrafenib, bør begge doser reduseres eller seponeres midlertidig/permanent. Dette gjelder ikke dosejusteringer for feber, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RASmutasjoner, redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib). Se Forsiktighetsregler for ytterligere informasjon.

Dosejusteringsskjema ved RPED: RPED grad 1 Fortsett behandlingen med retinaundersøkelse månedlig inntil RPED er leget. Ved forverring, følg instruksjonene nedenfor og ta pause i behandlingen i inntil 3 uker.

RPED grad 2-3 Ta pause i behandlingen i inntil 3 uker.

RPED grad 2-3 som Gjenoppta behandlingen med en lavere dose (redusert med 0,5 mg), eller seponer hos pasienter som bedres til grad 0-1 bruker trametinib 1 mg daglig. i løpet av 3 uker RPED grad 2-3 som ikke Seponer permanent. bedres til minst grad 1 i løpet av 3 uker Glemt dose/Oppkast: Glemt trametinibdose tas kun hvis >12 timer til neste planlagte dose. Glemt dabrafenibdose (ved bruk i kombinasjon) tas kun hvis >6 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast etter inntak av trametinib, bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Data mangler ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data mangler ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og forsiktighet bør utvises ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Barn og ungdom ≤18 år: Sikkerhet og effekt ukjent, data mangler. Eldre ≥65 år: Justering av startdosen ikke nødvendig, men oftere dosejustering kan være nødvendig. Ikke-europeisk avstamning: Sikkerhet og effekt ukjent. Administrering: Bør tas til samme tid hver dag, minst 1 time før eller 2 timer etter mat. Ved kombinasjon med dabrafenib, tas trametinib enten med morgen- eller kveldsdosen av dabrafenib. Se preparatomtalen til dabrafenib for informasjon ved kombinasjon med trametinib. Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler Ved kombinasjonsbehandling med dabrafenib, les preparatomtalen til dabrafenib før behandlingsstart. BRAF V600testing: Sikkerhet og effekt er ukjent ved negativ test for BRAF V600-mutasjon. Som monoterapi sammenlignet med BRAF-hemmere: Ca. like effektive mtp. total overlevelse og progresjonsfri overlevelse. Lavere totale responsrater enn for pasienter behandlet med BRAFhemmere. I kombinasjon med dabrafenib ved progresjon på BRAF-hemmer: Begrensede data viser svakere effekt av kombinasjonen hos disse pasientene. Behandlingsalternativer bør vurderes. Nye maligniteter: Kan forekomme, både kutane og ikke-kutane, ved kombinasjon med dabrafenib. Kutane maligniteter: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC): Er sett ved kombinasjon med dabrafenib. Kan håndteres med fjerning. Krever ikke behandlingsjustering. Se preparatomtalen til dabrafenib. Nytt primært melanom: Er sett i kombinasjon med dabrafenib. Kan håndteres med fjerning, og krever ingen behandlingsjustering. Se preparatomtalen til dabrafenib. Ikke-kutane maligniteter: Dabrafenib sin virkningsmekanisme kan gi økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner. Se preparatomtalen til dabrafenib ved kombinasjon. Dosejustering av trametinib er ikke nødvendig ved maligniteter ved tilstedeværelse av positiv RAS-mutasjon, når det tas i kombinasjon med dabrafenib. Blødning: Er sett, inkl. større og dødelige, ved monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib. Økt risiko ved samtidig bruk av antiblodplate- eller antikoagulasjonsbehandling. Behandles som klinisk indisert. LVEF-reduksjon/venstre ventrikkeldysfunksjon: Trametinib senker LVEF. Bør brukes med forsiktighet ved svekket venstre ventrikkelfunksjon pga. ukjent sikkerhet. LVEF bør undersøkes før behandlingsstart, 1 måned etter oppstart og deretter hver 3. måned under behandling. Ved venstre ventrikkeldysfunksjon grad 3/4, eller ved klinisk signifikant reduksjon i LVEF uten bedring innen 4 uker, bør trametinib seponeres permanent. Akutt, alvorlig venstre ventrikkeldysfunksjon pga. myokarditt er sett ved kombinasjon med dabrafenib. Full rekonvalesens ved avsluttet behandling. Vær oppmerksom på muligheten for myokarditt ved nye eller forverrede tegn/ symptomer på hjerteproblemer. Feber: Er sett. Forekomst og alvorlighetsgrad øker med kombinasjonsbehandling, hvor pyreksi sammen med frysninger, alvorlig stivhet, dehydrering og hypotensjon kan forekomme, og som i noen tilfeller kan gi akutt nyresvikt. Ved kombinasjon med dabrafenib, og kroppstemperatur ≥38,5°C, se preparatomtalen til dabrafenib for dosejusteringer. Dosejustering av trametinib ikke nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib. Hypertensjon: Sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib hos pasienter med eller uten eksisterende hypertensjon. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandling, og behandles med standardbehandling etter behov. ILD/lungebetennelse: Trametinib bør midlertidig holdes tilbake ved mistanke om ILD eller lungebetennelse, inkl. pasienter under utredning for nye eller progressive pulmonære symptomer og funn som hoste, dyspné, hypoksi, pleural effusjon eller infiltrater. Seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD eller lungebetennelse. Dosejustering ikke nødvendig for dabrafenib. Svekket syn: Synsforstyrrelser, inkl. tåkesyn, nedsatt synsskarphet, uveitt, iridosyklitt, RPED og RVO, er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Frarådes ved RVO i anamnesen. Sikkerhet ved predisponerende faktorer for RVO er ukjent.

Trametinib seponeres permanent ved diagnostisert RVO. Hvis nye synsforstyrrelser sees under behandling, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Følg dosejusteringsskjemaet ved diagnostisert RPED. Ingen dosejustering av dabrafenib etter diagnostisert RVO eller RPED. Ingen dosejustering av trametinib nødvendig ved kombinasjon med dabrafenib etter diagnostisering av uveitt, se preparatomtalen til dabrafenib. Utslett: Sett hos ca. 60% ved monoterapi og ca. 24% ved kombinasjon med dabrafenib, med få tilfeller med doseavbrudd eller -reduksjon. Rabdomyolyse: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Ved alvorlige tilfeller kan sykehusinnleggelse og midlertidig/permanent seponering av trametinib og dabrafenib kreves. Tegn/symptomer skal føre til tilstrekkelig klinisk evaluering og indisert behandling. Nyresvikt: Er sett i kombinasjon med dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Pankreatitt: Er sett i kombinasjon med dabrafenib, se preparatomtalen til dabrafenib. Leverbivirkninger: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib.

Undersøkelse av leverfunksjonen anbefales hver 4. uke i 6 måneder, og deretter som klinisk indisert. Nedsatt leverfunksjon: Se Dosering.

Dyp venetrombose (DVT)/lungeemboli: Er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Ved symptomer som kortpustethet, smerter i brystet eller hevelse i armer eller ben, bør medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Trametinib og dabrafenib bør seponeres permanent ved livstruende lungeemboli. Alvorlige kutane bivirkninger (SCARs): SCARs, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer, som kan være livstruende eller fatale, er sett ved kombinasjon av dabrafenib og trametinib. Pasienten informeres om tegn, og bør overvåkes nøye mtp. slike reaksjoner. Ved tegn på reaksjoner bør dabrafenib og trametinib seponeres. Gastrointestinal sykdom: Kolitt og gastrointestinal perforasjon, inkl. med fatalt utfall, er sett ved monoterapi og i kombinasjon med dabrafenib. Bør brukes med forsiktighet ved risikofaktorer for gastrointestinal perforasjon, inkl. historie med divertikulitt, metastaser i mage-tarmkanalen og samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises da fatigue, svimmelhet og øyeproblemer kan forekomme. Interaksjoner For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E25. Effekt av andre legemidler på trametinib: Metaboliseres primært via deacetylering mediert av hydrolytiske enzymer. Interaksjoner mellom legemidler via disse kan ikke utelukkes, og kan påvirke trametinibeksponeringen. Da det ikke kan utelukkes at sterk hemming av P-gp i leveren kan føre til økt trametinibkonsentrasjon, som er et in vitro-substrat for P-gp, anbefales forsiktighet ved samtidig bruk av sterke P-gp-hemmere. Effekt av trametinib på andre legemidler: Det er lite trolig at trametinib vil ha signifikant innvirkning på farmakokinetikken til andre legemidler via interaksjon med CYP-enzymer eller transportproteiner. Trametinib kan føre til forbigående hemming av BCRP-substrater i tarmen, som kan minimeres ved administrering av legemidlene med minst 2 timers mellomrom. Kombinasjon med dabrafenib: Se preparatomtalen til dabrafenib. Graviditet, amming og fertilitet Ved kombinasjon med dabrafenib, se også preparatomtalen til dabrafenib. Graviditet:

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Bør ikke gis til gravide. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid under behandling, skal det gis informasjon om potensiell fare for fosteret. Fertile kvinner anbefales å bruke sikre prevensjonsmetoder under behandling, og i 16 uker etter seponering. Pga. mulig påvirkning av hormonell prevensjon, anbefales alternative prevensjonsmetoder.

Amming: Bruk bør unngås. Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Dyrestudier indikerer at mannlig og kvinnelig fertilitet kan svekkes av behandling. Mannlige pasienter som tar kombinasjon med dabrafenib, bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel.

Bivirkninger Organklasse Blod/lymfe Vanlige Gastrointestinale Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Generelle Svært vanlige Vanlige Hjerte Vanlige Mindre vanlige Hud Svært vanlige Vanlige Immunsystemet Vanlige Infeksiøse Vanlige Kar Svært vanlige Vanlige Luftveier Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Muskel-skjelettsystemet Mindre vanlige Stoffskifte/ernæring Vanlige Undersøkelser Svært vanlige Vanlige Øye Vanlige Mindre vanlige

ANNONSE

NO2006294805

Bivirkning Anemi Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, munntørrhet, oppkast Stomatitt Gastrointestinal perforasjon, kolitt Fatigue, feber, perifert ødem Ansiktsødem, asteni, mukositt Bradykardi, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkeldysfunksjon Hjertesvikt Akneiform dermatitt, alopesi, pruritus, tørr hud, utslett Erytem, hudfissurer, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, sprukken hud Overfølsomhet Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett Blødning, hypertensjon Lymfødem Dyspné, hoste Pneumonitt Interstitiell lungesykdom Rabdomyolyse Dehydrering Økt ASAT Økt ALAT, økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod Periorbitalt ødem, synssvekkelse, tåkesyn Korioretinopati, papilleødem, retinal veneokklusjon, retinaløsning

I kombinasjon med trametinib Organklasse Bivirkning Blod/lymfe Vanlige Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni Gastrointestinale Svært vanlige Abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Vanlige Munntørrhet, stomatitt Mindre vanlige Kolitt, pankreatitt Sjeldne Gastrointestinal perforasjon Generelle Svært vanlige Asteni, fatigue, feber, frysninger, influensalignende sykdom, perifert ødem Vanlige Ansiktsødem, mukositt Hjerte Vanlige Redusert ejeksjonsfraksjon Mindre vanlige Bradykardi Ukjent frekvens Myokarditt Hud Svært vanlige Erytem, pruritus, tørr hud, utslett Vanlige Akneiform dermatitt, aktinisk keratose, alopesi, fotosensitivitet, hudfissurer, hudlesjon, hyperhidrose, hyperkeratose, nattesvette, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pannikulitt Ukjent frekvens DRESS, generalisert eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom Immunsystemet Mindre vanlige Overfølsomhet (inkl. for legemidler) Infeksiøse Svært vanlige Nasofaryngitt Vanlige Cellulitt, follikulitt, neglerotbetennelse, pustuløst utslett, urinveisinfeksjon Kar Svært vanlige Blødning, hypertensjon Vanlige Hypotensjon, lymfødem Luftveier Svært vanlige Hoste Vanlige Dyspné Mindre vanlige Pneumonitt Muskel-skjelettsystemet Svært vanlige Artralgi, muskelkramper, myalgi, smerte i ekstremitet Nevrologiske Svært vanlige Hodepine, svimmelhet Nyre/urinveier Mindre vanlige Nefritt, nyresvikt Stoffskifte/ernæring Svært vanlige Nedsatt appetitt Vanlige Dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hyponatremi Svulster/cyster Vanlige Kutant plateepitelkarsinom, papillom, seboreisk keratose Mindre vanlige Akrokordon, nytt primært melanom Undersøkelser Svært vanlige Økt ALAT, økt ASAT Vanlige Økt CK, økt alkalisk fosfatase i blod, økt γ-GT Øye Vanlige Synssvekkelse, tåkesyn, uveitt Mindre vanlige Korioretinopati, periorbitalt ødem, retinaløsning

Overdosering/Forgiftning Symptomer: Ukjent. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering gis støttebehandling med nødvendig overvåkning. Se Giftinformasjonens anbefalinger: L01X E25. Egenskaper Virkningsmekanisme: Reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av MEK1 og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i signalveien til ERK. Ved melanom og andre krefttyper blir denne signalveien ofte aktivert av muterte former av BRAF, som aktiverer MEK. Trametinib hemmer BRAFs aktivering av MEK og hemmer MEK-kinaseaktiviteten. Hemmer veksten av BRAF V600-muterte melanomcellelinjer og viser antitumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-muterte melanomer. Absorpsjon: Tmax 1,5 timer. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet er 72%. Doseproporsjonal økning i eksponering (Cmax og AUC) ved gjentatt dosering. Cmax ved steady state 22,2 ng/ml. Proteinbinding: 97,4%. Fordeling: Vd 1200 liter. Halveringstid: Terminal t1/2 127 timer etter inntak av en enkeltdose.

Metabolisme: Hovedsakelig via deacetylering (alene) eller ved mono-oksygenering eller i kombinasjon med biotransformasjon via glukuronideringsmekanismer. CYP3A4-oksidering er ansett som en mindre viktig metaboliseringsmekanisme. Deacetyleringen blir mediert av karboksylesteraser, og kan også være mediert av andre hydrolytiske enzymer. Utskillelse: >80% utskilles i feces, <19% i urin. <0,1% gjenfinnes uforandret i urin. Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet. Boksen holdes tett lukket. Etter anbrudd: 30 dager ved høyst 30°C. Pakninger og priser: 0,5 mg: 30 stk. (boks) kr.

33102,90. 2 mg: 30 stk. (boks) kr. 99236,30.

H-resept: L01X E25_1 Trametinib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

Sist endret: 19.08.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 21.11.2019

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Genanalyser av kreftsvulster – Hvem? Hva? Hvordan?

P HEGE G. RUSSNES Overlege og leder Seksjon for utprøvende diagnostikk og forskningsstøtte, Avd. for patologi, Klinikk for laboratoriemedisin, Oslo Universitetssykehus.

Leder av Norsk Forening for Molekylær Patologi Leder av Nasjonalt kompetansenettverk for persontilpasset medisin

ULLA RANDEN Overlege og leder Avd. for patologi, Akershus universitetssykehus Leder av Den Norske Patologforening

12

atologenes vurdering av svulstvevet er en svært viktig brikke i utredning og oppfølging av kreftpasienter, og faget har gjennom de siste tiårene i økende grad integrert morfologi (dvs. makro- og mikroskopisk undersøkelse) med informasjon fremskaffet ved molekylære analyser.

Først ute var elektronmikroskopi, tett etterfulgt av immunhistokjemiske teknikker og fluorescensundersøkelser.

Parallelt begynte man å se behovet for å påvise ytterligere DNA- og RNA-endringer slik som mutasjoner, translokasjoner, lengdevariasjon og kopitall, noe som krevde ekstraksjon av nukleinsyrer (DNA/RNA) fra svulstvevet. For mange sykehus ble det da etablert molekylærpatologilaboratorier som en egen enhet i patologiavdelingen. Det har vært hensiktsmessig å ha laboratoriene tett knyttet til patologene da det sammenfaller med den naturlige sub-spesialisering som skjer i patologifaget der man må tilpasser både hvilke analyser som bør bestilles, hastegrad og tolkning av de ulike funn utfra kunnskap om de ulike krefttypene. Alt dette anses nødvendig for å kunne tilby klinikerne komplett diagnostisk svar som integrerer morfologisk vurdering med alle tilleggsundersøkelser. En viktig erkjennelse har vært at molekylære endringer kan ha ulik klinisk betydning avhengig av tumortype og klinisk situasjon, det er derfor naturlig at den molekylære diagnostikken av svulster er integrert i patologifaget som også

tradisjonelt har en tett interaksjon også med de ulike kliniske kreftmiljøene.

FRA DNA TIL RNA TIL PROTEIN Et av de mest sentrale dogmene innen molekylær biologi er at DNA koder for RNA- fragmentene som igjen «oversettes» til protein.

Det funksjonelle nivået her er proteinene, og immunhistokjemiske (IHC) analyser visualiserer spesifikke proteiner og gjør at man kan vurdere både mengde protein og også hvilke celletyper og hvor i cellene det er uttrykt. Det å visualisere spesifikke proteiner i vevssnitt gir et bredere fenotypisk inntrykk av svulsten og styrker vurderingen av for eksempel differensieringsnivå og -retning, noe som igjen er grunnleggende for klassifisering av kreft. For noen krefttyper er IHC helt nødvendig for å stille diagnosen, for andre typer benyttes det for å påvise fravær eller tilstedeværelse av et protein som kan ha direkte behandlingskonsekvens.

Noen typer molekylære endringer kan ikke identifiseres ved proteinanalyser og man må da gjøre DNA- eller RNAbaserte analyser. De tidlige eksemplene på klinisk nytteverdi er BRC-ABL translokasjon (ved kronisk myelogen leukemi), EGFR mutasjoner ved adenokarsinomer i lunge og KRAS mutasjoner ved tykktarmskreft 1.

FREMVEKSTEN AV ­MOLEKYLÆRPATOLOGI I mange år har patologiavdelingene utført et mindre utvalg av DNA- og

ONKONYTT • NR 2 // 2020

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

«Molekylære endringer har ulik klinisk betydning ut ifra tumortype og klinisk situasjon»

RNA-analyser og bare for visse brukes dette også for å vurdere sekvensering og ulike kvantitative indikasjoner/krefttyper, men i resistensutvikling. I tillegg ser man at PCR teknikker. Repertoaret av løpet av det siste tiåret har dette nye behandlingsprinsipper i økende vevsprosesseringsmetoder er stort og endret seg betydelig. De største grad er basert på molekylære endringer reflekterer det vide spekteret av celle- og laboratoriene tilbyr nå mer enn 50 i svulstene, dette gjør at kliniske studier vevsprøver patologiavdelingene mottar; ulike molekylære analyser. Først og i økende grad utføres på undergrupper DNA og RNA skal kunne hentes ut fremst så har forskning vist at mange av pasienter. Noen behandlingsprinsipp (ekstraheres) fra formalinfikserte krefttyper har undergrupper med går på tvers av tumortyper og dette, operasjonspreparater men også molekylære trekk som bør regnes kombinert med at slike forandringer fra grovnåls- og finnålsbiopsier, som separate entiteter 2. Slik ser ofte er lavfrekvente, gjør at det nå er et benbiopsier, ferskfrosset vev og fra man i større grad også konturene behov for mye bredere gentesting i form ulike kroppsvæsker (blod, spinalvæske, av en molekylær klassifisering av av store genpaneler hos mange pasienter. urin, bukhinnevæske etc.). Vevs(celle) kreftsvulster og mange av disse I slike paneler undersøkes langt flere mengden varierer betydelig og kan entitetene får i økende grad egne gener enn man har gjort så langt innen være helt ned til små millimeterstore behandlings- og oppfølgningsforløp. molekylærpatologien. gryn (få celler), og det kan i tillegg For blod- og benmargskreft er være svært ulike andel med tumorceller molekylære analyser helt nødvendig i de ulike vev eller celleprøver som for diagnostikk (ofte en kompleks GENTESTING AV SVULSTER skal undersøkes. Fikseringsmetoder kombinasjon av flowcytometri, IHC, – EN SELVFØLGELIGHET I og fikseringstid påvirker DNA- og DNA- og RNA-analyser i tillegg til ­MODERNE KREFTPATOLOGI RNA- kvalitet; optimal fiksering morfologisk vurdering). Et annet Molekylære analyser er nå en for lysmikroskopisk og IHCeksempel på nylig endring er innen selvfølgelighet i patologifaget 3, undersøkelse er ikke alltid gunstig brystkreft hvor molekylær testing ble men lysmikroskopisk undersøkelse for krevende DNA-/RNA- analyser, inkludert i handlingsprogrammet for er fortsatt en viktig hjørnesten, og metodevalget for analysene må ta hormonreseptor-positiv brystkreft nettopp fordi klinisk betydning av de hensyn til dette. Behovet for både å i 2019. Her vil en undersøkelse av tumorklassene man gjenkjenner ved analysere flere gener og at dette skal genuttrykket på RNA-nivå i 50 gener fenotype (histologi inkludert IHC) er gjøres ved flere indikasjoner har gitt både gi en molekylær sub-klassifisering basis for internasjonale klassifiseringer en stor økning av prøvemengden og også en risikoscore for sannsynlighet (både WHO og UICC) og nasjonale for laboratoriene. I tillegg er det for tilbakefall av kreftsykdommen. retningslinjer. Ettersom molekylære uhensiktsmessig å ha mange ulike analyser inntil nylig har handlet om analyseoppsett; det er kostbart og De fleste molekylære analyser enkelt-gen analyser (og som oftest bare krevende at dette skal vedlikeholdes, som er anbefalt for solide svulster en liten del av et gen) er laboratoriene krever ulike instrumenter og ulik er innført pga. introduksjon bygget opp med ulike spekter av kompetanse, og tidsbruk per prøve blir av behandlingskonsepter hvor teknologi, instrumenter og kompetanse høy. Dette, kombinert med at mange molekylær endring i svulsten har for å håndtere dette varierte behovet. prøver ikke har nok DNA eller RNA til behandlingsmessig (prediktiv) Det har ofte vært nødvendig å tilpasse å få utført flere analyser, har gjort det betydning. Ved slike analyser vil både vevsbehandling og analysemetode veldig nødvendig å kunne samkjøre molekylær undersøkelse av svulstvevet for hver enkelt gentest. Metodene flere analyser for flere indikasjoner. kunne si noe om sannsynlighet for som har vært benyttet er mange Neste generasjons sekvensering (NGS) terapirespons og for noen krefttyper men hovedprinsipper har vær Sanger teknologi muliggjør sekvensering

ONKONYTT • NR 2 // 2020

13

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Figur 1: Forenklet fremstilling av de ulike trinn ved molekylærpatologisk diagnostikk som må vurderes for hvert enkelt kasus.

Indikasjon

Pre-analyse

Analyse

Post-analyse

Behandlingsbeslutning

Tumortype (subtype)

Vevstype Væsketype

Manuell avlesning

Prognose?

Prediksjon?

Fiksering Preservering

Enkelt gen?

Multiple gener?

Type forandring?

Automatisert avlesning

Rapportering: Formulering av svar Integrert svar?

Separat molekylært svar?

DNA RNA Protein

Bioinformatikk Tolkning av resultat

Område seleksjon Ekstraksjon: DNA/RNA

Multidisiplinært møte

Histologi

Flowcytometri

Lysmikroskopisk undersøkelse

Eksempel på genpanel (TSO500, Illumina)

Sangersekvensering NGS sekvensering

Fluorescence (FISH) og immunhistokjemi (IHC)

Figur 1: Forenklet fremstilling av de ulike trinn ved molekylærpatologisk diagnostikk som må vurderes for hvert enkelt kasus.

av flere millioner biter DNA eller RNA samtidig, og representerte er paradigmeskifte for to tiår siden som har medført en enorm kunnskapssøkning omkring bl.a. genforandringer og kreft. Det er utviklet ulike plattformer og analysetester som benytter NGS prinsippet, men som er tilpasset diagnostiske behov; det vil si at man kan håndtere varierende type prøvemateriale, DNA/RNA kvalitet og at hastigheten på analysene og tolkning av svarene samsvarer med klinisk behov, se enkel fremstilling i Figur 1.

GENPANEL-TESTING I NORGE Det å få etablert genpanel-testing for kreft var allerede i 2018 en del av tilleggsoppdraget fra helseminister Høie til helseforetakene, men en nasjonal plan for implementering har ikke foreligget. Det er i hovedsak to ulike teknologiske plattformer for genpanel-testing; IonTorrent (fra Thermo Fisher) og Illumina (se Metzker 2010 for en grundig oversiktsartikkel 4). Hovedprinsippene for begge er at man fragmenterer DNA

14

(eller RNA) og bitene forbehandles og ulike sammensetninger/genpaneler, får «pålimt» spesifikke endestykker. og det kan benyttes ulike metoder Man kaller DNA- bitene for prøvens for å «hente ut» bare aktuelle gen«bibliotek». Dette sendes inn i områder fra en kreftprøve. For å hente sekvenseringsmaskinen som etter en ut gen-områder kan man enten trekke PCR-amplifisering av bitene «leser av» ut de genbitene man er interessert i nukleinsyre-rekken for hver eneste (ved hybridiseringsteknikker) eller DNA-bit som var i prøven. Hvor mange å forsterke dem ved amplifisering biter fra hvert område som leses (PCR- baserte teknikker) i forkant er avgjørende for hvor sikkert man av at man «limer» på endestykkene; kan fastslå om det er en endring der; man får dermed en betydelig mindre dette kalles lesedybde. Deretter vil man mengde bibliotek som maskinene skal ved hjelp av bioinformatisk dataanalyse lese. Ved i tillegg å lime på en spesifikk identifisere hvor i genomet hver bit nukleotidrekke på bibliotekene fra hører hjemme, telle dem og identifisere ulike pasienter (kalles barkode) kan eventuelle feil i nukleinsyre-rekken. man blande sammen prøver fra mange Dermed kan man påvise mange typer pasienter, analysere dem samtidig og avvik ved å sammenligne med «normal» sortere dem fra hverandre først under prøve (enten en standard prøve eller databehandlingen. Lesedybde er spesielt pasientens egen kimbane), og avvikene viktig for kreftprøver ettersom man som kun finnes i svulstcellene betegnes alltid har en andel normale celler som som de somatiske mutasjonene. «fortynner» fragmenter med mutasjon; jo mer DNA/bibliotek man sender For diagnostikk er det enn så lenge inn i maskinen, jo dypere leses det, både dyrt og tidkrevende å analysere og dette øker sensitiviteten til analysen. hele genomet, derfor gjør man en Ved kreftprøver er det en fordel å selektiv analyse av en gruppe gener; ha mer enn 100 ganger lesedybde av genpanel-analyser. Det finnes en rekke gen-områdene i panelet. Dette tar av

ONKONYTT • NR 2 // 2020

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

analysekapasiteten til instrumentet og er således også en god grunn til å velge genpaneler som primært vil analysere de mest aktuelle genforandringene med sikker klinisk betydning.

NGS OG KOSTNADER Kostnader ved NGS-analyser har endret seg dramatisk, og nå begynner prisen for å analysere et lite genpanel (f.eks. 15 gener) på de enkleste NGSinstrumentene å ha samme kostnad som en analyse av kun noen få områder i enkelt-gener ved tradisjonell PCR basert teknologi. Dette er gitt at man har tilgang til kompetanse, tilpasset instrument og IT infrastruktur.

Når man tar i bruk noe større genpaneler så vil kostnader til slike analyser også øke. Dette skyldes noe mer behov for teknisk personale i laboratoriet (mer krevende å etablere biblioteket), personaltid for tyngre dataanalyser og tolkning av resultater, reagenser til genpanelene/bibliotekoppsett, dyrere prøveinnsatser i NGS instrumentet (såkalte flowceller/chip’er), samt data kapasitet (regnekraft og lagring).

I tillegg har man instrumentkostnader (instrumentpris og serviceavtale).

Selv om det er to hovedleverandører levererer de et spekter av instrumenter hvor noen er egnet for små laboratorier (kan utføre små gen-paneler/få prøver) til andre som kan analysere hele genomet fra flere hundre prøver samtidig. Spesielt ser man at det er kostnadsbesparende å ha tilpasset utstyr; store maskiner har flowceller som er svært dyre og man må passe på å ha nok prøver som kan samkjøres ellers blir pris per prøve ekstremt høy.

SAMHANDLING OG ­INFRASTRUKTUR Det har stort sett vært opp til hvert enkelt helseforetak når, hvem, hva

og hvordan man har tatt i bruk NGSteknologien i molekylærpatologi.

Stavanger universitetssjukehus og Universitetssykehuset Nord-Norge var de to første i Norge som etablert NGS i kreftdiagnostikken; henholdsvis IonTorrent (Thermo Fischer) og Illumina plattformene. Begge miljøene har vært generøse og delt sine erfaringer med andre helseforetak, og i dag er NGS etablert ved de fleste større patologiavdelinger.

Det er nå to større initiativer for å styrke samhandling mellom miljøene i Norge med mål om å standardisere og harmonisere tilbudet samt øke hastigheten innen metodeetablering og mulighet for bredere genpaneltesting av kreftpasienter i Norge; det «Nasjonale kompetansenettverket for persontilpasset medisin» og «Infrastruktur for presisjons­ diagnostikk».

Det Nasjonale kompetansenettverket for persontilpasset medisin i Norge er under etablering på oppdrag fra Helse- og Omsorgsdepartementet og beskrevet i Nasjonal strategi for persontilpasset medisin i helsetjenesten 2017-2021. For å styrke interaksjon og samhandling slik at man lettere kan utveksle f.eks. kompetanse, protokoller og kontrollprøver har kompetansenettverket begynt et arbeid med å kartlegge NGS analyser i kreftdiagnostikk ved de ulike helseforetakene i Norge. Dette arbeidet ledes av patolog Anne Pernille Harlem Dyrbekk (Sentralsykehuset i Vestfold) og har som mål å få etablert et nasjonalt undernettverk for å øke interaksjoner mellom ansatte som jobber innenfor feltet. Som eksempel ser man at det er ulike genpaneler som er etablert og det er også svært utfordrende for mindre

sykehus å etablere teknologien uten å få dedikert støtte fra større foretak, og slike ansvarsforhold er ikke tilstede nå.

INTERAKSJON MED ­TRANSLASJONELL FORSKNING I tillegg ser vi at feltet endrer seg svært raskt; både på kunnskapssiden (bl.a. genforandringer, deres betydning og behandlingsmuligheter) og også den teknologiske og bioinformatiske siden. Det er helt nødvendig å ha tett interaksjon mellom ikke bare patologi, molekylærbiologi, bioinformatikk og klinikk men også tett tilknytning til translasjonelle og kliniske forskningsmiljø. I 2019 valgte Helse Sør-Øst regionalt helseforetak (HSØ RHF) å foreta tildeling av både strategiske forskningsmidler og å øremerke noe regional kjernefasilitetsstøtte for å bygge opp «infrastruktur for presisjonsdiagnostikk» (InPreD) for kreft ved Oslo Universitetssykehus (OUS) med samarbeid inn mot Akershus universitetssykehus (Ahus).

Dette var i tråd med erfaringen man hadde fått etter etablering og utføring av utvidet genpanel- testing ved bl.a. MetAction studien 5, hvor man ved både OUS og Ahus så hvor utfordrende det er å bygge opp og drifte infrastruktur for studiediagnostikk (som ikke er del av rutinetilbudet til laboratoriene) 6. Ved OUS er det derfor i 2020 etablert en ny seksjon ved avdeling for patologi; Seksjon for utprøvende diagnostikk og forskningsstøtte. Formålet er å bistå med diagnostikk særskilt for kliniske studier innen kreft og sørge for å få på plass teknologi, kompetanse og logistikk for utprøvende fase av både ny diagnostikk og behandling. Seksjonen koordinerer InPreD OUS, som nå etablerer utvidet gen-panel- testing

«Integrert kreftdiagnostikk krever tett dialog med klinisk miljø»

ONKONYTT • NR 2 // 2020

15

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

«Både kompetansenettverket og infrastruktursatsningen skal sikre at norske kreftpasienter får tilgang til lik ­diagnostikk og behandling uavhengig av bosted»

(500 kreftrelaterte gener samt enkelte RNA fusjoner, for formalinfiksert vev) som vil være egnet til bruk i kliniske studier som krever bred molekylær testing.

I tildelingen fra HSØ RHF til OUS ble det spesifisert at InPreD skal være regional og nasjonal pådriver for etablering av tilsvarende infrastrukturer, og det er nå tatt initiativ for å få dannet et nasjonalt nettverk med InPreD strukturer ved alle universitetssykehusene i Norge.

Dersom dette realiseres vil man styrke muligheten for forsker-initierte studier som behøver molekylær testing men også for at flere internasjonale kliniske studier vil involvere norske miljø fordi man enklere kan få testet og identifisert mulige studiepasienter.

Ved at slike miljø ligger tett knyttet til patologiavdelinger vil man forvente raskere kompetanseoverføring fra frontlinje forskning til diagnostikk og klinisk bruk. Parallelt arbeider InPreD med å klargjøre forholdene omkring takst og refusjonsordninger for denne type virksomhet.

MODERNE ­KREFTPATOLOGI ER INTEGRERT ­VURDERING AV ­MORFOLOGI OG ­SPESIALANALYSER Både kompetansenettverket og infrastruktursatsningen er tiltak som skal både sikre bedre standardisering, harmonisering og kompetanseoverføring, og som skal sikre at norske kreftpasienter får tilgang til lik diagnostikk og behandling uavhengig av bosted. Det skal også

16

bidra til at molekylærpatologi ved små, mellomstore og store laboratorier velger fornuftige og sikre løsninger for genpanel-analyser ved å styrke samarbeidet og ved å ta ansvar for kompetansebygging på tvers av helseforetak og regioner.

Molekylærpatologi er i økende grad en selvfølgelig del av patologvurderingen av kreftsvulster og er essensielt for å velge den mest optimale metoden og sikre rett tolkning av molekylære endringer 3, et godt eksempel er de europeiske retningslinjene for deteksjon av NTRK fusjoner 7. Det er viktig å erkjenne at man ikke kan forstå svulstens fenotype ved DNA analyser; man er fortsatt avhengig av morfologisk og immunhistokjemisk undersøkelse for å klassifisere svulsten.

I tillegg er f.eks. lokal immunrespons av betydning for behandlingsvalg for flere svulsttyper; dette krever egne diagnostiske tilnærminger. Og ikke minst; dersom prøven ikke inneholder nok tumorceller eller ved stor grad av heterogenitet i tumor kan vevsbiopsi være fra «feil» område og et prøvesvar fra gen-analyser som ikke er integrert med mikroskopisk vurderingen av samme prøvebit kan gi svært uheldige konsekvenser.

Integrert kreftdiagnostikk krever også tett dialog med klinisk miljø 8, og dette gjenspeiles ved økende behov for multidisiplinære møter ved alle sykehus og selv små patologiavdelinger utfører nå enkelte molekylære tester for å kunne sammenholde hele det diagnostiske bildet. Mindre genpanel-analyser utført på plattform

med integrert data tolkning kan være hensiktsmessig for mange avdelinger uavhengig av størrelse, men de større panelene krever tyngre instrumentering og tettere tilknytning til kompetansemiljø man finner ved universitetssykehusene. I tillegg er volum en faktor som må tas med i betraktning, både på grunn av kostnader men også for å bygge nok erfaring. Patologimiljøene kjenner godt «voksesmertene» dette molekylære paradigmeskiftet medfører 9 . Både Den Norske Patologforening og Norsk Forening for Molekylærpatologi arbeider for at helseforetakene får kontinuerlig oppgradering av teknologi og genpanel-analyser når det er hensiktsmessig, og at dette inkluderer at onkologiske miljøer og norske pasienter også øker mulighetene for utprøvende diagnostikk og behandling.

Takk til Olav Karsten Vintermyr for konstruktive innspill.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

VIZIMPRO: FØRSTELINJEBEHANDLING AV EGFR+ NSCLC

NYHET

VIZIMPRO, som monoterapi, er indisert til førstelinjebehandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-aktiverende mutasjoner1 ARCHER 1050 studien viste at pasienter behandlet med Vizimpro hadde både lenger progresjonsfri overlevelse (PFS)2 (hhv 14.7 mnd vs 9.2 mnd, HR PFS 0.59, tosidig p < 0.0001) og totaloverlevelse (OS)3 (hhv 34.1 mnd vs 26.8 mnd, HR OS 0.76, tosidig p = .044) enn pasienter som fikk gefitinib.

MÅNEDER GEFITINIB

MÅNEDER VIZIMPRO

VIZIMPRO® (dakomitinib): L01XE47, filmdrasjerte tabletter (15 mg, 30 mg, 45 mg). Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i SPC. Advarsler: Ved vurdering av EGFR mutasjonsstatus for en pasient er det viktig å velge en godt validert og robust metode for å unngå falske negative eller falske positive funn. Vær oppmerksom på følgende før og under behandling: Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt, diarè, hudrelaterte bivirkninger, levertoksisitet og økning av transaminaser, legemidler som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP)2D6, og protonpumpehemmere bør unngås. Dosering: Den anbefalte doseringen av Vizimpro er 45 mg oralt én gang daglig, frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejusteringer kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Ved behov for dosereduksjon, bør Vizimpro dosen reduseres som beskrevet i SPC. Se ytterligere info i Vizimpro SPC.

PP-DAC-NOR-0007

UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON

MÅNEDER

ÅR 1

C VIZIMPRO Pfizer Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ÅR 2

ATC-nr.: L01X E47

TABLETTER, filmdrasjerte 15 mg, 30 mg og 45 mg: Hver tablett inneh.: Dakomitinibmonohydrat tilsv. dakomitinib 15 mg, resp. 30 mg og 45 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Indigokarmin aluminiumslakk (E 132), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Voksne: Som monoterapi for førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med epidermal vekstfaktor (EGFR)-aktiverende mutasjoner.

Dosering: Behandling skal startes opp og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. EGFRmutasjonsstatus skal fastslås før behandlingsstart. Voksne: 45 mg 1 gang daglig, til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering ved bivirkninger: Kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og toleranse. Anbefalt startdose: 45 mg 1 gang daglig. 1. dosereduksjon: 30 mg 1 gang daglig.

2. dosereduksjon: 15 mg 1 gang daglig.

Dosejustering og håndtering av spesifikke bivirkninger: Bivirkninger Dosejustering Interstitiell Opphold i behandling under diagnostisk evaluering av ILD/pneumonitt. Dakomitinib lungesykdom skal seponeres permanent hvis ILD/pneumonitt bekreftes.

(ILD/pneumonitt) Diaré Ved grad 1 diaré er dosejustering ikke nødvendig. Start behandling med antidiarroika (f.eks. loperamid) ved første diaréutbrudd. Oppmuntre til tilstrekkelig oralt væskeinntak.

Ved grad 2 diaré som ikke forbedres til grad ≤1 innen 24 timer vha. antidiarroika og tilstrekkelig oralt væskeinntak, skal dakomitinib seponeres. Ved bedring til grad ≤1, gjenoppta dakomitinib til samme dosenivå. Reduksjon med ett dosenivå kan også vurderes. Ved grad ≥3 diaré skal dakomitinib seponeres. Behandle med antidiarroika og tilstrekkelig oralt væskeinntak, i.v. væsker eller elektrolytter etter behov. Ved bedring til grad ≤1, gjenoppta dakomitinib med en reduksjon på ett dosenivå.

Hudrelaterte Ved grad 1 utslett eller erytematøse hudlidelser er dosejustering ikke nødvendig. Start bivirkninger behandling med f.eks. antibiotika, topikale steroider og bløtgjørende midler. Ved grad 1 eksfolierende hudlidelser er dosejustering ikke nødvendig. Start behandling med f.eks. orale antibiotika og topikale steroider. Ved grad 2 utslett, erytematøse eller eksfolierende hudlidelser er dosejustering ikke nødvendig. Start eller trapp opp behandling med f.eks. orale antibiotika og topikale steroider. Hvis grad 2 utslett, erytematøse eller eksfolierende hudlidelser vedvarer i 72 timer til tross for behandling, skal dakomitinib seponeres.

Ved bedring til grad ≤1, gjenoppta dakomitinib til samme dosenivå. Reduksjon med ett dosenivå kan også vurderes. Ved grad ≥3 utslett, erytematøse eller eksfolierende hudlidelser skal dakomitinib seponeres. Start eller fortsett behandling, og/eller gi ytterligere behandling med f.eks. bredspektrede i.v. eller orale antibiotika og topikale steroider. Ved bedring til grad ≤1, gjenoppta dakomitinib med en reduksjon på ett dosenivå.

Andre Ved grad 1 eller 2 toksisitet er dosejustering ikke nødvendig. Ved grad ≥3 toksisitet, seponer dakomitinib til symptomene bedres til grad ≤2. Ved bedring, gjenoppta dakomitinib med en reduksjon på ett dosenivå.

Glemt dose/oppkast: Ved glemt dose/oppkast skal ekstra dose ikke tas. Neste dose tas til vanlig tid neste dag. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon (Child-Pugh A/B). Behandling er ikke undersøkt og anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon. Begrensede og ingen data ved hhv. alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hemodialyse, og ingen doseanbefaling kan gis. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data.

Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering kreves. Administrering: Dosen bør tas til samme tid hver dag. Tas med eller uten mat. Svelges hele med vann. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Ved vurdering av EGFR-mutasjonsstatus: Det er viktig med en godt validert og robust metode for å unngå falskt negative/positive funn. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: ILD/pneumonitt, inkl. fatal, er sett. Pasienter med tidligere ILD er ikke undersøkt. Ved akutt utbrudd eller uforklarlig forverring av lungesymptomer bør grundig vurdering utføres for å utelukke ILD/pneumonitt.

Behandling skal seponeres inntil symptomene er utredet, se tabell i Dosering ovenfor. Diaré: Diaré, inkl. alvorlig diaré, er sett svært ofte. Diaré kan gi dehydrering med/uten nedsatt nyrefunksjon, og være dødelig uten tilstrekkelig behandling. Proaktiv behandling av diaré bør startes ved 1. tegn, spesielt innen de første 2 ukene etter oppstart med dakomitinib. Doseavbrudd og/eller -reduksjon av dakomitinib kan være nødvendig, se tabell i Dosering ovenfor. Tilstrekkelig oralt væskeinntak bør opprettholdes, og dehydrerte pasienter kan ha behov for væske- og elektrolyttbehandling i.v. Hudrelaterte bivirkninger: Utslett, erytematøse og eksfolierende hudlidelser er sett. Tørr hud kan forebygges med fuktighetskremer. Ved utslett, bør behandling med topikal antibiotika, bløtgjørende midler og topikale steroider igangsettes, se tabell i Dosering ovenfor. Doseavbrudd og/eller -reduksjon av dakomitinib kan være nødvendig.

Utslett, erytematøse og eksfolierende hudlidelser kan oppstå eller forverres på soleksponerte

hudområder. Dekkende klær og solkrem før soleksponering bør brukes. Levertoksisitet og økning av transaminaser: Økte transaminaser (ALAT, ASAT, transaminaser) er sett. Levertoksisitet, inkl. fatal, er sett og regelmessige leverfunksjonstester anbefales. Behandling bør seponeres ved store økninger av transaminaser. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Ved fatigue eller synsrelaterte bivirkninger bør forsiktighet utvises. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E47. Legemidler som øker gastrisk pH: Samtidig bruk av protonpumpehemmere bør unngås. Lokale antacida og H2-reseptorantagonister kan brukes om nødvendig.

Dakomitinib bør gis 2 timer før eller minst 10 timer etter inntak av H2-reseptorantagonister. CYP2D6substrater: Dakomitinib kan øke eksponeringen (eller redusere eksponeringen av aktive metabolitter) av CYP2D6-substrater, og samtidig bruk bør unngås. Dersom samtidig bruk er nødvendig, bør legemidlenes respektive doseanbefalinger for samtidig bruk med sterke CYP2D6-hemmere følges. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Dyrestudier har vist begrenset reproduksjonstoksisk effekt. Skal ikke brukes under graviditet. Gravide eller kvinner som blir gravide under behandling, må informeres om potensiell risiko for fosteret. Fertile kvinner skal rådes til å unngå å bli gravide under behandling, og bør bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 17 dager etter avsluttet behandling.Amming: Ukjent om dakomitinib/metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensialet for alvorlige bivirkninger hos diende spedbarn, skal mødre frarådes å amme under behandling. Fertilitet: Data mangler. Det er sett reversibel atrofi i epitelvevet i livmorhals og vagina hos rotter.

Bivirkninger: Organklasse Bivirkning Gastrointestinale Svært vanlige Diaré1, kvalme, oppkast, stomatitt (omfatter aftøs stomatitt, keilitt, munntørrhet, mukositt, sår i munnen, munnsmerter, smerter) Generelle Svært vanlige Asteni, fatigue Hud Svært vanlige Alopesi, hudfissurer, hudtørrhet (omfatter også xerose), neglesykdom (omfatter inngrodd negl, blødning i neglesengen, inflammasjon i neglesengen, misfarging av negl, negleinfeksjon, negletoksisitet, onykoklase, onykolyse, onykomadese, neglerotbetennelse), palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, pruritus (omfatter også kløende utslett), utslett (omfatter akne, akneiform dermatitt, erytem, erythema multiforme, erytematøst utslett, generalisert utslett, makuløst utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett) Vanlige Hudeksfoliasjon (omfatter også eksfoliativt utslett), hypertrikose Luftveier Vanlige Interstitiell lungesykdom (omfatter også pneumonitt)1 Nevrologiske Vanlige Dysgeusi Stoffskifte/ernæring Svært vanlige Hypokalemi (omfatter også redusert blodkalium), nedsatt appetitt Vanlige Dehydrering Undersøkelser Svært vanlige Transaminasestigning (omfatter også økt ALAT, økt ASAT), vekttap Øye Svært vanlige Konjunktivitt (omfatter også blefaritt, tørre øyne, ikke-infeksiøs konjunktivitt) Vanlige Keratitt For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se SPC.

ANNONSE

Fatale hendelser er rapportert.

1

Vizimpro, TABLETTER, filmdrasjerte: Styrke Pakning, Varenr.

15 mg 30 stk. (blister), 559436 30 mg 30 stk. (blister), 444395 45 mg 30 stk. (blister), 526351

Sist endret: 10.05.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 02.04.2019 Refusjon1, Byttegruppe H-resept, H-resept, H-resept, -

Pris (kr)2 33842,90 33842,90 33842,90

Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris.

Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

1 2 3

Referanser: 1. Vizimpro SPC, 2. april 2019 2. Y-L Wu et al., Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol., 2017 3. TS Mok et al., Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations, J Clin Oncol., 2018.

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker Telefon 67526100 - Telefaks 67526199 - www.pfizer.no

R.gr.3 C C C

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Etablering av protonterapi – et løft for stråleterapiforskningen i Norge Oppbygningen av to protonsentre i Norge legger føringer for en betydelig satsing på stråleterapi­ forskning. Dette kan gi positive ringvirkninger for hele fagmiljøet innen stråleterapi og komme alle kreftpasientene til gode – både de som får foton- og protonterapi.

P

rotonterapi etableres i Norge ved Oslo universitetssykehus og Haukeland universitetssykehus, der det første senteret skal stå ferdig på Radiumhospitalet i 2023. Tilbudet i Norge skal være nasjonalt, og alle pasienter skal sikres tilgang til protonterapi uavhengig av bosted.

EINAR WALDELAND Medisinsk fysiker og seksjonsleder Oslo universitetssykehus.

Prosjektleder protonterapi Oslo universitetssykehus.

ÅSE BRATLAND Onkolog, seksjonsleder Oslo universitetssykehus.

Leder av nasjonal gruppe for kliniske studier innen protonterapi.

HEIDI LYNG Forsker i strålingsbiologi Oslo universitetssykehus Professor Universitetet i Oslo.

Leder av NIRO – Research Network in Radiation Oncology i Helse Sør-Øst.

18

For norske kreftpasienter er det helt avgjørende at det utføres god forskning av internasjonal kvalitet innen stråleterapi. Forskningen vil gjøre stråleterapien mer persontilpasset enn den er i dag, noe som kan føre til at behandlingen blir mer skånsom, og at flere blir helt friske av sykdommen sin.

Relativt til kreftinsidensen benyttes stråleterapi til rundt halvparten av kreftpasientene, hvorav noen pasienter får stråleterapi flere ganger (1), og behandlingsformen har stor betydning både i kurativ og palliativ sammenheng. Det utvikles og tas stadig i bruk tekniske nyvinninger innen feltet og i Norge er det et stort potensiale for å utøve god forskning i stråleterapi. Stråleterapisentrene har en moderne utstyrspark, og i det offentlige helsevesenet i Norge har vi et godt tilgjengelig og detaljert registreringssystem for alle pasienter som mottar behandling, uavhengig av bosted og økonomi.

Som en forutsetning for dimensjoneringen av protonterapikapasiteten i Norge, ligger det til grunn at om lag 85% av pasientene som får protonterapi skal inngå i kliniske studier og protokoller (2,3). Med den kapasiteten som nå bygges ut, vil dette tallet være om lag 80%. Norge bør være

en sentral bidragsyter i å klarlegge hvilke pasienter protonterapi egner seg best for. På grunn av samlingen av protonbehandlingen på to sentre, oppnås et forholdsvis stort pasientantall per indikasjon, og det blir dermed mulig å få god oversikt over hvilke bivirkninger som er forbundet med behandlingen. Graden av bivirkninger kan være med på å bestemme hvordan den enkelte pasient kan få et best mulig behandlingstilbud.

Den store satsingen på protonterapi i Norge forplikter. I dag behandler vi årlig rundt 13 000 pasienter med stråleterapi nasjonalt, og i overkant av 7 000 pasienter i Helse Sør-Øst (1).

Mindre enn 10% av pasientene ved Oslo universitetssykehus inngår i kliniske studier. Kartlegging av senbivirkninger gjøres lite systematisk – og etablert praksis mellom regionssykehusene varierer. Innføringen av protonterapi krever dermed et løft fra dagens 10% til 80% av pasientene i kliniske studier. Siden majoriteten av protonterapipasientene skal inngå i studier og sammenlignes opp mot etablert behandling, vil dette medføre en bedre kartlegging av dagens stråleterapipasienter – og kunnskapen må samles mer systematisk. Dette betyr i praksis at en større andel av pasientene som får strålebehandling vil få glede av økt forskningsaktivitet, ikke bare pasientene som blir behandlet med protoner. Oppnås målet som er satt i forbindelse med etableringen av protonterapi i Norge, vil dette være en brekkstang for å heve kvaliteten på all strålebehandlingen som gis nasjonalt – og potensielt kan denne kunnskapen

ONKONYTT • NR 2 // 2020

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Slik skal Radiumhospitalet se ut når protonsenteret og det nye klinikkbygget er ferdig. Bilde Helse Sør-Øst

bidra til endringer av dagens strålebehandling også internasjonalt.

Det er spesielt innen tre områder at protonterapi kan forventes å komme stråleterapiforskning som helhet til nytte, nemlig innen nasjonalt samarbeid, infrastruktur for stråleterapiforskning og ansvarliggjøring av de diagnosespesifikke tumorgruppene (diagnosegruppene).

NASJONALT SAMARBEID OG STRÅLETERAPIFORSKNING Stråleterapi har vært en behandlings­ form i Norge siden etableringen av Radiumhospitalet i 1932.

Utviklingen har gitt stadig nye måter å avlevere stråling på. Den mest etablerte behandlingsformen som brukes i dag, er fotonstråling med lineærakseleratorer. Det finnes 9 sykehus i Norge som tilbyr stråleterapi, og det er planlagt en økning i tilbudet ved å etablere sentre ved ytterligere 4 sykehus i Helse Sør-Øst det kommende tiåret.

Det er samarbeid mellom stråleterapimiljøene gjennom de nasjonale gruppene og arbeid ledet av KVIST-gruppen (KValitetssikring Innen STråleterapi) ved Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet. Det foreligger nasjonale handlingsprogrammer

ONKONYTT • NR 2 // 2020

for de fleste diagnosegrupper, og handlings­programmene inkluderer også stråleterapi. Årlig arrangeres et nasjonalt Stråleterapimøte, hvor det fokuseres på behandling av enkeltdiagnoser eller behandlingsområder.

Møtene viser at selv om vi har felles handlingsprogram, er det forskjeller mellom stråleterapisentrene i hvordan pasientene behandles.

Dette kan dreie seg om ulike deler av strålebehandlingen, som hva som defineres som behandlingsvolum og hvordan behandlingen leveres.

Det er et potensiale for, og svært ønskelig, å øke samhandlingen mellom stråleterapisentrene for å få et omforent behandlingstilbud til norske kreftpasienter.

I dag inngår få pasienter i kliniske studier innen stråleterapi. Dette gjør at bivirkninger fra dagens behandling i liten grad blir systematisk kartlagt.

Det er få norske studier som har ført til internasjonale endringer i behandlingsopplegg – på tross av at vi har gode diagnoseregistre og en stabil pasientpopulasjon, og dermed gode forutsetninger for systematisk kartlegging av behandlingen vi gir.

Det er nasjonale utredninger som ligger til grunn for beslutningen om etablering av protonterapi, der fagmiljøene ved Oslo

universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, St. Olavs Hospital og Universitetssykehuset i Nord-Norge har stått sammen i utarbeidelsen. Dette har gitt en jevnlig vekselvirkning mellom miljøene ved universitetssykehusene, og det er samarbeid mellom miljøene i Oslo og Bergen rundt byggingen av protonsentrene. Det er nødvendig at alle stråleterapisentrene bidrar til pasientbehandlingen og forskningen som følger av protonterapietableringen.

Et godt samarbeid vil gi store og positive ringvirkninger for stråleterapi generelt, og være et godt utgangspunkt for forskning innen både protonog fotonterapi.

INFRASTRUKTUR FOR ­ TRÅLE­TERAPIFORSKNING S All stråleterapi som gis i Norge i dag innrapporteres til Stråleterapiregisteret.

Stråleterapiregisteret ligger under Kreftregisteret og inneholder komplette nasjonale data siden 90-tallet. Dette er et verdifullt register, som gir Norge et fortrinn når det gjelder oppbyggingen av et nytt behandlingstilbud og ikke minst etableringen av kliniske studier.

Dessverre mangler Stråleterapiregisteret kliniske og mer detaljerte digitale data (tredimensjonale dosedata for enkeltpasienter) som kan benyttes i forskning. Et komplett og velfundert nasjonalt stråleterapiregister er viktig for etablering av gode

19

DIAGNOSTIKK OG TEKNIKK

Inngangspartiet i protonsenteret Haukeland universitetssykehus, forprosjektillustration Arkitema Architects AS

kliniske protokoller, og er en av forutsetningene som må være på plass for å nå målsetningen om 80% av protonterapipasientene i kliniske studier. Et mer fullstendig register vil i tillegg være verdifullt for all stråleterapiforskning.

Protonterapi skal være et nasjonalt behandlingstilbud uavhengig av pasientens geografisk bosted. Dette vil føre til at pasientene vil komme fra hele landet, og at oppfølgingen i etterkant vil bli gjort ved pasientenes hjemsykehus.

Gjennomføring av kliniske studier vil dermed medføre behov for god elektronisk informasjonsflyt mellom sykehusene. Dette setter krav til bedre IKT-løsninger for samhandling mellom regionene enn det vi har i dag, noe som vil gjøre det enklere å samarbeide om pasienter i Norge.

ANSVARLIGGJØRING AV ­DIAGNOSEGRUPPENE Dansk Center for Partikelterapi (DCPT) i Århus i Danmark startet med pasientbehandling i januar 2019. Her er det et mål om at 85% av pasientene skal inngå i protokoller og studier. Ved etableringen av senteret, har de danske nasjonale diagnosegruppene hatt en viktig rolle.

Hver diagnosegruppe har måttet ta stilling til hvilke indikasjoner som skal tilbys fotonterapi eller protonterapi og hvor det skal gjennomføres

20

sammenlignende studier mellom modalitetene. Gruppene har hatt ansvaret for etableringen av studier innen sin diagnose. Innføringen av protonterapi i Danmark har dermed ført til at diagnosegruppene har fokusert mer på strålebehandling og har blitt mer bevisste på muligheter til forbedring av behandlingsopplegget både for fotonterapi og protonterapi.

I Norge er arbeidet med å forberede innføring av protonterapi og klargjøring for kliniske studier godt i gang. En nasjonal gruppe sammensatt av onkologer fra de 4 helseregionene er etablert for å kartlegge hva som må til og samtidig legge til rette for at dette kan gjennomføres.

Det vil være et tilsvarende behov i Norge som i Danmark, at de ulike diagnosegruppene får eierskap til protonterapi som behandlingsform – og at diagnosegruppene tar stilling til hvordan og hvilke kliniske studier som bør gjennomføres. Som følge av dette, vil vi i Norge også forvente mer fokus på fotonterapi og forskning på stråleterapi generelt.

REGIONALT FORSKNINGS­ NETTVERK I STRÅLETERAPI I Helse Sør-Øst ble det i 2018 opprettet et forskningsnettverk i stråleterapi (Network in Radiation Oncology - NIRO), som favner all forskningsaktivitet innenfor

fagfeltet (4). Nettverket har som mål å samle alle med interesse for forskning i stråleterapi ved de tre sykehusene i regionen som tilbyr denne behandlingsformen; Oslo universitetssykehus, Sørlandet sykehus og Innlandet sykehus. Forskning på protonterapi vil utgjøre en viktig del av nettverkets interesseområde. Nettverket gir mulighet for viktige og kjærkomne møteplasser mellom fagfolk fra ulike displiner og yrkesgrupper, og på nettverkets oppstartsmøte i januar 2019 deltok nesten 100 personer fra de tre sykehusene med representanter fra alle aktuelle diagnosegrupper. Gjennom arrangement og støtte til seminarer og arbeidsgrupper har nettverket allerede vist seg å være en god arena for diskusjon og interaksjon. Det årlige nettverksmøtet i januar i år samlet nok en gang 100 personer, og viste at behovet for en slik arena er stort. Det er håp om at et slikt nettverk kan bidra til økt samarbeid i regionen og dermed fremme bedre forskning innen både fotonterapi og protonterapi.

KONKLUSJON Med etableringen av protonterapi i Norge, og forskningsansvaret dette medfører, samt det økende samarbeidet i helseregion Sør-Øst med potensiale for hele landet – vil vi få et enestående rammeverk for en bred utvikling av stråleterapiforskning som vil komme kreftpasientene til gode!

ONKONYTT • NR 2 // 2020

VÅ R E L U N G E R Det handler om overlevelse – sammen kan vi redde liv.

Hvert år får rundt 3350 nordmenn beskjed om at de har lungekreft.

Prognosen deres for overlevelse har økt jevnlig de siste ti årene men fremdeles er lungekreft fortsatt den vanligste kreftformen flest dør av.

5-års overlevelse på 19 prosent for menn og 26 prosent for kvinner er langt fra tilfredsstillende. Sammen kan vi gjennom forskning og utvikling forandre situasjonen.

– Sammen kan vi redde liv.

Referanse: www.kreftregisteret.no/temasider/kreftformer/lungekreft

www.astrazenecaconnect.no

NO-6780-06-20-ONC

ANNONSE

KLINIKK

Kreftomsorg i coronaens tid

OM VIRUSET OG SYKDOMMEN. HVORDAN SKAL KREFTOMSORG DRIVES UNDER EN PANDEMI? Forskjellige typer coronavirus har lenge vært kjent som vanlige årsaker til forkjølelse, etter rhinovirus.

Coronavirus er middels store enkelttråd-RNA virus. De har en sfærisk lipidmembran med diverse reseptorer (spikes). Coronavirus har stor affinitet for luftveisepitel.

DAG TORFOSS Infeksjonsmedisiner og smittevernlege Avdeling for Kreftbehandling, Oslo universitetssykehus

I 2003 dukket sykdommen SARS opp (Severe Acute Respiratory Syndrome), i Kina, og i 2012 dukket MERS (Middle East Respiratory Syndrom) opp på den arabiske halvøy. Begge sykdommene skyldtes nye coronavirus spredd fra dyr til mennesker, henholdsvis fra flaggermus (og videre via andre arter) og fra kameler. Disse sykdommene skapte frykt for store epidemier, men de som ble smittet, ble fort alvorlig syke slik at de ble oppdaget og smitten ble begrenset. Det ble startet vaksineutvikling, men da sykdommene døde gradvis ut, ble vaksiner unødvendig og utviklingen av dem stoppet.

SARS-CoV-2 viruset som gir Covid-19 pandemien, er en nær slektning av viruset som ga SARS utbruddet i 2003. Denne utgaven av viruset gir milde eller ingen symptomer hos de fleste som smittes, og viruset har derfor kunnet spre seg lenge før effektive smitteverntiltak kom i gang.

Viruset binder seg til angiotensinkonverterende enzym (ACE)2- reseptoren på celleoverflaten før viruset internaliseres i cellen. Det ser imidlertid ikke ut til at bruk av ACE-

22

hemmere verken øker eller reduserer risiko for mer alvorlig sykdom. Derimot planlegges en studie i USA der man skal gi «soluble ACE2 receptor».

HVORDAN SMITTER ­CORONAVIRUSET? Jo større mengde virus man eksponeres for, desto mer virus når helt ned i lungealveolene med påfølgende risiko for mer alvorlig sykdom. Viruset smitter først og fremst i form av dråpesmitte. Slike dråper tørker fort ut og faller ned. Avstand til den som er smitteførende er derfor et av de viktigste tiltakene for å begrense smitte. Risiko for smitte reduseres raskt når avstanden blir større enn en meter, og ved avstand over to meter er smitterisiko neglisjerbar. Kontaktsmitte der forurensede hender bringes opp i ansiktet og luftveiene er en annen viktig smittevei. Hyppig håndhygiene inkludert desinfeksjon av felles kontaktpunkter som dørhåndtak, tastaturer, telefoner mm er viktig.

Alle vanlige desinfeksjonsmidler, inkludert sprit, inaktiverer viruset.

Det diskuteres mye om viruset spres med luftsmitte, det vil si at patogene viruspartikler holder seg svevende i luften lenge og kan inhaleres og forårsake smitte. Dette er relevant ved aerosoldannende prosedyrer som intubasjon og bronkoskopi.

I andre situasjoner vil sannsynligvis mengden virus i luften som oftest være så liten at det skal mye til for smitte, - kanskje unntatt der store folkemengder står tett sammen over tid og i lukkede rom som på overfylte busser og T-baner. Hjelper det så

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

med munnbind? Diskusjonen har gått siden begynnelsen av mars.

Ved aerosoldannende prosedyrer beskytter FFP3 masker (tettsittende masker med ventil) mot smitte når også øynene (konjunktiva) beskyttes.

Generell bruk av kirurgiske munnbind kan gi en falsk trygghet, dessuten har det vært mangel på munnbind. Det har derfor ikke vært anbefalt i Norge, mens andre land og flyselskaper som SAS har et obligatorisk påbud. Kirurgiske munnbind er mest effektive for å hindre at smittede individer smitter andre.

Fuktige munnbind har imidlertid minimal effekt.

SYMPTOMER OG BEHANDLING Etter som pandemien har utviklet seg, er det rapportert om symptomer fra mange organsystemer. Det rapporteres blant annet om økt forekomst av venøs tromboembolisk sykdom (1).

Endotel dysfunksjon er sannsynligvis den viktigste underliggende årsaken (1). Dalteparin profylakse anbefales for inneliggende pasienter (1).

Deksametason er nylig vist å redusere dødelighet og komplikasjoner hos dem som blir alvorlig syke og bør være standard behandling (2). Det ser ut til at individer med blodgruppe 0 har noe sjeldnere forekomst av Covid-19 sykdom (3). Som en kuriositet kan også nevnes at smittede barn og unge kan utvikle blå føtter og tær uten at de nødvendigvis blir veldig syke (4).

KREFT OG COVID-19 Utgjør kreftsykdom en risikofaktor for alvorlig Covid-19 sykdom?

Immunsupprimerte pasienter og pasienter med lungesymptomer

ONKONYTT • NR 2 // 2020

risikerer et mer alvorlig forløp. De fleste pasienter med kreft er eldre. Høy alder er den viktigste risikofaktoren for alvorlig sykdom (5). I UpToDate understrekes det at kunnskapen stadig er begrenset, men man anbefaler at immunsuppressiv kreftbehandling avventes hos pasienter som tester positivt for SARS-CoV-2. ASCO anbefaler at immunsuppressiv behandling avventes til symptomer på Covid-19 har gått over, unntatt der kreftsykdommen progredierer raskt. Unngå å bli smittet er den sikreste måten å unngå Covid-19 infeksjon. For å slippe utsatt kreftbehandling og for å slippe å bli avvist ved en kreftavdeling, anbefales at pasienter med kreft gjør hva de kan for å følge smitteretningslinjene fra Folkehelseinstituttet der avstand og håndhygiene er det viktigste.

smitteverntiltak i befolkningen kan følges og om dette vil være tilstrekkelig for å forebygge nye oppbluss, gjenstår å se. Det vil være viktig å holde avstand samt å begrense store forsamlinger, spesielt i lukkede lokaler. Vi venter på en vaksine som gir varig immunitet.

Et annet problem knyttet til Covid-19 pandemien har med allokering av resurser å gjøre. Internasjonalt rapporteres mye forsinket kreftscreening, kreftutredning og kreftbehandling som følge av epidemien. Dette har til en viss grad også gått ut over pasienter i Norge.

De store økonomiske konsekvensene av nedstengning av samfunnet kan også komme til å gå ut over kreftomsorgen mange steder i verden.

Sannsynligvis må vi leve med denne pandemien en god stund. Det er ikke sannsynlig at smitte i befolkningen vil føre til tilstrekkelig flokkimmunitet.

Under spanskesyken for 100 år siden kom influensabølgene tilbake i flere bølger over flere år. Om

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

23

TAKK! ANNONSE

Kreft tar aldri pause. Heller ikke under koronakrisen.

FĂĽ vet det bedre enn helsepersonell som jobber med denne pasientgruppen. En hel verden har bidratt i COVID-19-dugnaden.

I dag vil vi si ekstra takk til deg som jobber med kreftbehandling og kreftomsorg.

202005-ONC-12-v.01

KLINIKK

Kreftklinikken og St. Olavs hospital under koronapandemien I skrivende stund (medio juni) synes første bølge av koronapandemien å ha lagt seg i Midt-Norge, og vi kan slå fast at St. Olavs hospital ble vesentlig mindre berørt enn det var grunn til å frykte for 3 måneder siden. Konsekvensene for driften på sykehuset, spesielt de to første månedene, ble ­likevel store.

I ARNE SOLBERG Klinikksjef, Kreftklinikken St. Olavs hospital HF.

likhet med andre norske sykehus satte vi planlagt elektiv virksomhet på vent for å frigjøre areal og personell. Flere hundre Covid-19 pasienter innlagt på sykehuset samtidig var faktisk et mulig senario, slik utviklingen i andre land og den nasjonale smittespredningen var tidlig i mars. Slik gikk det heldigvis ikke. På det meste hadde sykehuset en håndterbar situasjon med 12 covid-19 pasienter innlagt samtidig.

Kreftbehandlingen var unntatt fra pålegg om redusert elektiv aktivitet, og kreftoperasjonene gikk som planlagt. Kreftklinikken utsatte heller ikke pasientbehandling, og kurativ behandling ble gjennomført uten endring eller forsinkelse. Likevel fikk koronapandemien konsekvenser også for kreftbehandlingen på sykehuset.

Særlig i starten av perioden, da det var berettiget frykt for stor smittespredning i befolkningen, endret vi behandlingsstrategi til mindre toksisk behandling hos noen pasienter i palliativ situasjon med særlig høy risiko for alvorlig forløp av covid-19 sykdom.

Dette ble gjort etter en individuell risikovurdering av den enkelte pasient.

En betydelig andel av innleggelsene ved Kreftklinikken skyldes forventede bivirkninger av kreftbehandling.

Mindre toksisk behandling til høyrisikopasienter er nok en viktig forklaring på at vi hadde et lavere belegg på sengepostene enn normalt fram til medio mai.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Også på stråleterapiavdelingen var aktiviteten lavere enn forventet.

Endring av palliativ behandlingsstrategi, hvor medikamentell behandling ble prioritert framfor strålebehandling med mange frammøter, er sannsynligvis en del av forklaringen.

De generelle smitteverntiltakene gjorde at vi i stor grad måtte legge om driften på poliklinikken. Den totale aktiviteten har vært noe over normalt, men i mars og april ble over 40% av konsultasjonene gjennomført som avstandsoppfølging (telefon og video etter hvert som utstyr kom på plass).

Flere kliniske studier ble satt på vent.

Det gjaldt i hovedsak ny inklusjon i studier hvor ekstra oppmøter ble antatt å øke smitterisiko eller bruk av smittevernutstyr, og studier der frammøter ikke hadde direkte konsekvenser for pasientbehandlingen.

Pågående behandling i kliniske studier ble imidlertid videreført som planlagt.

Som følge av disse tiltakene hadde også vi en merkbar aktivitetsnedgang i 2-3 måneder. Vi mener likevel at medisinsk forsvarlighet var godt ivaretatt, og at det ikke er grunn til å anta at smitteverntiltakene medførte prognosetap for våre pasienter.

Mer urovekkende er det imidlertid at henvisninger til kreftpakkeforløpene sank betraktelig, og mer enn det som kan forklares av naturlig variasjon.

Screeningprogram satt på vent kan

25

KLINIKK

«Utrolig inspirerende å se den ­viljen helsearbeidere har til å stille opp for fellesskapet»

ha vært medvirkende, men vi tror dessverre at mange med symptomer på alvorlig sykdom hadde for høy terskel for å oppsøke nødvendig helsehjelp av frykt for koronasmitte.

Dette rapporteres også fra andre fagområder enn kreft, både nasjonalt og internasjonalt. Den åpenbare risikoen er prognosetap grunnet forsinket diagnose. I tillegg må nok helsevesenet være forberedt på det kommer en hektisk periode hvor etterslepet skal hentes inn, også innen vårt fagfelt.

Selv om mange av smitteverntiltakene opprettholdes er vi nå på full fart tilbake til mer normal drift, og vi forventer høy aktivitet framover.

Dette gjelder både pasientbehandling, undervisning og forskning.

Driftsmessig er mye ved det gamle, men samtidig er det adskillig å lære av den perioden vi har vært igjennom.

Det ble nedlagt et omfattende fag- og profesjonsovergripende arbeid for å sette hele sykehuset i stand til å håndtere en ekstremsituasjon med stor tilstrømming av smittepasienter.

Dette arbeidet ble heldigvis gjennomført uten at kapasiteten ble satt under det presset vi fryktet i mars og april, og vi mener at sykehuset nå er godt rustet til å møte en eventuell ny bølge. Vår klinikk var i høy

26

grad involvert med inngripende smitteverntiltak, og planlegging for en ekstremsituasjon med kritisk bemanning og endrete arbeidsoppgaver. Åpenbart har både ansatte, kreftpasientene og deres nærmeste utvist ekstra stor forsiktighet under pandemien. Terskelen for testing av pasienter og ansatte med symptomer har vært lav, men vi har nesten ikke påvist koronavirus hos våre pasienter.

Det samme gjelder ansatte, og vi har konkrete eksempel på at etterlevelse av tiltak har beskyttet både pasienter og ansatte mot smitte.

et godt partssamarbeid, og det var utrolig inspirerende å se den viljen helsearbeidere har til å stille opp for fellesskapet når alle krefter må mobiliseres. Alt dette ønsker vi å ta med videre. På veien tilbake til normal drift må vi ha et overordnet mål om å ta vare på den energien som ble frigjort da alle ansatte stod samlet om en felles sak.

Møtevirksomhet internt og med samarbeidspartnere foregår fortsatt i stor grad digitalt. Der denne møteformen er hensiktsmessig sparer vi mye tid, ikke minst til reising. Det samme gjelder for de pasientkonsultasjonene som egner seg for avstandsoppfølging.

Informasjonsbehovet i organisasjonen har vært enormt i denne perioden.

Vi kom tidlig i gang med faste digitale informasjonsmøter i klinikken, hvor tillitsvalgte og ledere fra dag til dag gjorde opp status for pandemisituasjonen, de til enhver tid gjeldene smitteverntiltakene og samtidig besvarte spørsmål fra ansatte.

Her fikk vi til fulle erfare verdien av

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Alunbrig «Takeda»

NY INDIKASJON3 C H

ALUNBRIG® (BRIGATINIB) Alunbrig er indisert som monoterapi til behandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikkesmåcellet lungekreft (NSCLC) som tidligere ikke er behandlet med en ALK-hemmer.

Alunbrig er indisert som monoterapi til behandling av voksne pasienter med ALK-positiv avansert NSCLC tidligere behandlet med krizotinib.** OPPSTART AV BEHANDLING MED ALUNBRIG1 Uke 1 Dag 1-7

90 mg, 1 gang daglig Uke 2+

Dag 8 og videre

180 mg, 1 gang daglig

STARTPAKKE

Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E4 TABLETTER, filmdrasjerte 30 mg, 90 mg og 180 mg: Hver tablett inneh.: Brigatinib 30 mg, resp. 90 mg og 180 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid.

TABLETTER, filmdrasjerte i startpakning 90 mg og 180 mg: Hver tablett inneh.: Brigatinib 90 mg, resp. 180 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid.

Indikasjoner: Voksne: Monoterapi til behandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som tidligere ikke er behandlet med en ALK-hemmer. Monoterapi til behandling av ALK-positiv NSCLC tidligere behandlet med krizotinib. Dosering: Behandling bør startes og følges opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. ALK-positiv NSCLC-status bør avklares før behandlingsstart. En validert ALK-analyse er nødvendig for seleksjon av ALK-positive NSCLC-pasienter. Evaluering av ALK-positiv NSCLC skal utføres av kompetente laboratorier. Voksne: Anbefalt startdose er 90 mg 1 gang daglig de første 7 dagene, deretter 180 mg 1 gang daglig. Dosejustering: Doseavbrudd og/eller dosejustering kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og toleranse. Dersom doser på 60 mg 1 gang daglig ikke tolereres skal Alunbrig seponeres permanent. For anbefalt dosejustering ved bivirkningene interstitiell lungesykdom (ILS)/pneumonitt, hypertensjon, bradykardi(<60 slag/min), økning av kreatininkinase (CK), økning av lipase eller amylase, hepatotoksisitet, hyperglykemi, synsforstyrrelser og andre bivirkninger, se SPC punkt 4.2.

Doseavbrudd/glemt dose: Hvis behandling avbrytes ≥14 dager av årsaker ikke relatert til bivirkninger, skal behandling gjenopptas med 90 mg 1 gang daglig i 7 dager før det økes til tidligere tolerert dose. Ved glemt dose eller oppkast rett etter at dosen er tatt, skal det ikke tas ekstra dose, men fortsettes med neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B). Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) anbefales redusert startdose på 60 mg 1 gang daglig de første 7 dagene, deretter 120 mg 1 gang daglig. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR ≥30 ml/minutt). Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/minutt) anbefales redusert startdose på 60 mg 1 gang daglig de første 7 dagene, og deretter 90 mg 1 gang daglig. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye for nye/forverrede respirasjonssymptomer som kan indikere ILS/pneumonitt, spesielt 1. uke. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Eldre ≥65 år: Begrensede data tyder på at dosejustering ikke er nødvendig. Ingen data hos eldre >85 år. Administrering: Tas til samme tid hver dag. Tas med eller uten mat. Grapefrukt/ grapefruktjuice bør unngås. Svelges hele med vann. Skal ikke knuses eller løses opp.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Pulmonale bivirkninger: Alvorlige, livstruende og fatale pulmonale bivirkninger kan opptre, inkl. symptomer som ved ILS/pneumonitt, vanligvis i løpet av de første 7 behandlingsdagene, men også senere. Pulmonale bivirkninger av grad 1-2 håndteres med seponering eller dosejustering. Økt forekomst ved økende alder og kortere intervall (<7 dager) mellom siste dose krizotinib og første dose brigatinib. Dette må tas i betraktning ved behandlingsstart. Pasienten bør overvåkes for nye/forverrede respirasjonssymptomer, spesielt 1. behandlingsuke. Tegn på pneumonitt skal undersøkes snarest. Ved mistanke om pneumonitt skal dosen tilbakeholdes og pasienten evalueres for årsaker til symptomene.

Dosen bør justeres tilsvarende. Hypertensjon: Har forekommet. Blodtrykket skal måles regelmessig under behandling og hypertensjon behandles iht. standard retningslinjer.

Hjerterytme skal måles hyppigere ved samtidig bruk av legemiddel kjent for å gi bradykardi. Ved alvorlig hypertensjon (≥grad 3) skal brigatinib tilbakeholdes inntil reduksjon av hypertensjon til grad 1 eller baseline. Dosen bør justeres tilsvarende. Bradykardi: Har forekommet. Forsiktighet skal utvises ved samtidig bruk av legemidler kjent for å gi bradykardi. Hjerterytme og blodtrykk skal måles regelmessig. Ved symptomatisk bradykardi skal brigatinib tilbakeholdes og samtidige legemidler kjent for å gi bradykardi evalueres. Når verdiene normaliseres skal dosen justeres tilsvarende. Ved livstruende bradykardi, hvis ingen medvirkende samtidige legemidler identifiseres, eller ved tilbakefall, skal brigatinib seponeres. Synsforstyrrelser: Har forekommet. Pasienten må bes om å rapportere ethvert synsproblem. Ved nye/forverrede symptomer skal oftalmologisk undersøkelse og dosereduksjon vurderes. Økning av CK: Har forekommet. Pasienten må bes om å rapportere all uforklarlig smerte, ømhet og svakhet i muskler. CK-nivåer skal måles regelmessig under behandling. Basert på alvorlighetsgraden av økt CK, og hvis den er assosiert med muskelsmerter eller -svakhet, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen justeres tilsvarende. Økte pankreasenzymer: Økt amylase og lipase har forekommet og verdier skal måles regelmessig under behandling. Basert på alvorlighetsgraden av avvik, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen justeres tilsvarende. Hepatotoksisitet: Økte leverenzymer (ASAT, ALAT) og bilirubin har forekommet. Leverfunksjon, inkl. ASAT, ALAT og totalt bilirubin skal evalueres før behandlingsstart, og deretter annenhver uke de 3 første behandlingsmånedene. Nivåene bør deretter måles regelmessig. Basert på alvorlighetsgraden av avvik, skal brigatinib tilbakeholdes og dosen justeres tilsvarende.

Hyperglykemi: Økt serumglukose har forekommet. Fastende serumglukose bør evalueres før behandlingsstart, og deretter måles regelmessig. Antihyperglykemisk behandling bør startes eller optimaliseres etter behov. Hvis tilstrekkelig kontroll ikke kan oppnås med optimale medisinske tiltak, skal brigatinib tilbakeholdes inntil tilstrekkelig hyperglykemisk kontroll oppnås. Når verdiene er normale kan dosereduksjon som beskrevet i tabellen under Dosejustering vurderes, eller brigatinib kan seponeres permanent. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi synsforstyrrelser, svimmelhet eller fatigue og forsiktighet bør utvises. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Samtidig bruk med sterke CYP3A-hemmere bør unngås. Ved samtidig bruk skal brigatinibdosen reduseres fra 180 mg til 90 mg, eller fra 90 mg til 60 mg. Etter seponering av den sterke CYP3A-hemmeren, skal brigatinib gjenopptas med dosen som ble tolerert før den sterke CYP3A-hemmeren ble startet. Ingen dosejustering er nødvendig i kombinasjon med moderate CYP3A-hemmere, men pasienten skal overvåkes nøye. Samtidig bruk med sterke og moderate CYP3A-induktorer bør unngås. Samtidig bruk med CYP3A-substrater med lav terapeutisk indeks bør unngås da effekten av disse kan reduseres. Samtidig bruk med transportørsubstrater (P-gp-, BCRP-, OCT1-, MATE1- og MATE2K-substrater) kan øke plasmakonsentrasjonen av disse. Pasienten bør overvåkes nøye ved samtidig bruk med transportørsubstrater med lav terapeutisk indeks. Graviditet, amming og fertilitet: Kvinner bør unngå å bli gravide under behandling, og menn under behandling bør unngå å gjøre kvinner gravide. Fertile kvinner bør bruke effektiv ikke-hormonell prevensjon under behandling og i minst 4 måneder etter siste dose. Menn bør bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose. Graviditet: Kan gi føtal skade ved bruk under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter.

Ingen data på bruk hos gravide. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke kvinnens kliniske tilstand nødvendiggjør behandling. Ved bruk under graviditet eller dersom kvinnen blir gravid under behandling, skal pasienten gjøres kjent med potensiell fare for fosteret. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent, men kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under behandling. Fertilitet: Ingen humane data. Kan redusere fertilitet hos hanndyr. Klinisk relevans hos mennesker er ukjent. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi1, redusert antall hvite blodceller1, redusert lymfocyttall1,2, redusert nøytrofiltall1, økt APTT1. Gastrointestinale: Diaré1,, forstoppelse1, kvalme1, magesmerte1, oppkast1, stomatitt1, økt amylase1, økt lipase1,2. Generelle: Fatigue1,, feber1, ødem1,. Hud: Pruritus1,, utslett1,. Infeksiøse: Pneumoni1,, øvre luftveisinfeksjon1. Kar: Hypertensjon1,2.

Lever/galle: Økt ALAT1, økt ASAT1, økt alkalisk fosfatase1. Luftveier: Dyspné1,, hoste1.

Muskel-skjelettsystemet: Artralgi1, myalgi1, økt CK1,2. Nevrologiske: Hodepine1, perifer nevropati1, svimmelhet1. Nyre/urinveier: Økt kreatinin i blod1. Stoffskifte/ernæring: Hyperglykemi1, hyperinsulinisme1, hyperkalsemi1, hypofosfatemi1, hypokalemi1, hypomagnesemi1, hyponatremi1, nedsatt appetitt1. Øye: Synsforstyrrelse1. Vanlige (≥1/100 2 1 2 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi , redusert platetall , økt APTT . Gastrointestinale: Diaré2, dyspepsi1, flatulens1, kvalme2, magesmerte2,, munntørrhet1, økt amylase2. Generelle: Brystsmerte1, brystubehag1, fatigue2,17, smerter1. Hjerte: Bradykardi1,9, elektrokardiogram med forlenget QT1,2, palpitasjoner1, takykardi1,. Hud: Fotosensitivitetsreaksjon1,2, tørr hud1, utslett2,. Infeksiøse: Pneumoni2. Lever/galle: Økt ALAT2, økt ASAT2, økt alkalisk fosfatase2, økt laktatdehydrogenase i blod1. Luftveier: Dyspné2, pneumonitt1,2. Muskelskjelettsystemet: Brystveggsmerter1, muskel-skjelettstivhet1, smerte i ekstremitet1.

Nevrologiske: Dysgeusi1, hodepine2, perifer nevropati2, svekket hukommelse1. Psykiske: Insomni1.

Stoffskifte/ernæring: Hyperglykemi2, hypofosfatemi2, hypokalemi2, hyponatremi2, nedsatt appetitt2. Undersøkelser: Vekttap1, økt kolesterol i blodet1,. Øye: 2 Synsforstyrrelse . Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Redusert nøytrofiltall2.

Gastrointestinale: Dyspepsi2, oppkast2, pankreatitt1,2, stomatitt2.

Generelle: Brystsmerte2, feber2, ødem2. Hjerte: Bradykardi9. Hud: Kløe2, tørr hud2. Lever/galle: Hyperbilirubinemi1,2. Muskel-skjelettsystemet: Brystveggsmerter2, myalgi2,, smerte i ekstremitet2. Nevrologiske: Svimmelhet. Undersøkelser: Vekttap2. 1Bivirkninger alle grader. 2Bivirkninger grad 3-4. Overdosering/Forgiftning: Ved overdosering skal pasienten overvåkes for bivirkninger og egnede støttetiltak utføres. Pakninger og priser(07.05.20): Tabletter, filmdrasjerte: 30 mg: 28 stk.1 (blister) kr 16152,50. 90 mg: 28 stk.1 (blister) kr 46639,30. 180 mg: 28 stk.1 (blister) kr 62147,10. Tabletter, filmdrasjerte i startpakning: 90 mg og 180 mg: 7 stk. à 90 mg + 21 stk. à 180 mg1 (blister) kr 62147,10.

Refusjon: 1H-resept: Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 01.04.2020

ANNONSE ANBEFALTE DOSEREDUKSJONSNIVÅER FOR ALUNBRIG1 Dose

Dosereduksjonsnivå Første

Andre

Tredje

90 mg én gang daglig (første 7 dager)

Reduser til 60 mg én gang dalig

Seponer permanent

Ikke relevant

180 mg én gang daglig

Reduser til Reduser til Reduser til 120 mg 90 mg 60 mg én gang daglig én gang daglig én gang daglig

Alunbrig bør seponeres permanent hvis pasienten ikke tolererer en dose på 60 mg én gang daglig. ** Godkjent av beslutningsforum

ADVARSLER OG FORSIKTIGHETSREGLER / INTERAKSJONER: • Alvorlige livstruende og fatale pulmonale bivirkninger, inkludert bivirkninger med symptomer som samsvarer med ILS/pneumonitt, kan opptre. Økning i alder og kortere intervall (under syv dager) mellom siste dose krizotinib og første dose Alunbrig ble uavhengig av hverandre forbundet med en økt forekomst av disse pulmonale bivirkningene.

• De fleste pulmonale bivirkninger ble observert i løpet av de første syv dagene av behandlingen.

• Samtidig bruk av Alunbrig med sterke CYP3A-hemmere bør unngås. Dersom samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere ikke kan unngås, skal. Alunbrig-dosen reduseres fra 180 mg til 90 mg, eller fra 90 mg til 60 mg.

• Fruktbare kvinner bør rådes til å bruke en effektiv ikke‑hormonell prevensjons‑metode under behandlingen med Alunbrig, og i minst 4 måneder etter siste dose. Menn med fruktbare kvinnelige partnere bør rådes til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen, og i minst 3 måneder etter siste dose VIKTIGE BIVIRKNINGER GRAD 3-4: SVÆRT VANLIGE (≥1/10): Redusert lymfocyttall, Hypertensjon, Økt lipase, Økt kreatinfosfokinase.

VIKTIGE BIVIRKNINGER GRAD 3-4: VANLIGE (≥1/100 til <1/10): Pneumoni, økt APTT, anemi, hypofosfatemi, hyperglykemi, hyponatremi, hypokalemi, nedsatt appetitt, hodepine, synsforstyrrelser, elektrokardiogram med forlenget QT, hypertensjon, pneumonitt, dyspnoe, økt amylase, kvalme, magesmerter, diare’, økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, utslett, fotosensitivitetsreaksjon, fatigue.

Takeda AS Postboks 205, 1372 Asker | Tlf. 800 800 30 www.takeda.no | www.takedakampus.no NO/BRI/0520/0010a/13669

Referanser 1. Alunbrig, SPC, Avsnitt 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.6 og 4.8, 01.04.20.

Tilgjengelig på www.legemiddelsok.no 2. Protokoll, Beslutningsforum 21.10.19, Tilgjengelig på: https://nyemetoder.no/ Documents/Beslutninger/Protokoll%20Beslutningsforum%2021OKT2019.pdf

KLINIKK

Et virus som endret oss alle Det er midten av juni og i skrivende stund er 16 personer innlagt med covid-19 infeksjon på norske sykehus. Ved sarkom-seksjonen på Radiumhospitalet, hvor jeg jobber, har vi så langt ikke hatt en eneste positiv test eller corona-syk pasient. Likevel har viruset preget hverdagen vår.

KATHRINE VANDRAAS Spesialist i onkologi Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus

12.03.20: sjefen kom på morgenmøtet i dag. Han ba oss umiddelbart flytte oss en meter fra hverandre og ta av ringer og klokker. Han sa at det ikke ville bli morgenmøter fremover og at han ikke kom til å treffe oss i plenum på mange måneder. Vi skal sette opp prioriteringsliste for kreftbehandling.

De yngste og de med størst sjanse for kurasjon settes først. Kun én linje palliativ kjemoterapi skal tilbys og bare én strålefraksjon, ikke ti, ved smertefulle skjelettmetastaser. Kliniske studier stanses.

Fra 12.mars var det som om noen skiftet bakgrunnsbildet i vår kliniske hverdag. Plutselig var alt preget av en usynlig fiende, en bølge som var på vei, men som ingen riktig visste når ville komme. Som resten av Oslo Universitetssykehus gikk vi ned i aktivitet - stanset planlagte kontroller og radiologiske undersøkelser, erstattet pasientmøter med telefonsamtaler, og gikk i alarmberedskap. Det var ikke lenger lov for hele legegruppen å delta på røntgen- eller MDT-møter, vi dannet team av to leger; i tilfelle en ble syk skulle det andre teamet steppe inn. Vi hadde seksjonsmøtene våre på Facetime. Min erfarne seksjonsleder koblet seg på hver morgen, og vi andre trakk litt på smilebåndet da vi kun så håret hennes og lysstoffrøret i taket.

Så var det bare å begynne å vente.

16.03.20: vi måtte fortelle en pasient på post i dag at behandlingen ikke virker og at han skal dø. Fordi han hadde feber dagen før, lå han på isolat i påvente av test-svar. Kona hans fikk ikke være tilstede. Hun var med på Skype på pasientens mobil, og vi satt i fullt gult

28

beskyttelsesutstyr. Jeg hadde aldri truffet dem før, men kunne ikke håndhilse på han før budskapet skulle formidles.

Vi stod inntil veggen, i trygg avstand (for oss). Og da tårene kom, vurderte jeg å gå nærmere – legge hånden min på hans, slik jeg ville gjort, men tanken på min hanske-kledde, upersonlige berøring la jeg raskt fra meg. Da vi gikk ut ble han liggende igjen alene.

Per dags dato har ikke covid-19 hatt de konsekvensene i Norge som man fryktet. Kanskje vil det komme, kanskje ikke. Bølgen vi derimot har blitt rammet av utgjøres av pasientene som enten ble utsatt eller som selv avlyste avtalene sine, og som vi nå forsøker å ta hånd om igjen. Har noen fått dårligere kreftbehandling som et resultat? Uten tvil.

26.03.20: vi sender ikke lenger pasienter til protonbestråling i utlandet. Det gjelder både barn og voksne pasienter. Foreldre blir fortvilte når behandlingsplanen til ungene deres endres. De snur hver en stein men grensen til Tyskland er stengt og sykehuset prioriterer uansett sine egne.

Hvilken konsekvens vil valget få 10, 20, 30 år frem i tid for dem det gjelder?

Ny kreftsykdom? Vi vet ikke.

Det var en mental test å holde seg rolig da situasjonen var uavklart og panikken gryende. Også helsepersonell blir redde.

Man fryktet italienske tilstander på norske sykehus, og angsten for eget ve og vel bragte frem ukjente sider i velkjente kollegaer.

01.04.20: i en lege-gruppe på Facebook er stemningen opphetet. Det distribueres

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

informasjonsmateriell om hvordan leger flest skal håndtere respiratorer.

Stemningen dirrer. Forsøk på å roe gemyttene blir møtt med kontant avvisning og videolinker til sykehus i Madrid. Jeg melder meg ut av gruppen.

Min rolige, sindige kollega drar tidlig fra jobb for å sikre seg hvetemel og gjær – det er visst tomt i hele Oslo.

På skolen til datteren min spritet de ungenes hender så mye at hun utviklet hissig kontaktdermatitt og kom gråtende hjem med åpne sår på hendene. Det ble stjålet antibac fra sengeposten. Norske leger forskrev hydroxychloroquine til seg og sine til lagrene var tomme. Munnbind ble solgt på Finn.no til tusenvis av kroner. På løpetur mottok jeg høylytte beskyldninger for å bedrive hensynsløs smittespredning.

På NRK i beste sendetid stod en kollega og sammenlignet corona med krigsskipet Blucher; et skip lastet med dødelig smitte med strak kurs mot oss alle, og vi fikk høre at tiden allerede var løpt fra oss. I en periode var det så stille på Radiumhospitalet at man nærmest kunne høre en knappenål falle. Sykehuset skulle være «coronafritt» og adgangskontrollen var streng. Et provisorisk telt og brakke utenfor fungerer som test-poliklinikk.

Vakter ved inngangsdøren stopper alle uten ID-kort eller gyldig grunn fra å komme inn.

03.04.20: jeg stod i kø på Meny i kveld bak en mann bare noen år eldre enn meg.

Jeg holdt min meter avstand, men han følte at de to jentene som stod foran han plutselig kom han for nære. Med ett skrek

ONKONYTT • NR 2 // 2020

han til dem; «hold da for helvete meteren deres! Hører dere meg for faen, dere holder dere unna meg!». De unge jentene så forundret og fortvilet på han, kikket ned på gulvet og trådte varsomt bak skillelinjen markert i gulvet med tape.

På nettavisene rullet non-stop overskriften «Akkurat nå» i signalgult og dødsfall ble oppdatert fortløpende.

Man obduserte en sykehjemspasient og fikk opp tallet med én ekstra.

Tallene gav ingen mening for ingen har referanse-verdier. Hvor mange dør vanligvis i Norge en vanlig dag?

Hvor mange dør av influensa en vanlig sesong? Til vanlig dør rundt 41 000 nordmenn hvert år, over 900 av dem av influensa.

Jeg kan ikke huske sist jeg håndhilste på en pasient, eller gav en kollega eller venn en klem. Barna mine har vendt seg til en ny «corona-hverdag» og holder naturlig avstand til andre mennesker.

Hva gjør dette med oss?

Antakelig setter det sine spor. Men jeg tør påstå at corona også har bragt med seg sine positive sider. Det har endret hvordan vi bruker tiden vår.

Da alt ble stengt ned, trakk folk inn og var sammen med sine nærmeste.

Man gikk på tur i skogen. Brant bål.

Snakket sammen. Man følte tydelig hva som betyr noe i livet, når alt kommer til alt. Tidstyvene ble arrestert.

var det et spesielt øyeblikk for både liten og stor. Gleden over å kunne være nær igjen var sterk.

Gradvis har samfunnet blitt åpnet opp igjen. Usikkerheten rundt fremtiden lurer hele tiden. Er dette egentlig over?

Kommer det en vaksine? Utvikles flokk-immunitet? Når blir ting normalt igjen? Noen nye vaner har kommet for å bli – kanskje for alltid, og kanskje er det bra. Litt mer håndhygiene, litt mer avstand, litt mindre eksos og overfylte busser, flere i løpesko og på sykkel i skogen og på vei til og fra jobb.

Andre ting håper jeg snart slipper taket; paranoiaen, egoismen, frykten. Jeg ser frem til jeg kan håndhilse på pasienter og pårørende, legge hånden min på deres når situasjonen tilsier det, uten at den er kledd i latex og jeg er pakket inn i gult - legge bort telefonen, skype, zoom og FaceTime, og ha gode samtaler ansikt til ansikt.

Når vi gjør opp status, la oss si fem år frem i tid, kan vi evaluere og gi vår dom over alle tiltak som ble igangsatt denne merkelige, uforglemmelige våren. Noen konsekvenser aner vi ikke rekkevidden av enda. Det jeg vet med sikkerhet er at et virus de færreste av oss har vært i nærheten av, endret oss alle.

20.04.20. I dag sa de at det var greit for besteforeldre å klemme barnebarna sine. Vi dro til mamma og pappa og ventet nede på gaten. Da Henny (6 år) og Ludvig (9 år) fikk klemme mormor og morfar igjen for første gang på ukesvis,

29

Cabometyx «Ipsen» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E26. TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg, 40 mg og 60 mg: Hver tablett inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 40 mg og 60 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose, og/eller hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. Som monoterapi til behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) hos voksne etter tidligere sorafenibbehandling. Dosering: Behandlingen bør startes opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre ≥65 år: Anbefalt dose er 60 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering: Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig avbrudd av behandlingen og/eller dosereduksjon være påkrevd. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. Behandlingsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Dosereduksjoner anbefales ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene. Glemt dose: Glemt dose bør ikke tas dersom det er <12 timer til neste dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen doseanbefaling kan gis ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) pga. begrensede data. Nøye overvåkning anbefales. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) pga. manglende klinisk erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis. Administrering: Det bør ikke spises noe i minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Forsiktighet utvises ved inntak av grapefruktjuice, se Interaksjoner. Skal svelges hele. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Effekt på lever: Leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) anbefales før behandlingsstart, og nøye overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester med mulig relasjon til kabozantinib bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Hos HCC-pasienter med kompromittert lever kan ikke-hepatiske effekter (diaré, oppkast, nedsatt appetitt, elektrolyttforstyrrelser) utgjøre faktorer for utvikling av leverencefalopati. Det bør overvåkes for tegn/symptomer på dette. Perforeringer og fistler: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Ved inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), svulstinfiltrasjon i mage-tarmkanalen eller komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling), bør pasienten vurderes nøye før oppstart av behandling, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler, inkl. abscesser og sepsis. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistel. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsoppstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vur¬dering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Preparatet seponeres ved ONJ. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kan gjenopptas med en lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Bør brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling (serumkalsium, -kalium og -magnesium) bør vurderes. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser (inkl. hypo- og hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi) er sett. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales, og ved behov igangsetting av passende tilleggsbehandling iht. standard klinisk praksis. Tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives utviklingen av elektrolyttforstyrrelser. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi tretthet og svakhet, og forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan øke. Kronisk samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan reduseres. Alternativt legemiddel uten eller med minimalt potensiale for å indusere/hemme CYP3A4 bør vurderes. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et MRP2-substrat in vitro.

Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere, da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Legemidler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantinib, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Pga. høy bindingsgrad til plasmaproteiner, kan interaksjon med warfarin forekomme. INR-verdier bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P-gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P-gp-substrat under behandlingen. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Fertile kvinner må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som en sikker prevensjonsmetode, bør den brukes sammen med annen metode, som f.eks. barrieremetode. Ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent.

Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg/sædceller før behandling. Bivirkninger: Svært vanlige: Blod/lymfe: Anemi, trombocytopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme.

Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, øvre abdominalsmerte. Generelle: Asteni, fatigue, mukositt, perifert ødem. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett. Kar: Blødning, hypertensjon. Luftveier: Dysfoni, dyspné, hoste.

Muskel-skjelettsystemet: Smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Hypoalbuminemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt. Undersøkelser: Redusert vekt, økt serum-ALAT, økt serum-ASAT. Vanlige: Blod/lymfe: Lymfopeni, nøytropeni.

Gastrointestinale: Dysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet.

Hud: Akneiform dermatitt, alopesi, endret hårfarge, hyperkeratose, kløe, tørr hud. Infeksiøse: Abscess. Kar: Arterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose. Lever/galle: Hepatisk encefalopati. Luftveier: Lungeemboli. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelkramper. Nevrologiske: Perifer nevropati (inkl. sensorisk). Nyre/urinveier: Proteinuri. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperbilirubinemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi. Undersøkelser: Økt ALP i blod, økt amylase, økt kolesterol, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt γ-GT, økte triglyserider. Øre: Tinnitus. Mindre vanlige: Gastrointestinale: Pankreatitt. Lever/galle: Kolestatisk hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Kjeveosteonekrose. Nevrologiske: Kramper. Skader/komplikasjoner: Sårkomplikasjon. Ukjent frekvens: Hjerte: Hjerteinfarkt. Kar: Aneurisme, arteriedisseksjon.

Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ikke fastslått. Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Pakninger og priser: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. Pris pr. 30.06.2020 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Reseptgruppe: C. Refusjon: H-resept: L01X E26_1 Kabozantinib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 - Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Sist endret: 30.06.2020. Basert på SPC godkjent av SLV: 30.04.2020. Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelverket.no.

CBZ-NO-000013 2020-07

ANNONSE

CABOMETYX® er den første og eneste behandlingen med dokumentert signifikant effekt på PFS, OS og ORR ved behandling av voksne med mRCC etter tidligere VEGF-målrettet behandling*,1,2

ANNONSE

CABOMETYX® er indisert til behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC): – hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose – hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling1

* Cabometyx vs everolimus: Progresjonsfri overlevelse (PFS). 7.4 vs 3.9 m. P=0.0001.

Total overlevelse (OS). 21.4 vs 16.5 m. P=0.0003.

Objektiv responsrate (ORR). 24 vs 4%. P=0.0001.

1. CABOMETYX® SmPC. ATC-nr.: L01X E26. 2. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917-27.

CBZ-NO-000013 2020-07

Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene.

KLINIKK

En ny hverdag; om etableringen av covid-19 posten på Ullevål Da koronaviruset nådde Oslo jobbet jeg som overlege ved lungekreftseksjonen på Ullevål sykehus. Plutselig endret min hverdag seg da jeg, med flere kollegaer, ble en del av bemanningen ved en av covid-postene på sykehuset. Her er mine refleksjoner gjennom ukene som fulgte.

20.03.20: 275 000 bekreftet smittet i verden. 11 000 Covid-19 assosierte dødsfall registrert. 308 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn.

14 pasienter innlagt OUS.

HENRIK HORNDALSVEEN Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål

Norge er stengt ned, Sør-Europas kirkeklokker ringer ustanselig og Verdens helseorganisasjon (WHO) har erklært utbruddet av koronaviruset for en pandemi. Covid-19 har satt sitt preg på kreftavdelingen ved Oslo Universitetssykehus (OUS) i over en uke. Inklusjon av pasienter i kliniske studier er stoppet. Flere kolleger er i karantene og stadig færre pasienter dukker opp til sine polikliniske timer.

Kreftsenteret har raskt fått etablert beredskapsrom og nye rutiner for mottak av pasienter med mistenkt covid-19, samtidig som vi skal unngå innleggelser av smittepasienter så langt det lar seg gjøre. Antall møter og deltakere på disse er redusert til et minimum. All fellesundervisning er avlyst.

De to infeksjonsmedisinske sengepostene på Ullevål fylles raskt opp. Ytterligere areal skal mobiliseres til koronapasienter. I den daglige e-postoppdateringen informerer ledelsen om at «det kan hende ved en skikkelig krise at vi blir bedt om å bidra med personell til covid-post/medisin. Det er da en fordel at det er på frivillig basis».

32

Jeg føler at det er mange argumenter for å melde seg til tjeneste. Norge og verden står ovenfor en akutt helsemessig utfordring med et potensielt omfang vi ikke har sett i moderne tid. Hver enkelt helsearbeider må bidra for at det store fellesskapet og de små enkeltpasientene kommer best mulig i havn. Det er spennende å være der det skjer. Det er givende å få bruke og videreutvikle egen kompetanse på nye områder.

Og det er deilig å føle at applausen fra balkongene er en annerkjennelse vi har gjort oss ørlite grann fortjent til.

23.03.20: 299 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn.

30 pasienter innlagt OUS. Det har kommet en overordnet bestilling fra Helse Sør-Øst til OUS angående covid-beredskap.

Kreftavdelingen er bedt om å stille sengepostareal tilgjengelig for koronapasienter fra førstkommende helg. Avdelingsledelsen er offensiv og løsningsorientert. Dette er en dugnad der vi skal bidra med personell i form av sykepleiere, hjelpepleiere, leger og sekretærer. Jeg blir en av dem.

Opplæring starter om 2 dager.

Jeg tenker at det er mange gode grunner for å fortsette sitt virke som onkolog også i disse koronatider.

Kreftpasientene er en sårbar gruppe som fortjener vår dedikasjon og oppfølging like mye nå som før.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

Kollegaene på avdelingen har mer enn nok å gjøre til daglig, om de ikke også skal måtte dekke opp ekstra vakter og poliklinikker som følge av vår covidinnsats. Italia og Spania rapporterer om et betydelig antall alvorlig syke og døde helsearbeidere. Sannsynligvis er det en korrelasjon mellom mengden virus man eksponeres for og risikoen for alvorlig sykdom, slik at også relativt unge, friske personer kan få et fulminant sykdomsforløp ved å vasse i virus på jobb uke etter uke. Og uansett om man selv kun får mild sykdom innebærer det risiko for å overføre viruset til familie og venner utenfor sykehuset. Jeg er ikke redd for å bli syk selv, men det er rart å frivillig skulle utsette seg for noe som potensielt er farlig.

26.03.20: 297 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn.

33 pasienter innlagt OUS. Etableringen av covid-posten ved Kreftsenteret er i full gang. en egen arbeidsgruppe jobber intenst med å få på plass rutiner, endelig bemanningskabal og vaktturnus.

Parallelt med dette foregår et omfattende byggeteknisk arbeid for å gjøre sengepostarealet egnet for smittepasienter.

Vi som skal bli covid-leger bruker dagene til å forberede oss best mulig. Dette innebærer kursing i regi av anestesi, hospitering på infeksjonsmedisin og trening i på- og avkledning av smittevernsutstyr.

Samt selvstudium av alt fra antivirale medikamenter til respiratorinnstillinger ved alvorlig ARDS. Vi skal ikke ha respiratorer på vår ordinære sengepost, men man vet jo aldri hvordan situasjonen kan være om 2 uker. I hodet mitt surrer Youtube-klipp fra frontlinjen i Bronx og Bergamo.

Det tidvis byråkratiske og økonomi­ styrte offentlige helsevesenet viser seg fra en annen side nå. Det er riktignok mange møter og e-post-utvekslinger,

ONKONYTT • NR 2 // 2020

men beslutninger blir tatt i et raskt tempo. Ansikter trer tydeligere frem.

Budsjettene er lagt på hylla. Ingen snakker om effektivisering; det viktige er at vi skal ha nok senger, nok hender, nok utstyr.

02.04.20: 200 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn.

50 pasienter innlagt OUS. For å drifte posten er det etablert et overlegeteam bestående av en hematolog, to nevrologer, to gynekologer og tre onkologer, totalt åtte stykk. Ti LiS innenfor varierende spesialiteter skal også bidra på vår post i tillegg til å ha vakt i mottak. Vi skal ha daglig supervisjon fra en definert infeksjonsmedisiner og er lovet god hjelp fra andre avdelinger og spesialiteter på Ullevål ved behov.

Primært skal vi ta imot pasienter med bekreftet covid-19, men også smittemessig uavklarte kreftpasienter skal legges på vår post i påvente av svar på SARS-CoV-2.

Den første pasienten med bekreftet covid-19 legges inn på posten. Det er snakk om en mann under kurativt rettet strålebehandling med lite infeksjonssymptomer, men som av logistiske grunner må være inneliggende under behandlingen.

Ved visitten er han svett og klam.

Ikke fordi han har feber, men fordi han akkurat har gjennomført 10 armhevinger og 30 knebøy.

Han skjønner at han må være isolert, men er lei seg for ikke å kunne få besøk av familien. Han ber oss om å komme innom rommet av og til slik at han ikke skal føle seg så alene. Ti dager senere avslutter han strålebehandlingen som planlagt og skrives ut til hjemmet.

Etter en drøy uke med intense forberedelser er det likevel godt å være i gang. Det vil selvsagt komme langt flere og mer utfordrende pasienter senere.

Men smittevernrutinene fungerer.

Ledelsen og alle ansatte er positive.

Dette skal vi få til i fellesskap.

10.04.20: 68 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn. 45 pasienter innlagt OUS. Påsken ble tilbragt på Ullevål i år.

Like greit ettersom hytta uansett er en fjern drøm og alle sosiale tilstelninger er avlyst. På posten har vi liggende fem pasienter med covid-19, fra 30 til 85-års alder. De fleste stabile med litt oksygen-tilskudd på maske, men en eldre mann blir tiltakende dårlig.

Han kom inn relativt ubesværet for 3 dager siden. Nå er han høyfebril, puster 40 ganger i minuttet og oksygenmetningen faller. Han benekter å føle seg tungpusten, men virker å forstå at han er svært alvorlig syk.

Etter diskusjon i kollegiet og i samråd med anestesilege, overflyttes han til intermediæravdelingen for tettere oppfølging. Til tross for sin alder og noe komorbiditet har han levd et aktivt liv de siste årene. Han dør to dager senere.

Det er besluttet at vi maksimalt kan ha åtte koronapasienter inneliggende samtidig i påsken. Deretter skal sengetallet økes til 16 med en «kohortdel» i nord, og smitteisolering på enkeltrom i sør. Vi skal deles inn i «team nord» og «team sør» med begrenset kontakt mellom teamene av hensyn til smittevern. Dette innebærer forskjellige rom for previsitt og lunsj og separate toaletter. Grunnet rasjonering av smittevernutstyr skal vi kun være en lege inne hos hver pasient om gangen, og smittefrakken på pasientrommet skal gjenbrukes hele vakten.

27.04.20: 71 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn. 28 pasienter innlagt OUS. Stadig færre pasienter med koronavirus legges inn ved OUS. Tre covid-poster på Ullevål er allerede nedlagt eller er i ferd med å lukkes. Også på vår post er det rolige dager. To av overlegene går tilbake til sine opprinnelige oppgaver ved sykehuset, likevel er vi de fleste dagene langt flere leger enn pasienter.

Det er god tid til å bedrive gjøremål

33

KLINIKK

«Vi er vant til å være i aksjon, ikke i beredskap»

som vi vanligvis ikke rekker i løpet av en arbeidsdag.

Både sykepleiere og leger føler i økende grad at vi er til liten nytte og vi stiller spørsmål ved postens rett til videre eksistens. Vi er vant til å være i aksjon, ikke i beredskap.

Samtidig opplever våre kolleger på resten av kreftavdelingen tiltakende pasienttilstrømning og travlere dager. Norske helsemyndigheter og toppledelsen ved Ullevål, som sitter med det endelige ansvaret og ser det store bildet, understreker behov for videre koronaberedskap i lang tid fremover. Spørsmålet er hvor lenge vi skal være en del av den.

11.05.20: 19 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn. 13 pasienter innlagt OUS. Den siste uken har vi knapt nok sett pasienter. Morgenmøtene brukes til samtale rundt postens videre skjebne som ligger utenfor våre hender.

Myndighetenes inngripende tiltak og folks oppslutning rundt disse har bidratt til å slå ned viruset raskere og mer effektiv enn de fleste av oss hadde trodd. R-tallet ligger rundt 0.5.

En gledelig utvikling selvsagt, men som har medført andre arbeidsdager enn vi så for oss for en og en halv måned siden.

Vi var forberedt på stormfulle vindkast og haglbyger, ikke på ettermiddagssol og blikkstille vann.

34

Det besluttes at posten stenges for covid-19-pasienter inntil videre. Vi har totalt hatt 30 inneliggende pasienter hvorav tre døde. 27 mennesker lever videre. To ansatte ble smittet og seks sykepleiere havnet i karantene.

Forbigående fylles sengene igjen av kreftpasienter. Vi i overlegesjiktet blir stående i våre arbeidskontrakter knyttet til covid-arbeid en drøy måned til, men i praksis kan vi gå tilbake til våre opprinnelige oppgaver kombinert med at vi får tilbud om teoretisk og praktisk «videreutdanning» innen indre- og intensivmedisin. Slik at vi skal kunne være beredt når neste smittebølge kommer.

applausen fra balkongene. Vi lærte litt om blodgassanalyser og O2-behandling.

At pandemier er uforutsigbare. Vi har øvd oss på fleksibilitet og på å takle omstilling. Og vi fikk erfare hvor langt man kan komme når positive, arbeidsvillige mennesker samarbeider på tvers av profesjoner og spesialiteter mot et felles mål.

30.06.20: 10 117 000 bekreftet smittet i verden. 502 000 Covid-19 assosierte dødsfall registrert. 11 nye bekreftede smittetilfeller i Norge siste døgn.

5 pasienter innlagt OUS. Norge er langt på vei åpnet opp igjen, Sør-Amerikas kirkeklokker ringer ustanselig og WHO rapporterer om stadig økende antall nye smittetilfeller på verdensbasis. Administrerende direktør ved OUS har bestemt at sengeposten i 3. etasje på Kreftsenteret på Ullevål skal benyttes som beredskapsareal for covid-19-pasienter så lenge pandemien varer. Medisinsk klinikk tar over driften av posten.

Det ble ikke Bronx eller Bergamo.

Vi fikk aldri gjort oss fortjent til

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Sutent® til behandling for dine voksne pasienter med mRCC

n te Su

13 t®

Under behandling med sunitinib bør det foretas rutinemessig monitorering av tyreoideafunksjonen hver 3. måned.

ha r

i ju

li 20

13

- Pasienter skal undersøkes med hensyn til hypertensjon og kontrolleres på en hensiktsmessig måte.

år 1

Viktig sikkerhetsinformasjon sunitinib1: Hypertensjon, inkludert alvorlig hypertensjon (> 200 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk), er rapportert i forbindelse med sunitinib.

e org iN 19 hatt MT

i

Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer eller hemmere bør unngås.

Pasientene bør informeres om at depigmentering av hår eller hud kan oppstå under behandling med sunitinib.

Ref.: 1. Sutent SPC 14. februar 2019

*Metastatic Renal Cell Carcinoma

PP-SUT-NOR-0132

Indikasjon Sutent® metastatisk nyrekreft (MRCC*)1: Behandling av avansert/metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos voksne

C Sutent «Pfizer»

Antineoplastisk middel, protein-tyrosinkinasinhibitor.

ATC-nr.: L01X E04 KAPSLER, harde 12,5 mg, 25 mg og 50 mg: Hver kapsel inneh.: Sunitinibmalat tilsv. sunitinib 12,5 mg, resp. 25 mg og 50 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: 12,5 mg: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 25 mg og 50 mg: Gult, rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av ikke-operabel og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne etter at behandling med imatinib har sviktet pga. resistens eller intoleranse. Behandling av avansert/metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos voksne. Behandling av ikke-operabel eller metastatisk, veldifferensiert pankreatisk nevroendokrin tumor (pNET) med sykdomsprogresjon hos voksne. Dosering: Behandling skal initieres av lege med erfaring i administrering av legemidler til kreftbehandling. For GIST og MRCC er anbefalt dose: 50 mg 1 gang daglig i 4 uker, etterfulgt av en 2 ukers hvileperiode (4/2-syklus). Dette utgjør en fullstendig syklus på 6 uker. Dosen kan endres trinnvis med 12,5 mg om gangen, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Minimum daglig dose 25 mg, maks. daglig dose 75 mg. For pNET er anbefalt dose: 37,5 mg 1 gang daglig, uten en planlagt hvileperiode. Dosen kan endres trinnvis med 12,5 mg om gangen basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Maks. dose i fase 3 pNET-studien var 50 mg daglig. Opphold i dosering kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Dosejustering: Ved kombinasjon med CYP3A4-induktor kan sunitinibdosen økes trinnvis med 12,5 mg om gangen (opptil 87,5 mg pr. dag for GIST og MRCC, eller 62,5 mg pr. dag for pNET), basert på grundig undersøkelse av tolerabilitet. Ved kombinasjon med CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol) kan det være nødvendig å redusere dosen med 12,5 mg om gangen til et minimum på 37,5 mg pr. dag for GIST og MRCC, eller 25 mg pr. dag for pNET. Glemt dose: Ved glemt dose tas den vanlige forskrevne dosen neste dag. Ekstra dose skal ikke tas. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ved oppstart anbefales ikke ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B). Sunitinib er ikke undersøkt ved Child-Pugh C, og bruk ved alvorlig nedsatt leverfunksjon anbefales ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ved oppstart er ikke påkrevd ved lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ved nyresykdom i sluttfasen (ESRD) på hemodialyse. Etterfølgende dosejusteringer bør baseres på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis. Eldre ≥65 år: Ingen spesielle doseringsendringer. Administrering: Kan tas med eller uten mat, men samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Skal svelges hele. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Hud og underhudssykdommer: Pasienten bør informeres om at depigmentering av hår eller hud kan oppstå. Andre mulige effekter kan være tørr, tykk eller sprukken hud, blemmer, tilfeller av pyoderma gangrenosum eller utslett i håndflaten og på fotsålen. Alvorlige hudreaksjoner er sett, inkl. erythema multiforme (EM), tilfeller som ligner Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), noen med dødelig utfall. Ved symptomer på SJS, TEN eller EM (f.eks. progressivt hudutslett, ofte med blemmer eller slimhinnesår) skal sunitinibbehandling avsluttes. Behandlingen skal ikke gjenopptas ved diagnostisering av SJS eller TEN. Pasienter har i enkelte tilfeller ved mistenkt EM tålt reintroduksjon av sunitinib ved en lavere dose etter at reaksjonen har avtatt. Noen av disse pasientene fikk samtidig behandling med kortikosteroider eller antihistaminer. Blødning og tumorblødning: Neseblødning er den vanligste blødningsbivirkningen. Noen tilfeller har vært alvorlige, men svært sjelden fatale. Blødningsepisoder er sett, noen av dem fatale, inkl. blødninger i mage-tarm, luft- og urinveier, tumorer (noen ganger assosiert med tumornekrose), og hjernen. Tumorblødning kan inntreffe spontant, og kan ved lungetumor medføre en alvorlig og livstruende lungeblødning.

Rutinemessig vurdering av denne bivirkningen bør inkludere fullstendig blodtelling og klinisk undersøkelse. Pasienter som behandles med antikoagulantia bør undersøkes jevnlig ved fullstendig blodtelling (blodplater), koagulasjonsfaktorer (PT/INR) og klinisk undersøkelse. Gastrointestinalt: Diaré, kvalme/oppkast, abdominale smerter, dyspepsi og stomatitt/smerter i munnen er de hyppigste GI-bivirkningene. Øsofagitt er også sett. Lindrende behandling kan være antiemetika, syrenøytraliserende eller medisiner mot diaré. Ved maligne intraabdominale svulster er alvorlige GI-komplikasjoner inkl. perforasjon sett. Hypertensjon: Er sett, inkl. alvorlig hypertensjon (>200 mm Hg systolisk eller 110 mm Hg diastolisk). Pasienten skal undersøkes og ev. behandles for hypertensjon. Midlertidig utsettelse av behandling anbefales ved alvorlig hypertensjon som ikke kan behandles medikamentelt. Behandlingen med sunitinib kan fortsette så snart hypertensjonen er under kontroll. Hematologisk: Kan gi redusert absolutt nøytrofiltall og redusert platetall (vanligvis reversibelt). Sjeldne dødelige hematologiske hendelser, inkl. blødning assosiert med trombocytopeni og nøytropene infeksjoner, er sett. Anemi er sett, både tidlig og sent i behandlingen. Fullstendig blodtelling bør utføres ved begynnelsen av hver syklus. Kardiovaskulært: Kardiovaskulære hendelser, inkl. hjertesvikt, kardiomyopati, venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) redusert til lavere enn nedre normalgrense, myokarditt, hjerteiskemi og hjerteinfarkt, noen fatale, er sett. Bør brukes med forsiktighet ved risiko for slike hendelser, eller hvor slike hendelser har forekommet tidligere. Evaluering av LVEF ved baseline og jevnlig under behandling bør vurderes. Det er ukjent om pasienter med tidligere hjertesykdom (hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, bypassoperasjon, hjertesvikt, slag, iskemi, lungeemboli) har høyere risiko for å utvikle venstre ventrikkel dysfunksjon. Kliniske symptomer på kronisk hjertesvikt monitoreres nøye, spesielt ved kardiale risikofaktorer og/eller tidligere hjerte- og karsykdom. Ved hjertesvikt bør preparatet seponeres, ved ejeksjonsfraksjon <50% og >20% lavere enn ved baseline bør behandlingen avbrytes eller dosen reduseres. QT-intervall: Forlenget QT-intervall og torsades de pointes er sett. QT-forlengelse kan føre til økt risiko for ventrikulær arytmi, inkl. torsades de pointes. Forsiktighet må utvises ved kjent QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller legemidler som kan forlenge QT-intervallet, ved relevant hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser.

Venøse tromboemboliske hendelser: Venøse tromboemboliske hendelser, inkl. dyp venetrombose og lungeemboli, er sett. Tilfeller av lungeemboli med fatal utgang er sett. Arterielle tromboemboliske hendelser: Arterielle tromboemboliske hendelser, noen fatale, er sett. Hyppigst sett er cerebrovaskulær hendelse, TIA og cerebralt infarkt. Risikofaktorer, i tillegg til underliggende ondartet sykdom og alder ≥65 år, inkluderte hypertensjon, diabetes mellitus og tidligere tromboembolisk sykdom. Aortaaneurismer og/eller -disseksjoner: Er sett (inkl. dødelig utfall). Før behandlingsstart må risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller tidligere aneurismesykdom. Trombotisk mikroangiopati (TMA): TMA-diagnose, inkl. trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hemolytisk uremisk syndrom (HUS) som noen ganger har ført til nyresvikt eller død, bør vurderes ved hemolytisk anemi, trombocytopeni, fatigue, fluktuerende nevrologiske manifestasjoner, nedsatt nyrefunksjon og feber. Ved TMA skal sunitinib seponeres, og rask behandling er nødvendig. Reversering av TMA-effekter er sett etter seponering. Thyreoidea: Laboratoriemåling av thyreoideafunksjon anbefales ved baseline hos alle pasienter. Preeksisterende hypo- eller hypertyreoidisme skal behandles før sunitinibbehandling startes. Under behandling bør rutinemessig monitorering av thyreoideafunksjonen foretas hver 3. måned. I tillegg bør pasienten undersøkes for tegn/symptomer på thyreoideaforstyrrelser. Ved symptomer måles thyreoideafunksjonen og ev. hypo-/hypertyreoidisme/tyreoiditt behandles.

Hypotyreoidisme er sett, både tidlig og sent i behandlingen. Pankreatitt: Økning i serumamylase og forbigående økning i serumlipase er sett. Alvorlige pankreasbivirkninger er sett, noen fatale. Ved symptomer på pankreatitt skal behandling avbrytes og adekvat medisinsk behandling gis. Levertoksisitet: Er sett.

Tilfeller av leversvikt, noen fatale, er sett hos <1% av pasienter med solide svulster. ALAT, ASAT og bilirubinnivå skal overvåkes før behandlingsstart, ila. hver behandlingssyklus, og ellers som klinisk indisert. Ved leversvikt avbrytes behandlingen og adekvat medisinsk behandling gis. Nyrefunksjon: Tilfeller av redusert nyrefunksjon, nyresvikt og/eller akutt nyresvikt, noen fatale, er sett. Risikofaktorer, i tillegg til underliggende RCC, inkluderte høy alder, diabetes mellitus, underliggende redusert nyrefunksjon, hjertesvikt, hypertensjon, sepsis, dehydrering/hypovolemi og rabdomyolyse. Sikkerhet ved moderat til alvorlig proteinuri er ukjent. Tilfeller av proteinuri og nefrotisk syndrom er sett. Urinanalyse bør utføres før behandling (baseline) og pasienter bør monitoreres for utvikling av eller forverring av proteinuri. Sunitinib seponeres ved nefrotisk syndrom. Nedsatt sårtilheling: Er sett. Midlertidig behandlingsopphør anbefales som forebyggende tiltak ved større kirurgiske inngrep. Begrenset erfaring mht. tidspunkt for behandlingsgjenopptak. Beslutningen om å gjenoppta behandling etter et større kirurgisk inngrep bør baseres på klinisk vurdering av rekonvalesens etter kirurgi. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. De fleste tilfeller er sett ved tidligere eller samtidig behandling med i.v. bisfosfonater. Forsiktighet bør utvises ved samtidig eller sekvensiell bruk av sunitinib og i.v. bisfosfonater. Invasiv tannbehandling er også en kjent risikofaktor. Før behandling bør tannundersøkelse og passende forebyggende tannbehandling vurderes. Hos pasienter som har fått eller får i.v. bisfosfonater, bør invasiv tannbehandling unngås hvis mulig. Kramper: Er sett. Kramper og symptomer i samsvar med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) (hypertensjon, hodepine, redusert oppmerksomhet, endret mental funksjon og synstap inkl. kortikal blindhet), må behandles medisinsk, inkl.

hypertensjonsbehandling, mens sunitinib seponeres midlertidig. Etter forbedring kan behandling gjenopptas etter legevurdering. Fistel: Ved fisteldannelse skal sunitinibbehandling avbrytes. Kun begrensede data om fortsatt bruk av sunitinib foreligger. Hypersensitivitet/angioødem: Ved angioødem pga. hypersensitivitet skal sunitinibbehandling avbrytes og standard medisinsk behandling gis. Tumorlysesyndrom (TLS): Sjeldne tilfeller er sett, noen fatale. Risikofaktorer inkluderer høy tumorbyrde, preeksisterende kronisk nedsatt nyrefunksjon, oliguri, dehydrering, hypotensjon og sur urin. Pasienten bør overvåkes nøye, behandles som klinisk indisert, og profylakse med hydrering bør vurderes. Infeksjoner: Alvorlige infeksjoner med eller uten nøytropeni, noen fatale, er sett. Mindre vanlige tilfeller av nekrotiserende fasciitt, inkl. i perineum, noen fatale, er sett. Sunitinib skal seponeres ved utvikling av nekrotiserende fasciitt, og nødvendig behandling startes umiddelbart. Hypoglykemi: Tilfeller med kliniske symptomer og sykehusinnleggelse pga. bevissthetstap er sett. Bør seponeres midlertidig ved symptomatisk hypoglykemi. Hos diabetikere bør glukosenivået kontrolleres regelmessig for å vurdere om dosejustering av antidiabetika er nødvendig. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienten bør informeres om at svimmelhet kan oppstå under behandling. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E04 Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere kan øke sunitinibkonsentrasjonen. Kombinasjonen bør derfor unngås, eller det bør velges et kombinasjonslegemiddel som ikke eller i minimal grad hemmer CYP3A4.

Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer kan redusere sunitinibkonsentrasjonen. Kombinasjon bør derfor unngås, eller det bør velges et kombinasjonslegemiddel som ikke eller i minimal grad induserer CYP3A4. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data. Skal ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig. Fertile kvinner skal tilrådes å bruke sikker prevensjon. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Skal ikke brukes. Fertilitet: Kan påvirkes hos menn og kvinner. Bivirkninger: Alvorligste bivirkninger, inkl. fatale: Nyresvikt, hjertesvikt, lungeemboli, gastrointestinal perforasjon og blødninger. De vanligste: Redusert appetitt, smaksforstyrrelser, hypertensjon, fatigue, gastrointestinale forstyrrelser, misfarging av huden og palmar-plantar erytrodysestesisyndrom. Disse vil trolig avta ved fortsatt behandling. Hypotyreoidisme kan utvikles. Hematologiske lidelser er blant de vanligste bivirkningene. Andre fatale hendelser som antas å ha sammenheng med sunitinib er multiorgansvikt, disseminert intravaskulær koagulasjon, peritonealblødning, binyresvikt, pneumothorax, sjokk og plutselig død.

Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi, nøytropeni, trombocytopeni, leukopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, dyspepsi, stomatitt, oppkast, abdominale smerter, forstoppelse. Hjerte/kar: Hypertensjon. Hud: Misfarging av hud, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett (eksfoliativt, erytematøst, follikulært, generalisert, makulært, makulopapulært, papulært og pruritisk utslett, psoriasiform dermatitis), endret hårfarge, tørr hud.

Luftveier: Dyspné, neseblødning, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Smerter i ekstremitetene, artralgi, ryggsmerter. Nevrologiske: Dysgeusi, ageusi, smaksforstyrrelser, svimmelhet, hodepine. Psykiske: Søvnløshet. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi og nedsatt appetitt. Øvrige: Fatigue, asteni, mucosainflammasjon, ødem, perifert ødem, ansiktsødem, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Lymfopeni. Gastrointestinale: Gastroøsofageal reflukssykdom, dysfagi, gastrointestinal blødning¹, cheilitis, gingival blødning, hemoroider, glossodyni, munnsmerter, munntørrhet, flatulens, proktalgi, munnsår, abdominalt ubehag, abdominal distensjon, oralt ubehag, rektal blødning, oppstøt, øsofagitt¹. Hjerte/kar: Hjerteiskemi, redusert ejeksjonsfraksjon, rødme, hetetokter, dyp venetrombose.

Hud: Hudavskalling, dermatitt, hudlesjoner, neglsykdom, misfarging av negler, hudreaksjoner, hudsykdom, blemmer, hyperkeratose, pruritus, akne, hyperpigmentering i hud, eksem, erytem, alopesi. Infeksiøse: Virusinfeksjoner (nasofaryngitt og oral herpes), bronkitt, nedre luftveisinfeksjon, pneumoni, luftveisinfeksjon, abscess (anal-, gingival-, lever-, pankreas-, perineal-, perirektal-, rektal-, subkutan-, tann- og i ekstremiteter), urinveisinfeksjon, cellulitt, hudinfeksjoner, soppinfeksjoner (øsofageal candidiasis og oral candidiasis), sepsis og septisk sjokk¹. Luftveier: Nesetørrhet, dyspné ved anstrengelse, smerter i svelg og strupehode, nesetetthet, pleuraeffusjon¹, hemoptyse, lungeemboli¹. Muskel-skjelettsystemet: Muskel-/skjelettsmerter, muskelspasmer, myalgi, muskelsvakhet. Nevrologiske: Parestesi, perifer nevropati, hypoestesi, hyperestesi. Nyre/urinveier: Kromaturi, nyresvikt, akutt nyresvikt¹, proteinuri. Psykiske: Depresjon. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering¹, hypoglykemi. Undersøkelser: Vekttap, lipaseøkning, redusert blodplatetall, reduksjon i antall hvite blodceller, redusert hemoglobin, amylase, økt amylase/ASAT/ALAT/kreatinin/urinsyre i blod, økt blodtrykk. Øye: Økt tåreflom, øyelokkødem, periorbitalt ødem. Øvrige: Brystsmerter, smerter, influensalignende sykdom, frysninger. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Pancytopeni. Endokrine: Hypertyreoidisme.

Gastrointestinale: Pankreatitt, gastrointestinal og intestinal perforasjon, analfistel, kolitt. Hjerte/kar: Hjertesvikt¹, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, kardiomyopati¹, perikardeffusjon, forlenget QT-intervall, tumorblødning¹. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Bakterielle infeksjoner (abdominal abscess, abdominal sepsis, divertikulitt, osteomylitt), nekrotiserende fasciitt¹. Lever/galle: Unormal leverfunksjon, kolecystitt og akalkuløs kolecystitt¹, leversvikt¹.

Luftveier: Respirasjonssvikt¹, lungeblødning¹. Muskel-skjelettsystemet: Kjeveosteonekrose (oftest ved kjente risikofaktorer, spesielt eksponering for i.v. bisfosfonater og/eller tidligere tannsykdom som krevde invasiv tannbehandling), fistel¹. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse¹, transient iskemisk anfall, hjerneblødning¹. Nyre/urinveier: Urinveisblødninger. Undersøkelser: Økt TSH i blod, økt kreatinfosfokinase i blod. Øvrige: Nedsatt sårtilheling. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Trombotisk mikroangiopati¹. Endokrine: Tyreoiditt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkelsvikt, torsades de pointes. Hud: Erythema multiforme¹, Stevens-Johnsons syndrom¹, pyoderma gangrenosum, toksisk epidermal nekrolyse¹. Immunsystemet: Angioødem. Lever/galle: Hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse¹, myopati. Nevrologiske: Posterior reversibelt encefalopatisyndrom¹. Nyre/urinveier: Nefrotisk syndrom. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom1.

Ukjent frekvens: Hjerte/kar: Aortaaneurismer og -disseksjoner¹. ¹Inkl. fatale hendelser. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Tilfeller av overdosering er sett.

Disse var forbundet med bivirkninger forenlig med sunitinibs kjente sikkerhetsprofil, eller var uten bivirkninger. Behandling: Støttende behandling. Eliminering av uabsorbert legemiddel kan oppnås ved emetisk prosedyre eller gastrisk tømming, hvis indisert. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Hemmer flere tyrosinkinasereseptorer som er involvert i tumorvekst, neoangiogenese og metastatisk progresjon av kreft. Sunitinib hemmer reseptorer for platederivert vekstfaktor (PDGFRα og PDGRFα), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGFR1, VEGFR2 og VEGFR3), stamcellefaktor (KIT), Fms-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3), kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og glial cellelinjederivert nevrotrofisk faktor (RET). Absorpsjon: Tmax 6-12 timer. Proteinbinding: 95%, resp. 90% for sunitinib og primær aktiv metabolitt. Fordeling: Vd: 2230 liter, dette indikerer vevsdistribusjon. Halveringstid: 40-60, resp. 80-110 timer for sunitinib og den primære aktive desylatmetabolitten. Ved gjentatt daglig dosering akkumuleres sunitinib 3-4 ganger og den primære metabolitten 7-10 ganger. 10-14 dager til steady state. Total oral clearance 34-62 liter/time. Metabolisme: Sunitinib og den primære metabolitten omdannes i hovedsak i lever, via CYP3A4. Utskillelse: 61% via feces, renal eliminering 16% av administrert dose.

Sist endret: 07.03.2019 Basert på SPC godkjent av SLV: 14.02.2019

ANNONSE

Sutent, KAPSLER, harde: Styrke Pakning Varenr.

12,5 mg 25 mg 50 mg

30 stk. (boks) 036332 30 stk. (boks) 036341 30 stk. (boks) 036351

Refusjon Byttegruppe

Pris (kr)

R.gr.

H-resept H-resept H-resept -

13238,80

C

26440,70

C

52842,60

C

H-resept: L01X E04_2 Sunitinib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe Vilkår: 216 222

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 Telefon 67526100 - Telefax 67526192 - www.pfizer.no

Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller spesialist i revmatologi, nevrologi, indremedisin, barnesykdommer eller hud og veneriske sykdommer En blå resept kan ekspederes med H-resept som hjemmel hvis resepten er forskrevet før legemiddelet ble overført til H-reseptordningen

Opdivo «Bristol-Myers Squibb» ATC-nr.: L01X C17 C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Nivolumab 10 mg, natriumsitratdihydrat, natriumklorid, mannitol, dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid/saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner: Melanom: Monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Adjuvant behandling av melanom: Som monoterapi til adjuvant behandling av voksne med melanom med involvering av lymfeknuter eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Som monoterapi til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi hos voksne. Nyrecellekarsinom (RCC): Monoterapi til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne. Kombinasjonsterapi med ipilimumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom med intermediær/høy risiko. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimabvedotin. Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN): Som monoterapi til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling. Urotelialt karsinom: Som monoterapi til behandling av lokalavansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes. Dosering: Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Pasienten må utleveres pasientkort og informeres om risiko ved bruk. Monoterapi: Anbefalt dose er enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke avhengig av indikasjon i følgende tabell:

Indikasjon1 Melanom (avansert eller adjuvant behandling) Nyrecellekarsinom (RCC) Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL) Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN) Urotelialt karsinom 1 Iht. indikasjon som monoterapi.

Anbefalt dose og infusjonsvarighet 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter

Dersom pasienter med melanom eller RCC må bytte fra behandlingsregimet med 240 mg hver 2. uke til behandlingsregimet med 480 mg hver 4. uke, bør den første dosen på 480 mg administreres 2 uker etter den siste dosen på 240 mg. Dersom pasienter må bytte fra behandlingsregimet på 480 mg hver 4. uke til behandlingsregimet på 240 mg hver 2. uke, bør den første dosen på 240 mg administreres 4 uker etter den siste dosen på 480 mg. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: Melanom: Anbefalt dose for de 4 første dosene er 1 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke, som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.

Nivolumab

Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser 1 mg/kg i løpet av 30 minutter

Ipilimumab

3 mg/kg i løpet av 90 minutter

Monoterapifase 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter

Nyrecellekarsinom: Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke, som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.

Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser

Monoterapifase

Nivolumab

3 mg/kg i løpet av 30 minutter

Ipilimumab

1 mg/kg i løpet av 90 minutter

240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter

Behandlingsvarighet og behandlingsmodifikasjoner ved monoterapi eller kombinasjonsbehandling: Behandlingen, enten som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab, bør fortsette så lenge det er observert en klinisk fordel eller til behandlingen ikke lenger tolereres av pasienten. For adjuvant behandling er maks. behandlingsvarighet 12 måneder. Atypisk respons (dvs. en initiell forbigående økning av tumorstørrelse eller små, nye lesjoner innen de første månedene etterfulgt av reduksjon i tumorstørrelse) er sett. Det anbefales å fortsette behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos klinisk stabile pasienter med tidlige tegn på sykdomsprogresjon inntil bekreftelse av sykdomsprogresjon. Doseeskalering eller -reduksjon anbefales ikke. Basert på individuell sikkerhet og toleranse kan doseutsettelse eller seponering være nødvendig. Retningslinjer for permanent seponering eller tilbakeholdelse av doser:

Immunrelaterte bivirkninger Pneumonitt

Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4)

Behandlingsmodifikasjoner

Grad 2

Diaré eller kolitt

Grad 3 eller 4 Grad 2

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake, radiografiske unormaliteter bedres og behandling med kortikosteroider er fullført.

Seponer behandlingen permanent.

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider er fullført.

Grad 3 monoterapi

Hepatitt Nefritt og nyresykdom

+ ipilimumab Grad 4 Grad 2 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin) Grad 3 eller 4 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin) Grad 2 eller 3 (økt kreatinin)

Hudbivirkninger

Grad 4 (økt kreatinin) Symptomatisk grad 2 eller 3 hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, hypofysitt Grad 2 binyreinsuffisiens Grad 3 diabetes Grad 4 hypotyreoidisme, Grad 4 hypertyreoidisme Grad 4 hypofysitt, Grad 3 eller 4 binyreinsuffisiens Grad 4 diabetes Grad 3 utslett

Myokarditt

Grad 4 utslett Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) Grad 2 myokarditt

Endokrinopatier

Andre bivirkninger

Grad 3 eller 4 myokarditt Grad 3 (første hendelse) Grad 3 myokarditt Grad 4 eller tilbakevendende grad 3, vedvarende grad 2 eller 3 til tross for behandlingsmodifikasjon, eller når kortikoiddosen ikke kan reduseres til 10 mg prednisolon eller tilsvarende pr. dag

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført.

Seponer behandlingen permanent.

Seponer behandlingen permanent.

Utsett dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført.

Seponer permanent.

Utsett dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført.

Seponer behandlingen permanent.

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider(ved symptomer på akutt inflammasjon) er fullført.

Ved hormonsubstitusjonsbehandling bør behandlingen opprettholdes ved symptomfrihet.

Seponer behandlingen permanent.

Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på nefritt eller nyresykdom. De fleste pasientene har asymptomatiske økninger i serumkreatinin. Immunrelaterte endokrinopatier: Alvorlige endokrinopatier, inkl. hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, binyreinsuffisiens (inkl. sekundær binyrebarksvikt), hypofysitt (inkl. hypopituitarisme), diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose er observert.

Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn og symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og endringer i thyreoideafunksjon (ved oppstart av behandling, periodisk under behandling, og som indisert basert på klinisk evaluering). Pasienten kan oppleve fatigue, hodepine, endringer i mental status, magesmerter, uvanlig avføringsmønster og hypotensjon, eller uspesifikke symptomer som kan ligne andre årsaker, som f.eks. hjernemetastaser eller underliggende sykdom. Med mindre alternativ etiologi er identifisert, bør dette anses som immunrelatert. Immunrelaterte hudbivirkninger: Alvorlig utslett er observert, se Dosering. Sjeldne tilfeller av SJS og TEN, noen med dødelig utfall, er observert. Dersom symptomer eller tegn på SJS eller TEN oppstår, bør behandlingen med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab seponeres og pasienten henvises til et spesialistsenter for utredning og behandling. Ved SJS eller TEN anbefales permanent seponering av behandlingen. Forsiktighet bør utvises hos pasient med tidligere alvorlig eller livstruende hudbivirkning, tidligere behandlet med andre immunstimulerende kreftlegemidler. Andre immunrelaterte bivirkninger: Tilfeller av VogtKoyanagi-Haradas syndrom og hypoparatyreose er rapportert. Tilfeller av myotoksisitet (myositt, myokarditt og rabdomyolyse), noen med fatalt utfall, er rapportert med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab. Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer på myotoksisitet, skal nøye overvåkning igangsettes og pasienten umiddelbart henvises til spesialist for vurdering og behandling. Ut ifra alvorlighetsgraden av myotoksisiteten, skal nivolumab eller nivolumab/ipilimumab holdes tilbake eller seponeres (se Dosering) og egnet behandling innledes. En grundig vurdering må gjøres dersom diagnosen myokarditt mistenkes. Pasienter med hjerteeller hjertelungesymptomer bør utredes for potensiell myokarditt. Ved mistanke om myokarditt, bør behandling med en høy dose steroider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag) raskt igangsettes, og en kardiologisk konsultasjon med diagnostisk undersøkelse iht. gjeldende kliniske retningslinjer skal raskt utføres. Så snart en myokardittdiagnose er fastslått, skal behandling med nivolumab, eller nivolumab i kombinasjon med ipilimumab, holdes tilbake eller seponeres permanent (se Dosering). Transplantatavstøtning av solide organer er sett hos pasienter behandlet med PD-1-hemmere. Behandling med nivolumab kan øke risikoen for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer. Fordelen av behandling med nivolumab vs. risiko for mulig transplantatavstøtning bør vurderes hos disse pasientene. Infusjonsreaksjoner: Alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Ved alvorlig eller livstruende infusjonsreaksjon skal infusjonen avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få nivolumab eller nivolumab/ipilimumab med tett oppfølging. Sykdomsspesifikke forholdsregler: Avansert melanom: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerneeller leptomeningeale metastaser, okulært/uvealt melanom, autoimmun sykdom, pasienter som tidligere har mottatt systemiske immunsuppressiver, og pasienter med grad 4-bivirkninger relatert til anti-CTLA-4-behandling. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjon av nivolumab med ipilimumab en økning i PFS kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Forbedringen i OS var tilsvarende for nivolumab i kombinasjon med ipilimumab og nivolumab som monoterapi hos pasienter med høy PD-L1-ekspresjon i tumor (PD-L1 >1%). Før oppstart av kombinasjonsbehandlingen rådes leger til å evaluere de individuelle pasientog tumorkarakteristikkene nøye, og ta i betraktning de observerte fordeler og toksisiteten til kombinasjonen i forhold til nivolumab som monoterapi. Melanompasienter med raskt progredierende sykdom: Vurder den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før behandling startes opp hos denne pasientgruppen. Adjuvant behandling av melanom: Data mangler vedrørende adjuvant behandling hos melanompasienter med følgende risikofaktorer: Tidligere autoimmun sykdom, enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥10 mg prednison eller tilsv. daglig) eller andre immunsuppressiver, tidligere behandling mot melanom (med unntak av pasienter behandlet med kirurgi, adjuvant radioterapi etter nevrokirurgisk reseksjon av lesjoner i CNS og tidligere adjuvant interferon fullført ≥6 måneder før randomisering), tidligere behandling med anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA 4-antistoff (inkl. ipilimumab eller annet antistoff eller legemiddel som retter seg spesifikt mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktsignalveier) og pasienter <18 år. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet og etter nøye nytte-/risikovurdering hos disse. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser eller autoimmune sykdommer, symptomatisk interstitiell lungesykdom og pasienter som mottatt systemiske immunsuppressiver før inklusjon. Ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved NSCLC av typen ikkeplateepitelkarsinom ble det observert et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel.

Faktorer assosiert med tidlig død var dårligere prognostiske faktorer og/eller mer aggressiv sykdom, kombinert med lav eller ingen PD-L1-ekspresjon i tumor. Nyrecellekarsinom: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises ved behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos pasienter med tidligere eller samtidige hjernemetastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med aktiv autoimmun sykdom og symptomatisk interstitiell lungesykdom. Komplikasjoner ved allogen hematopoetisk stamcellebehandling (HSCT) ved klassisk HL: Pga. manglende data bør potensiell nytte av HSCT og mulig økt risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner vurderes i hvert enkelt tilfelle. Behandling kan øke risikoen for alvorlig GVHD og død hos pasienter som har gjennomgått allogen HSCT, hovedsakelig hos dem som har hatt GVHD tidligere. Hos disse pasientene bør nytten av behandling med nivolumab vurderes opp mot den potensielle risikoen. Hode- og halskreft: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerneeller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon eller karsinom i nasofarynks eller spyttkjertel som de primære tumorstedene, ble ekskludert fra den kliniske studien på SCCHN. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis. En bør ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumbab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved hode- og halskreft ble det observert et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel. Faktorer assosiert med tidlig død var ECOG-funksjonsstatus, rask progressiv sykdom etter tidligere platinaterapi og høy tumorbyrde. Urotelialt karsinom: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerneeller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon ble ekskludert fra de kliniske studiene på urotelialt karsinom. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye individuell vurdering av potensiell nytte/risiko. Hjelpestoffer: Inneholder 2,5 mg/ ml natrium, noe som bør tas i betraktning ved natriumkontrollert diett. Sikkerhetsinformasjon: Alle som forskriver Opdivo skal være kjent med spesiell sikkerhetsinformasjon for leger og retningslinjer for behandling. Risiko av behandling må diskuteres med pasient.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør tilrådes å utvise forsiktighet ved kjøring eller bruk av maskiner pga. potensielle bivirkninger, som fatigue, til reaksjonen på preparatet er kjent. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Farmakokinetiske interaksjonsstudier er ikke utført. Pga. potensiell innvirkning på farmakodynamisk aktivitet, bør det unngås å bruke systemiske kortikosteroider og andre immunsuppressiver før oppstart av nivolumab. Bruk av systemiske immunsuppressiver etter oppstart av nivolumabbehandling, synes ikke å motvirke responsen på nivolumab. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data. Studier i dyr har vist embryoføtal toksisitet. Humant IgG4 krysser placenta. Nivolumab er et IgG4 og har derfor potensiale til å overføres fra mor til foster. Nivolumab anbefales ikke under graviditet eller til kvinner som kan bli gravide som ikke bruker sikker prevensjon, med mindre klinisk nytte oppveier potensiell risiko. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon i minst 5 måneder etter siste dose. Amming: Det er ukjent om nivolumab utskilles i morsmelk. Antistoffer utskilles i morsmelk, og risiko for nyfødt barn/spedbarn kan ikke utelukkes. Fertilitet: Data mangler. Bivirkninger: Nivolumab som monoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni. Gastrointestinale: Diaré, kvalme. Generelle: Fatigue. Hud: Pruritus, utslett. Undersøkelser: Amylaseøkning, anemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hyperkalsemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, leukopeni, lipaseøkning, lymfopeni, trombocytopeni, økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, økt kreatinin. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Hypertyreoidisme, hypo-tyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, forstoppelse, kolitt, munntørrhet, oppkast, stomatitt. Generelle: Feber, ødem (inkl. perifert ødem). Hud: Alopesi, erytem, tørr hud, vitiligo. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, overfølsomhet. Infeksiøse: Øvre luftveisinfeksjon. Kar: Hypertensjon. Luftveier: Dyspné, hoste, pneumonitt. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelskjelettsmerter. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Hypermagnesemi, hypernatremi, hypoglykemi, vekttap, økt totalbilirubin. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Binyreinsuffisiens, diabetes mellitus, hypofysitt, hypopituitarisme, tyreoiditt. Gastrointestinale: Gastritt, pankreatitt. Generelle: Brystsmerter, smerte. Hjerte: Perikardsykdom, takykardi. Hud: Erythema multiforme, psoriasis, rosacea, urticaria. Infeksiøse: Bronkitt, pneumoni. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pleuraeffusjon. Muskel-skjelettsystemet: Artritt, polymyalgia revmatika. Nevrologiske: Autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), polynevropati. Nyre/urinveier: Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade), tubulointerstitiell nefritt. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, metabolsk acidose. Øye: Tåkesyn, tørre øyne, uveitt.

Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Endokrine: Diabetisk ketoacidose. Gastrointestinale: Duodenalsår. Hjerte: Arytmi (inkl. ventrikkelarytmi), atrieflimmer, myokarditt. Hud: Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Immunsystemet: Anafylaktisk reaksjon. Kar: Vaskulitt. Lever/galle: Kolestase. Luftveier: Lungeinfiltrasjon. Muskel-skjelettsystemet: Myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse, Sjøgrens syndrom. Nevrologiske: Demyelinisering, encefalitt, Guillain-Barrés syndrom, myastenisk syndrom. Svulster/ cyster: Histocytisk nekrotiserende lymfadenitt (Kikuchi lymfadenitt). Ukjent frekvens: Endokrine: Hypoparatyreoidisme. Immunsystemet: Sarkoidose, transplantatavstøtning av solide organer. Infeksiøse: Aseptisk meningitt. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom. Øye: Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom. Nivolumab 1 mg i kombinasjon med ipilimumab 3 mg: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré, kolitt, kvalme, oppkast. Generelle: Fatigue, feber. Hud: Pruritus, utslett. Luftveier: Dyspné. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi. Nevrologiske: Hodepine. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Amylaseøkning, anemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, leukopeni, lipaseøkning, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni, økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, økt kreatinin, økt totalbilirubin. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Binyreinsuffisiens, hypertyreoidisme, hypofysitt, hypopituitarisme, tyreoiditt. Gastrointestinale: Forstoppelse, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt. Generelle: Smerte, ødem (inkl. perifert ødem).

Hjerte: Takykardi. Hud: Alopesi, erytem, tørr hud, urticaria, vitiligo. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, overfølsomhet. Infeksiøse: Pneumoni, øvre luftveisinfeksjon. Kar: Hypertensjon. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Hoste, lungeemboli, pneumonitt. Muskel-skjelettsystemet: Muskel-skjelettsmerter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet. Nyre/urinveier: Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade).

Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Undersøkelser: Hyperkalsemi, hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øye: Tåkesyn, uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Endokrine: Diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose. Gastrointestinale: Duodenitt, gastritt, intestinal perforasjon. Generelle: Brystsmerter. Hjerte: Arytmi (inkl. ventrikkelarytmi), atrieflimmer, myokarditt. Hud: Psoriasis. Immunsystemet: Sarkoidose. Infeksiøse: Bronkitt. Luftveier: Pleuraeffusjon. Muskelskjelettsystemet: Artritt, myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse, Sjøgrens syndrom, spondylartropati. Nevrologiske: Autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), encefalitt, Guillain-Barrés syndrom, nevritt, peroneusparese, polynevropati. Nyre/urinveier: Tubulointerstitiell nefritt. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hud: Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Ukjent frekvens: Endokrine: Hypoparatyreoidisme. Hjerte: Perikardsykdom. Immunsystemet: Transplantatavstøtning av solide organer. Infeksiøse: Aseptisk meningitt. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom. Øye: Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom. Nivolumab 3 mg i kombinasjon med ipilimumab 1 mg: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypertyreoidisme, hypotyreoidisme. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast. Generelle: Fatigue, feber. Hud: Pruritus, utslett. Muskelskjelettsystemet: Artralgi, muskel-skjelettsmerter. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Amylaseøkning, anemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hyperkalsemi, hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, leukopeni, lipaseøkning, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni, økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, økt kreatinin, økt totalbilirubin. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Binyreinsuffisiens, diabetes mellitus, hypofysitt, tyreoiditt. Gastrointestinale: Abdominalsmerte, forstoppelse, kolitt, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt. Generelle: Brystsmerter, frysninger, smerte, ødem (inkl. perifert ødem).

Hjerte: Takykardi. Hud: Erytem, tørr hud, urticaria. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, overfølsomhet. Infeksiøse: Konjunktivitt, pneumoni, øvre luftveisinfeksjon. Kar: Hypertensjon. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Dyspné, hoste, pleuraeffusjon, pneumonitt.

Muskel-skjelettsystemet: Artritt, muskelkramper, muskelsvakhet. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati, svimmelhet. Nyre/urinveier: Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade). Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Undersøkelser: Hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øye: Tåkesyn. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Diabetisk ketoacidose, hypopituitarisme. Gastrointestinale: Gastritt. Hjerte: Arytmi (inkl. ventrikkelarytmi), myokarditt. Hud: Alopesi, erythema multiforme, psoriasis, Stevens-Johnsons syndrom, vitiligo. Infeksiøse: Aseptisk meningitt, bronkitt. Muskel-skjelettsystemet: Myositt (inkl. polymyositt), polymyalgia revmatika, rabdomyolyse. Nevrologiske: Autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), myasthenia gravis, polynevropati.

Nyre/urinveier: Tubulointerstitiell nefritt. Stoffskifte/ernæring: Metabolsk acidose. Øye: Uveitt. Ukjent frekvens: Endokrine: Hypoparatyreoidisme. Overdosering/Forgiftning: Ingen tilfeller av overdose er rapportert. Behandling: Pasienten overvåkes nøye mht. bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må igangsettes øyeblikkelig. Se Giftinformasjonens anbefalinger for monoklonale antistoffer L01X C på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Klassifisering: Humant IgG4, monoklonalt antistoff (HuMAb), fremstilt i ovarieceller fra kinesisk hamster ved rekombinant DNA-teknologi. Virkningsmekanisme: Bindes til programmert celledød-1 (PD-1)-reseptorer og blokkerer interaksjonen med ligandene PD-L1 og PD-L2. Binding av PD-L1 og PD-L2 til PD-1-reseptoren, som er uttrykt på antigenpresenterende celler, og kan være uttrykt på tumorer eller andre celler i tumorens mikromiljø, gir hemming av T-celleproliferasjon og cytokinsekresjon. Nivolumab potenserer T-cellerespons, inkl. antitumorrespons, ved å blokkere binding av ligandene til PD-1-reseptoren. Kombinert nivolumab- (anti-PD-1) og ipilimumab- (anti-CTLA-4) mediert hemming resulterer i forbedret antitumorrespons ved metastatisk melanom. I syngene tumormodeller hos mus resulterte blokkering av både PD-1 og CTLA-4 i synergetisk antitumoraktivitet. Halveringstid: Nivolumab monoterapi: Geometrisk gjennomsnittlig clearance, terminal t1/2 og gjennomsnittlig eksponering ved steady state ved doser på 3 mg/kg annenhver uke for nivolumab var hhv. 7,9 ml/time og 25 dager og 86,6 µg/ml. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: 1 mg/kg nivolumab administrert i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab øker Cl av nivolumab med 29% og Cl av ipilimumab med 9%. 3 mg/kg nivolumab administrert i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab, øker Cl av nivolumab med 1% og Cl av ipilimumab reduseres med 1,5%. Oppbevaring og holdbarhet: Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som bør være <24 timer ved 2-8°C, beskyttet fra lys, og <8 timer ved romtemperatur, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold. Pakninger og priser: 4 ml (hettegl.) kr 5 390,40. 10 ml (hettegl.) kr 13 415,20. 24 ml (hettegl.) kr 32 145,80.

Sist endret: 17.02.2020 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 23.01.2020

ANNONSE

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført.

Seponer behandlingen permanent.

Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført.

Seponer behandlingen permanent.

Utsett dosen(e).

Seponer behandlingen permanent.

Seponer behandlingen permanent.

Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab skal seponeres permanent ved grad 4 eller tilbakevendende grad 3-bivirkninger og vedvarende grad 2 eller 3-bivirkninger til tross for håndtering. Når nivolumab administreres i kombinasjon med ipilimumab og et av legemidlene holdes tilbake, bør det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold, bør enten kombinasjonsbehandlingen eller nivolumab som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den enkelte pasient. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Unødvendig med dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Administreres med forsiktighet ved moderat (totalbilirubin >1,5 × til 3 × øvre normalverdi (ULN) og enhver ASAT-verdi) eller alvorlig (totalbilirubin >3 × ULN og enhver ASAT-verdi) nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon: Unødvendig med dosejustering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Barn og ungdom <18 år: Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Dosejustering unødvendig. Data fra pasienter med SCCHN, adjuvant melanom og førstelinje RCC ≥75 år er for begrensede til å trekke konklusjoner. Klassisk Hodgkins lymfom: Data fra pasienter ≥65 år er for begrensede til å trekke konklusjoner. Tilberedning/Håndtering: Tilberedning av infusjonsvæsken, se pakningsvedlegget eller SPC. Ubrukt infusjonsvæske skal ikke oppbevares til senere bruk. Ubrukt legemiddel samt avfall bør destrueres iht. lokale krav. Administrering: Til i.v. bruk. Infusjonen gis over 30 eller 60 minutter, avhengig av indikasjon og dose, se ovenfor. Må administreres gjennom et inline, sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbinding, med porestørrelse 0,2–1,2 µm. Skal ikke administreres som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Den totale dosen som kreves kan infunderes direkte som en 10 mg/ml oppløsning eller kan fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske. Ved administrering i kombinasjon med ipilimumab bør nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab på samme dag.

Bruk separate infusjonsposer og filtre for hver infusjon. Skyll linjen med natriumklorid 0,9% eller glukose 5% etter avsluttet administrering. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Når nivolumab administreres i kombinasjon med ipilimumab, henvises det til preparatomtalen for ipilimumab før behandlingsstart. Immunrelaterte bivirkninger har forekommet hyppigere når nivolumab ble administrert i kombinasjon med ipilimumab, sammenlignet med nivolumab som monoterapi.

De fleste immunrelaterte bivirkningene ble bedre eller gikk tilbake med hensiktsmessig behandling, inkl. oppstart med kortikosteroider og behandlingsmodifikasjoner. Kardiale og pulmonale bivirkninger, inkl. lungeembolier, rapportert ved kombinasjonsterapi.

Pasienten bør overvåkes kontinuerlig for kardiale og pulmonale bivirkninger, i tillegg til kliniske tegn, symptomer og unormale laboratoriefunn som indikerer elektrolyttforstyrrelser og dehydrering før og regelmessig under behandlingen. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab bør seponeres ved livstruende eller tilbakevendende alvorlige kardiale og pulmonale bivirkninger. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig (og i minst 5 måneder etter siste dose), da bivirkninger kan oppstå når som helst under eller etter seponering av behandling. Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen bør nivolumab eller nivolumab/ipilimumab holdes tilbake og kortikosteroider administreres. Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes. Immunsuppressiv behandling uten kortikosteroider bør legges til ved en forverring eller ingen forbedring til tross for bruk av kortikosteroider. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. Profylaktiske antibiotika bør benyttes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Immunrelatert pneumonitt: Alvorlig pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, inkl. fatale hendelser, er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt slik som radiografiske endringer, dyspné og hypoksi. Immunrelatert kolitt: Alvorlig diaré eller kolitt er observert. Pasienten skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt, slik som abdominalsmerter og slim eller blod i avføring. Cytomegalovirus (CMV)-infeksjon/reaktivering er rapportert hos pasienter med kortikosteroid-refraktær immunrelatert kolitt. Infeksiøs diaré og diaré av annet opphav skal utelukkes, og hensiktsmessige laboratorieprøver og undersøkelser må utføres. Ved kortikosteroid-refraktær immunrelatert kolitt skal det vurderes om det skal legges til et immunsuppressivt legemiddel til kortikosteriodbehandlingen eller om kortikosteriodbehandlingen skal erstattes med annen behandling. Immunrelatert hepatitt: Alvorlig hepatitt er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt, slik som økning i transaminaser og totalbilirubin. Immunrelatert nefritt og nyresykdom: Alvorlig nefritt og nyresykdom er observert.

OPDIVO + YERVOY ved avansert melanom † * og nyrecellekarsinom Komplementære virkningsmekanismer – lokal og systemisk regulering1,2 T-CELLEAKTIVERING OG PROLIFERASJON

PD-1 RESEPTOR BLOKADE

TUMORREGRESJON

Antigen

OPDIVO

ANNONSE ANTIGENPRESENTERENDE CELLE (APC)

MHC

TCR

T-CELLE

PD-L2

YERVOY

Blokkerer CTLA-4 og øker dermed T-celleaktivitet og proliferasjon. Generere nye og anrike eksisterende kreftspesifikke hukommelses T-celler.2

OPDIVO i kombinasjon med YERVOY er indisert som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær/høy risiko avansert nyrecellekarsionom.

TUMOR

PD-1

YERVOY CTLA-4

* NYRECELLEKARSINOM (RCC)

PD-L1

†

OPDIVO

Forsterker T-cellerespons ved å blokkere bindingen av PD-1 til PD-L1 og PD-L2 ligandene. Opprettholde kreftspesifikke T-cellers cytolytiske aktivitet intratumoralt.1

MELANOM

OPDIVO som monoterapi eller i kombinasjon med YERVOY er indisert til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor.

1 OPDIVO SPC kap 4.1, 4.2, 4.4, 4.8, 5.1, godkjent 23.01.2020.

2 YERVOY SPC, godkjent 20.01.2020.

Bristol Myers Squibb, Lysaker Torg 35, 1366 Lysaker. Telefon +47 67 55 53 50, www.bms.com/no

7356NO2002090-01/14.04.2020

KLINIKK

Palliativ strålebehandling, del 3 I januar 2019 var det et nettverksmøte om strålebehandling i regi av NIRO (Network in Radiation ­Oncology, se også www. niro-research.no) og i forbindelse med det snakket vi om at det ville være ønskelig å få en edukativ artikkelserie i Onkonytt som gir en basal oversikt over indikasjonene for palliativ strålebehandling og effektene og bivirkningene av denne behandlingen.

ONKONYTT I SAMARBEID MED NIRO

38

S

MEDVIRKENDE FORFATTERE ER: OUS: Maria Moksnes Bjaanæs, Petter Brandal, Åse Bratland, Kjersti Bruheim, Øyvind Bruland, Odd Terje Brustugun, Einar Dale, Alexander Fosså, Vilde Diagnosespesifikke deler: ca mammae, Dragset Haakensen, Aslaug Helland, ca pulm, ca prostatae, ca vesicae, Kari Dolven Jacobsen, Wolfgang Lilleby, ca recti, ca øsofagi/ventriculi, ca hepatis, Henriette Magelssen, Esten Nakken, ca pancreatis, gyn cancer, ØNH cancer, Lotte Rogg, Gunnar Tafjord, Olav Yri lymfomer / myelomatose / leukemier, CNS cancer, og malignt melanom.

St.Olav: Ingunn Hatlevoll, Heidi Knobel, Grensen mellom kurativ rettet (også Jan Boris Stene kalt for ‘radikal’) strålebehandling og palliativ strålebehandling er ikke SUS: lenger like skarp som før. Det er Ingvil Mjåland, Mari Helene en del pasienter som befinner seg i Blihovde Hjelstuen grenselandet og som vil kunne leve lenge med riktig persontilpasset SFK Kristiansand: behandling og som til og med René van Helvoirt, Christian Kersten, etter hvert kan vise seg å ha blitt Linn Kruse Tetlie kurert. For eksempel pasienter med oligometastatisk cancer. Noen deler I Onkonytt nr 1, 2019 publiserte vi har derfor ikke tittelen ‘Palliativ de første delene: hjernemetastaser, strålebehandling av…..’, men bare levermetastaser, ca pancreatis og ØNH ‘Strålebehandling av…..’. Med andre cancer. ord, serien dreier seg ikke bare om ren palliasjonsbehandling.

I Onkonytt nr 1, 2020 publiserte vi skjelettmetastaser, lungemetastaser, Denne artikkelserien ligger på nettsiden del A ca mammae (Rebestråling ved i en egen gruppe under Artikler som lokoregionale residiv fra brystkreft), ‘NIRO – stråleterapi’, slik at de er lett å ca prostatae, ca pulm, ca øsofagi og finne tilbake til. ventriculi, gynekologiske cancere, CNS tumores og malignt melanom.

I denne utgaven finner du: ca hepatis og lymfomer / myelomatose / leukemier.

I den kommende vinterutgaven blir det til slutt: del B ca mammae (bestråling av inoperabel brystkreft), ca recti og ca vesicae. erien har følgende struktur: Tre overordnete deler på tvers av diagnosegruppene: hjernemetastaser, levermetastaser og skjelettmetastaser.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

Palliativ strålebehandling av primærsvulster i lever og galleveier

AV JAN BORIS STENE Overlege St. Olavs Hospital, Trondheim

P

rimærsvulster i lever og galle­ veier er sjeldne krefttyper i Norge der prognosen er begrenset (1).

Kunnskapsgrunnlaget er også begrenset og det er mye som er uavklart når det gjelder hvilken behandlingsmodalitet som er den beste i en gitt situasjon og et gitt stadium. Dette gjelder ikke minst strålebehandling, der muligheten for å gi effektiv konvensjonell strålebehandling ofte begrenses av stråletoleransen til de omkringliggende risikoorganene. Mangelen på studier gjør at det er vanskelig å trekke sikre konklusjoner og gi klare anbefalinger (2). Men mer presis og optimalisert strålebehandling, spesielt bruk av stereotaktisk teknikk, gjør at strålebehandling som modalitet kan få en større plass i behandlingen av disse krefttypene, både i kurativ og palliativ situasjon.

perkutan tumorablasjon og stereotaktisk strålebehandling (SBRT) (3). Det er til dels uavklart hvilken behandlingsmodalitet som er best egnet i en gitt situasjon. I en klart palliativ situasjon er kjemoterapi en aktuell modalitet.

Strålebehandling er generelt lite brukt ved hepatocellulært karsinom fordi høye stråledoser til lever kan gi såkalt RILD, radiation-induced liver disease. Man får med andre ord kun gitt en begrenset stråledose og/eller bestrålt levervolum før risikoen for alvorlige bivirkninger blir betydelig. Risikoen for RILD er proporsjonal med stråledosen og bestrålt volum (4). Hel-leverbestråling ved utbredte levermetastaser med stråledoser fra 21 til 27 Gy gitt med 3 Gys fraksjoner ble tolerert bra og gav god smertelindring og bedring HEPATOCELLULÆRT KARSINOM av leverfunksjonsparametere uten 90% av de primære kreftsvulstene i utvikling av RILD (5). Hvorvidt lever er hepatocellulære karsinomer dette er et regime som kan brukes (HCC). De resterende 10% er ved utbredt HCC er ikke avklart, intrahepatiske kolangiokarsinomer. Det men det er dokumentasjon på at er i overkant av 300 nye tilfeller av HCC hel-leverbestråling med 8 Gy x 1 ved i Norge i året, med en klar overvekt utbredt HCC kan gi god lindring (9). hos menn (1). Prognosen er dårlig Valg av stråleteknikk og totaldose vil, med en 5 års overlevelse på omtrent i mangelen på god dokumentasjon, 20% (1). HCC er ofte multifokal og avhenge av den kliniske situasjonen. har forstadier spredt rundt i leveren.

Pasienter med utbredt sykdom i En kurativ tilnærming (radikal kirurgi lever, stor symptombyrde og redusert er gullstandarden) er derfor aktuelt allmenntilstand vil kanskje ha mest kun hos omtrent 1/3 av pasientene (3). nytte av et konvensjonelt regime eller Mange av pasientene har underliggende ingen tumorrettet behandling i det leversykdom (f.eks. hepatitt og cirrhose) hele tatt. Pasienter med begrenset som begrenser behandlingsmulighetene, sykdom og god allmenntilstand, og en del av svulstene ligger rett og slett der målet er mer langvarig lokal utilgjengelig for kirurgi. Det finnes en kontroll, vil derimot kunne ha rekke andre behandlingsmodaliteter nytte av en høyere (stereotaktisk) som kan vurderes i en kurativ situasjon, stråledose mot et begrenset volum. blant annet ulike typer embolisering, Noen av disse pasientene vil kunne bli

ONKONYTT • NR 2 // 2020

39

KLINIKK

lagtidsoverlevere. På grunn av risikoen for RILD bør gjennomsnittsdosen til lever holdes under 30 Gy uansett regime, og dette vil ofte være det dosebegrensende elementet som avgjør om strålebehandling er hensiktsmessig og mulig eller ikke. Flere prospektive, ikke-randomiserte studier har sett på bruk av stereotaktisk strålebehandling ved HCC. Brukte fraksjoneringsregimer var 8-10 Gy x 5 og 14-20 Gy x 3, men mer fraksjonert behandling med høyere totaldose ble også brukt. Studiene viser at stereotaksi gir god lokal kontroll med akseptabel toksisitet, kanskje også bedre enn andre ablative teknikker, men oppfølgingstiden er foreløpig kort (6, 7, 8). Det er brukt en rekke fraksjoneringsregimer ved stereotaktisk strålebehandling av HCC og det er ikke avklart hvilket regime som er å foretrekke (3). Med dagens kunnskapsgrunnlag vil valg av teknikk, fraksjonering og totaldose ved strålebehandling av HCC i stor grad avhenge av den enkelte klinikers kunnskap og skjønn, men resultatet av pågående studier vil forhåpentligvis gi svar som kan gi grunnlag for klarere retningslinjer.

KREFT I GALLEVEIER (INTRA- OG EKSTRAHEPATISK KOLANGIOKARSINOM) OG KREFT I GALLEBLÆRE Dette er sjeldne krefttyper der det i 2018 ble påvist 145 nye tilfeller i Norge (1). På grunn av den anatomiske lokalisasjonen av svulsten, rask vekst og diffuse symptomer, påvises sykdommen som regel i avansert stadium. De fleste pasientene er derfor i en palliativ situasjon ved diagnose.

Kirurgi er eneste mulighet for kurasjon for de som oppdages i tidlig stadium, men også mange av de pasientene som går inn i et kurativt behandlingsløp vil få raskt residiv på grunn av positive reseksjonskanter og okkult sykdom (10-13). For de aller fleste pasientene vil behandlingen derfor ha som mål å symptomlindre og å forlenge livet. Vanlige symptomer er smerte, kløe, ikterus og tarmobstruksjon.

Innleggelse av stent i galleveier og kjemoterapi er ofte brukt i palliativ behandling. Strålebehandlingens rolle

40

har tradisjonelt vært begrenset og uklar, men også strålebehandling har en plass i behandlingen, da primært for å oppnå lokal vekstkontroll og symptomlindring (10, 13). Dokumentasjonsgrunnlaget for de ulike behandlingsmodalitetene er sparsomt og til dels ekstrapolert fra andre kreftdiagnoser i øvre abdomen. Ved lokalavansert sykdom har adjuvant radiokjemoterapi vist seg å gi best resultat sammenliknet med enkeltmodalitetene (13, 14, 15). Strålebehandling kombineres derfor gjerne med fluoropyrimidinbasert (5-FU) kjemoterapi. Det er svært begrenset dokumentasjon på effekten av strålebehandling ved lokalavansert galleblærekreft når man ser galleblærekreft som en egen entitet. De retrospektive studiene som finnes, er små og domineres ofte av ekstrahepatiske kolangiokarsinomer.

Fraksjonering og total stråledose for kreft i galleveier og galleblære er ikke avklart, men doseeskalert strålebehandling eller stereotaktisk strålebehandling bør vurderes for å få høyest mulig stråledose til tumor når det anses hensiktsmessig (12).

Det er ingen randomiserte studier som direkte sammenlikner konvensjonell strålebehandling og stereotaktisk strålebehandling i adjuvant situasjon, men studier har vist at pasienter som fikk konvensjonell strålebehandling sammen med kjemoterapi hadde lengre progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse enn pasienter som fikk kjemoterapi eller strålebehandling alene (16, 17). En retrospektiv analyse av 170 pasienter med inoperabelt intrahepatisk kolangiokarsinom konkluderte med at stereotaktisk strålebehandling med høye stråledoser var bedre enn konvensjonell radio­ kjemoterapi, men mangelen på randomisering gjør at man skal være forsiktig med å konkludere (18).

Det er imidlertid grunn til å tro at stereotaktisk strålebehandling kan gi bedre lokal kontroll og totaloverlevelse til utvalgte pasienter. I en studie ble 79 pasienter med inoperabelt intrahepatisk kolangiokarsinom behandlet med en total stråledose på mellom 35 og 100 Gy

med fra 3 til 30 fraksjoner med median BED 80,5 Gy. Det var signifikant bedre resultater for de pasientene som fikk BED > 80,5 Gy (19). Tradisjonelt har konvensjonell strålebehandling (2 Gy x 25-30) med samtidig kjemoterapi vært førstevalget, både i adjuvant setting hos pasienter med mikroskopisk positive reseksjonskanter og i palliativ setting ved symptomgivende lokalavansert sykdom (12). Man bør tilstrebe en måldose på minimum 55 Gy også ved palliativ strålebehandling, men mer lavdoserte regimer har vist effekt (12).

Det er ingen konsensus når det gjelder seleksjon av pasienter til stereotaktisk strålebehandling, men noen anbefaler bruk av stereotaksi ved makroskopisk positive reseksjonskanter for å få gitt en høyere stråledose enn det man greier med konvensjonell teknikk.

Med økende bruk av stereotaktisk strålebehandling generelt er det rimelig å forvente at stereotaksi vil få en større rolle også i behandlingen av kreftsvulster i galleveier og galleblære.

Dette er ofte en behandling som pasientene tolererer godt. Sett i lys av at man antakelig må opp i en stråledose på minimum 55 Gy for å få særlig effekt, vil den forventede effekten av klassiske palliative regimer som 3 Gy x 10 være liten. Så skal man først gi strålebehandling i en sånn situasjon, bør man tilstrebe en måldose på minimum 55 Gy hvis mulig. For pasienter med begrenset prognose, der ukelange stråleregimer er lite ønskelig, vil stereotaktisk strålebehandling uansett være å foretrekke.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

Palliativ strålebehandling ved maligne lymfomer, myelomatose og leukemier ALEXANDER FOSSÅ Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet

INNLEDNING OG OVERSIKT aligne lymfomer utgjør over 50 forskjellige entiteter og kan ramme personer i alle aldre. For didaktiske formål kan maligne lymfomer inndeles i Hodgkin lymfom (HL) og Non-Hodgkin lymfom (NHL).Iden siste gruppen har vi indolente og aggressive former [1]. Primærbehandling og utsikter til kurasjon varierer betydelig mellom de forskjellige entitetene. Pasienter med HL og aggressive NHL, uansett stadium, vil ofte kunne kureres ved førstegangs sykdom og mulig også ved første residiv. For enkelte vil kurativ behandling fortsatt være aktuelt ved senere residiver.

For pasienter med indolente lymfomer, typisk ved follikulære lymfomer og marginalsonelymfomer, har behandlingen kurativt siktemål kun i tidlige stadier. De fleste pasienter i gruppen indolente NHL har utbredt sykdom ved diagnosetidspunktet, og for disse finnes i dag ikke kurativ behandling. Det samme gjelder myelomatose, en systemisk sykdom av maligne plasmaceller, som i dag heller ikke kan kureres.

Likevel har pasienter med lavgradige lymfomer eller myelomatose mange behandlingsmuligheter som gir forbedrede leveutsikter. Forventet 5-års overlevelse ved follikulære lymfomer er nå i nærheten av 90 % og ved myelomatose rundt 50 % [2- 5].

Pasientene vil ofte kun trenge behandling ved symptomgivende progresjon.

M

Palliativ behandling, altså all behandling som gis der kurasjon er

ONKONYTT • NR 2 // 2020

urealistisk, vil ha som mål å lindre og forebygge plager samt, om mulig, å forlenge overlevelsen. Både maligne lymfomer og myelomatose er strålefølsomme maligniteter, og strålebehandling er godt egnet for pasienttilpasset palliativ behandling.

Ofte kan meningsfulle kliniske effekter, inklusiv objektive responser, oppnås med lavere doser enn ved de fleste solide svulster. Men ved de forskjellige lymfomene og ved myelomatose er det stor variasjon i alder, forventet sykdomsforløp, effekt av tilgjengelig systemisk behandling og overlevelse, selv ved erkjent palliative forløp. Dette må tas hensyn til når en bruker strålebehandling. Ved palliativ behandling av HL og aggressive NHL med lang forventet overlevelse kan systembehandling og/eller strålebehandling derfor minne mer om kurative behandlingsopplegg. Selv ved erkjent palliativ strålebehandling kan dette bety at man velger å gi denne alene, eller i tilslutning til systembehandling som konsolidering med doser og fraksjoneringsregimer som ligger opp mot kurativ intenderte regimer. Også for lavgradige NHL og myelomatose vil bruk av stråleterapi avhenge av klinisk forløp, muligheter for annen systemisk behandling og sannsynlig videre overlevelse.

Generelt kan en si at der en forventer bedre overlevelse og ønsker mer varig lokal kontroll bør strålebehandling i høyere doser, og med flere fraksjoner, foretrekkes. Motsatt, i tilfeller med forventet kort overlevelse kan doser og fraksjoneringsregimer tilpasses, og behovet for kun kortsiktig

41

KLINIKK

tumorkontroll veies opp mot toksisitet og tidsbruk.

Definisjon av målvolum ved palliativ bestråling av lymfomer og myelomatose er ofte lik den ved kurativ bestråling av lymfomer.

Behandlingsmålet, for eksempel ønsket varighet av tumorkontroll eller symptomlindring alene, vil veilede utforming av målvolum og hensyn til normalvevstoleranse. Dersom en ønsker å konsolidere effekten av kjemoterapi ved regional begrenset sykdom, gis strålebehandling mot opprinnelig tumor/residivområdet etter «involved site» prinsippet [6-10]. Opprinnelig tumorområde inkluderes i clinical target volume (CTV) og inkluderer hele lymfeknuteregionen i aksialplanet der det er naturlig. I kraniokaudal retning legges en margin på 1-2 cm for usikkerhet. Normalvev som var dislosert (lunge, nyre eller muskulatur), men ikke infiltrert før kjemoterapi, kan ekskluderes fra CTV («ballongeffekten»). Dersom det er synlig makrotumor uten kjemoterapi, eller restlesjoner etter kjemoterapi som skal bestråles, vil dette definere «gross tumor volume» (GTV). Marginer til CTV er da gjerne 1 cm i transversalplan, inkluderer hele lymfeknuteregionen i transversalplan, og minimum 1 cm kraniokaudalt. CTV kan avgrenses mot ikke infiltrerte naboorganer og tilpasses problemstillingen. Der det er mye sykdom andre steder som ikke bestråles eller kontrolleres på andre måter, blir margin til CTV mindre vesentlig. Større marginer kan være ønskelig hvis en vil sikre seg bedre mot lokale residiver. [6, 7]. Marginer til internal target volume (ITV) genereres og friseres etter liknende prinsipper som annen onkologisk behandling [8-10]. Fraksjonering vil ved lengre palliativt siktemål være ganske lik kurativ behandling, for eksempel 2 Gy x 15-18 eller 3 Gy x 10 ved aggressive NHL [11], 2 Gy x 12 ved indolente NHL [11], 2 Gy x 10-15 ved Hodgkin lymfom [10] og 2-3 Gy x 10-15 ved myelomatose [12]. Ved kortere siktemål vil enklere regimer som 3 Gy x 8-10, 4 Gy x 5 og 8 Gy x 1 (se nedenfor) være aktuelle.

42

Det er viktig å vurdere forventet akutt toksisitet, men denne vil ofte være akseptabel. Hensynet til sentoksisitet kan dog være vesentlig hos enkelte med lang overlevelse. Likeledes bør tidlige seneffekter, som munntørrhet etter bestråling av spyttkjertler, vurderes.

Tilpasninger må ofte gjøres for områder som rebestråles i palliativt øyemed.

I de senere år har man forsøkt avkortede lavdose bestråling med 2 Gy x 2 ved flere former for lavgradige NHL og også ved noen former for aggressive lymfomer [13, 14]. Disse gir, selv ved store felt, lite toksisitet og bør vurderes for flere pasienter.

Der smertelindring alene er målet for behandling av pasienter med kort forventet overlevelse, kan en også bruke engangsfraksjoner på 8 Gy. Slike engangsfraksjoner er studert ved andre tumorformer og kun i mindre grad i hematologiske neoplasier som lymfomer og myelomatose.

Under følger en oversikt over bruk av palliativ strålebehandling ved hovedgruppene av lymfomer og myelomatose. Vi vil forsøke å gi en beskrivelse av hvordan bruken kan tilpasses den enkelte pasientens situasjon og forventet sykdomsutvikling.

AGGRESSIVE NON HODGKIN LYMFOMER De vanligste entitetene i denne gruppen er diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), mantelcelle lymfom, Burkitts lymfom og forskjellige typer modne T-celle lymfomer.

Hovedbehandlingen for disse lymfomene, både ved tidlige og avanserte stadier, vil som regel være kurativt intendert og består av intensiv kjemoterapi, ofte kombinert med immunterapi mot B-celle antigenet CD20. Mantelcellelymfomer kan med moderne behandling respondere godt og residivfri overlevelse kan være lang, men varig kurasjon er usikkert selv med dagens behandling. Enkelte typer vil også få

konsoliderende høydosebehandling med stamcellestøtte (HMAS) ved god respons på primærbehandlingen.

Strålebehandling i doser mellom 30-40 Gy gitt med 2 Gy fraksjoner kan være aktuelt som konsolidering ved flere (lymfomer?). Dette gjelder spesielt ved tidlige stadier mot opprinnelig tumorvolum, eller ved utbredte stadier med opprinnelig store lesjoner (såkalt «bulky» lesjoner), mot restlesjoner etter behandling eller mot risikoområder for residiv, for eksempel manifestasjoner utenfor lymfeknuter, såkalte E-lesjoner. Pasienter som ikke tåler kjemoterapi (høy alder, komorbidiet) kan få strålebehandling alene, og ved lokaliserte stadier kan denne være kurativ eller gi relativt lang progresjonsfri overlevelse [15]. Her velger en ofte totaldose og fraksjonsstørrelse som ved kurative opplegg. Ved mer utbredt sykdom utenfor størrelsen av et fornuftig strålefelt er utsiktene til sykdomskontroll med strålebehandling alene begrenset. Her vil stråle­ behandlingen heller involvere de største og symptomgivende områdene.

Overlevelsen forventes å være kort siden dette som regel er raskt voksende tumores. En kan derfor velge enklere fraksjonseringsregimer og lavere totaldoser (se nedenfor).

Ved sykdom som ikke responderer på 1. linje, eller ved residiv, vil mange pasienter tilbys ny annenlinjes systembehandling. Yngre pasienter som responderer på et nytt regime kan gjennomgå HMAS med kurativ intensjon. Strålebehandling kan gis som ytterligere konsolidering.

Eldre pasienter, eller de med komorbidet som gir økt behandlings­ relatert toksisitet, vil sjelden kureres.

Ved god effekt av 2. linje behandling, sene residiv og lokaliserte stadier ved residiv, kan strålebehandling imidlertid bidra til lang overlevelse og endog helbredelse. Strålebehandling vil da gis etter 2. linje kjemoterapi som ved førstegangs sykdom med liknende målvolum, doser og fraksjonsstørrelser [13].

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

Pasienter som ikke har effekt av 2. linje, eller de med senere residiv, vil oftest være kandidater for palliativ behandling. Denne kan bestå av systemisk behandling, da gjerne med lavdoseregimer og gunstigere toksisitetsprofil. Strålebehandling kan inngå etter mer vanlige palliative prinsipper, dvs mot symptomgivende og truende lesjoner som gir smerter, medullakompresjon, obstruksjon av mage-tarmkanalen eller urinveier etc. Leveutsiktene hos slike pasienter vil ofte være begrenset, og dose og fraksjonsstørrelse bør gjenspeile dette.

Enkelte pasienter kan ha meget god nytte av strålebehandling, selv med kjemorefraktær sykdom.

Dersom en ønsker å konsolidere effekten av kjemoterapi ved regional begrenset sykdom, gis strålebehandling mot opprinnelig residivområde.

Dette kan for eksempel være et område der tumor affiserte spinalkanalen, og man ønsker å forebygge lokalt residiv og komplikasjoner best mulig.

Ellers bestråles, i hovedsak, synlig tumor med marginer (se ovenfor).

Fraksjonering vil ved lengre palliativt siktemål være ganske lik kurativ behandling, for eksempel 2 Gy x 15-18 eller 3 Gy x 10. Ved kortere siktemål vil enklere regimer som 3 Gy x 8-10 og 4 Gy x 5 være aktuelle.

I de senere årene har man forsøkt lavt doserte regimer med 2 Gy x 2 ved DLBCL og ved MCL [13].

Erfaringer fra andre typer aggressive lymfomer foreligger i liten grad.

Der smertelindring alene er målet hos pasienter med kort forventet overlevelse, kan en bruke engangsfraksjoner på 8 Gy. PRIMÆRT CNS LYMFOM Primært og lokalisert lymfom i sentralnervesystemet (CNS) er en sjelden entitet, men krevende entitet å behandle. Dersom mulig, gis intensiv CNS-rettet kjemoimmunterapi med kurativ intensjon. Konsolidering med strålebehandling er omdiskutert, både fordi effekt på overlevelse ikke har vært lett å påvise, og pga risiko for

ONKONYTT • NR 2 // 2020

nevrologiske bivirkninger på lang sikt [16, 17]. Strålebehandling brukes i dag lite som primærbehandling i Norge.

Ved residiv vil kun yngre pasienter være aktuelle for ny kurativ behandling.

Som palliasjon er strålebehandling aktuelt for pasienter som ikke kan tåle kjemoimmunterapi, både som primærbehandling og ved residiv[16, 18]. Strålebehandling gis mot hele hjernen. Vanlig dose er 30-40 Gy i fraksjonsstørrelse 2-3 Gy. Fokusert strålebehandling kun mot synlig tumor gitt alene, for eksempel ved tidligere bestråling, eller som tillegg som «boost» etter total hjerne bestråling, er mulig [18]. Median overlevelse på mellom 1 og 2 år er rapportert [16-18].

INDOLENTE NON HODGKIN LYMFOMER Den vanligste entiteten innen gruppen indolente lymfomer er follikulære lymfomer, i mindre grad marginalsonelymfomer og lymfoplasmacytiske lymfomer.

Også pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) vil kunne motta strålebehandling etter lignende prinsipper som indolente lymfomer.

Mycosis fungoides, et indolent T-celle lymfom med predileksjon i hud, omtales særskilt.

I lokaliserte stadier (stadium I og tidlige stadium II) kan strålebehandling av lavgradige lymfomer være kurativ behandling. Det har vist seg at 2 Gy x 12 (totalt 24 Gy) er best egnet for langvarig lokal kontroll og helbredelse i slike tilfeller [11, 19]. De aller fleste pasienter med follikulære lymfomer, lymfoplasmacytiske lymfomer samt KLL har dog avansert stadium fra diagnosetidspunktet.

Her er kjemoterapi, immunterapi og, etter hvert, forskjellige biologiske behandlingsprinsipper vesentlige.

Indikasjonen for systembehandling er fortsatt langsiktig palliasjon, gjerne med overlevelse over to tiår eller mer [2]. Strålebehandling for avanserte stadier er aktuelt ved lokaliserte residiver/progresjon, lokale plager ved ellers lite behandlingstrengende

sykdom, eller der systembehandling ikke lenger er aktuelt. Ved lokaliserte residiver, eller lokale lymfommasser som gir symptomer lang tid etter forrige behandling, kan dose og fraksjonering gjerne ligge opp til kurative opplegg. Dette gjenspeiler nettopp et perspektiv på sykdommen over mange år. 24 Gy i 2 Gy fraksjoner har vist seg å gi høyere responsrater og lengre remisjonsvarighet enn enklere regimer, også i palliative forløp [19].

Strålebehandling vil være aktuelt etter mange regimer med systemisk behandling, og der slike ikke lenger har effekt. Ofte har pasienter som følger slike regimer kortere forventet overlevelse. Strålebehandling kan da gis mot tumor som gir symptomer, eller truer med å gi symptomer i nær fremtid, for lokal kontroll og symptomlindring. Også her anses 2 Gy x 12 som den beste behandling for langvarig kontroll, men lavere doser og større fraksjonsdoser er mulig. Spesielt rasktvoksende lesjoner og lesjoner som truer luftveier eller medulla kan være aktuelle for slike behandlingsserier. Ved mistanke om, eller verifisert transformasjon, kan behandlingsserier som ved aggressive lymfomer være nødvendig, som 4 Gy x 5 eller 3 Gy x 8-10.

Store områder kan inkluderes i felt med små doser, 2 Gy x 2, og gi god og relativt langvarig sykdomskontroll med lite toksisitet [19, 20].

Definisjon av målvolum ved palliativ bestråling av lavgradige lymfomer vil være lik den som er skissert for høygradige lymfomer ovenfor.

MYCOSIS FUNGOIDES Mycosis fungoides (MF) er en kronisk forløpende lymfomsykdom utgående fra T-lymfocytter med predileksjon for hud. Det er den vanligste formen for kutane lymfomer. Med unntak av få pasienter med svært begrenset utbredelse i hud (en eller opptil tre nærliggende lesjoner; stadium IA) er sykdommen som regel generalisert og behandlingen langsiktig palliativ.

Pasientene har gjerne kløende

43

KLINIKK

hudutslett, ulcererende plaques og tumores eller generalisert erytrodermi som ledende symptomer.

Lokal strålebehandling er en av mange behandlingsformer som kan gi symptomlindring alene, eller i kombinasjon med andre behandlingsformer.

Siden sykdommen uansett er generalisert i hud, er synlig eller lokal plagsom sykdom med en knapp margin på 1-2 cm aktuelt volum [21, 22]. Bestrålingen involverer ofte elektroner med bolus for god dekning i hudoverflaten. Det er sjelden nødvending med store doser, internasjonalt er 4 Gy x 2 eller 8 Gy x 1 anbefalt [21-23]. Rebestråling er ofte mulig. Større doser i flere fraksjoner, for eksempel 20-30 Gy i 2-3 Gy per fraksjon, kan være aktuelt ved rebestråling, større lesjoner med tumorpreg, tegn til transformasjon eller tumoraffeksjon i lymfeknuter eller viscerale organer [21, 22].

For noen pasienter er helhud elektronbestråling mulig, der hele hudoverflaten fra tå til isse kan dekkes av store elektronfelt. Oslo Universitetssykehus/Radiumhospitalet er eneste institusjon i landet som tilbyr dette [21, 22].

HODGKIN LYMFOM. Ved Hodgkin lymfom vil de aller fleste pasienter kureres i første linje med kjemoterapi, ofte supplert med strålebehandling [1] . Også ved første residiv er siktemålet gjerne kurativt, da med alternativ kjemoterapi, konsoliderende HMAS og ofte strålebehandling. Strålebehandling alene kan være kurativt ved diagnose i tidlige stadier, hvilket er viktig for pasienter som ikke kan tåler kjemoterapi.

Pasienter med refraktær sykdom, eller de som responderer på residivbehandling men ikke kan gå igjennom høydosebehandling, bør vurderes for strålebehandling, spesielt om store deler av, eller hele residivet, kan inkluderes. Ved slike potensielt

44

kurative opplegg brukes gjerne doser på 20-30 Gy med 10-15 fraksjoner.

Selv om kurasjon ikke oppnås, er det trolig at strålebehandling, også som rebestråling, bidrar til sykdomskontroll og varig remisjon. For enkelte pasienter med residiv etter to eller flere linjer med kjemoterapi kan kurasjon fortsatt være en mulighet. Dette gjelder spesielt ved behandling med nye medikamenter som Brentuximab vedotin og «checkpoint» hemmere, gjerne supplert med strålebehandling. Hva som da er langsiktig palliativ eller kurativ behandling, kan være vanskelig å avgjøre på forhånd. Langtidsoverlevere er gjerne blant dem som har fått strålebehandling, selv etter flere linjer med systembehandling [24]. Når en slik gunstig utgang er mulig, kan doser og fraksjonering ofte ligge opp mot de kurative regimene.

Et tydelig mindretall av pasienter med Hodgkin lymfom, der systembehandling ikke forventes å ha effekt eller ikke kan gis av andre grunner, er aktuelle for ren palliativ bestråling med situasjonstilpassede doser og fraksjonering, gjerne 2-3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 [25]. Som ren smertelindring kan sannsynligvis også 8 Gy x 1 brukes. Om lavere doser som 2 Gy x 2 har effekt ved Hodgkin lymfom, er i liten grad undersøkt.

MYELOMATOSE Myelomatose er en systemisk sykdom der de maligne plasmacellene i hovedsak affiserer benmargen og skjelettet. Selv om sykdommen fortsatt ikke kan kureres, har overlevelsen bedret seg betraktelig de senere årene, med stadig nye systemiske behandlingsvalg år med stadig nye systemiske behandlingsvalg [3, 4].

Avhengig blant annet Avhengig av blant annet alder, almenntilstand og hvor i behandlingsforløpet man er, kan prognosen variere betraktelig og være vanskelig å forutse.

Hos de aller fleste pasienter er myelomatose forbundet med ostelyser.

Disse kan føre til tumorvekst i omliggende bløtvev og gi smerter,

patologiske frakturer, nevrologiske skader som medulla- eller nervekompresjon. Pasienter med frakturfare eller manifeste frakturer bør diskuteres med kirurg før strålebehandling for mulig kirurgisk stabilisering. I slike tilfeller kan strålebehandling gis postoperativt.

For smerter i en osteolytisk ryggvirvel som ikke gir medullakompresjon, kan vertebroplastikk vurderes.

En spesielt viktig og hyppig problemstilling for onkologer er truende eller manifest medulla kompresjon, gjerne utgående fra affiserte ryggvirvler. For raskt utviklende medullakompresjon med nevrologiske utfall må kirurgisk intervensjon vurderes før strålebehandling da rask dekompresjon og stabilisering kan gi raskere og mer varig nevrologisk bedring [26].

Dersom kirurgisk intervensjon ikke anses mulig eller ønskelig, kan også strålebehandling alene gi gode resultater ved medullakompresjon [27].

Valg av primær tilnærming i denne situasjon vil ofte avhenge av hvordan en oppfatter prognosen hos den enkelte pasienten. Prognostiske verktøy for pasienter med myelomatose og malign medullakompresjon er forsøkt utviklet [28].

Ved langkommet sykdom vil myelomatose av og til manifestere seg som bløtdelstumores. Dette opptrer gjerne hos gjennombehandlete pasienter med få gode, gjenværende valg for systemisk behandling.

Også denne typen lesjoner vil være egnet for palliativ strålebehandling.

Pasienter med symptomatisk lokal utbredelse av myelomatose kan klare seg med lavere stråledoser enn de en gir ved solitære plasmacytomer med kurativ intensjon (her ofte 40 Gy eller mer). Studier viser at forskjellige doser og fraksjoneringsregimer kan brukes avhengig av forhold som behandlingsmål og pasientens prognose [12]. Ved medullakompresjon viser en retrospektiv studie som sammenliknet korte regimer (8 Gy x 1 og 4 Gy x 5)

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

med lengre regimer (deriblant 3 Gy x 10 eller 2 Gy x 20) signifikant bedre resultater hva angår motorisk funksjon etter 6 og 12 måneder for de lengre behandlingsseriene [29]. Det var ingen tydelig forskjell mellom de forskjellige lange behandlingsseriene som for eksempel 3 Gy x 10 eller 2 Gy x 20. En randomisert studie med 101 pasienter med symptomatisk skjelettsykdom sammenliknet 8 Gy x 1 og 3 Gy x 10 [30]. Studien viste ingen forskjell i grad av smertelindring, men livskvalitet og funksjonsnivå var signifikant bedre for pasienter som fikk det fraksjonerte regimet. Det er viktig å være klar over at større studier som sammenlikner fraksjoneringsregimer for strålebehandling av skjelett­ metastaser, med eller uten medulla kompresjon, ofte inneholder få pasienter med myelomatose og derfor ikke tillater noen konklusjon for denne meget strålefølsomme entiteten direkte.

Det samme kan gjelde for andre maligne hematologiske sykdommer med skjelettaffeksjon.

er kandidater for mobilisering av autologe hematopoietiske stamceller og senere HMAS. Ved sykdomsdebut med smertefulle skjelettlesjoner er det således ofte fornuftig å avvente effekt av systemisk behandling før en gir strålebehandling.

Normalvevsreaksjoner ved stråle­ behandling synes ikke å være potensert i særlig grad ved bruk av nyere systemiske behandlinger for myelomatose, slik vi ved behov kombinerer strålebehandling med pågående systemisk behandling.

Bestråling av bløtdelsmanifestasjoner ved myelomatose følger de samme retningslinjer som ovenfor.

Målvolum ved myelomatose er som regel definert av makroskopisk synlig tumor ved CT eller MR. Det er vanlig å inkludere en margin på opptil 1 cm for lokal mikroskopisk spredning for å forebygge lokalt residiv. En vil ofte ha noe større margin på opptil 3 cm i lengderetning der en bestråler lange rørknokler, også her for å Nylig har man internasjonalt anbefalt forebygge kantresidiver som må følgende fraksjoneringsregimer for rebestråles. CTV kan begrenses behandling av myelomatose [12]: der det med liten sannsynlighet foreligger bløtvevssykdom utenfor For lesjoner der smertelindring er målet, en knokkel eller i tilstøtende organer. kan korte regimer brukes: 8 Gy x 1 Hvorvidt en ønsker å inkludere hele (spesielt ved kort forventet overlevelse) ryggvirvelen i CTV, der en lesjon i eller 4 Gy x 5. Alternativt, spesielt ved samme virvel skal bestråles, blir en store volum eller rebestråling, kan vurdering. Å bruke anatomiske konvensjonell fraksjonering med 20-30 strukturer for å plassere feltgrenser, Gy i 10-15 fraksjoner brukes. som å bestråle en eller to virvler over og under den symptomatiske og derfor For pasienter med malign medullabehandlingstrengende ryggvirvelen, eller nerverotskompresjon, større anses i dag som foreldet. tumormasser, og der lengre sykdoms­ kontroll anses meningsfullt, gis 30 Gy i LEUKEMIER OG MYELOPROLIFE10-15 fraksjoner.

RATIVE SYNDROMER Strålebehandling kan være aktuelt for Pasienter med myelomatose har i dag lokale problemer som krever palliasjon langt flere behandlingsmuligheter ved forskjellige former for leukemi og enn før, og de lever lenger. Med lengre ved myeloproliferative sykdommer. levetid og flere residiver vil antall Ofte vil dette være tilfelle hos pasienter pasienter med nytte av strålebehandling som har vært igjennom tilgjengelig øke. Det synes viktig å, i størst mulig systembehandling, og som har få grad, spare benmargsfunksjonen andre behandlingsvalg. De vanligste ved å vurdere indikasjonen for problemstillingene er splenomegali strålebehandling kritisk. Dette gjelder med eller uten ekstramedullær også for pasienter som fortsatt hematopoiese eller hyperplenisme,

ONKONYTT • NR 2 // 2020

symptomgivende glandelsvulst, ekstramedullære manifestasjoner av leukemier eller CNS progresjon.

Bestråling ved splenomegali er et vesentlig alternativ til splenektomi for mange pasienter, spesielt ved redusert almenntilstand eller høy alder [31]. For fagpersoner utenfor onkologien er det viktig å huske på denne mulighet for palliativ behandling. Doser og fraksjonering rapportert i litteraturen varierer, men for mange former for leukemi, eller ved myelofibrose, vil 5-10 Gy gitt i 0,5-1,0 Gy fraksjoner være vanlige regimer. Spesielt ved ekstramedullær hematopoiese i milten bør en være forsiktig, gi små doser per fraksjon, og gjerne bare 2-3 fraksjoner per uke samtidig som effekt og bivirkninger overvåkes. Gjentatt behandling er mulig. Vanlige bivirkninger kan være forbigående forverring i cytopenier før en bedring inntreffer, et problem som kan bli alvorlig ettersom? mye av pasientenes hematopoiese er lokalisert i milten. I en oversikt over resultater av miltbestråling på tvers av hematologiske lidelser er det rapportert at mellom 59 og 78 % av pasientene opplevde en reduksjon av miltstørrelsen, smerter eller cytopenier med en median varighet av symptomlindring på 6-12 måneder [32].

Ved ekstramedullære lesjoner av leukemier kan strålebehandling gi god palliasjon [33]. For myeloide leukemier, der slike lesjoner omtales som chloromer eller myeloide sarkomer, vil doser på 24 Gy i 2 Gy fraksjoner kunne brukes for de fleste pasienter. Lavere totaldoser mellom 6 og 20 Gy kan også gi symptomlindring der kortere behandlingsserier er nødvending.

Likende prinsipper må antas å gjelde for lymfatiske leukemier [34].

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

45

TECENTRIQ

Nytt om refusjon JA i Beslutningsforum ved: Trippel-negativ brystkreft (se indikasjonstekst) (1) Ikke-småcellet lungekreft (se indikasjonstekst pkt. 1) (2)

▼ TECENTRIQ «Roche»

C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

ATC-nr.: L01X C32

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 840 mg og 1200 mg: Hvert hetteglass inneh.: Atezolizumab 840 mg, resp. 1200 mg, L-histidin, konsentrert eddiksyre, sukrose, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner: Urotelialt karsinom (UC): Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk UC etter tidligere platinaholdig kjemoterapi, eller som ikke anses som egnet for cisplatin og hvor tumor har et PD-L1-uttrykk ≥5%. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): I kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk, ikke-plateepitel NSCLC. Ved EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC er kombinasjonen indisert kun etter at egnede målrettede behandlinger har mislyktes. Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk NSCLC etter tidligere kjemoterapi. Pasienter med EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC bør også ha mottatt målrettede behandlinger før de mottar atezolizumab. I kombinasjon med nab-paklitaksel og karboplatin som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk NSCLC som ikke er EGRF-mutant eller ALK-positiv. Utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC): I kombinasjon med karboplatin og etoposid som førstelinjebehandling av voksne med ES-SCLC. Trippel-negativ brystkreft (TNBC): I kombinasjon med nab-paklitaksel til behandling av voksne med inoperabel lokalavansert eller metastatisk TNBC hvor tumor har PD-L1-ekspresjon ≥1%, og som ikke tidligere er behandlet med kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Dosering: Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalens. Voksne inkl. eldre ≥65 år: Behandling skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen kreftbehandling. Pasienter med tidligere ubehandlet UC eller TNBC bør få behandling basert på uttrykk av PD-L1 i tumor bekreftet ved validert test. Monoterapi: Anbefalt dose: 840 mg i.v. hver 2. uke, 1200 mg i.v. hver 3. uke, eller 1680 mg i.v. hver 4. uke. I kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin ved NSCLC: Anbefalt dose: I induksjonsfasen gis 1200 mg som i.v. infusjon etterfulgt av bevacizumab, paklitaksel, og deretter karboplatin, hver 3. uke i 4 eller 6 sykluser. Induksjonfasen etterfølges av en vedlikeholdsfase uten kjemoterapi med 1200 mg, etterfulgt av bevacizumab, som i.v. infusjon hver 3. uke. I kombinasjon med nab-paklitaksel og karboplatin ved NSCLC: Anbefalt dose: På dag 1 i induksjonsfasen gis 1200 mg som i.v. infusjon, etterfulgt av nab-paklitaksel og karboplatin.

Dette gjentas hver 3. uke i 4 eller 6 sykluser. I tillegg gis nab-paklitaksel på dag 8 og dag 15 i hver 21-dagers syklus. Etter induksjonsfasen følger en vedlikeholdsfase uten kjemoterapi der 1200 mg gis som i.v. infusjon hver 3. uke. I kombinasjon med karboplatin og etoposid ved ES-SCLC: Anbefalt dose: På dag 1 i induksjonsfasen gis 1200 mg som i.v. infusjon, etterfulgt av karboplatin og deretter etoposid som i.v. infusjoner. I tillegg gis etoposid på dag 2 og dag 3. Dette gjentas hver 3. uke i 4 sykluser. Etter induksjonsfasen følger en vedlikeholdsfase uten kjemoterapi der 1200 mg gis som i.v. infusjon hver 3. uke. I kombinasjon med nab-pakliteksel ved TNBC: Anbefalt dose: 840 mg som i.v. infusjon, etterfulgt av 100 mg/m2 nab-paklitaksel. I hver 28-dagers syklus gis atezolizumab på dag 1 og dag 15, og nab-paklitaksel på dag 1, dag 8 og dag 15. Behandlingsvarighet: Inntil manglende klinisk nytte eller til uhåndterbar toksisitet. Ved ES-SCLC eller førstelinje NSCLC-behandling i kombinasjon med karboplatin og nab-paklitaksel, inntil sykdomsprogresjon eller uhåndterbar toksistitet. Behandling etter sykdomsprogresjon kan vurderes av den behandlende lege. Ved TNBC inntil sykdomsprogresjon eller uhåndterbar toksisitet. Dosereduksjoner anbefales ikke. For anbefalte dosejusteringer ved spesifikke bivirkninger, se Forsiktighetsregler. Glemt dose: Uteblitt planlagt dose bør gis så snart som mulig. Tidspunktene må da justeres for å opprettholde korrekt doseringsintervall. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen data ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon. Utilstrekkelige data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Annet: Pasienter med ECOG funksjonsstatus ≥2 ble ekskludert fra kliniske studier på NSCLC og andrelinjebehandling av UC. Tilberedning/Håndtering: Konsentrat skal fortynnes i natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske i infusjonspose. Etter fortynning skal endelig konsentrasjon være 3,216,8 mg/ml atezolizumab. Ved dose 840 mg fortynnes 14 ml konsentrat (1 hettegl. à 840 mg), ved dose 1200 mg fortynnes 20 ml konsentrat (1 hettegl. à 1200 mg), og ved dose 1680 mg fortynnes 28 ml konsentrat (2 hettegl. à 840 mg). Posen vendes forsiktig. Inspiser visuelt for partikler og misfarging før administrering. Infusjonen bør gis umiddelbart etter tilberedning. Se pakningsvedlegget for ytterligere informasjon. Skal ikke blandes med andre legemidler enn natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske i infusjonspose av PVC, polyolefin, polyetylen eller polypropylen. Administrering: I.v. infusjon. Startdosen gis i løpet av 60 minutter. Hvis 1. infusjon tolereres godt, kan alle påfølgende infusjoner gis i løpet av 30 minutter. Skal ikke gis som i.v. støtdose eller bolus. Andre legemidler skal ikke gis gjennom samme infusjonsslange.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Pasientkort: Forskriver må være kjent med opplæringsmateriell for helsepersonell. Risikoen ved behandling skal diskuteres med pasienten. Pasienten gis et pasientkort og gis beskjed om å alltid ha kortet med seg. Immunrelaterte bivirkninger: Kan påvirke flere kroppssystem. Kan forekomme etter siste dose. De fleste var reversible ved seponering av atezolizumab og oppstart av kortikosteroider og/eller støttebehandling. Ved mistanke om slike bivirkninger anbefales grundig evaluering for å bekrefte etiologi/utelukke andre årsaker. Avhengig av bivirkningens alvorlighetsgrad bør atezolizumab holdes tilbake og kortikosteroider gis. Permanent seponering kreves ved grad 4-toksisitet eller tilbakevendende grad 3-toksisitet, med unntak av endokrinopatier som er kontrollert med hormonsubstitusjon. Ved grad 2/3 holdes atezolizumab tilbake, men behandlingen kan gjenopptas hvis bivirkningen bedres til grad 0-1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Ved bedring til grad ≤1 bør kortikosteroider trappes ned i en periode på ≥1 måned. Hvis det ikke kan kontrolleres med systemiske kortikosteroider kan administrering av andre systemiske immunsuppressiver vurderes. Immunrelatert pneumonitt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på pneumonitt. Ved grad 2 bør behandlingen holdes tilbake og behandling med 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter innledes. Hvis symptomene bedres til grad ≤1 bør kortikosteroider trappes ned over en periode på ≥1 måned. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 3/4 pneumonitt. Immunrelatert hepatitt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på hepatitt. ASAT, ALAT og bilirubin bør overvåkes før behandlingsstart, regelmessig under behandling og som klinisk indisert. Behandlingen bør holdes tilbake hvis grad 2-hendelse (ALAT eller ASAT >3-5 × ULN eller bilirubin >1,5-3 × ULN) vedvarer i >5-7 dager, og behandling med 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter bør innledes.

Ved bedring til grad ≤1 bør kortikosteroider trappes ned over en periode på ≥1 måned. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 3/4-hendelser (ALAT eller ASAT >5 × ULN eller bilirubin >3 × ULN). Immunrelatert kolitt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på kolitt. Behandlingen bør holdes tilbake ved grad 2/3 diaré (≥4 avføringer/dag over baseline) eller kolitt (symptomatisk). Hvis symptomene ved grad 2 diaré eller kolitt vedvarer i >5 dager eller kommer tilbake, bør behandling med 1-2 mg/kg/dag prednison eller tilsv. innledes. Ved grad 3 diaré eller kolitt bør behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) innledes. Etter symptombedring bør 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter innledes. Ved bedring til grad ≤1, bør kortikosteroidene trappes ned over en periode på ≥1 måned. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 4 (livstruende, rask intervensjon indisert) diaré eller kolitt. Immunrelaterte endokrinopatier: Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn/symptomer på endokrinopatier. Thyreoideafunksjon bør overvåkes før oppstart av, og regelmessig under behandling. Egnet behandling ved unormale thyreoideafunksjonstester ved baseline bør vurderes. Asymptomatiske pasienter med unormale thyreoideafunksjonstester kan få atezolizumab. Ved symptomatisk hypotyreose bør atezolizumab holdes tilbake og substitusjonsbehandling med thyreoideahormon innledes ved behov. Isolert hypotyreose kan kontrolleres med substitusjonsbehandling og uten kortikosteroider. Ved symptomatisk hypertyreose skal atezolizumab holdes tilbake, og et antityreoid legemiddel innledes ved behov. Når symptomene er under kontroll og thyreoideafunksjonen bedret, kan atezolizumabbehandling gjenopptas. Ved symptomatisk binyrebarksvikt bør atezolizumab holdes tilbake, og behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/ kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter. Ved bedring til grad ≤1, bør kortikosteroider trappes ned over en periode på ≥1 måned. Behandlingen kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag, og når pasienten er stabil på substitusjonsbehandling (hvis nødvendig). Ved grad 2/3 hypofysitt bør atezolizumab holdes tilbake, og behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes. Hormonsubstitusjon bør initieres etter behov. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter. Ved bedring til grad ≤1, bør kortikosteroidene trappes ned over en periode på ≥1 måned. Behandlingen kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddose ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag, og når pasienten er stabil på substitusjonsbehandling (hvis nødvendig). Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved grad 4 hypofysitt. Insulinbehandling bør innledes ved diabetes mellitus type 1. Atezolizumab bør holdes tilbake ved grad ≥3 hyperglykemi (fastende glukose >250 mg/dl eller 13,9 mmol/liter). Hvis metabolsk kontroll oppnås kan atezolizumabbehandling gjenopptas. Immunrelatert meningoencefalitt: Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn/symptomer på meningitt/encefalitt. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved enhver grad av meningitt/encefalitt. Behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 12 mg/kg/dag prednisonekvivalenter. Utslett: Ved grad 3 bør atezolizumab holdes tilbake og gjenopptas når utslettet er borte og kortikosteroider er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumab seponeres permanent ved utslett grad 4. Immunrelaterte nevropatier: Pasienten bør overvåkes for symptomer på motorisk og sensorisk nevropati. Atezolizumabbehandling seponeres permanent ved enhver grad av myastenisk syndrom/myasthenia gravis eller Guillain-Barrés syndrom.

Innledning av systemiske kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter) bør vurderes. Immunrelatert pankreatitt: Pasienten bør overvåkes nøye for tegn/symptomer på akutt pankreatitt. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved økning i serumamylase/-lipase til grad ≥3 (>2 × ULN) eller grad 2/3 pankreatitt. Behandling med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag metylprednisolon e.l.) bør innledes. Ved symptombedring bør behandlingen etterfølges av 1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas når nivåene bedres til grad ≤1 innen 12 uker, eller når symptomene på pankreatitt har gått over og kortikosteroider er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumab seponeres permanent ved grad 4 eller enhver grad av tilbakevendende pankreatitt. Immunrelatert myokarditt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på myokarditt. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved grad 2 myokarditt, og det bør settes i gang behandling med systemiske kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter). Atezolizumab kan gjenopptas hvis bivirkningen bedres til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling må seponeres permanent ved grad 3/4 myokarditt. Immunrelatert nefritt: Pasienten bør overvåkes for endringer i nyrefunksjonen. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved grad 2 nefritt og behandling med systemiske kortikosteroider (1-2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter) bør igangsettes. Atezolizumab kan gjenopptas hvis bivirkningen bedres til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg prednisonekvivalenter/dag. Atezolizumabbehandling må seponeres permanent ved grad 3/4 nefritt. Immunrelatert myositt: Pasienten bør overvåkes for tegn/symptomer på myositt. Atezolizumabbehandling bør holdes tilbake ved grad 2/3 myositt, og

ANNONSE

Referanser: 1. https://nyemetoder.no/metoder/atezolizumab-tecentriq-indikasjon-v. 2. https://nyemetoder.no/metoder/atezolizumab-tecentriq-indikasjon-viii. 3. TECENTRIQ SPC avsnitt 4.1, sist oppdatert 13.02.2020. 4. https://nyemetoder.no/metoder/atezolizumab-tecenriq-indikasjon-ii. 5. https://sykehusinnkjop.no/Documents/Legemidler/Avtaler%20og%20anbefalinger/2020/Anbefalinger%20for%20onkologi%20(LIS%202007),%20rituksimab%20(LIS%202017)%20og%20kolonistimulerende%20legemidler%20(LIS%202010).pdf. 6. https://nyemetoder.no/metoder/atezolizumab-tecentriq-indikasjon-vii. 7. https://nlcg.no/atezolizumab-godkjent-i-2-linje-for-pd-l1-negativt-plateepitelkarsinom/. 8. TECENTRIQ SPC avsnitt 4.8, sist oppdatert 13.02.2020.

Godkjente indikasjoner for TECENTRIQ (3) Urotelialt karsinom (UC):

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC):

Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk UC etter tidligere platinaholdig kjemoterapi, eller som ikke anses som egnet for cisplatin og hvor tumor har et PD-L1-uttrykk ≥5%.

Refusjon 2.linjebehandling: JA. (4) Anbudsvinner (5)

1. Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk NSCLC etter tidligere kjemoterapi. Pasienter med EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC bør også ha mottatt målrettede behandlinger før de mottar atezolizumab.

Refusjon: JA. (2) Anbudsvinner* (5)

Trippel-negativ brystkreft (TNBC): I kombinasjon med nab-paklitaksel til behandling av voksne med inoperabel lokalavansert eller metastatisk TNBC hvor tumor har PD-L1-ekspresjon ≥1%, og som ikke tidligere er behandlet med kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Refusjon: JA (1)

Utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC):

2. I kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk NSCLC. Ved EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC er kombinasjonen indisert kun etter at egnede målrettede behandlinger har mislyktes.

Refusjon: NEI 3. I kombinasjon med nab-paklitaksel og karboplatin som førstelinjebehandling av voksne med metastatisk NSCLC som ikke er EGRF-mutant eller ALK-positiv.

Refusjon: NEI

I kombinasjon med karboplatin og etoposid som førstelinjebehandling av voksne med ES-SCLC. Refusjon: Under metodevurdering (6)

* Innføres for PD-L1 negativ ikke-småcellet lungekreft i anbud fra 1. april 2021, men under den pågående covid-19-pandemien kan Tecentriq likevel vurderes for denne indikasjonen (7)

Bivirkninger ANNONSE

kortikosteroidbehandling (12 mg/kg/dag prednison eller tilsv.) igangsettes. Atezolizumabbehandling kan gjenopptas ved bedring til grad ≤1 innen 12 uker og kortikosteroiddosen er redusert til ≤10 mg orale prednisonekvivalenter pr. dag.

Atezolizumabbehandling bør seponeres permanent ved grad 4 eller tilbakevendende grad 3 myositt, eller når kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til ≤10 mg prednisonekvivalenter pr. dag innen 12 uker etter at hendelsen oppstod. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Infusjonshastigheten bør reduseres/behandlingen avbrytes ved reaksjoner av grad 1/2. Seponeres permanent ved grad 3/4-reaksjoner. Ved grad 1/2 kan atezolizumab gis videre under nøye overvåkning. Premedisinering med antipyretikum og antihistaminer kan vurderes. Ved metastatisk NSCLC: Den kombinerte risikoen ved behandlingsregimet med atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel og karboplatin bør vurderes nøye før oppstart. Ved metastatisk TNBC: Nøytropeni og perifere nevropatier som oppstår under behandlingen, kan være reversible ved opphold av nab-paklitaksel. Se SPC for nab-paklitaksel for spesifikke forsiktighetsregler og kontraindikasjoner for dette legemidlet. Populasjoner med manglende data: Atezolizumab brukes med forsiktighet og etter nøye nytte-/risikovurdering ved tidligere autoimmun sykdom, tidligere pneumonitt, aktiv hjernemetastase, hiv, hepatitt B-/hepatitt C-infeksjon, betydelig kardiovaskulær sykdom, hematologiske avvik og inadekvat organfunksjon, hos pasienter som har fått levende, svekket vaksine i løpet av de siste 28 dagene, systemiske immunstimulerende midler de siste 4 ukene eller systemiske immunsuppressiver de siste 2 ukene, ved funksjonsstatus ≥2 ved baseline, ved urotelialt karsinom der enhver kjemoterapi er uegnet, og ved NSCLC med klar tumorinfiltrasjon i de store årene i thorax eller klar kavitasjon av pulmonære lesjoner. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ved fatigue bør pasienten frarådes å kjøre bil og bruke maskiner inntil symptomene avtar.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.

Ingen legemiddelinteraksjonsstudier er utført. Ingen metabolske interaksjoner forventes. Systemiske kortikosteroider/immunsuppressiver: Bør unngås før behandlingsstart pga. mulig interaksjon med atezolizumabs farmakodynamiske aktivitet og effekt. Kan imidlertid brukes til å behandle immunrelaterte bivirkninger etter oppstart med atezolizumab.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. Skal ikke brukes ved graviditet med mindre klinisk tilstand gjør det nødvendig. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i 5 måneder etter avsluttet behandling. Ingen studier på utvikling og reproduksjon er utført. Studier i murine dyremodeller har vist at preparatet kan føre til immunrelatert frastøtning av fosteret, og føre til fosterdød. Dette indikerer risiko for at bruk under graviditet kan skade fosteret, inkl. økt frekvens av abort eller dødfødsel. IgG1 krysser placenta, og atezolizumab kan derfor overføres fra moren til fosteret. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Atezolizumab forventes å være til stede i den første melken, og deretter i små mengder. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Bivirkninger: Monoterapi: Svært vanlige: Gastrointestinale: Diaré (inkl. akutt avføringstrang, hyppig avføring og gastrointestinal hypermotilitet), kvalme, oppkast. Generelle: Asteni, fatigue, feber. Hud: Pruritus, utslett (inkl. akne, pustuløs akne, dermatitt, akneiform dermatitt, allergisk dermatitt, bulløs dermatitt, generalisert eksfoliativ dermatitt, legemiddelutslett, eksem, infisert eksem, erytem, erythema multiforme, øyelokkserytem, eksfoliativt utslett, øyelokksutslett, erythema fixatum, follikulitt, abscesser, generalisert erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, erytematøst utslett, follikulært utslett, generalisert utslett, makuløst utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett, papuloskvamøst utslett, kløende utslett, pustuløst utslett, vesikuløst utslett, seboreisk dermatitt, hudeksfoliasjon, hudtoksisitet, hudsår, toksisk epidermal nekrolyse, toksisk huderupsjon). Infeksiøse: Urinveisinfeksjoner (inkl. cystitt, pyelonefritt, nyreinfeksjon, bakteriell, fungal).

Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskel-skjelettsmerter (inkl. myalgi), ryggsmerter. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt.

Vanlige: Blod/lymfe: Trombocytopeni (inkl. redusert platetall). Endokrine: Hypotyreoidisme (inkl. autoimmun hypotyreoidisme, autoimmun tyreoiditt, unormalt TSH-nivå i blod, nedsatt TSH-nivå i blod, økt TSH-nivå i blod, euthyroid sick-syndrome, struma, myksødem, myksødemkoma, thyreoideasykdom, unormal thyreoideafunksjonstest, tyreoiditt, akutt tyreoiditt, nedsatt tyroksin, nedsatt fritt tyroksin, økt fritt tyroksin, økt tyroksin, nedsatt trijodtyronin, unormalt fritt trijodtyronin, nedsatt fritt trijodtyronin, økt fritt trijodtyronin). Gastrointestinale: Dysfagi, kolitt (autoimmun, iskemisk, mikroskopisk, ulcerøs), magesmerte, orofaryngeal smerte (inkl. orofaryngealt ubehag og irritasjon i hals). Generelle: Frysninger, influensalignende sykdom. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon (inkl. cytokinfrigjøringssyndrom, overfølsomhet, anafylaksi). Kar: Hypotensjon. Lever/galle: Hepatitt (inkl. ascites, autoimmun hepatitt, hepatocellulær skade, akutt hepatitt, levertoksisitet, leversykdom, legemiddelindusert leverskade, leversvikt, leversteatose, leverlesjon, blødende øsofagusvaricer, øsofagusvaricer), økt ALAT, økt ASAT. Luftveier: Hypoksi (inkl. nedsatt oksygenmetning), nasofaryngitt, pneumonitt (inkl. lungeinfiltrasjon, bronkiolitt, interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt), tett nese. Stoffskifte/ernæring: Hyperglykemi, hypokalemi, hyponatremi. Mindre vanlige: Endokrine: Binyreinsuffisiens (inkl. primær binyreinsuffisiens), diabetes mellitus (inkl. diabetes mellitus type 1, diabetisk ketoacidose, ketoacidose), hypertyreoidisme (inkl. Graves’ sykdom, endokrin oftalmopati, eksoftalmus). Gastrointestinale: Pankreatitt (inkl. autoimmun pankreatitt, akutt pankreatitt, økt lipase, økt amylase).

Muskel-skjelettsystemet: Myositt (inkl. rabdomyolyse, polymyalgia revmatica, dermatomyositt, muskelabscess, myoglobinuri). Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom (inkl. demyeliniserende polynevropati), meningoencefalitt (inkl. encefalitt, meningitt, fotofobi). Sjeldne: Endokrine: Hypofysitt (inkl. forstyrrelser i kroppstemperaturreguleringen). Hjerte: Myokarditt. Nevrologiske: Myastenisk syndrom (inkl. myasthenia gravis). Nyre/urinveier: Nefritt (inkl. Henoch-Schönleins purpura-nefritt).

Kombinasjonsbehandling: Svært vanlige: Blod/lymfe: Anemi, leukopeni (inkl. nedsatt antall hvite blodceller), nøytropeni (inkl. redusert nøytrofiltall, febril nøytropeni, nøytropen sepsis, granulocytopeni), trombocytopeni (inkl. redusert platetall).

Endokrine: Hypotyreoidisme (inkl. autoimmun hypotyreoidisme, autoimmun tyreoiditt, unormalt TSH-nivå i blod, nedsatt TSH-nivå i blod, økt TSH-nivå i blod, euthyroid sick-syndrome, struma, myksødem, myksødemkoma, thyreoideasykdom, unormal thyreoideafunksjonstest, tyreoiditt, akutt tyreoiditt, nedsatt tyroksin, nedsatt fritt tyroksin, økt fritt tyroksin, økt tyroksin, nedsatt trijodtyronin, unormalt fritt trijodtyronin, nedsatt fritt trijodtyronin, økt fritt trijodtyronin). Gastrointestinale: Diaré (inkl. akutt avføringstrang, hyppig avføring og gastrointestinal hypermotilitet), forstoppelse, kvalme, oppkast. Generelle: Asteni, fatigue, feber. Hud: Alopesi (inkl. madarose, flekkvist håravfall, total alopesi, hypotrikose), pruritus, utslett (inkl. akne, pustuløs akne, dermatitt, akneiform dermatitt, allergisk dermatitt, bulløs dermatitt, generalisert eksfoliativ dermatitt, legemiddelutslett, eksem, infisert eksem, erytem, erythema multiforme, øyelokkserytem, eksfoliativt utslett, øyelokksutslett, erythema fixatum, follikulitt, abscesser, generalisert erytem, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, erytematøst utslett, follikulært utslett, generalisert utslett, makuløst utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett, papuloskvamøst utslett, kløende utslett, pustuløst utslett, vesikuløst utslett, seboreisk dermatitt, hudeksfoliasjon, hudtoksisitet, hudsår, toksisk epidermal nekrolyse, toksisk huderupsjon). Infeksiøse: Lungeinfeksjon (inkl. pneumoni, bronkitt, nedre luftveisinfeksjon, kolseksaserbasjon, infeksiøs pleuraeffusjon, trakeobronkitt, atypisk pneumoni, lungeabscess, pyopneumothoraks). Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskel-skjelettsmerter (inkl. myalgi, skjelettsmerter), ryggsmerter. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati (inkl. autoimmun nevropati, perifer sensorisk nevropati, polynevropati, herpes zoster, perifer motorisk nevropati, nevralgisk amyotrofi, perifer sensorimotorisk nevropati, toksisk nevropati, aksonal nevropati, lumbosakral pleksopati, nevropatisk artropati, perifer nerveinfeksjon), svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Hypomagnesemi, nedsatt appetitt. Vanlige: Blod/lymfe: Lymfopeni (inkl. nedsatt antall lymfocytter). Gastrointestinale: Smaksforstyrrelse, stomatitt. Lever/galle: Økt ALAT, økt ASAT. Luftveier: Dysfoni. Nyre/urinveier: Proteinuri (inkl. hemoglobinuri, nefrotisk syndrom), økt kreatinin i blod. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hyponatremi. Undersøkelser: Økt alkalisk fosfatase i blod.

Overdosering/Forgiftning: Behandling: Nøye overvåkning mht. tegn/symptomer på bivirkninger og adekvat symptomatisk behandling igangsettes. Se Giftinformasjonens anbefalinger L01X C32 på www.felleskatalogen.no.

Egenskaper: Klassifisering: Fc-modifisert, humanisert immunglobulin G1 (IgG1) monoklonalt antistoff som bindes til PD-L1 (programmert celledødligand-1). Produseres i ovarieceller fra kinesisk hamster ved rekombinant DNA-teknologi.

Virkningsmekanisme: Binder seg direkte til PDL1 på tumorceller og/eller tumorinfiltrerende immunceller, blokkerer både PD1- og B7.1-reseptorer på T-celler og antigenpresenterende celler. Stopper PDL1/PD1-mediert hemming av immunresponsen, inkl. reaktivering av antitumor immunrespons, uten å indusere antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet. Atezolizumab berører ikke PDL2/PD1-interaksjonen, og lar PDL2/PD1-medierte inhibitoriske signaler vedvare. Fordeling: Vdss 6,91 liter. Halveringstid: 27 dager. Clearance: 0,2 liter/dag.

Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Skal ikke ristes. Oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold som normalt bør være <24 timer ved 2-8°C eller <8 timer ved ≤25°C etter tilberedning, med mindre fortynning har foregått under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Pakninger og priser: 840 mg: 14 ml (hettegl.) pris kr. 35059,30. 1200 mg: 20 ml (hettegl.) kr 50069,10.

Sist endret: 16.03.2020 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 13.02.2020

M-NO-00000101. THAU

Sikkerheten av atezolizumab som monoterapi er basert på samlede data fra 3178 pasienter på tvers av flere tumortyper. De vanligste bivirkningene (> 10 %) var fatigue (35,9 %), nedsatt appetitt (25,5 %), kvalme (23,5 %), hoste (20,8 %), dyspné (20,5 %), pyreksi (20,1 %), diaré (19,7 %), utslett (19,5 %), muskel- og skjelettsmerter (15,4 %), ryggsmerter (15,3 %), oppkast (15,0 %), asteni (14,5 %), artralgi (13,9 %), kløe (12,6 %) og urinveisinfeksjon (11,6 %). Sikkerheten av atezolizumab gitt i kombinasjon med andre legemidler, har blitt evaluert hos 3425 pasienter på tvers av flere tumortyper. De vanligste bivirkningene (≥ 20 %) var kvalme(36,4 %), anemi (36,1 %), fatigue (35,0 %), nøytropeni (34,9 %), alopesi (32,5 %), diaré (29,2 %), perifer nevropati (28,2 %), utslett (27,5 %), forstoppelse (26,8 %), nedsatt appetitt (24,8 %), trombocytopeni (23,8 %) og muskel- og skjelettsmerter (20,6 %). TECENTRIQ er forbundet med immunrelaterte bivirkninger. Tidlig identifikasjon og intervensjon kan bidra til å redusere alvorlighetsgraden og varigheten. Lever- og thyreoideafunksjon bør overvåkes før oppstart av, og regelmessig under, behandling. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger bør det gjøres grundig evaluering for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Se TECENTRIQ SPC for håndtering av bivirkninger. (8)

KLINIKK

Sekundærcancer etter prostatakreftbehandling Sekundærkreft (SC) er et økende helseproblem over hele verden. I USA er 18 % av alle nye krefttilfeller sekundærkreft, og samlet står sekundærkreft for flere krefttilfeller enn prostata-, bryst- og lungekreft (1). De to viktigste årsakene til dette er økt forventet levealder i mange land, samtidig som bedret behandling gir økt overlevelse av den første kreftsykdommen (2, 3). Sekundærkreft er assosiert med flere risikofaktorer som genetisk disposisjon, livsstilsfaktorer og tidligere behandling. Det er etablert kunnskap at stråleterapi kan føre til stråleterapi-indusert sekundærkreft, men graden av økt risiko for ulike behandlinger er debattert (4-7).

PROSTATAKREFT rostatakreft (PC) er den hyppigste kreftformen blant norske menn, med 4850 nye tilfeller i 2018 (8). Selv om median alder ved diagnose var 70 år, så vil en stor andel av pasientene leve i mange år etter diagnose. Gjennomsnittlig levealder for norske menn er 81 år, og ved 70 års alder er forventet gjenværende levetid mer enn 15 år (9). Sekundærkreft etter behandling er derfor en problemstilling som er aktuell også for pasienter med prostatakreft.

P BJØRG AKSNESSÆTHER Overlege Kreftavdelinga Ålesund sjukehus, Helse Møre og Romsdal HF

48

2 Hva er risikoen for sekundærkreft hos pasienter inkludert i Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG)-7 studien?

MATERIALE OG METODE Data fra kreftregisteret ble brukt i begge studiene. Fra 1997 har kreftregisteret samlet stråleterapidata fra alle norske stråleterapienheter. I andre studie innhentet vi også data fra det svenske kreftregisteret og fra de norske og svenske dødsårsaksregistrene.

FORMÅL MED STUDIENE Vi har gjort tre delstudier som ledd i doktorgradsprosjektet «Second cancers in prostate cancer patients». Vi vil her presentere to av studiene; «Second cancers in radically treated Norwegian prostate cancer patients” (10) og “Second cancers in patients with locally advanced prostate cancer randomized to lifelong endocrine treatment with or without radical radiation therapy: Long-term follow-up of the Scandinavian prostate cancer group -7 trial”(11).

Til den første studien innhentet vi data fra kreftregisteret på alle norske menn som var diagnostisert med prostatakreft som første kreftdiagnose mellom 1997 og 2014. Pasientene som hadde fått radikal behandling ble delt inn i fire behandlingsgrupper; radikal strålebehandling, radikal prostatektomi, strålebehandling (> 60 Gy) mot prostata etter prostatektomi (=salvage stråling) og brakyterapi.

Vi sammenlignet så forekomsten av sekundærkreft hos disse pasientene med normalbefolkningen og gruppene seg imellom.

FORSKNINGSSPØRSMÅLENE VI ØNSKET Å BESVARE VAR ­FØLGENDE: 1 Hva er risikoen for sekundærkreft etter radikal behandling for prostatakreft, og hvordan påvirker strålebehandling denne risikoen?

I andre studie tok vi utgangspunkt i pasientene som var inkludert i SPCG- 7 studien (12, 13), en studie som er godt kjent for mange i det uro-onkologiske fagmiljøet. SPCG- 7 studien inkluderte 875 norske, svenske og danske pasienter med lokalavansert

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Probability of secondary cancer

20% 15% 10% 5%

0

5

10 Follow-up time (years) RP only

15

20

EBRT

Figur 1: Risiko for sekundærkreft hos 21 808 PC pasienter behandlet med prostatektomi (RP) ­eller ­radikal strålebehandling (EBRT).

og endetarmskreft sammenlignet med normalbefolkningen, henholdsvis 29 % og 38 % økt risiko. Pasienter som var radikalt prostatektomert hadde 37 % redusert risiko for lungekreft. Vi kunne ikke påvise en økt risiko for sarcom hos pasientene.

Vi sammenlignet også de fire behandlingsgruppene seg imellom, med de prostatektomerte som referansegruppe. Vi fant at både de som fikk radikal strålebehandling primært og de som hadde fått salvage strålebehandling hadde en økt risiko

for sekundærkreft samlet, henholdsvis 37 % og 27 % økt risiko. Figur 1 viser risiko for sekundærkreft for EBRT og RP pasienter med tiden. De som fikk primær strålebehandling hadde 47 % økt risiko for endetarmskreft, og alle pasienter som hadde fått strålebehandling- da både primært, som salvage behandling eller brakyterapi, hadde en omlag doblet risiko for urinblærekreft.

Pasientgruppen som fikk primær strålebehandling hadde også økt risiko for lungekreft sammenlignet med de prostatektomerte (Figur 2).

Rectal cancer

Colon cancer

Bladder cancer 10%

8%

8%

8%

6%

4%

2%

0%

Probability of secondary cancer

10%

Probability of secondary cancer

10%

6%

4%

2%

0% 0

5

10 15 Follow-up time (years)

20

5

Sarcoma 10%

10%

8%

8%

6%

4%

2%

0%

6%

4%

2%

0% 0

Probability of secondary cancer

RESULTATER Om lag 60 000 norske menn fikk prostatakreftdiagnose som første kreftsykdom mellom 1997 og 2014, og 24 500 av disse hadde fått radikal behandling. Radikal strålebehandling (EBRT) ble gitt til 11 048 pasienter, 10 760 var radikalt prostatektomert (RP), 2162 hadde fått radikal stråle­ behandling etter prostatektomi (RT after RP) og 622 pasienter hadde fått brakyterapi (HDR-BT). Ved å sammenligne med normalbefolkningen, dvs. norske menn på samme alder uten prostatakreft, fant vi ingen økt risiko for sekundærkreft for de radikalt behandlede samlet. Menn som hadde fått radikal stråleterapi hadde imidlertid en økt risiko på 12 %, mens menn som hadde fått behandling med radikal prostatektomi hadde 7 % redusert risiko for sekundærkreft sammenlignet med normalbefolkningen. Videre fant vi at de som var behandlet med stråleterapi hadde økt risiko både for urinblærekreft

25%

0%

Probability of secondary cancer

I vår studie estimerte vi risiko for sekundærkreft hos de norske og svenske pasientene i SPCG-7 studien.

Vi hadde ikke tilgang på data fra de 12 danske pasientene. Vi undersøkte også OS i de to armene og vi sammen­ lignet dødsårsaker. For de norske pasientene kunne vi gjøre de samme beregningene for populasjonen som hadde fått salvage stråling, her definert som radikal strålebehandling (60 Gy eller mer til prostata) gitt ved progresjon til pasienter randomisert til hormonbehandling.

All cancers 30%

Probability of secondary cancer

og/ eller aggressiv prostatakreft fra 1996 -2002. Etter inklusjon ble pasientene randomisert til hormonbehandling (Endocrine Therapy, ET) alene eller en kombinasjon av hormonbehandling og radikal strålebehandling (Endocrine therapy plus radiotherapy, ET+RT).

SPCG-7 studien var den første studien som påviste økt totaloverlevelse (OS) og økt prostatakreftspesifikk overlevelse hos pasienter med lokalavansert PC som fikk stråleterapi i tillegg til hormonbehandling sammenlignet med hormonbehandling alene.

10 15 Follow-up time (years)

20

0

5

10 15 Follow-up time (years)

20

Lung cancer

6%

4%

2%

0% 0

5

10 15 Follow-up time (years)

20

0

5

10 15 Follow-up time (years)

RP only

20

EBRT

Figur 2: Risiko for tykktarmskreft, endetarmskreft, urinblærekreft, sarkom og lungekreft hos pasienter behandlet med radikal prostatektomi eller radikal strålebehandling.

49

KLINIKK

Probability of secondary cancer (%)

50

50 % av prostatakreft mot 30 % av de som hadde fått strålebehandling i tillegg til hormonbehandling. De som fikk strålebehandling døde i større grad av andre kreftsykdommer og andre dødsårsaker enn de som kun fikk hormonbehandling, Figur 6.

ET ET + RT

40 30 20 10 0 0

5

10

15

20

Time since randomization (years) Numbers at risk ET: 431 ET+RT: 429

353 365

246 280

136 182

7 12

10

10

ET ET + RT

8

Probability of secondary lung cancer (%)

Probability of secondary urinary bladder cancer (%)

Figur 3: Risiko for sekundærkreft hos 860 pasienter i SPCG-7 studien behandlet med hormon­ behandling (ET) eller en kombinasjon av hormonbehandling og radikal strålebehandling (ET+RT).

6 4 2 0

ET ET + RT

8 6 4 2 0

0

5

10

15

20

0

Time since randomization (years) Numbers at risk ET: 431 ET+RT: 429

273 306

163 206

8 13

10

ET ET + RT

8

Numbers at risk ET: 431 ET+RT: 429

Probability of secondary rectal cancer (%)

Probability of secondary colon cancer (%)

10

376 384

5

10

15

20

Time since randomization (years)

6 4 2 0

374 384

275 311

168 216

8 13

ET ET + RT

8 6 4 2 0

0

5

10

15

20

0

Time since randomization (years) Numbers at risk ET: 431 ET+RT: 429

371 384

274 307

164 215

5

10

15

20

Time since randomization (years) 7 13

Numbers at risk ET: 431 ET+RT: 429

373 387

274 310

166 214

8 13

Figur 4: Risiko for sekundær urinblærekreft, lungekreft, tykktarmskreft og endetarmskreft hos 860 pasienter i SPCG-7 studien.

I studien der vi brukte SPCG-7 kohorten av pasienter, kunne vi ikke påviser en statistisk signifikant generell økt sekundærkreftrisiko hos de som fikk strålebehandling (ET+RT) sammenlignet med de som kun fikk hormonbehandling (ET) (HR 1.19 95 % CI 0.92-1.54), Figur 3. Men vi fant en mer enn doblet risiko for urinblærekreft for denne gruppen pasienter (HR 1.54 95 % CI 1.14-5.69), Figur 4. I samsvar med tidligere studier

50

på denne populasjonen fant vi en klart økt overlevelse hos pasientene som hadde fått strålebehandling, og risiko for å dø var redusert med 27 % sammenlignet med de som kun fikk hormonbehandling, Figur 5.

Vi delte dødsårsakene inn i tre grupper; død av prostatakreft, død av andre kreftformer og død av andre årsaker. I gruppen pasienter som kun fikk hormonbehandling døde over

I studieprotokollen til SPCG-7 studien var det anbefalt kastrasjonsbehandling ved sykdomsprogresjon, alternativt salvage radikal strålebehandling.

Dessverre var det ikke mulig å hente ut stråleterapidata på de svenske pasientene, og analysene på populasjonen som fikk salvage strålebehandling omfatter kun norske pasienter. 25 % av de norske pasientene som primært var randomisert til hormonbehandlingsarmen fikk senere salvage stråling. Median tid til salvage strålebehandling var 5.9 år.

Vi fant at disse hadde svært lav risiko for sekundærkreft, 52 % redusert risiko sammenlignet med pasienter som kun fikk hormonbehandling.

Disse pasientene hadde også svært god overlevelse, vi fant 56 % redusert risiko for død sammenlignet med hormonbehandlingsgruppa.

DISKUSJON Resultatene fra disse to studiene må sees i sammenheng med hverandre.

I registerstudien fant vi økt risiko for urinblærekreft og endetarmskreft hos de som hadde fått radikal strålebehandling, både sammenlignet med normalbefolkningen og sammenlignet med de radikalt prostatektomerte. Da dette var en registerstudie, vet vi at gruppene som sammenlignes er ulike. Fra klinisk praksis erfarer vi at det er en seleksjon av yngre, friske, ikke- røykere til radikal prostatektomi. Vi justerte for alder, men vi hadde ikke mulighet for å justere for konfundere som røyking og komorbidtet da opplysninger om dette ikke foreligger i kreftregisteret.

Røyking gir økt risiko for både tykktarm og endetarmskreft (14).

I vår studie fant vi ikke økt risiko for tykktarmskreft hos de som fikk radikal strålebehandling, men vi fant økt risiko for endetarmskreft. Vi antar

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

100

derfor at stråleterapi-indusert kreft er en mer sannsynlig årsak til økt risiko for endetarmskreft enn røyking i denne populasjonen. Urinblærekreft er sterkt assosiert med røyking, men vi fant også økt risiko for urinblærekreft hos pasientene som hadde fått salvage stråling etter prostatektomi, altså hos en gruppe pasienter som vi antar røyker mindre enn de som fikk primær radikal strålebehandling. Vi tror derfor at strålebehandling er en uavhengig risikofaktor for urinblærekreft hos pasientene i vår studie.

Ved analyser av salvage populasjonen av SPCG-7 pasientene, fant vi at disse hadde lengst overlevelse og minst risiko for sekundærkreft av alle pasientene.

Fra klinisk erfaring kan vi anta at disse pasientene var en selektert gruppe med spesielt «friske» pasienter, og trolig er det hovedårsaken til at vi fant lav risiko for sekundærkreft generelt.

Men median tid til salvage stråling var nesten 6 år, og kortere oppfølgingstid

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Overall survival(%)

80 60 40 20 0 0

5

10

15

20

Time since randomization (years) Numbers at risk ET: 431 ET+RT: 429

377 388

277 313

169 218

8 13

Figur 5: Total-overlevelse hos 860 pasienter i SPCG-7 studien.

Treatment: ET

Treatment: ET + RT 80

80

70

70

60 Probability of death (%)

60 Probability of death (%)

SPCG-7 studien var som kjent en randomisert studie, med den fordelen at vi kan anta at populasjonene i de to studiearmene er like med tanke på konfundere som røyking og komorbiditet. Oss bekjent finnes det ikke andre randomiserte studier som har undersøkt risikoen for sekundærkreft etter stråleterapi for prostatakreft. I våre analyser av SPCG7 kohorten fant vi en økt risiko for urinblærekreft hos de som hadde fått strålebehandling sammenlignet med de som kun hadde fått hormonbehandling.

Tjuesju av 31 pasienter med urinblære­ kreft var norske pasienter, og av disse hadde 85 % overflatisk urinblærekreft.

I SPCG-7 analysene kunne vi ikke påvise økt risiko for endetarmskreft, og muligens skyldes dette at studien var for liten. Etter vår mening bør klinikere som følger opp pasienter etter radikal strålebehandling være oppmerksomme både på risikoen for urinblærekreft og endetarmskreft. En svakhet med våre analyser av SPCG-7 kohorten er at studien opprinnelig ikke var designet for det formål å skulle påvise sekundærkreft etter behandling.

ET ET + RT

50 40 30

50 40 30

20

20

10

10 0

0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Time since randomization (years)

Cause of death:

PC

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Time since randomization (years)

Other cancers

Other causes

Figur 6: Kumulativ insidens av dødsårsaker i de to behandlingsarmene i SPCG-7 studien.

som bestrålte bidrar helt sikkert også til at vi finner mindre sekundærkreft.

Pga. for liten utvalgsstørrelse kunne vi ikke beregne risiko for de enkelte kreftformene i denne populasjonen.

Vi fant også at pasientene som fikk salvage stråling hadde lengst overlevelse av alle pasientene. Igjen kan dette forklares med seleksjon av pasientene, men det viser også den udiskutable overlevelsesgevinsten som radikal stråleterapi gir for pasienter med

lokalavanser og/ eller aggressiv prostatakreft.

Ingen av pasientene i SPCG-7 studien fikk strålebehandling mot lymfeknuter i bekkenet. Vi har ikke data på hvor mange av pasientene i registerstudien vår (som inkluderte pasienter fra 19972014) som fikk strålebehandling mot bekkenlymfeknuter. Ut ifra historisk kunnskap om strålebehandling mot prostatakreft i Norge, kan vi

51

KLINIKK

«Leger som følger opp pasienter som har fått stråleterapi må være klar over at sekundærkreft kan ­oppstå etter mange år» likevel anta at de fleste inkluderte pasienter ikke fikk bekkenbestråling.

I dag får en større andel av pasientene strålebehandling mot bekkenlymfeknuter. Hvordan dette påvirker risikoen for sekundærkreft er ukjent, men teoretisk sett kan et større bestrålt volum gi en økt risiko for sekundærkreft. Dagens pasienter får også en høyere totaldose enn pasientene i SPCG-7 studien (minimum 70 Gy mot prostata) og for pasientene i registerstudien inkludert fra 1997- 2014 har det vært en utvikling utover 2000 tallet fra 70 -78 Gy. Pasientene i SPCG-7 studien og størsteparten av pasientene i registerstudien fikk strålebehandling med tredimensjonal, konvensjonell boks-teknikk. Dagens pasienter får Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) basert behandling, de fleste stråleterapienheter i Norge bruker nå såkalt Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) teknikk. Med slik teknikk blir det et større lavdosevolum enn ved konvensjonell boks-teknikk, mens høydosevolumet blir mindre.

Det finnes ulike teoretiske modeller for sammenhengen mellom dose og risiko for stråleindusert kreft, men diskusjonen om hva som er den beste modellen er ikke ferdig. «Linear-nothreshold»- modellen er mye brukt (15).

Om en legger denne modellen til grunn kan dagens pasienter ha økt risiko for sekundærkreft fordi de får en høyere totaldose enn før samt muligens fordi de får en lavdose strålebelastning til et større område av kroppen, men på den annen side kan risikoen være redusert fordi høydosevolumet er mindre med VMAT teknikk enn med boks-teknikk.

Så langt vi vet finnes det ikke gode kliniske studier som har vist sikker økt risiko for sekundærkreft ved bruk av IMRT/ VMAT teknikk sammenlignet

52

med konvensjonell tredimensjonal strålebehandling for prostatakreft.

Det finnes stråleplanleggingsstudier, både for prostatakreft og andre kreftformer, som tyder på at slike avanserte teknikker kan øke risikoen (15-19). Studiene kompliseres fordi det er brukt ulik foton-energi som også vil ha betydning for risiko for sekundærkreftutvikling.

RØYKING Det foreligger flere studier som har vist økt risiko for residiv hos pasienter som røyker under radikal strålebehandling for prostatakreft (20). Flere oversikts­ artikler om sekundærkreft (21, 22) peker på interaksjon mellom livsstils­ faktorer som røyking og pre-maligne forandringer som oppstår etter strålebehandling. Pasienter som røyker vil derfor kunne ha ytterligere økt risiko for sekundærkreft i blære og endetarm etter radikal strålebehandling for prostatakreft enn ikke -røykere.

Det er all grunn til å hjelpe og motivere disse pasientene til røykeslutt før oppstart strålebehandling.

KONKLUSJON Stråleterapi er en av hjørnesteinene i behandlingen av prostatakreft, vår studie av SPCG-7 kohorten bekrefter den gode overlevelsen etter slik behandling. Økt overlevelse vil i seg selv gi en økt risiko for å utvikle en ny kreftsykdom.

Flere pasienter enn før får tilbud om primær radikal prostatektomi og antallet som får primær radikal strålebehandling går ned (8), men flere opererte pasienter fører til at flere også trenger salvage strålebehandling.

Sekundærcancer etter strålebehandling vil derfor være et aktuelt tema også i årene som kommer.

Vi finner ingen grunn til å advare mot stråleterapi, men pasienter bør få informasjon om at strålebehandlingen kan gi en liten økt risiko for urinblærekreft og trolig også endetarmskreft. Når en informerer pasientene er det viktig å informere om absolutt risiko, som er lav for alle pasientene. Vår registerstudie viste en økning i absolutt risiko for blærekreft for de som fikk strålebehandling fra ca.

0.8 % til 2.3 % etter 10 år og fra 2 % til 4 % etter 15 år. Det er også betryggende at 85 % av blærekrefttilfellene i den norske SPCG-7 kohorten var av overflatisk type, men dette bør undersøkes bedre i større studier.

Vi mener ikke det er grunnlag for systematisk oppfølging av pasientene som har fått strålebehandling med cystoskopi og rektoskopi, men leger som følger opp pasientene etter stråleterapi må være klar over at sekundærkreft kan oppstå etter mange år. Pasienter som får hematuri eller blod i avføringen må selvsagt undersøkes etter vanlige retningslinjer.

Studiene ble finansiert gjennom phdstipend fra samarbeidsorganet NTNUHelse Midt.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Tester du dine pasienter for ROS1?

Referanse: 1. Xalkori SPC, 31. oktober 2019

mPFS - median progresjonsfri overlevelse (95% konfidensintervall, 15.2 – 39.1) mOS - median total overlevelse (95% konfidensintervall, 29.3 til ikke nådd) NSCLC – ikke småcellet lungekreft Median oppfølgingstid: ca. 63 måneder, N=53

PP-XLK-NOR-0216

XALKORI® har vist mPFS på 19,3 måneder og mOS på 51,4 måneder hos voksne pasienter med ROS1-positiv avansert NSCLC1

XALKORI® (krizotinib): L01X E16, hard kapsel (200 mg, 250 mg). Indikasjon: Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), behandling av voksne med tidligere behandlet ALK-positiv avansert NSCLC, behandling av voksne med ROS1-positiv avansert NSCLC. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Nøyaktig og validert analyse for ALK eller ROS1 er nødvendig for seleksjon av pasienter til behandling. Vær oppmerksom på følgende før og under behandling: Hepatotoksisitet, interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt, QTC-forlengelse, bradykardi, hjertesvikt, nøytropeni og leukopeni, gastrointestinal perforasjon, nedsatt nyrefunksjon, synsforstyrrelser.

Se SPC for nærmere informasjon. Dosering: Anbefalt dose er 250 mg to ganger daglig som kontinuerlig behandling. Doseringsopphold og/eller dosereduksjon kan være påkrevd, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.

C Xalkori «Pfizer» Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E16

KAPSLER, harde 200 mg og 250 mg: Hver kapsel inneh.: Krizotinib 200 mg, resp. 250 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med tidligere behandlet anaplastisk lymfokinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lunge-kreft (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med ROS1-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Dosering: Behandling bør startes opp og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Nøyaktig og validert analyse for ALK eller ROS1 er nødvendig for seleksjon av pasienter til behandling. ALK- eller ROS1-positiv NSCLC-status skal fastslås før behandlingsstart. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 250 mg 2 ganger daglig som kontinuerlig behandling. Dosejustering: Doseringsopphold og/eller dosereduksjon kan være påkrevd, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Dersom dosereduksjon er nødvendig, skal dosen reduseres som følger: 1. dosereduksjon: 200 mg 2 ganger daglig. 2. dosereduksjon: 250 mg 1 gang daglig. Permanent seponering dersom 250 mg 1 gang daglig ikke tolereres.

Dosejustering ved hematologisk toksisitet1,2: CTCAE3-grad Behandling med Xalkori Grad 3 Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, fortsett deretter med samme dosering.

Grad 4 Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, gjenoppta deretter dosering med neste lavere dose4,5.

overvåkes for tegn og symptomer på hjertesvikt. Doseringsavbrudd, dosereduksjon eller seponering bør vurderes hvis slike symptomer observeres. Nøytropeni og leukopeni: Nøytropeni (inkl. febril nøytropeni) og leukopeni er rapportert i studier av enten ALK- eller ROS1-positiv NSCLC. Telling av alle blodlegemer, inkl. differensialtelling av hvite blodlegemer utføres hvis klinisk indisert, med hyppigere gjentatte tester ved avvik av grad 3 eller 4, eller ved oppstått feber eller infeksjon. Gastrointestinal perforasjon: Fatale tilfeller er rapportert etter markedsføring. Forsiktighet utvises ved risiko for gastrointestinal perforasjon (f.eks. tidligere divertikulitt, metastaser til fordøyelseskanalen, samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon). Seponeres permanent hvis dette oppstår. Pasienten skal informeres om de første tegnene på gastrointestinal perforasjon, og rådes til å oppsøke lege raskt dersom disse oppstår. Påvirkning av nyrefunksjon: Nyresvikt og akutt nyresvikt er rapportert.

Tilfeller med dødelig utfall, tilfeller som krevde hemodialyse og tilfeller av grad 4 hyperkalemi er også observert. Overvåkning av nyrefunksjon anbefales før og under behandling, med spesiell oppmerksomhet på pasienter med risikofaktorer eller sykehistorie med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon: Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke krever peritoneal- eller hemodialyse bør dosen justeres, se Dosering. Synsforstyrrelser: Synsfeltdefekter med grad 4 synstap er rapportert. Optikusatrofi og sykdommer i synsnerven er mulige årsaker til synstap. Ved nylig oppstått alvorlig synstap (når beste korrigerte synsskarphet er <6/60 på ett eller begge øyne) skal behandlingen seponeres. Det bør utføres en oftalmologisk undersøkelse som omfatter best korrigerte synsskarphet, netthinnefotografering, synsfelt, optisk koherenstomografi (OCT) og andre egnede undersøkelser. Informasjon om risikoen ved å gjenoppta behandlingen ved alvorlig synstap er utilstrekkelig. Ved beslutning om å gjenoppta behandlingen skal mulig fordel for pasienten tas med i betraktningen. Oftalmologisk undersøkelse anbefales dersom synsforstyrrelsene vedvarer eller alvorlighetsgraden forverres. Non-adenokarsinom histologi: Begrenset erfaring ved ALK- eller ROS1-positiv NSCLC med non-adenokarsinom histologi, inkl. plateepitelkarsinom (SCC). Bilkjøring og bruk av maskiner: Det bør utøves forsiktighet da pasienten kan oppleve symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk), synsforstyrrelser eller kronisk tretthet. Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01X E16. Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib: Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere forventes å øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib, og bør unngås, med mindre nytte oppveier risiko. Ved samtidig bruk skal pasienten overvåkes nøye. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere. Grapefrukt eller grapefruktjuice kan øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib, og bør unngås. Legemidler som kan senke plasmakonsentrasjonen av krizotinib: Samtidig bruk med sterke eller moderate CYP3A-induktorer bør unngås. Legemidler som øker gastrisk pH: Krizotinibs vannløselighet er pH-avhengig, og lav (sur) pH resulterer i økt løselighet. Det er imidlertid ikke nødvendig å justere startdosen når krizotinib gis samtidig med legemidler som øker gastrisk pH. Legemidler hvor plasmakonsentrasjonen kan påvirkes av krizotinib: Samtidig bruk med CYP3A4-substrater med lav terapeutisk indeks kan øke plasmakonsentrasjonen til CYP3A4-substratene, og kombinasjon bør unngås. Krizotinib hemmer CYP2B6 og kan øke plasmakonsentrasjonen av CYP2B6-substrater ved samtidig bruk. Krizotinib kan indusere pregnan X-reseptor (PXR)- og konstituitiv androstan reseptor (CAR)-regulerte enzymer (f.eks.

CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Legemidler som metaboliseres av disse enzymene bør brukes med forsiktighet sammen med krizotinib. Effekten av orale antikonseptiva kan reduseres. Krizotinib er en svak hemmer av UGT1A1 og UGT2B7 in vitro og kan derfor potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som hovedsakelig metaboliseres via UGT1A1 eller UGT2B7. Krizotinib kan føre til intestinal P-gp-hemming, og samtidig bruk med P-gp-substrater kan gi økt terapeutisk effekt og økte bivirkninger av disse. Nøye klinisk overvåkning anbefales ved samtidig bruk. Krizotinib hemmer OCT1 og OCT2 in vitro og kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som er substrater for OCT1 eller OCT2. Krizotinib kan gi QT-forlengelse og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller antiarytmika, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, f.eks. antiarytmika klasse IA eller klasse III. QT-intervallet bør måles ved samtidig bruk. Bradykardi er rapportert ved bruk av krizotinib. Bør brukes med forsiktighet i kombinasjon med andre legemidler som gir bradykardi. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Kan forårsake fosterskader. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Data mangler fra bruk hos gravide. Bør ikke brukes hvis ikke kvinnens kliniske tilstand tilsier det. Fertile kvinner bør frarådes graviditet under behandlingen. Sikker prevensjon bør brukes både av menn og kvinner under, og i minimum 90 dager etter avsluttet behandling. Amming: Overgang i morsmelk hos mennesker er ukjent. Amming bør unngås. Fertilitet: Basert på prekliniske funn antas det at fertilitet hos menn og kvinner kan reduseres under behandling. Både menn og kvinner bør søke råd om fertilitetsbevaring før behandling.

Bivirkninger: Mest alvorlig hos pasienter med enten ALK- eller ROS1-positiv avansert NSCLC er hepatotoksisitet, ILD/pneumonitt, nøytropeni og forlengelse av QT-intervall. Vanligst er synsforstyrrelser, kvalme, diaré, oppkast, forstoppelse, ødem, forhøyede aminotransferaser, fatigue, nedsatt appetitt, svimmelhet og nevropati. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni (inkl. febril nøytropeni, redusert antall nøytrofile), anemi (inkl. redusert hemoglobin, hypokrom anemi), leukopeni (inkl. redusert antall hvite blodceller). Gastrointestinale: Oppkast, kvalme, diaré, forstoppelse, abdominalsmerter (inkl. abdominalt ubehag og ømhet, øvre/nedre abdominalsmerter). Hjerte/kar: Svimmelhet (inkl. balanseforstyrrelse, postural svimmelhet, presynkope), bradykardi (inkl. redusert hjerterytme, sinusbradykardi). Hud: Utslett. Lever/galle: Forhøyede aminotransferaser (inkl. økt ALAT, ASAT, γ-GT, leverenzym, unormal leverfunksjon/leverfunksjonsprøve). Nevrologiske: Nevropati (inkl. brennende følelse, dysestesi, stikninger og dovenhetsfølelse i huden, ustø gange, hyperestesi, hypoestesi, hypotoni, motorisk dysfunksjon, muskelatrofi, muskelsvakhet, nevralgi, nevritt, perifer nevropati, nevrotoksisitet, parestesier, perifer motorisk nevropati, perifer sensomotorisk nevropati, sensorisk nevropati, peroneusparese, polynevropati, sensorisk forstyrrelse, brennende følelse i huden), dysgeusi. Stoffskifte/ernæring: Redusert appetitt. Øye: Synsforstyrrelser (inkl. diplopi, lysende ringer (halo) rundt objekter, fotofobi, fotopsi, uklart syn, redusert synsskarphet, visuell lyshet, nedsatt syn, palinopsi, «fluer» i synsfeltet). Øvrige: Fatigue, ødem (inkl. ansiktsødem, generalisert ødem, lokal hevelse, lokalisert ødem, perifert ødem, periorbitalt ødem). Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Øsofagitt (inkl. øsofageal sårdannelse), dyspepsi. Hjerte/kar: Hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkelsvikt, lungeødem), QT-forlengelse (EKG), synkope. Lever/galle: Økning i ALP. Luftveier: Interstitiell lungesykdom (inkl. akutt lungesviktsyndrom, alveolitt, pneumonitt). Nyre/urinveier: Nyrecyste (inkl. nyreabscess, nyrecystehemoragi, nyrecysteinfeksjon), økt kreatinin i blod (inkl. redusert ClCR). Stoffskifte/ernæring: Hypofosfatemi. Undersøkelser: Redusert testosteron i blod (inkl. hypogonadisme, sekundær hypogonadisme). Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinal perforasjon (inkl. intestinal perforasjon, perforasjon i tykktarm). Lever/galle: Leversvikt. Nyre/urinveier: Akutt nyresvikt, nyresvikt. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ingen kjente tilfeller.

Behandling: Generell støttende behandling. Egenskaper: Klassifisering: Proteinkinasehemmer. Selektiv lavmolekylær hemmer av ALK-reseptor tyrosinkinase (RTK) og dens onkogene varianter (dvs. ALK-fusjoner og utvalgte ALK-mutasjoner). Hemmer av hepatocyttvekstfaktor-reseptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) og RON-reseptor (Recepteur d’Origine Nantais) RTK. Virkningsmekanisme: Konsentrasjonsavhengig hemming av kinaseaktiviteten til ALK, ROS1 og c-Met i biokjemiske analyser, hemmet fosforylering og modulerte kineaseavhengige fenotyper i cellebaserte analyser. Potent og selektiv veksthemming og induserer apoptose i tumorcellelinjer med ALK-fusjoner (inkl. EML4-ALK og NPM-ALK), ROS1-fusjoner eller amplifisering av ALK eller MET genlokus. In vivo anti-tumor effekt. Absorpsjon: Median Tmax (fastende): 4-6 timer. Absolutt biotilgjengelighet etter enkeltdose på 250 mg: 43%. Administrering av enkeltdose på 250 mg etter fettrikt måltid reduserer AUCinf og Cmax med ca. 14%. Proteinbinding: 91%, til humane plasmaproteiner in vitro, uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen. Halveringstid: 42 timer. Steady state oppnås innen 15 dager med dosering 2 ganger daglig. Metabolisme: Hovedsakelig i lever via CYP3A4/CYP3A5. Primær metabolsk mekanisme er oksidasjon av piperidinringen til krizotiniblaktam og O-dealkylering, med påfølgende fase 2-konjugering av O-dealkylerte metabolitter. Utskillelse: 63% gjenfinnes i feces og 22% i urin. Uendret krizotinib utgjør ca. 53% i feces og 2,3% i urin. Pakninger og priser: 200 mg 60 stk. (blister) kr 47064,70. 250 mg 60 stk. (blister) kr 57634,40.

Sist endret: 25.03.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 31.10.2019

ANNONSE

Unntatt lymfopeni (hvis den ikke er forbundet med kliniske hendelser, f.eks. opportunistiske infeksjoner).

For pasienter som utvikler nøytropeni og leukopeni, se også Forsiktighetsregler og Bivirkninger.

National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Opphold i dosering ved tilbakefall inntil forbedring til ≤grad 2, deretter gjenopptas dosering med 250 mg 1 gang daglig. Seponeres permanent ved tilbakefall til grad 4.

5 Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen.

1 2 3 4

Dosejustering ved ikke-hematologisk toksisitet: CTCAE1-grad Grad 3 eller 4 økning i ALAT eller ASAT med ≤grad 1 totalbilirubin Grad 2, 3 eller 4 økning i ALAT eller ASAT med sammenfallende grad 2, 3 eller 4 totalbilirubin (i fravær av kolestase eller hemolyse) Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt (uansett grad) Grad 3 QTC-forlengelse Grad 4 QTC-forlengelse Grad 2, 3 bradykardi4,5. Symptomatisk, kan være alvorlig og medisinsk signifikant, medisinsk intervensjon er indisert

Grad 4 bradykardi4,5,6 Livstruende konsekvenser, akutt intervensjon er indisert Grad 4 øyesykdommer (synstap)

Behandling med Xalkori Opphold inntil forbedring til ≤grad 1 eller utgangsnivå, fortsett deretter med 250 mg 1 gang daglig og trapp opp til 200 mg 2 ganger daglig hvis tolerert klinisk2,3.

Permanent seponering.

Opphold i dosering ved mistenkt ILD/pneumonitt, og permanent seponering hvis behandlingsrelatert ILD/pneumonitt diagnostiseres4.

Opphold inntil forbedring til ≤grad 1, kontroller og ev. korriger elektrolytter, fortsett deretter med neste lavere dose2,3.

Permanent seponering.

Opphold inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60. Evaluer samtidig medisinsk behandling som er kjent for å forårsake bradykardi, samt blodtrykkssenkende medisiner.

Hvis samtidig, medvirkende medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av denne justeres, fortsett med tidligere dose inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60.

Hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres, eller hvis medvirkende, samtidig medisinsk behandling ikke seponeres eller dosen endres, fortsett med redusert dose3 inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60.

Permanent seponering hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres.

Hvis medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av denne justeres, fortsett med 250 mg 1 gang daglig3 inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60, med hyppig monitorering.

Seponering under evaluering av alvorlig synstap.

National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Seponeres permanent ved tilbakefall til ≥grad 3, se Forsiktighetsregler og Bivirkninger.

Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen.

Se Forsiktighetsregler og Bivirkninger.

5 Hjerterytme på <60 slag pr. minutt 6 Permanent seponering ved tilbakefall.

1 2 3 4

Glemt dose: Tas så snart pasienten husker det, med mindre det er <6 timer til neste dose. Det skal ikke tas dobbel dose som erstatning for glemt dose.Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet bør utvises ved nedsatt leverfunksjon. Ingen justering av startdosen anbefales ved lett nedsatt leverfunksjon (enten ASAT >ULN og totalbilirubin ≤ULN, eller ASAT og totalbilirubin >ULN, men ≤1,5 × ULN). Ved moderat nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >1,5 × ULN og ≤3 × ULN) er anbefalt startdose 200 mg 2 ganger daglig. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >3 × ULN) er anbefalt startdose 250 mg 1 gang daglig. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen anbefalinger foreligger om endring av startdosen ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR ≥30-<90 ml/minutt). Plasmakonsentrasjonen kan bli forhøyet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt), og startdosen bør justeres til 250 mg 1 gang daglig hos pasienter som ikke trenger peritoneal- eller hemodialyse. Etter minst 4 ukers behandling kan dosen økes til 200 mg 2 ganger daglig, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Barn: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag, 1 kapsel om morgenen og 1 kapsel om kvelden. Kan tas med eller uten mat. Grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Kapslene skal svelges hele, fortrinnsvis med vann. Skal ikke knuses eller deles. Skal ikke oppløses eller åpnes. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Hepatotoksisitet: Legemiddelindusert hepatotoksisitet (inkl. tilfeller med dødelig utfall). Leverfunksjonsprøver (inkl. ALAT, ASAT og totalbilirubin) bør måles ukentlig de 2 første månedene, deretter månedlig. Hyppigere gjentatte tester ved økning til grad 2, 3 eller 4 hvis klinisk nødvendig. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig, livstruende eller dødelig ILD/pneumonitt kan oppstå, vanligvis innen 2 måneder etter behandlingsstart. Pasienten skal monitoreres ved lungesymptomer som kan tyde på ILD/pneumonitt. Ved mistanke om ILD/pneumonitt skal det gjøres et behandlingsopphold og andre potensielle årsaker til ILD/pneumonitt skal utelukkes. Legemiddelindusert ILD/pneumonitt skal vurderes i differensialdiagnostikk ved ILD-lignende tilstander som: Pneumonitt, strålingspneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumonitt, lungefibrose, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), alveolitt, lungeinfiltrasjon, pneumoni, lungeødem, kols, pleuraeffusjon, aspirasjonspneumoni, bronkitt, obliterende (kronisk) bronkiolitt og bronkiektasi. Krizotinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD/pneumonitt. QTC-forlengelse: Er observert og kan gi økt risiko for ventrikulære takyarytmier (f.eks. torsades de pointes) eller plutselig død. Nytte og potensiell risiko skal vurderes før behandling igangsettes hos pasienter med underliggende bradykardi, som tidligere har hatt eller som er predisponert for QTC-forlengelse, som får behandling med antiarytmika eller andre legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet, og hos pasienter med relevant underliggende hjertesykdom og/eller elektrolyttforstyrrelser. Forsiktighet utvises ved behandling av disse pasientene, og regelmessig monitorering med EKG, og av elektrolytter og nyrefunksjon, er nødvendig. Særlig anbefalt i begynnelsen av behandlingen ved oppkast, diaré, dehydrering eller nedsatt nyrefunksjon. Bradykardi: Symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk) kan oppstå. Hjerterytme og blodtrykk monitoreres regelmessig. Hjertesvikt: Alvorlige, livstruende eller dødelige bivirkninger av hjertesvikt er rapportert. Pasienter med eller uten eksisterende hjertesykdom, bør

P f i ze r N o r ge AS - Po st b o ks 3 - 1 3 24 Lys a ke r - B e s ø ks a d re s s e : D ra m m e n sve i e n 2 8 8 Te l e f o n 6 75 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 6 75 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

KLINIKK

Strålebehandling som smertelindring ved smertefulle skjelettmetastaser Smerte er et svært vanlig problem hos kreftpasienter. Hensikten med denne artikkelen er å 1. belyse stråleterapiens rolle innen smertelindring hos kreftpasienter ved å gi en kortfattet ­oppsummering av tilgjengelig litteratur.

2. beskrive egne erfaringer ved bruk av engangsfraksjoner som ledd i smertelindring

INTRODUKSJON merte kan defineres som «ubehagelig sensorisk og emosjonell opplevelse som følge av faktisk eller potensiell vevsødeleggelse. Smerte er alltid subjektivt» (1). En systematisk review artikkel beskriver en smerteprevalens på 64 % hos pasienter med metastatisk sykdom (2). Metastaser til skjelett er ofte forbundet med smerte. I post mortem undersøkelser av prostata- og brystkreftpasienter, fant man at om lag 70 % hadde tegn til skjelettmetastaser (3). I en studie av Janjan et al. ble smertenivået beskrevet mellom 7-10 (på en skala fra 0-10) hos 78 % av pasientene som ble henvist til klinikken med skjelettmetastaser (n=108). Av disse rapporterte 22 % intolerable smerter med en score på 10 (4). Skjelettmetastaser kan også forbindes med signifikant redusert livskvalitet, mobilitetshemninger, samt økte kostnader i relasjon til behandling (3). Flere studier har demonstrert at pasienter med kreftrelatert smerte ofte ikke er adekvat smertelindret (2, 5).

Kreftrelatert smerte bør anses som et av de store problemene innen helse, med tanke på at den globale insidensen av cancer var 12.7 millioner nye tilfeller i 2008, og beregnes til å være over 22 millioner nye tilfeller i år 2030 (6).

S EIVIND RICHTER ANDERSEN Stråleterapeut Avdeling for blod- og kreftsykdommer, Stavanger Universitetssjukehus

INGVIL MJAALAND Seksjonsoverlege Avdeling for blod- og kreftsykdommer, Stavanger Universitetssjukehus

STRÅLEBEHANDLING SOM ­SMERTELINDRING Denne oppsummeringen baseres på et subjektivt utvalg av retningslinjer

54

og internasjonal litteratur, i hovedsak oppsummerings- og review artikler (1, 3-5, 7-17).

Strålebehandlingens plass innen smertebehandling beskrives i «nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen». Ut fra en helhetlig vurdering av pasientens smerteproblem, skal «årsaksrettet behandling (kirurgi, hormonbehandling, kjemoterapi, målrettet medikamentell behandling og/eller strålebehandling) alltid vurderes» (1).

Strålebehandling vil for pasienter med skjelettmetastaser kunne gi signifikant smertelindring, med minimal bivirkningsprofil (2, 3, 5, 7, 8, 13, 15).

Målet med å gi strålebehandling kan være smertelindring, bevaring av funksjon og å unngå skjelettrelaterte hendelser/bevaring av skjelettets integritet (7). Studier har vist at smertelindrende effekt ikke er avhengig av fraksjoneringen av strålebehandlingen, og dermed sidestilles smertelindrende engangs­ fraksjoner (SFRT, single fraction radiotherapy), normalt 8 Gy x 1, med fraksjonerte regimer (MFRT, multiple fraction radiotherapy), eksempelvis 3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5 (2, 3, 7, 8, 13-15).

Fraksjonering og dosering har lenge vært omdiskutert (3, 13, 14, 16). Vår litteraturgjennomgang viser at fraksjonerte regimer ved smerteindikasjon bør forbeholdes kun

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

enkeltpasienter hvor man etter nøye onkologisk vurdering vil forvente bedre resultat ved fraksjonert behandling.

Dette kan være i tilfeller der det foreligger kompresjon av medulla spinalis (truende tverrsnitt), ved nevrogen smerte, ved frakturfare eller ved oligometastatisk sykdom og lang forventet levetid (2, 3, 7, 13).

Ved ukompliserte smertefulle skjelett­metastaser forventer man smertelindrende effekt i 60-80 % av tilfellene etter engangsfraksjon (2, 3, 13-15). Maksimal behandlingseffekt kan forventes om lag en måned etter behandling (4). Sammenliknet med MFRT finner man noe kortere varighet av behandlingseffekten, noe økt behov for rebestråling og noe økt forekomst av patologiske frakturer (3, 7, 14, 17). Strålerelatertete bivirkninger forventes å være mindre enn ved fraksjonert behandling. Om lag 40% av pasienter som behandles med SFRT vil imidlertid kunne utvikle forbigående økte smerter, såkalt

Beskrivelse

«flair», som følge av behandlingen.

Symptomene oppstår vanligvis innen de 10 første dagene etter bestråling, oftest allerede etter fem dager (10, 11).

Profylaktisk, kortvarig bruk av steroider, eksempelvis dexametason, vil i stor grad virke forebyggende mot denne reaksjonen (3, 11). Dette til tross, engangsfraksjoner anbefales i de fleste tilfeller som behandling for symptomgivende skjelettlesjoner, ettersom denne behandlingsformen er lite belastende for pasientene og kostnadseffektiv (2-4, 7, 11, 14).

ERFARINGER – GOD BEHANDLING I EN PALLIATIV FASE En oppsummering av våre erfaringer ved bruk av engangsfraksjon gis i tabell 1.

TID For pasienter i en palliativ fase, vil det være viktig å fokusere på best mulig livskvalitet, samtidig som det gis optimal behandling. Strålebehandling som smertebehandling gitt som

Fordeler

engangsfraksjon ansees som lite belastende. Det kreves etter onkologisk vurdering av lege kun to oppmøter (planlegging og behandling). Et raskt behandlingsforløp gir mulighet for kortere sykehusopphold og hurtig oppstart av eventuell systembehandling.

Erfaringsmessig kan det gå lengre tid for pasienter med metastaser fra solide tumores å oppnå effekt, enn for pasienter med eksempelvis myelomatose. Behandlingseffekten av strålebehandlingen er ofte, til tross for varierende responstid, svært effektiv.

En av pasientene uttalte: «Strålingen har gjort underverker. Jeg har fått et helt nytt liv».

TVERRFAGLIG TILNÆRMING Pasienter med smertefulle skjelett­ metastaser vil ha behov for målrettet medisinsk oppfølging, men vil også ha et stort behov for en holistisk tilnærming hvor psykososial støtte, råd vedrørende daglige aktiviteter, ernæring og tilgang på informasjon blir ivaretatt. Dette krever god logistikk

Ulemper

Tid

- Få oppmøter for pasienten - Rask planlegging - Mulighet for rask igangsetting av ­annen ­systembehandling - Korte sykehusopphold

- Kan ta noen få uker før ønsket effekt oppnås

Effekt

- Høy suksessrate - Kan gis i kombinasjon med ­medikamentell ­behandling

- Individuell responstid - Individuell varighet av ­smertelindrende effekt

Bivirkninger

- Svært lav bivirkningsprofil - Eventuelle bivirkninger kan ­ forebygges/behandles

- Sannsynlighet for oppblussing av smerter før effekt inntreffer (flair)

Rebestråling

- Ofte mulig ved manglende effekt

Smertereduksjon

- Muliggjør nedtrapping av m ­ edikamentell ­smertebehandling med ofte kraftigere ­bivirkningsprofil - Økt livskvalitet

Tabell 1

ONKONYTT • NR 2 // 2020

55

KLINIKK

«Strålebehandling bør tilbys ­pasienter med smertefulle skjelettmetastaser, fortrinnsvis gitt som en engangsfraksjon i dosering 8 Gy x 1»

og en multidisiplinær tilnærming (18). En betydelig andel av våre pasienter (ca. 20 %) var terminale eller var døde 6-8 uker etter behandling.

Dette understreker viktigheten av en nøye onkologisk vurdering før strålebehandling tilbys. Beslutning vedrørende behandling må tas uten at det foreligger klare retningslinjer og kan i noen tilfeller bli et vanskelig medisinsk og etisk dilemma. Vi har utviklet en tverrfaglig prosedyre som bidrar til at pasienter i en kompleks situasjon sikres oppfølging utover ordinære legekontroller gjennom telefonkontakt med stråleterapeut og tverrfaglig diskusjon. Vi er for øvrig ikke alene om dette og tilsvarende oppfølgingsrutiner er også i bruk ved forskjellige andre onkologiske avdelinger i Norge, for eksempel ved Senter for kreftbehandling, Sørlandet sykehus Kristiansand. Etablering av et godt tverrfaglig samarbeid gir kunnskap og er positivt i arbeidet med å kvalitetssikre og kritisk å vurdere de forskjellige aspekter et strålebehandlingsforløp innebærer til pasientens beste.

RINGETIME En dedikert stråleterapeut har ansvaret for å kontakte pasientene fem-åtte uker etter strålebehandling.

Pasients smertebilde kartlegges med vekt på endringer i smerte, bruk av analgetika og almenntilstand (eksempelvis trøtthet, funksjon i dagliglivet). Stråleterapeut dokumenterer i pasientens journal.

Vår erfaring tilsier at ringetimen er godt egnet til å besvare spørsmål og oppklare misforståelser knyttet til behandlingen.

Et eksempel på dette kan være pasienter som utsettes for «flair» og som tror de

56

har blitt feilbehandlet («Jeg fikk kolossalt vondt på kvelden rett etter behandling.

Jeg var sikker på at nå har de strålt på feil plass»). Samtidig sikrer man at pasienter som ikke har hatt tilfredsstillende smertelindrende effekt av behandlingen oppdages raskt. Dette er spesielt viktig for pasienter som ikke følges opp av stråleonkolog, hvor man vil være avhengig av rehenvisning for vurdering av rebestråling. Behandlingen kan ved hjelp av dette systemet bestilles uten unødvendige forsinkelser.

Dersom pasienten ikke har oppnådd ønsket effekt og ønsker rebestråling, vurderer onkolog indikasjon for ny behandling. Som oftest gis det da en ny engangsfraksjon, det vil si at det lages en kopi av tidligere behandlingsplan.

Ny CT for planlegging er dermed vanligvis ikke nødvendig. Over 70 % av pasienter som rebehandles med en engangsfraksjon i en slik situasjon opplever smertelindring etter den andre fraksjonen (19).

Pasienter som har hatt god behandlingseffekt, informeres om at rebestråling kan være aktuelt dersom smertene skulle vende tilbake. Pasienten oppfordres til å diskutere dette med behandlende lege. Dette er således viktig å være klar over, også for klinikere utenfor spesialisthelsetjenesten, ettersom spørsmål vedrørende ny strålebehandling vil kunne oppstå.

BETYDNING AV EN TVERRFAGLIG TILNÆRMING FOR BEHANDLING OG OPPFØLGING AV PASIENTER MED AVANSERT KREFTSYKDOM. Behandling av smertefulle skjelettmetastaser er komplisert og krever en tverrfaglig

tilnærming. At stråleterapeuter eller strålesykepleiere tar del i oppfølgingen av disse pasientene vil kunne føre til: 1 Bedre oppfølging og ivaretakelse av pasientene 2 Økt kunnskap om strålebehandlingens plass i smertebehandling 3 Redusert arbeidsbelastning for onkologer, oppgaveglidning KONKLUSJON: Strålebehandling bør tilbys pasienter med smertefulle skjelettmetastaser som ledd i smertebehandlingen, fortrinnsvis gitt som en engangsfraksjon i dosering 8 Gy x 1. Pasienter bør følges opp av tverrfaglige team som inkluderer stråleterapeuter eller strålesykepleiere.

Det vises før øvrig også til en mer generell artikkel om palliativ strålebehandling av skjelettmetastaser som også tar for seg kompliserte metastaser og oligometastaser, publisert i Onkonytt nr 1, 2020, som del av NIRO’s artikkelserie om palliativ strålebehandling (onkonytt.no/palliativstralebehandling-av-skjelettmetastaser/).

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Nyhet!

Nytt behandlingsalternativ nå tilgjengelig for pasienter med ubehandlet CD-33 positiv akutt myelogen leukemi.1

Beslutningsforum har godkjent Mylotarg til behandling av ubehandlet CD33-positiv akutt myelogen leukemi (AML) i kombinasjon med kjemoterapi.1 Mylotarg er indisert for kombinasjonsbehandling med daunorubicin (DNR) og cytarabin (AraC) til behandling av pasienter fra 15 år og eldre med tidligere ubehandlet de novo CD33-positiv akutt myelogen leukemi (AML), med unntak av akutt promyelocytisk leukemi (APL)2 Mylotarg «Pfizer» C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

ATC-nr.: L01X C05

PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg: Hvert hetteglass inneh.: Gemtuzumabozogamicin 5 mg, dekstran 40, sukrose, natriumklorid, natriumdihydrogenfosfatmonohydrat, vannfritt dinatriumhydrogenfosfat. Indikasjoner: Kombinasjonsbehandling med daunorubicin (DNR) og cytarabin (AraC) til behandling av pasienter ≥15 år med tidligere ubehandlet de novo CD33-positiv akutt myelogen leukemi (AML), unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL). Dosering: Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Gis under tilsyn av lege med erfaring innen kreftbehandling, med avansert HLR tilgjengelig. Gis kun til pasienter kvalifisert for intensiv induksjonskjemoterapi. Egnede tiltak iverksettes for å forebygge tumorlyserelatert hyperurikemi. Beskyttes mot lys under håndtering og administrering. Premedisinering: Kortikosteroid, antihistamin og acetaminofen/paracetamol anbefales gitt 1 time før dosering. Induksjon: Anbefalt 3 mg/m2/dose (maks. 5 mg) som infusjon over 2 timer på dag 1, 4 og 7, i kombinasjon med DNR 60 mg/m2/dag som infusjon over 30 minutter på dag 1-3 og AraC 200 mg/m2/dag som kontinuerlig infusjon på dag 1-7. Hvis en 2. induksjon kreves, skal ikke gemtuzumabozogamicin gis under den 2. induksjonsbehandlingen, og kun DNR og AraC skal gis. Følgende dosering anbefales: DNR 35 mg/m2/dag på dag 1-2, og AraC 1 g/m2 hver 12. time på dag 1-3. Konsolidering: Ved komplett remisjon etter induksjon, definert som <5% blaster i normocellulær benmarg og absolutt nøytrofiltall >1,0 × 109 celler/liter med blodplatetall ≥100 × 109/liter i perifert blod uten transfusjon, anbefales inntil 2 konsolideringskurer med i.v. DNR (60 mg/m2 i 1 dag (1. behand-lingskur) eller 2 dager (2. behandlingskur)) kombinert med i.v. AraC (1 g/m2 pr. 12 timer, som infusjon over 2 timer på dag 1-4) med i.v. gemtuzumabozogamicin (3 mg/m2/dose som infusjon over 2 timer opptil maks. dose på 5 mg på dag 1).

Doseregime for gemtuzumabozogamicin i kombinasjon med kjemoterapi: Behandlingskur Gemtuzumabozogamicin Daunorubicin Cytarabin 60 mg/m2/dag 200mg/m2/dag Induksjon 3 mg/m2/dose (opptil maks. 5 mg) på dag 1, 4 og 7 på dag 1-3 på dag 1-7 1 g/m2/ hver 12.

2. induksjon (hvis Gemtuzumabozogamicin 35 mg/m2/dag nødvendig) skal ikke gis under den på dag 1-2 time på dag 1-3 2. induksjonen 60 mg/m2/dag 1 g/m2/hver 12.

Konsolideringskur 1 3 mg/m2/dose (opptil maks. 5 mg) på dag 1 på dag 1 time på dag 1-4 60 mg/m2/dag 1 g/m2/hver 12.

Konsolideringskur 2 3 mg/m2/dose (opptil maks. 5 mg) på dag 1 på dag 1-2 time på dag 1-4 Endringer i dosering og doseringsplan: Ved hyperleukocytose: Ved hyperleukocytisk (leukocytter ≥30 000/ mm3) AML anbefales cytoreduksjon med leukaferese, oral hydroksyurea eller AraC med/uten hydroksyurea for å senke antallet perifere leukocytter 48 timer før gemtuzumabozogamicin gis. Se SPC for doseringsplan. Ved bivirkninger: Doseendring baseres på individuell sikkerhet og toleranse.

Toksisitet Doseendring Ved hematologisk toksisitet Vedvarende trombocytopeni 1. Utsett start av konsolideringskur. (blodplater <100 000/mm3 ved 2. Hvis blodplatetall øker ≥100 000/mm3 innen 14 dager etter planlagt startdato for konsolideringskur) startdato for konsolideringskur: Start kur.

3. Hvis blodplatetall øker ≥50 000/mm3, men <100 000/mm3 innen 14 dager etter planlagt startdato for konsolideringskur: Gemtuzumabozo gamicin skal ikke gis på nytt, og konsolideringskur skal kun bestå av DNR og AraC. 4. Hvis blodplaterestitusjon er stabilt på <50 000/mm3 i >14 dager, skal konsolideringskur revurderes og benmargsaspirat utføres for å revurdere pasientens status.

Vedvarende nøytropeni Hvis nøytrofiltall ikke øker til >500/mm3 innen 14 dager etter planlagt startdato for konsolideringskur (14 dager etter hematologisk restitusjon etter forrige kur): Seponer gemtuzumabozogamicin (skal ikke gis i kon solideringskurene).

Ved ikke-hematologisk toksisitet Venookklusiv sykdom/ Seponer gemtuzumabozogamicin sinusoid sykdom (VOD/SOS) Totalbilirubin >2 × ULN og ASAT Behandling utsettes inntil totalbilirubin ≤2 × ULN og ASAT/ALAT ≤2,5 × og/eller ALAT >2,5 × ULN ULN før hver dose. Ved forsinkelser >2 dager mellom påfølgende infusjoner skal planlagte doser vurderes å utelates.

Infusjonsrelaterte reaksjoner Avbryt infusjonen og start egnet behandling. Overvåk pasienten til tegn og symptomer opphører, og infusjonen kan gjenopptas. Ved alvorlige eller livstruende reaksjoner skal behandlingen vurderes seponert permanent.

Andre alvorlige eller livstruende Behandlingen utsettes til alvorlighetsgraden er mild eller bedre. ikke-hematologiske toksisiteter Ved forsinkelser >2 dager mellom påfølgende infusjoner skal planlagte doser vurderes å utelates.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved totalbilirubin ≤2 × ULN og ASAT/ALAT ≤2,5 × ULN. Behandling utsettes til totalbilirubin ≤2 × ULN og ASAT/ALAT ≤2,5 × ULN før hver dose. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt hos pasienter <15 år med tidligere ubehandlet AML er ikke fastslått. Sikkerhet og effekt hos barn og ungdom med tilbakevendende eller refraktær AML er ikke fastslått. Eldre: Ingen dosejustering. Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg/ SPC. Aseptisk teknikk skal brukes. Beskyttes mot lys under hele prosessen. Rekonstituering: Rekonstituer hvert hetteglass med 5 ml vann til injeksjonsvæsker. Virvle forsiktig, ikke rist. Oppløsningen kan inneholde små hvite til off-white partikler som kan være uklare eller gjennomsiktige, og formløse til fiberlignende.

Fortynning: Overfør til infusjonsbeholder (sprøyte eller i.v.-pose) med natriumkloridoppløsning 9 mg/ ml til ønsket konsentrasjon. Vend infusjonsbeholder, ikke rist. Infusjonsbeholder av polyvinylklorid (PVC) med DEHP eller polyolefin (polypropylen og/eller polyetylen) anbefales brukt. Skal ikke blandes med andre legemidler. Administrering: Gis i.v. over 2 timer med nøye klinisk overvåkning av puls, blodtrykk og temperatur. Skal ikke gis som i.v. støt- eller bolusdose. Fortynnet oppløsning skal filtreres med et innbygd, lavproteinbindende polyetersulfon(PES)-filter på 0,2 mikron. Doser gitt med sprøyte skal gis via infusjonsslanger med mikrokanaler med filter. Infusjonsslanger av PVD (med/uten DEHP) eller polyetylen anbefales. Infusjonsbeholder beskyttes mot lys under infusjonen. Infusjonsslange trenger ikke beskyttes.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Levertoksisitet, inkl. VOD/ SOS: Økt risiko for VOD/SOS, inkl. livstruende og noen ganger dødelig leversvikt. Særlig hos voksne som får monoterapi før/etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), samt ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienten skal overvåkes nøye for VOD/SOS. Symptomer kan inkl. økt ALAT, ASAT, totalbilirubin, ALP, hepatomegali (kan være smertefullt), rask vektøkning og ascites. Leverparametere overvåkes før hver dosering. Ved unormale leverprøver skal hyppigere overvåkning iverksettes.

For pasienter som går videre til HSCT anbefales tett overvåkning av leverprøver den første tiden etter

HSCT. Ved tegn eller symptomer på levertoksisitet kan doseavbrudd eller seponering kreves. Ved VOD/ SOS skal preparatet seponeres og pasienten behandles iht. klinisk praksis. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Se Dosering. Er sett, inkl. anafylaksi og dødelige infusjonsreaksjoner. Pasienten bør overvåkes nøye for mulige reaksjoner, inkl. feber og frysning, hypotensjon, takykardi og respirasjonssymptomer. Infusjonen må avbrytes umiddelbart ved alvorlige reaksjoner, spesielt dyspné, bronkospasme eller klinisk signifikant hypotensjon. Premedisinering anbefales, se Dosering. Myelosuppresjon: Kan være livstruende. Fullstendig hematologisk status skal undersøkes før hver dose, og tegn på infeksjon, blødning eller andre følger av myelosuppresjon skal overvåkes under behandling. Overvåkning av kliniske tester og laboratorietester kreves under/etter behandling. Ved alvorlig infeksjon, blødning eller andre konsekvenser av myelosuppresjon, inkl. alvorlig nøytropeni eller vedvarende trombocytopeni, kan doseavbrudd eller permanent seponering være nødvendig. Tumorlysesyndrom (TLS): Dødelig TLS sammen med akutt nyresvikt er sett. For å senke TLS-risiko ved hyperleukocytisk AML, skal leukocyttreduksjon med hydroksyurea eller leukaferese vurderes før gemtuzumabozogamicin gis. Pasienten skal overvåkes for tegn på TLS. AML med ugunstig cytogenetikk: Preparatets effektgrad er usikker ved AML med ugunstig cytogenetikk. Nytte/ risiko bør revurderes når resultater fra cytogenetisk testing er tilgjengelig for nydiagnostiserte med de novo AML som får gemtuzumabozogamicin sammen med daunorubicin og cytarabin. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium, dvs. praktisk talt natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Moderat påvirkning.

Pasienten kan oppleve fatigue, svimmelhet og hodepine under behandling. For-siktighet anbefales.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Ingen interaksjonsstudier er utført. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen/begrensede data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Skal ikke brukes under graviditet med mindre fordeler for mor oppveier potensiell risiko for foster. Prevensjon: Kvinner frarådes å bli gravide under behandling. Fertile kvinner og partnere til fertile kvinner bør bruke 2 effektive prevensjonsmidler under behandling og i minst 7 måneder (kvinner) eller 4 måneder (menn) etter siste dose. Amming: Ingen data. Pga. mulig risiko for barnet skal amming avstås fra under behandling og ≥1 måned etter siste dose. Fertilitet: Ingen data. Prekliniske funn indikerer nedsatt fertilitet hos kvinner og menn. Bivirkninger: Kombinasjonsbehandling: Svært vanlige (≥1/10): Infeksiøse: Infeksjon1,3. Kar: Blødning2,3. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Lever/ galle: Venookklusiv leversykdom (inkluderer også venookklusiv sykdom)3. Undersøkelser: Forlenget aktivert partiell tromboplastintid, hemoglobinreduksjon, hyperglykemi, hyperurikemi, redusert antall hvite blodceller, redusert lymfocyttall (absolutte), redusert nøytrofiltall, redusert platetall, økt ALAT, økt ASAT, økt alkalisk fosfatase, økt bilirubinnivå i blodet, økt protrombintid.

1 Inkluderer sepsis og bakteriemi, soppinfeksjon, nedre luftveisinfeksjon, bakteriell infeksjon, gastrointestinal infeksjon, hudinfeksjon og andre infeksjoner.

2 Inkluderer CNS-blødning, øvre gastrointestinalblødning, nedre gastrointestinalblødning, subkutan blødning, annen blødning og epistakse.

3 Inkl. dødelig utfall.

ANNONSE

Monoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi (omfatter også hemoglobinreduksjon), febril nøytropeni, leukopeni (omfatter også redusert antall hvite blodceller), nøytropeni (omfatter også granulocytopeni og redusert nøytrofiltall), trombocytopeni (omfatter også redusert platetall)1. Gastrointestinale: Abdominalsmerte7, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt8. Generelle: Fatigue (omfatter også asteni, letargi, sykdomsfølelse), feber (omfatter også økt kroppstemperatur og hypertermi), frysninger, ødem11. Hjerte: Takykardi5. Hud: Utslett10. Infeksiøse: Infeksjon1,3. Kar: Blødning1,6, hypertensjon (omfatter også økt blodtrykk), hypotensjon (omfatter også redusert blodtrykk). Lever/galle: Hyperbilirubinemi (omfatter også økt bilirubinnivå i blod), transaminasestigning9. Luftveier: Dyspné (omfatter også anstrengelsesdyspné). Nevrologiske: Hodepine. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Hyperglykemi (omfatter også økt blodglukose (enkelttilfeller)) Undersøkelser: Økt laktatdehydrogenase i blod. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Lymfopeni (omfatter også redusert lymfocyttall), pancytopeni (omfatter også benmargssvikt). Gastrointestinale: Ascites, dyspepsi, øsofagitt. Generelle: Multiorgansvikt1. Hud: Erytem (omfatter også erytem på kateterstedet og erytem på infusjonsstedet (enkelttilfeller)), pruritus. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon4. Lever/galle: Gulsott, hepatomegali, unormal leverfunksjon (omfatter også unormal leverfunksjonstest), venookklusiv leversykdom (omfatter også venookklusiv sykdom)1,12, økt -GT. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom2. Undersøkelser: Økt alkalisk fosfatase i blod. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Lever/galle: Budd-Chiari syndrom (enkelttilfeller), leversvikt (enkelttilfeller)1.

Ukjent frekvens: Gastrointestinale: Nøytropen kolitt1. Luftveier: Interstitiell pneumoni1. Nyre/urinveier: Hemoragisk cystitt1.

Inkl. dødelig utfall.

Inkl. dødelige bivirkninger etter markedsføring.

Inkluderer sepsis og bakteriemi, soppinfeksjon, nedre luftveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, bakteriell infeksjon, virusinfeksjon, gastrointestinal infeksjon, hudinfeksjon og andre infeksjoner. Etter markedsføring (ukjent frekvens) ble det også rapportert om soppinduserte infeksjoner i lungene, inkl. pulmonal mykose og Pneumocystis jirovecii-pneumoni (inkl. dødelig utfall), samt bakterielle infeksjoner, inkl. Stenotrophomonas-infeksjon.

4 Omfatter også urticaria, overfølsomhet, bronkospasme, legemiddeloverfølsomhet, urticaria på injeksjonsstedet (enkelttilfeller).

5 Omfatter også sinustakykardi, økt hjerterytme (enkelttilfeller), supraventrikulær takykardi (enkelttilfeller).

6 Omfatter også CNS-blødning, øvre gastrointestinalblødning, nedre gastrointestinalblødning, subkutan blødning, annen blødning, epistakse.

7 Omfatter også nedre abdominalsmerte, øvre abdominalsmerte, abdominalt ubehag, abdominal ømhet.

8 Omfatter også mukositt, orofaryngealsmerte, sår i munnen, munnsmerter, orale slimhinneblemmer, aftøs stomatitt, sår på tungen, glossodyni, oralt slimhinneerytem, glossitt (enkelttilfeller), orofaryngeale blemmer (enkelttilfeller).

9 Omfatter også hepatocellulær skade, økt ALAT, økt ASAT, forhøyede leverenzymverdier.

10 Omfatter dermatitt (enkelttilfeller), allergisk dermatitt (enkelttilfeller), bulløs dermatitt, kontaktdermatitt, eksfoliativ dermatitt (enkelttilfeller), legemiddelutslett, allergisk pruritus (enkelttilfeller), erytematøst utslett (enkelttilfeller), makuløst utslett (enkelttilfeller), makulopapuløst utslett, papuløst utslett, kløende utslett, vesikuløst utslett (enkelttilfeller).

11 Omfatter også ansiktsødem, perifert ødem, ansiktshevelse, generalisert ødem, periorbitalt ødem.

12 Enkelttilfeller.

1

2

3

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Se Forsiktighetsregler og SPC for ytterligere informasjon om levertoksisitet (inkl. hepatisk VOD/SOS) og benmargssvikt. Som med alle terapeutiske proteiner er det risiko for immunogenisitet, se SPC. Overdosering/Forgiftning: Enkeltdoser >9 mg/m2 hos voksne er ikke undersøkt. Generell støttebehandling. Se Giftinformasjonens anbefalinger L01X C05 på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Klassifisering: Monoklonalt antistoff rettet mot CD33 kovalent bundet til. Pakninger og priser: 1 stk. (hettegl.) kr 88363,10.

Refusjon (Byttegruppe): Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. Reseptgruppe (Utleveringsgruppe): C Sist endret: 01.11.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 21.10.2019 Referanser:

1. https://nyemetoder.no/Documents/Beslutninger/Godkjent%20protokoll%20Beslutningsforum%2023SEPT2019. pdf Lest 29.11.2019 PP-MYL-NOR-0025 2. Mylotarg SPC 21. oktober 2019.

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 - Telefon 67 52 61 92 - Telefax 67 52 61 92 - www.pfizer.no

KLINIKK

Nye legemiddel set verdifullt norsk prioriteringsarbeid under press I praksis konkurrerer ulike pasientgrupper mot kvar andre. Prioritering av helsetenester betyr å rangere rettferdig etter demokratisk vedtekne prinsipp, for å sikre at særleg svake og utsette grupper får det dei treng. Dette arbeidet blir sett på prøve med innføringa av dei nye ekstremt dyre og persontilpassa legemidla.

N REIDUN FØRDE Professor dr. med, lege Senter for medisinsk etikk, UiO

58

orge er mellom dei landa i verda som har arbeidd lengst og mest systematisk med prioriteringar i helsetenesta. Fem offentlege utval og ei stortingsmelding har slått fast at prioriteringar i alle deler av helsetenesta skal bygge på tre prinsipp, vurdert samla: Nytten ved eit tiltak (dokumentert ved hjelp av forskning eller lang klinisk erfaring), prognosetap ved tilstanden uten tiltaket, samt ressursbruken ved tiltaket (1-6). Svært viktig har også vore at rettferd og openheit rundt prioriteringsbeslutningane skal vere berande prinsipp i norsk helseteneste.

Ideala om openheit og rettferd har komme sterkt under press med innføring av nye og kostbare legemiddel.

Samtidig har persontilpassa behandling for alvorleg sjuke vist mulege svakheiter ved Norge sitt snart 40 år lange prioriteringsarbeid.

prioriteringsaktørane er mange og sterke. I mange tilfelle har det ført til overdiagnostikk og overbehandling og dermed til dyrare helsetenester og til bruk av ressursar med helsemessig lita nytte. Figuren under gir ein oversikt over nokre av desse uformelle og sterke prioriteringsaktørane.

PRIORITERING AV HELSE­ TENESTER ER EI KOMPLISERT OG ETISK KREVANDE OPPGÅVE Gode teoretiske prinsipp er ikkje nokon garanti for at prioritering blir rettferdig (7). Allereie etter Lønning 1, det første prioriteringsutvalet, vart det slått fast at nokre område trengte spesiell drahjelp, blant anna psykiatri, rehabilitering, kronikarar og helsehjelp til gamle sjuke pasientar. Trass i at «alle» var einige om dette, har krefter utanom det offisielle prioriteringsarbeidet påverka ressursfordelinga i helsetenesta, dei «prioriterte» områda har snarare sakka akterut. Desse uoffisielle

• Profesjonsforeningar, media

• Finansieringssystema i helsetenesta • Organisering av helsetenestene, dårleg samhandling innafor og mellom nivåa gir dyre og dårlege tenester • Tilbodsstyrte helsetenester, for eksempel private røntgeninstitutt • Legemiddelindustrien og utstyrsleverandørar • Ny medisinsk teknologi • Pasientforeningar • Lovgiving, for eksempel pasientrettigheiter, gir ofte stemme til dei sterkaste • Tilsynsordning og klagemuligheter (For sikkerheits skuld-medisinen er dyr og ikkje alltid til pasientens beste) • Sjukdommane sin status (psykiatri, aldersrelaterte lidingar og kroniske og sjølvpåførte lidingar har lav status) Figur 1

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

«Gode teoretiske prinsipp er ikkje nokon garanti for at prioritering blir rettferdig»

For å redusere prioriteringseffekten til slike meir tilfeldige aktørar, og for å sikre at norske prioriteringskriterier blir følgt når nye intervensjonar skal godkjennast, blei Beslutningsforum / Nye metoder oppretta. Aktørane i Nye metoder legg dei demokratisk utvalde prioriteringskriteria til grunn i arbeidet sitt. Forumet består av ansvarlege helsebyråkratar i dei fire helseregionane.

Nye metoder blir kritisert for å vere for langt unna praktisk medisin og berre legge økonomiske omsyn til grunn i vedtaka sine.

Legemiddelfeltet er eit av dei (få) områda der prioriteringsarbeidet har fått praktiske konsekvensar.

Paradoksalt nok er det også her prioriteringsarbeidet har fått mest kritikk. Ikkje minst har aktørar på kreftfeltet, både fagfolk, pasientforeningar og legemiddelindustrien, godt hjelpne av media, vore kritiske. Det er særleg framveksten av nye og svært kostbare legemiddel som er årsak til denne kritikken, og kritikken synest rimeleg: Det tek lang tid å gi ny og lovande behandling til alvorleg kreftsjuke som manglar anna behandlingstilbod.

Svaret frå Nye metoder er blant anna: Prioriteringssystemet krev god vitenskapeleg dokumentasjon på at kostbar behandling er effektiv, og denne manglar for dei nye legemidla.

Dette har blitt særleg sett på spissen rundt persontilpassa medisin, og særleg der pasientar har starta opp eigenfinansiert ny behandling på ein privat institusjon, opplevd god

ONKONYTT • NR 2 // 2020

effekt av behandlinga og derfor bede om at det offentlege overtar behandlinga, også ut frå logikken om at prioriteringsprinsippa her er oppfylt. Samtidig er det eit klart brot på idealet som velferdssamfunnet vårt er bygd på, rettferdig og likebehandling når ressurssterke pasientar som har råd til det, kan «kjøpe seg lodd» i private helsetenester, og så, når dei opplever nytte av behandlinga, få det offentlege, oss alle som skattebetalarar, til å finansiere behandlinga (8).

Kreftfeltet er det feltet som får udelt mest oppmerksomheit i mediene, som har sterke fagfolk til å slåst for seg, og som i tillegg har ein sterk og rik pasientorganisasjon til å kjempe si sak. Mange kreftformer er frykta, og vi ønskjer alle at alvorleg sjuke pasientar som få rask hjelp. Det spørsmålet som plagar meg er, når så mykje ressursar blir brukt på kreftsjukdommane, kven er det då som ikkje får behandling eller får styrka forsking på feltet for å utvikle ny behandling? Dette er eit viktig spørsmål i velferdsstaten der rettferd og solidaritet med dei svakaste er grunnleggande ideal.

NÅR KOMPLISERTE PRIORITERINGS­VURDERINGAR SKAL ­GJERAST, MÅ FAGFOLK INN Eit døme på ei pasientgruppe med dødeleg og invalidiserande sjukdom som det tidlegare var dårleg behandlingstilbod for, er den arvelege nevrologiske sjukdommen spinal muskeldystrofi. For kort tid sidan lanserte legemiddelfirmaet Biogen ei ny behandling, nusinersen, «Spinraza».

Behandlinga fekk stor merksemd, men det var svært dyrt, i starten fleire millionar per pasient per år.

Biogen inkluderte fleire norske barn i forskning, og dei første studiene kunne påvise effekt på dei mest alvorlege formene av sjukdommen.

Men sidan effekten ikkje var godt nok dokumentert, og prisen var skyhøg, sa Nye metoder i si første behandling av søknaden nei til behandlinga finansiert av det offentlege. Etter hemmelege prisforhandlingar og sterkt mediepress, blei behandlinga akseptert av Nye metoder, men på strenge vilkår, som også skapte mediestøy i starten. At prisen var hemmeleg i forhandlingane med firmaet for å press prisen ned, braut også med prinsippet om openheit i prioriteringsarbeidet (9). Nye metoder såg også at fagfolk på feltet måtte vere sentrale i dette arbeidet. Ei nasjonal faggruppe av ekspertar blei sett til å forvalte inklusjon og eksklusjon av pasientar med spinal muskeldystrofi for behandling, blant anna for å kontrollere at nytten var stor nok til å forsvare ressursbruken. Dette er eit spennande forsøk på å bruke prioriteringskriteriene i klinisk praksis. At prioriteringsarbeidet er godt forankra i fagmiljøa, er etter mitt syn heilt avgjerande for legitimiteten av prioriteringsarbeidet.

Men spørsmålet er om det også trengst eit sterkt perspektiv utanfrå saman med ekspertane for å kunne vurdere fordelinga av helsetenestene samla. Men andre ord, er det muleg for engasjerte fagfolk å bruke norske prioriteringskriterier i møte med sterkt

59

KLINIKK

«Framveksten av dei nye legemidla har altså vist at systemet for prioritering kan og må forbetrast»

lidande pasientar som elles manglar gode behandlingstilbod - sjølv om ressursbruken er skyhøg og derfor truar ressurstilgangen til andre trengande sjuke (10)? Etter mitt syn kan og bør ein stille det same spørsmålet til kreftlegar. I tillegg til sterke fagfolk, har kreftfeltet ein uvanleg sterk pasientforening og ikkje minst får kreftpasientar svært stor plass i mediene. Derfor er det viktig å sjå på korleis det norske prioriteringsarbeidet kan styrkast, ikkje minst også å sjå på på alternativ ressursbruk og kva slags pasientgrupper som har store behov og små, men tilgjengelege tilbod.

GODE SYSTEM KREVS FOR Å ­IVARETA OMSYNET TIL RETTFERD. Det er sannsynleg at vi berre har sett starten på framveksten av nye og svært dyre legemidlar. I NOU frå 1997, Lønning 2, gjorde vi framlegg om ei eiga finansieringskjelde for forskning på lovande utprøvande behandling.

Dette var for å sikre utprøving av nye behandlingsformer, utan at dette åt av fellesskapet sine midlar til etablert behandling. Dette er etter mitt syn ein tanke som står seg i dagens situasjon, og kanskje i dag meir enn tidlegare.

Framveksten av dei nye legemidla har altså vist at systemet for prioritering kan og må forbetrast. Persontilpassa behandling krev andre metodar for påvising av effekt enn store randomiserte og dobbelt blinde kostbare og tidkrevande studier.

60

Dersom nytte av dei nye persontilpassa behandlingsformene blir avgjort på individnivå, må ein spørje kva slags konsekvensar dette har for prioriteingssystemet vårt. Nye Metoder er under evaluering, og denne evalueringa blir spennande og viktig.

Eg har mange tiår med arbeid kliniske etikk-komitear i sjukhus bak meg. Desse drøftar kompliserte etiske dilemma frå leiarar, klinikarar, pasientar og pårørande. Vanskelege prioriteringsdilemma av alle slag dukkar ofte opp i desse komiteane (11).

I kjølvatnet av dette har det oppstått eit behov for å løfte nokre av desse kompliserte prioriteringsspørsmåla opp i det offentlege rommet. I dag fins det ingen slike fora. Etter den andre prioriteringsmeldinga blei eit nasjonalt prioriteringsråd oppretta samansett av ulike fagfolk saman med helsebyråkratar og representantar for allmennheita. Her kunne prioriterings­ dilemma drøftast i full offentlegheit og ulike helseteneste-område sjåast i samanheng. Dette rådet hadde openberre svakheiter, det var stort og tungrodd, og det blei nedlagt etter nokre år. Men i dag er det ingen organ der ulike aktørar kan drøfte prioriteringsspørsmål, ikkje minst vekte ulike verdiar og hensyn og sjå ulike fagområde opp mot kvarandre. Fordi det er viktig med ein levande offentleg debatt rundt prioriteringsdilemma, saknar eg eit slikt forum, ikkje minst for å trekke

fram grupper som sjølv ikkje har sterke stemmer til å målføre eigne interesser og for å kommunisere spørsmåla ut i media. Senter for klinisk dokumentasjon i Tromsø har til dømes vist store geografiske variasjonar i helseteneste-tilbod, og vist at lavstatus-sjukdommar som KOLS og nokre sjukdommar hos eldre, lir på grunn av for lite ressursar (12, 13).

Kven løftar desse fram? Ikkje media, ikkje dei mange av dei andre av ressursdrivarane i norsk helseteneste.

Men det er det prioriteringsarbeidet handlar om dersom rettferdigheits­ kriteriet framleis skal vere grunn­ verdien i norsk helseteneste.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

Klinisk kunnskap og forbedrings­ kunnskap – som hånd i hanske?

Plutselig, nærmest over den kjølige marsnatten, måtte vi endre radikalt måten vi omgås, jobber og drifter arbeidet vårt for å møte en ny utfordring i Sars-COV2-viruset. Timevis med fysiske møter, både mellom pasienter og kolleger ble endret eller fjernet – og helt nye måter å arbeide på tvang seg fram.

Hvordan kan erfaringen fra denne våren endre hva vi tenker om kontinuerlig forbedring, og kanskje gjøre at vi raskere tar i bruk ny kunnskap og øker pasientsikkerheten? Går kanskje akkurat du med en liten forbedrings-idé i frakken som venter på å bli sluppet fri?

SIV GYDA Lege i spesialisering Avdeling for Kreftbehandling, OUS HF (til 01.09.20), Kst. overlege Kreftavdelingen, Nordlandssykehuset Bodø HF (fra 01.09.20)

I gjennomsnitt tar det 17 år fra ny, fersk, evidensbasert viten blir forsket frem, til den virkelig blir implementert i daglig bruk (1). Samtidig vet vi fra nasjonale GTT (global trigger tool)-målinger at det i 2018 oppstod pasientskade ved 11,9 prosent av sykehusopphold i somatiske sykehus i Norge, mot 13,7 prosent i 2017. Dette er det laveste nivået som har vært målt siden GTT-undersøkelsen ble startet opp i 2010. De hyppigste pasientskadene var legemiddelrelaterte skader, skader knyttet til kirurgi og urinveisinfeksjon (2).

Dessverre vet vi at kreftpasienter er mer utsatt for pasientskader, både på grunn av alvorlig sykdom, komorbiditet og langvarig komplisert behandling som omfatter kirurgi, systemisk behandling som kjemoterapi og immunterapi samt strålebehandling, gjerne konkomitant. Det er særlig peroral og intratekal cellegiftadministrasjon som bærer med seg risiko for alvorlige feil, men også støttemedikasjon som kan være avgjørende for om pasienten greier å gjennomføre behandling som planlagt er et punkt som ofte kan være problematisk for pasienten (3).

FORBEDRINGSMODELLEN All forbedring begynner med endring, men ikke all endring er forbedring, noe som mange sikkert kan kjenne seg igjen i

ONKONYTT • NR 2 // 2020

med tanke på årlige nye prosjekter som introduseres på arbeidsplassen. Det å forbedre pasientsikkerhet, innføre nye metoder, bedre kvalitet eller rett og slett måten arbeidet organiseres på, kan være lettere å lykkes med dersom man løfter blikket litt og ser på hvordan hele systemet er bygget opp. Et eksempel på hvordan man kan forstå systemer på er Edward Demings «System of profound knowledge», som mye av den nasjonale Pasientsikkerhetskampanjen i regi av Helsedirektoratet «Trygg-hjelp-24/7» er bygget rundt.

Figur 1: Ved å sette forstørrelsesglasset på utfordringen vi vil forbedre, og få forståelse for alle de forskjellige områdene som påvirker denne ser man lettere kompleksitet, sammenhenger og samspill.

61

KLINIKK

Figur 2: Forbedringsmodellen. Først planlegger man forbedringsarbeidet, deretter testes ideer til endring ut fra liten til gradvis større skala.

Ved å forstå hvilke prosesser som driver systemet (menneskelig, teknisk, samhandling) og beskrive disse kan man lettere forstå problemet og hvordan man kan angripe og endre dette til det bedre. Videre bør man kunne følge og beskrive variasjon i tjenesten over tid, for å både kunne kartlegge om det man tror er et problem faktisk er det – og måle/ sjekke/kontrollere at eventuelle endringer som blir testet ut faktisk gir forbedringer. Er variasjon tilfeldig eller ikke-tilfeldig? Det neste punktet er hvordan man lærer gjennom erfaring.

Ved å teste ut tiltakene vi ønsker å prøve, først i småskala og deretter i større omfang – kan man lettere se og lære hva som fungerer og ikke. Ved å lære av feil underveis, og involvere flere situasjoner og prosesser, blir de tiltakene man prøver ut oftere bedre i praksis. Ofte er det jo ikke slik at «one size fits all»; alle avdelinger er

62

litt ulike. Sist, men ikke minst – vi reagerer alle forskjellig på endring.

Forståelse for endringspsykologi, og hvordan endringer faktisk i stor grad påvirker måten vi arbeider på og forutsigbarheten i arbeidshverdagen er et viktig element (4).

SÅ HVORDAN GÅ FREM I PRAKSIS OM MAN ØNSKER Å FORBEDRE EN PROSESS JMF FORBEDRINGSMODELLEN (4)?

1 Sørg for å ha lederen din med på laget For å kunne sette av tid og rom til å arbeide med endring er det viktig at ledelsen over deg støtter prosjektet, er enige i målsettingen og kan tilrettelegge for at man har litt tid og rom for å jobbe med dette.

2 Lag deg et forbedringsteam Teamet bør være tverrfaglig og inkludere de som blir berørt av

prosessen som skal forbedres.

Eksempler på dette kan være medarbeidere eller pasienter, sykepleier, helsesekretær etc. Husk å fordele roller tydelig så du ikke selv blir sittende med «alt», sett av tid til å treffes jevnlig og vær enige om målene som settes. På mange sykehus finnes det veiledere i Pasientsikkerhetsarbeid og egne seksjoner for Pasientsikkerhet, det er veldig verdifullt å knytte seg opp mot denne seksjonen for ekstra hjelp.

Pasientsikkerhetsprogrammet.no har også mye god informasjon, verktøy og hjelpemidler tilgjengelige, og arrangerer forbedringsutdanninger både i Norge, Norden og Europa. Sjekk gjerne ut disse sidene. Institute for Healthcare Improvement, IHI.org, er et globalt nettverk som springer ut fra Boston og som også har mange lærerike nettkurs og verktøy.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

3 Målsetting: Hva ønsker dere å oppnå – hvor mye og innen når? Er dette et problem som dere virkelig forstår og vil gjøre noe med? Et utfordrende, inspirerende, men også realistisk mål for forbedringen er en viktig motivasjonsfaktor for de som blir berørt av de endringene som man tester ut. Det er viktig at det er forankret i avdelingen og at man er enige om at dette er det man skal arbeide mot.

6 Test tiltakene ut i praksis ved hjelp av P(lan)D(o)S(tudy)A(ct)testing: Planlegg testen(Plan), utfør testen(Do), evaluer hvordan selve testen gikk i praksis (Study) og gjør eventuelle endringer ut fra dette (Act); først i liten skala og deretter ved gradvis å øke omfanget. Da fanger man lettere opp hvordan tiltaket faktisk fungerer i virkeligheten, og kan lære/ endre før man gradvis skalerer opp tiltaket mens man tar med seg det som fungerte, og luker vekk det som ikke ble slik man trodde. Når man er fornøyd med tiltaket, og man ser at det er en reel forbedring, er tiden inne for implementering i daglig drift. Og kanskje videre ut på andre avdelinger eller sykehus om dette fungerer bra?

4 Hvilke endringer kan dere gjøre for å nå målet?

Ved å bruke kunnskapsbasert medisin og forskning, lære av hvordan andre løser oppgaven på andre avdelinger, sykehus eller til og med i andre bransjer finner man inspirasjon i teamet til å bestemme seg for hvilke tiltak man tror vil føre til målet. Fine verktøy for dette «TRYGG CYTOSTATIKA» kan bl.a være «brainstorming», - ET EKSEMPEL PÅ ET flytskjema, Pareto- og driverdiagram. FORBEDRINGS­PROSJEKT VED KREFT­AVDELINGEN, 5 Hvordan vet dere at en endring ­NORDLANDSSYKEHUSET HF faktisk er en forbedring?

Gjennom å følge utviklingen under UTFORDRINGEN forbedringsarbeidet kan dere Helse-Nord har enda ikke innført tydeligere se om dere er på riktig elektronisk rekvirering av kjemoterapi, vei med de tiltakene som blir tester slik at vi frem til nå manuelt regner ut ut. Man setter en resultatindikator kjemoterapidoser. Dette er en sårbar som beskriver f.eks. resultatet for prosess, som vi vet er tryggere å gjøre pasientene (for eksempel antall, elektronisk (4). I tillegg har vi de siste andel eller dager mellom hendelse), årene hatt opp mot 10 % økning per år og henger sammen med selve i aktivitet, årlige nye immunterapi – og målsettingen. En prosessindikator cellegiftkombinasjoner, en vedvarende viser om dere «gjør det dere sier dere krevende geografi med ofte heftig vær gjør», altså i hvilken grad tiltakene og ansvar for kreftpasienter på mindre man tester ut blir gjennomført (for lokalsykehus på ofte sykepleie-drevne eksempel som en skår eller prosent). kjemoterapi-enheter i Nordland.

Det kan også være aktuelt å ha med en balanserende indikator som får Et pasientsikkerhetstilsyn påpekte frem om tiltakene man innfører i 2016 at vi manglet systematiske eventuelt har noen ulemper (for prosedyrer for administrasjon og eksempel økt tidsbruk?). Ved hjelp dosering. Vi gikk gjennom antall avvik av statistisk prosesskontroll ser man meldt i perioden 2013-2017 hvor vi lettere endring og variasjon over tid, avdekket 10-12 avvik per år knyttet og om man er på rett vei mot målet opp mot beregning, administrasjon med de tiltakene man gjør. og rutiner rundt cellegiftbehandlingen.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Dette inkluderte feil knyttet til utregning (doser), feil type cellegift, for høy akkumulert dose og feil administrasjon, og utgjorde fra 20-45 % av totalt meldte avvik per år avhengig av totalt antall avvik. Hvert enkelt av disse avvikene kan potensielt bli svært skadelig for den pasienten det gjelder – vi ønsket derfor å forbedre dette og igangsatte et prosjekt våren 2017.

Ingen av disse avvikene hadde vært knyttet til dødsfall.

Vi satte oss et konkret mål/ resultatindikator om: «50 % reduksjon i antall avvik på Kreftavdelingen som omhandler dosering/ administrasjon av cellegift innen 01.08. 2018, det vil si cirka 48 dager mellom hvert avvik.»

Hvorfor valgte vi ikke «ingen meldte avvik», som burde være et hårete og attraktivt mål? Jo, det at avvik og uønskede hendelser blir meldt og registrert bedrer pasientsikkerheten – så for oss, som også har et ønske om at avvik skal bli meldt for å kunne bedre systemet ble derfor valget å halvere antall meldte avvik. Så lenge mennesker er ansvarlig for systemet kan man aldri eliminere helt at det skjer feil og avvik, men man må ha et best mulig system for å forhindre dette i størst mulig grad og lære av de feil som dessverre skjer.

FORBEDRINGSTEAMET Vi satte sammen et team som representerte de forskjellige yrkesgruppene som er med under administrasjon og dosering av cellegift hos oss. Teamet besto av en kreftsykepleier, avdelingsoverlege, LIS-lege (undertegnede) og en tidligere pasient. I tillegg fikk vi tidlig og fortløpende respons fra produksjonsavdelingen ved sykehusapoteket, og veiledning fra Pasientsikkerhetsprogrammet som ledd i «Forbedringsutdanning for leger» som undertegnende deltok på. Det å være tverrfaglig var utrolig lærerikt.

Vi oppdaget blant annet at på tross av at

63

KLINIKK

Figur 3: Eksempel på et driverdiagram hvor målet settes helt til høyre, deretter deler man opp i primær- og sekundærdrivere (hvem har ansvar for dette) – og så helt til venstre hvilke ideer/ tiltak som kan føre til målet og man ønsker å teste ut.

Figur 4: Antall nyoppstartede cellegiftkurer i prosent hvor leger har brukt sjekkliste ved dosering av cellegift fra juni 2018-juli 2019

vi er en liten avdeling var det forskjellig kultur blant sykepleiere og leger på for eksempel det å melde, ta opp og lære av avvik. Pasientperspektivet fra brukeren vår ga oss ofte nye innspill, og når vi valgte å bruke pasientene i sykepleiersjekklisten og turte å være mer åpen om våre egne meldte avvik var det nettopp fordi hun kunne fortelle mer om hva dette gjorde med henne som pasient.

TILTAK Gjennom å «bryte» ned prosessen fra en pasient ankommer sykehuset, vurderes hos kreftlegen som rekvirerer cellegift, får behandling og går hjem igjen,

64

identifiserte vi hvilke sårbare punkter vi hadde. Ut fra dette igangsatte vi flere tiltak (vist i driverdiagrammet under), hvor vi særlig fokuserte på å utvikle en sjekkliste for leger, og egen sjekkliste for sykepleiere. Ved å lære fra bl.a. World Health Organizations kirurgiske sjekkliste som har vist markant bedring av mortalitet, ønsket vi å lage lokale sjekklister tilpasset vår avdeling som særlig gikk på dosering og administrasjon av cellegift (5, 6).

Vi satte i gang flere tiltak som man kan se i figuren over. Hele veien fokuserte vi også spesielt på å melde

fra og fortløpende ta opp avvik i både legegruppen og sykepleiergruppen, samt skape en kultur hvor det er greit å si fra på tvers av linjer og yrkesgrupper.

Tiltakene som krevde mest tid gjennom testing var særlig sjekklistene som er gjengitt under. Prosessmålet ble følgende: «Sjekkliste for lege/sykepleier skal brukes på > 70% av pasientene innen 3 måneder (1.april 2018), og på > 95 % innen 6 måneder (1.august 2018)».

SÅ HVORDAN GIKK DET? Vi opplevde faktisk først en økning i meldte avvik, noe vi tror var en konsekvens av at vi hadde mer fokus på hvor viktig det er at små og store avvik blir meldt. Bare slik kan de fanges opp og systemet bedres, og vi kan bli bedre til å skape en læringskultur for avvik.

Etter hvert ser vi nå færre avvik totalt, vi fanger opp og diskuterer «nestenfeil» raskere og det er også lettere for sykepleiere å si ifra til legene når de stusser på noe.

Etter uttesting og endring av sjekklistene i praksis, hvor særlig punktet hvor legene skulle dobbeltregne hverandre var utfordrende å få tid til / lære seg i daglig bruk, fant vi en form vi var fornøyde med og som fungerte. Ved å følge med på bruk i praksis (antall kurer hvor sjekklisten ble brukt) ble det også en påminnelse på at disse skulle brukes.

I tillegg valgte vi å henge opp resultatindikatoren vår, altså meldte avvik, på pasientsikkerhetstavlen vår ute i gangen i form av et «Safety

ONKONYTT • NR 2 // 2020

KLINIKK

Sjekkliste lege dosering av cytostatika - Riktig vekt, høyde og M2?

- Blodprøver?

- EKG/ hjertefunksjon nødvendig?

- Regnet cytostatika fra oppdatert ­kurskjema i Docmap?

- Akkumulerte doser aktuelt?

- Dosereduksjon nødvendig?

- Tydelig utfylt cytostatikarekvisisjon - Journalført utregning i eget notat i DIPS? - Annen lege dobbeltregnet kur?

STOPP: Med det du vet nå – er dette riktig kur i rett dose til riktig pasient på rett tidspunkt?  Timeout med sykepleier når du leverer cytostatikarekvisisjon. Er det noe spesielt med denne pasienten vi må tenke på?

Tabell 1: Sjekkliste lege.

cross», hvor røde uker viser der hvor det er meldte avvik. Denne henger sammen med en pasientinformasjon som forklarer prosjektet og figuren. Dette, og også det å bruke pasientene selv til identifisering før cellegiftkuren starter som et punkt i sykepleiesjekklisten, har utelukkende blitt møtt positivt av pasientene – og vi har fått responser på at de føler seg tryggere. «Safety cross» er også en illustrativ måte å se raskt sårbare perioder for avvik (for eksempel i perioder med ferieavvikling; påske, sommer, inn mot jul) – slik at man da kan være ekstra observant og sette inn nødvendige tiltak. Siden avvik hos oss heldigvis er en sjelden hendelse, valgte vi å bruke «Safety cross» som en enkel og illustrativ måte å vise frem resultatene våre til pasienten og besøkende. Vi fulgte også med på både prosess- og resultatindikatoren ved hjelp av rundiagram som ble sendt ut på mail og gjennomgått med jevne mellomrom.

Som en ekstra klapp på skulderen var det veldig stas å vinne både

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Sjekkliste Kreftsykepleier - Blodprøver sjekket?

- Kur sjekket med spl og opp mot doseringsnotat?

- Backflow sjekket?

- Id.sjekk av pasient mot kur - Forbehandling tatt?

- Bivirkninger?

- Har pasienten vært innlagt siden forrige kur?

- Endringer i vekt?

- ECOG-status WHO- ECOG performance status 0: I stand til å utføre alle normale aktiviteter uten restriksjoner 1: Innskrenking i belastende aktiviteter, men ­oppegående og i stand til å utføre l­ettere ­arbeid.

2: Mobil og selvhjulpen, men ikke i stand til å utføre noe arbeid. Oppegående, mer enn 50% av dagen.

3: Selvhjulpen i begrenset grad. Bundet til seng eller stol mer enn 50% av dagen.

4: Helt ute av stand til å stelle seg selv.

Tabell 2: Sjekkliste sykepleier

Helse Nords og Nordlandssykehuset forbedringspris i 2018, og med prispengene fikk vi mulighet til å spre forbedringsprosjektet til de andre kreftavdelingene i Nordland som vi har et tett samarbeid med.

KONKLUSJON Selv om mange av driftsendringene som skjedde og skjer i kjølvannet av koronapandemien ikke representerte en forbedring, har mange fått øynene opp for hvor raskt og spenstig helsevesenet kan endre seg – i noen tilfeller til et tryggere og mer kunnskapsbasert system. I Hippokratisk ånd bør vi alltid søke «å hjelpe, eller i det minste ikke å skade» (7). Så slipp forbedringsideen fri fra frakken, ta med deg din kliniske kunnskap og hiv deg uti det – forbedringsarbeid er skikkelig gøy!

Bilde: Eksempel fra vårt Safety cross på Pasientsikkerhetstavlen som viser status til og med uke 32, 2019. Hvert tall representerer ukenummer, grønne uker uten meldte avvik, røde uker med meldte avvik.

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

65

JEVTANA® (cabazitaxel) Jevtana «sanofi-aventis» Cytostatikum, taksan. ATC-nr.: L01C D04 KONSENTRAT OG VÆSKE TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 60 mg/1,5 ml: 1 sett inneh.: I) Hetteglass (1,5 ml nominelt volum, 1,83 ml fyllevolum): Kabazitaksel 60 mg, polysorbat 80, sitronsyre. II) Hetteglass (4,5 ml nominelt volum, 5,67 ml fyllevolum): Etanol 96%, vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Jevtana i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av voksne med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som tidligere har gjennomgått et behandlingsregime med docetaksel.Dosering: Bruk bør innskrenkes til avdelinger som er spesialisert i administrering av cytostatika, og bør bare gis under tilsyn av lege med erfaring i bruk av kjemoterapi mot kreft, se for øvrig Forsiktighetsregler. Premedisinering: Følgende bør gis minst 30 minutter før hver administrering av kabazitaksel for å redusere risikoen for og alvorlighetsgraden av hypersensitivitet: Antihistamin (deksklorfeniramin 5 mg eller difenhydramin 25 mg eller tilsv.), kortikosteroid (deksametason 8 mg eller tilsv.) og H2-antagonist (ranitidin eller tilsv.). Antiemetisk profylakse anbefales (oral eller i.v.). Tilstrekkelig hydrering må sikres under hele behandlingen for å unngå komplikasjoner som nyresvikt. Anbefalt dosering: 25 mg/m2 gitt hver 3. uke, kombinert med oral prednison eller prednisolon 10 mg daglig under hele behandlingen. Dosejustering: Dosen bør justeres ved følgende bivirkninger:

Bivirkning

1

Dosejustering

Langvarig nøytropeni grad1 ≥3 (lengre enn 1 uke) til tross for egnet behandling, inkl. G-CSF

Utsett behandlingen inntil nøytrofiltallet er >1500 celler/mm3, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Febril nøytropeni eller nøytropen infeksjon

Utsett behandlingen inntil bedring eller tilfriskning, og inntil nøytrofiltallet er >1500 celler/mm3, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Diaré grad1 ≥3 eller vedvarende diaré til tross for egnet behandling, inkl. væskeog elektrolyttsubstitusjon

Utsett behandlingen inntil bedring eller tilfriskning, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Perifer nevropati grad1 >2

Utsett behandlingen inntil bedring, reduser deretter dosen til 20 mg/m2.

Grad iht. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0).

Dersom pasienten fortsatt opplever noen av disse bivirkningene ved 20 mg/m2 kan dosereduksjon til 15 mg/m2 vurderes, ev. bør behandlingen avsluttes. Data for doser <20 mg/m2 er begrenset. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kabazitaksel metaboliseres i stor grad i lever. Ved total bilirubin >1 til <1,5 × ULN, eller ASAT >1,5 × ULN, reduseres dosen til 20 mg/m2, og gis med forsiktighet og nøye overvåkning. Ved total bilirubin >1,5 til <3 × ULN reduseres dosen til 15 mg/m2; begrensede effektdata er tilgjengelig. Ved total bilirubin >3 × ULN skal ikke kabazitaksel gis. Nedsatt nyrefunksjon: Kabazitaksel utskilles minimalt via nyrene. Ingen dosejustering er nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon som ikke krever dialyse. Pasienter med nyresykdom i sluttfasen må behandles med forsiktighet og monitoreres grundig under behandlingen. Barn og ungdom <18 år: Bruk er ikke relevant. Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre: Ingen spesifikk dosejustering er anbefalt. Tilberedning/Håndtering: Det er viktig å utføre tilberedningsprosedyren korrekt. Het teglassene med konsentrat og oppløsningsvæske inneholder et ekstra fyllevolum. Hele innholdet av oppløsningsvæsken på 5,67 ml skal tilsettes konsentratet i første fortynning for at konsentrasjonen av kabazitaksel i premiks skal bli 10 mg/ml. Se SPC eller pakningsvedlegg for detaljer og bruksanvisning.

Blandbarhet: Preparatet må ikke blandes med andre legemidler unntatt de som brukes til fortynningen. Infusjonsbeholdere av PVC og infusjonssett av polyuretan må ikke brukes under tilberedning og administrering av infusjonsvæsken. Administrering: Gis som 1-times i.v. infusjon. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for kabazitaksel, andre taksaner eller noen av hjelpestoffene, inkl. polysorbat 80. Nøytrofiltall <1500/mm3, alvorlig nedsatt leverfunksjon (bilirubin ≥3 × ULN), samtidig vaksinering med gulfebervaksine. Forsiktighetsregler: Hypersensitivitetsreaksjoner: Alle pasienter må premedisineres. Pasienten bør overvåkes nøye mht. hypersensitivitetsreaksjoner, særlig under 1. og 2. infusjon. Hypersensitivitetsreaksjoner kan inntreffe i løpet av noen få minutter etter oppstart av infusjonen, og fasiliteter og utstyr for behandling av hypotensjon og bronkospasme må derfor være tilgjengelig. Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, inkl. generalisert utslett/erytem, hypotensjon og bronkospasme, kan inntreffe og krever umiddelbar seponering av kabazitaksel og hensiktsmessig behandling. Benmargssuppresjon: Benmargssuppresjon manifestert som nøytropeni, anemi, trombocytopeni eller pancytopeni kan oppstå. Nøytropeni: Profylakse med G-CSF kan gis iht. gjeldende retningslinjer for å redusere risikoen for eller håndtere nøytropenikomplikasjoner (febril nøytropeni, vedvarende nøytropeni eller nøytropen infeksjon). Primærprofylakse med G-CSF bør overveies ved klinisk høyrisiko, f.eks. alder >65 år, redusert funksjonsevne, tidligere episoder med febril nøytropeni, omfattende tidligere strålingsfelter, dårlig ernæringsmessig status, eller annen alvorlig komorbiditet, som predisponerer for økte komplikasjoner av vedvarende nøytropeni. Profylakse med G-CSF begrenser insidens og alvorlighetsgrad av nøytropeni. Ukentlig måling av fullstendig blodtall er helt nødvendig under 1. behandlingssyklus og deretter før hver behandlingssyklus, slik at dosen kan justeres hvis nødvendig. Dosen bør reduseres dersom febril nøytropeni eller vedvarende nøytropeni inntreffer til tross for hensiktsmessig behandling. Behandlingen bør ikke gjenopptas før nøytrofiltallet er økt til ≥1500/mm3. Gastrointestinale lidelser: Abdominal smerte og ømhet, feber, varig forstoppelse, diaré, med eller uten nøytropeni kan være tidlige tegn på alvorlig GI-toksisitet og krever rask behandling. GI-blødning, perforering, ileus, kolitt, inkl. fatalt utfall, er sett. Forsiktighet anbefales ved høy risiko for GI-komplikasjoner, f.eks. nøytropeni, eldre, bruk av NSAID, antitrombotika, eller antikoagulantia, strålebehandling i bekkenet og tidligere GI-sykdom. Kvalme, oppkast, diaré og dehydrering: Ved diaré kan pasienten behandles med et vanlig brukt antidiarroikum. Diaré kan forekomme oftere hos pasienter som tidligere har gjennomgått stråling i mage-/underlivsregionen. Dehydrering er vanligst hos pasienter ≥65 år.

Hensiktsmessige tiltak skal iverksettes for å rehydrere pasienten og for å overvåke og korrigere serumelektrolyttnivået, spesielt kalium. Behandlingsutsettelse eller dosereduksjon kan være nødvendig ved diaré grad1 ≥3. Ved kvalme eller oppkast kan vanlig brukt antiemetikum gis. Perifer nevropati: Perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati (f.eks. parestesier, dysestesier) og perifer motorisk nevropati er sett. Pasienten bør rådes til å kontakte lege ved symptomer på nevropati som smerte, brennende følelse, prikking, nummenhet eller svakhet. Legen bør vurdere tilstedeværelse eller forverring av nevropati før hver behandling. Behandling bør utsettes inntil bedring av symptomene. Dosen bør reduseres fra 25 mg/m2 til 20 mg/m2 ved vedvarende perifer nevropati grad1 >2. Nyresvikt: Nyresykdom er rapportert i forbindelse med sepsis, alvorlig dehydrering pga. diaré, oppkast og obstruktiv uropati. Nyresvikt (inkl. fatal) er sett. Hensiktsmessige tiltak må igangsettes for å identifisere årsak og iverksette intensiv behandling av pasienten. Tilstrekkelig hydrering må sikres gjennom hele behandlingsforløpet. Pasienten bør rådes til å umiddelbart rapportere enhver signifikant endring i daglig urinvolum. Serumkreatinin bør måles ved baseline, ved hver blodtelling, og dersom pasienten rapporterer endring i urinutskillelse. Behandlingen bør stoppes ved nyresvikt grad1 ≥3. Respiratoriske sykdommer: Interstitiell pneumoni/pneumonitt og interstitiell lungesykdom (inkl. fatal) er sett. Hjertearytmier: Hjertearytmier er rapportert, takykardi og atrieflimmer er vanligst. Eldre (≥65 år): Kan ha større sannsynlighet for å få enkelte bivirkninger, inkl. nøytropeni og febril nøytropeni, utmattelse, feber, diaré, obstipasjon, asteni, dyspné, UVI, dehydrering og svimmelhet. Anemi: Anemi er sett. Hemoglobin og hematokrit bør kontrolleres før behandling og ved tegn eller symptomer på anemi eller blodtap. Forsiktighet anbefales ved hemoglobin <10 g/dl og hensiktsmessige tiltak bør iverksettes etter klinisk indikasjon. Hjelpestoffer: Oppløsningsvæsken inneholder 573,3 mg 96% etanol, tilsv. 14 ml øl eller 6 ml vin. Skadelig for alkoholikere. Må tas i betraktning ved høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi. Evne til å kjøre bil og bruke maskiner: Pasienter bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner dersom de opplever bivirkninger som utmattelse og svimmelhet. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.In vitro-studier har vist at kabazitaksel hovedsakelig metaboliseres via CYP3A (80-90%) og hemmer CYP3A. CYP3A-hemmere: Sterke CYP3A-hemmere forventes å øke konsentrasjonen av kabazitaksel, og samtidig bruk bør unngås. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere. CYP3A-induktorer: Sterke CYP3A-induktorer forventes å redusere konsentrasjonen av kabazitaksel, og samtidig bruk bør unngås. Samtidig bruk av johannesurt (prikkperikum) bør unngås. OATP1B1-substrater: OATP1B1-substrater, som statiner, valsartan og repaglinid, anbefales ikke gitt 12 timer før til 3 timer etter infusjon. Vaksiner: Vaksinering med en levende eller levende svekket vaksine bør unngås hos pasienter som er immunkompromitterte av kjemoterapeutika, pga. risiko for alvorlige eller fatale infeksjoner. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan gis, responsen kan imidlertid være redusert.Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet ved maternotoksiske doser og at kabazitaksel krysser placentabarrieren. Kan forårsake føtal skade, og anbefales ikke brukt under graviditet eller av kvinner som kan bli gravide. Amming: Utskillelse av kabazitaksel og metabolitter i morsmelk er påvist hos dyr. Risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming. Fertilitet: Dyrestudier har vist at kabazitaksel påvirker reproduksjonssystemet hos hannrotter og hannhunder. En effekt på fertilitet kan ikke utelukkes hos menn. Pga. mulige effekter på menns kjønnsceller og potensiell eksponering via seminalvæske, bør menn som behandles bruke sikker prevensjon i hele behandlingsperioden og i inntil 6 måneder etter siste dose. Pga. potensiell eksponering via seminalvæske, bør menn som behandles unngå at en annen person kommer i kontakt med ejakulatet gjennom hele behandlingsperioden. Menn anbefales å søke råd om lagring av spermier før behandlingen.

Bivirkninger: Se SPC for utfyllende opplysninger. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, anemi, leukopeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, konstipasjon, abdominale smerter. Hud: Alopesi. Luftveier: Dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerte, artralgi. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Hematuri. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Øvrige: Utmattelse, asteni, feber. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Gastrointestinale: Dyspepsi, smerter i øvre del av magen, hemoroider, gastroøsofageal reflukssykdom, rek tal blødning, tørr munn, oppblåst mage. Hjerte/kar: Atrieflimmer, takykardi, hypotensjon, dyp venetrombose, hypertensjon, ortostatisk hypotensjon, hetetokter, flushing. Hud: Tørr hud, erytem. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Infeksiøse: Septisk sjokk, sepsis, cellulitt, urinveisinfeksjon, influensa, cystitt, øvre luftveisinfeksjon, herpes zoster, candidiasis. Kjønnsorganer/bryst: Bekkensmerter. Luftveier: Orofaryngeal smerte, pneumoni. Muskel-skjelettsystemet: Smerte i ekstremitetene, muskelspasmer, myalgi, muskel-skjelett-brystsmerte, smerter i flanken. Nevrologiske: Perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet, hodepine, parestesi, letargi, hypoestesi, isjias. Nyre/urinveier: Nyresvikt, inkl. akutt nyresvikt, dysuri, renal kolikk, pollakisuri, hydronefrose, urinretensjon, urininkontinens, obstruksjon i urethra. Psykiske: Uro, forvirring. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperglykemi, hypokalemi. Undersøkelser: Vektnedgang, ASAT-økning, transaminaseøkning. Øre: Tinnitus, vertigo. Øvrige: Perifert ødem, inflammasjon i mucosa, smerte, brystsmerte, ødem, kuldegysninger, uvelhet. Øye: Konjunktivitt, økt tåreflod. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Nyre/urinveier: Cystitt pga. radiation recall-fenomen, inkl. hemoragisk cystitt. Ukjent: Gastrointestinale: Kolitt, enterokolitt, gastritt, nøytropen enterokolitt, blødning, perforering, ileus, tarmobstruksjon. Luftveier: Interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Forverring av bivirkninger som benmargssuppresjon og gastrointestinale lidelser. Behandling: Overvåkning på spesialavdeling, og terapeutisk G-CSF så fort som mulig. Symptomlindrende tiltak. Se Giftinformasjonens anbefalinger for taksaner L01C D side c. Oppbevaring og holdbarhet: Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Etter åpning: Hetteglassene med konsentrat og oppløsningsvæske må brukes umiddelbart. Se SPC eller pakningsvedlegg for oppbevaring og holdbarhet etter fortynning. Pakninger og priser: 1 sett (hettegl.)

50928,30 kr. Sist endret: 02.12.2019 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag) Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 16.07.2019.

ANNONSE

Kan forskrives på H-resept.

Ønsker du relevant faglige oppdateringer fra Sanofi, hold mobilkamera over firkanten og gi ditt samtykke.

sanofi-aventis Norge AS • Professor Koths Vei 5-17 • 1366 Lysaker • Norway

: A SUPERIORITY STUDY1 Sammenlignet JEVTANA® med abiraterone eller enzalutamide hos pasienter med mCRPC* som tidligere hadde fått behandling med docetaxel, og som hadde sykdomsprogresjon i løpet av 12 mnd. på alternativ AR-rettet behandling.

JEVTANA® forbedret rPFS og OS signifikant sammenlignet med abiraterone eller enzalutamide: • 46% relativ risikoreduksjon for radiografisk progresjon • 36% relativ risikoreduksjon for død

Radiografisk progresjonsfri overlevelse (rPFS):

Overall survival (OS):

median rPFS 8.0 mnd. vs 3.7 mnd.

(HR=0.54, 95% CI: 0.40-0.73; P<0.001)1

median OS 13.6 mnd. vs 11.0 mnd.

(HR=0.64, 95% CI: 0.46-0.89; P=0.008)1

JEVTANA i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av voksne ANNONSE pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som tidligere har gjennomgått et behandlingsregime med docetaxel Bivirkninger Alvorlige bivirkninger grad ≥3 oppsto i like stor utstrekning i begge behandlingsgruppene. Antallet bivirkninger som førte til død 30 dager etter at den siste behandlingen ble administrert, forekom mindre hyppig med Jevtana (7 pasienter [5.6%]) enn med AR-rettet behandling (14 pasienter [11.3%]). n (%)

CBZ (N=126)

ARTA (N=124)

Samtlige bivirkninger

124 (98,4)

117 (94,4)

Samtlige bivirkninger grad 3 ≥

71 (56,3)

65 (52,4)

Samtlige alvorlige bivirkninger

49 (38,9)

48 (38,7)

Samtlige bivirkninger som førte til behandlingsavbrudd

25 (19,8)

11 (8,9)

7 (5,6)

14 (11,3)

Samtlige bivirkninger som førte til død (i løpet av 30 dager siden siste behandling ble administrert) CBZ=cabazitaxel, ARTA=abirateron eller enzalutamid

Alvorlige bivirkninger • Forekomsten av alvorlige bivirkninger var sammenlignbare i Jevtana gruppen (38.9%) og i gruppen som fikk AR-rettet behandling (38.7%)

• Bivirkninger som førte til død i løpet av evalueringsperioden fra randomisering til 30 dager etter at den siste behandlingen ble administrert, forekom mindre hyppig med Jevtana (7 pasienter [5.6%]) enn med AR-rettet behandling (14 pasienter [11.3%]) • Bivirkninger grad 3 ≥ som oppsto oftere med Jevtana versus i gruppen som fikk AR-rettet behandling var asteni, eller fatigue (i 4.0% vs. 2.4% av pasientene), diarè (3.2% vs. ingen pasienter), perifer nevropati (3.2% vs. ingen pasienter), og febril neutropeni (3.2% vs. ingen pasienter) • Nøytropeni grad 3 ≥ ble observert hos 55 av 123 pasienter (44.7%) som fikk Jevtana References: 1. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer [published online ahead of print September 30,2019]. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa1911206 *mCRPC= metastaserende, kastrasjonsresistent, prostatakreft

sanofi-aventis Norge AS • Professor Koths Vei 5-17 • 1366 Lysaker • Norway

GZNO.GZ.20.01.0028a Mars 2020

• Bivirkninger som førte til behandlingsavbrudd var hyppigere i Jevtana gruppen (19.8%) sammenlignet med gruppen som fikk AR-rettet behandling (8.9%)

ONKOHISTORISK SPALTE

Immunterapien som har holdt stand i et halvt århundre: Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Innen immunterapi for kreft, har Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en rekordlang historie. Ved BCG var det angivelig også for første gang i historien at det ble gjort preklinisk forskning før det ble startet ­anvendelse hos mennesker. De første eksperimentene med BCG i kreftbehandling ble gjort for over 50 år siden og BCG har fått en veldokumentert plass i det onkologiske behandlingsrepertoaret for ­tidlig blærekreft.

BCG SOM VAKSINE CG er en levende, svekket variant av Mycobacterium Bovis (bakterien som forårsaker tuberkulose hos spesielt storfe, men som også kan gjøre mennesker syke).

I årene fra 1908 til 1919 jobbet legen Albert Calmette og hans assistent Camille Guérin ved Pasteur instituttet i Lille, Frankrike, med dyrkning av forskjellige tuberkulose- stammer i håp om å kunne lage en vaksine mot tuberkulose. De oppdaget av Bovis bakteriene, som grodde på et medium som blant annet inneholdt glyserin og potetmel, oppførte seg mindre virulent. Etter 13 år og hele 239 subkulturer, endte de opp med stammen som siden har vært kjent som BCG. Den hadde mistet sin virulens helt: i prekliniske studier forble samtlige dyr som Calmette smittet med BCG helt symptomfrie. I 1921 ble BCG for første gang brukt hos mennesker med vaksinering som mål. Og -med suksess. Vaksinen ga også en effektiv beskyttelse mot Mycobacterium tuberculosis. I begynnelsen var det imidlertid fremdeles skepsis blant leger og det ble ikke bedre etter en dramatisk hendelse i Lübeck, Tyskland, i 1930.

Hele 240 spebarn ble vaksinert med en BCG stamme og nesten alle fikk tuberkulose og 72 barn døde. Det viste seg at denne BCG-stammen var kontaminert med en virulent stamme

B RENÉ VAN HELVOIRT Onkolog Senter for kreftbehandling, Sørlandet sykehus Kristiansand

68

som laboratoriet ved en feiltagelse hadde plassert i samme inkubator.

Det var ikke før etter 2. verdenskrig at et vaksinasjonsprogram ble lansert i den vestlige verden.

BCG I KREFTBEHANDLING Tanken bak å anvende BCG i kreftbehandling var for å se om BCG kunne gi en generell aktivering av immunsystemetsom igjen forhåpentligvis kunne motvirke progresjon av kreft. En av observasjonene som støttet opp under denne tankegangen var en rapport fra biologen Raymond Pearl fra Johns Hopkins, Baltimore, som ble publisert i American Journal of Hygiene i 1929. Han fant en betydelig lavere forekomst av kreft blant pasienter med tuberkulose, sammenlignet med jevnaldre uten tuberkulose.

Og omvendt, en lavere forekomst av aktiv tuberkulose blant kreftpasienter, sammenlignet med pasienter med andre sykdommer (6,6% versus 16,3%). Han konkluderte med at det så ut som om der var en form for antagonisme mellom disse to sykdommene. På 1950-tallet startet Lloyd Old, Donald Clarke og Baruj Benacerraf ved Memorial Sloan Kettering, New York, eksperimenter i mus. De smittet mus med BCG og transplanterte deretter carcinomer i disse. Mus som var smittet var adskillig

ONKONYTT • NR 2 // 2020

ONKOHISTORISK SPALTE

Albert Calmette (1863 - 1933)

Pasteur instituttet i Lille, Frankrike, 1899

Camille Guérin (1872 - 1961)

mer resistente mot disse transplanterte carcinomene, sammenlignet med mus i kontrollgruppen. De skrev om sine funn i Nature i 1959 og det vil si at antitumor effekten av BCG ble først vitenskapelig påvist hos dyr, før det ble startet eksperimenter hos mennesker. I juli utgaven av Cancer i 1969 publiserte Sokal og Aungst sine resultater på behandling av 50 pasienter med avansert Hodgkins lymfom. 25 av disse pasientene fikk tilleggsbehandling med BCG. Median overlevelse hos BCG-behandlete pasienter var 25 måneder, mens det var 10,6 måneder i kontrollgruppen.

I samme tidsperiode prøvde den berømte franske onkologen og immunologen Georges Mathé seg på BCG hud-inokulering i kombinasjon med subkutane injeksjoner av strålebehandlete leukemiske celler hos pasienter med akutt leukemi som

ONKONYTT • NR 2 // 2020

hadde gått i remisjon etter kjemoterapi.

Formålet var å oppnå en mer langvarig remisjon. BCG inokulering i huden ble gjort gjennom 20 overfladiske 5 cm lange kutt i huden. Prosedyren ble gjentatt hver fjerde til syvende dag. Av 20 pasienter som ble behandlet med denne «immunterapien», var det 8 pasienter som etter 11 måneder observasjonstid fremdeles var i remisjon. Samtlige av de 10 kontroll pasientene hadde fått tilbakefall innen den tiden.

D. Morton var blant de første som testet BCG hos pasienter med malignt melanom. Han publiserte en antimelanoma antistoff titer studie på totalt 63 melanompasienter i Surgery i 1970. Åtte av disse 63 pasientene behandlet han med BCG og hos 5 av disse 8 førte BCG behandling til en stigning i antimelanoma antistoff titer og en midlertidig tumorregresjon. Han konkluderte med at ‘The host immune response to malignant melanoma is an important factor in controlling the progression of this disease’ og at ‘Therefore, immunotherapy may become a useful adjunct to the primary surgical therapy of malignant melanoma.’ Nå, hele 50 år senere, kan man ikke si annet enn at hans konklusjoner står sterkere enn noen gang før.

BCG I BLÆREKREFTBEHANDLING Siden blæren er et organ som er lett tilgjengelig for intraluminal behandling, kom A. Moreles på tanken at BCG i form av intraluminale instillasjoner kunne være verdt å forsøke ved tidlig blærecancer. Han utførte en preliminær studie og publiserte den i 1976 i The Journal of Urology.

Han behandlet 9 pasienter med ikke-muskel invasiv cancer med intravesikal BCG en gang per uke i 6 uker og fant en komplett respons hos 7 av disse 9. Større randomiserte studier ble deretter utført i regi av den amerikanske South Western Oncology Group (SWOG) og av Memorial Sloan Kettering Hospital (1983-1986) og disse bekreftet effektiviteten av behandlingen, både for in-situ cancere og for overfladisk infiltrerende cancere. SWOG’s studie inkluderte 164 pasienter og sammenlignet BCG med kjemoterapi (adriamycin). 89 av disse pasientene hadde carcinoma-­insitu. Bare 19% av BCG- pasientene fikk et tumorresidiv etter en median oppfølgingstid på 15,7 måneder, mens det var 54% residiver hos pasientene som mottok kjemoterapi. Av pasientene med carcinoma-in-situ var det 85% med komplett respons i BCG armen, mot bare 39% i adriamycin armen.

Tilsvarende resultater kom fram i de

69

ONKOHISTORISK SPALTE

Tuberculosis bacteria under an electron microscope. (Janice Haney Carr photo courtesy Centers for Disease Control and Prevention (U.S.))

Reklameposter fra det franske helseministeriet

BCG vaksine, bilde fra 1931

andre studiene. Disse studiene danner grunnlaget for dagens evidens baserte behandlingspraksis. Behandlingen består av en induksjonsfase og deretter som oftest en vedlikeholdsfase.

Vedlikeholdsbehandling blir anbefalt i de fleste retningslinjene anbefalt med begrunnelsen at de fleste pasientene vil residivere uten, også de med initialt komplett respons. Men det optimale antallet av induksjons instillasjoner og den optimale frekvensen og varigheten av vedlikeholdsbehandlingen er fremdeles ikke avklart.

BCG’s virkningsmekanisme er heller ikke helt avklart. Et intakt immunsystem hos pasienten, en levende BCG stamme og nærkontakt mellom BCG og blærecancercellene former de tre basis-forutsetningene for en vellykket behandling. Ved siden av selve cancercellene, ser det ut som om at

70

også de normale friske blæreveggcellene spiller en rolle i opptaksprosessen av BCG og den påfølgende rekrutteringen av immunsystemet. Det oppstår både cellulære og humorale immun­ responser og mange forskjellige typer immunceller og faktorer er sentrale: CD4+ og CD8+ lymfocytter, natural killer cells, granulocytter, TRAIL (tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand), IL-2, IL-8, IL-18, IL-12, interferon-γ, og tumour necrosis factor (TNF).

BIVIRKNINGER BCG gir lokale bivirkninger i form av cystitt hos omkring 80% av pasientene. Hematuri og pollakisuri forekommer også frekvent, mens prostatitt og epididymo-orkitt er mer sjeldne. Alvorlig lokal toksisitet sees bare hos under 5% av pasientene.

Systemisk bivirkninger kan oppstå

hvis BCG blir absorbert, noe som kan forekomme hos noen få prosent.

Generell sykdomsfølelse, persisterende feber, influensa-lignende symptomer og kvalme kan oppstå og også artralgi, myalgi og hudutslett er beskrevet.

Behandlingsrelaterte dødsfall er ikke rapportert. For å minimalisere risikoen for systemiske bivirkninger venter man alltid minst 2 uker etter en TURT prosedyre før man begynner med behandlingen. Man vil utsette behandlingen i tilfelle pasienten har makroskopisk hematuri, har en aktiv urinveisinfeksjon eller har opplevd en traumatisk blødning i forbindelse med kateterisering.

Litteratur: Role of urothelial cells in BCG immunotherapy for superficial bladder cancer. R. Bevers et al.

British Journal of Cancer (2004) 91, 607 – 612.

The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer--a current perspective. G. Redelman-Sidi et al. Nature reviews. Urology, 04 Feb 2014, 11(3):153-162.

BCG treatment for bladder cancer, from past to present use. J. Alcorn et al. Int J of Urol Nurs 2015; Vol 9 No 3: 177–186.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

erose

NYHET: For pasienter med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600 mutasjon1,2

GODK J E NT i B eslutn ingsforu m 23 .sept . 2 01 9 3

Ny studie om bivirkninger publisert i European Journal of Cancer (2019):

BRAFTOVI + MEKTOVI tolereres generelt godt, har en lav seponeringsrate og en tydelig sikkerhetsprofil.4 20

COMBO 450

Eksponerings-justert hendelserate per 100 pasient-måneder

ENCO 300

FEBER

VEM 15

10

1.7 EAIR*

FOTOSENSITIVITET

EAIR*

EAIR*

1.7

FOTOSENSITIVITET

0.4

0.4

EAIR*

5

0 Kvalme

Netthinneløsning

FEBER

Diaré

Oppkast

Artralgi

ANNONSE HyperNetthinnekeratose

løsning

Feber

Dysfunksjon Fotoi venstre sensitivitet ventrikkel

AESI (uønsket hendelse Fotoav spesiell interesse): COMBO450= encorafenib 450 mg en gang daglig pluss binimetinib 45 mg Feber Dysfunksjon to gangeri daglig.

EAIRsensitivitet (eksponeringsjustert forekomst): ENCO300=encorafenib 300 mg en gang daglig. VEM=vemurafenib venstre 960 mg to ganger daglig. * EAIR per 100 pasient-måneder = (n * 100) / (total eksponeringstid [i måneder]). ventrikkel

Målet med studien var å fullt ut beskrive bivirkninger fra COLUMBUS-studien som evaluerte den siste BRAF/MEK hemmer kombinasjon encorafenib + binimetinib. Sikkerhetspopulasjonen inkluderte totalt 570 pasienter (encorafenib + binimetinib = 192; encorafenib = 192; vemurafenib = 186). Median varighet av eksponering var lengre med encorafenib + binimetinib (51 uker) enn med encorafenib (31uker) eller vemurafenib (27 uker).4

BRAFTOVI + MEKTOVI har en median totaloverlevelse på 33,6 måneder vs. 16,9 måneder med vemurafenib, p<0.00015,6 BRAFTOVI + MEKTOVI mer enn fordoblet median progresjonsfri overlevelse med 14,9 måneder vs. 7,3 måneder med vemurafenib, p<0.0015,6

Utvalgt sikkerhetsinformasjon: BRAFTOVI + MEKTOVI anbefales ikke til pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. De hyppigst forekommende bivirkningene (≥ 25 %) hos pasienter behandlet med enkorafenib administrert samtidig med binimetinib: fatigue, kvalme, diaré, oppkast, netthinneløsning, magesmerter, artralgi, økt blodkreatinfosfokinase (CK) og myalgi.

Se preparatomtale (SPC) for anbefalte dosejusteringer.7,8 For fullstendig informasjon se preparatomtale (SPC) på felleskatalogen.no FK-tekst kommer på de to neste sidene.

NO/MEKT/10/19/0001

BRAFTOVI Pierre Fabre Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

c

ATC-nr.: L01X E46

KAPSLER, harde 50 mg og 75 mg: Hver kapsel inneh.: Enkorafenib 50 mg, resp. 75 mg, hjelpestoffer.

Fargestoff: Titandioksid (E 171), rødt, gult og svart jernoksid (E 172). Indikasjoner I kombinasjon med binimetinib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 450 mg (6 kapsler à 75 mg) 1 gang daglig. Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet. Dosejustering ved bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering av behandling.

Tabell 1: Anbefalte dosejusteringer: Dosenivå

Enkorafenibdose

Startdose

450 mg 1 gang daglig

1. dosereduksjon

300 mg 1 gang daglig

2. dosereduksjon

200 mg 1 gang daglig

Senere endringer

Begrensede data om dosereduksjon til 100 mg 1 gang daglig. Enkorafenib bør seponeres permanent dersom pasienten ikke tolererer 100 mg 1 gang daglig.

Bruk av enkorafenib 450 mg 1 gang daglig som monoterapi anbefales ikke. Dersom behandlingen med binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden med behandlingsavbrudd (se Felleskatalogtekst for binimetinib), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten binimetinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib avbrytes midlertidig (se tabell 2), bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også binimetinib seponeres (se Felleskatalogtekst for binimetinib). Nye primære kutane maligniteter: Ingen dosejustering av enkorafenib er nødvendig. Nye primære ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner: Permanent seponering av enkorafenib og binimetinib bør vurderes. Ved behandlingsrelatert toksisitet, bør doseringen av enkorafenib og binimetinib reduseres, midlertidig avbrytes eller seponeres. Følgende unntak gjelder når dosereduksjon kun er nødvendig for kun binimetinib, dvs. bivirkninger primært relatert til binimetinib: Retinal pigmentepitelavløsning (RPED), retinal veneokklusjon (RVO), interstitiell lungesykdom/lungebetennelse, hjertedysfunksjon, forhøyet CK og rabdomyolyse samt venøs tromboembolisme (VTE). Ved forekomst av én av disse toksisitetene, se Felleskatalogtekst for binimetinib.

Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning1

Enkorafenib

Hudreaksjoner: Grad 2

Behandling bør fortsettes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres i løpet 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 3.

Grad 4

Bør seponeres permanent.

Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES): Grad 2

Behandlingen bør fortsettes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, bør iverksettes. Ved manglende bedring innen 2 uker til tross for støttebehandling, bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas på samme eller redusert dosenivå.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes, og støttetiltak, f.eks. topikal behandling, bør iverksettes, og pasienten bør revurderes ukentlig. Behandlingen bør gjenopptas på samme dosenivå eller med redusert dose ved bedring til grad ≤1.

Uveitt inkl. iritt og iridosyklitt:

forsiktighet bør utvises. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Samtidig administrering med grapefruktjuice bør unngås.Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene.Forsiktighetsregler Enkorafenib skal gis i kombinasjon med binimetinib. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende binimetinib, se Felleskatalogteksten for denne. BRAF-mutasjonstest: Før behandlingen igangsettes, må BRAF V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet er kun fastslått ved tumorer som uttrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom. Pasienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data viser redusert effekt hos disse pasientene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD): Det anbefales at venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurderes ved EKG eller MUGA-undersøkelse før behandlingstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. Ved forekomst av LVD under behandlingen, se Felleskatalogteksten for binimetinib. Sikkerheten er ikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsiktighet skal utvises ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon, LVEF av grad 3-4 eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra baseline, bør binimetinib og enkorafenib seponeres, og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødning: Blødningsrisikoen kan øke ved samtidig bruk av antikoagulasjonsmidler og antiplatemidler. Blødning grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd eller seponering (se tabell 3) som klinisk indisert. Okulære toksisiteter: Okulære toksisiteter inkl. uveitt, iritt og iridosyklitt kan forekomme. Retinal pigmentepitelavløsning (RPED) er sett. Pasienten bør kontrolleres for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser ved hver konsultasjon. Ved symptomer som nedsatt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Ved forekomst av uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) under behandlingen, se tabell 2. Dersom pasienten utvikler RPED eller retinal veneokklusjon (RVO) under behandlingen, se preparatomtalen for binimetinib. QT-forlengelse: QT-forlengelse er sett ved bruk av BRAF-hemmere. QT-forlengende effekt av enkorafenib er ikke grundig studert. Generelt tyder resultater på at enkorafenib som monoterapi kan gi mild økning av hjertefrekvens.

Resultater fra kombinasjonsstudier av enkorafenib og binimetinib, og en monoterapistudie av enkorafenib, tyder på at enkorafenib kan gi små økninger i korrigert QT-intervall (QTC). Det er utilstrekkelige data til å utelukke en klinisk signifikant eksponeringsavhengig QT-forlengelse. Pga. potensiell risiko for QT-forlengelse anbefales det å korrigere forstyrrelser i serumelektrolyttbalansen, inkl. magnesium og kalium, og kontrollere risikofaktorer for QT-forlengelse (f.eks. kongestiv hjertesvikt, bradyarytmi) før behandlingsstart og under behandlingen. Det anbefales å ta EKG før oppstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. QTC-forlengelse kan håndteres med dosereduksjon, avbrudd eller seponering, med korrigering av unormale elektrolyttnivåer og kontroll av risikofaktorer (se tabell 2). Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (inkl. keratoakantom) og nye primære melanomer er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten bør anmodes om umiddelbart å informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner.

Enkorafenib og binimetinib bør fortsettes uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS via mutasjon eller andre mekanismer. Før behandlingsstart, under og ved slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og halsundersøkelse, CT-undersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, som klinisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive ikke-kutane maligniteter. Nytte og risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier bør monitoreres før behandlingsstart, minst 1 gang i måneden de 6 første månedene, deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 2). Nedsatt leverfunksjon: Ettersom enkorafenib hovedsakelig metaboliseres og elimineres via lever, kan lett til alvorlig nedsatt leverfunksjon gi økt eksponering. Bruk ikke anbefalt ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Bør gis med forsiktighet, med redusert dose ved lett nedsatt leverfunksjon, og pasienten bør overvåkes nøyere mht. enkorafenibrelaterte toksisiteter, inkl. klinisk undersøkelse, leverfunksjonstester og EKG, som klinisk hensiktsmessig i løpet av behandlingen. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen tilgjengelige data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Økt kreatinin er sett. Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade og nedsatt nyrefunksjon) er sett, generelt assosiert med oppkast og dehydrering. Andre medvirkende faktorer inkluderer diabetes og hypertensjon. Blodkreatinin bør overvåkes som klinisk indisert, og forhøyet kreatinin håndteres ved dosejustering eller seponering (se tabell 3). Pasienten bør sørge for adekvat væskeinntak under behandlingen. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning.

Pasienten bør rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner ved synsforstyrrelser eller andre bivirkninger som kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Interaksjoner Enkorafenib metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere bør unngås (pga. økt enkorafenibeksponering og potensiell økt toksisitet). Dersom samtidig bruk ikke kan unngås, bør pasienten overvåkes nøye.

Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-hemmere, og pasienten bør overvåkes nøye. Samtidig bruk av en CYP3A4-induktor er ikke studert, men reduksjon av enkorafenibeksponering (og svekket effekt) er sannsynlig. Alternative legemidler med ingen eller minimal CYP3A-induksjon bør vurderes. Enkorafenib er både en hemmer og en induktor av CYP3A4. Samtidig bruk med CYP3A4-substrater kan gi økt toksisitet eller tap av effekt av disse legemidlene. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av CYP3A4-substrater. Enkorafenib er en UGT1A1-hemmer. Samtidig bruk av UGT1A1-substrater (f.eks. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) kan gi økt eksponering for disse, og forsiktighet bør utvises. Enkorafenib kan virke hemmende på en rekke transportører. Substrater for OAT1, OAT3, OCT2 (f.eks. furosemid, penicillin), substrater for OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (f.eks atorvastatin, bosentan), substrater for BCRP (f.eks. metotreksat, rosuvastatin) eller substrater for P-gp (f.eks. posakonazol) kan få økt eksponering, og bør derfor gis med forsiktighet. Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Ingen humane data.

Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Enkorafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Kvinnelige pasienter som bruker hormonell prevensjon anbefales derfor å bruke tilleggsprevensjon (barrieremetode, f.eks. kondom) under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Dersom enkorafenib blir brukt under svangerskap, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret.

Amming: Ukjent om enkorafenib/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Ingen humane data. Basert på funn fra dyrestudier kan enkorafenib ha innvirkning på fertilitet hos menn. Ettersom klinisk relevans er ukjent, bør mannlige pasienter informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese. Bivirkninger Enkorafenib 300 mg som monoterapi: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, forstoppelse. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi, erytem, hyperpigmentering i hud. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, myalgi, smerter i ekstremiteter, ryggsmerter. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati, dysgeusi. Psykiske: Insomni. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Svulster/ cyster: Hudpapillom, melanocytisk nevus. Undersøkelser: Forhøyet γ-GT. Øvrige: Fatigue, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Supraventrikulær takykardi. Hud: Akneiform dermatitt, hudavskalling, lyssensitivitet. Immunsystemet: Overfølsomhet. Muskel-skjelettsystemet: Artritt. Nevrologiske: Ansiktslammelse. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), nytt primært melanom. Undersøkelser: Forhøyede transaminaser, kreatininstigning, økt lipase. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Svulster/cyster: Basalcellekarsinom. Undersøkelser: Økt amylase. Øye: Uveitt. Enkorafenib 450 mg i kombinasjon med binimetinib: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, forstoppelse, magesmerter, diaré. Hjerte/kar: Blødning, hypertensjon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, smerter i ekstremiteter, ryggsmerter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet, hodepine. Undersøkelser: Økt CK, økt γ-GT, forhøyede transaminaser. Øye: Nedsatt syn, retinal pigmentepitelavløsning (RPED). Øvrige: Utmattelse (fatigue), pyreksi, perifert ødem. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kolitt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD), venøs tromboembolisme (VTE).

Hud: Akneiform dermatitt, PPES, erytem, pannikulitt, lyssensitivitet. Immunsystemet: Overfølsomhet. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), basalcellekarsinom, hudpapillom. Undersøkelser: Økt alkalisk fosfatase, kreatininstigning, økt amylase, økt lipase. Øye: Uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Ansiktslammelse. Overdosering/Forgiftning Symptomer: Ved enkorafenibdoser 600-800 mg 1 gang daglig ble nedsatt nyrefunksjon (hyperkreatinemi grad 3) sett hos 3 av 14 pasienter. Én pasient som tok enkorafenib 600 mg 2 ganger daglig i 1 dag ved en feil (total dose 1200 mg) fikk bivirkninger av grad 1 (kvalme, oppkast og tåkesyn), som gikk over av seg selv. Behandling: Ingen spesifikk behandling. Behandlingen skal avbrytes, og nyrefunksjon samt bivirkninger monitoreres.

Symptomatisk behandling og støttebehandling bør gis etter behov. Siden enkorafenib har moderat grad av binding til plasmaproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt. Egenskaper Virkningsmekanisme: Potent og svært selektiv ATP-kompetitiv lavmolekylær RAF-kinasehemmer. IC50 av enkorafenib mot BRAF V600E, BRAF og CRAF-enzymer er hhv. 0,35, 0,47 og 0,30 nM. Dissosiasjons t1/2 for enkorafenib er >30 timer, noe som gir forlenget pERK-hemming. Enkorafenib undertrykker RAF/MEK/ERK-kaskaden i tumorceller som uttrykker flere mutasjonspositive former av BRAF-kinaser (V600E, D og K). Enkorafenib hemmer spesielt cellevekst i BRAF V600E, D og K-mutasjonspositivt melanom. Enkorafenib hemmer ikke RAF/MEK/ERK-signalisering i celler som uttrykker BRAF villtype. Kombinasjonen av enkorafenib og binimetinib forsinker utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive humane melanomxenografter.

Absorpsjon: Tmax: 1,5-2 timer. Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble minst 86% av enkorafenibdosen absorbert. Proteinbinding: 86,1% in vitro. Fordeling: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske er gjennomsnittlig blod-til-plasma-konsentrasjonsratio 0,58 og gjennomsnittlig Vz/F 226 liter. Halveringstid: Median t1/2: 6,32 timer (3,74-8,09 timer). Metabolisme: Metabolisme er primær eliminasjonsvei (ca. 88%), hovedsakelig ved N-dealkylasjon. Andre viktige metabolske veier er hydroksylasjon, karbamathydrolyse, indirekte glukuronidering og dannelse av konjugater av glukose. Utskillelse: Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble 47,2% gjenfunnet i feces og urin (1,8% uomdannet i urin). Gjennomsnittlig CL/F var 27,9 liter/ time. Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares i originalemballasjen for å beskyttes mot fuktighet.

ANNONSE

Grad 1-3

Dersom uveitt av grad 1/2 ikke responderer på spesifikk (f.eks. topikal) okulær behandling, eller ved uveitt av grad 3, bør behandlingen med enkorafenib avbrytes og det bør utføres ny oftalmologisk kontroll i løpet av 2 uker. Ved uveitt av grad 1, som bedres til grad 0, bør behandlingen gjenopptas med samme dose. Ved uveitt av grad 2/3, som bedres til grad ≤1, bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Ved manglende bedring bør det utføres ny oftalmologisk kontroll, og behandlingen bør seponeres permanent.

Grad 4

Bør seponeres permanent, og det bør følges opp med oftalmologisk kontroll.

QTC-forlengelse: QTCF >500 msek og endring ≤60 msek fra baseline

Behandlingen bør avbrytes. Behandlingen bør gjenopptas med redusert dose når QTCF er ≤500 msek. Bør seponeres ved mer enn ett tilbakefall.

QTCF >500 msek og økning med >60 msek fra baseline

Bør seponeres permanent.

Unormale leververdier: Grad 2 (ASAT/ALAT >3-5 × øvre normalgrense (ULN))

Behandlingen bør fortsettes. Ved manglende bedring innen 4 uker bør behandlingen avbrytes inntil bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer, og deretter gjenopptas med samme dose.

Første forekomst av grad 3 (ASAT/ALAT >5 × ULN og blodbilirubin >2 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permanent).

Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende grad 3 (ASAT/ALAT >5 × ULN og blodbilirubin >2 × ULN)

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

Bør seponeres permanent.

NCI CTCAE versjon 4.03.

1

Tabell 3: Anbefalte dosejusteringer for andre bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning

Enkorafenib

Tilbakevendende eller ikke-tolererbare bivirkninger av grad 2, eller første forekomst av bivirkninger av grad 3

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av bivirkninger av grad 4

Behandlingen bør avbrytes i inntil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller til baselinenivåer bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 3

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 4

Bør seponeres permanent.

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal bare tas ved >12 timer til neste planlagte dose. Ved oppkast skal ekstra dose ikke tas, men neste dose tas som planlagt. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Nedsatt leverfunksjon kan gi økt eksponering for enkorafenib, og forsiktighet bør utvises. Dosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Bruk anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B eller C), og ingen doseanbefalinger kan gis. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen kliniske data om bruk ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Behov for dosejustering kan ikke fastslås, og

Sist endret: 23.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 23.04.2019 Braftovi, KAPSLER, harde: Styrke

Pakning Varenr.

Refusjon1 Byttegruppe

Pris (kr)2

R.gr.3

50 mg

28 stk. (blister) 408979

H-resept -

9078,80

C

75 mg

42 stk. (blister) 421014

H-resept -

17043,30

C

1 Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. 2Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

MEKTOVI Pierre Fabre Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

c

ATC-nr.: L01X E41

TABLETTER, filmdrasjerte 15 mg: Hver tablett inneh.: Binimetinib 15 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), gult og svart jernoksid (E 172). Indikasjoner I kombinasjon med enkorafenib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon. Dosering Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler.

Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 45 mg (3 tabletter) 2 ganger daglig med 12 timers mellomrom (total daglig dose på 90 mg). Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering ved bivirkninger: Ved bivirkninger kan det være nødvendig med dosereduksjon, midlertidig behandlingsavbrudd eller seponering. Anbefalt redusert dose er 30 mg 2 ganger daglig. Ytterligere dosereduksjon anbefales ikke; behandlingen skal seponeres hvis pasienten ikke tolererer 30 mg 2 ganger daglig. Dersom bivirkningen som førte til dosereduksjon er effektivt kontrollert, kan ny doseopptrapping til 45 mg 2 ganger daglig vurderes. Trinnvis doseeskalering til 45 mg 2 ganger daglig anbefales ikke hvis dosereduksjonen skyldes venstre ventrikkeldysfunksjon (LVD) eller hvilken som helst annen toksisitet av grad 4. For anbefalinger om dosejusteringer ved ev. bivirkninger, se tabell 1 og 2. Ved behandlingsrelatert toksisitet med kombinasjonen binimetinib/enkorafenib, bør doseringen reduseres, avbrytes eller seponeres for begge legemidler samtidig. Følgende unntak gjelder når dosereduksjonen kun er nødvendig for enkorafenib (bivirkningene primært relatert til enkorafenib): Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), uveitt (inkl. iritt og iridosyklitt) og QTC-forlengelse. Ved forekomst av én av disse toksisitetene, se Felleskatalogtekst for enkorafenib. Dersom behandlingen med binimetinib avbrytes midlertidig, bør enkorafenibdosen reduseres til 300 mg 1 gang daglig i perioden med behandlingsavbrudd (se tabell 1 og 2), da enkorafenibdosen 450 mg ikke tolereres godt uten binimetinib. Dersom binimetinib seponeres permanent, bør også enkorafenib seponeres. Dersom enkorafenib avbrytes midlertidig, bør også binimetinib avbrytes. Dersom enkorafenib seponeres permanent, bør også binimetinib seponeres.

Tabell 1: Anbefalte dosejusteringer for utvalgte bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning1

Binimetinib

Hudreaksjoner: Grad 2

Dosen bør opprettholdes. Dersom utslettet forverres eller ikke bedres i løpet av 2 uker, bør behandlingen avbrytes inntil grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er første forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 2.

Grad 3

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og deretter gjenopptas med samme dose dersom dette er 1. forekomst, eller gjenopptas med redusert dose ved tilbakevendende grad 3.

Grad 4

Bør seponeres permanent.

Okulære bivirkninger: Symptomatisk retinal pigmentepitelavløsning (RPED) (grad 2/3)

Behandlingen bør avbrytes i opptil 2 uker, og ny oftalmologisk kontroll bør utføres (inkl. evaluering av synsskarphet). Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas ved samme dose. Ved bedring til grad 2 bør behandlingen gjenopptas ved lavere dose. Ved manglende bedring til grad 2 bør behandlingen seponeres permanent.

Symptomatisk RPED (grad 4) assosiert med nedsatt synsskarphet (grad 4)

Bør seponeres permanent.

Retinal veneokklusjon (RVO)

Bør seponeres permanent.

Kardiale hendelser: Reduksjon venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) av grad 2, eller asymptomatisk, absolutt reduksjon i LVEF som er >10% fra baseline og under nedre normalgrense (LLN)

LVEF bør vurderes hver 2. uke. Hvis asymptomatisk: Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Behandlingen bør gjenopptas ved redusert dose hvis LVEF er ≥ LLN og absolutt reduksjon fra baseline er ≤10% innen 4 uker. Dersom LVEF ikke bedres innen 4 uker, bør behandlingen seponeres permanent.

Reduksjon LVEF av grad 3/4, eller symptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon

Bør seponeres permanent. LVEF bør vurderes hver 2. uke inntil bedring.

ANNONSE

Rabdomyolyse/økning i CK: Grad 3 (CK >5-10 × øvre normalgrense (ULN)), asymptomatisk

Dosen bør opprettholdes, og det bør påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert.

Grad 4 (CK >10 × ULN), asymptomatisk

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1, og det bør påses at pasienten er tilstrekkelig hydrert.

Grad 3/4 (CK >5 × ULN) med muskelsymptomer eller nedsatt nyrefunksjon

Behandlingen bør avbrytes til bedring til grad ≤1. Dersom bivirkningen forsvinner innen 4 uker, bør behandlingen gjenopptas ved redusert dose, hvis ikke bør binimetinib seponeres permanent.

Venøs tromboembolisme (VTE): Ukomplisert dyp venetrombose (DVT) eller lungeembolisme (PE) grad ≤3

Behandlingen bør avbrytes. Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

PE grad 4

Bør seponeres permanent.

Unormale leververdier: Grad 2 (ASAT/ALAT >3-5 × ULN)

Dosen bør opprettholdes. Ved manglende bedring innen 2 uker bør behandlingen avbrytes til bedring til grad ≤1 eller baseline, og deretter gjenopptas ved samme dose.

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 Første forekomst av grad 3 (ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. blod >2 × ULN) Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende grad 3 Permanent seponering bør vurderes.

(ASAT/ALAT >5 × ULN og bilirubin i blodet >2 × ULN) Tilbakevendende grad 4 (ASAT/ALAT >20 × ULN)

Glemt dose/Oppkast: Glemt dose skal ikke tas ved <6 timer til neste dose. Ved oppkast bør ikke ny dose tas før neste planlagte dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). Siden enkorafenib ikke anbefales ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C), anbefales ikke binimetinib til disse pasientene. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt ikke fastslått.

Ingen tilgjengelige data. Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler Binimetinib skal gis i kombinasjon med enkorafenib. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler vedrørende enkorafenib, se Felleskatalogtekst for denne. BRAF-mutasjonstesting: Før behandlingen igangsettes må BRAF V600-mutasjon bekreftes med en validert test. Effekt og sikkerhet er kun fastslått ved tumorer som uttrykker BRAF V600E- og V600K-mutasjoner. Bør ikke brukes ved villtype BRAF malignt melanom. Pasienter som har progrediert på en BRAF-hemmer: Begrensede data viser redusert effekt hos disse pasientene. Pasienter med hjernemetastaser: Begrensede data ved BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen. Venstre ventrikkel-dysfunksjon (LVD): LVD definert som symptomatisk eller asymptomatisk redusert ejeksjonsfraksjon kan forekomme ved administrering av binimetinib. Det anbefales at LVEF vurderes ved EKG- eller MUGA-undersøkelse før behandlingsstart, 1 måned etter, og deretter med ca. 3 måneders intervaller eller oftere, som klinisk indisert, mens behandlingen pågår. Reduksjon av LVEF kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering. Sikkerheten er ikke fastslått ved baseline LVEF <50% eller under institusjonell LLN, og forsiktighet utvises ved bruk hos disse pasientene. Ved symptomatisk LVD, LVEF av grad 3-4, eller absolutt reduksjon av LVEF på ≥10% fra baseline, skal binimetinib seponeres og LVEF vurderes hver 2. uke inntil bedring. Blødninger: Blødningstilfeller, inkl. større blødninger, kan forekomme. Risikoen øker ved samtidig bruk av antikoagulantia og blodplatehemmere. Blødninger grad ≥3 bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering og som klinisk indisert. Okulære bivirkninger: Okulære bivirkninger, inkl. retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og retinal veneokklusjon (RVO), kan forekomme. Binimetinib anbefales ikke ved tidligere RVO. Sikkerheten er ikke fastslått ved predisponerende faktorer for RVO, inkl. ukontrollert glaukom, okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller sykehistorie med hyperviskositets- eller hyperkoaguleringssyndrom. Skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Pasienten bør kontrolleres ved hver konsultasjon for symptomer på nyoppståtte eller forverrede synsforstyrrelser. Ved symptomer som nedsatt sentralsyn, uklart syn eller synstap, anbefales umiddelbar øyeundersøkelse. Forekomst av symptomatisk RPED kan håndteres med behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Binimetinib bør seponeres permanent ved forekomst av RVO (se tabell 1). Dersom pasienten utvikler uveitt i løpet av behandlingen, se Felleskatalogtekst for enkorafenib for veiledning. Rabdomyolyse og økning i CK: Særlig oppmerksomhet bør utvises ved nevromuskulære tilstander assosiert med rabdomyolyse og økning i CK. CK- og kreatininnivåer skal overvåkes månedlig de første 6 behandlingsmånedene, og når klinisk indisert. Pasienten skal rådes til å innta tilstrekkelig væske under behandlingen. Avhengig av symptomenes alvorlighetsgrad og grad av økning i CK- eller kreatininnivåer, kan dosereduksjon, doseavbrudd eller permanent seponering være påkrevd (se tabell 1). Hypertensjon: Hypertensjon, eller forverring av eksisterende hypertensjon, kan forekomme. Blodtrykket bør måles ved baseline og overvåkes under behandlingen, og hypertensjon bør kontrolleres ved bruk av standardbehandling, etter behov. Ved alvorlig hypertensjon anbefales midlertidig avbrudd av binimetinib, til hypertensjonen er under kontroll (se tabell 2). Venøs tromboembolisme (VTE): Kan forekomme. Binimetinib skal brukes med forsiktighet ved risiko for eller tidligere VTE. Utvikling av VTE eller lungeembolisme i løpet av behandlingen, bør behandles med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD): Kan forekomme. Ved mistenkt pneumonitt eller ILD bør behandlingen avbrytes. Det gjelder også ved nye eller progressive lungesymptomer eller funn som bl.a. hoste, dyspné, hypoksi, retikulær opasitet eller lungeinfiltrat (se tabell 1). Binimetinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert pneumonitt eller ILD. Nye primære maligniteter: Nye primære maligniteter, kutane og ikke-kutane, er sett ved bruk av BRAF-hemmere, og kan forekomme. Kutane maligniteter: Kutane maligniteter som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), inkl. keratoakantom, er sett. Pasienten bør gjennomgå dermatologiske undersøkelser før behandlingsstart, hver 2. måned under behandlingen og i opptil 6 måneder etter seponering. Mistenkelige hudlesjoner håndteres ved dermatologisk kirurgi og dermatopatologisk vurdering. Pasienten skal få beskjed om å umiddelbart informere legen ved utvikling av nye hudlesjoner. Behandling med binimetinib/enkorafenib bør fortsette uten dosejusteringer. Ikke-kutane maligniteter: Økt risiko for maligniteter assosiert med aktivering av RAS gjennom mutasjon eller andre mekanismer. Før behandlingsstart, under og på slutten av behandlingen bør pasienten gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelse, CT-undersøkelse av bryst/buk, anal- og bekkenundersøkelser (for kvinner) og fullstendig blodtelling, som klinisk indisert. Permanent seponering bør vurderes ved utvikling av RAS-mutasjonspositive, ikke-kutane maligniteter. Nytte/risiko bør vurderes nøye før bruk ved tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Unormale leververdier: Unormale leververdier, inkl. forhøyet ASAT/ALAT, kan forekomme. Leververdier bør overvåkes med leverfunksjonsprøver før behandlingsstart, minst 1 gang i måneden de 6 første månedene og deretter som klinisk indisert. Unormale leververdier bør håndteres med doseavbrudd, dosereduksjon eller seponering (se tabell 1). Nedsatt leverfunksjon: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei for binimetinib. Laktoseintoleranse: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Interaksjoner Andre legemidlers effekt på binimetinib: Metaboliseres primært ved UGT1A1-mediert glukuronidering. Klinisk relevante legemiddelinteraksjoner mediert via UGT1A1 er lite sannsynlig, men siden dette ikke er studert, bør UGT1A1-induktorer (som rifampicin og fenobarbital) og -hemmere (som indinavir, atazanavir, sorafenib) brukes med forsiktighet. Binimetinibs effekt på andre legemidler: Binimetinib er en svak OAT3-hemmer, og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av sensitive substrater (som pravastatin eller ciprofloksacin). Graviditet, amming og fertilitet Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Graviditet: Ingen humane data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Binimetinib er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret. Amming: Ukjent om binimetinib eller metabolitten utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet: Ingen humane data.Bivirkninger Bivirkninger er sett i kombinasjon med enkorafenib. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Magesmerter, diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse.

Hjerte/kar: Blødninger, hypertensjon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, ryggsmerter, smerter i ekstremiteter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet, hodepine. Undersøkelser: Økt CK, forhøyede transaminaser, økt γ-GT. Øye: Svekket syn, RPED. Øvrige: Pyreksi, perifert ødem, fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kolitt. Hjerte/kar: Venstre ventrikkeldysfunksjon, venøs tromboembolisme. Hud: Lysfølsomhet, akneiform dermatitt, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES), erytem, pannikulitt. Immunsystemet: Overfølsomhet. Nevrologiske: Dysgeusi. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Svulster/cyster: Kutant plateepitelkarsinom, basalcellekarsinom, hudpapillom. Undersøkelser: Kreatininstigning, økt alkalisk fosfatase, økt amylase, økt lipase. Øye: Uveitt. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Pankreatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Nevrologiske: Facialisparese. Overdosering/Forgiftning Symptomer: 80 mg gitt 2 ganger daglig var assosiert med okulære hendelser (korioretinopati) og hudreaksjoner (akneiform dermatitt). Behandling: Ingen spesifikk behandling. Ved overdosering bør pasienten få støttebehandling og om nødvendig overvåkes på hensiktsmessig måte. Siden binimetinib har høy grad av binding til plasmaproteiner, er hemodialyse sannsynligvis ikke effektivt. Egenskaper Virkningsmekanisme: Reversibel hemmer av aktiveringen av mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase 1 og 2 (MEK1 og MEK2).

Virker ikke-kompetitiv mht. ATP. IC50 av binimetinib mot MEK1 og MEK2 er 12-46 nM i cellefrie systemer.

MEK-proteiner er oppstrøms regulatorer i signalveien til ekstracellulær signalrelatert kinase (ERK), som fremmer cellevekst. Ved melanom og andre krefttyper blir denne mekanismen ofte aktivert av muterte former av BRAF som aktiverer MEK. Binimetinib hemmer aktiveringen av MEK gjennom BRAF, og hemmer dermed MEK-kinaseaktiviteten. Binimetinib hemmer veksten av BRAF V600-mutasjonspositive melanom-cellelinjer og har anti-tumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-mutasjonspositivt melanom.

Kombinasjon med enkorafenib: Både binimetinib og enkorafenib hemmer MAPK-signalveien, noe som gir høyere anti-tumoraktivitet. Kombinasjonen forsinker også utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive, humane melanomxenografter. Absorpsjon: Gjennomsnittlig Tmax: 1,5 timer. Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble minst 50% av binimetinibdosen absorbert. Proteinbinding: 97,2% in vitro. Fordeling: Vz/F: 374 liter. Halveringstid: Median t1/2 er 8,66 timer (8,1-13,6 timer). Metabolisme: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei. Utskillelse: Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble gjennomsnittlig 62,3% eliminert via feces, og 31,4% via urinen (6,5% uendret).

Bør seponeres permanent.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Grad 2

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Hvis bivirkningen ikke forsvinner innen 4 uker, bør binimetinib seponeres permanent.

Grad 3/4

Permanent seponering.

NCI CTCAE versjon 4.03.

1

Tabell 2: Anbefalte dosejusteringer for andre bivirkninger: Alvorlighetsgrad av bivirkning

Binimetinib

Tilbakevendende eller ikke-tolererbare bivirkninger av grad 2, eller første forekomst av bivirkninger av grad 3

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker. Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Første forekomst av bivirkninger av grad 4

Behandlingen bør avbrytes i opptil 4 uker (eller seponeres permanent). Ved bedring til grad ≤1 eller baseline bør behandlingen gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres permanent ved manglende bedring.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 3

Permanent seponering bør vurderes.

Tilbakevendende bivirkninger av grad 4

Bør seponeres permanent.

Sist endret: 11.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 30.10.2018 Mektovi, TABLETTER, filmdrasjerte: Styrke

Pakning Varenr.

Refusjon1 Byttegruppe

Pris (kr)2

R.gr.3

15 mg

84 stk. (blister) 175004

H-resept -

31961,20

C

1 Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO. 2Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne * i kolonnen Pris. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis. 3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Referanser: 1. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 4.1.

2. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 4.1.

3. https://nyemetoder.no/metoder/encorafenib-braftovi-i-kombinasjonmed-binimetinib-mektovi (Lest 07.10.2019) 4. Gogas HJ, Flaherty KT, Dummer R, et al. Adverse events associated with encorafenib plus binimetinib in the COLUMBUS study: incidence, course and management, European Journal of Cancer 119 (2019) 97-106.

5. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 5.1.

6. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 5.1.

7. Braftovi SPC (23.04.2019), avsnitt 4.8.

8. Mektovi SPC (11.04.2019), avsnitt 4.8.

ONKOHISTORISK SPALTE

Magnus Strandqvist og hans fraksjoneringsdiagram Min eldste lærebok i stråleterapi er «Strålterapi – En nordisk lärobok», (Fig. 1) med S. Feigenberg, E. Poppe(*) og R. Romanus i redaksjonskomitéen (1). En av bidragsyterne til den nordiske læreboken var Magnus Strandqvist. Han rapporterte her om sine fraksjoneringsforsøk og la fram sitt fraksjonerings­diagram, emnet for denne artikkelen.

M JAN FOLKVARD EVENSEN Onkolog, dr. med.

Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet

agnus Tore Petter Strandqvist ble født 29. desember 1904 i Skövde, hvor han også tok sin studenteksamen i 1923, med matematikk, fysikk og tegning som favoritt fag (2). I utgangspunktet ville han studere kunst, men foreldrene mente han burde finne noe annet.

Han begynte så å studere arkitektur ved Tekniska Högskola i Stockholm, men var misfornøyd med valget.

Hans yngste halvbror studerte medisin og foreslo at Magnus skulle gjøre det samme. Han ble så innrullert ved Karolinska Institutet for å studere medisin ved Universitet i Stockholm.

Han studerte blant annet under professor Herbert Olivecrona (18911980), for hvilken han lagde anatomiske tegninger som siden ble brukt som illustrasjoner i Olivecronas lærebok i nevrokirurgi. Magnus studerte også under Gösta Forssell (1876-1950), sjef for avdeling for radiologi. Det var Forssell som ga Magnus interesse for onkologi. Forssell grunnla Radiumhemmet og var dets første direktør.

Strandqvist ble uteksaminert som lege i 1931 og i 1932 begynte han ved Radiumhemmet. Her tjenestegjorde han 2 år under Elis Gustaf Emanuel Berven (1885-1966) som primært drev med kreft i øvre luftveier og hud.

Dernest under James Ernest Heyman som introduserte han for gynekologisk brachyterapi. Under begge disse mentorer lærte han faget røntgenterapi, den gang begrenset til 200 kV.

74

Forløperen til WHO (etablert i 1948), The Health Organization of the League of Nations, hadde en egen kommisjon for kreft; komiteen for radiologi besto av chairman James E Heyman (Stockholm), Antoine Lacassagne (Paris) og A. B. Smallman (London). De foreslo det første kliniske klassifikasjons system for kreft i 1929. Deres klassifikasjons system for cervixcancer i fire stadier ble anvendt av mange, men tolket litt forskjellig. For å bedre på dette ble det foreslått å lage illustrasjoner av de forskjellige stadier.

Heyman ble satt på oppgaven. Han ble assistert av Strandqvist som tegnet figurene for de forskjellige stadier.

Atlaset ble brukt i flere tiår.

Radiumhemmet er Sveriges første onkologiske klinikk, grunnlagt i 1910.

Siden 1938 er Radiumhemmet en del av Karolinske universitetssjukehuset i Solna. Radiofysikkavdelingens første leder var Rolf Sievert (1896-1966), hvis assistent var Robert Thoreaeus (1895-1970). Dette bør være kjente navn for onkologer. Sievert (Sv) er en avledet SI-enhet for bestemmelse av biologisk effekt av ioniserende stråling. Thoreaeus filter har sitt navn fra Robert Thoreaeus. Filter ble brukt for å fjerne uønsket stråling, for på den måten å gjøre strålingen hardere.

Thoreaeus filter var mye brukt og besto av 0.4 mm tinn, 0.25 mm kopper og 1.00 mm aluminium. Fordelen versus andre filtre var at det ga 20 % høyere eksponeringshastighet ved ellers samme strålekvalitet.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

ONKOHISTORISK SPALTE

vev (eller annet materiale) = 100 rad.

Enheten er oppkalt etter den britiske fysiker Louis Harold Gray (1905-1965).

På grunnlag av teoretiske overveielser, støttet av kliniske observasjoner, foreslo Schwarz i 1914 å dele opp den totale dosen i mindre daglige fraksjoner.

På den måten fikk man bestrålt flere celler i mitose, som på den tiden ble ansett som den mest strålefølsomme fase av cellesyklus.

Figur 1: Feigenberg S, Poppe E, Romanus R. Strålterapi, En nordisklärobok. Almqvist & Wiksell, Uppsala 1963

Figur 2: Magnus Tore Petter Strandqvist (1904-1978)

Strandqvist hadde en rekke publikasjoner i perioden 1935-1944.

Disse var av mer teknisk art. Mest kjent er han for sine studier vedrørende tidsfaktorens betydning ved stråleterapi.

for antibakteriell behandling. Det ble gitt én stor dose av størrelsesorden 1100 R, dvs. ca. 10 % mer enn huderytemdosen.

Tanken var at en dose i overkant av hva som inaktiverer hudens epitel var nok til å inaktivere svulster utgående fra samme epitel. Med unntak av små overflatisk beliggende svulster var en slik behandling utilstrekkelig.

Røntgenstrålene fikk terapeutisk anvendelse kort tid etter oppdagelsen i 1895. Mens omstendighetene rundt røntgenstrålenes oppdagelse er godt dokumentert (3), synes forholdene rundt den første strålebehandling av kreft å være mer uklare. I denne sammenheng nevnes gjerne tre navn: Émil Herman Grubbe (1875 – 1960), Leopold Freund (1868 – 1943) og Victor Despeignes (1866 - 1937). Den kanskje best dokumenterte er Despeignes behandling av en epigastrisk oppfylling 4. juli 1896. Det kom til en pen remisjon av hva Despeignes mente var en ventrikkelcancer. Dosen var imidlertid «homeopatisk» (13.6 Gy, beregnet i ettertid) og sannsynligvis dreide det seg om en lymfomvariant (4).

Tekniske begrensninger gjorde at de første behandlinger ble gitt med lav dosehastighet, gjerne i flere daglige fraksjoner. Etter hvert som røntgenrør teknikken ble bedre, ble behandlingen basert på prinsippet «therapia magna sterilisans», datidens rådende prinsipp

ONKONYTT • NR 2 // 2020

I mangel av noe bedre ble huderytem­ dose mye brukt. Det sier seg selv at dette var en relativt upålitelig subjektiv enhet for dose. Enheten Røntgen (R) er et mål for eksponering. Den angir grad av ionisering produsert av fotoner i luft ved standard temperatur og trykk (STP) og er definert ved 1R = 2.58 x 10 -4 C/kg luft, hvor Coulomb (C) er måleenhet for elektrisk ladning.

Enheten R ble introdusert i 1928, mest med tanke på strålehygiene. Den sier intet om dose absorbert i vev eller annet materiale. I 1953 introduserte derfor ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements) enheten rad for absorbert dose. Den er definert ved 1 rad = 100 erg/g vev (eller annet materiale). Erg er en foreldet enhet for arbeid (1 erg = 1.0 x 10 -7 J (Joule)). SI enheten for absorbert dose er Gy (Gray). Den ble introdusert i 1975 og er definert ved 1 Gy = 1 J/kg

I 1918 viste Krönig og Friedrich at hudens stråletoleranse økte hvis dosen ble gitt i flere fraksjoner. Huden ble mye benyttet som modellsystem for studier av stråleeffekt, og hudens regenerasjonsevne var gjenstand for adskillig oppmerksomhet i de påfølgende år. Man fant bl.a. at erythemdosen ved éngangs fraksjoner var avhengig av dosehastigheten; effekten avtok med denne. Sist nevnte forhold gjorde det nærliggende å trekke paralleller til Schwarzschilds lov i fotokjemien. Ifølge denne lov er effekten av en gitt lyseksponering proporsjonal med produktet av lysintensiteten (I) og tiden (T) opphøyd i p, hvor p er mindre enn 1. For et bestemt effektnivå gjelder da: I x Tp = konstant Ved å sette lysdosen D = I x T kan formelen skrives som følger: (D/T) x T p = konstant D x T p-1 = konstant D = konstant x T 1-p Siden p er mindre enn 1, så vil 1-p ligge mellom 0 og 1, dvs. ved redusert dosehastighet (økt eksponeringstid T) så må man øke dosen (D) for å opprettholde samme effektnivå, hvilket antyder en slags “recovery” effekt i det eksponerte materiale. Dette er noe av bakgrunnen for hvorfor potensformler ble tatt i bruk i 1930-årene. Formlene predikerer en lineær sammenheng mellom logaritmen til isoeffektdose og logaritmen til eksponeringstid.

75

ONKOHISTORISK SPALTE

Figur 3: Strandqvists originale isoeffekt kurver i dobbelt logaritmisk koordinatsystem (10)

Figur 4: Forenklet Strandqvistkurver i dobbelt logaritmisk plot (Wikipedia). Pilen viser tiden for én ­fraksjon.

Nevnte Schwarzschild , med fornavn Karl (1873-1916) , var en tysk astronom som gav bidrag til de fleste områder av astronomien, både innen observasjon og teoretisk fysikk. Schwarzschild er mest kjent for sine bidrag til generell relativitetsteori (5). Blant annet fant han den første eksakte løsningen av Albert Einsteins feltligninger som danner grunnlaget for teorien for svarte hull, noe Einstein selv var skeptisk til (6).

Et av de mest grunnleggende eksperimenter vedrørende fraksjonering ble gjort av Regaud og

76

Ferroux i 1927. Ved å gi den totale dosen som én fraksjon viste de at huden over geitetestikler nekrotiserte før spermatogenesn opphørte. Hvis dosen derimot ble gitt i flere fraksjoner var det mulig å stoppe spermatogenesen uten å skade overliggende hud (Merknad: husk at de i den tiden bare hadde lavenergetisk strålekvalitet tilgjengelig. Det ga full huddose og begrenset dybde inntrengning. Vi vet nå at en engangsdose mellom 5 og 10 Gy er nok til å slå ut spermatogenesen og ved megavolt fotonstråling eller elektronstråling vil det ikke føre til mer enn erytem i huden).

Strandqvist var som nevnt opptatt av tidsfaktoren betydning ved stråleterapi.

Han var godt bevandret i litteraturen og konkluderte med at betydningen av fraksjonering ikke var skikkelig forstått.

Han mente at det kunne være nyttig å se nærmere på en gruppe pasienter som hadde gjennomgått strålebehandling med forskjellig fraksjonering. I 1944 gjorde han systematiske observasjoner vedrørende behandlingstidens betydning for induksjon av stråleskade og kurasjon av kreft i hud. Han tok utgangspunkt i 183 tilfeller av BCC og 74 tilfeller av SCC i hud, samt 23 tilfeller av SCC i underleppe som var behandlet ved Radiumhemmet i perioden 1934 til 1941. Noen av disse pasientene var behandlet med én eneste stor dose, andre med daglige doser over inntil 6 uker. Dosen pasientene ble eksponert for var nøyaktig målt med Sieverts ionisasjonskammer og uttrykt i Røntgen (se over).

Strandqvist plottet gitt dose mot antall dager behandlingen var gitt over.

Han fant da at kurven for kurasjon var krum (parabolsk), med de fleste nekrosene liggende over og de fleste residivene liggende under. Han følte at den kummulative effekt av de forskjellige fraksjonerte totaldoser kunne beregnes i henhold til noe som liknet på Schwarzschilds lov i fotokjemien. Når han så plottet dataene i et dobbelt logaritmisk diagram så ble den krumme linje rett. Alle punkter på linjen representerte samme effekt, isoeffekt kurve.

Analogt til likningen for en rett linje i et cartesisk koordinatsystem (y = a + bx) kan likningen for Strandqvists isoeffektkurver skrives log D = a + b logT. Linjens stigningsforhold (vinkelkoeffesient b) skulle da være et uttrykk for hvor raskt vevet restitueres etter stråleskade. Reparasjon ble antatt å foregå kontinuerlig under og mellom hver strålebehandling.

Vinkelkoeffesienten var et mål for hvor stort tillegg av tid som trengtes for å kompensere en doseøkning.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

ONKOHISTORISK SPALTE

Strandqvist studerte også fraksjonerings­­effekt på forskjellig grad av hudskade: erytem, tørr dermatitt, fuktig dermatitt og nekrose. Han fant at isoeffektkurvene for hudnekrose og kurasjon av hudkreft var parallelle.

Dette indikerte at det terapeutiske ratio ikke lot seg forbedre ved å forlenge behandlingstiden.

Ved relativ enkel matematikk kan formelen for Strandqvists isoeffektkurver omformes som følger: log D = a + b log T 10 log D = 10 (a + b log T) = 10 a x 10 log T b D=AxTb hvor A = 10 a Likheten med Schwarzschilds lov er åpenbar. Strandqvist fant at vinkelkoeffesienten var 0.22. Dette gir

behandlingstider, av og til feilaktig.

Gitte forutsetninger ble ignorert og kunne føre til alvorlige bivirkninger.

Hvorom allting er, Strandqvists arbeid hadde en betydelig innvirkning på senere radiobiologisk forskning, nevnes kan arbeidene til Ellis (7), Cohen (8) og Kirk (9). Det får evt. bli til en annen gang. Strandqvists publikasjon fra 1944 (10) blir ansett som et av de betydeligste bidrag fra Radiumhemmet (11).

I 1942 fikk Strandqvist ansvar for å lede etableringen av stråleterapi fasiliteter i Gøteborg og i 1943 ble Jubileumskliniken innviet. Den ble bygget ved hjelp av penger innsamlet til kong Gustav V’s 70-årsdag i 1928, derav navnet. Strandqvist ble dens første direktør. Etter krigen anskaffet han akseleratorer og startet med radioaktive isotoper i utredning og behandling. Jubileumskliniken ble senere del av Sahlgrenska Universitetssjukehus.

D = A x T 0.22 (T: behandlingstid i døgn) Det var en rekke innsigelser mot Strandqvists arbeid. Svulstene som ble inkludert i hans studie varierte i størrelse, strålingen ble gitt med forskjellig kvalitet, forskjellige filtre ble brukt og antallet nekroser og residiv var for lavt til å være statistisk signifikant. Strandqvist for sin del var oppmerksom på begrensningene og understreket ellers at kurvene kun gjaldt for behandlingsareal på 10 - 20 cm2 og for behandlingstider på 3 til 21 døgn. Kurven forutsatte også like store daglige fraksjoner gitt 6 dager per uke.

Strandqvist definerte behandlingstiden som tiden mellom første og siste fraksjon. Det avstedkom problemer med å tidfeste én-dose behandlinger ved bruk av logaritmiske akser.

Strandqvist brukte 0.35 dager som tiden for én-dose behandlinger vel vitende om at dette påvirket isodosenes vinkelkoeffesient.

I de påfølgende år ble Strandqvists diagram (Fig. 3 og 4) veiledende for valg av dose ved forskjellige

ONKONYTT • NR 2 // 2020

I 1953, 10 år etter innvielsen av Jubileumskliniken ble Strandqvist utnevnt til professor i stråleterapi ved Det medisinske fakultet ved Universitetet i Gøteborg.

Strandqvist var kunstnerisk anlagt.

Han var som tidligere nevnt flink til å tegne og var også en rimelig god pianist.

Han spilte Bach og Beethoven så vel som Chopin og Mozart.

I 1964 merket Strandqvist de første symptomer på Parkinson’s sykdom.

Hans gode manerer og sans for estetikk resulterte i skamfølelse ovenfor sykdommen og han trakk seg tilbake fra venner og kollegaer som sjelden og aldri så han mer. Han hadde liten hjelp av medikamentell behandling og etter 14 år i skjermet tilværelse, i 1978, slapp han fri for sin lidelse og gikk ut av tiden, 74 år gammel.

Det var flere leger som spesialiserte seg under supervisjon av Strandqvist.

Jeg skal bare nevne én: Bengt Rosengren, som senere ble professor og sjef ved Avdeling for kreftbehandling

Figur 5: Erik Poppes doktorgrad fra 1942: ­ xperimental Investigations of the Effects of E Roentgen Rays in the Eye.

og medisinsk fysikk, Haukeland universitets­sykehus i Bergen. Rosengren var forøvrig 2. opponent da jeg disputerte i 1988. Jeg husker han som en meget hyggelig og elskverdig mann. (*) Erik Poppe (1905 – 1997) var professor i stråleterapi ved Radiumhospitalet fra 1954 til 1975.

I 1994-95 hadde jeg gleden av å sitte i jubileumskomitéen for «Medisinsk radiologi i Norge» sammen med blant andre Poppe. Boken var et Festskrift ved 100-års jubileet for oppdagelsen av røntgenstrålene (12). På sine eldre dager måtte Poppe amputere et ben.

Han spøkte ofte med at han var glad aterosklerosen ikke var kommet i den andre enden. Det var den så visst ikke.

Poppe disputerte under krigen, i 1942: Experimental Investigations of the Effects of Roentgen Rays in the Eye. Han studerte linseskader hos bestrålte kaniner (Fig. 4).

Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papir­utgaven. Den finner du i den ­elektroniske versjonen av ­a rtikkelen på www.onkonytt.no.

77

FORSKNING

En statistisk erkjennelse En betraktning om hvordan manglende vidsyn i planleggingen av en klinisk intervensjonsstudie ­medførte en ydmyk erkjennelse av behov for signifikant hjelp.

EN STUDIE BLIR TIL om mangeårige kreftforskere med fokus på nye behandlingsmetoder og medisinsk avbildning, har vi vært så heldige å komme i posisjon til å søke større nasjonale og internasjonale finansieringskilder. Dette har vært en lang og innholdsrik «utdanning» hvor det stadig har blitt klarere for oss hvor kompleks, avansert og ressurskrevende en godt gjennomført klinisk intervensjonsstudie, og tilhørende søknadsprosess, faktisk er.

Detaljplanleggingen og behovet for å tenke gjennom alle tekniske, faglige og ikke minst praktiske aspekter av en studie er påfallende. Dette arbeidet starter gjerne flere år før studien faktisk blir finansiert og gjennomføres.

Over tid medfører det heldigvis et kunnskapsgrunnlag som gjør det lettere å utforme nye studier og ikke minst veilede andre. Likevel beviste en «signifikant» oppvåkning i en pågående forskningsstudie med kortnavnet ImPRESS at to av tekstens forfattere (Emblem og Brandal) fremdeles er langt fra utlært.

S KYRRE EEG EMBLEM PhD. Forskergruppeleder og leder for diagnostisk fysikk, Klinikk for Radiologi og Nukleærmedisin, Oslo Universitetssykehus

INGE CHRISTOFFER OLSEN PhD. Statistikker, Forskningsstøtte Oslo Universitetssykehus

PETTER BRANDAL, MD PhD. Overlege, forskergruppeleder og leder for nevroonkologi, Kreftklinikken, Oslo Universitetssykehus

78

EN ERKJENNELSE Vår bakgrunn og våre faglige interesser dekker grenselandet mellom fysikk, tall og kvantitative analyser på den ene siden (Emblem) og medisin og biologi på den andre (Brandal). Med delvis opplært og delvis tillært kunnskap om grunnleggende biostatistikk og styrkeberegning, anså vi oss som forholdsvis kapable til å utforme et tilstrekkelig statistisk grunnlag for ImPRESS-studien. Derfor utførte vi selv de statistiske vurderingene i ImPRESSsøknaden. I ettertid ser vi at her var det så definitivt et behov for først å se seg selv i speilet. Når vi helt naturlig setter høye faglige krav til eget fagfelt og egen kunnskapsforståelse – hvorfor skulle

vi ikke gjøre det samme for alle andre deler av studien, inkludert statistikk?

Et større medisinsk forskningsprosjekt krever samarbeid innen mange fagfelt.

Hvorfor skulle ikke statistikk få samme oppmerksomheten i planleggingen som biologi, medisin, brukermedvirkning og detaljer om MR? Et ærlig svar her er prioritet under stort tidspress. Det stod klart for oss at det var andre deler av søknaden som hadde større svakheter for at den i det hele tatt skulle bli konkurransedyktig. Men med fasit i hånd – kanskje dette ikke var så klart likevel?

FULLSTENDIG REVURDERING AV STUDIEDESIGN På Oslo universitetssykehus er vi så heldige at vi har en egen avdeling med fagekspertise innen biostatistikk: Forskningsstøtte. Under et møte med deres statistiker (Olsen) tidlig i skriveprosessen for studieprotokollen til Legemiddelverket, ble det fort klart at det vi anså som en gjennomtenkt studiedesign og tilhørende styrke­ beregning ikke nødvendigvis var helt vanntett. Opprinnelig design var riktignok ikke feil, men det var rom for forbedringer som var viktige for studien. På samme måte som andre fagfelt utvikler seg kontinuerlig, gjør også forskningen omkring statistikk og optimal studiedesign det. I vårt tilfelle fantes det rett og slett en nyere og bedre måte å utforme studien på enn vi andre var klar over.

Diskusjonen med statistiker Olsen gikk hovedsakelig ut på at vi opprinnelig så for oss en forholdsvis komplisert studiedesign hvor pasientene skulle gå av/på medisin for å etablere en tilstrekkelig kontrollgruppe. I tillegg ønsket vi å teste flere dosenivåer av studiemedisinen. Hver delstudie

ONKONYTT • NR 2 // 2020

FORSKNING

hadde også sitt eget studieforløp hvor tidsintervallene mellom undersøkelsestidspunktene varierte.

Alt dette var fullt mulig å gjennomføre, men ville samtidig gjøre det mer utfordrende med hensyn på logistikk og ikke minst tid på MR-maskinene.

Olsen foreslo derfor en mer oppdatert studiedesign som på engelsk kort og godt omtales som ‘an individual stepped-wedge, randomized, assessorblinded, dose-finding single-center trial on three indications’. Gevinsten var ikke bare et mer spisset fokus på de spørsmål vi virkelig ville ha svar på, det var også en klar reduksjon i antallet studiedeltakere vi trengte for å nå de primære endepunktene. Det nye designet tillot oss å gå fra fire til tre delstudier (pasientgrupper), og fra 205 ned til 153 studiedeltakere.

Dette tilsvarer en reduksjon på 25%.

For gjennomførbarheten av studien var nok reduksjonen i det totale antallet studiedeltakere det viktigste. Likevel var det en annen erkjennelse som gjorde mest inntrykk på oss. Vår opprinnelige styrkeberegning tok utgangspunkt i erfaringer og effektstørrelser fra tidligere, internasjonale studier vi har tatt del i. Det som ikke kom like tydelig frem her var seleksjonen og ekskluderingen av studiedeltakere før de ble «synlige» i våre innsamlede data.

Det var rett og slett en gjeldende faktor at studiedeltakere i disse gamle studiene ikke nødvendigvis representerte den virkelighet vår nye studie nå befant seg i. Og igjen viste en revidert

gjennomgang av strykeberegningen at det var rom for å tenke både bredere og mer inkluderende omkring inklusjonskriteriene.

Den nye styrkeberegningen viste at vi faktisk kunne kutte enda mer ned på inklusjonsantallet. Likevel valgte vi å holde antallet på 153 personer for dermed å kunne inkludere en mer homogen pasientgruppe. Dette inkluderte studiedeltakere med en sykdomshistorie som ellers ville gjort dem uaktuelle for studien fordi inklusjon av dem normalt ville ha medført for stor variasjon i pasientgruppen. Studien vår hadde med ett fått større overføringsverdi.

STATISTIKERENS ROLLE I ­KREFTSTUDIER OG MULIGE ­UTFORDRINGER Er ikke vår «signifikante» erkjennelse egentlig en selvfølgelighet?

En fagekspert innen statistiske metoder og påfølgende anvendelse av disse vil naturlig nok kunne bidra til å bedre utforme og forstå data, måle usikkerhet og på denne måten avdekke årsakssammenhenger. Likevel, en opplagt utfordring og begrensning her er ressursbehovet for å kunne inkludere statistisk ekspertise tidlig i skriveprosessen. Som i vårt tilfelle: en forskningsstudie springer gjerne ut av en liten gruppe fagpersoner eller forskere med det de mener er en spennende ide. Et lite forskningsmiljø vil i mange tilfeller ikke ha store økonomiske muskler og vil derfor ofte ikke prioritere å kjøpe profesjonelle

statistiske tjenester. Vi vil likevel argumentere for at dette er vel anvendte penger i en tidlig prosjektfase, og da helst før tildeling. En dårlig designet og utført studie er både vanskeligere å få støtte til og ikke minst kostbar å gjennomføre. Spesielt for pasientnær forskning kan det således i våre øyne være like vel anvendte penger å bruke litt av tilgjengelige oppstartsmidler til å inkludere statistisk fagekspertise, som å kjøre enda en pilotstudie.

I mange tilfeller kan slik fagekspertise også være gratis tilgjengelig. Dette er tilfellet for Forskningsstøtte på Oslo Universitetssykehus, hvor det arbeides ut fra et viktig prinsipp om at alt arbeid som gjøres for en studie frem til innlevert søknad forblir ubetalt hvis ikke søknaden får tildeling.

Dette er en gratis tilgjengelig tjeneste for alle i helseregionen. Forskere har derfor ingenting å tape på å ta kontakt med statistiker så tidlig som mulig i planleggingsfasen. Ved større institusjoner og utlysninger kan det derfor være vel så avgjørende at forskningsledere tilser at det er rom for innspill fra statistiker i planleggingsfasen av deres studier.

Tilsvarende kan det være nødvendig å avse noen midler i tildelingen til statistisk analyse under, og etter, datainnsamlingen. På lik linje med en godt planlagt gjennomføring, vil en korrekt gjennomført etteranalyse og datahåndtering også styrke studiens kvalitet. Vi vil til og med påstå at studien kan bli signifikant bedre!

ImPRESS - Imaging Perfusion Restrictions from Extracellular Solid Stress Formålet med denne studien ved Oslo Universitetssykehus er å bruke Magnetisk Resonans (MR)-undersøkelser til å vurdere blodstrømmen og stivheten i en kreftsvulst før og under standard behandling (kirurgi, strålebehandling og/eller kjemoterapi) i kombinasjon med studiemedisinen losartan. Losartan brukes vanligvis til å behandle høyt blodtrykk. Hypotesen er at losartan også kan redusere trykket i en kreftsvulst og omkringliggende vev, hvilket igjen kan gjøre at tradisjonell kreftbehandling virker bedre.

Målet er å inkludere 108 pasienter med primær hjernekreft (glioblastom) og 45 pasienter med hjernemetastase fra lungekreft.

Studien startet 1. januar 2019 og vil pågå til 31. desember 2023. Studien er godkjent av legemiddelverket og regional etisk komite. Les mer om studien på www.cristin.no (studie-ID 631314).

ONKONYTT • NR 2 // 2020

79

Pamorelin «Ipsen» Gonadotropinfrigjørende hormonanalog.

ATC-nr.: L02A E04

PULVER OG VÆSKE TIL DEPOTINJEKSJONSVÆSKE, suspensjon 3,75 mg, 11,25 mg og 22,5 mg: Hvert sett inneh.: I) Hetteglass: Triptorelinembonat tilsv. triptorelin 3,75 mg, resp. 11,25 mg og 22,5 mg, laktid/glykolidpolymer, mannitol, karmellosenatrium, polysorbat 80. II) Ampulle: Vann til injeksjonsvæsker. III) 1 sprøyte og 2 kanyler.

Indikasjoner: Behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer. Behandling av høyrisiko lokalisert eller lokalavansert, hormonavhengig prostatacancer, i kombinasjon med strålebehandling.

Dosering: Anbefalt dose: 1 hetteglass à 3,75 mg 1 gang pr. måned (hver 4. uke), 1 hetteglass à 11,25 mg hver 3. måned eller 1 hetteglass à 22,5 mg hver 6. måned. Data viser at ved tilleggsbehandling under og etter strålebehandling ved høyrisiko lokalisert eller lokalavansert, hormonavhengig prostatacancer foretrekkes strålebehandling etterfulgt av langvarig androgen deprivasjonsbehandling fremfor kortvarig. Anbefalt varighet av androgen deprivasjonsbehandling ved høyrisiko lokalisert eller lokalavansert prostatacancer som får strålebehandling er 2-3 år. Hos pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som ikke er kirurgisk kastrerte og som får en GnRH-agonist, som triptorelin, og er kvalifisert for behandling med abirateronacetat (androgen¬biosyntesehemmer) eller enzalutamid (androgenreseptorfunksjonshemmer), bør behandling med GnRH-agonist fortsette. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Ingen dosejustering.

Barn og ungdom: Ikke indisert. Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg. Aseptisk tilberedning. Kun til engangsbruk. Skal ikke blandes med andre legemidler. Administrering: Settes som én enkelt i.m. injeksjon (alle styrker) eller som én enkelt s.c. injeksjon (3,75 mg). Etter rekonstituering bør suspensjonen injiseres umiddelbart for å unngå utfelling.

Injeksjonsstedet bør varieres. Intravaskulær injeksjon må unngås pga. mikrogranulater i suspensjonen. Skal gis under legetilsyn.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for GnRH, dets analoger eller for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Kan gi nedsatt benmineraltetthet. Samtidig bruk av bisfosfonat kan redusere benmineraltap. Spesiell forsiktighet utvises ved tilleggsrisiko for osteoporose (f.eks. kronisk alkoholmisbruk, røyking, langtidsbehandling med legemidler som fører til redusert benmineraltetthet, f.eks. antikonvulsiva eller kortikoider, osteoporose i familien, feilernæring). Behandling kan avdekke ukjente gonadotrope hypofyseadenomer, der pasienten kan ha hypofyseapopleksi karakterisert ved plutselig hodepine, oppkast, synsforstyrrelser og oftalmoplegi. Økt risiko for depressive episoder (inkl. alvorlige). Pasienten bør informeres om dette og få egnet behandling ved symptomer. Pasienter med kjent depresjon bør overvåkes nøye under behandling. Gir initialt forbigående økt serumtestosteron, og kan i enkelte tilfeller gi forbigående symptomforverring de første behandlingsukene. Samtidig bruk av et egnet antiandrogen i initial behandlingsfase bør vurderes for å motvirke dette.

Forbigående forverring av prostatakreftsymptomer i form av økte urineringssymptomer og forbigående økt metastatisk smerte kan opptre hos noen få (går vanligvis over i løpet av 1-2 uker). Behandles symptomatisk. Forverring av sykdomssymptomer knyttet til spredning, som ryggmargskompresjon og urinveisobstruksjon kan oppstå. Ved ryggmargskompresjon eller nedsatt nyrefunksjon bør standardbehandling startes, i ekstreme tilfeller bør orkiektomi vurderes. Nøye oppfølging kreves de første behandlingsukene, spesielt ved vertebrale metastaser med risiko for ryggmargskompresjon og ved urinveisobstruksjoner.

Etter orkiektomi gir ikke triptorelin ytterligere reduksjon i serumtestosteron. Kastrasjonsnivå av testosteron nås ved slutten av 1. måned, og serumtestosteron opprettholdes ved injeksjon hver måned (3,75 mg), hver 3. måned (11,25 mg) eller hver 6. måned (22,5 mg).

Behandlingseffekt følges ved å måle serumtestosteron og PSA. Langtidsbruk er forbundet med økt bentap og kan føre til osteoporose og økt risiko for benbrudd, som kan gi ukorrekt diagnose av benmetastaser. Behandling kan forlenge QT-intervallet. Ved risikofaktorer for forlenget QT-tid eller -intervall i anamnesen, og ved samtidig bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet, bør nytte-/risiko, inkl. risiko for torsades de pointes, vurderes før behandlingsstart. Metabolske endringer (f.eks. glukoseintoleranse) eller økt kardiovaskulær sykdomsrisiko kan oppstå. Ved høy metabolsk eller kardiovaskulær sykdomsrisiko anbefales nøye vurdering før behandlingsstart og hensiktsmessig oppfølging under behandling.

Gir suppresjon av hypofyse-gonadesystemet. Normal funksjon kommer vanligvis tilbake etter avsluttet behandling. Diagnostiske tester av hypofyse-gonadefunksjonen under og etter avsluttet behandling med GnRH-analoger kan derfor være misvisende. Økt lymfocyttall er sett, og synes å være pga. GnRH-indusert kastrasjon, og indikerer trolig at gonadehormoner er involvert i thymusinvolusjon. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium, dvs. praktisk talt natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Bivirkninger/resultat av underliggende sykdom, som svimmelhet, søvnighet og synsforstyrrelser, kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Forsiktighet må utvises ved i.m. bruk ved samtidig antikoagulantiabehandling pga. risiko for hematomer på injeksjonsstedet. Forsiktighet utvises og hormonstatus overvåkes ved samtidig bruk av legemidler som påvirker hypofyseutskillelsen av gonadotropiner. Samtidig bruk av andre legemidler som forlenger QT-intervallet eller som kan indusere torsades de pointes bør vurderes nøye.

Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Hjerte/kar: Hetetokter. Hud: Hyperhidrose. Kjønnsorganer/bryst: Erektil dysfunksjon (inkl. ejakulasjonssvikt, ejakulasjonslidelser). Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter. Nevrologiske: Parestesi i nedre lemmer. Psykiske: Nedsatt libido. Øvrige: Asteni. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Munntørrhet, kvalme. Hjerte/ kar: Hypertensjon. Immunsystemet: Overfølsomhet. Kjønnsorganer/bryst: Bekkensmerter.

Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter, smerter i ekstremiteter. Nevrologiske: Svimmelhet, hodepine. Psykiske: Tap av libido, depresjon1, humørforandringer1. Undersøkelser: Vektøkning. Øvrige: Reaksjon på injeksjonsstedet (inkl. erytem, betennelse og smerte), ødem. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Trombocytose. Gastrointestinale: Abdominalsmerter, konstipasjon, diaré, oppkast. Hjerte/kar: Palpitasjoner. Hud: Akne, alopesi, erytem, pruritus, utslett, urticaria. Kjønnsorganer/bryst: Gynekomasti, brystsmerter, testikkelatrofi, testikkelsmerte. Luftveier: Dyspné, epistaksis. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, skjelettsmerter, muskelkramper, muskelsvakhet, myalgi. Nevrologiske: Parestesi.

Nyre/urinveier: Nokturi, urinretensjon. Psykiske: Insomni, irritabilitet. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi, diabetes mellitus, urinsyregikt, hyperlipidemi, økt appetitt. Undersøkelser: Økt ALAT og ASAT, økt blodkreatinin, økt blodtrykk, økt blodurea, økt γ-GT, vekttap. Øre: Tinnitus, vertigo. Øye: Nedsatt syn. Øvrige: Letargi, perifert ødem, smerte, rigor, somnolens.

Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Gastrointestinale: Abdominal distensjon, dysgeusi, flatulens. Hjerte/kar: Hypotensjon. Hud: Blemmer, purpura. Immunsystemet: Anafylaktisk reaksjon. Infeksiøse: Nasofaryngitt. Luftveier: Ortopné. Muskel-skjelettsystemet: Leddstivhet, leddhevelser, stivhet i muskler og skjelett, osteoartritt. Nevrologiske: Nedsatt hukommelse.

Psykiske: Forvirringstilstand, nedsatt aktivitet, euforisk humør. Undersøkelser: Økt alkalisk fosfatase i blodet. Øye: Unormal følelse i øyet, synsforstyrrelse. Øvrige: Brystsmerter, problemer med å stå, influensalignende sykdom, pyreksi. Ukjent frekvens: Hjerte/kar: QT-forlengelse1.

Hud: Angionevrotisk ødem. Immunsystemet: Anafylaktisk sjokk. Nyre/urinveier: Urininkontinens. Psykiske: Angst. Øvrige: Malaise. Trykkfølsom infiltrering på injeksjonsstedet er sett (mindre vanlig) etter s.c. injeksjon av andre triptorelinpreparater. Langvarig GnRH-analogbehandling sammen med strålebehandling kan gi flere bivirkninger, for det meste GI knyttet til strålebehandling.

1

Frekvens basert på klasseeffektfrekvens som er vanlig for alle GnRH-agonister.

Pakninger og priser per 13.05.2020: 3,75 mg: 1 sett (hettegl. + amp.) kr 1190,10. 11,25 mg: 1 sett (hettegl. + amp.) kr 2977,70. 22,5 mg: 1 sett (hettegl. + amp.) kr 5759,70.

Refusjon: L02A E04_1 Triptorelin. Refusjonsberettiget bruk: Behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer. Refusjonskode: ICPC: Y77 Ondartet svulst prostata. ICD: C61 Ondartet svulst i blærehalskjertel. Vilkår nr. 9: Behandlingen skal være instituert i sykehus, sykehuspoliklinikk eller av spesialist i vedkommende disiplin.

Reseptgruppe: C. Innehaver av markedsføringstillatelsen: Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB. Sist endret: 14.04.2020 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag).

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 3,75 mg: 13.09.2018. 11,25 mg: 03.08.2017. 22,5 mg: 03.05.2019

ANNONSE

Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Tel. +46 8 451 60 00, Färögatan 33, S-164 51 Kista, SWEDEN

Fremover sammen

Pamorelin® (triptorelin) – til behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer

ANNONSE

For pasientene.

Sammen med Ipsen.

Vedvarende redusert testosteronnivå. Under 0,7 nmol/L hos > 90 % av pasientene, uansett formulering.1 6-måneders formulering. Like god effekt som Pamorelins andre formuleringer2.

For fullstendig informasjon se preparatomtale (SPC) på felleskatalogen.no FK-tekst kommer på neste side.

Referanser 1. Breul J, et al. Adv therapy 2017;34:513-523; 2. Ploussard G, Monglat-Artus P. Future Oncol. 2013;9(1):93-102.

Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Tel. +46 8 451 60 00, Färögatan 33, S-164 51 Kista, SWEDEN

TRI-NOR-000006. May 2020

Aktiv support fra Ipsen. 35 års behandlingserfaring.

FORSKNING

Kreftforeningens ekspertgruppe for lungekreft Å måle er en fundamental del av kunnskapsbasert medisin. Resultatene gir nødvendig grunnlag for å fatte beslutninger om pasientbehandling. Tradisjonelt sett har tumorrespons og overlevelse vært brukt som mål på effekt i klinisk kreftforskning. De siste ti-årene er det blitt øket oppmerksomhet på hvordan pasientene lever med og etter kreftbehandling. Dette har ført til at det har blitt stadig ­vanligere å inkludere pasientrapporterte utfallsmålinger (patient-reported outcome measures - PROM) i kliniske studier.

K ASLAUG HELLAND Overlege Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus Professor Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo

reftforeningen tildelte nesten 15 millioner kroner til en nasjonal ekspertgruppe for lungekreft.

Lungekreft er en av de hyppigst forekommende kreftdiagnosene, og er en sykdom med dårlig prognose.

I 2018 fikk 3351 pasienter diagnosen lungekreft i Norge, og samme år døde 2138 av lungekreft (Kreftregisteret.no).

Det har tidligere vært lite forskning på denne diagnosen, men heldigvis har vi vært vitne til en klar økning i løpet av de siste årene. Det er gjort store lungekreft-screening studier, som har vist positive resultater. Det er utviklet flere nye medikamenter som har vist god effekt både immunterapi og flere typer målrettet behandling. Også innen stråleterapi har vi vært med på en veldig positiv utvikling. Til tross for dette er fortsatt prognosene dårlige, og det er et stort behov for forbedringer.

I Kreftforeningens ekspertgruppe for lungekreft har vi gått sammen nasjonalt med mål om å styrke lungekreftforskning generelt og spesielt øke aktivitet på kliniske studier.

Det er kjent at kliniske studier bedrer overlevelse for pasientene. I tillegg er det et klart politisk signal om at vi skal tilby behandling i kliniske studier for pasienter over hele Norge. Dette skal være en del av behandlingen det offentlige helsevesenet skal bidra med.

82

Det er mye god aktivitet for å få etablert mer molekylær testing for norske kreftpasienter, noe som også vil kunne bidra til flere kliniske studier i Norge.

Vi har gode forskningsmiljøer på lungekreft i alle helseregionene i Norge.

Målet vårt er at dette skal breddes slik at flere regioner kan bidra inn på gode prosjekter, og samtidig bidra til å forskningen skal spisses der det er ønsket.

Hovedmålsetningen til ekspertmiljøet er å forbedre prognosen til lungekreftpasienter. Vi har også definert delmål som å øke inklusjon i kliniske studier i alle deler av Norge, å undersøke om der er geografiske forskjeller i prognose og undersøke nærmere hva disse eventuelt kan komme av, og også inkludere flere pasienter i translasjonsog biomarkørstudier.

For å øke inklusjon i kliniske studier i alle helseregioner, har vi avsatt penger til studiesykepleiere eller annet studiepersonell der det er meldt inn som et behov.

Både Stavanger Universitetssykehus, Haukeland Universitetssykehus, Vestre Viken Drammen, Akershus Universitetssykehus og St Olavs Hospital har fått midler til

ONKONYTT • NR 2 // 2020

FORSKNING

«Et likeverdig tilbud til lungekreft­ pasienter i hele Norge er en klar ­målsetning for det norske helsevesen»

studiesykepleier-aktivitet. Studie­ sykepleiere er essensielle for aktiviteter i kliniske studier, og selv om noen sykehus har noe ressurser til dette, er det et åpenbart behov ved andre sykehus. I Tromsø er legeressurs for studiearbeid prioritert.

I Tromsø har lungekreftmiljøet arbeidet med TNM-I over lenger tid. TNM-I vil si analyser av immunologisk markører (I) som sammen med TNM-systemet bedre kan predikere prognose hos pasienter med tidlig stadium lungekreft som opereres. Det er allerede i gang et stort prosjekt som skal validere dette hos opererte pasienter der sykehus både i Norge og Danmark er deltakere.

I ekspertgruppa håper vi å undersøke nærmere om de immunologiske markørene også predikerer prognose hos pasienter med lungekreft i alle stadier. Avsatte postdoktormidler vil muliggjøre videre arbeid på dette.

I Trondheim arbeider de aktivt med identifikasjon av sirkulerende biomarkører. De har preliminære resultater på identifikasjon av KRASmutasjoner i plasmaprøver, og har fått midler til noe postdoktorarbeid.

Identifikasjon av tumor-spesifikke mutasjoner i blodprøver vil kunne være til nytte i oppfølging av lungekreftpasienter for eksempel.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Mange av de andre lungekreft forskningsmiljøene i Norge har biobankmateriale tilgjengelig, slik at eventuelle funn vil kunne valideres i materiale fra samarbeidende sentra..

I Oslo ønsker vi å øke antall kliniske studier, - både forskerinitierte og oppdagsstudier. I tillegg har vi mange translasjonsprosjekter relatert til forskerinitierte kliniske studier. Det er satt av noe midler til postdok-arbeid, med fokus på disse prosjektene. Det vil dreie seg om immunologisk kartlegging i sammenheng med respons på immunterapi for eksempel. Her ønsker vi å undersøke både blodprøver og tumorvev for tumor mutasjonsbyrde og immunologiske responser.

Et likeverdig tilbud til lungekreft­ pasienter i hele Norge er en klar målsetning for det norske helsevesen. Gjennom årsrapporten til kvalitetsregisteret for lungekreft har det vært noen tegn på ulikheter mellom sykehus og helseregioner i Norge. Man ser at både overlevelse og type behandling varierer noe.

Dette kan selvsagt ha mange årsaker, men for å gjøre noe med det, må man ha kunnskap om årsakene. Det kan være man må legge inn en innsats på å opplyse pasienter, det kan hende man må øke fokuset hos fastlegene eller

det kan være at røykevanene er årsak til noen forskjeller. Dessverre har det ikke vært muligheter til å undersøke dette nærmere uten ekstra midler, og derfor har vi satt av noe midler fra ekspertgruppa til å se nærmere på dette.

Med i ekspertgruppa har vi også pasientrepresentanter. Disse vil bidra til å peke på hvor skoen trykker og hvor behovene er størst for forbedringer. Vi vil gjennomføre regionale og nasjonale møter både for forskningsmiljøer og for pasienter og pårørende. Årlig vil forskningsmiljøene møtes, slik at gamle og nye forskere kan møtes, utveksle resultater og utfordringer, og etablere nye prosjekter sammen.

Midlene fra Kreftforeningen vil muliggjøre bedring av lungekreft­ forskning i Norge. Vi vil gjøre både klinisk forskning og translasjonsforskning, som pasienter kan få nytte av i framtiden.

83

FORSKNING

Nytt forskningssenter for kolorektal kreft ved NTNU og St. Olavs hospital Et nytt forskningssenter for kolorektal kreft, “Colorectal Cancer (CRC) Research Center“, er opp­rettet ved NTNU og St. Olavs hospital i Trondheim. Senteret hører til Institutt for klinisk og ­molekylær m ­ edisin (IKOM) ved NTNU. Hoved­ formålet til senteret er å øke pasientoverlevelse og redusere ­sen­effekter av kolorektal kreft. Gjennom koordinert samhandling mellom forsknings­miljøene ved NTNU og St. Olavs hospital, skal senteret jobbe for å forbedre og finne nye metoder for ­diagnostisering og behandling av sykdommen.

I NADRA J. NILSEN Forsker NTNU/St. Olavs hospital

nitiativtakerne og lederne av forskningssenteret er Eva Hofsli og Arne Wibe. Eva Hofsli er spesialist i onkologi og overlege ved Kreftklinikken ved St. Olavs hospital, samt førsteamanuensis ved NTNU. Arne Wibe er professor ved NTNU og spesialist i gastrokirurgi og overlege ved Kirurgisk klinikk ved St. Olavs hospital. Hofsli og Wibe er begge aktive forskere som er involvert i mange forskningsprosjekter på kolorektal kreft. I år tok de initiativ for å samle de forskjellige forskningsmiljøene ved NTNU og St. Olavs hospital i et forskningssenter for kolorektal kreft.

Interessen har vært stor og senteret består nå av ti forskningsgrupper som fokuserer på forskjellige

aspekter ved denne kreftsykdommen.

Forskningssenteret bringer sammen mer enn 50 forskere fra mange forskjellige disipliner for å løse viktige utfordringer i behandlingen av denne svært vanlige kreftformen.

Kreft i tykk- og endetarm er den nest hyppigste kreftformen i Norge med ca. 4600 nye tilfeller pr. år. I Norge rammer denne kreftsykdommen ca. 7% av befolkningen og har en 5-års overlevelsesrate på 60%.

Overlevelsesutsiktene avhenger i stor grad av hvor tidlig kreften oppdages, om det er spredning til andre organer, og om den kan opereres vekk. Utsiktene er gode når kreften oppdages på et tidlig stadium. Det er

2

Skreddersy behandling og evaluere respons

1

Studere kreftutvikling og utvikle metoder for tidlig deteksjon av kolorektal kreft

3

Begrense langtidseffekter av kreftbehandling

Hovedmålene ved Forskningssenteret for kolorektal kreft ved NTNU og St. Olavs hospital.

84

ONKONYTT • NR 2 // 2020

FORSKNING

Arne Wibe, Leder Forskningssenter for kolorektal kreft ved NTNU og St. Olavs hospital, Professor ved NTNU, Spesialist I gastrokirurgi ved Kirurgisk klinikk ved St. Olavs hospital

Eva Hofsli, Leder Forskningssenter for kolorektal kreft ved NTNU og St. Olavs hospital, overlege og spesialist i onkologi, Kreftklinikken, St. Olavs hospital/ Førsteamanuensis NTNU

Menno Oudhoff, Gruppeleder ved Forskningssenter for kolorektal kreft og ved senter for ­molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR), NTNU

derfor viktig å identifisere høyrisiko grupper, og å utvikle gode og sensitive deteksjonsmetoder. Det eksisterer i dag flere behandlingsmuligheter, men kolorektal kreft er en kompleks heterogen sykdom som krever at behandlingen tilpasses den enkelte pasient. Behandling som er effektiv for en pasient, er nødvendigvis ikke gunstig for en annen pasient.

Kreftceller er tilpasningsdyktige, og kan utvikle resistensmekanismer mot ulike medikamenter. Behandlingen er videre komplisert ved at faktorer som pasientens genetikk, immunforsvar, diett og fysiske aktivitetsnivå kan påvirke kreftutvikling og respons på behandling. Det er derfor viktig med metoder som på et tidlig stadium kan identifisere kreften, predikere kreftspredning og forutsi effekten av behandlingen, samt utvikle strategier for persontilpasset behandling.

En økende andel av pasienter med kolorektal kreft overlever kreften, men mange opplever bivirkninger og senskader som vedvarer lenge etter avsluttet behandling og som påvirker den enkeltes livskvalitet. Et formål er derfor å optimalisere behandlingen slik

at bivirkninger og senskader reduseres mest mulig.

hvordan man kan utvikle metoder for å detektere kreften så tidlig som mulig. Tema 2 ledes av Hofsli og fokuserer på å skreddersy behandlingen av kolorektal kreft og evaluere effekten av behandlingen. Det siste temaet ledes av Wibe og fokuserer på persontilpassete kirurgiske prosedyrer og redusere senskader slik at pasienter kan oppnå best mulig livskvalitet etter behandlingen. Prosjektene ved forskningssenteret er varierte og består av store kliniske og populasjonsbaserte studier, studier på pasientmateriale fra unike biobanker, og basalforskning som bruker ulike modeller for å oppnå kunnskap om prosesser i kreftceller og svulstens mikromiljø som kan utnyttes i utviklingen av nye medikamenter og behandlingsmetoder. Du kan lese mer om de forskjellige prosjektene ved forskningssenteret på NTNU sine internettsider på https://www.ntnu.edu/ ikom/crc.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Fordi sykdommen er så heterogen og kompleks er det viktig å samle ekspertise fra alle kliniske fagområder og forskningsgrupper innen basalforskning og translasjons forskning på kolorektal kreft for å på best mulig måte å vinne ny kunnskap på området.

Forskningssenteret har en translasjonell innfallsvinkel som baserer seg på at klinikere og basalforskere innen forskjellige fagområder samarbeider tett for å raskt konvertere basalkunnskap om utviklingen av kreften til praktisk klinisk anvendelse. Målet er å optimalisere behandlingen av kolorektal kreft og øke pasienters overlevelse og livskvalitet. Prosjektene ved senteret er samlet under tre hovedtema som ledes av Hofsli og Wibe, samt basalforsker Menno Oudhoff som også er gruppeleder ved senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) ved NTNU. Tema 1 ledes av Oudhoff og studerer hvordan kolorektal kreft utvikler seg og

85

Erleada «Janssen» C Antiandrogen.

H1 TABLETTER, filmdrasjerte 60 mg: Hver tablett inneh.: Apalutamid 60 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Sort og gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).

Indikasjoner: Til voksne menn til behandling av ikke-metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC) som har høy risiko for å utvikle metastaserende sykdom. Til voksne menn til behandling av metastaserende, hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) i kombinasjon med androgendeprivasjonsterapi (ADT).

Dosering: Voksne (inkl. eldre) menn: Behandlingen skal innledes og overvåkes av legespesialist med erfaring innen medisinsk behandling av prostatakreft. Anbefalt dose er 240 mg (4 tabletter) 1 gang daglig. Medisinsk kastrasjon med gonadotropinfrisettende hormonanalog (GnRHa) skal fortsette under behandlingen hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Ved toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel bivirkning skal doseringen utsettes fremfor å seponere behandlingen permanent, inntil symptomene bedres til grad ≤1 eller opprinnelig grad, og deretter gjenopptas med samme dose eller om nødvendig, redusert dose (180 mg eller 120 mg). Glemt dose: Tas så snart som mulig samme dag, og deretter fortsettes normal doseringsplan neste dag. Det skal ikke tas ekstra tabletter som erstatning for glemt dose.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A/B) ved baseline. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, da data mangler og apalutamid hovedsakelig elimineres via lever. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet påkrevd ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da data mangler. Dersom behandling startes skal pasienten overvåkes for bivirkninger, og dosen skal reduseres (se over).

Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Kvinner som er eller kan bli gravide.

Forsiktighetsregler: Krampeanfall: Ikke anbefalt ved krampeanfall i anamnesen eller andre disponerende faktorer, inkl., men ikke begrenset til, underliggende hjerneskade, nylig slag (siste år), primære hjernesvulster eller hjernemetastaser. Ved krampeanfall skal behandlingen seponeres permanent. Risikoen for krampeanfall øker ved samtidig bruk av legemidler som senker krampeterskelen. Fall og frakturer: Økt risiko for fall og frakturer. Pasienten skal evalueres for fraktur- og fallrisiko før behandlingsstart, og videre overvåkes og behandles iht. etablerte behandlingsretningslinjer, og bruk av skjelettspesifikke legemidler skal vurderes. Iskemisk hjertesykdom: Iskemisk hjertesykdom, inkl. fatale tilfeller, er sett ved apalutamidbehandling. De fleste pasientene hadde hjerterisikofaktorer. Pasienter skal overvåkes for tegn/symptomer på iskemisk hjertesykdom, og håndtering av kardiovaskulære risikofaktorer, slik som hypertensjon, diabetes og dyslipidemi, skal optimalisere iht. klinisk praksis. Samtidig bruk av andre legemidler: Apalutamid er en potent enzyminduktor og kan medføre tap av effekt av mange vanlig brukte legemidler. En gjennomgang av samtidig brukte legemidler skal derfor foretas ved oppstart av apalutamidbehandling. Apalutamid skal vanligvis unngås ved bruk av legemidler som er følsomme substrater for mange metaboliserende enzymer eller transportører, dersom deres terapeutiske effekt er av stor betydning for pasienten, og dersom dosejustering ikke lett kan foretas ut fra måling av effekt eller plasmakonsentrasjon. Samtidig bruk av warfarin og kumarinlignende antikoagulanter skal unngås. Ved samtidig bruk av en antikoagulant som metaboliseres av CYP2C9 (slik som warfarin eller acenokumarol), skal det foretas ekstra overvåkning av INR. Nylig kardiovaskulær sykdom: Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom siste 6 måneder, inkl. alvorlig/ ustabil angina, hjerteinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, arteriell eller venøs tromboembolisme (f.eks. lungeembolisme, cerebrovaskulær hendelse, inkl. transitorisk iskemisk anfall) eller klinisk signifikant ventrikkelarytmi, ble ekskludert fra de kliniske studiene, og sikkerheten er derfor ikke fastslått. Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom skal overvåkes for risikofaktorer, slik som hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi og andre kardiometabolske sykdommer. Hvis aktuelt skal de etter oppstart med apalutamid behandles for disse tilstandene iht. etablerte behandlingsretningslinjer. Androgendeprivasjonsterapi som kan forlenge QT-tiden: Ved anamnese med eller risikofaktorer for QT-forlengelse, og hos pasienter som samtidig får legemidler som kan forlenge QT-tiden, skal nytte-/risikoforholdet, inkl. potensialet for torsades de pointes, vurderes før oppstart med apalutamid.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen/ubetydelig påvirkning.

Krampeanfall er imidlertid sett, og pasienten skal informeres om risikoen mht. bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.

Eliminasjon av apalutamid og dannelse av den aktive metabolitten, N- desmetylapalutamid, medieres av både CYP2C8 og CYP3A4 i tilsvarende grad ved steady state. Det forventes ingen klinisk relevante endringer i samlet eksponering av disse som følge av legemiddelinteraksjon med hemmere eller induktorer av CYP2C8 eller CYP3A4. Apalutamid er en induktor av enzymer og transportører, og kan gi økt eliminasjon av mange vanlig brukte legemidler. Potensial for at andre legemidler påvirker apalutamideksponering: CYP2C8-hemmere: Cmax for apalutamid ble redusert med 21% mens AUC økte med 68% etter samtidig bruk av apalutamid 240

ATC-nr.: L02B B05 mg enkeltdose og gemfibrozil (sterk CYP2C8-hemmer). For de aktive enhetene (summen av ubundet apalutamid og potensjustert aktiv metabolitt), ble Cmax redusert med 21% mens AUC økte med 45%. Ingen innledende dosejustering er nødvendig når apalutamid gis samtidig med en sterk CYP2C8-hemmer, men reduksjon av apalutamiddosen basert på tolerabilitet bør vurderes. Svake eller moderate CYP2C8-hemmere forventes ikke å påvirke apalutamideksponeringen. CYP3A4-hemmere: Cmax for apalutamid ble redusert med 22% mens AUC var uendret etter samtidig bruk av apalutamid 240 mg enkeltdose og itrakonazol (sterk CYP3A4-hemmer). For de aktive enhetene (summen av ubundet apalutamid og potensjustert aktiv metabolitt), ble Cmax redusert med 22% mens AUC var uendret. Innledende dosejustering er ikke nødvendig når apalutamid gis samtidig med en sterk CYP3A4-hemmer, men reduksjon av apalutamiddosen basert på tolerabilitet bør vurderes.

Svake eller moderate CYP3A4-hemmere forventes ikke å påvirke apalutamideksponeringen. CYP3A4- eller CYP2C8-induktorer: Effekten er ikke evaluert in vivo. Klinisk relevante effekter forventes ikke, dosejustering er ikke nødvendig. Potensial for at apalutamid påvirker andre legemidlers eksponering: Apalutamid er en potent enzyminduktor og øker syntesen av mange enzymer og transportører, og derfor forventes interaksjon med mange vanlig brukte legemidler som er substrater for enzymer eller transportører. Reduksjonen i plasmakonsentrasjon kan være betydelig og medføre tapt eller redusert klinisk effekt. Det er også risiko for økt dannelse av aktive metabolitter. Legemiddelmetaboliserende enzymer: Apalutamid og N-desmetylapalutamid er moderate til sterke CYP3A4- og CYP2B6-induktorer, moderate CYP2B6- og CYP2C8-hemmere og svake CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-hemmere in vitro. Apalutamid og N-desmetylapalutamid påvirker ikke CYP1A2 og CYP2D6 ved terapeutisk relevante konsentrasjoner.

Effekten av apalutamid på CYP2B6-substrater er ikke evaluert in vivo, og nettoeffekten er ukjent. Dersom CYP2B6-substrater gis sammen med apalutamid, skal bivirkninger overvåkes og tap av effekt av substratet evalueres. Dosejustering av substratet kan være nødvendig for å opprettholde optimal plasmakonsentrasjon. I en legemiddelinteraksjonsstudie hvor det ble brukt en cocktail-tilnærming, ga samtidig bruk av apalutamid og orale enkeltdoser av sensitive CYP-substrater en 92% reduksjon av AUC for midazolam (CYP3A4-substrat), 85% reduksjon av AUC for omeprazol (CYP2C19-substrat) og 46% reduksjon av AUC for S-warfarin (CYP2C9-substrat). Apalutamid medførte ikke klinisk relevante endringer i eksponeringen av CYP2C8-substratet. Samtidig bruk av apalutamid og legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4, CYP2C19 eller CYP2C9 kan medføre lavere eksponering av disse legemidlene. Substitusjon av disse legemidlene anbefales hvis mulig, eller evaluering av tap av effekt dersom legemidlet fortsatt skal brukes. Ved samtidig bruk av warfarin skal INR overvåkes under apalutamidbehandling. Apalutamids induksjon av CYP3A4 indikerer at UGT også kan induseres ved aktivering av nukleær pregnan X-reseptor (PXR). Samtidig bruk av UGT-substrater (f.eks. levotyroksin, valproinsyre) kan gi lavere eksponering av disse legemidlene. Dersom UGT-substrater brukes samtidig med apalutamid, skal tap av effekt av substratet evalueres.

Dosejustering av substratet kan være nødvendig for å opprettholde optimal plasmakonsentrasjon. Legemiddeltransportører: Apalutamid er en svak induktor av P-gp, BCRP og OATP1B1. En legemiddelinteraksjonsstudie hvor det ble brukt en cocktail-tilnærming, viste at samtidig bruk av apalutamid og orale enkeltdoser av følsomme transportørsubstrater ga en 30% reduksjon av AUC for feksofenadin (P-gp-substrat) og 41% reduksjon av AUC for rosuvastatin (BCRP-/OATP1B1-substrat), men påvirket ikke Cmax.

Samtidig bruk av apalutamid og P-gp-substrater (f.eks. kolkisin, dabigatraneteksilat, digoksin), BCRP eller OATP1B1 (f.eks. lapatinib, metotreksat, rosuvastatin, repaglinid) kan gi lavere eksponering av disse legemidlene. Dersom substrater for P-gp, BCRP eller OATP1B1 brukes samtidig med apalutamid, skal tap av effekt av substratet evalueres. Dosejustering av substratet kan være nødvendig for å opprettholde optimal plasmakonsentrasjon. Basert på in vitro-data kan hemming av OCT2, OAT3 og MATE forårsaket av apalutamid og N-desmetylmetabolitten ikke utelukkes. Hemming av OAT1 ble ikke sett. GnRH-analog: Hos forsøkspersoner med mHSPC som fikk leuprolidacetat (en GnRH-analog), hadde samtidig bruk av apalutamid tilsynelatende ingen effekt på leuprolidacetateksponeringen ved steady state. Legemidler som forlenger QT-tiden: Da androgendeprivasjonsterapi kan forlenge QT-tiden, bør samtidig bruk av andre legemidler som forlenger QT-tiden, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som bl.a. antiarytmika klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin og antipsykotika (f.eks. haloperidol), evalueres nøye.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data. Det er ukjent om apalutamid eller dets metabolitter foreligger i sæd. Apalutamid kan være skadelig for et foster under utvikling.

Pasienter som har sex med kvinnelige partnere med reproduksjonspotensial skal bruke kondom i tillegg til annen svært sikker prevensjon under behandling og i 3 måneder etter siste apalutamiddose. Apalutamid er kontraindisert hos kvinner som er eller kan bli gravide. Basert på virkningsmekanismen kan apalutamid medføre fosterskader dersom det brukes under graviditet. Amming: Ukjent om apalutamid/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Apalutamid skal ikke brukes ved amming. Fertilitet: Basert på dyrestudier kan apalutamid redusere fertilitet hos menn i fertil alder.

ANNONSE

Bivirkninger: Frekvens

Bivirkning

Svært vanlige Gastrointestinale

Diaré

Generelle

Fatigue

Hud

Hudutslett1

Kar

Hetetokter, hypertensjon

Muskelskjelettsystemet

Artralgi, benbrudd2

Skader/komplikasjoner

Fall

Undersøkelser

Vekttap

Vanlige Endokrine

Hypotyreoidisme3

Hjerte

Iskemisk hjertesykdom5

Hud

Pruritus

Muskel-skjelettsystemet

Muskelkramper

Nevrologiske

Dysgeusi

Stoffskifte/ernæring

Hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi

Mindre vanlige Nevrologiske

Krampeanfall4

Ukjent frekvens Hjerte

QT-forlengelse

1 2

3

4 5

26% enhver grad og 6% grad 3 eller 4. For nærmere beskrivelse, se SPC. Inkluderer ribbensfraktur, lumbalvirvelfraktur, spinalkompresjonsfraktur, spinal fraktur, fotfraktur, hoftefraktur, humerusfraktur, thoraxvirvelfraktur, armfraktur, sacrumfraktur, håndfraktur, pubisfraktur, acetabulumfraktur, ankelfraktur, kompres jonsfraktur, kostalbruskfraktur, ansiktsbenfraktur, benfraktur, osteoporotisk fraktur, håndleddsfraktur, avrivningsfraktur, fibulafraktur, halebensfraktur, pelvisfraktur, radiusfraktur, sternalfraktur, stressfraktur, traumatisk fraktur, halsvirvelfraktur, lårhalsfraktur, tibiafraktur.

Inkluderer hypotyreoidisme, økt thyreoideastimulerende hormon i blod, redusert tyroksin, autoimmun tyreoiditt, redusert fritt tyroksin, redusert trijodtyronin.

Inkluderer tungebiting.

Inkluderer angina pectoris, ustabil angina, hjerteinfarkt, akutt hjerteinfarkt, koro nararterieokklusjon, koronararteriestenose, akutt koronarsyndrom, koronararter iesklerose, unormal hjertebelastningstest, økt troponin, myokardiskemi.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ikke sett. Reaksjoner tilsv. bivirkningene forventes. Behandling: Apalutamidbehandlingen avbrytes og generelle støttetiltak iverksettes til klinisk toksisitet er redusert eller opphørt.

Egenskaper: Virkningsmekanisme: Selektiv androgenreseptor (AR)-hemmer som bindes direkte til det ligandbindende domenet til AR. Apalutamid hindrer nukleær translokasjon av AR, hemmer DNA-binding, hemmer AR-mediert transkripsjon og mangler androgenreseptoragonistaktivitet. Apalutamidbehandling reduserer tumorcelleproliferasjon og øker apoptose, noe som medfører potent antitumoraktivitet. Hovedmetabolitten N-desmetylapalutamid viser 1/3 av apalutamids aktivitet in vitro. Absorpsjon: Median Tmax er 2 timer (1-5 timer). Absolutt biotilgjengelighet er ca. 100%.

Administrering sammen med et fettrikt måltid gir ingen klinisk relevante endringer i Cmax og AUC hos friske. Median Tmax forsinkes med ca. 2 timer sammen med mat. Proteinbinding: Apalutamid og N-desmetylapalutamid er hhv. 96% og 95% bundet til plasmaproteiner, primært serumalbumin. Halveringstid: CL/F for apalutamid er 1,3 liter/time etter en enkeltdose, og øker til 2 liter/time ved steady state etter dosering 1 gang daglig. Gjennomsnittlig effektiv t₁/2 for apalutamid er ca. 3 dager ved steady state. Metabolisme: Apalutamid metaboliseres hovedsakelig av CYP2C8 og CYP3A4 til N-desmetylapalutamid. Apalutamid og N-desmetylapalutamid metaboliseres videre av karboksylesterase til en inaktiv karboksylsyremetabolitt. Bidraget fra CYP2C8 og CYP3A4 ved apalutamids metabolisme anslås til hhv. 58% og 13% etter en enkeltdose, men forventes å endres ved steady state pga. apalutamids induksjon av CYP3A4 ved gjentatt dosering. Utskillelse: Primært via urin, hovedsakelig som metabolitter. Etter en oral enkeltdose ble 89% gjenfunnet 70 dager etter dosering; 65% i urin (1,2% av dosen som uendret apalutamid og 2,7% som N-desmetylapalutamid) og 24% i feces (1,5% av dosen som uendret apalutamid og 2% som N-desmetylapalutamid).

Oppbevaring og holdbarhet: I originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

Pakninger og priser: 112 stk.1 (kalenderpakn.) 37292,20 kr Refusjon: 1 H-resept: L02B B05_1 Apalutamid Der det er utarbeidet nasjonale handlingsprogrammer/nasjonal faglig retningslinje og/eller anbefalinger fra RHF/LIS spesialistgruppe skal rekvirering gjøres i tråd med disse.

Vilkår: 216 Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

Sist endret: 20.02.2020 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 01/2020

PUSH BACK ON PROGRESSION PSA doblingstid på ≤10 måneder til tross for kastrasjonsbehandling og ingen metastaser?

For dine pasienter med høyrisiko nmCRPC (2) Behandle med ERLEADA® (apalutamid) og forleng tiden til sykdomsprogresjon: 2 år forlenget metastasefri overlevelse sammenliknet med å gi ADT alene (1) (HR=0.28; 95% CI=0.23–0.35; p<0.001)

Halverer risikoen for symptomatisk progresjon sammenliknet med å gi ADT alene (1) (HR=0.45; 95% CI=0.32–0.63; P <0.001)

Majoriteten av rapporterte bivirkninger var av grad 1 og 2 (1)

ANNONSE

ERLEADA® (apalutamid) Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Kvinner som er eller kan bli gravide. Bivirkninger: Bivirkninger sett hos 10 % eller flere av pasientene er fatigue, hudutslett, vekttap, artralgi og fall. Andre viktige bivirkninger omfatter frakturer og hypotyreose. Vis forsiktighet ved behandling av pasienter med: Krampeanfall: Ikke anbefalt ved krampeanfall i anamnesen eller andre disponerende faktorer. Fall og frakturer: Økt risiko for fall og frakturer. Pasienten skal evalueres for frakturer og fallrisiko

før behandlingsstart, og videre overvåkes og behandles for frakturer iht. etablerte behandlingsretningslinjer, og bruk av skjelettspesifikke legemidler skal vurderes. Monitorering: Ingen labratorieundersøkelser utover rutineundersøkelsene som følger diagnosen prostatakreft er nødvendig.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Meld eventuelle bivirkninger på www.legemiddelverket.no/meldeskjema Referanse: 1. Smith MR, Saad F, Chowdhury S et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Me. 2018;378:1408–18 2. ERLEADA® SPC 01/2020, kapittel 4.1

Janssen-Cilag AS, Postboks 144, NO-1325 Lysaker, Norge. Tel +47 241 26 500, Fax +47 241 26 510, www.janssen.com/norway

CP-131050

nmCRPC=ikke-metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft ADT=androgendeprivasjonsterapi

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Høydosert strålebehandling ved småcellet lungekreft - første resultat fra den skandinaviske THORA-studien ble presentert på ASCO 2020 Lungekreft er kreftsykdommen med høyest mortalitet. Småcellet lungekreft (SCLC) utgjør i Norge ca. 15% av lungekrefttilfellene, men pga den aggressive biologien med rask vekst og metastasering er det beregnet at SCLC forårsaker 4% av alle kreftdødsfall.

V BJØRN H. GRØNBERG Professor Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU Overlege Kreftklinikken, St. Olavs hospital

eldig få pasienter er operable ved diagnosetidspunktet (4-5 per år i Norge). Basisbehandling er cytostatika, og samtidig thorax­ bestråling øker overlevelsen dersom alle lesjoner kan inkluderes i et strålefelt (= begrenset stadium / limited stage, LS). Ca. 25-30% kureres av kombinert kjemoradioterapi, og det er et stort behov for bedre behandling, men det har ikke vært noen fremskritt mht. behandling de siste 20 årene.

Tidligere har det vært vanlig å bestråle samtlige regionale lymfeknutestasjoner, også i tilfeller hvor disse var radiologisk negative (såkalt elektiv bestråling).

Ved å bruke PET CT for staging av LS SCLC, får man mer presis oversikt over sykdomsutbredelsen og man kan begrense strålefeltene til kun de PET-positive lesjonene. Dette og mer moderne stråleteknikker som IMRT og VMAT åpner for å øke stråledosene.

Hypotesen for studien var at høyere stråledoser gir økt lokal kontroll og dermed lenger overlevelse. Pasientene fikk 4 kurer med platinum/etoposide, og ble randomisert til thoraxbestråling til 45 (1,5Gy gitt 2 ganger daglig i 15 behandlingsdager, standard fraksjonering etter Intergroup’s 0096 fase III studie publisert av Turrisi et al i NEJM i 1999) eller 60 Gy (1,5Gy gitt 2 ganger daglig i 20 behandlingsdager,

88

eksperimentell fraksjonering).

Det originale aspektet med studien var dermed at alle fikk to stråledoser per dag (minimum 6 timer mellom fraksjonene).

Studien ble gjennomført i samarbeide mellom norske, danske og svenske sykehus i perioden 2014-18. Primært endepunkt, 2-års overlevelse, ble nådd i år og de første resultat ble presentert på ASCO. 160 pasienter fikk strålebehandling per protokoll (45 Gy: n=76, 60 Gy: n=84). Median alder var 65 år, 58% var kvinner, 90 % hadde PS 0-1, og 81% hadde stadium III. Behandlingsarmene var godt balansert, og det var ingen forskjell mht. gjennomføring av verken cytostatika eller strålebehandling.

Grad 3-4 øsofagitt er den dose­ begrensende strålebivirkningen i denne settingen. Interessant nok var det ingen forskjell mellom armene (60 Gy: 19%, 45 Gy: 18%), og frekvensen av alvorlig øsofagitt var mye lavere enn i vår forrige strålestudie på LS SCLC som ble gjennomført i 2005-2010. Det var ingen forskjell i responsrater. Numerisk ga 60 Gy en lenger progresjonsfri overlevelse (PFS), selv om forskjellen ikke er statistisk signifikant (20 vs. 14 måneder, p=.26). Det må bemerkes at det har vært så få events til nå at data ikke er helt modne, og det er vanskelig skille mellom residiv og strålefibrose.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

1- and 2-year survival 1-year survival %

95% CI

- 60 Gy

92.9%

85.1 - 97.3

- 45 Gy

85.5%

75.6 - 92.5

p 0.20

2-year survival %

95% CI

- 60 Gy

70.2%

59.3 - 79.7

- 45 Gy

46.1%

34.5 - 57.9

p 0.002

months

Overall survival (preliminary data)

1

Bjørn H Grønberg

Median

95% CI

- 60 Gy

41.6 months

32.1 - 51.2

- 45 Gy

22.9 months

14.9 - 30.9

HR 0.63, 95% CI 0.41 – 0.95 p=0.027

months

Bjørn H Grønberg

Dette, og at median overlevelse i tidligere studier har vært ca. 2 år, var grunnen til at vi valgte 2-års overlevelse som det primære endepunkt. Og for det primære endepunktet var det en betydelig og signifikant gevinst, 70% vs. 46%, p=.002. Data når det gjelder median overlevelse er heller ikke modne, men også her er det per i dag en betydelig gevinst, 41 vs. 23 måneder, p=.027. Hvorvidt dette resulterer i en høyere kurasjonsrate gjenstår å se. 5-års overlevelsesdata vil bli klare i andre kvartal 2023.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Konklusjonen er følgelig at høydosert strålebehandling er godt tolerert og gir en stor og klinisk høyst relevant overlevelsesgevinst.

I prinsippet bør dette bekreftes i en fase III studie. Hvorvidt dette er mulig å få til får tiden vise. Det har vist seg vanskelig å gjennomføre fase III studier på LS SCLC, og på bakgrunn av positive studier på immunterapi ved metastatisk SCLC inkluderes de fleste LS SCLC pasienter nå i studier på immunterapi. I Norge inkluderes

1

disse pasientene i ACHILES-studien vår (pasienter som har fullført kjemoradioterapi randomiseres til 1 år med konsoliderende atezolizumab eller observasjon).

Vi jobber nå med å få studien publisert, og det skal bli spennende å se på mottakelsen - det har allerede kommet en god del reaksjoner etter ASCOpresentasjonen. Inntil videre har vi bestemt at vi fortsetter med ACHILESstudien, men åpner for å gi 60 Gy som induksjonsbehandling.

89

XTANDI™ (enzalutamid). Androgenreseptorantagonist. ATC‑nr.: L02B B04. TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg: Hver tablett inneh.: Enzalutamid 40 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E171), jernoksid, gult (E172). Indikasjoner: Til behandling av voksne menn med høyrisiko ikke‑metastatisk kastrasjons‑ resistent prostatakreft (CRPC). Til behandling av voksne menn med metastatisk CRPC som er asymp‑ tomatiske eller mildt symptomatiske etter svikt av androgen deprivasjonsbehandling, der kjemote‑ rapi ennå ikke er klinisk indisert. Til behandling av voksne menn med metastatisk CRPC med sykdom‑ sprogresjon under eller etter behandling med docetaksel. Dosering: Anbefalt dose: 160 mg (4 tablet‑ ter à 40 mg) som 1 enkelt dose daglig. Medisinsk kastrasjon med en LHRH‑analog skal fortsettes under behandling av pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Ved toksisitet ≥grad 3 eller utolererbar bivirk‑ ning, bør behandlingen stanses i 1 uke eller til symptombedring til ≤grad 2, og deretter gjenopptas med samme eller lavere dose (120 mg eller 80 mg) hvis tilrådelig. Samtidig bruk av sterke CYP 2C8-hemmere: Samtidig bruk bør om mulig unngås. Dersom pasienten må bruke en sterk CYP2C8‑hemmer, bør enzalutamiddosen reduseres til 80 mg 1 gang daglig. Avbrytes behandlingen med CYP2C8‑hemme‑ ren, bør enzalutamiddosen endres tilbake til dosen som ble brukt før initiering av sterk CYP2C8‑hem‑ mer. Uteglemt dose: Dersom pasienten glemmer å ta legemidlet til vanlig tidspunkt, skal forskrevet dose tas så tidlig som mulig etter dette. Ved uteglemt dagsdose, skal behandlingen gjenopptas neste dag med vanlig daglig dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (hhv. Child‑Pugh A, B eller C). Det er imidlertid observert forlenget halveringstid ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom. Barn og ungdom: Ikke indisert. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig. Administrering: Dosen bør tas til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Skal ikke deles, knuses eller tygges. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 i prepara‑ tomtalen. Kvinner som er gravide eller som kan bli gravide (se pkt. 4.6 og 6.6 i preparatomtalen).

Advarsler og forsiktighetsregler: Risiko for krampeanfall: Bruk av enzalutamid har vært forbundet med krampeanfall (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). Beslutningen om å fortsette behandlingen hos pasi‑ enter som utvikler krampeanfall, skal tas i hvert enkelt tilfelle. Posterior reversibelt encefalopati‑syn‑ drom: Sjeldne tilfeller av posterior reversibelt encefalopati‑syndrom (PRES) har blitt rapportert hos pasienter som har fått XTANDI (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). PRES er en sjelden, reversibel, nevrolo‑ gisk tilstand som kan opptre med raskt utviklende symptomer som krampeanfall, hodepine, forvir‑ ring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser, med eller uten ledsagende hyperten‑ sjon. Diagnosen PRES krever bekreftelse ved hjelp av billeddiagnostikk av hjernen, fortrinnsvis mag‑ netresonanstomografi (MRI). Det anbefales å seponere XTANDI hos pasienter som utvikler PRES. Bruk samtidig med andre legemidler: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og kan medføre redusert effekt av mange vanlig benyttede legemidler (se eksempler i preparatomtalens pkt. 4.5). Ved oppstart av behandling med enzalutamid bør det derfor foretas en gjennomgang av legemidler som brukes samtidig. Bruk av enzalutamid samtidig med legemidler som er sensitive substrater av mange meta‑ boliserende enzymer eller transportører (se pkt. 4.5 i preparatomtalen) bør generelt unngås hvis den terapeutiske effekten av disse har stor betydning for pasienten og dosen ikke enkelt kan justeres basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Bruk samtidig med warfarin‑ og kuma‑ rin‑lignende antikoagulantia bør unngås. Dersom XTANDI brukes samtidig med en antikoagulant som metaboliseres via CYP2C9 (som warfarin eller acenokumarol), bør International Normalised Ratio (INR) overvåkes ekstra nøye (se pkt. 4.5 i preparatomtalen). Nedsatt nyrefunksjon: Det må utvises forsiktig‑ het hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da enzalutamid ikke har blitt studert i denne pasientpopulasjonen. Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Forlenget halveringstid for enzalutamid har blitt observert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, muligens forbundet med økt vevs‑ fordeling. Klinisk relevans for denne observasjonen er ikke kjent. Det forventes imidlertid å ta lengre tid å nå steady state‑konsentrasjon, og tiden til maksimal farmakologisk effekt samt tiden til innsetting og nedgang i enzyminduksjonen (se pkt. 4.5 i preparatomtalen) kan øke. Nylig kardiovaskulær syk‑ dom: Fase III‑studiene utelukket pasienter med nylig myokardinfarkt (i løpet av de siste 6 månedene) eller ustabil angina (i de siste 3 månedene), hjertesvikt av NYHA‑klasse (New York Heart Association) III eller IV unntatt ved en venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥45 %, bradykardi eller ukontrol‑ lert hypertensjon. Dette bør tas med i betraktningen dersom XTANDI forskrives til disse pasientene.

Androgendeprivasjonsterapi kan forlenge QT‑intervallet: Hos pasienter som har en tidligere historie med eller risikofaktorer for QT‑forlengelse, og hos pasienter som samtidig får legemidler som kan for‑ lenge QT‑intervallet (se pkt. 4.5 i preparatomtalen), skal legene vurdere nytte‑/risikoforholdet, inklu‑ dert potensialet for Torsades de pointes, før start av XTANDI. Bruk sammen med kjemoterapi: Sikker‑ heten og effekten ved bruk av XTANDI sammen med kjemoterapi har ikke blitt fastslått. Samtidig administrasjon av enzalutamid har ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskapene for intravenøs docetaksel (se pkt. 4.5 i preparatomtalen), men en økning i forekomsten av docetaksel indusert nøytropeni kan ikke utelukkes. Overfølsomhetsreaksjoner: Overfølsomhetsreaksjoner mani‑ festert som symptomer som omfatter, men ikke er begrenset til, utslett, ansiktsødem, tungeødem, leppeødem og faryngealt ødem har blitt observert med enzalutamid (se pkt. 4.8 i preparatomtalen).

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.

CYP 2C8-hemmere: CYP 2C8 spiller en viktig rolle i eliminasjonen av enzalutamid og i dannelsen av aktiv metabolitt. Etter oral administrering av den sterke CYP 2C8‑hemmeren gemfibrozil (600 mg 2 ganger daglig) øker AUC for enzalutamid med 326 %, mens Cmax for enzalutamid reduseres med 18 %. For summen av ubundet enzalutamid og ubundet aktiv metabolitt øker AUC med 77 %, mens Cmax redu‑ seres med 19 %. Sterke CYP 2C8‑hemmere må unngås eller brukes med forsiktighet under enzaluta‑ midbehandling, se Dosering. CYP 3A4-hemmere: CYP 3A4 spiller en mindre rolle i metaboliseringen av enzalutamid. Etter oral administrering av den sterke CYP 3A4‑hemmeren itrakonazol (200 mg 1 gang daglig) øker AUC for enzalutamid med 41 % mens Cmax er uendret. For summen av ubundet enzalu‑ tamid og ubundet aktiv metabolitt, øker AUC med 27 %, mens Cmax er uendret. Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk av CYP 3A4‑hemmere. CYP 2C8- og CYP 3A4-induktorer: Ingen dosejus‑ tering er nødvendig ved samtidig bruk med enzalutamid. Oral administrering av den moderate CYP 2C8‑ og sterke CYP 3A4‑induktoren rifampin (600 mg 1 gang daglig) har vist 37 % reduksjon av AUC for enzalutamid og aktiv metabolitt. Enzyminduksjon: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og øker syntesen av mange enzymer og transportører, og det forventes derfor interaksjon med mange legemidler som er substrater av enzymer eller transportører. Reduksjonen i plasmakonsentra‑ sjonene kan være betydelige, og medføre tap eller reduksjon av klinisk effekt. Det er også risiko for økt dannelse av aktive metabolitter. Enzymer som kan bli indusert omfatter CYP 3A i lever og tarm, CYP 2B6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 1A2 og UGT. P‑gp kan også induseres, og sannsynligvis også andre transportører, f.eks. MRP2, BCRP og OATP1B1. In vivo‑studier viser at enzalutamid er en sterk CYP3A4‑induktor og en moderat CYP 2C9‑ og CYP 2C19‑induktor. Administrering av enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) samtidig med enkeltdoser av sensitive CYP‑substrater gir 86 % reduksjon i AUC for midazolam (CYP 3A4‑substrat), 56 % reduksjon i AUC for S‑warfarin (CYP 2C9‑substrat) og 70 % reduksjon i AUC for omeprazol (CYP 2C19‑substrat). Det er også mulig at UGT1A1 induseres. Det for‑ ventes interaksjoner med visse legemidler som elimineres via metabolisme eller aktiv transport. Hvis terapeutisk effekt har stor betydning for pasienten og dosen ikke enkelt kan justeres basert på overvå‑ king av effekt eller plasmakonsentrasjon, skal disse legemidlene unngås eller brukes med forsiktighet.

Risikoen for leverskader etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved samtidig behandling med enzyminduktor. Grupper av legemidler som kan påvirkes omfatter, men er ikke begrenset til: analgetika, antibiotika, kreftlegemidler, antiepileptika, antipsykotika, antitrombotiske midler, beta‑ blokkere, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, antivirale legemidler mot hiv, hyp‑ notika, immunsuppressiver, protonpumpehemmere, statiner som metaboliseres av CYP 3A4, thyreoi‑ deapreparater. Det fulle induksjonspotensialet til enzalutamid inntreffer muligens ikke før omkring 1 måned etter behandlingsoppstart, når steady state‑plasmakonsentrasjon nås, selv om noen induk‑ sjonseffekter kan være synlige tidligere. Ved samtidig bruk av substrater for CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 1A2 eller UGT 1A1, bør pasienten evalueres for mulig tap av farmakologisk effekt (eller økt effekt ved dannelse av aktive metabolitter) under den 1. behandlingsmåneden med enzalutamid,

og dosejustering bør vurderes ved behov. Effekten på enzymene kan vedvare i 1 måned eller lenger etter seponering av enzalutamid, pga. lang halveringstid (5,8 dager). Det kan være nødvendig med gradvis nedtrapping av dosen til legemidlet som gis samtidig ved stans av enzalutamidbehandling.

CYP 1A2- og CYP 2C8-substrater: Enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) ga ingen klinisk relevant endring i AUC eller Cmax for kaffein (CYP 1A2‑substrat) eller pioglitazon (CYP 2C8‑substrat). AUC for pioglitazon øker med 20 %, mens Cmax reduseres med 18 %. AUC og Cmax for kaffein ble redusert med hhv. 11 % og 4 %. Ingen dosejustering er indisert når et CYP 1A2‑ eller CYP 2C8‑substrat administreres samtidig med enzalutamid. P-gp-substrater: In vitro‑data tyder på at enzalutamid kan være P‑gp‑hemmer. Effek‑ ten av enzalutamid på P‑gp‑substrater er ikke evaluert in vivo, men under klinisk bruk kan enzalutamid være P‑gp‑induktor via aktivering av pregnanreseptoren (PXR). Legemidler med smalt terapeutisk vindu som er P‑gp‑substrater bør brukes med forsiktighet sammen med enzalutamid, og dosejuste‑ ring kan være nødvendig for å opprettholde optimale plasmakonsentrasjoner. BCRP-, MRP2-, OAT3- og OCT1-substrater: Basert på in vitro‑data kan hemming av BCRP og MRP2 (i tarmen) samt OAT3 og OCT1 ikke utelukkes. Teoretisk er det også mulig at disse transportørene induseres, effekten er ukjent. Legemidler som forlenger QT-intervallet: Ettersom androgendeprivasjonsterapi kan forlenge QT‑intervallet, må det gjøres en grundig vurdering før samtidig bruk av legemidler kjent for å forlenge QT‑intervallet eller som kan indusere ‹‹torsades de pointes››, slik som antiarytmiske legemidler klasse IA eller klasse III. Fertilitet, graviditet og amming: Skal ikke brukes av kvinner. Ukjent om enzalutamid eller metabolitter er tilstede i sæd. Kondom er derfor påkrevd under og i 3 måneder etter behandling, dersom pasienten er seksuelt aktiv med gravid eller fertil kvinne. Graviditet: Kontraindisert hos kvinner som er eller kan bli gravide. Amming: Skal ikke brukes av kvinner. Fertilitet: Studier på hanndyr har vist reproduksjonstoksi‑ sitet. Bivirkninger: Sammendrag av sikkerhetsprofilen: De vanligste bivirkningene er asteni/fatigue, hetetokter, frakturer og hypertensjon. Andre betydelige bivirkninger omfatter fall, kognitiv forstyrrelse og nøytropeni. Krampeanfall forekom hos 0,4 % av pasienter behandlet med enzalutamid, 0,1 % av pasienter behandlet med placebo og hos 0,3 % av pasienter behandlet med bikalutamid. Sjeldne tilfel‑ ler av posterior reversibelt encefalopati‑syndrom er rapportert hos pasienter behandlet med enzaluta‑ mid (se pkt. 4.4 i preparatomtalen). Liste over bivirkninger i tabellform: Bivirkninger som ble observert i kliniske studier er oppført nedenfor etter frekvenskategori. Frekvenskategoriene er definert på føl‑ gende måte: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1 000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1 000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innen hver frekvensgruppe blir bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkninger identifisert i kontrollerte kliniske studier og etter markedsføring MedDRA Organsystemklasse

Bivirkning og frekvens

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre vanlige: leukopeni, nøytropeni Ikke kjent*: trombocytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent*: ansiktsødem, tungeødem, leppeødem, faryngealt ødem

Psykiatriske lidelser

Vanlige: angst Mindre vanlige: visuell hallusinasjon

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: hodepine, nedsatt hukommelse, amnesi, oppmerksomhetsforstyrrelser, rastløse ben (RLS) Mindre vanlige: kognitiv forstyrrelse, krampeanfall¥ Ikke kjent*: posterior reversibelt encefalopati‑syndrom

Hjertesykdommer

Vanlige: iskemisk hjertesykdom† Ikke kjent*: QT‑forlengelse (se pkt. 4.4 og 4.5 i preparatomtalen)

ANNONSE

Karsykdommer

Svært vanlige: hetetokter, hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

Ikke kjent*: kvalme, oppkast, diaré

Hud‑ og underhudssykdommer

Vanlige: tørr hud, pruritus Ikke kjent*: hudutslett

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige: frakturer‡ Ikke kjent*: myalgi, muskelspasmer, muskelsvekkelse, ryggsmerter

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige: gynekomasti

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige: asteni/fatigue

Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer

Vanlige: fall

* Spontane rapporter etter markedsføring. ¥ Evaluert ut fra smale SMQ‑er for ”Kramper”, inklusive krampe, grand mal‑anfall, komplekse partielle anfall, partielle anfall og status epilepticus. Dette omfatter sjeldne tilfeller av krampeanfall med kom‑ plikasjoner som medfører død. † Evaluert ut fra smale SMQ‑er for ”Myokardinfarkt” og ”Annen iskemisk hjertesykdom”, inklusive føl‑ gende foretrukne termer observert hos minst to pasienter i randomiserte placebokontrollerte fase 3‑studier: angina pectoris, koronararteriesykdom, myokardinfarkt, akutt myokardinfarkt, akutt koro‑ narsyndrom, ustabil angina, myokardiskemi og arteriosklerose i koronararterien. ‡ Omfatter alle foretrukne termer med ordet ”fraktur” i skjelett.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Krampeanfall: I kontrollerte kliniske studier fikk 13 (0,4 %) av 3179 pasienter behandlet med daglig dose på 160 mg enzalutamid krampeanfall. Én pasient (0,1 %) som fikk placebo og én pasient (0,3 %) som fikk bikalutamid fikk krampeanfall. Dose ser ut til å være en viktig prediktor for risikoen for krampeanfall, i henhold til prekliniske data og data fra en doseeskaleringsstu‑ die. I de kontrollerte kliniske studiene ble pasienter med tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall utelukket. I enkelt‑arm‑studien 9785‑CL‑0403 (UPWARD) for å undersøke forekomsten av krampeanfall hos pasienter med predisponerende faktorer for krampeanfall (hvorav 1,6 % hadde kram‑ peanfall i anamnesen), opplevde 8 av 366 (2,2 %) pasienter som ble behandlet med enzalutamid, et krampeanfall. Median behandlingsvarighet var 9,3 måneder. Det er ikke kjent hvilken mekanisme i enzalutamid som senker terskelen for krampeanfall, men det kan være relatert til data fra in vitro‑studier som viser at enzalutamid og dets aktive metabolitt bindes til og kan hemme aktiviteten til den GABA‑ styrte kloridkanalen. Iskemisk hjertesykdom: I kliniske randomiserte placebokontrollerte studier forekom iskemisk hjertesykdom hos 2,5 % av pasientene som ble behandlet med enzalutamid og ADT, sammen‑ lignet med 1,3 % av pasientene som ble behandlet med placebo og ADT. Melding av mistenkte bivirkninger: Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens Legemiddelverk. Nettside: www.legemid‑ delverket.no/meldeskjema. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Pasienten kan ha forhøyet risiko for krampeanfall etter overdose. Behandling: Ved overdosering bør enzalutamidbehandlingen stanses og generell støttende behandling igangsettes, der det tas hensyn til halveringstiden på 5,8 dager.

Reseptgruppe: C. Refusjonsberettiget bruk: Ingen refusjon. Foreskrives på H‑resept. Pakninger og priser (pr. 11.05.2020): Tabletter 40 mg: 112 stk. (blister) 33 244,50 kr. Innehaver av markedsføringstillatelse: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nederland. Basert på preparatomtale godkjent d. 23.10.2018. Full preparatomtale kan rekvireres hos Astellas Pharma.

XTD_2020_0008_NO 05.2020

METASTASES? NO METASTASES? XTANDI™ (ENZALUTAMIDE) – INDICATED FOR BOTH HIGH-RISK nmCRPC * AND mCRPC.1 *The indication high‑risk nmCRPC is not approved by Beslutningsforum in Norway.

ANNONSE

In the published PROSPER-trial, XTANDI: • significantly delivered 21.9 months of median metastasis‑free survival (MFS) vs placebo (p<0.001)2 • significantly delayed PSA progression with >33 months vs placebo (p<0.001)2 • significantly delayed the time to antineoplastic therapy in nmCRPC vs placebo with 21.9 months (p<0.001)2 Special warnings and precautions for use

XTANDI is indicated for the treatment of adult men with:

• Use of enzalutamide has been associated with seizure. The decision to con‑ tinue treatment in patients who develop seizure should be taken case by case.

• high‑risk non‑metastatic castration‑resistant prostate cancer (CRPC).1

• There have been rare reports of posterior reversible encephalopathy syn‑ drome (PRES) in patients receiving XTANDI. Discontinuation of XTANDI in patients who develop PRES is recommended.

• Co‑administration with warfarin and coumarin‑like anticoagulants should be avoided. If XTANDI is co‑administered with an anticoagulant metabo‑ lised by CYP2C9 (such as warfarin or acenocoumarol), additional Interna‑ tional Normalised Ratio (INR) monitoring should be conducted.

See the Summary of Product Characteristics for prescription of XTANDI, especially Precautions and Interactions.

• metastatic CRPC who are asymptomatic or mildly symptomatic after failure of androgen deprivation therapy in whom chemotherapy is not yet clinically indicated.1 • metastatic CRPC whose disease has progressed on or after docetaxel therapy.1

References: 1. XTANDI SPC 10.2018. 2. Hussain M, Fizazi K, Saad F et al.

Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration‑Resistant Prostate Cancer. NEJM 2018;378:2465–74.

Astellas Pharma | Hagaløkkveien 26 | 1383 Asker | Telefon 66 76 46 00 | kontakt.no@astellas.com | www.astellas.no

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Stråleterapirelatert forskningsnettverk NIRO – Network in Radiation Oncology Årsmøte Januar 2020 Arrangører: NIROs Driftsstyre, ved Heidi Lyng, Randi Syljuåsen, Rene van Helvoirt, Marit Slaaen, Taran Paulsen Hellebust, Åslaug Helland, Åse Bratland, Marianne Grønlie Guren, Eirik Malinen og Katharina Lederer.

MATHILDE HARALDSEN ­NORMANN Nettverkskoordinator NIRO

SECOND ANNUAL MEETING Network in Radiation Oncology, NIRO, arrangerte 17 januar sitt andre årsmøte på Park Inn by Radisson Oslo Airport, og samlet 100 deltakere fra Oslo Universitetssykehus, Sørlandet Sykehus, Innlandet sykehus i tillegg til masterstudenter og PhD-kandidater fra UiO og NTNU. Flere av årets deltakere var også tilstede på første årsmøte, 10 januar 2019, på Thon Hotel Oslofjord.

Nettverket har fokus på stråleterapi­ relaterte forskningsaktiviteter innen bildediagnostiske muligheter, protonbehandling, senbivirkninger, kombinasjonsbehandling og palliativt rettede behandlingsteknikker.

Deltakere i nettverket har dette året bidratt til arrangementer innen samtlige.

Aktivitetene innen stråleterapirettet forskning ble også gjenspeilet i programmet.

FØRSTE SESJON: VELKOMMEN & GJESTEFORELESERE Første sesjon ble åpnet av nettverksleder Heidi Lyng som ønsket velkommen, og informerte deltakerne om nettverksaktivitetene i 2019.

Nettverkets målsetning er å styrke forskning og klinisk kompetanse, for å fasilitere implementering av nytenkende, kvalitetssikrede

92

strålebehandlingsstrategier og teknikker.

Fjorårets gjesteforeleser var Cai Grau, MD, DMSc, professor og forskningsleder ved Aarhus Universitetssykehus, som da holdt et innlegg om erfaringer og planer for protonbestråling basert på det danske forskningsnettverket ved Dansk Center for Partikelterapi (DCPT). Årets møte ønsket å belyse adaptiv strålebehandling, og kombinasjonsbehandling med stråling og medikamentell behandling. NIRO hadde i år invitert to gjesteforelesere.

Det var gledelig å kunne introdusere disse to dyktige fagpersoner i første sesjon, med fokus på nettopp dette.

Marcel Van Herk, professor og leder av seksjon for strålefysikk ved Machester University, holdt forelesningen «Data mining for adaptive radiotherapy» og Ricky Sharma, professor og leder av seksjon for stråleonkologi ved University College London holdt forelesningen «Current status of new radiotherapy-drug combinations».

FORELESNINGER, SPEED-­ PRESENTASJONER OG POSTER PRESENTASJONER Programmet videre var basert på innsendte abstracts fra samtlige tre helseforetak, i tillegg til universitetene.

NIROs driftsstyre hadde valgt å dele

ONKONYTT • NR 2 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Salen på Park Inn by Radisson Oslo Airport under årsmøtet.

abstractpresentasjonene i tre ulike typer presentasjonsformer; forelesninger, speedpresentasjoner, og poster presentasjoner.

HER FØLGER ET UTDRAG. Fra Oslo Universitetssykehus presenterte Åslaug Helland «Combinatory ImmunoTherapy» (Com-IT studien) og Ingvild Vistad fra Sørlandet Sykehus viste til resultater fra en nordisk studie i regi av InCHARGE, hvor gyn.kreftpasienter hadde scoret «self-management skills».

Fra OsloMet, Videreutdanning i Stråleterapi, viste Berit Bø resultater fra en studie utført av studenter av

ONKONYTT • NR 2 // 2020

bruk av tungespacer ved postoperativ bestråling av pasienter med kreft i ØNH, og «Activation of photosensitizers by accelerated protons: towards protondynamic therapy» ble presentert av Theodossis A. Theodossiou fra Oslo Universitetssykehus.

Fra NTNU og Sykehuset Innlandet fikk vi vite mer om studien «Quality of care from the perspective of elderly cancer patients receiving radiotherapy» hvor stipendiat May Ingvild Volungholen Sollid presenterte preliminære resultater. Stipendiat Olga Zlygosteva ved UiO presenterte PROCCA –

prosjektet «Protons Contra Cancer» på vegne av forskningsgruppen.

SOSIALT NETTVERK Programmet hadde rom for å lese og diskutere postere, i tillegg til mingling, slik at det var mulig å bli bedre kjent med kollegaer fra de tre helseforetakene og universitetene.

Målsetningen for årsmøtene er også at ulike forskningsgrupper skal bli kjent med hverandre for å kunne avtale sammenfallende møter og få ideer og diskutere potensielle samarbeidsprosjekter.

93

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

Gjesteforelesere Marcel van Herk og Ricky Sharma.

«Nettverkets målsetning er å styrke forskning og klinisk kompetanse, for å fasilitere implementering av nytenkende, kvalitetssikrede strålebehandlingsstrategier og teknikker»

BEST POSTER AWARD Vi gratulerer Vilde Stenberg med pris for beste poster, for bidraget med tittelen «“Dual-alpha” - an expanding technology for development of targeted alpha therapies» . Vilde ble overrakt gavekort og gratulasjon av juryleder, Eirik Malinen.

THIRD ANNUAL MEETING 2021 Årsmøte for 2021 er under planlegging.

Til tross for perioden med få arrangementer, er det positivt å se

94

den økte digitalt baserte nasjonale og internasjonale kommunikasjonen som har foregått våren 2020.

NIROs driftsstyre vil vurdere muligheter for gjennomføring av neste årsmøte ved å utnytte denne nye kunnskapen i digital kommunikasjon, og imøteser ønsker, tilbakemeldinger og forslag fra alle nettverksmedlemmer.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

UTDANNING, MØTER OG KONFERANSER

PROGRAM 2020

Vilde Stenberg overrekkes pris for beste poster av juryleder Eirik Malinen.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

09.00 – 09.20:

NIRO 2019 / NIRO network leader Heidi Lyng.

09.20 – 10.05:

Data mining for adaptive radiotherapy / Marcel Van Herk

10.30 – 11.15:

Current status of new radiotherapy-drug combinations / Ricky Sharma

11.15 – 11. 25:

Combined radiotherapy and immunotherapy / Åslaug Helland

11.25 – 11.35:

Younger and lower-educated cervical cancer patients treated with radiotherapy have poor self-management skills. Data from the Netherlands, Denmark and Norway / Ingvild Vistad

11.35 – 11.45:

“Dual-alpha” - an expanding technology for development of targeted alpha therapies / Asta Juzeniene

13.15 – 13.50:

Speed presentations

1) Quality of care from the perspective of elderly cancer patients receiving radiotherapy / May Ingvild Volungholen Sollid, 2) Oxygen consumption and supply based hypoxia (CSH)imaging for visualizing different hypoxia levels within cervix tumors / Tiril Hillestad, 3) Intratumor Heterogeneity in Hypoxia in Prostate Cancer Biopsies / Unn Beate Salberg, 4) A flow cytometry based screen to identify compounds that inhibit DNA repair after radiation / Christian Naucke, 5) Mir-200s as predictive biomarkers for radioresistance and modulators of tumor phenotype in cervical cancer / Anja Nilsen, 6) PROCCA: a new convergence environment / Olga Zlygosteva, 7) Proton radiation to induce immunogenic signaling in lung cancer for immunotherapy / Martine Ruud, 8) A computational model for predicting immunogenic responses after radiotherapy / Jonas Asperud

13.50 – 14.50:

Poster presentations on stand

14.50 – 15.00:

Combining imaging- and gene-based hypoxia biomarkers for detection of hypoxia-associated chemoradioresistance in cervical cancer / Christina Sæten Fjeldbo

15.00 – 15.10:

Mucosa-sparing dose painting of head & neck cancer / Einar Dale

15.10 – 15.20:

Radiotherapy of tongue cancer using an intraoral stent reduces the dose to the hard palate / Berit Bø

15.20 – 15.30:

Preclinical evaluation of the immunogenic potential of combined treatment with radiation and ATR inhibitors / Adrian Eek Mariampillai

15.30 – 15.40:

Activation of photosensitizers by accelerated protons: towards proton-dynamic therapy / Theodossis A. Theodossiou

15.40 – 16.00:

Best poster award and summary / Heidi Lyng

95

Lenvima «Eisai»

C Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E29 H KAPSLER, harde 4 mg og 10 mg: Hver kapsel inneh.: Lenvatinib 4 mg, resp. 10 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult, rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).

Indikasjoner: Monoterapi til behandling av voksne med progressiv, lokalt avansert eller metastaserende, differensiert (papillær/follikulær/Hürthle-celle) thyreoideakarsinom (DTC), som er refraktær overfor radioaktivt jod (RAI). Monoterapi til behandling av voksne med progressiv eller ikke-resektabel hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling. Dosering: Behandlingen skal innledes og veiledes av helsepersonell med erfaring innen kreftbehandling. Behandlingen skal fortsette så lenge klinisk effekt foreligger. Bivirkninger kan kreve doseringsopphold, dosejustering eller seponering. Lette til moderate bivirkninger (f.eks.

CTCAE grad 1 eller 2) krever vanligvis ikke midlertidig seponering, hvis ikke de er uakseptable for pasienten til tross for optimal behandling. Optimal medisinsk behandling av kvalme, oppkast og diaré bør innledes før midlertidig seponering eller dosereduksjon. Differensiert thyreoideakreft (DTC): Anbefalt døgndose er 24 mg (2 kapsler à 10 mg og 1 kapsel à 4 mg) 1 gang daglig. Døgndosen skal tilpasses etter behov basert på behandlingsplanen for dosering/toksisitet. Dosejustering/ seponering for DCT: Alvorlige (f.eks. grad 3) eller uakseptable bivirkninger krever midlertidig seponering til bedring av reaksjonen til grad 0-1 eller baseline. Ved toksisitet som antas å være relatert til lenvatinib bør behandling gjenopptas med redusert dose av lenvatinib etter opphør/bedring til grad 0-1 eller baseline (se SPC). 1. dose­ reduksjon: 20 mg 1 gang daglig. 2. dosereduksjon: 14 mg 1 gang daglig. 3. dose­ reduksjon: 10 mg 1 gang daglig. Ytterligere dosereduksjon skal vurderes individuelt, pga. begrensede data for doser <10 mg. Behandling skal seponeres ved livstruende reaksjoner (f.eks. grad 4), med unntak av avvik i laboratorieprøver som ikke anses å være livstruende, som bør behandles som alvorlige reaksjoner (f.eks. grad 3). Hepa­ tocellulært karsinom (HCC): Anbefalt døgndose er 8 mg (2 kapsler à 4 mg) 1 gang daglig ved kroppsvekt <60 kg, og 12 mg (3 kapsler à 4 mg) 1 gang daglig ved kroppsvekt ≥60 kg. Dosejusteringene baserer seg utelukkende på observert toksisitet, og ikke endringer i kroppsvekt under behandling. Daglig dose skal tilpasses etter behov i samsvar med behandlingsplanen for dosering/toksisitet. Dosejustering/ seponering for HCC: Vedvarende eller uakseptabel toksisitet (grad 2 eller 3) krever midlertidig seponering/seponering til bedring av reaksjonen til grad 0-1 eller baseline. 1. forekomst: ≥60 kg: 8 mg en gang daglig. <60 kg: 4 mg en gang daglig. 2. forekomst (samme eller nye bivirkninger): ≥60 kg: 4 mg en gang daglig. <60 kg: 4 mg annenhver dag. 3. forekomst (samme eller nye bivirkninger): ≥60 kg: 4 mg annenhver dag. <60 kg: Seponer. Se SPC for ytterligere detaljer. Bivirkninger som krever doseendring ved DCT og HCC: Hypertensjon, proteinuri, nefrotisk syndrom, nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt, nedsatt hjertefunksjon, PRES/RPLS, levertoksisitet, arteriell tromboembolisme, blødninger, gastrointestinal perforasjon eller fistel, ikke-gastrointestinal fistel, QT-forlengelse og diaré. Se SPC. Glemt dose: Tas dersom >12 timer til neste dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen justering av startdosen nødvendig ved moderat nedsatt leverfunksjon ved DCT, ved HCC er data utilstrekkelige og nøye overvåkning anbefales. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, se SPC. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen justering av startdosen nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, se SPC. Barn og ungdom <18 år: Bør ikke brukes hos barn <2 år. Sikkerhet og effekt er ikke fastslått hos barn 2-18 år. Eldre: Ingen justering av startdose nødvendig. Begrensede data for eldre ≥75 år. Skal brukes med forsiktighet hos eldre ≥75 år pga. redusert tolerabilitet. Etni­ sitet: Ingen justering av startdose nødvendig. Skal brukes med forsiktighet ved annet etnisk opphav enn kaukasisk eller asiatisk pga. redusert tolerabilitet. Admini­ strering: Tas 1 gang daglig til omtrent samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. For å unngå gjentatt eksponering skal omsorgspersoner ikke åpne kapselen. Ev. kan kapslene legges på en spiseskje med vann eller eplejuice (uten å dele eller knuse) for å danne suspensjon. La kapslene ligge i minst 10 minutter før det røres rundt i minst 3 minutter før å løse opp kapslene.

Suspensjonen skal svelges. Tilsvarende mengde væske må fylles på skjeen etter administrering, virvles rundt et par ganger, og svelges. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Amming. Forsiktighetsregler: Hypertensjon: Kan forekomme, vanligvis tidlig i behandlingen. Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart pga. risiko for alvorlige komplikasjoner, f.eks. aortadisseksjon. Tidlig påvisning og effektiv behandling er viktig for å begrense behovet for midlertidig seponering eller dosereduksjon. Blodtrykket bør sjekkes etter 1 ukes behandling, deretter hver 2. uke de første 2 månedene og deretter månedlig. Ved behov behandles hypertensjon som beskrevet i SPC. Ved livstruende følger (malign hypertensjon, nevrologisk svikt eller hypertensiv krise) er rask intervensjon indisert: Seponer lenvatinib og start egnet medisinsk behandling. Proteinuri: Kan forekomme, vanligvis tidlig i behandlingen. Regelmessig sjekk for proteinuri. Påvisning av proteinuri ≥2+ på teststrimmel kan kreve doseringsopphold, dosejustering eller seponering. Nefrotisk syndrom: Preparatet skal seponeres ved nefrotiskt syndrom. Nyresvikt/nedsatt nyre­ funksjon: Gastrointestinal toksisitet skal behandles aktivt for å redusere risikoen for nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt som følge av dehydrering og/eller hypovolemi.

Nedsatt hjertefunksjon: Hjertesvikt og redusert LVEF kan forekomme. Pasienten bør overvåkes for symptomer på hjertedekompensering, da doseringsopphold, dosejustering eller seponering kan være nødvendig. Posterior reversibelt encefalopati­ syndrom (PRES, RPLS): Ved tegn eller symptomer på PRES (hodepine, krampeanfall, letargi, forvirring, endret mental funksjon, blindhet eller andre syns- eller nevrologiske forstyrrelser og ev. lett til kraftig hypertensjon), kan doseringsopphold, dosejustering eller seponering være nødvendig. Levertoksisitet: Leverfunksjonsprøver skal tas før behandlingsstart, deretter hver 2. uke de første 2 månedene og deretter hver måned under behandling. Levertoksisitet kan kreve doseringsopphold, dosejustering eller seponering. DTC: Leverrelaterte bivirkninger kan forekomme.

Leversvikt er vanligvis sett i forbindelse med progressive levermetastaser. Eldre ≥75 år, pasienter med svært nedsatt leverfunksjon og/eller som er belastet med en større leversvulst ved baseline, har økt risiko for bivirkninger. Omtrent halvparten av tilfellene med leversvikt og en tredjedel av tilfellene med leverencefalopati er sett hos pasienter med progressiv sykdom. Pasienter med HCC bør overvåkes for tegn på forverring av leverfunksjonen, inkl. leverencefalopati. Arteriell tromboembolisme (ATE): Ikke undersøkt hos pasienter som har hatt ATE de siste 6 månedene, og skal

derfor brukes med forsiktighet. En beslutning om behandling skal tas etter individuell nytte-/risikovurdering. Blødninger: Alvorlige tumorrelaterte blødninger, inkl. fatale tilfeller, herunder intrakraniell blødning ved hjernemetastaser, kan forekomme. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon i store blodårer (f.eks. karotidarterien) bør vurderes pga. mulig risiko for alvorlige blødninger ved tumorkrymping/nekrose etter behandlingen. Screening for og deretter behandling av åreknuter på spiserøret hos pasienter med levercirrhose bør utføres som en del av startbehandlingen. Doseringsopphold, dosejustering eller seponering kan være nødvendig. Gastrointestinal perforasjon og fisteldannelse: Kan forekomme, hovedsakelig ved risikofaktorer som tidligere kirurgi eller strålebehandling. Doseringsopphold, dosejustering eller seponering kan være nødvendig. Ikke­gastrointestinale fistler: Økt risiko for utvikling av fistler kan foreligge.

Tidligere kirurgi, stråling og lungemetastaser er risikofaktorer. Behandling skal ikke startes hos pasienter med fistler, og seponeres permanent dersom øsofageale, trakeo-bronkiale eller grad 4 fistler oppstår. Hemmet sårheling: Kan hemme sårhelingsprosessen. Midlertidig seponering bør vurderes ved større kirurgiske prosedyrer.

Avgjørelsen om oppstart etter en slik prosedyre bør baseres på klinisk bedømming av adekvat sårtilheling. QT­forlengelse: EKG bør tas ved baseline og regelmessig under behandlingen, med spesiell oppmerksomhet på de med medfødt langt QT-syndrom, stuvningssvikt og bradyarytmi samt ved bruk av legemidler som gir QT-forlengelse, inkl. antiarytmika klasse IA og III. Lenvatinib bør seponeres midlertidig ved QT-forlengelse til >500 ms. Elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi øker risikoen for QT-forlengelse, og skal derfor sjekkes og korrigeres hos alle før behandlingsstart og deretter regelmessig. Blodnivået av kalsium skal sjekkes minst hver måned og ev. gis kalsiumtilskudd. Lenvatinib bør seponeres midlertidig eller justeres avhengig av alvorlighetsgrad, ev. EKG-forandringer og vedvarende hypokalsemi. Hemming av thyreoideastimulerende hormon­ suppresjonsbehandling/nedsatt thyreoideafunksjon: Lenvatinib kan gi hypotyreose og thyreoideafunksjonen (TSH-nivået) bør overvåkes før oppstart og regelmessig under behandling. Lenvatinib hemmer eksogen thyreoideasuppresjonsbehandling.

Behandlingen justeres ved behov ved RAI-refraktær DTC. Diaré: Forekommer hyppig, vanligvis tidlig i behandlingsforløpet. Medisinsk behandling skal iverksettes umiddelbart for å hindre dehydrering. Lenvatinib skal seponeres ved vedvarende diaré av grad 4 til tross for medisinsk behandling. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ved fatigue og svimmelhet skal forsiktighet utvises ved kjøring eller bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Ukjent om lenvatinib kan redusere effekten av hormonelle antikonseptiva, og barrieremetode skal derfor benyttes i tillegg. Lenvatinib er et substrat for P-gp og BCRP. Lenvatinib er ikke et substrat for OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 MATE1, MATE2-K eller gallesalt eksportpumpe (BSEP). Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig, og først etter grundig nytte-/risikovurdering. Fertile kvinner skal bruke effektiv prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Kvinner som bruker orale hormonelle antikonseptiva skal bruke en barrieremetode i tillegg.

Amming: Lenvatinib og dets metabolitter utskilles i melk hos rotter. Kontraindisert ved amming. Fertilitet: Påvirkning ikke kjent. Testikkel- og ovarietoksisitet er observert hos rotter, hunder og aper. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Trombocytopeni, leukopeni, nøytropeni. Endokrine: Hypotyreose. Gastrointestinale: Diaré, gastrointestinale smerter og abdominalsmerter, oppkast, kvalme, oral inflammasjon, orale smerter, forstoppelse, dyspepsi, munntørrhet. Hjerte/kar: Blødninger, hyper- og hypotensjon. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, alopesi. Infeksiøse: Urinveisinfeksjon. Lever/galle: Økt blodbilirubin, hypoalbuminemi, økt ALAT, økt ASAT. Luftveier: Hoste, dysfoni. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter, artralgi, myalgi, smerter i ekstremiteter, muskel- og skjelettsmerter. Nevrologiske: Svimmelhet, hodepine, dysgeusi. Nyre/urinveier: Proteinuri. Psykiske: Søvnløshet.

Stoffskifte/ernæring: Hypokalsemi, hypokalemi, vekttap, redusert appetitt. Øvrige: Fatigue, asteni, perifert ødem. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Lymfopeni. Endokrine: Hypotyreose, økt blodnivå av TSH. Gastrointestinale: Analfistel, flatulens, økt lipase, økt amylase. Hjerte/kar: Hjerteinfarkt, hjertesvikt, QT-forlengelse, redusert ejeksjonsfraksjon. Hud: Hyperkeratose. Lever/galle: Leversvikt, hepatisk encefalopati, økt alkalisk fosfatase i blod, leverfunksjonsforstyrrelser, økt γ-GT, kolecystitt. Luftveier: Lungeemboli. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Nyre/urinveier: Nyresvikttilfeller, nedsatt nyrefunksjon, økt blodkreatinin, økt blodurea. Stoffskifte/ ernæring: Dehydrering, hypomagnesemi, hyperkolesterolemi. Øvrige: Sykdomsfølelse. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Miltinfarkt. Gastrointestinale: Pankreatitt. Hjerte/kar: Aortadisseksjon. Infeksiøse: Perineal abscess. Lever/galle: Levercelleskade/hepatitt. Luftveier: Pneumotoraks. Nevrologiske: Posterior reversibelt encefalopatisyndrom, monoparese, transitorisk iskemisk anfall. Nyre/urinveier: Nefrotisk syndrom. Øvrige: Nedsatt sårheling. Ukjent frekvens: Øvrige: Ikke­gastro­ intestinale fistler. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Hypertensjon, kvalme, diaré, fatigue, stomatitt, proteinuri, hodepine og forverring av palmar-plantar erytrodysestesisyndrom. Behandling: Midlertidig seponering ved mistenkt overdosering.

Symptomatisk behandling ved behov. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reseptortyrosinkinase (RTK)-hemmer som selektivt hemmer kinaseaktiviteten til VEGFreseptorene VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4), i tillegg til andre RTK forbundet med proangiogene og onkogene prosesser, inkl. fibroblastvekstfaktor (FGF)-reseptorene FGFR1, 2, 3 og 4, platederivert vekstfaktor (PDGF)-reseptorene PDGFRα, KIT og RET. Har også en selektiv, direkte antiproliferativ aktivitet i hepatocellulære cellelinjer som avhenger av aktiverte FGFR-reseptorer. Absorpsjon: Tmax 1-4 timer ved faste. Absolutt biotilgjengelighet 85%. Proteinbinding: 98-99%, primært til albumin. Fordeling: Vdss 43,2-121 liter. Halveringstid: Ca. 28 timer. Meta­ bolisme: Omfattende levermetabolisme. Utskillelse: Ca. 67% i feces og ca. 25% i urin, ca. 2,5% uforandret. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Pakninger og priser: KAPSLER, harde: 4 mg: 30 stk.1 (blister) kr 20699,40. 10 mg: 30 stk. 1 (blister) kr 20699,40. Refusjon: 1 H-resept: L01X E29_13 Lenvatinib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe.

Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

Sist endret: 07.02.2020. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 18.09.2019.

ANNONSE

Eisai AB, Svärdvägen 3 A, SE-182 33 Danderyd, Sverige Tlf. +46 8 501 01 600, Fax +46 8 501 01 699

For medisinsk informasjon: nordic_medinfo@eisai.net

▼ Dette legemiddelet er under særlig overvåkning.

MSD (Norge) AS, Grønland 51, 3045 Drammen Tlf: +47 32 20 73 00, Fax: +47 32 20 73 10

LENVIMA (lenvatinib) ®

til behandling av ikke-resekterbar 1 HCC i første linje

LENVIMA® ble sammenlignet med sorafenib* i en global fase III studie i 1. linje, hvor det primære endepunktet ble nådd, og studien viste: 2 Dokumentert overlevelseseffekt, statistisk verifisert i en non-inferiority analyse (13.6 vs 12.3 måneder; HR: 0.92, 95% CI: 0.79–1.06)

2x PFS

ANNONSE

Statistisk signifikant forlengelse av PFS

(7.4 vs 3.7 måneder; HR: 0.66, 95% CI: 0.57-0.77; P<0.0001)

Bekreftet ved Independent Review:

Bivirkningene samsvarte med kjent sikkerhetsprofil for Lenvima® Vektbasert dosering for optimalt behandlingsresultat

7.3 vs 3.6 måneder av mRECIST (HR: 0.64, 95% CI:0.55-0.75) 7.3 vs 3.6 måneder av RECIST 1.1 (HR: 0.65, 95% CI: 0.56-0.77)

>2x ORR

Statistisk signifikant økning av ORR

(24.1% vs 9.2%; OR: 3.13, 95% CI: 2.15-4.56; P<0.0001)

Bekreftet ved Independent Review:

40.6% vs 12.4% ORR av mRECIST (OR: 5.01, 95% CI: 3.59–7.01) 18.8% vs 6.5% ORR av RECIST 1.1 (OR: 3.34, 95% CI: 2.17–5.14)

Utvalgt sikkeretsinformasjon for LENVIMA® (lenvatinib): Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Amming. Forsiktighet utvises ved: Hypertensjon, som kan forekomme tidlig i behandlingen. Blodtrykket skal derfor være godt kontrollert før behandlingsstart. Diaré eller annen gastrointestinal toksisitet skal behandles for å redusere risiko for nedsatt nyrefunskjon eller nyresvikt. Hjertesvikt og reduset LVEF, samt PRES (posterior reversibelt encefalopatisyndrom) kan forekomme. Graden av tumorinvasjon/ tumorinfiltrasjon i store blodkar bør vurderes pga mulig risiko for alvorlige blødninger ved tumorkrympning/nekrose etter behandlingen. Screening for og behandling av åreknuter i spiserøret bør utføres som en del av startbehandlingen.

Midlertidig seponering av lenvatinib bør vurderes før større kirurgiske inngrep. Før forskrivning: Les preparatomtale.

CI: Konfidensintervall, HR: Hazard ratio, OR: Odds ratio, ORR: Objective response rate, OS: Overall survival, PFS: Progression-free survival * lenvatinib (n=478) vs sorafenib (n=476)

Referanser: 1. Lenvima® SPC 4.1. 2. Kudo M, Finn R, Qin S et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1163-1173.

LENVIMA® har indikasjonen monoterapi til behandling av voksne med progressiv eller ikke-resektabel hepatocellulært karsinom (HCC) som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling.1

▼ Dette legemiddelet er under særlig overvåkning.

NO-LENA-20-00017 05/2020

NYTT FRA FAGGRUPPENE

Bli kjent med Norsk gastrointestinal cancer gruppe (NGICG) Neste år, mer spesifikt 11. mars, feirer NGICG sitt 30 års jubileum! Professor Olav Dahl og professor Kjell Magne Tveit, to av i alt fire initiativtakere, fortalte om NGICGs bakgrunn og historie i Onkonytt nr. 1 2019. NGICG har vokst seg stor i løpet av de snart tredve årene faggruppen har eksistert, og NGICG spiller i dag en sentral rolle for å utbre kunnskap om og interesse for gastrointestinal cancer.

Viktige oppgaver er å bidra til forskning og forbedring av diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med kreft i fordøyelsessystemet.

EVA HOFSLI Overlege og spesialist i onkologi, Kreftklinikken, St. Olavs hospital, Førsteamanuensis NTNU, leder NGICG, og leder Forskningssenter for kolorektal kreft ved NTNU og St. Olavs hospital

ORGANISERING NGICG er organisert gjennom tre undergrupper: NGICG-ØV (øsofagusventrikkel), NGICG-HPB (lever, pankreas, galleveier) og NGICG-CR (kolorektal). Sistnevnte har også ansvar for tynntarms- og analkreft.

Lederne for undergruppene er i dag Egil Johnsen (ØV), gastrokirurg ved OUS og professor ved UiO, Kristoffer Lassen (HPB), gastrokirurg ved OUS og Hartwig Kørner (CR), gastrokirurg ved HUS og professor ved UiB. I disse tre faggruppene sitter, i tillegg til kirurgiog onkologi- representanter fra de fire helseregionene, også en representant fra Kreftregisteret og representanter fra andre spesialiteter som patologi, radiologi og indremedisin.

Styret er organisasjonens øverste myndighet og består av inntil 12 medlemmer som velges for 4 år.

Styret består av en gastroenterologisk kirurg og en onkolog fra hvert av de fire helseregionene, lederne av hver av de tre faggruppene og en representant fra Kreftregisteret. Styrets oppgaver er bl.a. å arbeide med offentlige myndigheter og andre organisasjoner for å fremme sine synspunkter. Utarbeidelse og revisjon av nasjonale handlingsprogram står selvsagt veldig sentralt i arbeidet faggruppene gjør, og er tidkrevende.

Uten frivillig gratis innsats fra mange fagpersoner hadde dette arbeidet ikke vært mulig.

98

HANDLINGSPROGRAM NGICG har utarbeidet og reviderer jevnlig handlingsprogram for kreft i spiserør, magesekk, tynntarm (adenokarsinom), tykk- og endetarm, analkanalen/perianal området og bukspyttkjertel. Når det gjelder kreft i galleganger/galleblære og lever (HCC) har HDIR ennå ikke gitt oss oppdrag å utarbeide nasjonale handlingsprogram, slik at for disse entitetene har vi retningslinjer utarbeidet av NGICG-HPB, men som ennå ikke har formell status som nasjonale. Årsaken til at HDIR ennå ikke har gitt NGICG oppdraget med å utarbeide nasjonale handlingsprogram for disse kreftformene, er så langt vi vet av ressursmessig årsak, noe som jo er et tankekors. NGICG-HPB har også utarbeidet retningslinjer for cystiske pankreaslesjoner. Alle retningslinjer og handlingsprogram finnes på NGICGs hjemmeside (https://ngicg.no/).

De fleste handlingsprogram revideres årlig, men vi opplever at behandlingstida i HDIR tar lang tid, slik at vi nå vil legge ut reviderte handlingsprogram på våre hjemmesider idet revidert utgave sendes HDIR. Dette ikke minst for å sikre lik geografisk håndtering av pasienter, altså spre endringer og implementering av disse til alle i Norge som behandler pasienter med kreft i fordøyelsessystemet.

ONKONYTT • NR 2 // 2020

NYTT FRA FAGGRUPPENE

FORSKNING NGICGs tre faggrupper er involvert i flere studier, enten som initiativtakere til studier, eller som samarbeidspartnere i ulike internasjonale studier. På hjemmesida vil det fremgå hvilke studier NGICG er involvert i. Spesielt NorWait studien er det knyttet mye spenning til. Dette er en systematisk oppfølging av pasienter med endetarmsskreft som har gjennomgått neoadjuvant radiokjemoterapi, og som ved komplett remisjon følges tett med kontroller med det mål at kirurgi ikke blir nødvendig.

KREFTREGISTERETS ­ÅRSRAPPORTER Kreftregisteret samarbeider tett med klinikere, helseforetak, patologilaboratorier m.fl. for å skape legitimitet og forankring i de nasjonale kliniske miljøer i arbeidet med kvalitetsregistrene.

Det er opprettet fagråd for hvert kvalitetsregister med representanter fra ulike regioner og fagområder, og NGICG har så langt bidratt sterkt med årsrapport for tykk-og endetarmskreft og kreft i spiserør og magesekk.

Etter hvert vil det også utarbeides årsrapporter for andre kreftformer i GI systemet.

VÅRMØTE Vårmøte er NGICGs årlige faglige møte som arrangeres i april. De siste årene har Norsk forening for gastro­ enterologisk kirurgi (NFGK) vært medarrangør, men fra 2020 har NGICG igjen valgt å stå som arrangør alene, først og fremst fordi vi ønsker at dette møte kun skal ha fokus på maligne lidelser og ikke også benigne, slik NFGK ønsker. Vårmøte 2020 ble som vel de fleste vet avlyst pga. pandemien.

Dette var selvsagt veldig synd, møte var så å si full booket lang tid i forveien, og økonomien sikret gjennom godt samarbeidet med sponsorer

ONKONYTT • NR 2 // 2020

fra industrien. Dersom pandemi situasjonen tillater det, tar vi sikte på å arrangere møte neste april, med foredrag som planlagt i år.

AKTUELLE SAKER TaTME saken Denne saken har opptatt mye av arbeidet i NGICG-CR siste året.

Transanal total mesorektal eksisjon (TaTME) ble etter 2010 introdusert som et alternativ til TME. NGICGCR viser i sin publikasjon i januar utgaven av British Journal of Surgery (BJS) at det var 6,7 ganger høyre sannsynlighet (hazard ratio 6,7 med konfidensintervall 2,9 – 15,3) for lokalt tilbakefall etter TaTME de første to årene etter operasjonen sammenlignet med standard kirurgi: etter en oppfølgingstid på 2,4 år, var det estimerte lokale residivrisiko 11,6 % etter TaTME, mot 2,4 % etter standard kirurgi. Det var også en signifikant høyere forekomst av anastomose lekkasjer: 8,4 % mot 4,5 % (Transanal total mesorectal excision for rectal cancer has been suspended in Norway, H. Wasmuth et al, BJS 2020; 107: 121–130). Disse resultatene har skapt mye debatt, men viser at det å innføre en ny (og populær) operasjonsmetode bør skje innenfor kontrollerte studier, slik NGICG faktisk anbefaler i sitt handlingsprogram.

Innføring av DPD test Fluoropyrimidiner som iv. 5-FU og peroral kapecitabin befester fortsatt sin rolle som den viktigste komponenten i den cellegiften vi gir ved GI cancer.

Om lag 5 % av pasientene har endringer i genet som koder for enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Dette enzymet inngår i nedbrytningen av fluoropyrimidiner, og redusert eller delvis redusert aktivitet i dette enzymet kan føre til at disse pasientene kan får uttalte og livstruende bivirkninger av fluoropyrimidiner. Det er nå fra SLV og

NGICGs side anbefalt up-front testing av alle pasienter som skal ha behandling med 5-FU, kapecitabin eller tegafur.

Hvorvidt det foreligger mangel på DPD kan testes på to måter, enten som en DPYD genotypetest eller som en funksjonell test (fenotype). De største sykehusene i Norge er nå i ferd med å etablere metoder for testing på DPD mangel.

Egen pasientforening for tarmkreft Tarmkreft er den nest hyppigste kreftformen i Norge med omlag 4600 nye tilfeller årlig. Så langt har denne pasientgruppen vært lite synlig i samfunnet, noe som trolig skyldes at tarmrelaterte problemstillinger fortsatt er vanskelig å ta opp i offentligheten.

NORILCO er en snart 50 år gammel pasientorganisasjon for pasienter med utlagt tarm relatert til en rekke sykdommer, som inflammatorisk tarmsykdom, andre ikke-maligne tarmsykdommer, eller tarmkreft.

I 2013 fikk NORILCO gjennom avtale med Kreftforeningen ansvaret for også å representere pasienter med kreft i alle avsnitt i mage-tarm kanalen, men det har så langt vært krevende å få til en god organisering av pasienter med kreft i mage-tarm kanalen innenfor NORILCO. NGICG har derfor tatt initiativ til å opprette en egen pasientforening for tarmkreft, og vi håper samarbeidet med både Kreftforeningen og NORILCO vil gjøre at vi lykkes med dette.

HJEMMESIDA TIL NGICG NGICG har som mål at hjemmesida til organisasjonen skal tjene som en nyttig informasjonskanal til alle landets leger som behandler pasienter med kreft i mage-tarm kanalen. Vi vil derfor tilstrebe å legge ut informasjon fortløpende, slik at alle behandlere i Norge kan nås når viktige endringer foreligger. Vi ønsker gjerne innspill far kolleger om informasjon som bør formidles ut i det ganske land.

99

Så enkelt som.....1

ANNONSE

+

Dag 1: Deksametason 12 mg.

Dag 2-4: Deksametason 8 mg ved høy emetogen kjemoterapi.

Viktig sikkerhetsinformasjon: Vanligste bivirkninger: Hodepine 3,6%, Forstoppelse 3,0%, Fatigue 1,2%.

Kontraindikasjon: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet.

Interaksjoner: Ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere kan netupitants plasmakonsentrasjon øke.

Referanser:

1. Basert på godkjent SPC 29.05.2020

Akynzeo® 300 mg/0,5 mg harde kapsler Hver kapsel inneh.: Netupitant 300 mg, palonosetronhydroklorid tilsv. palonosetron 0,5 mg, sorbitol 7 mg, sukrose 20 mg, butylhydroksyanisol (E 320), propylenglykol, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult, rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).

Indikasjoner Voksne: Forebygging av akutt og forsinket kvalme og oppkast forbundet med høyemetogen cisplatinbasert kjemoterapi mot kreft. Forebygging av akutt og forsinket kvalme og oppkast forbundet med moderat emetogen kjemoterapi mot kreft.

Dosering Voksne: 1 kapsel ca. 1 time før oppstart av hver kjemoterapisyklus.

Anbefalt oral deksametasondose bør reduseres ca. 50% ved samtidig bruk.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh 5-8). Brukes med forsiktighet ved sterkt nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh ≥9) pga. mulig økt netupitanteksponering. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig.

Bruk bør unngås ved terminal nyresykdom som krever hemodialyse. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre: Dosejustering ikke nødvendig. Forsiktighet bør utvises hos eldre >75 år, pga. lang halveringstid og begrenset erfaring.

Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele (kapselen er fylt med tre tabletter og en myk kapsel).

Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet.

edsakelig metaboliseres av CYP3A4 og med smalt terapeutisk vindu. Netupitant kan øke eksponeringen for kjemoterapeutika som er CYP3A4-substrater og pasienten bør derfor overvåkes for økt toksisitet av kjemoterapeutika. Netupitant øker eksponeringen for deksametason signifikant, se Dosering, og kan også påvirke effekten av kjemoterapeutika som trenger aktivering ved CYP3A4-metabolisme. Mulige effekter av økt plasmakonsentrasjon av midazolam eller andre benzodiazepiner som metaboliseres av CYP3A4, bør vurderes ved samtidig bruk.

Netupitant hemmer UGT2B7 in vitro, og forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av UGT2B7-substrater. Netupitant hemmer P-gp (kan være klinisk relevant hos kreftpasienter, særlig de med unormal nyrefunksjon). Forsiktighet anbefales derfor ved samtidig bruk av digoksin eller andre P-gp-substrater.

Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Kontraindisert. Graviditetstest bør tas før behandling. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behandlingen og ≤1 måned etter behandling. Ingen data på bruk hos gravide. Dyrestudier med palonosetron indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter mhp. reproduksjonstoksisitet, men netupitant har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. teratogen effekt hos kanin, uten sikkerhetsmargin.

Amming: Ukjent om palonosetron eller netupitant utskilles i morsmelk. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming. Amming bør opphøre under behandling og i 1 måned etter siste dose.

Fertilitet: Netupitant: Ingen effekt er observert i dyrestudier.

Palonosetron: Nedbrytning av seminiferøst epitel er observert hos rotter.

Interaksjoner Pris AUP kr.736,30,For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se A04A A55. Ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere, kan netupitants plasmakonsentrasjon øke. Ved samtidig Akynzeo med varenummer 376235 har refusjon bruk av CYP3A4-induktorer, kan netupitants plasmakonsentrasjon reduseres og gi redusert effekt. Samtidig bruk av sterke etter § 14-21 med refusjonskode-53, vilkår 9 CYP3A4-hemmere foretas med forsiktighet og samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås. Akynzeo kan øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler Basert på godkjent SPC 29.05.2020 som metaboliseres av CYP3A4. Netupitant metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4. En netupitantdose på 300 mg gir moderat hemming av CYP3A4. Palonosetron metaboliseres av flere CYP-enzymer, hovedsakelig CYP2D6, med mindre bidrag fra CYP3A4 og CYP1A2. Basert på in vitro-studier hverken hemmer eller induserer palonosetron CYP450isoenzymer ved klinisk relevante konsentrasjoner. Bør brukes med forsiktighet ved samtidig bruk med substanser som hov-

Sobi Dronning Eufemias gate 16, 0191 Oslo Tlf.: 66 82 34 00 www.sobi.com

PP8618

Bivirkninger Forsiktighetsregler Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Forstoppelse.

Bør ikke brukes til å forebygge kvalme og oppkast i dagene etter Nevrologiske: Hodepine. Øvrige: Fatigue. Mindre vanlige kjemoterapi dersom det ikke er i forbindelse med en ny admin- (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Nøytropeni, leukocytose. istrering av kjemoterapi. Skal ikke brukes til å behandle kvalme Gastrointestinale: Abdominalsmerter, diaré, dyspepsi, flatulens, og oppkast etter kjemoterapi. Forstoppelse: Da palonosetron kvalme. Hjerte/kar: AV-blokk grad I, kardiomyopati, ledningskan øke tykktarmens passasjetid, bør pasienter med anamnese forstyrrelser, hypertensjon. Hud: Alopesi, urticaria. Luftveier: med forstoppelse eller tegn på subakutt intestinal obstruksjon, Hikke. Nevrologiske: Svimmelhet. Psykiske: Søvnløshet. Stovervåkes etter administrering. Forstoppelse med fekal impaks- offskifte/ernæring: Redusert appetitt. Undersøkelser: Økte jon som krever sykehusinnleggelse kan forekomme. Serotonin- levertransaminaser, økt alkalisk fosfatase og økt kreatinin i ergt syndrom: Serotoninergt syndrom har forekommet ved bruk blod, QT-forlengelse i EKG. Øre: Vertigo. Øvrige: Asteni. Sjeldne av 5-HT3-antagonister alene eller i kombinasjon med andre (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Leukopeni, lymfocytose. serotoninerge legemidler (inkl. SSRI og SNRI), og egnet obserGastrointestinale: Dysfagi, belegg på tungen. Hjerte/kar: vasjon for symptomer anbefales. QT-forlengelse: Det bør utvises Arytmi, AV-blokk grad II, grenblokk, mitralinsuffisiens, myokforsiktighet ved samtidig bruk av legemidler som øker QT-tiden ardiskemi, ventrikulære ekstrasystoler, hypotensjon. Infeksiøse: og hos pasienter som har eller har risiko for å utvikle forlenCystitt. Muskel-skjelettsystemet: Ryggsmerter. Nevrologiske: gelse av QT-tiden. Dette omfatter anamnese eller familieanam- Hypoestesi. Psykiske: Akutt psykose, endret humør, søvnforstyANNONSE nese med QT-forlengelse, elektrolyttforstyrrelser, stuvningssvikt, rrelser. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi. Undersøkelser: Økt bradyarytmi, ledningsforstyrrelser og bruk av antiarytmika eller bilirubin og økt kreatinkinase MB i blod, ST-segmentreduksjon i andre legemidler som medfører QT-forlengelse eller elektrolyt- EKG, unormalt ST-T-segment i EKG, økt troponin. Øye: Konjunktforstyrrelser. Hypokalemi og hypomagnesemi bør korrigeres tivitt, tåkesyn. Øvrige: Varmefølelse, ikke-kardiale brystsmerter, før behandling. Hjelpestoffer: Inneholder sorbitol og sukrose og smaksforstyrrelser. bør ikke brukes ved fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel. Kan inneholde spor Overdosering/Forgiftning av lecitin som kommer fra soya. Pasienter med kjent overfølNetupitantdoser ≤600 mg og palonosetrondoser ≤6 mg er brukt somhet for peanøtter eller soya bør derfor overvåkes nøye for uten sikkerhetsproblemer. tegn på allergisk reaksjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har Behandling: Seponering og generell symptomatisk behandling moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. og overvåkning. Pga. antiemetisk effekt og stort Vd vil hhv.

Kan utløse svimmelhet, søvnighet eller fatigue. Pasienten bør legemiddelindusert emese og dialyse ikke være effektivt. gis råd om ikke å kjøre eller bruke maskiner dersom slike symp- Se Giftinformasjonens anbefalinger: A04A A55 tomer oppstår.

INTERVJU: LIVET SOM ONKOLOG

Intervju med Stein Sundstrøm Stein Sundstrøm, mangeårig leder av NOF, spesialitetskomiteen i onkologi og Norsk lungekreftgruppe, har satt sitt preg på norsk onkologi gjennom mange tiår. Både som kliniker, forsker, administrator og underviser har han gjort seg bemerket, og ikke minst fremstått som pasientens advokat. Fortsatt er Stein nesten i full aktivitet som kliniker, underviser og professor ved Sykehuset Levanger og NTNU. Onkonytt fant det derfor spennende å høre med Stein hvordan hans reise som onkolog gjennom snart en mannsalder har vært. Hvorfor ble han onkolog? Hva har endret seg innen onkologien i de årene han har jobbet?

H EVA HOFSLI

102

vorfor valgte du å bli «sommerjobb» som erstatter for onkolog?

Olbjørn som hadde skadet skulderen.

Etter endt militærtjeneste Jeg ble tatt godt imot, trivdes med de i 1982 var det ikke lett å få jobb. «tre Kleppene», og frøet til at jeg senere Egentlig ønsket jeg å bli nevrolog, havnet i Trondheim var sådd. men oppmøte hos avdelingsoverlegen ved Nevrologisk avdeling i Tromsø På min tid ved Radiumhospitalet ga intet napp. Isteden fikk jeg et var Erik Wist der. Han tok på seg vikariat ved Patologisk avdeling oppgaven å starte en kreftavdeling ved Radiumhospitalet sommeren ved Regionsykehuset i Tromsø i 1985.

1982. Jeg skjønte raskt at det ikke var Jeg kom som andre onkolog til Tromsø rett plass, manglet pasientkontakt, i januar 1986. Den første tida ble og fikk et vikariat ved Avdeling for kreftenheten drevet som en seksjon ved Kreftbehandling ved Radiumhospitalet Medisinsk avdeling, fra sommeren 1987 i desember 1982. Og der var Herman som egen avdeling med stråleterapi.

Høst en klok og vidsynt sjef. Jeg trivdes Men med kone fra Trondheim og fra dag en, og fant ut at onkologi var et svigerfamilie samme sted, samt god spennende fagfelt. Så valget på onkologi kjemi med Olbjørn, havnet jeg ved RiT/ var nok litt tilfeldig. I min tidlige St. Olavs i desember 1987. Og siden har karriere ved Radiumhospitalet hadde jeg vært der. jeg gleden av å komme under Ragna Følling Elgjo sine vinger. Hun lærte Du har vært leder av Norsk meg mye. Hun var den første onkolog lungekreftgruppe. Kunne du si litt i Norge som hadde fokus på «hele om bakgrunnen for opprettelsen av pasienten» og var forløper for palliativ gruppen, og hvorfor du fikk interesse tenkning. Jeg fikk tidlig mye ansvar på for nettopp lungekreft?

Radiumhospitalet, men trivdes med det. Da jeg begynte i Trondheim var vi ikke mer enn 7-8 leger. De ulike Du har jobbet ved flere fagområdene var fordelt, bortsett fra sykehus. Kunne du fortelle litt lungekreft. Den sykdomsgruppen sykehuskarrieren din som onkolog? var ansett som lite spennende, På tidlig 80-tall fikk vi vite at å velge selvforskyldt, og vi hadde ikke annet onkologi ikke var smart grunnet få enn litt kjemoterapi ved småcellet stillinger og vanskelige utsikter til fast lungekreft (SCLC) og strålebehandling jobb. Det var kun onkologivirksomhet ved ikke-småcellet (NSCLC) å i Oslo og Bergen. Dog hadde tilby. Videre var kapasiteten for Trondheim med de «tre Kleppene» strålebehandling på den tid dårlig, (Olbjørn, Ragnhild og Ragnar) startet og lungekreft kom bak i prioriteringen. en egen enhet ved Regionsykehuset Erik Thorud ved Radiumhospitalet i Trondheim (RiT) i 1982-83. opprettet NLCG i 1987, og jeg ble Sommeren 1985 hadde jeg en 6-ukers med i denne som representant fra

ONKONYTT • NR 2 // 2020

INTERVJU: LIVET SOM ONKOLOG

Midt-Norge. Tidlig på 90-tallet ble den første store fase III studien i regi av NLCG startet, initiativtager var Erik Thorud og Steinar Aamdal, der man så på kjemoterapivalg ved SCLC. Jeg var så heldig at jeg fikk delegert oppgaven med å gjøre opp data og skrive sammen studien. Studien ble publisert i 2002 i Journal of Clinical Oncology (JCO) etter minimum oppfølging 5 år, og viser at platinum kombinasjon er signifikant bedre enn antracyclin kombinasjon. Fortsatt er denne studien referansestudien i guidelines for kjemoterapi valg ved SCLC. Den dårlige strålekapasiteten vi hadde på 90-tallet for lungekreft, var utgangspunktet for strålestudien som NLCG gjennomførte der man så på ekstrem hypofraksjonering (8,5 G y x 2) mot fraksjonert behandling (2,8 Gy x 15 og 2,0 Gy x 25) ved lokalisert og avansert NSCLC. Studien som ble publisert i JCO i 2004 er en «ren» strålestudie (nesten ingen fikk kjemoterapi), og den største med slikt sprik i fraksjonering. Resultatene viser lik effekt på symptomlindring, livskvalitet og overlevelse uavhengig av arm, og refereres i guidelines fortsatt.

Jeg satt i NLCG fram til 2013, som leder fra 1999-2012. Fra midten av 90-tallet fram til 2012 hadde NLCG en gullalder med gjennomføring av 8-10 fase III studier, flere fase II studier samt spin-off studier. NLCG hadde god gjennomføringsevne, studiene var stort sett nasjonale, og opp mot 30-40 % av aktuell populasjon ble inkludert i studier. Det vil si at resultatene var representative for «hverdagspasienten». Mange av studiene refereres fortsatt og satte NLCG på kartet internasjonalt. Omkring 2010 kom erkjennelsen av at NSCLC består av mange undergrupper, med ulike mutasjoner og mulighet for målrettet behandling. Dette har revolusjonert lungekreftbehandlingen. Fra å være den minst spennende tumorgruppe, er behandling av lungekreft blitt en av de mest innovative med hensyn på TKI (tyrosinkinasehemmere) behandling og immunterapi. Men det har samtidig gjort at muligheten for gjennomføring

ONKONYTT • NR 2 // 2020

av fase III studier på lungekreft i Norge er redusert.

Som mangeårig leder av Norsk lungekreftgruppe har du sikkert synspunkter på hvilken rolle du mener faggruppene i Norge bør spille?

Faggruppene i Norge er viktige.

Norsk bryst cancer gruppe (NBCG) er spydspissen og har hatt sine retningslinjer fra sent på 80-tallet med sin første «Blåbok». Senere er andre faggrupper etablert, og fra et genuint faglig ståsted driftes disse med oppdaterte retningslinjer. Fra 2007 har Helsedirektoratet (HDir) «overtatt» eierskapet til retningslinjene. Det meste av arbeidet gjøres av klinikere i fulle jobber. HDir har lagt føringer på at «utarbeidelse og vedlikehold av retningslinjer skal skje innen «normert arbeidstid» med delegert ansvar for å legge til rette for det til den enkeltes arbeidsgiver. Imidlertid er det systematisk blitt slik at involverte fagpersoner må bruke sin fritid til dette arbeidet. NOF har innhentet opplysninger fra alle faggruppene som bekrefter dette. Jeg har tidligere uttalt til Dagens Medisin at «retningslinjearbeid er et svarteperspill satt i system», og det står jeg ved. Helseog omsorgsdepartementet og HDir delegerer arbeidet nedover i linjen, men forutsetter at arbeidsgiver legger til rette for frigjort tid, og da vet vi hvordan det blir, nemlig gratis arbeid.

Men onkologer har høy yrkesstolthet og stor lojalitet til sine pasienter. Derfor er det blitt slik, vi lager og oppdaterer retningslinjer på fritiden. Et system med 10-20 % stilling lønnet av HDir for leder for å ivareta dette i hver faggruppe bør på plass. Jeg håper vi med tiden vil komme dit.

Faggruppene er viktige, og det beste eksempelet på det er NBCG som ble hedret med Kong Olavs Forskningspris i 2019, nominert av NOF. Og retningslinjene brukes av klinikere, men utviklingen hvor nye behandlingsprinsipper og medikamenter lanseres, samtidig med at vi i det offentlige helsevesen

STEIN SUNDSTRØM Cand. med. Oslo-OUS 1979.

Spesialist i onkologi 1988.

PhD 2006, NTNU. Universitetslektor/førsteamanuensis NTNU 1996-97, 2003-2010.

Professor NTNU 2018.

Styremedlem NOF 1991-94.

Leder NOF 2013-2019.

Leder Spesialitetskomiteen Onkologi 1994-2002, styremedlem fram til 2003.

Medlem Norsk Lunge Cancer Gruppe (NLCG) fra 1988-2013, fra 1999-2012 som leder.

Ut og inn av lederposisjon ved Kreftklinikken St. Olavs hospital, som assisterende avdelingsoverlege og avdelingsoverlege i perioder.

Privat bakgrunn Gift med Berit, sykepleier, som jeg traff på Radiumhospitalet. Tre barn som alle har skikket seg vel.

Fritidsinteresser Mye jobb, men fjell og fiske viktig.

Hytta på Røros viktig fritidssted.

103

INTERVJU: LIVET SOM ONKOLOG

ikke får tilgang til disse grunnet kost-nytte vurdering i regi av Nye Metoder-Beslutningsforum, gjør det utfordrende å være pasientens lege og advokat. Onkologer blir satt i nærmest utålelige situasjoner etisk og menneskelig. Gjennom diskusjon og konsensus i Tidsskriftet og media er vi som fagpersoner og pasientens lege forpliktet til å informere om nye behandlingsprinsipper, selv om vi ikke kan gi dette innen det offentlige helsevesen, og det er særdeles utfordrende.

Du har jobbet innen onkologi i snart 40 år. Hvilke fremskritt vil du trekke fram innen onkologi i løpet av din yrkeskarriere?

Den onkologiske behandlingen har endret seg enormt siden 90-tallet.

Verktøykassa i dag er utrolig spennende, og setter krav om svært godt oppdaterte onkologer. Det mest spennende er immuno-onkologi. ASCO møtet i 2010, da de første resultatene ved malignt melanom med ipilimumab ble presentert, opplevde jeg nesten som en halleluja seanse. Tenk, nå plutselig var det noe som funket på den mest resistente tumor som fantes!

Og siden har vi sett effekt i mange tumorformer. Ikke minst er det morro at lungekreft er en av de med best effekt av immunterapi. Jeg postulerte på et møte i regi av Dagens Medisin i 2016 at snart er immunterapi første valg ved lungekreft. Og vi er der nå i 2020, og kombinert med kjemoterapi, TKI eller stråling, vil immunterapi være sentral i behandlingen av alle tumorformer innen kort tid. Det har virkelig vært et privilegium å være med på den reisen.

Hva gjør faget onkologi så interessant?

Den raske utviklingen i biologisk forståelse av kreft med nye angrepsmuligheter er inspirerende.

Tiden for store nasjonale fase III studier der en behandling passer for alle, er forbi. Det er utfordrende å være ansvarlig lege for fortvilte pasienter med alvorlig prognose som via private aktører har sekvensert eget tumorgenom med mulighet for spesifikk behandling, men som ikke 104

ONKONYTT • NR 2 // 2020

INTERVJU: LIVET SOM ONKOLOG

er godkjent av Beslutningsforum for «sin» diagnose. Ut fra vårt ståsted som pasientens advokat og med våre etiske retningslinjer, er dette svært utfordrende. Jeg pleier å si til mine studenter at onkologi er et «kommunikativt» fag, og med begrensninger i å kunne tilby optimal behandling, er god kommunikasjon enda viktigere.

Du har undervist medisinerstudenter gjennom flere år. Hva tenker du om undervisningen innen onkologi?

Jeg har alltid vært opptatt av undervisning og mitt engasjement i Spesialitetskomiteen har vært en funksjon av det. Spesialistutdanningen er nå overtatt av HDir og de regionale helseforetak og blitt mer formalisert med oppfyllelse av læringsmål og rapportering. Men uavhengig av spesialistutdanning i regi av Dnlf eller Helseforetakene, er det viktigste å skape arenaer i egen avdeling for god «mestersvenn» funksjon, noe som er et ledelses ansvar. Onkologi har i alle år hatt en relativt stor plass i medisinstudiet ved NTNU. Mitt første kull i 1996-97 bestod av 60 studenter. Av disse er 6 eller 7 blitt onkologer, hvilket jeg tar til inntekt for at jeg evner å inspirere.

Kullene på NTNU ble etter hvert større, noe som gjorde at jeg ble desillusjonert med hensyn på muligheten for å gi studentene god «bed side» undervisning. Da LINK modellen ved NTNU-Sykehuset Levanger ble opprettet i 2018 så jeg mulighet for å presentere onkologi på en måte som jeg synes er riktig. LINK modellen tilsier «langsgående integrert læring» der studentene har onkologi og andre fagområder parallelt gjennom hele året.

Fordelen med eksponering for faget over lang tid er masse pasientkontakt og klinikk, trening i utfordrende kommunikasjon og tid til refleksjon.

Jeg synes denne undervisningsmodellen er strålende og koser meg virkelig med studentene.

Du har vært leder av NOF i 6 år.

Hva har denne perioden lært deg, og hvilken rolle mener du NOF bør spille?

ONKONYTT • NR 2 // 2020

Min tid som leder i NOF fra 2013-19 har vært spennende. Systemet med Beslutningsforum og Nye Metoder ble etablert i 2013, og introduksjon av nye spennende legemidler kom som en tsunami. Også onkologer skjønner at vi må ha kostnadskontroll på medikamentpriser, men jeg føler at onkologien er det terapiområdet som er satt mest under lupen, noe som føles urettferdig. Det er onkologen som må sitte foran pasient og pårørende og informere om behandling som kanskje kan være effektiv for aktuelle pasient, men som vi ikke kan gi. Byråkratene i Statens legemiddelverk eller administrerende direktører ser ikke pasientene i øyet på denne måten. NOF har vært tydelig i debatten, og mangt et innlegg i Dagens Medisin, opptreden i Dagsnytt 18 og mange artikler i pressen har satt NOF på kartet. Meninger fra NOF vektlegges av politikere, men det byråkratiske system rundt Nye Metoder går tregt. NOF er en aktør som fortsatt bør være pasientenes advokat i denne debatten, hvilket jeg er sikker på at det nye styret vil fortsette med.

Du har også vært avdelingssjef ved Kreftavdelingen, St. Olavs hospital.

Tenker du det er viktig at fagpersoner leder kliniske avdelinger? Er det spesielle utfordringer du møtte i denne perioden?

Klinisk pasientdrift handler om riktige strategiske valg for fremtidig behandling og behov. Dette forutsetter solid faglig forankring, det vil si at ledere av kliniske avdelinger må være leger. En god avdelingsleder må være til stede i klinikken. Å «se» sine kolleger samt føle klinikken på kroppen er nødvendig. Det er viktigere å ha fokus ned i egen organisasjon enn opp i systemet. Økonomistyringen er utfordrende. Godkjenning av et budsjett forutsetter økt produksjon, selv om man vet at dette ikke er realistisk, og nåværende budsjettføring tilsier at medikamentutgifter dekkes av den enkelte avdeling. Et positivt vedtak i Beslutningsforum bør tilsi at utgiftene til medikamentet bør tilføres ekstra. Det er «strutsepolitikk» å forutsette egen inntjening av disse

utgiftene. Slik budsjettstyring var det for 20 år siden, og slik er det fortsatt.

Jeg tror ikke dette vil endres før Helseforetaksmodellen er avviklet.

Du har den senere tid også opplevd rollen som nær pårørende til en kreftpasient. Kunne du si litt om hvilke erfaringer du har som pårørende?

Det siste halve året har jeg opplevd at et nærstående familiemedlem har fått diagnostisert kreft, en «ut av seg selv» opplevelse. Jeg ser bivirkningsprofil og totalbelastning på en annen måte enn jeg som behandlende lege har informert om tidligere. Jeg tror faktisk jeg informerer på en litt annen måte nå, relevant erfaring, men som jeg selvsagt gjerne skulle vært foruten. Men slik erfaring gir perspektiver og gjør at man er glad for vårt offentlige helsevesen.

Du har en lang forskningskarriere.

Kunne du si litt om livet som forsker?

Egen forskning har først og fremst dreid seg om lungecancer. Som ung onkolog hadde jeg ingen spesiell tanke om egen forskning. Men gjennom deltagelse i NLCG, fagansvar for lunge ved egen avdeling og ressursmangel i klinikken, ble strålestudien født. Denne studien samt den tidligere omtalte SCLC studien var grunnlaget for min PhD. NLCG var godt organisert.

Vi fikk med oss stort sett de fleste onkologiske- og lungemedisinske avdelinger som behandlet lungekreft i kliniske studier, og fra 1995 til 2010 gjennomførte NLCG flere store fase III studier som var viktige og som satte NLCG på kartet internasjonalt, hvilket jeg er stolt av. Ellers har jeg hatt spesiell interesse for mesoteliom, tumor cerebri og cancer ani, som har resultert i en del publikasjoner, alle med klinisk vinkling. Jeg mener man blir en bedre kliniker med forskningserfaring, og erfarne klinikere stiller de beste forskningsspørsmål. Å drive klinisk forskning i hverdagen er derfor av det gode, selv om livet som kliniker kan være travelt. Jeg har aldri angret på valg av fagfelt, og det er en god erkjennelse at jeg alltid har trivdes og gledet meg til å gå på jobb.

105

Årets Onkolog 2020

NOF inviterer til nominering Årets Onkolog 2020 Prisen, som skal deles ut av NOF ved hvert årsmøte, gis til en onkolog eller lege under spesialisering i onkologi, som på en eller annen måte har utmerket seg gjennom klinisk praksis og/eller god forskningsinnsats og/eller på en annen måte gitt et viktig bidrag til det onkologiske fagfeltet i Norge. Det legges vekt på at kandidaten har bidratt til å skape et godt arbeidsmiljø. Kandidaten må være medlem i NOF. Aktuelle kandidater med begrunnelse for forslaget meldes inn til NOF ved styreleder Daniel Heinrich.

Prisen vil bli delt ut på Onkologisk Forum 2020 og består av kunst til en verdi av 10.000 kr pluss diplom.

Fristen for innmelding er 01.10.2020.

Innmelding sendes til NOF: Daniel.Heinrich@ahus.no

OnkoLiS 2021 Scandic Oslo Airport

28. - 29. Januar Gardermoen

Norsk onkologisk forening arrangerer OnkoLiS 2021* (*under forbehold av Covid-19 situasjonen)

Urogenitale cancere Invitasjonen med informasjon om påmelding vil bli sendt ut til leger i spesialisering innen onkologi i desember Informasjon: René van Helvoirt, epost rene.helvoirt@sshf.no

Xgeva Amgen Benresorpsjonshemmer, humant monoklonalt antistoff (IgG2).

ATC-nr.: M05B X04

INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 120 mg: Hvert hetteglass inneh.: Denosumab 120 mg, iseddik og natriumhydroksid (for pH-justering), sorbitol, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner Forebygging av skjelettrelaterte hendelser (patologisk fraktur, strålebehandling av ben, ryggmargskompresjon eller benkirurgi) hos voksne med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet.

Behandling av voksne og skjelettmodne ungdom med kjempecelletumor i ben som er uresekterbar, eller der det er sannsynlig at kirurgisk reseksjon vil medføre alvorlig morbiditet.

Dosering Pasienter med kjempecelletumor i ben evalueres regelmessig for å vurdere fortsatt nytte av behandlingen.

Voksne, inkl. eldre ≥65 år: Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos voksne med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet: Gis 1 gang hver 4. uke som én enkelt s.c. injeksjon. Pasienten må få tilstrekkelig daglig tilskudd av kalsium og vitamin D, med unntak av tilfeller med hyperkalsemi.

Kjempecelletumor i ben: Gis 1 gang hver 4. uke som én enkelt s.c. injeksjon med tilleggsdoser på 120 mg på behandlingsdag 8 og 15.

Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, og bruk anbefales ikke hos barn og ungdom <18 år, bortsett fra hos skjelettmodne ungdommer (12-17 år) med kjempecelletumor i ben.

Behandling av skjelettmodne ungdommer med kjempecelletumor i ben som er uresekterbar, eller der det er sannsynlig at kirurgisk reseksjon vil medføre alvorlig morbiditet: Samme dosering som hos voksne. Hemming av RANK/RANK-ligand (RANKL) i dyrestudier har vært forbundet med hemming av benvekst og manglende tannfrembrudd. Disse forandringene var delvis reversible ved opphør av RANKL-hemming.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet og effekt ikke studert. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Se Forsiktighetsregler for anbefalinger i forbindelse med overvåkning av kalsium.

Tilberedning/Håndtering: Før administrering bør oppløsningen undersøkes visuelt. Oppløsningen kan inneholde spor av gjennomsiktige til hvite proteinholdige partikler. Ikke injiser oppløsningen hvis den er uklar eller misfarget. Skal ikke ristes. For å unngå ubehag på injeksjonsstedet bør hetteglasset oppnå romtemperatur (opptil 25°C) før injeksjon. Bør ikke blandes med andre legemidler som inneholder denosumab eller bisfosfonater. Ubrukt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Administrering: Til s.c. bruk. Bør administreres under ansvar av helsepersonell. Injiser sakte. Hele innholdet av hetteglasset skal injiseres. En 27-gauge kanyle anbefales for administrering. Kanylen skal ikke føres inn i hetteglasset på nytt. Pasienten bør få utlevert pakningsvedlegg og pasientkort.

Kontraindikasjoner Alvorlig, ubehandlet hypokalsemi. Ikke-tilhelede lesjoner etter tann- eller munnkirurgi. Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler Tilskudd av kalsium og vitamin D er nødvendig, bortsett fra ved tilfeller av hyperkalsemi. Hypokalsemi: Eksisterende hypokalsemi må korrigeres før behandlingen igangsettes. Hypokalsemi kan oppstå når som helst under behandlingen. Måling av kalsiumnivåene bør gjøres (i) før første denosumabdose, (ii) innen 2 uker etter første dose, (iii) dersom det oppstår mistenkte symptomer på hypokalsemi, se Bivirkninger. Ytterligere overvåkning av kalsiumnivået bør vurderes ved risikofaktorer for hypokalsemi, eller dersom det på annen måte er indisert basert på pasientens kliniske tilstand. Pasienten bør oppfordres til å melde fra om symptomer som kan indikere hypokalsemi. Ved hypokalsemi kan det være nødvendig med ytterligere kalsiumtilskudd og overvåkning. Alvorlig symptomatisk hypokalsemi (inkl. fatal) er sett. Det er sett en høyere forekomst av hypokalsemi for denosumab i forhold til zoledronsyre ved forebygging av skjelettrelaterte hendelser. Nedsatt nyrefunksjon: Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt) eller som får dialyse, har større risiko for å utvikle hypokalsemi. Risikoen for å utvikle hypokalsemi og medfølgende forhøyet parathyreoideahormon øker i takt med graden av nedsatt nyrefunksjon. Regelmessig overvåkning av kalsiumnivåene er spesielt viktig hos disse pasientene. Osteonekrose i kjeven (ONJ): Er rapportert. Forekomsten av ONJ var høyere ved mer langvarig eksponering. Før behandling anbefales tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og individuell nytte-/risikovurdering. Følgende risikofaktorer bør vurderes ved evaluering av risiko for ONJ: Potens av benresorpsjonshemmende legemiddel (høyere risiko for høypotente forbindelser), administreringsvei (høyere risiko ved parenteral administrering) og kumulativ dose av benresorpsjonsbehandling. Kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopati, infeksjon), røyking. Samtidig behandling med kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere, strålebehandling av hode og nakke. Dårlig tannhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassede tannproteser, eksisterende tannsykdom, invasive tannbehandlinger (f.eks. tanntrekking). Pasienten skal oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessige tannkontroller og umiddelbart rapportere ev. orale symptomer som løse tenner, smerter, hevelser eller sår som ikke heles eller avgir puss under behandlingen. Under behandlingen bør invasive tannbehandlinger bare utføres etter grundig vurdering og unngås i umiddelbar tilknytning til denosumabadministrering. Behandlingsplanen for hver enkelt pasient som utvikler ONJ skal gjøres i nært samarbeid mellom behandlende lege og tannlege eller oralkirurg med ekspertise på ONJ. Det bør vurderes å avbryte behandlingen midlertidig til lidelsen er bedret og de medvirkende risikofaktorene om mulig er minsket. Det er sett en høyere forekomst av ONJ med denosumab i forhold til zoledronsyre ved forebygging av skjelettrelaterte hendelser. Osteonekrose i ytre øregang: Er rapportert. Mulige risikofaktorer inkl. bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Ved øresymptomer, inkl. kronisk øreinfeksjon, bør muligheten for osteonekrose i ytre øregang vurderes. Atypiske lårbensbrudd: Kan forekomme ved små eller uten traumer i de subtrokantære og diafyseale delene av femur, og kjennetegnes ved spesifikke radiografiske funn. Rapportert hos pasienter med visse komorbide tilstander (f.eks. vitamin D-mangel, revmatoid artritt, hypofosfatasi) og ved bruk av visse legemidler (f.eks. bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpehemmere). Har også forekommet uten antiresorptiv behandling. Lignende frakturer rapportert i forbindelse med bisfosfonater er ofte bilaterale; kontralateral femur bør derfor undersøkes hos denosumabbehandlede pasienter som har opplevd en femur-skaftfraktur. Seponering av denosumab skal vurderes ved mistenkt atypisk lårbensbrudd, i påvente av nytte-risikovurdering. Pasienten bør rådes til å melde fra om nye eller uvanlige smerter i lår, hofte eller lyske. Slike symptomer skal undersøkes med tanke på et inkomplett lårbensbrudd.

Hyperkalsemi etter avsluttet behandling hos pasienter med kjempecelletumor i ben og hos pasienter med voksende skjelett: Klinisk signifikant hyperkalsemi som krever sykehusinnleggelse og er komplisert ved akutt nyreskade, er sett hos pasienter med kjempecelletumor i ben uker til måneder etter avsluttet behandling. Etter avsluttet behandling, skal pasienten overvåkes for tegn og symptomer på hyperkalsemi, periodisk vurdering av serumkalsium skal overveies, og pasientens behov for kalsium og vitamin D-tilskudd skal reevalueres. Anbefales ikke til pasienter med voksende skjelett. Klinisk signifikant hyperkalsemi er også rapportert hos disse pasientene uker til måneder etter avsluttet behandling. Samtidig behandling med andre legemidler som inneholder denosumab: Pasienten bør ikke få samtidig behandling med andre legemidler som inneholder denosumab (indisert for behandling av osteoporose) eller bisfosfonater. Malignitet eller progresjon til metastatisk sykdom forekommer

sjelden ved kjempecelletumor i ben, og er en kjent risiko hos slike pasienter. Pasientene skal overvåkes med tanke på radiologiske tegn på malignitet, ny radiolucens eller osteolyse. Hjelpestoffer: Inneholder sorbitol. Pasienter med fruktoseintoleranse må ikke bruke preparatet. Inneholder ≤1 mmol natrium (23 mg pr. 120 mg denosumab), dvs. tilnærmet natriumfritt.

Graviditet, amming og fertilitet Graviditet: Overgang i placenta er ukjent. Ingen eller begrenset mengde data på bruk hos gravide.

Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Bruk anbefales ikke hos gravide og fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kvinner skal rådes til ikke å bli gravide under og i minst 5 måneder etter behandling. Ev. effekter er sannsynligvis større i graviditetens 2. og 3. trimester, siden monoklonale antistoffer transporteres lineært over placenta utover i svangerskapet, og den største andelen overføres i 3. trimester.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

Fertilitet: Ingen data. Dyrestudier indikerer ingen direkte/indirekte skadelige effekter mtp. fertilitet.

Bivirkninger Frekvensintervaller angis som følger: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ukjent frekvens (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data).

Organklasse

Bivirkning

Gastrointestinale Svært vanlige Vanlige

Diaré Tannuttrekking

Hjerte Svært vanlige

Dyspné

Hud Vanlige Mindre vanlige

Hyperhidrose Legemiddelindusert lichen planus

Immunsystemet Sjeldne

Anafylaktisk reaksjon, legemiddeloverfølsomhet

Muskel-skjelettsystemet Svært vanlige Vanlige

Muskel-skjelettsmerter Kjeveosteonekrose

Skader/komplikasjoner Mindre vanlige

Atypisk lårbensbrudd

Stoffskifte/ernæring Svært vanlige

ANNONSE

Vanlige Mindre vanlige Svulster/cyster Vanlige

Hypokalsemi. Alvorlige tilfeller av symptomatisk hypokalsemi (også med dødelig utfall) er observert. Symptomer på hypokalsemi omfatter parestesier eller muskelstivhet, rykninger, spasmer og muskelkramper.

Hypofosfatemi Hyperkalsemi etter avsluttet behandling hos pasienter med kjempecelletumor i ben.

Sekundær primær malignitet

Klasseeffekt Osteonekrose i ytre øregang.

Overdosering/Forgiftning Se Giftinformasjonens anbefalinger: M05B X04 Egenskaper Virkningsmekanisme: Denosumab gjenkjenner og bindes med høy affinitet og spesifisitet til RANKL. Dette forhindrer RANKL/RANK-interaksjonen og fører til at osteoklastene reduseres i antall og funksjon, noe som reduserer benresorpsjon og kreftindusert destruksjon av ben. Hos pasienter med kjempecelletumor i ben binder denosumab seg til RANKL og reduserer signifikant eller eliminerer de osteoklastlignende kjempecellene. Dermed reduseres osteolysen, og tumorens proliferative stroma blir erstattet av ikke-proliferativt, differensiert, tettvevd, nytt ben. Hos pasienter med fremskredne maligniteter i skjelettet, resulterer s.c. dosering av denosumab, administrert enten hver 4. (Q4W) eller hver 12. uke, i en hurtig reduksjon i benresorpsjonsmarkører (uNTx/Cr, serum CTx), med mediane reduksjoner på ca. 80% for uNTx/Cr innen 1 uke, uavhengig av tidligere bisfosfonatbehandling eller baseline uNTx/Cr-nivå. Ca. 80% mediane uNTx/Cr-reduksjoner ble opprettholdt gjennom 49 uker med denosumabbehandling (120 mg hver Q4W) hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet. Preparatet reduserer risikoen for å utvikle skjelettrelaterte hendelser, og å utvikle flere skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med skjelettmetastaser fra solide tumorer.Absorpsjon: Biotilgjengeligheten er 62%, og viser tilnærmet doseproporsjonal økning ved eksponering for doser på ≥60 mg (eller 1 mg/kg). Gjentatte doser på 120 mg hver 4. uke hos personer med fremskreden kreft gir en tilnærmet fordoblet serumkonsentrasjon, og steady state nås innen 6 måneder. Hos personer med kjempecelletumor i ben som fikk 120 mg hver 4. uke, med en metningsdose på dag 8 og 15, ble steady state-nivå nådd i løpet av 1. behandlingsmåned.Halveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 er 28 dager (14-55 dager) hos personer som slutter å ta 120 mg hver 4. uke.Metabolisme: Metaboliseres trolig ikke i lever. Metabolisme og eliminering forventes å følge clearancebanene for immunglobulin med nedgradering til små peptider og enkeltstående aminosyrer. Generelt sett elimineres ikke monoklonale antistoffer via metabolske mekanismer. Farmakokinetikken forventes ikke å påvirkes av nedsatt leverfunksjon. Farmakokinetikkprofilen er ikke vurdert for pediatriske populasjoner.

Oppbevaring og holdbarhet Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Kan oppbevares i romtemperatur (<25°C) etter at hetteglasset er tatt ut av kjøleskapet, men må da brukes innen 30 dager. Hetteglasset oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Sist endret: 10.01.2020 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag) Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 19.11.2019 Xgeva, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning: 1 stk. (hettegl.) kr. 3467,30.

Amgen Norge - Besøksadresse: Munkedamsveien 45F, 0250 Oslo - Postboks 1532 Vika, 0117 Oslo -Telefon: 23 30 80 00

Avs.: Polinor pluss

See more in life

av t n e j Godk gsforum tnin ed u l s e B kv ‡ u r b r fo reft k s g r a benm

ANNONSE

HM70A - HS5 0

- HS70A - RS85 - WS80A -

RS80A

- HS60 - HS40 - PT60A

IKKE LA NEDSATT NYREFUNKSJON HINDRE FOREBYGGING AV SKJELETTKOMPLIKASJONER (SRE*)1 lnter-Medical – Gjøvik lnter-Medical – Oslo *SRE: skjelettrelaterte hendelser (patologisk fraktur, benkirurgi, ryggmargskompresjon, stråling av ben)

Baldersvei 3 Grini Næringspark 3 *SRE: skjelettrelaterte hendelser (patologisk fraktur, benkirurgi, ryggmargskompresjon, stråling av ben) 2816 Gjøvik, Norge 1361 Østerås, Norge Indikasjoner Forebygging av Telefon: skjelettrelaterte hendelser (patologisk fraktur, strålebehandling ben, 406 ryggmargskompresjon eller Telefon:av[+47] 17 940 [+47] 952 73 527 benkirurgi) hos voksne med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet. Behandling av voksne og skjelettmodne Epost: nils@inter-medical.com post@inter-medical.com ungdom medEmail: kjempecelletumor i ben som er uresekterbar, eller der det er sannsynlig at kirurgisk reseksjon vil medføre Referanse: 1. Xgeva (denosumab) SPC, November 2019

alvorlig morbiditet.

Forsiktighetsregler Tilskudd av kalsium og vitamin D er nødvendig, bortsett fra ved tilfeller av hyperkalsemi. Eksisterende hypokalsemi må korrigeres før behandlingen igangsettes. Behandling med Xgeva bør utsettesAS hos pasienter med ikke-tilhelede, åpne INTER-MEDICAL lesjoner i munnens bløtvev. Se Felleskatalogen for mer informasjon om forsiktighetsregler og bivirkninger.

OFFICIAL DISTRIBUTOR OF SAMSUNG MEDISON

SAMSUNG MEDISON

‡ Vedtak i Beslutningsforum 25.5.2020: Denosumab (Xgeva®) innføres til forebygging av skjelettrelaterte hendelser (patologisk fraktur, strålebehandling av ben, ryggmargskompresjon eller benkirurgi), hos voksne med myelomatose som ikke kan bruke standardbehandling med bisfosfonater. Beslutningsforum konkluderte med at legemiddelet gir både helsegevinst og kostnadsinnsparing sammenlignet med ingen behandling. (www.nyemetoder.no, juni 2020)

NO-XGT-0620-00006 NO-XGT-0620-00006

Returadresse: Den Norske Legeforening Pb 1152 Sentrum 0107 Oslo