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Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60 1
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Dr. Luis González Machado Oncólogo Radioterapeuta. Diplomado en Gestión de Salud. Ex-Docente del Departamento de Oncología. Facultad de Medicina. Universidad de la República Dr. Jorge Facal Médico Internista. Especialista en Enfermedades Infecciosas. Profesor Director de Clínica Médica. Facultad de Medicina. Universidad de la República Montevideo. Uruguay
CLAEH: Centro Latinoamericano de Economía Humana. Facultad de Medicina, Punta del Este, Uruguay UBA: Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Revista médica arbitrada por pares. Indexada en LATINDEX.
Profesor Dr. Guillermo Agüero Gastroenterología. UNA, Paraguay Dra. Virginia García Medicina Interna. Diabetología. UDELAR, Uruguay Dr. Alvaro D’Ottone Psiquiatría. Farmacología. UDELAR, Uruguay Dra. Stephanie Viroga Ginecología. Farmacología. UDELAR, Uruguay Profesora Dra. Carmen Sckell Nefrología. Medicina Interna. UNA, Paraguay Dra. Agustina De Santis Farmacología. UDELAR, Uruguay Dr. Eduardo Storch Ginecología y Obstetricia. UDELAR, Uruguay Dr. Federico Garafoni Farmacología. UDELAR, Uruguay
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Año XXXI, Nº 60 Julio de 2022 Edición semestral
ISSN 0797-7271 ISSN on line 2301-1149
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Profesora Dra. Beatriz Mendoza Endocrinología. UDELAR, Uruguay Profesor Dr. Silvio Espínola Medicina Interna. Alergología. UNA, Paraguay Dr. Stéfano Fabbiani Farmacología. UDELAR, Uruguay Ph. D. Nicolás González Castro Neurología. Harvard University, Estados Unidos Dr. José Ortellado Cardiología. UNA, Paraguay Dr. Julio Quintana Ginecología. Farmacología. España Profesor Dr. Víctor Adorno Psiquiatría. Farmacología. UNA, Paraguay Profesor Dr. Ernesto Ylarri Cardiología. Farmacología. UBA, Argentina Dra. Maite Inthamoussu Farmacología. UDELAR, Uruguay Dr. José Masi Gastroenterología. UNA, Paraguay Profesora Dra. Renée Romero Odontología. Farmacología, UDELAR, Uruguay Dra. Jaqueline Rossi Medicina Interna. UNA, Paraguay Dra. Zélika Criscuolo Medicina Interna. UDELAR, Uruguay Dr. Juan Pablo García Farmacología. CLAEH, Uruguay Profesor Dr. Edgardo Sandoya Cardiología. UDELAR, CLAEH, Uruguay
Tratamiento de eventraciones de la línea media Dra. E. Cerchiari, Dra. G. Rodríguez, Dr. J. Bado, Dra. C.Barreiro, Dr. G. Estapé 39
Infecciones del tracto urinario femenino – abordaje diagnóstico y terapéutico –Dra. Noelia Ferreira Revello, Prof. Dr. Roberto Puente 141
Diabetes tipo II – cuándo y cómo iniciar la farmacoterapia –Dr. Franco Peverelli 86
Encare del paciente con carcinoma espinocelular Dra. Camila Otero, Dra. Lídice Dufrechou, Dra. Sofía Nicoletti, Dra. Alejandra Larre Borges 186 Glaucoma de ángulo abierto – tratamiento médico actual –Dra. Magdalena Fornella 194 Efluvio telógeno y COVID19 Dr. Rodrigo Della Santa, Dra. Soledad Machado, Prof. Adj. Dr. Julio Magliano, Prof. Dr. Carlos Bazzano 203
Tratamiento Láser en Hiperplasia Prostática Benigna Dr. Emmanuel Montaña Kemayd 137
Uso de camas solares y cáncer de piel Dra. Soledad Machado, Dr. Rodrigo Della Santa, Dr. Julio Magliano, Prof. Dr. Carlos Bazzano 70
Mieloma múltiple – actualización en su tratamiento –Dra. Eloísa Riva 95
Terapia antimicrobiana – integración de parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos –Dra. Yesika de León, Dr. Jorge Facal 153
Tratamiento de la Dermatitis Atópica Dra. Mariela Álvarez Goya 161
Linfoma Difuso de Grandes Células B – múltiples subtipos bajo el mismo nombre –Dra. Victoria Irigoín, Dra. Carolina Oliver 107
Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida – definición y tratamiento farmacológico –Dr. Washington Héctor Vignolo Scalone 119
Tratamiento sustitutivo de la función renal con Hemodiafiltración – experiencia nacional –Dra. Laura Solá 112
Caquexia en medicina – un invitado olvidado –Dr. Marcelo Yaffé, Dr. Juan Carlos Castillo, Dra. Paola Sánchez Corrales, Dr. Luis Nin Álvarez 129
Tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos de la demencia – encare clínico-terapéutico –Profesora Agregada Dra. Ana Kmaid 207
Editorial: ¿Cómo debe avanzar el conocimiento médico? – innovación y velocidad, pero con certeza –Profesor Dr. Jorge Facal, Dr. Luis González Machado 5 Luces y sombras en la investigación durante la pandemia Dr. Edgardo Sandoya 10
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2 – a quién, por qué, cuándo y cómo –Dra. Ma. Virginia García dos Santos 51
Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60 3
Año XXXI, Número 60, Julio 2022
Temario
Trombofilia y enfermedad tromboembólica venosa – a quién, cómo y cuándo estudiar –Dr. Joaquín Ferreira, Dr. Jorge Facal 25
Amputaciones transtibiales – Encajes protésicos y sistemas de suspensión – Ottobock 45
Vacunación anti-HPV y cáncer de cérvix – resultados, experiencia, perspectivas –Dra. Natalia Pérez 79
Hepatotoxicidad inducida por fármacos de uso frecuente en enfermedades autoinmunes Dra. Zelika Criscuolo, Dra. Nadia Reyes, Dra. Adriana Carlomagno, Dr. Gabriel Maciel 171 Endometriosis – nuevos conceptos –Dr. Santiago Scasso 177
¿Cómo debe avanzar el conocimiento médico?
– innovación y velocidad, pero con certeza –
En el mundo de la Oncología, la investigación a nivel molecular nos ha mostrado que los cánceres son básicamente distintos y heterogéneos, que clasificarlos por su localización y por sus características histopatológicas es insuficiente, ya que cánceres similares al microscopio, muestran luego una muy diversa evo lución y respuesta al tratamiento. Conocer mejor la variabilidad molecular de los tumores y su tipificación genética es un avance importante en Oncología y de ello han muy bien expuesto en Tendencias los Dres. Luis Ubillos, Robinson Rodríguez y Mauricio Cuello. Lamentablemente, ello no se ha traducido hasta el momento –como nos gustaría– en una mejora global de los resultados tera péuticos.
La pandemia SARS-Cov-2 obligó a la ciencia a tomar atajos, primero para geno tipificar el virus y luego para desarrollar vacunas en tiempo récord, combinan do técnicas innovadoras con procedimientos convencionales. Se logró realizar multiplicidad de estudios con enorme número de pacientes. Incluso se llegó a iniciar la producción masiva de vacunas prometedoras aun antes de tener con cluidos los estudios clínicos. Ello implicó un riesgo importante, pero luego per mitió disponer de vacunas eficaces para ser aplicadas en gran escala, apenas se validaron los resultados. En este caso, la innovación y la aceleración del avance fue sólido. No obstante, como lo señala Edgardo Sandoya en este volumen de Tendencias, hubo “luces y sombras” en el proceso, con algunos desvíos ética y moralmente inadmisibles por parte de algunos investigadores(1).
La búsqueda de avances acelerados y tratamientos a medida conlleva algunos peligros, como decisiones basadas en la opinión personal del médico y en su razonamiento lógico, pero no siempre en la evidencia científica.
El conocimiento del perfil genético y molecular de los tumores permite confir mar que cierto tratamiento será inefectivo para un paciente con determinado tumor, pero la inversa no necesariamente se cumple, ya que el tumor tiene capacidad de adaptación. A su vez, la gran multiplicidad y heterogeneidad mo lecular de los cánceres, hace difícil reunir el número suficiente de casos compa rables como para extraer conclusiones. Se sigue avanzando en el conocimiento, pero la aplicación práctica es incipiente. El ya citado Ian Tannock advierte en un artículo del New England Journal of Medicine, sobre los riesgos y los límites de la medicina personalizada, sin dejar de alentar el avance en las investigaciones, pero respaldadas por estudios clínicos serios y bien diseñados(2).
el cierre del Congreso Internacional de Oncología en Pucón, Chile, en los albores del año 2000, el Dr. Ian Tannock, del Princess Margaret Centre de Ca nadá fue el encargado de la conferencia magistral final. Allí lo escuchamos afirmar: “uno de los principales problemas de la medicina al inicio del siglo XXI, es la lentitud en la adquisición de conocimientos aplicables”. Es cierto, sabe mos cada vez más de biología y con mayor profundidad –ahora a nivel genético y molecular–; sin embargo estos conocimientos no se traducen en el corto pla zo, en soluciones aplicables a la práctica médica.
En
Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60 5 Editorial
Profesor Dr. Jorge Facal Dr. Luis González Machado
2- Ian F. Tannock, M.D., Ph.D.; and John A. Hickman, D.Sc. Limits to personalized cancer medicine. September 29, 2016. N Engl J Med 2016; 375:1289-1294.
Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60 7 Editorial
Los médicos debemos mantenernos actualizados e informados, pero bien in formados, en fuentes confiables. También debemos ser claros en el mensaje a nuestros pacientes: varios de los avances que se anuncian como promisorios, no han logrado mejorar la sobrevida ni la calidad de vida. Tampoco es seguro que lo demuestren en un plazo determinado, por eso hay que ser cautelosos con la palabra “todavía”. La estrategia es seguir alentando el progreso médi co, asegurando y exigiendo que los avances demuestren su valor en el marco de ensayos clínicos bien diseñados, ejecutados por investigadores confiables. Hasta no contar con ello, debemos restringir la aplicación de las innovaciones no probadas a estudios experimentales. Como personas y como médicos, anhelamos un avance lo más rápido posible para el control de las enfermedades crónicas y también para estas enferme dades emergentes y devastadoras, como la COVID-19. Sin perjuicio de ello, ac tuemos con cautela: no debemos confundir velocidad con apresuramiento.
Si en este contexto caemos en la tentación de indicar tratamientos no sufi cientemente probados, estamos exponiendo a nuestros pacientes a un doble riesgo: la generación de expectativas inadecuadas y la potencial iatrogenia. El problema de las decisiones sin fundamento, se amplifica con la “infodemia”, la sobreabundancia de información sin filtro (no necesariamente conocimien to) que se divulga y se viraliza fácilmente a través de Internet. En el número anterior de Tendencias Juan Pablo García y col. nos mostraban con ejemplos prácticos cómo la información sin fundamento afecta tanto a los médicos como a los pacientes, impactando negativamente en la calidad de la atención(3).
1- Edgardo Sandoya. Luces y sombras en la investigación durante la pandemia. Tendencias en Medicina. Año XXX, Número 60, Julio 2022: 10-26.
En este contexto, es cada vez más importante nutrirse de conocimiento prove niente de fuentes confiables, estar atentos a que las opiniones estén firmadas, ver quién es que afirma una nueva verdad y con qué evidencia lo respalda. Esa es la línea de acción que, desde hace 30 años, lleva adelante Tendencias. Cumplimos nuestro objetivo de publicar artículos prácticos para el médico, pero sólo con la autoría de colegas reconocidos y responsables, que respaldan lo que afirman en su experiencia, pero sobre todo en evidencia comprobable, lo que es verificado en el arbitraje por pares.
3- Francisco Perín, Mauricio Toledo, Juan Pablo García, María Penengo. Pandemia COVID-19 e infodemia, necesidad de alfabetización en salud. Tendencias en Medicina. Año XXX, Número 59, Diciembre 2021: 47-54.
Luces y sombras en la investigación durante la pandemia
La aplicación de esos nuevos conocimientos contri buyó a contener la arrolladora propagación inicial de la Juntoenfermedad.alainvestigación de medidas no farmacoló gicas como las descritas, se dio la investigación de fármacos y vacunas destinados a la prevención y el tratamiento de la enfermedad, de la cual veremos sus principales hitos.
peores prácticas en busca de beneficio económico sin freno ético ni moral. Es así que en estos dos años hemos asistido a un proceso lleno de luces y sombras sobre los que vale la pena volver con una mirada globalizadora.
El estudio RECOVERY, desarrollado en el Reino Unido bajo el liderazgo de la Universidad de Oxford, es un ejemplo de la mejor investigación en medicina(4). Los autores relatan que cuando, a fines de febrero de 2020, observaron la saturación del sistema asistencial que estaba ocurriendo en Italia, en particular de las áreas de cuidados intensivos, y ante la ausencia de evidencia de tratamientos efectivos para combatir el nuevo virus, decidieron implementar un ensayo clínico para evaluar cuáles tratamientos podían ser Sóloefectivos.habían
E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com
El proceso de construcción de la evidencia acerca de una enfermedad habitualmente recorre un largo camino, lleno de aproximaciones sucesivas a lo largo de períodos prolongados de tiempo. Así se van cons truyendo complejos rompecabezas que permiten delinear una entidad clínica como un conocimiento provisional hasta que, nuevas investigaciones permi ten ir aproximando cada vez más ese conocimiento a la realidad.
Luces en la investigación clínica
transcurrido nueve días, desde la re dacción del primer borrador, cuando ya se había conseguido la aprobación del comité de ética y las autoridades sanitarias, se había implementado la logística de un protocolo de investigación multicén trico de gran escala y se estaba incluyendo el primer paciente en el estudio. Este brevísimo plazo es algo absolutamente inusual para los tiempos habituales de un ensayo clínico randomizado de ese porte, ya
Nota Editorial 10 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 10-20
Por otro lado, una rápida sucesión de estudios de intervención determinó que tratamientos eran efectivos y cuáles no lo eran en la enfermedad, así como cuáles vacunas la prevenían, en particular en sus formas más graves.
Estudio RECOVERY
Diversas investigaciones mostraron el valor de las medidas de prevención, tales como el cierre de cla ses(1), el empleo de tapaboca(2), el mantenimiento de distancias y la ventilación adecuada(3).
Introducción
La pandemia provocada por el SARS-CoV-2 vino a dar por tierra con los tiempos en los que se procesa la investigación al plantear el desafío de detener la pérdida de vidas humanas y de evitar el colapso de los sistemas de salud por causa de una enfermedad Estotrasmisible.pusoa la ciencia frente al desafío de generar los conocimientos necesarios en un plazo de tiempo lo más breve posible. Y la comunidad científica estuvo a la altura de las circunstancias, describiéndose en tiempo récord mediante investigación observacional el virus y sus características, su forma de trasmisión, tiempo de evolución, síntomas y signos, evolución de marcadores séricos, maneras de prevenir el contagio, así como otros múltiples aspectos de covid-19.
Nunca se ha sabido tanto respecto a una nueva patología en un lapso tan breve de tiempo, lo que se ha conseguido mediante una gran labor de múltiples investigadores de Oriente y de Occidente.
Dr. Edgardo Sandoya *
Junto a ese ritmo desenfrenado de generación de conocimiento de gran valor, salieron a la luz las
Profesor de Medicina Basada en Evidencia. Médico Cardiólogo. Facultad de Medicina, Universidad CLAEH, Punta del Este, Uruguay.
* Actualmente se desempeña en la Agencia Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
Estos dos grandes ensayos clínicos pragmáticos multicéntricos son ejemplo de la mejor investigación clínica en medicina, pues midieron el impacto de los tratamientos respecto a la variable más trascendente para los pacientes: la mortalidad.
Actualmente se está desarrollando el estudio SOLI DARITY PLUS, también bajo el liderazgo de OMS, el que está evaluando el papel potencial de otros tres fármacos en 52 países de todo el mundo: artesunato (antipalúdico), imatinib (quimioterápico oral) e infli ximab (anticuerpo monoclonal)(6).
Una característica clave de los ensayos clínicos prag máticos es que al tener criterios de inclusión amplios y al ser desarrollados en el contexto de la asistencia habitual, se incluye a la casi totalidad de los pacientes
El impacto de un tratamiento sobre la mortalidad solo es posible de evaluar cuando se incluye en el ensayo clínico el número apropiado de pacientes, el que, cuando la mortalidad es relativamente baja como ocurre en esta enfermedad, debe ser de varios miles.
El equipo de investigadores de Oxford mostró cómo, si las circunstancias lo requieren, es posible hacer proyectos de gran envergadura y calidad en tiempos inusualmente cortos.
que normalmente insume meses ajustar el protoco lo, desarrollar los sistemas informáticos de soporte, reclutar los investigadores de los diferentes centros, proveer los fármacos a emplear, ajustar la logística de su distribución, someter el protocolo al comité de ética para su aprobación, para recién, luego de todo ello, comenzar a incluir pacientes.
Actualmente RECOVERY está evaluando el papel de otros tratamientos potencialmente beneficiosos: corticoides en altas dosis versus corticoides en dosis estándar, empagliflozina (reduce la capacidad renal para reabsorber glucosa ), sotrovimab ( anticuerpo monoclonal contra la proteína de la espiga), y dos antivirales, molnupiravir y paxlovid.
Sandoya E Nota Editorial Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 10-20 11
RECOVERYalcanzados.es
un ensayo clínico pragmático, es decir el tipo de ensayo clínico randomizado que se realiza en el contexto de la asistencia habitual y que es lle vado adelante por los mismos equipos de salud que asisten a los pacientes. Este estudio ha permitido conocer qué tratamientos eran efectivos y cuáles no, en el manejo de esta patología (ver figura 1).
Dos años después, eran más de 47.000 los pacientes incluidos en RECOVERY en los 195 centros partici pantes, habiendo evaluado el impacto de diversos tratamientos sobre la mortalidad, la principal va riable de resultado a explorar en una investigación. En la figura 1 puede apreciarse el desarrollo tem poral del estudio señalando los diferentes hitos
El estudio SOLIDARITY fue el otro gran ensayo clíni co pragmático del período, el que se realizó en 600 hospitales de 36 países bajo el liderazgo de OMS. En el mismo se evaluaron cuatro fármacos antivirales (remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir e interferón beta) en 14.200 pacientes distribuidos al azar a uno u otro Ningunotratamiento.deestosantivirales demostró ser efectivo (ver tabla 1), pudiendo apreciarse como para los cua tro fármacos los límites de los intervalos de confian zas de 95 % (IC 95 %) caen a uno y otro lado de 1, es decir que no mostraron diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo control(5).
Figura 1 Desarrollo del ensayo clínico pragmático RECOVERY
Estudio SOLIDARITY
El caso de las vacunas
asistidos, lo que hace que sus resultados sean aplica bles a todos los pacientes y en todos los contextos Ambosasistenciales.estudios, RECOVERY y SOLIDARITY, realizados en tiempo record reflejan lo mejor de la ciencia vol cada al servicio de la humanidad.
en febrero de 2021 y tan solo dos meses después de iniciada la vacunación, comenzaron a publicar los re sultados iniciales de la misma(18), a lo que seguiría una serie de investigaciones de alta calidad, incluyendo las que evaluaron el impacto de una tercera(19) y de una cuarta dosis de la vacuna de BioNTech/Pfizer(20).
Cuando los resultados de este estudio estaban por salir a la luz, en una de las revistas de más alto impacto se publicó una serie de 53 casos tratados con ese fármaco(26). Resultó muy llamativo que una
Posteriormente, diversas investigaciones de Fase IV evaluaron los resultados de la aplicación de las vacunas a la población, confirmando que la eficacia observada en los ensayos clínicos se traducía en efec tividad en la práctica asistencial habitual(17).
El desarrollo de vacunas a ritmo pandémico fue otro ejemplo de investigación de calidad realizada en pla zos hasta entonces impensados(7). Menos de un año después de haberse detectado los primeros casos de la enfermedad covid-19 en China, ya se publicaron los resultados del primer ensayo clínico de Fase III de la vacuna BioNTech/Pfizer(8). A ello seguiría la publi cación a lo largo de 2021 de investigaciones Fase III de las diferentes vacunas (ver figura 2)(9-16).
Es de destacar el nivel de la investigación de este tipo desarrollada en Israel, donde tan temprano como
Junto a la investigación de excelencia cuyos principa les ejemplos referimos, se dieron situaciones inade cuadas alrededor de fármacos y vacunas, las que se produjeron durante el desarrollo de la investigación, en la regulación por parte de los organismos compe tentes, así como en la intervención de los gobiernos a lo largo del proceso.
SOLIDARITY: Impacto de los fármacos sobre la mortalidad
Lopinavir RR 1,00 IC 95% 0,79 a 1,25
Mortalidad respecto al control
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Luces y sombras en la investigación durante la pandemia
El primer estudio clínico relevante respecto al empleo de este fármaco en pacientes con covid-19 fue un ensayo clínico randomizado realizado en China, el que mostró ausencia de beneficio clínico (HR 1,23; IC 95 % 0,87 a 1,75) con el fármaco(25).
El caso de remdesivir
Remdesivir RR 0,95 IC 95% 0,81 a 1,11
Tabla 1
Fármaco
Estas investigaciones Fase III de grandes dimensiones permitieron determinar en tiempo record el grado de eficacia y de seguridad de cada una de ellas y así comenzar la vacunación, lo que contribuyó a preve nir la enfermedad y a reducir la carga impuesta a los sistemas sanitarios, al disminuir drásticamente las formas graves de la misma.
Figura 2 Fecha de publicación de los ensayos clínicos fase III de diferentes vacunas
Asimismo, investigaciones realizadas en el Reino Unido(21) y en España(22) exploraron la administración de una segunda dosis heteróloga, demostrando la factibilidad de este enfoque, y posteriormente una investigación en el Reino Unido evaluó el empleo de una tercera dosis heteróloga con siete diferentes vacunas, lo que mostró la posibilidad de combinar diferentes plataformas con razonable efectividad y sin eventos adversos que lo contraindicaran(23).
El desarrollo de las vacunas a ritmo pandémico, su perponiendo diferentes etapas en pos de abreviar los tiempos para su desarrollo y producción es un logro increíble, de lo cual se toma más conciencia si se lo compara con el tiempo de desarrollo de las otras vacunas existentes, el que ha sido de no menos de una década en los casos en que ello fue más rápido, tal como se puede apreciar en la figura 3(24).
Sombras en la investigación
Hidroxicloroquina RR 1,19 IC 95% 0,89 a 1,59
Interferón beta RR 1,16 IC 95% 0,96 a 1,39
revista arbitrada de alto prestigio hubiera aceptado la publicación de una serie de casos en la que los 57 autores del artículo superaban en número a los 53 pacientes incluidos en los 29 centros de Asia, Europa y América del Norte de los que provenían. Esto lleva a pensar que se seleccionó a pacientes con resultados favorables al fármaco generando así una serie de casos con enorme sesgo, lo que arroja perplejidad sobre la publicación.
NCT04280705(29) el 20 de febrero de 2020) se estableció que para determinar la efectividad de remdesivir se iba a evaluar el porcentaje de pacientes que tuviera mejoría del estado clínico a los 15 días en una escala de 7 puntos. Pero este criterio no se mantuvo a lo largo de todo el estudio tal como se debe, lo que surge del análisis de la historia de cambios en Cli nicalTrials.gov, pudiendo apreciarse que la variable de resultado fue modificada dos veces a lo largo del estudio. La primera de ellas ocurrió el 20 de marzo de 2020, agregando un octavo punto en la escala de evaluación (pacientes internados que no requieren oxí geno ni cuidado médico adicional ¿por qué internados entonces?). Pero el 16 de abril de 2020, poco antes de la publicación, y cuando ya todos los pacientes habían sido incluidos y el laboratorio tenía los resul tados, se introdujo otra modificación: la variable a medir pasó a ser el tiempo de recuperación medido del día 1 al día 29, es decir que no solo se cambió la variable de resultado, sino también el plazo en que se midió la misma. Esto lleva a que la investigación no sea válida, pues un criterio clave de validez establece que el resultado que se exprese debe ser referido a la variable que se definió inicialmente, algo que no sucedió en este caso.
Figura 3 Tiempo transcurrido desde la identificación del patógeno hasta la aprobación de la vacuna
24 variables de resultado secun darias, como ocurrió en este caso, el azar va a hacer
Pero cuando se realiza el análisis crítico de esa inves tigación, surgen elementos de relevancia vinculados al cambio de la variable de resultado que cuestio nan seriamente su validez. En el protocolo inicial de la investigación (registrado en ClinicalTrials.gov
Lo sucedido autoriza a pensar que la variable emplea da para la publicación se definió a partir de conocer los resultados de las 24 variables secundarias de resultado, eligiendo aquella que mostraba resultado Cuandobeneficioso(29).sedefinen
Desde hace décadas existe consenso en la me dicina que la única forma de evaluar si un trata miento es efectivo o no es mediante un ensayo clínico randomizado apropiado, lo que hace difícil encontrar explicación a que una revis ta de ese porte haya publicado ese artículo. ¿Se pretendería así tratar de mitigar el impacto des favorable sobre la opinión médica que tendría la pu blicación del ensayo clínico randomizado realizado en China que no mostraba beneficio con el empleo del fármaco?
Sandoya E Nota Editorial Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 10-20 13
Siguiendo con esta saga, semanas después se publi carían los resultados preliminares de un ensayo clíni co del fabricante sobre un total de 1.062 pacientes, el que mostraba que el fármaco acortaba el tiempo de internación(27),lo que llevó a que la FDA lo autorizase para su empleo en pacientes con covid-19(28)
que alguna de ellas sea positiva. El cambio de la variable de resultado durante el desarrollo de una investigación invalida a una investigación, por lo que en este caso, el resultado publicado no debió ser tenido en cuenta.
7.000 mg RR 0,31; IC 95% -0,13 a 0,76
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La variable de resultado empleada para evaluar la efectividad del tratamiento fue una de tipo interme
Los resultados mostraron que 700 mg y 7.000 mg del fármaco no reducían la carga viral, mientras que si lo hacía la dosis de 2.800 mg, lo que no tiene un sustento racional, pues es impensable que una dosis menor sea efectiva mientras que una dosis mayor del mismo fármaco no lo sea (ver tabla 2).
Luces y sombras en la investigación durante la pandemia
Figura 4 Porcentaje de pacientes dados de alta a lo largo de los días
2.800 mg RR -0,27; IC 95% -0,71 a 0,16
Esto confirma que los resultados publicados del estudio realizado por el laboratorio productor del remdesivir fueron producto del azar, pues en SOLIDA RITY con un tamaño muestral 5 veces mayor y por lo tanto con menor impacto del azar, se comprobó que el fármaco no es efectivo para reducir el tiempo de internación. Ese fármaco no debió ser aprobado para su empleo en covid-19 en base a los resultados de ese estudio, y luego no debió mantenerse su aprobación a la luz de los hallazgos de esas dos investigaciones posteriores.
700 mg RR 0,09; IC 95% -0,35 a 0,52
Un ensayo clínico randomizado publicado posterior mente y liderado por investigadores mostró ausencia de beneficio con remdesivir en el estado clínico de los pacientes a los 11 días(30).
El análisis previo podría haber quedado en mera especulación sino se hubiesen publicado los resul tados de SOLIDARITY respecto a remdesivir, los que permiten ratificar la presunción planteada. Si bien SOLIDARITY tuvo otra variable de resultado principal (mortalidad), en su publicación definitiva se reportó el porcentaje de personas recuperadas con remdesivir y con manejo usual en función del tiempo(5). En la Figura 4 puede apreciarse que en el día 5 se había dado de alta al 20 % de los pacientes del grupo control, porcentaje que cayó a la mitad en el grupo tratado con remdesivir.
Tabla 2
Tabla 3
Resulta particularmente llamativo que este trabajo fuese aceptado para su publicación en una revista de alto factor de impacto. En nuestro blog comentamos en ese momento que llamaba la atención la aproba ción en base a esos datos, y que en el documento
El caso de bamlanivimab
Este anticuerpo monoclonal fue aprobado por FDA para su empleo en covid-19 el 9 de noviembre de 2020 a partir de los resultados de un ensayo clínico publicado pocos días antes(31). En el mismo 453 pa cientes con covid-19 leve o moderado se distribu yeron al azar en cuatro grupos: balmanivimab 700 mg, balmanivimab 2,800 mg, balmanivimab 7.000 mg o placebo(32).
7.000 mg RR -0,09; IC 95% -0,30 a 0,55
Dosis Efecto sobre la carga viral
2.800 mg RR -0,53; IC 95% -0,98 a -0,08
dio y sin relevancia para el paciente: carga viral. El empleo de variables intermedias (también llamadas subrogadas) en investigación se realiza para conse guir resultados en plazos breves en base a un número limitado de pacientes; véase la diferencia en el nú mero de pacientes incluidos en RECOVERY (47.000) y en SOLIDARITY (14.500) con los 453 de este estudio.
Impacto en la carga viral de bamlanivimab respecto a placebo (publicación del 28/10/2020)
Impacto en la carga viral de bamlanivimab respecto a placebo (publicación del 21/01/2021)
700 mg RR -0,20; IC 95% -0,66 a 0,25
La única forma de explicar ese resultado es que el mismo sea producto del azar, lo que no es inusual que suceda dado el pequeño tamaño muestral. Doce días después de la publicación de estos resultados el fármaco fue aprobado por la FDA(31). Analizando el protocolo original registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04427501) se comprueba que estos eran resul tados interinos de los 3.000 pacientes que estaba planificado incluir en la investigación.
Dosis Efecto sobre la carga viral
El caso de la vacuna rusa GAM-Covid-Vac
Manipulación de la información con la vacuna de Moderna
Allí, en la sección de resultados se establece que los pacientes se incluyeron a partir del 7 de setiembre de 2020, es decir 27 días después de que la misma hubiese sido autorizada. Eso habla de la ausencia de legitimidad de la autorización para el empleo de esa vacuna, ya que se otorgó cuando ni un solo paciente había sido incluido en la investigación que finalmente evaluaría su eficacia. Por extensión, es razonable plantearse si los resultados que se enviaron a la publicación fueron reales o adulterados.
Una investigación posterior con el mismo fármaco, liderada por investigadores, mostró ausencia de beneficio de su empleo sobre la recuperación de los pacientes(37).
Sandoya E Nota Editorial Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 10-20 15
La vacuna rusa basada en adenovirus recombinado ocupó los titulares de los diarios de todo el mundo cuando el 11 de agosto de 2020 se aprobó para su empleo por parte de las autoridades de ese país(38). Esto llamó poderosamente la atención ante la ausen cia de publicaciones en revistas arbitradas que repor taran investigaciones acerca de la misma. En febrero de 2021 (más de 6 meses después de su aprobación) se publicarían los resultados de la investigación Fase III de dicha vacuna(10).
de la autorización de FDA dijese que se trataba de pacientes con alto riesgo de progresión, cuando el criterio de inclusión en el estudio era que se tratase de enfermedad leve o moderada(33). En ese momento el gobierno de los EE.UU. compró 650.000 dosis del fármaco por un monto de U$S 812.000.000(34). El 21 de enero de 2021 se publicaron nuevos resultados interinos, los que no confirmarían los hallazgos ini ciales (ver tabla 3)(35).
Puede apreciarse en la tabla 3 como tres meses des pués de la publicación inicial los resultados cambia ban, pues los límites del IC 95 % con la dosis de 2.800 mg se habían modificado, cayendo a uno y otro lado del 1, dejando de ser significativos, ratificando que el resultado anterior era producto del azar. Tras la publicación de estos resultados, el 16 de abril la FDA revocó la autorización de uso de bamlanivimab(36). Resulta muy llamativa la asimetría de los tiempos de este proceso: la autorización por FDA se dio 12 días luego de la publicación de la investigación inicial, mientras que su revocación ocurrió 85 días desde la publicación de los resultados negativos.
El 18 de mayo de 2022 en CNN Health se informaba que los resultados iniciales de la vacuna de Moderna
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Este caso ejemplifica como, mediante el manejo ten dencioso de información, en base a datos parciales que no permitían saber si la vacuna era efectiva o no en el momento de su divulgación, algunos individuos concretaron una deleznable maniobra especulativa.
Luces y sombras en la investigación durante la pandemia
Meses después el New York Times decía en una nota al respecto: “El gobierno de EE.UU. había invertido U$S 800.000.000 en plasma cuando el país estaba desesperado por tratamientos para la covid-19. Un año después el programa fracasó”(49).
Ello refleja que se había seleccionado a pacientes más sanos para administrarles el tratamiento y no al total de ingresados con covid-19 como ocurrió en la investigación de Oxford.
Esta nota reflejaba lo que mostraron los diversos en sayos clínicos realizados respecto a esta terapéutica: ausencia de beneficio respecto a mortalidad, nece sidad de asistencia respiratoria mecánica y días de internación, tal como se comprobó en un metaaná lisis conjunto de esos estudios (ver tabla 4).
COVID-19, dijo el secretario de Salud Alex Azar. La Administración Trump reconoció el potencial del plasma convaleciente desde el principio. Hace meses, la FDA y socios privados comenzaron a trabajar para que este producto estuviera disponible en todo el país mientras continuaban evaluando los datos a través de ensayos clínicos. Nuestro trabajo sobre el plasma de convalecientes ha brindado un acceso más amplio al producto que el que está disponible en cualquier otro país y ha llegado a más de 70.000 pacientes estadounidenses hasta el momento”(44)
Seis días después en CNN Bussinnes (40) y en Daily Mail(41) se hacía saber que dos ejecutivos de Moderna habían vendido sigilosamente casi U$S 30 millones en acciones, cuando su valor aumentó al divulgar resultados de la vacuna, y antes de que el mismo bajase cuando se supiera que aún era prematuro hablar de la eficacia de esta.
El 27 marzo de 2020 una pequeña serie de cinco casos en China dejó planteada la hipótesis de que el plasma de pacientes convalecientes de covid-19 podría ser útil para tratar a pacientes que cursa ban la enfermedad(43). A partir de ello se consideró necesario realizar ensayos clínicos randomizados con un número apropiado de pacientes para determinar su efectividad y seguridad en esta enfermedad. Sin que esos datos existiesen, el 3 de abril de 2020, la FDA autorizó su uso de emer gencia, pudiendo leerse en el comunicado: “La autorización de emergencia de la FDA para el plasma de convalecientes es un hito en los esfuer zos del presidente Trump para salvar vidas de la
mostraban que los participantes desarrollaban anti cuerpos contra el virus(39). Cuando se avanzaba en la noticia, la misma decía “Moderna ha vacunado a doce nas de participantes y ha medido anticuerpos en ocho de ellos. Los ocho desarrollaron anticuerpos a niveles que alcanzan/superan los de quienes se han recuperado naturalmente de covid-19, según la compañía”.
Téngase presente que en la nota se refiere que se había vacunado a docenas, mientras que se mostra ban los resultados de solo ocho casos; no es difícil imaginar que los reportados eran los que habían tenido buen resultado.
Una investigación realizada en Argentina mostró retardo en la progresión de la enfermedad a la severi dad entre ancianos tratados precozmente con plasma de altos títulos de anticuerpos, lo que generó mucha expectativa al respecto(51).
A través de la prensa pudo saberse que Tal Zaks, Di rector Médico del laboratorio, obtuvo un beneficio de U$S 8.300.000 al ejecutar opciones por U$S 1.500.000 que se transformaron en U$S 9.800.000 al venderlas en ese momento, mientras que Lorence Kim, el Geren te Financiero, obtuviese U$S 16.800.000 al ejecutar opciones por U$S 3.000.000 que se transformaron en U$S 19.800.000. Por otro lado, la Dra. Elizabeth Nabel, presidenta del Brigham and Women’s Hospital, una prestigiosa institución sin fines de lucro vinculada a la Universidad de Harvard, vendió acciones de la compañía por casi U$S 6.500.000(42). Posteriormente renunció a la junta directiva de Moderna cuando pe riodistas del Boston Globe le preguntasen si su cargo en la compañía entraba en conflicto con el papel de liderazgo de su hospital.
El caso del plasma convaleciente
El 31 de julio de 2020 un editorial en JAMA iba en la misma línea: “Un estudio reciente de 20.000 pacientes tratados con plasma convaleciente mostró evidencia de seguridad, expresando optimismo por los bajos eventos, pero no tuvo grupo control. Si una fracción de estos pacientes se hubiera incluido en ensayos clínicos aleatorizados, ahora se sabría la respuesta sobre si esta intervención fue efectiva”(48).
El 27 de julio de 2020 comentábamos en el blog que esta publicación reflejaba una preciosa oportunidad de investigación desaprovechada, pues a pesar del gran tamaño de la muestra, el estudio no dejaba de ser una serie de casos con todos los sesgos que conlle va ese tipo de investigación(46). Una muestra del sesgo de los pacientes incluidos en la misma está dada por la baja mortalidad de los pacientes ventilados (6 %) observada en ella, mientras que en ese mismo grupo en el estudio RECOVERY la mortalidad fue de 41 %(47)
En junio de 2020 circuló un preprint elaborado por médicos de la Clínica Mayo de EE.UU. que reporta ba resultados del uso de plasma convaleciente en una muestra por conveniencia de 20.000 pacientes asistidos entre abril y junio de ese año, concluyendo en el mismo que el mismo era seguro y expresando esperanza acerca de su efectividad(45).
BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.
15. Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, Güner HR, Azap A, Akhan S et al. Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind,
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El 28 de marzo de 2020 en EE.UU la FDA autorizó “el uso de emergencia de formulaciones orales de fosfato de cloroquina y sulfato de hidroxicloroquina para el tratamiento de COVID-19”, declarando que la autoriza ción estaba respaldada por recomendaciones “para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19
Efecto del tratamiento con plasma convaleciente
8. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S et al. Safety and Efficacy of the
Variableresultadode
Efecto
14. Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, Boffito M, Browne D, Burns F ET AL. Safety and Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2021;385):11721183.
Tabla 4
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randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet. 2021;398:213-222.
Sn embargo, al analizar los resultados del estudio, se comprobaba que el beneficio desaparecía si dos pacientes hubiesen tenido resultado diferente. Dado que la variable de resultado empleada (progresión de la enfermedad) incluía el valor de la saturación de oxígeno en ella, y que ésta se determinaba median te oxímetros de pulso, parecía apresurado concluir que el tratamiento era beneficioso dado el riesgo
Días de internación RR 1,07; IC 95% 0,79 a 1,45
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7. Lurie N, Saville M, Hatchett R, Halton J. Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed. N Engl J Med 2020;382:1969-1973.
RR 0,81; IC 95% 0,42 a 1,58
Mortalidad RR 1,02; IC 95% 0,92 a 1,11
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El caso de la hidroxicloroquina
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mecánicarespiratoriaAsistencia
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Este caso ilustra acerca de cómo, a pesar de saberse que un tratamiento solo puede ser evaluado me diante ensayos clínicos con distribución al azar, se autorizó su empleo sin que ello se hubiera realizado, sometiendo a riesgos desconocidos a los pacientes y desperdiciando recursos que siempre son insufi cientes en la salud.
Luces y sombras en la investigación durante la pandemia
de inexactitud de dichos dispositivos(52). Este sano escepticismo sería confirmado por estudios poste riores en los que se comprobó ausencia de beneficio del plasma convaleciente respecto a la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes(53)
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Sandoya E Nota Editorial Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 10-20 19
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Algo similar ocurrió en Brasil, donde su presidente presionó al ministro de salud para que aconsejase el uso de cloroquina, lo que llevó al mismo a presentar la Unarenuncia(59).investigación
36. FDA News Release. April 16, 2021. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Monoclonal Antibody Bamlanivimab. Disponible en: antibody-bamlanivimab.emergency-use-authorization-monoclonal-coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-fda.gov/news-events/press-announcements/https://www.
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El 15 de junio de 2020, a la luz de los resultados de los ensayos clínicos la FDA revocó la autorización de uso. Seguramente en la autorización inicial tuvo mucho peso el poder ejecutivo del país, cuando su presiden te dijo en un consejo de ministros “La hidroxicloro
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33. Sandoya E. Anticuerpos monoclonales: evidencia insuficiente. Humamaed.info. Disponible monoclonales-evidencia-insuficientehttps://www.humamed.info/post/anticuerpos-en
Un metaanálisis de ensayos clínicos randomizados posterior confirmó la ausencia de beneficio del fár maco en el tratamiento de la enfermedad (RR 0,70; IC 95 % 0,24 a 1,99)(55), mientras que diversos ensayos clínicos mostrarían que tampoco era efectiva para su profilaxis(56,57).
quina es utilizada por miles y miles de trabajadores de primera línea, por lo que, con suerte, no contraerán esta horrible enfermedad o como quieran llamarla” y posteriormente declaró a los medios que era muy buena y que el mismo la tomaba”(58).
37. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group. A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:905-914.
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multicéntrica realizada en Brasil evaluó el impacto de dosis bajas y dosis altas de cloroquina en pacientes con covid-19, mostrando que el empleo del fármaco prolongaba el intervalo QT del ECG y aumentaba la mortalidad, lo que llevó a su detención anticipada(60). Resulta particularmente llamativo como el Comité de Ética aprobó este pro tocolo, cuando el mismo incluía como grupo control un fármaco que no había demostrado efectividad ni seguridad en estos pacientes.
30. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324:10481057.
en varios países, y una serie de pautas nacionales ba sadas en datos clínicos limitados in vitro y anecdóticos en series de casos”(54).
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Posteriormente a ello diversas investigaciones mos trarían la inefectividad de dicho fármaco en covid-19, entre ellas RECOVERY el que se investigó ese fármaco en 4.716 pacientes (RR 1,11; IC 95 % 0,94 a 1,26)(4) y SOLIDARITY (RR 1,19 IC 95 % 0,89 a 1,59)(5)
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acerca de cuáles fármacos son efectivos y cuáles no, en reducir la mortalidad en estos pacientes. Al mismo tiempo, el proceder deshonesto de algu nos actores, la fuerte injerencia del poder político en algunos países, así como investigación de pobre calidad, con pocos participantes y evaluando va riables intermedias de escasa relevancia, muchas veces generó confusión y falsas esperanzas a mé dicos, autoridades, y a toda la población que vivía con gran preocupación esta inusual situación.
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Es así que este tiempo de pandemia han coexistido las mejores prácticas de la investigación médica al servicio del bienestar humano junto a las peores práctica destinadas al enriquecimiento espurio, facili tadas estas últimas por la particular situación política atravesada por algunos países.
Entre ellos merecen destacarse los estudios RECOVERY y SOLIDARITY como ejemplos de los mejores métodos de investigación, desarrollados con una velocidad no conocida previamente, aportando así evidencia válida
Investigaciones de primer nivel, de diseño adecuado y correcta ejecución han permitido determinar los pocos fármacos efectivos en su manejo y otros tantos que no tienen papel en el manejo de la en fermedad.
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Luces y sombras en la investigación durante la pandemia
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Durante la pandemia se ha generado una enorme cantidad de evidencia, lo que ha permitido avanzar en el conocimiento acerca de la enfermedad, de su tratamiento y de su prevención mediante la vacu nación, contribuyendo de esa manera a la actual situación de relativo control.
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Pfizer cumple 60 años de presencia en Uruguay. ¿Cómo ha sido la evolución de la compañía en el mercado local?
Sin dudas, la experiencia de la vacuna COVID-19 ha sido un gran hito para la compañía, pero nuestro compromiso con la salud viene desde mucho antes. Con el transcurso de los años, hemos avanzado en el mercado uruguayo con importantes lanzamientos que han cambiado el para digma de distintas enfermedades. Por citar algunos ejemplos, la artritis reumatoidea y el cáncer de mama metastásico.
La clave es que esa innovación esté en manos de los pacientes que la necesitan.
La Country Lead de Pfizer para Uruguay y Paraguay, Mariel Peric, hizo un balance de la trayectoria del laboratorio en el país, sus desafíos, y la apuesta para los próximos años.
En este sentido, el sector tiene por delante la tarea de trabajar en forma colaborativa e inclusiva para identificar y medir el valor e impacto de las tecnologías y medicinas en la vida de las personas y contemplar los múltiples factores en los que impactan –no sólo en cuánto y cómo se vive, sino también en el ahorro que generarán en otros recur sos sanitarios, como el acceso a servicios de urgencia o intervenciones quirúrgicas– para construir un sistema cada vez más eficiente
¿Cuáles son los principales retos que enfrenta la compañía en el país?
Sin dudas, el acceso equitativo a la aten ción en salud y a las medicinas que la po en Uruguay: 60 años innovando
En la actualidad, integramos la Cámara de Especialidades Farmacéuticas y Afines (CEFA) , junto a otros laboratorios de la industria, con los que trabajamos de ma nera articulada para que las medicinas innovadoras sigan llegando a manos de los uruguayos. Asimismo, somos parte de la Cámara de Comercio Uruguay-Estados Unidos (AmCham) , con el objetivo de promover las oportunidades de negocio, las inversiones, actividades comerciales, industriales y de servicios en beneficio entre ambos países.
Con el propósito de innovar para cambiar la vida de los pacientes, en los últimos 60 años hemos acercado opciones terapéu ticas para tratar y prevenir patologías en diversas áreas: oncología, inflamación e inmunología, enfermedades poco frecuentes, cuidados críticos, enfermedades cardiovasculares, dolor, neurociencias y vacunas
blación necesita es uno de los principales desafíos que enfrentamos todos los actores que conformamos el sistema de salud. La ciencia y la tecnología están generando avances únicos en los servicios de atención médica y en las opciones terapéuticas para prevenir, tratar y curar enfermedades.
PFIZER tiene un legado de más de 170 años de historia a nivel global. Fue fundada en 1849 en Nueva York, Estados Unidos y des embarcó en Uruguay en 1962.
Con esta visión, en Pfizer trabajamos cola borativamente con gobiernos, sociedades médicas, organizaciones supranacionales, organizaciones de pacientes y la acade mia. Procuramos superar los modelos tra dicionales para encontrar nuevas formas de contribuir con la eliminación de barreras al Otroacceso.desafío
Son varios los hitos que hemos alcanzado en estos años y que atesoramos en nuestra memoria. Muchos de ellos están relacio nados a nuevas opciones terapéuticas que hemos logrado acercar al mercado Porlocal.ejemplo, en la década de los 90 lan zamos novedosos medicamentos contra la depresión, antibióticos para infeccio nes respiratorias y cutáneas, antihiperten sivos y un reconocido tratamiento para la disfunción eréctil. En 2010 incluimos nuevos esquemas de vacunación para la enfermedad neumocócica y al año siguiente trajimos un medicamento in novador para el tratamiento de la artritis reumatoidea, dando lugar a la franquicia de Inflamación e Inmunología. En 2021, durante la pandemia, registramos nuestro primer medicamento biosimilar en esta misma área.
importante, es seguir fomen tando que el ecosistema de innovación crezca y se potencie. La investigación clínica ofrece beneficios significativos en múltiples sentidos: además de desarrollar nuevas medicinas para los pacientes con necesidades insatisfechas, brinda oportu nidades de desarrollo profesional y econó mico en los países donde se realiza.
¿Cuáles han sido los principales hitos de Pfizer en Uruguay?
y permitir que los recursos públicos invertidos en salud redunden en más y mejores bene ficios para la población.
En 2021 el gobierno uruguayo aprobó un fármaco de Pfizer para el cáncer de pulmón.
En este contexto, es importante que siga mos buscando oportunidades que poten cien la investigación en el país. Pfizer invier te a nivel global más de 10,3 mil millones de dólares al año en proyectos de innovación, lo cual también incluye proyectos que se realizan en Uruguay.
Por supuesto, no podemos dejar de men cionar el arribo de la vacuna ARNm con tra el COVID-19 que desarrollamos junto al laboratorio BioNTech. Es un hito que nos llena de orgullo, ya que en menos de un año se desarrolló y registró una vacuna segura y eficaz para ayudar a mitigar el impacto de la pandemia. Todos los cole gas que formamos parte de Pfizer Uruguay recordamos con emoción la llegada del primer embarque al país, aquel 10 de marzo de 2021.
Hasta ese momento, estos pacientes te nían una necesidad insatisfecha y ese es el valor más importante de estas dos terapias, que ofrecen importantes índices de super vivencia sin progresión de la enfermedad. Próximamente estaremos presentando una plataforma para colaborar con el testeo de pacientes con potenciales mutaciones este tipo.
Pero más allá de los lanzamientos terapéu ticos, también nos llenan de orgullo otros hitos que acompañan esa labor diaria por innovar en salud. Tuvimos el honor de ser parte del ranking de reputación cor porativa Merco 2021, donde lideramos el sector farmacéutico y formamos parte de las 30 compañías con mejor reputación en la tabla general. Este reconocimiento renueva e impulsa nuestro compromiso en el país.
Sí, en 2021 lanzamos dos fármacos para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadío avan zado o metastásico: Dacomitinib, para la mutación del gen EGFR, y Lorlatinib, para pacientes ALK positivos.
¿Qué evaluación hacen de la experiencia con el uso del fármaco en estos primeros meses de lanzamien to y cuáles son las expectativas a futuro?
Desde ya, estos son dos ejemplos de la importancia de seguir desarrollando y acercando opciones terapéuticas más específicas, que contribuyan con un tra tamiento más puntual y efectivo.
En principio, seguiremos velando por ga rantizar el suministro de nuestros medica mentos y vacunas al país, incluyendo la entrega de nuestra vacuna COVID-19 en función de los acuerdos vigentes. Asimis mo, estamos trabajando para presentar innovaciones en las áreas de oncología, inflamación, endocrinología, y, a futuro, estaremos lanzando nuestra franquicia de dermatología. Por su parte, continua remos con el trabajo colaborativo, para seguir buscando y desarrollando alter nativas que nos permitan colaborar con la sustentabilidad del sistema de salud a nivel Creemoslocal.que estos 60 años de aniversario son los primeros de muchos años más de innovaciones que nos permitirán seguir mejorando sustancialmente la vida de los uruguayos.
la responsabilidad de lide rar las operaciones en Uruguay pude vivir y entender de primera mano el valor de esa innovación que buscábamos traer. También pude ver el compromiso y la pre ocupación del Gobierno Nacional, del Mi nisterio de Salud Pública (MSP) y de todas las entidades que conforman el sistema de salud uruguayo, por llevar soluciones rápidas y eficaces a la población.
La experiencia de la pandemia marcó un cambio de paradigma en el abordaje de la salud a nivel mundial y puso en eviden cia el importante rol que las compañías farmacéuticas tenemos para innovar y contribuir a que las personas vivan más y mejor. En este sentido, es un orgullo para nosotros que Pfizer haya podido dar cuenta de eso. Desde el comienzo de la pandemia, la compañía asumió el com promiso de buscar una potencial solución que ayudara a poner fin a la pandemia.
¿Cuáles son los próximos objetivos de Pfizer en Uruguay?
¿Qué desarrollos a nivel global tiene pensados la compañía para este año y cuándo se considera que podrían llegar a nuestro país?
¿Cree que el reconocimiento de la compañía cambió mucho a partir del desarrollo de la vacuna contra el COVID-19?
Sin dudas, nuestra intención es llegar a todos los rincones del mundo para ofre cer los tratamientos que se necesitan, un compromiso que también incluye a Uruguay.
A nivel global, contamos con 96 moléculas en diferentes fases de investigación que incluyen a las áreas de Vacunas e Infec tología, Oncología, Enfermedades Raras, Enfermedades Inflamatorias (Reumatolo gía) y DesdeCardiología.ya,elarribo de esas innovaciones dependerá, en primer lugar, del éxito del estudio clínico en su totalidad y, posterior mente, de la aprobación regulatoria de cada uno de los países.
Todo este accionar es intrínseco a un propósito con el que trabajamos a diario y que buscamos visibilizar desde mucho antes: innovar para cambiar la vida de los pacientes. La diferencia es que esta situación hizo que toda la comunidad pudiera verlo y entenderlo de una manera más Cuandotangible.asumí
Una muestra de ello fue su rápida respues ta, ejecución y organización durante el proceso de llegada, distribución y adminis tración de las vacunas contra el COVID-19.
Uruguay cuenta con excelentes profesio nales, de nivel internacional, y con una gran capacidad de adaptación ante circunstancias difíciles.
¿Qué destacaría del profesional uruguayo?
Abstract. Physicians are sometimes faced with the question of whether his patient has an underlying condition (thrombophilia) that may increase the risk of venous thromboembolic disease and the need to search for it.
Dr. Joaquín Ferreira*; Dr. Jorge Facal**
** Profesor Director de Clínica Médica “1”, Hospital Maciel. Médico Internista. Infectólogo.
Etiopatogenia de la ETEV
Keywords: thrombophilia, deep vein thrombosis, pulmonary embolism
Resumen El médico se enfrenta en algunas ocasio nes a la pregunta de si existe una condición subya cente (trombofilia) que pueda aumentar el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y a la necesidad de su búsqueda.
thrombophilia testing in different scenarios, most appropriate studies in each situation, and time to perform them.
Trombofilia y enfermedad tromboembólica venosa
En el presente artículo, se discute la solicitud de estu dios de trombofilia en distintos escenarios, las pruebas más adecuadas en cada caso, y el momento oportuno de realizarlas.
E-mail: jfacal@hotmail.com
Ningún factor en forma aislada causa trombosis; se necesita la combinación de más de uno de ellos, de distintas magnitudes, para producir finalmente el fenómeno trombótico y determinar la expresión clínica(4). Según este modelo, cada individuo tiene un riesgo de trombosis inicial (basal) que aumenta con la edad. A su vez, existen factores de riesgo transito rios, tales como cirugía mayor o terapia estrogénica, que aumentan temporalmente el riesgo individual, pero esto a menudo no es suficiente para alcanzar el umbral necesario para desencadenar la trombosis.
Palabras clave: trombofilia, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar.
* Médico Internista. Departamento de Medicina Interna, Hospital Británico.
Jefe del Departamento de Medicina Interna, Hospital Británico. Montevideo, Uruguay.
– a quién, cómo y cuándo estudiar –
Thrombophilia studies are expensive and results often do not only modify anticoagulant treatment but also can favor wrong decision-making, such as treatment interruption in the event of a negative result when it should be continued due to the existence of other Wefactors.discuss
mente transitorios(2). Uno de los principales factores de riesgo para ETEV es haberla tenido previamente, con un riesgo de recurrencia aumentado que varía según cada caso (ver tabla 1).
En la etiopatogenia de ETEV intervienen los ele mentos de la tríada de Virchow: hipercoagulabilidad sanguínea, estasis venosa y daño endotelial. Existen diferentes factores de riesgo, genéticos y ambientales, que predisponen al desarrollo de ETEV y aumentan su incidencia. Los primeros, relacionados con el paciente, son normalmente permanentes; los segundos, relacionados con el entorno, son habitual
Encare clínico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36 25
La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) abar ca un espectro de manifestaciones que van desde la trombosis venosa profunda (TVP) hasta el tromboem bolismo pulmonar (TEP). Se describen desde formas asintomáticas, casos leves o poco sintomáticos caracterizados por una carga trombótica baja, hasta casos severos con embolia pulmonar masiva capaces de provocar shock y muerte súbita(1)
El estudio de trombofilias tiene un costo elevado y los resultados muchas veces no solo no modifican el tra tamiento anticoagulante sino que pueden favorecer la toma de decisiones equivocadas, como la suspensión del tratamiento ante un resultado negativo cuando debería continuarse por la existencia de otros factores de riesgo o casos no provocados.
La ETEV se caracteriza por su patogenia multifactorial. El modelo fisiopatológico del umbral trombótico es un diagrama de la teoría multiriesgo del desarrollo de la trombosis (ver figura 1)(3).
• Anticonceptivos orales
• Fertilización in vitro
26 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36
• Enfermedades autoinmunes
• Várices
• ICC o insuficiencia respiratoria
• Puerperio
• ACV con déficit motor
Figura 1 Diagrama del modelo del umbral trombótico multiriesgo en la ETEV.
• Cáncer (mayor riesgo en enfermedad metastásica)
Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con sólo factores transitorios nunca desarrollan enfermedad tromboembólica venosa sintomática. Sin embargo, los individuos con riesgo trombótico inicial aumenta do, como trombofilia de riesgo (genética o adquirida, conocida o no), pueden cruzar el umbral de trombosis al exponerse a factores de riesgo transitorios y así desarrollar ETEV sintomática (ver figura 1)
• TVS
• ETEV previa
• Reposo en cama > 3 días
En la tabla 2 se presenta la categorización de los factores de riesgo de ETEV basada en el riesgo de recurrencia, útil para la toma de decisiones sobre la anticoagulación a largo plazo (ver tabla 2).
• Quimioterapia
Riesgo bajo
Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa
• Agentes estimuladores de la eritropoyesis
• Hipertensión arterial
Tabla 1
• Cirugía laparoscópica
Su asociación con el fenómeno trombótico es diferen te según cada factor (desde muy débil a muy fuerte) y el punto utilizado para categorizar un episodio de ETEV como provocado o no a lo largo de este continuo es algo arbitrario(5).
• Terapia de reemplazo hormonal
En el caso de tener un factor de riesgo transitorio, el riesgo de recurrencia también varía según la magni tud y reversibilidad del factor predisponente. Asimis mo, los pacientes pueden tener factores de riesgo no relacionados con el entorno (por ejemplo, trombofilia hereditaria, edad avanzada, sexo masculino) que no califican el evento como provocado, pero que tam bién pueden incidir en el riesgo de recurrencia(5).
• Reemplazo de cadera o rodilla
• Trombofilia
• VVC
• Fractura de miembro inferior
• Obesidad
• Inmovilidad por viaje prolongado
• Infección (específicamente neumonía, urinaria y VIH)
• IAM (en los 3 meses previos)
• Cirugía artroscópica de rodilla
• Lesión medular
• Aumento de la edad
Por ejemplo, cuando la ETEV se produce en un pa ciente con un factor de riesgo trombótico transitorio débil, como una lesión menor de partes blandas en miembros inferiores (riesgo de trombosis bajo), o se produce varios meses después de un factor de ries go fuerte (riesgo de trombosis alto), puede ser difícil decidir si se trata o no de una ETEV provocada.
• Catéteres y electrodos I/V
Adaptado de Konstantinides S et al (2). ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; FA: fibrilación auricular; IAM: infarto agudo de miocardio; VVC: vía venosa central; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; ACV: ataque cerebrovascular; TVS: trombosis venosa superficial
• Traumatismo importante
Riesgo alto
• Internación por ICC o FA/flutter auricular (en los 3 meses previos)
La enfermedad tromboembólica venosa se considera provocada cuando existen uno o más factores de riesgo predisponentes relacionados con el entorno (transitorios o persistentes), y no provocada en ausen cia de los mismos. La presencia de estos factores es la variable que más influye en el riesgo de recurrencia de ETEV al suspender los anticoagulantes.
• Embarazo
• Transfusión de sangre
Trombofilia: a quién, cómo y cuándo estudiar
Riesgo moderado
• 7,4 % en ETEV no provocada.
Otros
Se caracterizan por el desarrollo de trombosis es pontáneas, de una severidad desproporcionada al factor desencadenante, y con tendencia variable a la Losrecurrencia(8).individuoscon trombofilia tienen distinto riesgo trombótico y de recurrencia. En la tabla 3 se presenta una clasificación de las trombofilias en función de sus principales características.
Factores transitorios o reversibles con aumento <10 veces del riesgo de ETEV inicial
Categorización de factores de riesgo para ETEV Categoría Ejemplos
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Traumatismo con fracturas
La mayoría de los pacientes con trombofilia heredita ria no desarrollarán ETEV en ausencia de otro factor adquirido(10).
• 3,3 % con un factor de riesgo transitorio,
(3-8Intermedio%alaño)
TEP que se presenta sin un factor de riesgo reversible
• Enfermedad autoinmunitaria activa
• 4,2 % con un factor de riesgo quirúrgico y
• Cáncer activo
Adaptado de Konstantinides S et al (2). ETEV: enfermedad tromboembólica venosa; SAF: síndrome antifosfolipídico.
• Tratamiento con estrógenos o anticonceptivos
28 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36
• Reposo en cama internado (salvo para ir al baño) ≥ 3 días por Enf. aguda o exacerbación de Enf. crónica
• SAF Alto (> 8 % al año)
Bajo (< 3 % al año)
Toma de decisiones en anticoagulación
• Cirugía menor (anestesia general < 30 min)
• Internación < 3 días por enfermedad aguda
Trombofilias
• Reposo en cama ambulatorio ≥ 3 días por enfermedad aguda
Riesgo estimado de recurrencia
Factores transitorios o reversibles, con aumento > 10 veces del riesgo de ETEV inicial
• Cirugía con anestesia general > 30 min
En otro estudio, el riesgo de recurrencia en ETEV no provocada fue del 10 %, 25 % y 36 % a 1, 5 y 10 años, Algunosrespectivamente(7).expertos recomiendan la búsqueda de causas subyacentes (trombofilias) en casos selec Loscionados.pacientes portadores de ciertas formas de trom bofilia hereditaria, especialmente aquellos con déficit de antitrombina, proteína C o S y los pacientes con factor V Leiden o mutación del gen de la protrombi na G20210A (homocigotas), suelen ser candidatos a anticoagulación indefinida tras el primer episodio de
Tabla 2
Trombofilia: a quién, cómo y cuándo estudiar
• Embarazo o puerperio
• Vuelo de larga distancia
Factores de riesgo persistentes no malignos
• Lesión en extremidades inferiores (sin fractura) asociada con movilidad reducida ≥ 3 días
Seimportante.puedeconsiderar el estudio de trombofilia (inclu yendo anticuerpos antifosfolípidos y anticoagulante lúpico) en pacientes con ETEV a una edad joven (me nor a 50 años) si no hay otro factor de riesgo identifi cable, especialmente cuando existen antecedentes familiares de ETEV(2).
Una revisión sistemática demostró que las tasas de recurrencia de ETEV a los 24 meses fueron, por añopaciente(6):•0,7%con un factor de riesgo no quirúrgico,
El término trombofilia hace referencia a la mayor predisposición a desarrollar trombosis venosas o arteriales(8). Puede deberse a alteraciones congénitas (también denominadas genéticas o hereditarias) y/o adquiridas de la coagulación, cuyo resultado final inclina el equilibrio de la hemostasia hacia un estado de hipercoagulabilidad(1,9).
• ETEV no provocada previa
La toma de decisiones en relación con los distintos aspectos de la anticoagulación (duración, intensidad, etc.) es compleja y depende, entre otros factores, de la correcta valoración del riesgo de recurrencia de ETEV luego de un episodio agudo. Las circunstancias que rodean el episodio de ETEV son importantes para esta valoración (presencia de factores de riesgo, naturaleza, persistencia o transitoriedad).
Adaptado de: Fantl D(8). AT: antitrombina; SAF: síndrome antifosfolipídico; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.
Se recomienda que la duración de la anticoagulación (indefinida o no), debe ser establecida en relación a si el primer evento de ETEV fue provocado o no, consi derando además otros factores de riesgo trombótico y hemorrágico, independientemente de la presencia de trombofilia subyacente(13-15).
1- Enfermedad tromboembólica venosa
Terapia estrogénica (de reemplazo o ACO)
Escenarios clínicos de estudio de trombofilia
Clasificación de trombofilias.
Ferreira J, Facal J Encare clínico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36 29
Mutación del gen de la protrombina Embarazo/puerperio Hiperhomocisteinemia/homocistinuria
Por lo tanto, el estudio de trombofilias sólo estaría justificado cuando su resultado condicione la duración de la anticoagulación. Se analizan a continuación algunas situaciones especiales.
Bajo riesgo: formas heterocigotas de la mutación del factor V Leiden y del gen de protrombina 20210A, déficits de proteína C o S, hiperhomocisteinemia/homocistinuria
algunos casos los resultados ne gativos de trombofilia pueden generar una falsa sensación de seguridad a pesar de tener un elevado riesgo de recurrencia. Estos hechos han llevado a que diferentes sociedades científicas y expertos reco mienden la búsqueda selectiva e individualizada de trombofilias en cada escenario clínico en detrimento del estudio generalizado de las mismas(9)
Cáncer
Se describen a continuación las principales recomen daciones en relación a la solicitud de estudios de trombofilia en diferentes escenarios clínicos.
Síndrome antifosfolipídico Déficit de proteína C
Los primeros pasos para decidir si estudiar o no a un paciente son establecer la razón de por qué hacerlo, y cómo pueden influir los resultados en el tratamiento. Los resultados pueden condicionar conductas no siempre adecuadas. Por un lado, los pacientes con resultados positivos son frecuentemente manteni dos con terapia anticoagulante en forma indefinida, incluso aquellos con ETEV provocada y bajo riesgo de Porrecurrencia.otrolado,en
Tabla 3
Hemoglobinuria paroxística nocturna
El resultado negativo de estudios para trombofilia no es argumento suficiente para suspender la anticoagu lación luego de un episodio de ETEV no provocada, en un paciente con riesgo de sangrado bajo(12).
En algunas circunstancias puede ser importante conocer cuál es la trombofilia subyacente, por ejem plo, cuando se sospecha síndrome antifosfolipídico,
Déficit de antitrombina
Factor V Leiden
Alto riesgo: formas homocigotas de las mutaciones antes mencionadas, asociación de formas heterocigotas de 2 mutaciones, déficit de AT, SAF, cáncer, neoplasias mieloproliferativas, HPN Estados trombofílicos transitorios: embarazo/puerperio, terapia estrogénica
El riesgo de recurrencia es alto, por lo que se reco mienda prolongar la anticoagulación de manera indefinida independientemente de la existencia o no de trombofilia, siempre y cuando no exista riesgo de sangrado significativo(15).
Déficit de proteína S
Sin embargo, a nuestro criterio existe un grupo de pacientes con mayor riesgo hemorrágico o con mayor probabilidad de complicaciones por la anticoagulación (por ejemplo, de caídas) o por preferencias del paciente, en los que se puede plantear tratamientos más cortos. Un resultado negativo de trombofilia facilita la deci sión de limitar el tratamiento en este grupo de pa cientes, teniendo siempre en consideración el mayor riesgo de recurrencia, sobre todo en los primeros 2 años después del evento.
Hereditarias Adquiridas
La demostración de trombofilia no impacta en las variables evolutivas y pronósticas de la ETEV, inclu yendo la mortalidad. Los datos disponibles muestran que no hay diferencias significativas en las tasas de recurrencia de ETEV en pacientes con o sin trombo filia, o en aquellos que son testeados y los que no(12).
Neoplasias mieloproliferativas
• ETEV no provocada
El estudio de trombofilia hereditaria no ha demos trado beneficio clínico en pacientes con ETEV pro vocada(11). Sin embargo, con frecuencia se solicitan estudios de trombofilia, fundamentalmente here ditarias, en forma innecesaria debido a la creciente disponibilidad de los mismos.
El screening debe incluir:
• En mujeres: examen ginecológico y colpocitolo gía oncológica entre 18 y 70 años, mamografía a partir de los 50 años (o antes si existen antece dentes familiares).
Ante factores de riesgo mayores citados en la tabla 2, las guías clínicas recomiendan realizar anticoagula ción limitada durante tres meses dado el bajo riesgo de recurrencia, en presencia o no de trombofilia. No se recomienda el estudio de trombofilia ya que el resultado no cambia la conducta(16).
• En ambos sexos: historia clínica, examen físico, hemograma, ionograma, creatininemia, perfil hepático, radiografía de tórax, test de sangre oculta en materia fecal a partir de los 50 años.
• ETEV asociadaprovocadaafactor de riesgo mayor
• ETEV asociada a cáncer activo
• En hombres: examen de próstata y antígeno prostático específico a partir de los 50 años.
• ETEV asociada a factor de riesgo menor El riesgo de recurrencia en el grupo de menor riesgo (ver tabla 2) no está claramente establecido, por lo que el resultado del estudio de trombofilia puede ser útil para la toma de decisiones terapéuticas. El hallazgo de trombofilia de alto riesgo puede con dicionar la anticoagulación de manera prolongada.
Algunos tipos de cáncer, sobre todo diseminados y en tratamiento quimioterápico, constituyen un factor de alto riesgo para ETEV y su recurrencia. No se justifica el estudio sistemático de trombofilia en
en el que se debe indicar warfarina y no anticoagu lantes de acción directa.
• ETEV en sitios inhabituales
30 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36
estos pacientes. Sin embargo, en individuos mayores de 50 años con ETEV no provocada, o cuando existan elementos clínicos de sospecha, debe realizarse el screening limitado de cáncer oculto, correspondiente a edad y sexo de la persona(17). Más del 60 % de es tos cánceres se diagnostican muy cercanamente al evento trombótico.
Trombofilia: a quién, cómo y cuándo estudiar
La ETEV en sitios inhabituales (en particular, no provocadas) constituye un escenario en el que se debe estudiar ciertas trombofilias que se asocian con mayor frecuencia con determinadas localiza ciones.
Se asocia con diversas etiologías, fundamentalmente cáncer activo, síndrome nefrótico e infección, siendo idiopática en una minoría de casos.
La trombosis venosa portal es una manifestación inicial frecuente de neoplasias mieloproliferativas (25 % de los casos). Por este motivo, se recomienda la determinación de la mutación JAK2 V617F en todos los casos de trombosis venosa portal. También se debe descartar hemoglobinuria paroxística noc turna, anticuerpos antifosfolipídicos y trombofilias hereditarias(18).
Trombosis de la vena central de la retina
Trombosis venosa portal
2- Estudio de familiares asintomáticos
Se debe buscar trastornos protrombóticos subyacen tes, sabiendo que hasta la mitad de los casos puede presentar una neoplasia mieloproliferativa(18).
Se recomienda administrar un mínimo de tres meses de tratamiento anticoagulante con warfarina en todos los pacientes con TVC. No está claramente es tablecido el rol del estudio de trombofilia hereditaria para determinar el riesgo de recurrencia. Algunos expertos sugieren anticoagulación indefinida en pa cientes con trombofilia como déficit de antitrombina, proteína C o proteína S, anticuerpos antifosfolípidos positivos o anomalías combinadas. Se debe consi derar la anticoagulación a largo plazo en pacientes con factores de riesgo persistentes, casos de TVC no provocados, o con TVC no resueltas en estudios de control de imagen seriados(18).
Trombosis venosa cerebral (TVC) y de senos venosos
Trombosis venosa profunda de MMSS
Tiene una prevalencia variable que aumenta con la edad. A diferencia de la trombosis venosa tradicio nal, la TVCR comparte los mismos factores de riesgo de la enfermedad arterial, tales como hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, dislipemia y obesidad. El glaucoma de ángulo abierto y la hiper tensión ocular son los factores de riesgo locales más comúnmente asociados(19).
Es secundaria cuando existe un factor precipitante, como la presencia de catéter venoso. El estudio de trombofilia estaría justificado en los casos idiopáti cos(18).
Los familiares de primer grado de pacientes con ETEV principalmente no provocada a edad temprana (menor a 50 años) tienen un riesgo elevado incluso en ausencia de trombofilia demostrable, por lo que se recomienda realizar profilaxis primaria en situaciones de riesgo trombótico aumentado (por ejemplo, ciru gía, trauma, inmovilización, etc.)(12).
La TVP de miembros inferiores representa hasta el 10 % de todas las TVP. Se considera primaria si es idio pática, asociada con síndrome del opérculo torácico o con esfuerzo físico (síndrome de Paget-Schroetter).
Es responsable de menos del 1 % de todos los ataques cerebrovasculares. Afecta con mayor frecuencia a adultos jóvenes, 75 % en sexo femenino.
Trombosis venosa mesentérica
No existe clara asociación de trombofilia hereditaria con TVCR y solo se plantea el estudio cuando ocurre en pacientes jóvenes sin los factores de riesgo arte riales descritos. Un metaanálisis demostró que en estos casos, sólo la hiperhomocisteinemia y los anti cuerpos antifosfolípidos positivos tienen asociación significativa con TVCR(20).
Se encuentra asociada con cirrosis como causa más frecuente, seguida de infecciones intraabdominales, cáncer, traumatismo o cirugía.
Determina 10 % de los casos de isquemia mesentéri ca. Las causas más comunes son trombofilias, cáncer, infecciones intraabdominales, cirrosis y cirugía.
Trombosis de la vena renal (TVR)
No está indicado el estudio de trombofilia de forma rutinaria en pacientes con TVR dado que no existe una frecuente asociación entre ambas(18)
Trombosis de las venas suprahepáticas
Un resultado negativo para trombofilia podría generar falsa seguridad y no prescribir tromboprofilaxis en situa ciones de riesgo en las que sí tendría indicación formal.
Ferreira J, Facal J Encare clínico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36 31
Se ha propuesto la anticoagulación indefinida en pacientes con trombosis venosa mesentérica y trom bofilia, sin evidencia que sustente esta conducta(18).
No se recomienda el estudio sistemático de trombofi lia en familiares asintomáticos de pacientes con ETEV o trombofilia hereditaria, debido al escaso impacto del resultado en el manejo de estos individuos.
Las causas más frecuentemente asociadas son infec ciosas particularmente, en cabeza y cuello, enferme dades inflamatorias sistémicas, leucemia, traumatis mo cráneoencefálico y deshidratación. También se ha descrito asociación con neoplasias mieloproliferativas como policitemia vera y trombocitemia esencial. Los anticonceptivos orales combinados que contienen estrógenos, en particular los de tercera generación, se asocian con riesgo más elevado. En una revisión sistemática se demostró que existe mayor riesgo de TVC en pacientes con factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina e hiperhomocisteinemia(18).
Las mujeres con historia familiar de ETEV o de trom bofilia consultan con frecuencia al médico antes de iniciar anticonceptivos orales. La baja incidencia de trombofilia hereditaria en la población general de termina que el screening sistemático antes del inicio de anticonceptivos orales no sea costo-efectivo(22).
El mantenimiento y correcta prosecución del em barazo requiere la existencia de una adecuada circulación placentaria. De este hecho, surge la relación entre pérdidas de embarazo y complica ciones obstétricas con las trombofilias hereditarias y Laadquiridas.prevalencia de trombofilia hereditaria entre las mujeres con infertilidad se ha estimado que es bas tante alta. Las trombofilias se asocian con riesgo entre dos y cuatro veces mayor de abortos espontáneos tempranos o tardíos. Este riesgo puede ser hasta 20 veces mayor en mujeres con déficit de proteína S. Las trombofilias también se relacionan con mayor riesgo de preeclampsia grave, desprendimiento prematuro de placenta y retraso en el crecimiento intrauterino. Sin embargo, el riesgo absoluto es bajo, por lo que no es apropiado el estudio de trombofilia en forma universal(26).
No se debe buscar trombofilia hereditaria en caso de pérdida fetal recurrente o antecedentes de com plicaciones obstétricas. Tampoco se debe estudiar trombofilias hereditarias en forma rutinaria en mu jeres que se someterán a tratamiento de fertilización Seasistida(25).hademostrado el beneficio del tratamiento combi nado con dosis bajas de ácido acetilsalicílico y hepari nas de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes con síndrome antifosfolipídico y abortos espontáneos recurrentes. Por esta razón, se recomienda el estudio de anticuerpos antifosfolípido (anticardiolipina, anti - beta 2 glicoproteína-1 e inhibidor lúpico ) en todas las pacientes que presenten pérdidas recurrentes de embarazo (2 o más pérdidas consecutivas de ges taciones evidenciadas por ecografía) y/o muerte fetal tardía(27,28).
Los anticonceptivos (orales y transdérmicos) y la te rapia de reemplazo hormonal (TRH) se asocian con aumento del riesgo de ETEV(21). La existencia de otra trombofilia preexistente aumentaría aún más el ries go trombótico actuando en forma sinérgica.
4- Embarazo
La historia familiar de ETEV (en uno o más familiares de primer grado) es predictor de riesgo trombótico elevado asociado al tratamiento estrogénico, inde pendientemente de la presencia de otra trombofilia, por lo que no es necesario el estudio de factores here ditarios(12). El uso de dispositivos intrauterinos, incluso aquellos que liberan progestágenos, constituye un tratamiento anticonceptivo sin riesgo asociado.
Algunos expertos recomiendan estudiar aquellos factores que se han asociado con mayor frecuencia de ETEV en estos casos (factor V de Leiden, mutación del gen de la protrombina G20210A, factor VIII)(23,24).
En el embarazo existe un estado de hipercoagulabili dad, que se suma a la estasis venosa y daño endotelial de los vasos pélvicos(21). El riesgo relativo de ETEV aso ciado al embarazo aumenta en casos de trombofilias hereditarias combinadas, estados homocigóticos y antecedentes familiares de ETEV. Sin embargo, el riesgo absoluto es bajo(25).
Se puede justificar la búsqueda de déficit de an titrombina en mujeres asintomáticas con deseo concepcional o embarazadas, con historia de ETEV en múltiples miembros de la familia, dado que el resultado puede modificar la conducta terapéutica. Los anticuerpos antifosfolipídicos deben solicitarse en mujeres con historia previa de trombosis arterial o venosa no provocada y nueva trombosis durante el embarazo. De todos modos, cabe recordar que el principal factor de riesgo para predecir recurrencia durante el embarazo en los casos de pacientes con ETEV previa es si fue no provocada(25).
5- Historia obstétrica
3- Anticoncepción y terapia hormonal
estrógenos o a embarazo, no se benefician con el es tudio de trombofilia, ya que el resultado no modifica la conducta terapéutica.
Trombofilia: a quién, cómo y cuándo estudiar
El riesgo de ETEV en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal varía amplia mente dependiendo de la forma de administración y puede disminuirse con el uso de presentaciones Existentransdérmicas(12).tratamientos hormonales para el cáncer de mama como el tamoxifeno, modulador selectivo de los receptores estrogénicos, que puede asociar mayor riesgo trombótico en presencia de otra trombofilia.
32 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36
El riesgo relativo de ETEV en mujeres con trombofilia en tratamiento con anticonceptivos con estrógenos aumenta significativamente, pero el riesgo absoluto es bajo(12). El riesgo relativo no es igual en todas las mujeres, sino que varía con la trombofilia hereditaria.
La identificación de una trombofilia hereditaria po dría aconsejar el uso de un método anticonceptivo alternativo, o prescindir de TRH en otros casos.
Las mujeres que planifican embarazo o embarazadas con antecedentes de ETEV no provocada, asociada a
Cuándo solicitar los estudios
La solicitud de otros estudios quedará supeditada al escenario y sospecha clínica según cada caso, por ejemplo: búsqueda de cáncer o neoplasia mielopro liferativa.
15. Kearson C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTEdisease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016;149(2):315-52.
evaluate the benefit of testing for thrombophilia following a first venous thromboembolism: the NOSTRADAMUS study. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152(38):2093–2094.
• Adquiridas
El momento de realizar las pruebas de trombofilia y la interpretación correcta de los resultados son esenciales para la toma de decisiones.
y anti – beta2 glicoproteína - 1 se pueden determinar en cualquier momento, ya que su resultado no varía con el evento trombótico. Sin embargo, el resto de pruebas pueden tener resultados variables según el momento en que se realicen(12)
9. Colucci G, Tsakiris DA. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine. J Thromb Thrombolysis. 2020 May;49(4):618-629.
No se recomienda solicitar los estudios de trombo filia en el período agudo del evento trombótico ni durante el período inicial de tratamiento anticoagu lante (primeros 3 meses), dado que el resultado de las pruebas no cambia la conducta terapéutica y pueden existir falsos positivos, como sucede con algunos ensayos para anticoagulante lúpico(12).
La solicitud secuencial de estudios de trombofilia en casos de ETEV resulta lo más apropiado.
El tiempo que debe interrumpirse la anticoagula ción antes de realizar las pruebas de trombofilia es
6. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al.. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170(19):1710-1716.
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4. Cushman M. Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Semin Hematol. 2007 Apr;44(2):62-9.
Los estudios de biología molecular, por ejemplo, fac tor V Leiden o mutación del gen de la protrombina G20210A y los títulos de anticuerpos anticardiolipinas
Tampoco se recomienda solicitar los estudios antes de los 90 días posparto o antes de 30 días desde la suspensión de la terapia hormonal, ya que los niveles de proteína S se encuentran reducidos en el emba razo y con el uso de estrógenos(8).
2. Konstantinides SV et al. Rev Esp Cardiol. 2020;73 (6):497.
• Hereditarias Factor V MutaciónLeidendelgen de la protrombina G20210A Proteína C Proteína AntitrombinaS
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14. Middeldorp S. Inherited thrombophilia: a dou ble-edged sword. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):1-9.
Los estudios de trombofilia a valorar son, según los casos:
IgG e IgM, anti cardiolipina, IgG e IgM
Trombofilia: a quién, cómo y cuándo estudiar
11. Cohn DM, Middeldorp S. Early termination of the multicentre randomised clinical trial to
En primera instancia se realizarán pruebas mole culares cuyo resultado no se vea modificado por la ETEV o el tratamiento anticoagulante. Si el resultado de estas pruebas es negativo, la anticoagulación se suspenderá al cumplir 3 meses y luego se realizarán los estudios restantes: inhibidor lúpico, proteínas C y S, antitrombina(12).
Qué estudios solicitar
34 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36
8. Fantl, D. (2019). Guías de Diagnóstico y Tratamiento de la Sociedad Argentina de Hematología Edición 2019. Revista Hematología, 22. Obtenido de: ta.pdf..www.sah.org.ar/docs/2019/Guia_2019-complehttp://
• Síndromeantiinhibidorantifosfolipídicolúpico,-beta2glicoproteína 1
Open Atherosclerosis & Thrombosis Journal, 2009, 2, 51-53.
29. Boada, M. (2021). Estados protrombóticos y pér dida de embarazo. Revista Uruguaya De Medicina Interna, 6(2), 27–30.
manejo anticoagulante terapéutico o profiláctico ni reduzca la mortalidad o la recurrencia de ETEV.
23. Wu O, Robertson L, Twaddle S et al (2005) Screen ing for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and costeffectiveness analysis. Br J Haematol 131:80–90.
24. Garber JE, Halabi S, Tolaney SM, Kaplan E, Archer L, Atkins JN, Edge S, Shapiro CL, Dressler L, Paskett ED, Kimmick G, Orcutt J, Scalzo A, Winer E, Levine E, Shahab N, Berliner N; Cancer and Leukemia Group B. Factor V Leiden mutation and thromboembo lism risk in women receiving adjuvant tamoxifen for breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2010 Jul 7;102(13):942-9.
and high FVIII are associated with an increased risk of VTE in women with breast cancer during adjuvant tamoxifen - results from a prospective, single center, case control study. Eur J Intern Med. 2015 Jan;26(1):63-7.
No se ha demostrado que la identificación de una alteración hereditaria en pacientes con un primer episodio de ETEV, aún no provocado, modifique el
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28. (RCOG) RCoOaG. The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and sec ond-trimester miscarriage. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), 2011, 18 p.
Trombofilia: a quién, cómo y cuándo estudiar
Aprobado para publicación: 15/06/2022
Como regla general, los estudios se pueden realizar después de un período de 2 semanas sin tratamiento anticoagulante, lo que coincide con el momento óp timo para valorar los niveles de dímeros D, también útiles para la toma de decisiones.
19. Tait C, Baglin T, Watson H, Laffan M, Makris M, Perry D, Keeling D; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the investigation and management of venous thrombosis at unusual sites. Br J Haematol. 2012 Oct;159(1):28-38.
Por lo tanto, no se recomienda la búsqueda siste mática de trombofilia hereditaria o adquirida en pacientes con diagnóstico de ETEV. Sin embargo, se recomienda el estudio en los que pueden tener mayor riesgo de hipercoagulabilidad, como cuando existe historia familiar de ETEV (familiar de primer grado con ETEV documentada antes de los 50 años). Algunos autores también preconizan el estudio en pacientes con ETEV a edades tempranas (menor a 50 años) o con trombosis recurrentes.
20. Niglio A, Viggiano GV, Acri V. Unusual Sites Throm bosis: From Mechanism to Clinical Practice. The
25. Kovac M, Kovac Z, Tomasevic Z, Vucicevic S, Djordjevic V, Pruner I, Radojkovic D. Factor V Leiden mutation
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En el caso de los anticuerpos antifosfolípido, se debe realizar al menos después de transcurridas 12 sema nas de la primera(8).
La presentación de un evento trombótico en forma no provocada determina el riesgo de recurrencia y la duración de la anticoagulación más que cualquier otro factor subyacente.
Conclusiones
21. Janssen MC, den Heijer M, Cruysber JR, Woller sheime H, Bredie SJ. Retinal vein occlusion: a form of venous thrombosis or a complication of atherosclerosis? A meta-analysis of thrombophilic factors. Thromb Haemost 2005; 93: 1021-6.
Bibliografía
controvertido y puede variar según el tratamiento Seanticoagulante.recomienda realizar pruebas luego de 2 días de suspensión de la heparina o tras 15 días en el caso de warfarina. El período de interrupción necesario en el caso de los anticoagulantes de acción directa será de 2 a 5 días según la edad y función renal(29).
22. Graham N, Rashiq H, Hunt BJ. Testing for throm bophilia: clinical update. Br J Gen Pract. 2014 Feb;64(619):e120-2.
30. Connors JM. Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis. N Engl J Med 2017; 377:1177-1187.
Se deberá considerar en forma individual el riesgo de suspender el tratamiento, y si el resultado de un test de trombofilia modificaría la conducta terapéutica. Todo resultado anormal deberá confirmarse con una segunda determinación (excepto estudios de biología molecular).
La mayoría de los pacientes que se presentan con ETEV no se benefician del estudio de trombofilia.
18. Stam, J. (2005) Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. New England Journal of Medicine, 352, 1791–1798.
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36 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 25-36
No se recomienda solicitar estudios de trombofi lia en el período agudo del evento trombótico ni durante los primeros 3 meses de tratamiento anti coagulante. El resultado de las pruebas no cambia la conducta terapéutica y pueden existir falsos positivos, excepto con los estudios de biología mo lecular, anticuerpos anticardiolipinas y anti - beta 2 Englicoproteína-1.general,sepueden realizar después de un período de 2 semanas sin tratamiento anticoagulante, consi derando el riesgo de la suspensión del tratamiento en cada caso.
Results: A total of 41 patients underwent surgery, of which 25 had a midline incisional hernia, 12 were gi ant hernias. Eventroplasty was made in all surgeries. In 4 patients a component separation technique was associated. Five patients had a surgical site infection, there was one relapse, and one patient had chronic pain 3 months after surgery.
Conclusions: Giant incisional hernia is an infrequent condition. Results in our service have been good. Component separation technique is an option for the treatment of incisional hernia.
Introducción
E-mail: emilia.cerchiari@gmail.com
Las eventraciones ocurren como complicación en el 10 al 50 % de las laparotomías, habiendo variabilidad importante en su reporte(1,2). En pacientes de alto riesgo, la incidencia alcanza el 69 %(3). Su reparación acarrea un alto índice de recurrencia, de hasta 30 %, aun cuando se utiliza una prótesis con malla(3)
En el año 2009 se confeccionó un consenso para la clasificación de hernias ventrales e incisionales por la Sociedad Europea de Hernia(4)
Resumen. La eventroplastia con malla irreabsorbible es el patrón oro en el tratamiento de las eventraciones. Las hernias gigantes suponen un desafío para el cirujano y su tratamiento con malla puede ser insu ficiente como tratamiento exclusivo. La técnica de separación de componentes surge como herramienta para aumentar el volumen abdominal y reconstruir la línea media. El reporte nacional de los resultados en el tratamiento de esta patología es escaso.
Reporte de casos Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 39-42 39
Abstract. Eventroplasty with non absorbable mesh is the gold standard for hernia treatment.
**** Ex Prof. Adjunto Clínica Quirúrgica 1. Unidad de Cirugía Endócrina y Pared Abdominal. Hospital Pasteur. Montevideo, Uruguay.
Palabras clave: eventración, hernia incisional, reparación parietal, separación de componentes.
Dra. Emilia Cerchiari*, Dra. Gabriela Rodríguez**, Dr. Joaquín Bado***, Dra. Claudia Barreiro****, Dr. Gonzalo Estapé****
Conclusiones: Las eventraciones gigantes son una patología relativamente poco frecuente. Los resulta dos terapéuticos en nuestro servicio han sido buenos, formando parte del arsenal adquirido para su trata miento la técnica de separación de componentes.
Materials and methods: Descriptive, observation al, retrospective report of patients who received an elective surgery for an incisional hernia between april 2014 and march 2019. Risk factors, type of abdominal wall reconstruction and recurrence rates, surgical site infection and chronic pain where collected.
** Ex Asistente Clínica Quirúrgica 1. Unidad de Cirugía Endócrina y Pared Abdominal.
Dra. Emilia Cerchiari
Tratamiento de eventraciones de la línea media
Keywords: incisional hernia, abdominal wall reconstruction, component separation technique.
Materiales y métodos: Estudio descriptivo, obser vacional, retrospectivo de pacientes intervenidos en forma electiva entre abril de 2014 y marzo de 2019. Se recabaron factores de riesgo, tipo de reparación y resultados de la misma según recidiva, infección del sitio quirúrgico y dolor crónico.
Giant insicional hernia is a challenge for the surgeon and its treatment only with mesh is insufficient. Com ponent separation technique is an option to increase abdominal volume and the reconstruction of the mid line. National reports about treatment results in this pathology are limited.
Resultados: Se operaron un total de 41 pacientes, de los cuales 25 presentaban una eventración mediana, de las cuales 12 eran eventraciones gigantes. En todas las reparaciones se realizó una eventroplastia. En 4 pacientes se asoció una técnica de separación de componentes anterior. Hubo 5 infecciones de la herida, una sola recidiva y un paciente refirió dolor persistente a los 3 meses de posoperatorio.
* Asistente Clínica Quirúrgica 1.
*** Ex Prof. Adjunto Clínica Quirúrgica 1.
1 Síndrome
En 1990 el Dr. Oscar Ramírez publica por primera vez la técnica de separación de componentes(10). Esta consiste en la desinserción del músculo oblicuo externo en su unión a la vaina del recto, para permitir el avance de un colgajo que incluye oblicuo interno, transverso y vaina del recto hacia la línea media. Este avance es en prome dio de 10,5 cm a la altura del ombligo. Desde entonces han surgido múltiples modificaciones que incluyen la asociación de una malla, el abordaje mini-invasivo, la separación de componentes posterior, y la técnica de liberación del músculo transverso abdominal, estos últimos con la ventaja de evitar los grandes colgajos cutáneos que implica la separación anterior(11–14).
introduce el concepto de volumetría ab dominal, y sugirió que para eventraciones que superen el 20-25 % del volumen abdominal, se debe llevar a cabo una preparación preoperatoria específica(5,6)
intervenidas de acuerdo a la SEH (4)
W2 (≥4-10cm) 11
Materiales y métodos
Obesidad (IMC>30) de Sjögren contaminada abdominal transitorio del sitio quirúrgico
W3 (≥10cm) 12
En Uruguay los últimos trabajos publicados referentes al tema, datan del año 1984. No contamos con trabajos recientes con datos nacionales al respecto(15,16). No se ha publicado experiencia nacional en la reparación mediante técnica de separación de componentes.
W1 (<4cm) 0
• “W3”: anillo mayor o igual a 10 cm de diámetro. Se registraron las comorbilidades asociadas: cirugía previa, valoración tomográfica preoperatoria, y tipo de reparación (tipo de malla, plano de colocación, separación de componentes).
Tamaño de las eventraciones
Total 25 Tabla 1 Tabla 2 Factores de riesgo para eventración en 25 pacientes Preoperatorios Tabaquismo 9 Diabetes 7 Enolismo 2 Cardiopatía isquémica 2 EPOC 1
• “W2”: anillo mayor a 4 cm y menor a 10 cm,
22 Cierre
Sin registro 2
Por otro lado, el término eventración “compleja” se ha utilizado ampliamente sin una definición clara. Passot define las hernias ventrales gigantes como aquellas de más de 10 cm de ancho asociadas a pérdida de dere cho a domicilio o volumen herniario mayor al 30 % del volumen abdominal(5). Estas acarrean mayor riesgo de recidiva, complicaciones respiratorias posoperatorias y síndrome compartimental abdominal luego de la Enreparación.2010Tanaka
El objetivo de este trabajo es hacer una revisión des criptiva de los pacientes tratados por eventraciones en los últimos 5 años en el Hospital Pasteur, sus datos epidemiológicos y los resultados obtenidos en cuanto a recidiva, infección del sitio quirúrgico y dolor crónico posoperatorio.
En el período definido se intervinieron 41 pacientes con eventraciones en forma electiva. El rango etario fue de entre 39 y 77 años, con una media de 63 años.
Tratamiento de eventraciones de la línea media
5
Fístula entero-cutánea
1
Los objetivos del tratamiento son la reintroducción del contenido abdominal, el tratamiento del saco, y la reparación parietal, restableciendo la integridad mio fascial sin tensión. El refuerzo con una malla protésica, eventroplastia, ha demostrado disminuir el riesgo de recurrencia(1,7,8). Por otro lado, desde el punto de vista anatomo-funcional, se ha destacado la importancia en la reconstrucción de la línea media(9).
Hematoma de la herida
Se realizó un estudio descriptivo, observacional, retros pectivo, efectuando revisión de historias clínicas para identificar el total de pacientes operados de eventracio nes en forma electiva entre el 1° de abril de 2014 y el 31 de marzo de 2019 en el Hospital Pasteur. Se excluyeron todas las cirugías parietales de urgencia, así como las eventraciones transversas y paracolostómicas.
La recidiva se definió como la aparición de una nueva tumoración sobre la cicatriz operatoria. El dolor poso peratorio crónico se definió como la presencia de dolor en el sitio quirúrgico, no presente previamente, que se prolonga al menos 3 meses y para el que se excluyeron otras causas de dolor(17)
40 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 39-42
Resultados
• “W1”: anillo menor a 4 cm,
La presencia de infección en el posoperatorio, así como el tipo de cirugía previa, se definió y clasificó de acuerdo a los criterios del Centers for desease control and preven tion para infecciones del sitio quirúrgico (ISQ)(18).
1
1 Intraoperatorios Cirugía
2 Posoperatorios Infecciones
El tamaño de la eventración se clasificó según la Socie dad Europea de Hernia en:
Reporte de casos Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 39-42 41
CerChiari e, rodríguez g, Bado J, Barreiro C, estapé g
Entre las cirugías previas que motivaron la eventración, 10 fueron de coordinación y 15 fueron urgencias. Dentro de las cirugías de coordinación, 5 fueron ginecológicas, 3 colorrectales y 2 urológicas.
Acomplicada.2deestospacientes se les realizó un cierre temporario tipo vacuum pack.
Para la valoración preoperatoria, a 14 pacientes se les realizó una tomografía abdomino-pelviana.
Del total de pacientes, 25 presentaron eventraciones medianas; 13 fueron mujeres y 12 hombres. De ellas, 12 fueron medianas infraumbilicales, 11 medianas suprainfraumbilicales y 2 medianas supraumbilicales.
Hubo 5 infecciones del sitio quirúrgico, todas superfi ciales, que no requirieron el retiro de la malla. Hubo una sola recidiva. Un paciente refirió dolor parietal a los 3 meses de control posoperatorio (ver tabla 3).
Es de esperar que luego del advenimiento de la cirugía mini-invasiva, la eventración disminuya su incidencia. A pesar de esto la laparotomía mediana continúa siendo un abordaje utilizado, sobre todo en la urgencia. Por tanto, la eventración no ha dejado de ser un problema, fundamentalmente cuando estas adquieren grandes Eltamaños.riesgo
No contamos con registro de los resultados funcionales de las reparaciones. Este dato es considerado al día de hoy para valorar los resultados de la reparación de grandes eventraciones.
de la eventración Malla de polipropileno combinadaMalla SCA Recidiva ISQ crónicoDolorRetromuscularprefascial Preperitoneal W2 6 4 1 1 1 W3 5 2 4 4 1 4 Sin registro de tamaño 1 1 Total 11 7 6 4 1 5 1 SCA: separación de componentes anterior. ISQ: infección del sitio quirúrgico.
Discusión
de recidiva luego de la reparación aumenta en las eventraciones gigantes. En nuestra serie tuvimos una sola recidiva en 25 pacientes. Esta incidencia es comparable a la reportada en la literatura, de entre el 3 % y 6 %(19,20)
El amplio espectro de características de pacientes, co morbilidades, tamaño de la eventración y la variabilidad del reporte con uso de términos no sistematizados, genera la dificultad en concluir desde el punto de vista estadístico cuáles son las opciones de tratamiento que ofrecen los mejores resultados(20).
El neumoperitoneo preoperatorio progresivo descrito inicialmente por Goñi-Moreno es una técnica poco sis tematizada y poco operativa en nuestro medio. según tamaño
En el subgrupo de 12 pacientes con eventraciones W3, a 4 se les asoció una separación de componentes anterior. Del total de complicaciones, pertenecen a este subgru po la recidiva así como 2 infecciones del sitio quirúrgico.
Entre las complicaciones de estos procedimientos, hubo 5 infecciones del sitio quirúrgico incluyendo una colec ción subfrénica, 1 fístula entero-cutánea y 1 hematoma de la herida. Varios pacientes presentaron más de un factor de riesgo.
Los factores de riesgo asociados se enumeran en la tabla 2.
Dentro de las 15 cirugías de urgencia: 7 peritonitis, 3 heridos, 2 oclusiones intestinales, una retroperitonitis, una hernia umbilical estrangulada y una eventración
La infección del sitio quirúrgico ocurrió en 5 pacientes, encontrándose algo por encima de lo publicado en otras series de entre el 6 % y 10 % para las reparaciones Unabiertas(1).paciente se presentó con dolor crónico entre los 25 intervenidos en el período.
Con respecto a la separación de componentes anterior como reparación exclusiva, la recidiva oscila entre 0 y 32 %(21).
En todas las reparaciones se realizó una eventroplastia. En 18 pacientes se optó por una malla de polipropileno. En 6 pacientes se colocaron mallas combinadas. En un paciente no se logró completar la cirugía con coloca ción de malla por insuficiencia respiratoria y shock en el intraoperatorio. Este paciente falleció posteriormente en CTI; se trató de uno de los pacientes con defecto de más de 20 cm de diámetro.
Respecto al tamaño del anillo herniario, varió entre un mínimo de 4 cm y un máximo de 20 cm. Cinco de las eventraciones catalogadas como “W3” tenían anillos de más de 20 cm de diámetro (ver tabla 1). Una de las eventraciones W2 fue una recidiva.
Tabla 3 Tipo y resultados de reparación
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La eventroplastia laparoscópica ha demostrado un 3 % de recurrencia en los 2 primeros años de posoperato rio(23). Sin embargo la pérdida de derecho a domicilio, la reparación previa con malla, o una historia de múltiples cirugías abdominales puede contraindicar su uso(24).
Por último, se resalta la importancia de mejorar los sistemas de registro médico-quirúrgico utilizando medidas y escores sistematizados que nos permitan la comparación de datos debe ser también un objetivo.
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En nuestro servicio en la mayoría de los casos se optó por la colocación de una malla de polipropileno en el plano retromuscular. Asimismo, se integró el uso de la técnica de separación de componentes, que permitió el cierre de la línea media en 3 de 4 casos. Entre las dis tintas técnicas de separación de componentes, el uso de abordajes mini-invasivos que evitan la realización de
16. Croci, F/Gastambide, C/ Cordal A. EventracionesBases biomecánicas y fisiopatológicas de su trata miento. Cirugía del Uruguay. 1984;54(1):341–5.
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La inyección de toxina botulínica para la relajación parie tal en el preoperatorio se encuentra dentro del campo de la investigación. No contamos con recomendaciones de paneles de expertos, ni guías de sociedades cientí ficas, con indicaciones generales para la aplicación de estas técnicas(6,22)
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Aprobado para publicación: 06/05/2022
En conclusión, son pocos los pacientes que se ope ran con defectos grandes y complejos, por lo que se requiere de un equipo con experiencia e idealmente Losespecializado.resultados obtenidos en nuestro servicio se ase mejan a los de otros centros. La revisión de los datos pretende un análisis situacional sobre el cual puedan realizarse nuevos trabajos de mayor valor estadístico.
8. Trujillo CN, Fowler A, Al-Temimi MH, Ali A, Johna S, Tessier D. Complex Ventral Hernias: A Review of Past to Present. Perm J. 2018;22 17-015.
grandes colgajos cutáneos, y la liberación del músculo transverso son las que han demostrado los mejores resultados(20,25). No hay experiencia con dichas técnicas publicadas en nuestro medio.
Tratamiento de eventraciones de la línea media 42 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 39-42
11. Lowe JB, Lowe JB, Baty JD, Garza JR. Risks Associ ated with “Components Separation” for Closure of Complex Abdominal Wall Defects. PlastReconstr Surg. 2003 Mar 1;111(3):1276–83.
4. arriba 125 kg
• cuál fue el motivo de la amputación,
El sistema MOBIS es una clasificación de grado de movilidad y peso corporal que apo ya al médico y/o técnico a seleccionar los
Sin duda alguna la prescripción de un equipamiento protésico es definitivamente un acto médico, pero ante la diversidad de posibilidades de diseños de encajes, compo nentes protésicos, materiales y técnicas de fabricación, la interacción del TOP (técnico ortoprotesista) con el médico fisiatra al mo mento de definir las características del dispo sitivo a ser prescrito, es una alternativa muy positiva.
considera también 4 Niveles de peso Corporal:
-Encajes protésicos y sistemas de suspensión-
Todos estos elementos de un modo u otro condicionarán la prescripción del tratamiento de rehabilitación que suele incluir el proce so de protetización. Independientemente de ello, un factor decisivo es iniciar lo antes posi ble el mencionado proceso.
• las exigencias propias de su entorno.
• el estado físico actual del paciente,
Se debe lograr que el paciente mantenga posturas adecuadas, que se ejecute trabajo muscular y de equilibrio en fisioterapia, que se le instruya para que realice un vendaje co rrecto y por un tiempo conveniente, además de los cuidados en relación a la piel del mu ñón. Estos cuidados nos darán regularmente la posibilidad de equipar al paciente en un lapso de tiempo que podría ser considerado positivamente temprano.
Amputaciones transtibiales
• las características del miembro residual,
• la existencia de comorbilidades,
3. hasta 125 kg
2. Deambuladores limitados de ambientes externos.
Los elementos que componen una pró tesis son articulaciones de tobillo, rodilla, cadera, sistemas de suspensión, interfa ses de protección (liners), adaptadores con múltiples funciones, elementos de absor ción de impacto. “Componentes protésicos geniales son buenos, pero un buen encaje es genial”
1. Deambuladores de ambientes internos.
45
Niveles de amputación y encajes protésicos transtibiales
4. Deambuladores ilimitados de ambientes externos c/exigencias Complementariamente,altas.
El objetivo central es la reinserción del pa ciente en la vida familiar social y laboral, por lo que se deben tomar en cuenta una multi plicidad de factores:
2. hasta 100 kg
La manera en la que se mira una cirugía de amputación ha cambiado de manera radical y favorable en los últimos treinta años.
1. hasta 75 kg
La amputación de una extremidad significa para una persona una profunda intervención, que vulnera su integridad física y psicológica. Esta intrusión deberá ser contrarrestada por el trabajo de un equipo multidisciplinario, con un técnico ortopedista participando activa mente en el proceso de rehabilitación de pa cientes amputados transtibiales.
El estigma de que dicha operación es algo que se hace simplemente porque no queda otra opción, y que lo importante es retirar el segmento que pone en riesgo la vida del paciente, va evolucionando a lo que tiene que pensarse como la genera ción de un nuevo miembro que deberá de ser lo más funcional posible, ya que este nuevo miembro será el nexo con el disposi tivo protésico y sus características influirán de manera determinante en la eficacia y efi ciencia de la rehabilitación.
3. Deambuladores ilimitados de ambientes externos.
componentes recomendados. Si bien este sistema de clasificación está orientado a los componentes protésicos, la misma codifi cación nos sirve como derrotero para poder hablar de liners, técnicas de fabricación y sis temas de suspensión, entre otras cosas. Este sistema de clasificación coloca la necesidad del paciente en primer plano, considerando 4 Niveles de Movilidad diferentes:
¿Qué es la herramienta sistema MOBIS?
Hoy gracias a la posibilidad de contar con interfases denominadas liners, que recubren el muñón del paciente, ofreciéndole protec ción basada en las propiedades de absorción de impacto y a la posibilidad de intervenir en diversos sistemas de suspensión, la opción de usar diseños de TSWB, es la que asoma como la alternativa más apropiada.
La técnica que suele ser la más utilizada para las prótesis de presión diferenciada es la de fabricar un encaje de una espuma blan da (polifom, pedilyn) sobre el cual se crea un cono rígido hermanado, este último puede ser de termoplástico o duro plástico lamina do con resinas sobre fibras textiles de vidrio o carbón. La asociación de los diseños de pre sión diferenciada con los liners es totalmente viable.
En el caso de los encajes para amputados transtibiales, existen dos grandes vertientes desde la relación con el diseño de cavidades, estas pueden ser:
• de distribución de la carga en la super ficie total del muñón TSB (Total Surface bearing), TSWB (Total Surface weight bearing)
El cono, socket, o cartucho, es fuera de toda discusión el elemento más importante de cualquier dispositivo protésico.
Una prótesis con componentes de alta tecnología que lastime el muñón del paciente no es más que un aparato de tortura costoso.
En el caso de las prótesis de MMII la co rrecta correlación entre el miembro rema nente y el encaje protésico tendrá una in fluencia en la capacidad de estar de pie, sentado, en el equilibrio, en la marcha, y fi nalmente en la calidad de vida y el confort general del Corrientementeusuario.los
Encajes protésicos para amputaciones TT
Imagen 1. Encajes de distribución del peso en la superficie total del muñón.
TOP tratamos de uti lizar la mayor superficie que nos provee el miembro residual para distribuir las cargas, sin limitar la acción de la musculatura rema nente, que interviene en el control de movi miento del dispositivo.
Encajes de presión diferenciada
• de presión diferenciada, como los muy conocidos PTB (Patelar tendón bearing) y KBM, (Kondylen bettung Münster), o
46
Como lo indica su nombre, en el caso de estos conos la presión sobre los tejidos y es tructuras del muñón se realiza de forma di ferenciada, es decir hay zonas que reciben carga y otras que no.
Si bien este diseño es el más usado en países de cono sur, esto se debe a que está basado en modelos ampliamente utilizados a nivel mundial por más de seis décadas. Pero claramente no es el que ofrece mayores be neficios a los usuarios.
básicamente dos, en el caso de los siste mas de suspensión se presenta un abanico más amplio para seleccionar el elemento o la combinación de ellos, en pos de lograr el ajuste más adecuado. De menos a más en efectividad, un sistema de suspensión que está muy diseminado corresponde a unir el cono de la prótesis y el muslo del paciente usando una manga o rodillera. En este caso, durante la marcha, en cada paso suelen apre ciarse importantes manifestaciones de pisto neo, que dependiendo del tipo de interfase usado, del nivel de actividad del usuario y el peso de los componentes, podrán afectar de menor o mayor manera la función del equi pamiento.
En este tipo de conos se aprovecha toda la superficie del miembro residual para distribuir la carga de peso, lo que disminuye los nive les de presión por cm², generando de por sí una sensación más cercana al confort para el usuario. Se pueden implementar asociados a este tipo de diseños de encaje sistemas de vacío activo y pasivo, más eficientes que los diseños de presión diferenciada.
47
la combinación de silicona con sistemas de vacío, de preferencia vacío pasi vo. El copolímero es el material más versátil ya que se puede aplicar para SWSB o para TSWB, se comporta muy bien al ser combi nado con válvulas de expulsión o bombas de vacío como la del sistema DVS de Otto Bock.
En orden ascendente de preferencia al momento de seleccionar el tipo de materia les de los liners son silicona, copolímero, y poliuretano.Esviable
Sistemas de suspensión para prótesis transtibiales
En contraste con las opciones de diseño de encajes para equipamientos TT, que son
El poliuretano es la mejor alternativa de material para liners transtibiales debido a su capacidad de absorber hasta el 30% de su peso en líquido, lo que mantiene el miembro residual con menos humedad que los otros materiales. Otras ventajas son su elevada ca pacidad de restaurar las fuerzas recibidas, su adaptación a las irregularidades de la super ficie del muñón, su alta similitud al comporta miento del tejido muscular humano. El uso del poliuretano también conlleva algunas com plejidades, la principal es el conocimiento de la técnica de TSWB, que es la que mandato riamente se debe aplicar cuando se utiliza un liner de este material; también la obligatorie dad de usar un elemento de sellado de aire proximal (rodillera), que en algunos casos no es bien tolerada por los usuarios que vienen de sistemas de bloqueo de lanzadera que no las requieren.
Encajes de distribución del peso en la superficie total del muñón
A pesar de estas complejidades la eficien cia de los sistemas de vacío elevado, son recomendables como una opción de equi pamiento, siempre y cuando el TOP esté cer cano a estas técnicas de fabricación, sobre todo para pacientes de movilidad media alta 2-3-4.
Por sí mismo ejecuta el ajuste de la próte sis a través de una presión ejercida posterior y proximal al cóndilo medial del fémur, además se le puede asociar el uso de una rodillera que acompañe la función, o inclusive relacio nar a un sistema de liner con pin y bloqueo de lanzadera. El diseño KBM si bien suspen de bastante bien una prótesis, posee algunas características que podrían llegar a conside rarse inadecuadas. La más importante es que para cubrir completamente el cóndilo medial las líneas de corte del encaje requieren de una altura elevada en comparación de otros diseños más actuales, esto hace que al mo mento de estar sentado, los bordes proxima les del dispositivo sobresalgan notoriamente. Esta característica también tiende a reducir la durabilidad de las rodilleras en los casos que sean utilizadas.
Imagen 2. Sistemas de suspensión para prótesis transtibiales.
Suspensión por diseño de encaje (KBM)
Lo que se suele manifestar es un efecto de pistoneo durante la fase de oscilación. Mien
En este tipo de suspensión se utilizar un li ner o revestimiento de silicona, copolímero y en algunos casos de poliuretano, que se vin cule a través de un pin ranurado que se ator nilla en la zona distal del revestimiento. Dicho pin se unirá a un mecanismo de bloqueo de lanzadera o shuttle lock que se ubica al fondo del encaje, formando parte de la estructura delCuandodispositivo.elpaciente introduce el muñón vestido con el liner dentro de la cavidad, el pin ranurado ingresa en el mecanismo ha ciendo girar una rueda dentada, las ranuras del pin se imbrican con las de la rueda denta da del mecanismo hasta que la longitud total del pin o lanzadera penetre en el mecanismo. Este solo podrá hacer girar la rueda en senti do contrario para liberar el pin, presionando un botón que se encuentra a un costado del bloqueo, esta es la manera de separar el mu ñón vestido con el liner de la estructura de la prótesis.Estesistema entrega una suspensión muy segura al usuario. La adhesividad del material del liner con la piel del paciente, sumada a la unión mecánica del pin con el shuttle lock, hacen prácticamente imposible que la próte sis se suelte.
Si su indicación es ajustada a ciertos re querimientos y características del paciente, difícilmente puede ser mejorada por otras opciones. Este sistema goza de muchas cua lidades que lo hacen mantenerse aún pre sente, entre ellas la facilidad de colocación y retiro, lo poco que limita la flexión profunda de rodilla, la no necesidad de uso de rodille ras de suspensión y la alta sensación de se guridad que ofrece el sistema de pin y blo queo a los usuarios, sobre todo de un bajo nivel de movilidad 1-2.
Suspensión por bloqueo de lanzadera o shuttle lock
de prótesis trans tibiales con bloqueo de lanzadera aún están vigentes y ampliamente diseminados ya que en muchos casos son una gran alternativa de equipa miento protésico.
Tendiente a minimizar este problema al gunos liners cuentan con elementos que ofrecen resolverlo, pero es una característica inherente al sistema de suspensión La elasti cidad propia de algunos materiales conjuran a favor de la manifestación del pistoneo, por eso si bien el copolímero es más eficiente que la silicona a la hora de ofrecer absorción de impacto y confort al usuario, es también por su alta elasticidad el material que de en tre los dos favorece más las manifestaciones de Lospistoneo.sistemas
Imagen 3 - Prótesis con encaje de presión diferenciado (Cono interno blando).
tras más dinámica sea la marcha del pacien te, más se manifestará dicho pistoneo.
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Otra gran ventaja es que puede ser imple mentada tanto en encajes de presión espe cífica, como en los de distribución del peso en la superficie total del muñón, tomando en cuenta qué material de interfase usar según sea el diseño de cavidad elegido.
49
una gran diferencia ya que si bien no elimina el pistoneo, lo regula, lo controla y lo utiliza para generar una suspensión de muy buena calidad, suficiente para permitir una marcha segura inclusive admitir a los usuarios con más alto nivel de actividad y prácticas depor tivas.Cuando
Sistemas de suspensión de vacío activo y vacío activo elevado
Los sistemas de suspensión son los más eficientes para la gran mayoría de los usua rios, pudiendo ser aplicados a todos los gra dos de movilidad pero siendo los que mejor respuesta entregan a los pacientes muy acti vos (MOBIS 4).
Suspensión por válvula de expulsión o vacío pasivo
Este tipo de suspensión tiene la mejor relación costo beneficio para los usuarios, pudiendo ser aplicada tanto a pacientes de baja, moderada e incluso en medio alto ni vel de actividad, léase desde MOBIS 1 hasta MOBIS 3.
El funcionamiento de estos se basa en el mismo principio ya explicado en el relato de los conos de vacío pasivo, con la diferencia que asociado al encaje y formando parte de la estructura de la prótesis, se cuenta con la acción de un mecanismo que no solo permite
Para darles una especie de guía en conos de SWB se usan liners de silicona o copolí mero, en conos de TSWB usar copolímero o poliuretano.Estesistema de suspensión funciona de un modo muy simple. Se basa en la creación de una cámara de vacío pasivo, dicha cáma ra está formada por el cono, el muñón del pa ciente vestido con una interfase, y una rodillera que sellará el sistema, proximal y distalmente.
Esta descripción es básicamente la misma que la de una prótesis suspendida mecánica mente gracias a la memoria elástica de una rodillera, lo interesante es que en el caso de las prótesis suspendidas por vacío pasivo se agrega en el cono un elemento simple, ligero y económico que es la válvula de expulsión de una vía. Este pequeño dispositivo hace
Imagen 4 - Suspensión por bloqueo de lanzadera o shuttle lock.
el paciente con el muñón vestido con el liner, lo aloja en el cono y luego sube la rodillera, al ponerse de pie y caminar el aire que está en entre el liner y la pared del cono es expulsado por la válvula que al ser de una vía impide el retorno del mismo. Como la ro dillera impide el ingreso de más aire, se ge nera una cámara de vacío pasivo que inhibe el pistoneo de la prótesis durante la fase de oscilación de la marcha.
Conclusiones
En el caso de los sistemas de vacío activo dinámico, cabe la posibilidad de combinarlos con diseños de SWB, y por lo general no es requerida una certificación.
En el caso de los sistemas de vacío acti vo elevado (sistema Harmony), se requiere el manejo de protocolos específicos que in cluyen materiales y técnicas de fabricación mandatorias que se entregan durante una certificación que la academia de Ottobock imparte a los técnicos que lo soliciten. Una prótesis con sistema Harmony solo admite el uso de liners de poliuretano y diseños de co nos TSWB.
Existen varias opciones de dispositivos como el DVS vacío activo dinámico, sistemas Harmony, E2 (Bomba Electrónica), pies de carbono con bomba integrada, etc.
Imagen 6 - DVS (Sistema de Vacío Dinámico). Imagen 7 - Sistema Harmony.
Imagen 5 - Sistemas de suspensión de vacío activo y vacío activo elevado.
50 la salida del aire, sino que lo extrae por el ac cionamiento de una bomba, generando una cámara de alta presión que le otorga al usua rio una suspensión extraordinaria.
No existe ni un diseño de cavidad trans tibial, sistema de suspensión o un material para interfase que sea la mejor y única opción para cada uno de los usuarios de este tipo de dispositivos.Comoya hemos visto deben ser consi derados una multiplicidad de factores que al momento de hacer la selección de com ponentes y técnicas de fabricación, entre los cuales también se encuentra el factor econó mico.Debe
procurarse la implementación de un equipamiento que potencie al 100% la rehabi litación del paciente.
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2
El tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) abarca muchos aspectos, que no solamente se relacionan con el objetivo de mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de los límites considerados normales o adecuados, sino que incluyen el concepto de salud integral que apunta a un abordaje holístico. Es así que al momento de proponer un tratamiento, surgen variables que imprimen características especiales a todos y cada uno de los casos, con el enfoque siempre centrado en el paciente.
Médica especialista en Medicina Interna, Diabetología y Medicina Familiar
Abstract. Type 2 diabetes and associated comorbid conditions, deserve an holistic approach and timely treatment decision making having in mind both pa tient characteristics and available resources.
E-mail: mavirg.garcia@gmail.com
Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiorrenal, riesgo cardiovascular, inercia terapéutica, asociación de medicamentos.
It is particularly relevant to avoid therapeutic inertia. We must manage practical algorithms which recognize that the variables to be controlled exceed the isolated control of glycemia and HbA1c, including cardiovas cular risk factors and established cardiovascular disease. In this way, the high prevalence of overweight and obesity in type 2 diabetes patients highlights the relevance of drugs that promote weight loss in the first line of treatment.
Keywords: Type 2 diabetes mellitus, cardio-renal disease, cardiovascular risk, therapeutic inertia, drug association.
– a quién, por qué, cuándo y cómo –
Resumen. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y sus comorbilidades asociadas, ameritan un enfoque holís tico y la toma oportuna de decisiones de tratamiento, considerando el perfil de cada paciente y los recursos Esdisponibles.deespecial relevancia evitar la inercia terapéutica.
In this article we will review treatment recommenda tions including management of cardiovascular risk factors and established atherosclerotic cardiovascular disease, heart failure and chronic kidney disease.
La consideración de la DM2 como una enfermedad en la que existe un permanente diálogo entre la parte
metabólica y las funciones del sistema cardio-renal (ver figura 1 y cuadro 1) ha llevado a la introducción de nuevas estrategias medicamentosas, así como a la integración cada vez más activa de parámetros de salud cardiovascular (CV) y no solamente de control glucémico al momento de seleccionar medicamentos.
En el presente artículo revisaremos diferentes opciones terapéuticas para el manejo de la glucemia, así como de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica.
Introducción
Dra. Ma. Virginia García dos Santos
Deben manejarse algoritmos prácticos, en los que se reconozca que las variables a controlar exceden el control aislado de la glucemia y la HbA1c, incluyendo los factores de riesgo cardiovascular y la enfermedad cardiovascular establecida. En este sentido, la alta pre valencia de sobrepeso y obesidad en muchos pacientes con DM2 pone a los fármacos que producen descenso de peso, en las primeras opciones de tratamiento.
Presidente del Comité de Educación Médica Continua Sociedad de Diabetología y Nutrición del Uruguay Docente del Posgrado de Diabetología Universidad Católica del Uruguay
La medición de la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), como indicador del promedio del nivel de glucosa en sangre en los últimos 3 meses, sigue siendo una variable relevante a considerar, dado que se vincula con las complicaciones microvasculares de la enfermedad, si bien no mide la variabilidad glucémica.
Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64 51
La elevada prevalencia de sobrepeso y obesidad en esta población, posiciona los fármacos que favorecen el descenso ponderal en los primeros escalones.
Las decisiones terapéuticas se tomarán en conjunto con el paciente y/o su entorno, conociendo su perfil de riesgo cardiovascular, edad, comorbilidades, nivel de educación, presencia de limitaciones físicas y todo lo relativo a las condicionantes sociales de la salud, como el acceso a los medicamentos y a tecnologías de la Lasalud(1-4).estratificación del riesgo cardiovascular es esencial dado que es uno de los elementos que orientan la selección del tratamiento(1):
Nota: Los niveles de evidencia se catalogan desde la A a la E, significando la A las evidencias de mejor calidad, disminuyendo gradualmente hasta la E que refiere a consenso según opinión de expertos.
1. Pacientes de muy alto riesgo CV Historia personal de enfermedad cardiovascular (ECV). (Evidencia A)
Relación entre enfermedad cardiorrenal y diabetes mellitus
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2 52 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64
• > 93% de los pacientes con diabetes tienen al menos una condición cardiorrenal coexistente.
La meta de HbA1c debe alcanzarse en los primeros 3 a 6 meses de tratamiento y mantenerse en forma per manente para evitar las complicaciones crónicas de la diabetes. Se ajustarán las metas de HbA1c según perfil del paciente (ver cuadro 2).
El consenso de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) sugiere que, en lugares donde se disponga de un programa estructurado, intensivo y validado para lograr cambios efectivos del estilo de vida a corto plazo, se podría aplazar la monoterapia hasta la siguiente medición de la HbA1c (máximo a los tres meses), iniciándola sólo en aquellos pacientes que no logran alcanzar la meta en ese momento o la pierden posteriormente.
La naturaleza progresiva de la diabetes hace que se deba intensificar oportunamente el tratamiento para mantener control sostenido evitando la inercia tera péutica y favoreciendo la adhesión y la persistencia de parte del paciente.
• La enfermedad CV y la ERC afectan hasta el 40% de las personas con DM.
Edad al diagnóstico < 40 años. (Evidencia C)
Objetivos y oportunidad de la terapéutica Los objetivos del tratamiento son prevenir o posponer la aparición de complicaciones y optimizar la calidad de vida. Se debe iniciar tratamiento farmacológico al momento del diagnóstico(2-3), simultáneamente con las modificaciones en el estilo de vida.
Terapia combinada
Decisiones terapéuticas
Filtrado glomerular estimado (FGe) <60 ml/m/1,73 m2 (Evidencia B) Albuminuria. (Evidencia B)
Cuadro 1
• Los pacientes con IC tienen diabetes hasta en el 45%.
• Es imprescindible entender las interconexiones entre DM, enf. CV aterosclerótica, IC y ERC.
Múltiples factores de riesgo CV no controlados: hipertensión, dislipemia, obesidad, tabaquismo y/o sedentarismo. (Evidencia A)
Figura 1
2. Pacientes de alto riesgo CV. El resto de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), incluyendo los de ≥ 65 años se consideran en esta categoría.
Inicialmente se prescribirá monoterapia con met formina, mientras el paciente no esté inestable (con hiperglucemia extrema, cetosis o pérdida rápida de peso) en cuyo caso debe hacerse terapia de rescate con insulina.
EDAD AL DIAGNÓSTICO MENOR DE 40 AÑOS
• Mecanismo de acción y su relación con la secreción endógena de insulina (ver figura 2).
• efectos adversos,
• Evitar sulfonilureas de primera generación
• costo y preferencias del paciente.
Las comorbilidades que más pesan al momento de decidir son la presencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) o indicadores de alto riesgo de ECVA: enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia cardíaca (IC)
• Considerar terapia dual de inicio
En caso de Hb A1c > de 8% se recomienda terapia combinada de inicio.
La selección del segundo antidiabético debe considerar: beneficios, efectos adversos y costos.
En la elección del fármaco se debe considerar:
Cuadro 3
La elección de los fármacos depende de las comorbi lidades(4-6) y de otros factores centrados en el paciente como:•riesgo de hipoglucemia,
• Evitar pioglitazona
• Seleccionar fármacos según perfil de riesgo 2
La asociación temprana de fármacos(7) que actúen en distintos circuitos metabólicos, ha mostrado una mejor y más durable respuesta.
Paciente con ECVA:
• Inhibidores de SGLT2 con probados beneficios CV
• Si se usa sulfonilureas preferir gliclazida o glimepirida. FGe >40 ml/m/1,73 m²
Cuadro
• Inhibidores de SGLT2 de elección si FGE >30 ml/m/1,73m²
• Agonistas de GLP1 de acción prolongada con probados beneficios CV
Se incluyen en ECVA: enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocar dio previo, angina estable, revascularización previa (coronaria o de otro territorio vascular), enfermedad ce rebrovascular (ataque cerebrovascular -ACV- isquémico) y enfermedad arterial periférica (ver cuadros 3 y 4).
• Inhibidores de SGLT2
• Agonistas de GLP1 de acción prolongada como primer inyectable
Pacientes con Riesgo CV alto: 1ª línea: Metformina y cambios estilo de vida
• Suspender metformina si FGe <30 ml/m
• Inhibidores de DPP4: evitar saxagliptina
• Control intensivo de los otros factores de riesgo
• Insulina solamente cuando se agotaron las otras opciones y se requiere mejorar control glucémico Paciente con INSUFICIENCIA CARDÍACA:
García MV Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64 53
• potencial favorecimiento del aumento de peso,
• Inhibidores de DPP4 según FGe. Linagliptina de preferencia
• Durabilidad del efecto.
Paciente con ENFERMEDAD RENAL:
• Agonistas de GLP1
• 34% para glibenclamida.
En 2006 se publicó el estudio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) en el que se evaluaron com parativamente la durabilidad y los efectos adversos de metformina, roziglitazona y glibenclamida. En dicho estudio, la incidencia acumulada de fracaso de la mo noterapia a 5 años fue:
• Agonistas de GLP1
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2 54 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64
• Insulina si no se alcanza buen control
Es necesario evitar preconceptos por parte del equi po médico, como asumir que el paciente no estaría dispuesto a los cambios o no podría eventualmente afrontar un costo económico mayor. Siempre se deben exponer todas las opciones.
Figura 2
• Pioglitazona en pacientes con hígado graso. Evitar en casos con riesgo de fracturas o cáncer de vejiga
Riesgo CV moderado a alto, sin enfermedad CV establecida
• Sulfonilureas de segunda generación
Edad igual o mayor de 65 años o adulto frágil:
• Inhi DPP4 seguros, efectos secundarios mínimos
Control glucémico estricto en prevención primaria CV
• Inhibidores de SGLT2
• Agonistas de GLP1 de acción prolongada
• Inhibidores de SGLT2
Cuadro 4
El tratamiento combinado al inicio puede considerarse si el valor de la HbA1c es superior a 1,5% del objetivo propuesto o > 8%.
• 21% para metformina y
Evitar la inercia terapéutica(9-12) es crucial a efectos de no dejar pasar el momento oportuno de proponer e instrumentar cambios en el tratamiento.
Diversos estudios han puesto en evidencia que se producen retrasos que se miden en años, en la intensi ficación del tratamiento en personas con DM2 a pesar de mantener controles subóptimos.
Fracasos terapéuticos
• 15% para rosiglitazona,
• Evitar control glucémico estricto, inyectables y medicamentos con riesgo de hipoglucemia
Pacientes con obesidad/sobrepeso preferir:
• Evitar insulina y sulfonillureas en lo posible ya que producen aumento de peso
Hay numerosos ejemplos en la literatura en relación con el fracaso en monoterapia con metformina (13) y otros fármacos. A modo de ejemplos mencionaremos el estudio ADOPT(14) y el GRADE(15)
Asimismo se evidenciaron algunos efectos adversos de la rosiglitazona, fármaco que finalmente se abandonó por razones de seguridad cardiovascular.
El estudio GRADE (Glycemic Reduction Approaches in Diabetes), más reciente, diseñado para decidir cuál sería el mejor segundo fármaco en DM2, iniciado en 2013, incluyó 5047 pacientes con DM2 de Estados Unidos, con una duración de menos de 10 años y HbA1c entre 6,8 y 8,5 % que estaban tratados sólo con metformina a dosis de 500 mg como mínimo al ingresar al estudio.
Glimepirida Iniciar con dosis bajas (1 mg) Evitar
METIGLINIDAS
-No
eFG 60-50 ml/min eFG 49-30 ml/min eFG< 30
Metformina % de la dosis % de la dosis iniciar nuevos
BIGUANIDAS
Repaglinida
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2 56 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64
Cuadro 5
Se distribuyeron en 4 grupos: metformina con sita gliptina, metformina con glimepirida, metformina con liraglutida (agonista de GLP1) y metformina con insulina glargina. La dosis de metformina se aumentó hasta un máximo de 2000 mg día, según tolerancia (ver cuadro 5). Los resultados primarios, aún no publicados, presenta dos en el congreso de ADA en 2021 evidenciaron que el porcentaje de participantes que alcanzaron niveles de Hb A1c por encima de 7 % (fracaso primario) durante un seguimiento promedio de 5 años fue más bajo en los grupos con liraglutida (68 %) y con glargina (67 %), seguidos por la glimepirida (72 %) y el más alto con sitagliptina (77 %). Asimismo la prevalencia de hipoglu cemia severa fue de 2,3 % para glimepirida en compa ración con 0,7 a 1,4 % con los otros tratamientos. Estos hallazgos muestran una mejor durabilidad del efecto de agonistas de GLP 1 (liraglutida) y de insulina glargina en comparación con inhibidores de DPP4 (sitagliptina) y sulfonilureas (glimepirida).
En el congreso de la Asociación Europea de Diabetes (EASD), en setiembre 2021, se aportaron nuevos datos: la falta de adhesión fue mayor con glimepirida y menor con insulina glargina. No hubo diferencias significativas en complicaciones microvasculares, albuminuria, FGe (filtrado glomerular estimado) o polineuropatía senso rial distal. La proporción de casos de ECV fue más baja con liraglutida, pero no en forma significativa.
En cuanto a enfermedad CV luego de 5 años promedio de seguimiento, hubo diferencias: la liraglutida dismi nuyó significativamente todas las formas de ECV en comparación con sitagliptina y glimepirida, pero no en relación con glargina. No hubo diferencias en MACE (eventos adversos mayores cardiovasculares): IAM (infarto de miocardio), ACV o muerte de causa CV; tampoco en hospitalizaciones, IC, muerte cardiovascular o todas las causas de mortalidad.
Una de las principales debilidades de este estudio fue que no se incluyeron los inhibidores de SGLT 2 dado que no estaban en uso al inicio de la investigación.
Tolbutamida Evitar Clorpropamida Evitar
SULFONILUREAS
Iniciar a dosis bajas (0.5 mg con las comidas) aumentar con cautela
100
Suspender, Contraindicada
Función renal y uso de antidiabéticos orales clásicos ml/min Observaciones
Glibenclamida Suspender con eFG<50 ml/min Evitar
50
Gliclazida/MR Indicada hasta eFG> 40 ml/min Evitar
La asociación temprana de inhibidores de DPP4 (vilda gliptina) con metformina, en el estudio VERIFY(16-18), en pacientes recién diagnosticados con DM2, evidenció un mejor control de la glucemia a largo plazo y a una tasa menor de fracaso del tratamiento que con metformina solamente, es decir, mayor durabilidad del efecto. Se incluyeron adultos con diagnóstico reciente de DM2, con HbA1c entre 6,5 y 7,5 % y con IMC entre 22 y 40 kg/ m2. Se definió fracaso inicial al tratamiento cuando la Hb A1c era igual o mayor de 7 % en dos visitas conse cutivas separadas por 13 semanas. La combinación de fármacos versus la terapia secuencial, redujo el riesgo relativo de alcanzar fracaso del tratamiento en 47 % en relación con el uso de metformina sola.
Suspender en situaciones de riesgo de agravación de la función renal: -añosos, -dehidratación, -hipoxia, -hipovolemia, etc.
c/3-Monitorearsegùn-Suspendertratamientos.elcaso*FGmeses
El principal efecto adverso del grupo es la hipoglucemia, s/todo en pacientes añosos tratados con múltiples drogas. Existen referencias de la administración de gliclazida hasta etapas avanzadas de la ERC hasta con valores menores de 30 ml/min de FG
En Uruguay se cuenta actualmente con ocho clases de hipoglucemiantes, brindando 28 posibles combinacio nes duales y 56 combinaciones triples.
• En caso de requerirse iniciar insulinoterapia, se recomienda mantener metformina siempre que no esté contraindicada y sea bien tolerada.
García MV Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64 57
La asociación fue más efectiva para alcanzar la HbA1c de menos de 7 % al final de los 30 meses, con menos aumento de peso y bajo riesgo de hipoglucemia en pa cientes con DM2 de reciente diagnóstico con moderada hiperglucemia. Asociaciones de metformina con otras gliptinas, aportan similares beneficios.
progresiva, por lo cual se impone estar atentos a realizar las modificaciones y/o asociaciones que correspondan en los distintos momentos.
• La elección de la primera línea de medicamentos depende de las comorbilidades y otras variables centrados en el paciente así como la accesibilidad. Generalmente incluye metformina y cambios en el estilo de vida.
• Si se utiliza insulina, es recomendable la terapia combinada con un agonista de GLP-1 para una ma yor eficacia y durabilidad del efecto del tratamiento. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados apoyan a los agonistas de GLP-1 como la opción preferida para los pacientes que requieren aumen tar el control glucémico con terapia inyectable. Se propone que los agonistas de GLP1 sean el primer inyectable en DM2.
• Otros medicamentos como agonistas del GLP-1 o inhibidores del SGLT2, con o sin metformina en fun ción de las necesidades glucémicas, son una terapia inicial adecuada para las personas con DM2 con alto riesgo de ECVA(20-23), IC(25) y/o ERC(26-27).
La combinación de inhibidores de DPP4 con metformina actúa sobre los tres defectos principales que se asocian a la DM2: déficit de producción de insulina, resistencia a la insulina y exceso de producción de glucosa en el hígado. Asimismo se facilita la adhesión al tratamiento y su persistencia disminuyendo la tasa de abandono y los Ejemplificaremoscostos(19) con breves viñetas clínicas de consulta ambulatoria, las posibles opciones de tratamiento medi camentoso de la diabetes. Tomaremos como referencia las guías clínicas actualizadas de la Asociación America na de Diabetes (ADA), las del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido (National Institute for Health and Care Excellence: NICE), las guías europeas para el Primer Nivel de Atención (Primary Care Diabetes Europe) y las Guías ALAD 2019. Revisaremos las opciones medicamentosas proponien do a quién, cuándo y cómo indicarlas y las premisas para su asociación. Considerar siempre que la enfermedad es
• La Sociedad Europea de Cardiología recomienda el uso de liraglutida, semaglutida y dulaglutida en pacientes con DM y ECVA o con alto riesgo CV para reducir eventos y en particular la liraglutida también para reducir riesgo de muerte.
En términos generales los lineamientos más recientes, vinculados a las nuevas opciones de tratamiento, son:
deCombinacionesfármacosantidiabéticos
Figura 3
Respecto a estas opciones, que no son mencionadas en los casos clínicos:
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• La repaglinida, pertenece a la familia de las metigli nidas, es de acción corta por lo cual se debe tomar 30 minutos antes de comer. Tiene bajo riesgo de hipoglucemias. Dosis habitual 0,5 a 4 mg/día. La pre sentación es de 1 mg. Puede usarse en insuficiencia renal, dado que se elimina mayormente por vía biliar y sólo 8% por vía renal.
La imeglimida es un nuevo medicamento que actúa mejorando la función mitocondrial. Hay experiencia en su uso en población japonesa en estudios de fase 2 TIMES 1 y 3.
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• La pioglitazona pertenece a la familia de las tia zolidinedionas (TZDs) y es prácticamente la única (la rosiglitazona está disponible en pocos países). Tiene efectos favorables en hígado graso. Produce retención de líquidos y aumenta riesgo de fracturas. Se la utilizó en prevención de DM2 en población de riesgo, con resultados favorables. Asimismo en el estudio IRIS la pioglitazona mostró que puede ser efectiva en prevención secundaria en pacientes con prediabetes y ACV o ataque isquémico transitorio, particularmente en aquellos con buena adherencia.
La figura 3 ilustra todos los efectos beneficiosos de las incretinas dobles.
Repaglinida y pioglitazona
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Imeglimida
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los receptores GIP, pueden aportar efectos sinérgicos controlando los niveles de glucosa y de lípidos en DM2. El fármaco es tirzepatida y ha sido evaluada en los estudios SURPASS.
Agonista dual GLP1 y glucagón: cotadutida. Estudios recientes en pacientes con DM2 y ERC con FGe entre 30 y 59 y en esteatosis hepática no alcohólica, mostraron beneficios con este fármaco.
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Nuevas opciones terapéuticas en el horizonte
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Aprobado para publicación: 30/05/2022
Se comparó una dosis semanal de Icodec con una dosis diaria de glargina U100 y mostró mejoría del perfil glu cémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.
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Las incretinas dobles, que son agonistas no sola mente de los receptores de GLP1 sino también de
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Paciente de 48 años, sexo femenino, DM2 diagnos ticada hace 1 año, medicada con metformina 2000 mg/día desde el diagnóstico, con buena tolerancia digestiva. Sobrepeso. Hipertensión arterial y disli pemia bajo control con valsartán asociado a hidro clorotiazida y estatina. Hb A1c de 8,2 %. Función renal normal.
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2: CasosCasoCasoClínicosclínico1clínico2
inhibidores del transportador renal de glucosa SGLT-2 reducen la HbA1c al favorecer la excre ción urinaria de glucosa por reducción del umbral de glucosuria solo si existe hiperglucemia, por lo cual no causan hipoglucemia. Producen también una pérdida de peso por la eliminación urinaria de calorías. Se han evaluado principalmente en combinación con otros antidiabéticos. Contamos con la asociación en la misma presentación, con metformina (Jardiance duo®, Xigduo XR®).
En este caso, tenemos acceso a sulfonilureas para asociar a la metformina. Debemos ser cuidadosos con la elección; sabemos que tienen riesgo de hipoglucemia y producen aumento de peso. Ac tualmente las sulfonilureas de segunda generación (glimepirida y gliclazida) son las que se recomienda elegir, tendiendo a caer en desuso las de primera generación, debido al mayor riesgo de hipogluce mias(27) y a los eventuales efectos adversos cardio vasculares. La gliclazida (Diamicrón®) es la única sulfonilurea incluida en la nómina de medicamentos
bacterianas o micóticas vinculadas al aumento de la Losglucosuria.
Antecedentes personales: DM2 conocida desde hace 8 años, medicado con metformina asociada a linagliptina (inhibidor de DPP4) (Trayenta dúo®). Obeso: IMC 30 kg/m2. Hipertenso conocido desde hace 10 años. Medicado con betabloqueante, furo semide, sacubitrilo/valsartán, AAS 100 mg y ator vastatina 40 mg. Portador de insuficiencia cardíaca vinculada a cardiopatía isquémica con IAM hace 3 años con angioplastia transluminal. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 40% con dis nea de esfuerzo, no de reposo. Laboratorio: HbA1c 7,4%. FGe 45 ml/m/1,73m2. Apneas del sueño en tratamiento con CPAP (presión positiva continua de aire en vías respiratorias) durante la noche.
García MV Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64 61
esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS)(28). Tiene mejor durabilidad y menor riesgo de hipoglucemia y de aumento de peso en relación con otras sulfonilureas. La presentación MR es la más usada por administrarse una vez por día. Puede usarse en ERC(30) estadío 3 (ver cuadro 5). Estudios en animales han mostrado que la gliclazida tiene mayor actividad y selectividad por las células β pancreáticas lo cual resultaría en menor cardiotoxi cidad, pero todavía no hay estudios definitivos que lo corroboren y no parece que se vayan a realizar, dado el avance de otras familias de drogas para tratamiento de la DM2.
La indicación debe acompañarse de automonito reo glucémico a efectos de evaluar respuesta, así como de educación en relación con detección de hipoglucemias.
En este caso, podemos considerar aceptable el valor de la HbA1c, pero dada la presencia de IC, este pa ciente se beneficiaría del agregado de inhibidores de SGLT2, fármacos actualmente incorporados al manejo de la IC(6-25) aun en personas no diabéticas. Además contribuiría con el descenso de peso. Im portante aconsejar buenos hábitos de higiene del aparato genitourinario a fin de evitar infecciones
El proceso de valoración es dinámico, actualizán dose frente a cada decisión terapéutica, usando los instrumentos disponibles de medición del riesgo cardiovascular.
En relación con la función renal, guías recientes proponen mantener su uso con valores de FGe de >25 ml/m/1,73 m2 (United Kingdom Kidney Associa tion: UKKA: SGLT2(30) inhibition in adults with kidney disease guideline) La posición de KDIGO(31) (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) mantiene la recomendación si FGe>30 ml/m/1,73 m2.
Paciente de 66 años, sexo masculino, jubilado, que concurre a control por su diabetes.
Queda planteada en este caso, la disyuntiva entre fármacos de uso oral versus inyectable. El rechazo a los inyectables está habitualmente vinculado con la insulinoterapia; las reacciones son diferentes en relación con otras opciones, particularmente si son sencillas de aplicar y los eventuales ajustes de dosis son semana les. La administración una vez por semana tanto de semaglutida como de dulaglutida permite además la simplificación del tratamiento. Aplicar la primera dosis de las opciones inyectables, en el ámbito de la consulta, ayuda a derribar barreras y preconceptos.
Opción 2: incretinas: agonistas de GLP1 o inhibidores de DPP4 asociada a metformina o en monoterapia si no la tolera. Contamos en nuestro medio con asociaciones de todos los inhibidores de DPP4 con metformina. Un inhibidor de DDP4 es la mejor alternativa porque no aumenta el peso y tiene poco riesgo de hipoglucemia. La dosis de los inhibidores de DPP-4 debe ajustarse cuando la tasa de filtración glomerular es menor o igual a 50 ml/min, con excepción de la linagliptina que se elimina por vía biliar. Ningún inhibidor de DPP-4 debe usarse con falla hepática severa.
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2 62 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64
Paciente de 40 años, sexo masculino, antedecentes familiares de padre diabético, antecedentes persona les de obesidad desde hace 10 años, hipertenso bien controlado con medicación. IMC de 40 kg/m2. Dislipe mia controlada con estatina. En control de laboratorio glucemia en ayunas de 160 mg/dL con Hb A1c de 7%. Función renal normal. Se diagnostica DM2. Indicaciones: Como ya mencionamos, los consensos actuales establecen que se debe iniciar tratamiento farmacológico al momento del diagnóstico.
La asociación temprana en este caso de metformina con inhibidor de DPP4 nos daría el beneficio de au mentar la durabilidad del efecto. Contamos con estos fármacos asociados en nuestro medio. En este caso, siendo un paciente obeso, los agonistas de GLP-1(23-24) serían una opción para reemplazar o asociar a metformina. Tienen una eficacia superior y pro ducen pérdida moderada de peso: iniciar el tratamiento con fármacos antiobesidad para facilitar la reducción de peso cuando el IMC > 27 kg/m2 es recomendado, individualizando la prescripción y la dosificación para así evitar efectos adversos. A priori las barreras para su prescripción serían el costo y la vía inyectable de Poradministración.elmomento, el agonista de GLP-1 disponible en Uruguay es la liraglutida (Victoza®), de administración subcutánea, en frecuencia diaria, a dosis que se ajustan semanalmente según las especificaciones. Como efec tos adversos son frecuentes las náuseas y vómitos que se pueden evitar o aliviar realizando una alimentación con porciones pequeñas y bajo contenido en grasas. A la misma familia de fármacos pertenecen la dulaglutida (Trulicity®) y la semaglutida (Ozempic®). Esta última tie ne una presentación inyectable de uso semanal y una presentación oral, en 3 dosis diferentes, de uso diario (Rybelsus®). La semaglutida en DM2 ha sido aprobada en diversos países a dosis de 0,25 mg, 0,5 y 1 mg por semana. Recientemente se aprobó la dosis de 2 mg semanales (Wegovy®) a punto de partida de los resul tados del estudio SUSTAIN FORTE(24). Si bien aumentan discretamente los efectos adversos, los beneficios son mayores: mayor pérdida de peso (6,9 frente a 6 kg en las dosis de 2 y 1 mg respectivamente). La efpeglenatida, es un nuevo agonista de GLP1 que ha demostrado eficacia en el estudio AMPLITUDE(26) de reciente culminación.
Opción 1: sigue siendo la metformina la droga de pri mera elección a menos que no sea bien tolerada o esté contraindicada. Dentro de sus ventajas señalamos que existe amplia experiencia con su uso, está disponible en forma genérica en todo el mundo, es de bajo costo, parece tener un discreto efecto reductor de peso en personas con DM2. También tiene un efecto favorable modesto sobre los lípidos. En monoterapia no produce Loshipoglucemias.principalesefectos adversos de metformina son de tipo gastrointestinal. Por ello se debe administrar en dosis crecientes iniciando con 500 mg/día en general, hasta llegar a 2000 mg/día como dosis máxima con el fin de mejorar la tolerancia al medicamento. Las guías NICE insisten, en casos de intolerancia gastrointestinal a la presentación habitual de la metformina, en probar con presentaciones de liberación extendida o prolon gada (XR o LP) antes de suspenderla. Otro efecto adverso a vigilar en pacientes que reciben metformina es la deficiencia de vitamina B12, luego de 4 años o más de uso. Se debe suspender cuando se presente un estado agudo de hipoxia, cuando se administra un medio de contraste o cuando se requiera una cirugía Procedimientosmayor.de urgencia o emergencia pueden efec tuarse garantizando una buena hidratación parenteral. No debe utilizarse en pacientes alcohólicos, con insufi ciencia hepática o con una tasa de filtración glomerular <30 ml/m/1,73 m2. Con FGe entre 30 y 60 no superar dosis de 1000 mg. Tampoco debe usarse en episodios de descompensación de insuficiencia cardíaca.
Caso clínico 3
Precauciones: aunque no existe evidencia suficiente que establezca una asociación entre el uso de medi camentos que actúan por la vía de las incretinas y el riesgo de desarrollar pancreatitis; se recomienda no utilizar inhibidores de DPP-4 o agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con antecedentes y advertir sobre eventuales elementos de sospecha clínica.
Si este mismo paciente tuviera IC o deterioro de la función renal, se beneficiaría del uso de inhibidores de SGLT2. Recordemos que contamos con asocia ciones de inhibidores de SGLT2 con metformina, lo que disminuye la carga de medicamentos diaria.
Idealmente la asociación con agonista de GLP 1 favorecería el descenso ponderal y colaboraría en la disminución de los requerimientos de insulina.
Asociación de fármacos en Diabetes Mellitus 2 64 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 51-64
Caso clínico 4
a 0.2 UI/kg de peso corporal. Ajustar dosis según glucemia predesayuno.
personales de obesidad desde la infancia, hipertenso conocido desde los 20 años, DM2 diagnosticada a los 45 años. Medicado por su diabetes con glimepirida 8 mg día y metformina 2000 mg día. Irregular cumplimiento del plan de alimentación. Función renal: FGe 50 ml/m/1,73 m2 superficie corporal. Creatininemia 1.2 mg/dl, albu minuria positiva. Hb A1c 10,5%. IMC de 34 kg/m2, cifras tensionales y perfil lipídico bajo control con medicación. En este caso, además de volver a insistir en el trata miento no farmacológico, estamos en una situación de mal control metabólico con obesidad sostenida junto a otros factores de riesgo cardiovascular.
Estudio reciente en hogares de adultos mayores(32) de 65 años o más, con estadía no menor de 30 días, diabéticos, con HbA1c menores de 7,5 o 6,5% puso evidencia la sospecha de sobretratamiento con el consiguiente riesgo vital por hipoglucemia en 40% de las personas con diabetes. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de evitar el sobretratamiento en estas instituciones, en parti cular en personas con diabetes y antecedentes de hipoglucemias o con altos niveles de dependencia funcional o deterioro cognitivo.
En este caso debemos pensar en desintensificar el tratamiento, dada la edad de la paciente y la sos pecha de hipoglucemias. Proponemos suspender la sulfonilurea y pasar a inhibidores de DPP4 que no ofrecen riesgo de hipoglucemia. Otra opción
La glimepirida, dado que hace 20 años que la toma es poco probable que mantenga efectos beneficio sos: la deberíamos suspender, o bajar la dosis. Po tencialmente aumenta el riesgo de hipoglucemias. La metformina se puede mantener siempre que no detectemos ninguna contraindicación.
En cuanto al tipo de insulina, los análogos de ac ción prolongada de primera generación: glargina (Lantus®) y detemir (Levemir®) o los de segunda generación: glargina U300 (Toujeo®) y degludec (Tresiba®) son de más sencilla posología en relación con la NPH y han demostrado reducir el riesgo de hipoglucemia, en particular las nocturnas. En DM2 se pueden asociar con antidiabéticos orales o con insulinas de acción rápida. Otro beneficio de estas insulinas es que, no requieren homogeinización del líquido previo a la administración como sí requiere la NPH, lo cual minimiza errores.
Dada la cifra de HbA1c (mayor de 10%) este paciente es candidato a iniciar insulinoterapia. Sin embar go, las recomendaciones actuales priorizan el uso de agonistas de GLP1 como el primer inyectable particularmente cuando se mantiene la obesidad en DM2 y no hay elementos claros de catabolismo. Si no tenemos acceso a agonistas de GLP-1 ni a análogos de insulina, la insulinización la iniciaría mos con una dosis nocturna de NPH de 10 UI o 0.1
podría ser la repaglinida en dosis bajas, asociada a ingestas principales.
Paciente de sexo femenino, 78 años, DM2 diagnos ticada hace 10 años, sedentaria, vive en hogar de adultos mayores. Artrosis de cadera que le limita la deambulación. Episodios de confusión y sudoración al despertar que ceden con el desayuno. Medicada por su diabetes con glibenclamida 2,5 mg/día. Hb A1c 6,3%.
Caso clínico 5
Paciente de 65 años, sexo masculino, anteceden tes familiares de abuela materna diabética, padre fumador, madre hipertensa fallecida por ACV a los 70 Antecedentesaños.
Demostrar la no-inferioridad de Toujeo® vs de gludec en relación al TIR y la variabilidad glu cémica
• Metodología
Primer estudio innovador, controlado y aleatorizado, que Toujeocompara®ydegludec 100 U/mL en personas con DM1, utilizando el Tiempo en Rango (TIR) como endpoint primario
Estudio de diseño robusto, abierto, de fase 4, multicéntrico, randomizado, con control ac tivo de grupos paralelos, de 12 semanas de Seduración1-3.randomizaron individuos que alcanzaban los criterios de inclusión, y que realizaron exi tosamente un monitoreo continuo de gluco sa (MCG) inicial, de modo ciego, durante 20 días. La randomización fue estratificada según valores de screening de <8.0 vs ≥8.0%;
randomizado de 12 semanas incluyó un período de titulación activa de insulina durante las primeras 8 se manas. Durante este período de titulación, se realizó la titulación de Toujeo® y degludec al menos una vez a la semana (con una fre cuencia no mayor a cada 3 días) hasta que los participantes alcanzaron el objetivo de AMGP en ayunas de ≥70 a <100 mg/dL (≥3,9 a <5.6 mmol/L) sin tener episodios de hipo glucemia.
† medición de MCG a lo largo de 20 días consecutivos para asegurarse la recolección de al menos 10 (no necesariamente conse cutivos) días de datos utilizables. Los valores iniciales y de investigación de MCG se eva luaron durante las semanas -3 a 0 y 9 a 12, Elrespectivamente.períododetratamiento
• Objetivo del estudio
• Edad Promedio: 42,8 años
IMC, índice de masa corporal; DM1, diabetes mellitus tipo 1.
• N=343 pacientes
Perfil de pacientes incluidos en InRange
• IMC Promedio: 27,3 kg/m2
• Tiempo Promedio transcurrido desde el diagnóstico: 20,5 años
• Al menos una complicación por su diabetes: 33,8 %
MCG, monitoreo continuo de glucosa; Degludec, insulina degludec 100 U/mL; HbA1c, hemoglobina A1c; MDI, múltiples dosis inyectables; AMGP, auto-monitoreo de glucosa plasmática; DM1, diabetes mellitus tipo 1; TIR, tiempo-en-rango; S, semana.
Características de inicio representativas de personas con DM1 que puede ver en su consultorio1-3
Otros endpoints secundarios:
• Cambio de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) según el laboratorio central desde el inicio a la Semana 12;
Endpoints secundarios
• Coeficiente de variación de la gluce mia inter e intradiario en la Semana 12;
• Porcentaje de tiempo y horas prome dio por día con glucemias <70 mg/dL y >180 mg/dL (<3,9 y >10 mmol/L).
• Coeficiente de variación total de la glucosa en la Semana 12.
• Endpoint primario de Tiempo en Rango alcanzado en la Semana 12 Porcentaje de tiempo en rango glucémico de ≥70 a ≤180 mg/dL (≥ 3,9 a ≤10 mmol/L)].
• Número de participantes con Eventos adversos ≥1 evento hipoglucémico desde el inicio a la Semana 12;
Se aplicó un procedimiento de prueba jerárquica descendente al endpoint primario de eficacia y a los principales en dpoints secundarios: No-inferioridad del coeficiente total de variación de la glucosa, y superioridad para el porcentaje de TIR, para controlar el error de tipo I.
• Número de eventos hipoglucémicos por participante - año desde el inicio a la Semana 12.
• Se alcanzó el principal endpoint secundario en relación a la variabilidad glucémica1-3
Endpoints de Seguridad
Toujeo® vs degludec 100 U/mL en DM1
Principal endpoint secundario
Se evaluó la no-inferioridad en la población con intención de tratar (ITT). Margen relativo de no-in ferioridad 10%, diferencia Toujeo®– 1.1*degludec.
• Perfiles generales de seguridad y tolerancia consistentes con el perfil de seguridad conocido de cada producto1-3
• El cambio a insulinas basales de segunda generación proporcionó reducciones clínicamente relevantes de HbA1c en personas que previamente recibían análogos de primera generación1-3
No se informaron TEAEs inesperados.
Toujeo® vs degludec 100 U/mL en DM1
TEAE, evento adverso por el tratamiento, SAE, evento adverso serio.
IC, intervalo de confianza; Degludec, insulina degludec 100 U/mL; OR, odds ratio; RR, rate ratio; DM1, diabetes mellitus tipo 1. La incidencia y la tasa de eventos hipoglucémicos fueron analizadas en la población de seguridad.
• Tasa e incidencia de hipoglucemia comparables desde el inicio a la semana 121-3
Se evaluó el cambio de la HbA1c en la población con intención de tratar (ITT). Se usó el método de múltiples imputaciones (1000 imputaciones) para manejar los valores faltantes en la población ITT. El cambio del LSM de Toujeo® fue de -0,75% vs -0,92% con degludec.
N (%) = número y porcentaje de pacientes con al menos un TEAE.Primer estudio randomizado y controlado que compara análogos de insulina basal de 2da-generación, Toujeo® y degludec 100 U/mL, en pacientes con DM1, utilizando el Tiempo en Rango como endpoint primario
Los eventos adversos más comunes observados con Toujeo® son hipoglucemia, lipohipertrofia y reacciones en el sitio de inyección.
1. Battelino T, et al. Diabetes Ther 2020;11(4):1017-1027;
• Toujeo® vs degludec en DM1:
Toujeo® está contraindicado en caso de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes.
• Bibliografía
2. Battelino T, et al. Diabetes Ther 2020;11(7):1907-1908;
• Tiempo en Rango comparable1-3 . Se alcanzó la no-inferioridad en TIR
Chile: Sanofi-aventis de Chile S.A. - Av. Presidente Riesco 5435, of. 1802, Las Condes, Santiago, Chile. Tel: 233408400 - www.sanofi.cl
• Se alcanzó la no-inferioridad en variabilidad glucémica1-3
Para el tratamiento de la diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños desde los 6 años de edad*1
Paraguay: Sanofi-Aventis Paraguay S.A - Av. Costanera y Calle 3, Parque Industrial Barrail. Asunción, Paraguay. Tel: (595) 21 288 1000 - www.sanofi.com.py
Argentina: Sanofi-Aventis Argentina S.A. - Tucumán 1, Piso 4º, C1049AAA, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Tel: (011) 4732-5000 - www.sanofi.com.ar
Uruguay: Sanofi-aventis Uruguay S.A. - Héctor Miranda 2361, Oficina 1001, CP 11300 Montevideo. Tel: 2710 3710 - www.sanofi.com.uy
Argentina Chile Paraguay Uruguay
1. Toujeo, Resumen Europeo de las Caraterísticas del Producto (Julio 2020).
Primer estudio randomizado y controlado que compara análogos de insulina basal de 2da-generación, Toujeo® y degludec 100 U/mL, en pacientes con DM1, utilizando el Tiempo en Rango como endpoint primario
3. Battelino T, et al. Abstract. ATTD 2022.
DM1, diabetes mellitus tipo 1; TIR, tiempo-en-rango.
• Perfiles de seguridad y tolerancia generales consistentes con el perfil de seguridad conocido de cada producto1-3
*No se ha determinado la seguridad y la eficacia en pacientes <6 años de edad.
• Tasas e incidencia de hipoglucemia comparables1-3
Skin cancer is one of the most important unwanted effects related to the exposure to artificial ultraviolet radiation. International studies confirm its clear asso ciation and its presence at younger ages due to early exposure.
Resumen. El uso de camas solares se ha populariza do desde los años 90 con fines cosméticos, pero esta práctica conlleva graves consecuencias en la salud de los individuos.
Uso de camas solares y cáncer de piel
Abstract. The use of tanning bed with cosmetics purpose has been popularized since the 90s, but this practice has serious consequences on health.
Tanto en Uruguay como a nivel mundial se ha visto un incremento en la incidencia del cáncer de piel con respecto a la década pasada(3).
En este artículo se presenta una revisión de la litera tura internacional con el fin de informar y promover el desuso de este tipo de dispositivos.
El melanoma es el tercer cáncer de piel en frecuencia, pero es más agresivo en comparación con el CBC y CEC. En Uruguay se informaron en promedio 272 casos nuevos y 91 muertes por año entre 2014 y 2018.
E-mail: dermatologojuliomagliano@gmail.com
Palabras clave: camas solares, radiación ultravioleta, bronceado artificial, cáncer de piel. Keywords: sunbeds, ultraviolet radiation, artificial tanning, skin cancer.
En Uruguay, en el período 2013-2017 el promedio anual de incidencia de CPNM fue de 1534 casos en hombres y 1392 en mujeres, según la Comisión Hono raria de Lucha Contra el Cáncer. Sabemos igualmente que la incidencia no es del todo ajustada, ya que existe un subregistro de los CPNM.
El cáncer de piel
* Especialista en Dermatología. ** Profesor Adjunto de Dermatología.
El cáncer de piel es uno de los efectos no deseados más importantes relacionados con la exposición a ra diación ultravioleta artificial. Estudios internacionales afirman su clara asociación y su presencia en edades más tempranas debido a la exposición precoz.
S. Machado R. Della Santa J. Magliano C. Bazzano
Dra. Soledad Machado*, Dr. Rodrigo Della Santa*, Dr. Julio Magliano**, Prof. Dr. Carlos Bazzano***
Se diagnostican anualmente aproximadamente de 2 a 3 millones de CPNM a nivel mundial(1,2).
Puesta al día 70 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 70-74
La mortalidad del CPNM en el período de 2014-2018 para los hombres fue de 2,13 casos por 100.000 ha bitantes, correspondiendo 1,26 casos por 100.000 a carcinoma escamocelular y 0,35 casos por 100.000 a Parabasocelular.lasmujeres se registraron 1,21 casos por 100.000 habitantes, siendo para CEC una tasa de 0,61 casos por 100.000 y para CBC 0,23 casos por 100.000(4).
We present a review of the international literature in order to inform and promote disuse of tanning beds.
El cáncer de piel es la neoplasia más frecuente del ser humano, distinguiéndose el melanoma y el cáncer de piel no melanoma (CPNM), dentro de los cuales se encuentra el carcinoma basocelular (CBC) que es el más frecuente, seguido por el carcinoma escamo celular (CEC).
*** Profesor Titular de Dermatología. Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo - Uruguay.
• piel clara
Existen múltiples factores de riesgo que predisponen el desarrollo de cáncer de piel en un individuo. Hay factores constitucionales como:
• la presencia de múltiples nevos
Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 70-74 71
Daño por radiación ultravioleta
A pesar de estos hechos, el bronceado con fines cos méticos ha llevado al desarrollo de una gran industria promotora del bronceado artificial, especialmente en los países occidentales. El uso de camas solares continúa siendo un hábito popular peligroso debido al potencial carcinogénico presente en la RUV(8).
• la exposición a la luz solar
• residencia en latitudes ecuatoriales
Los diferentes espectros son considerados como car cinógenos humanos ya que son capaces de producir
La exposición a la radiación ultravioleta (RUV), es considerada un factor importante para el desarrollo
Factores de riesgo
• historia de quemaduras solares en la infancia También hay factores ambientales, como:
• ojos claros
• el uso de camas solares(6)
Machado S, della Santa R, Magliano J, Bazzano c
de cáncer de piel tanto melanoma como para el EnCPNM.2009, la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC), clasificó a la radiación solar y a la RUV emitida por aparatos para el bronceado con una longitud de onda entre 100-400 nm como parte del Grupo 1: “Carcinogénicos para los humanos”(7)
La radiación ultravioleta (RUV) es una radiación elec tromagnética con una longitud de onda más corta que la luz visible, en el rango de 100 a 400 nm. La RUV se divide en tres categorías: UVA (400-320 nm), UVB (320-280 nm) y UVC (280-100 nm). La radiación solar incluye 95 % UVA y 5 % UVB, ya que la UVC es bloqueada por la atmósfera.
Uruguay muestra las tasas de incidencia y mortalidad más altas de América Latina. Para los hombres, las tasas de incidencia se sitúan en el quintil más alto a nivel internacional, mientras que para las mujeres las tasas de incidencia se sitúan en el segundo quintil más alto(5).
• antecedentes personales y/o familiares de cáncer de piel
• cabello rubio o pelirrojo
El grupo de la IARC informó que la exposición a camas solares ante de los 35 años aumenta el riesgo de melanoma en un 75 %(14). También se ha
El bronceado artificial es un fenómeno más reciente, surge en la década de 1960, pero no es hasta los ‘80 que aumenta su popularidad, teniendo un rápido crecimiento en los ‘90, principalmente en mujeres Losjóvenes.dispositivos
El daño sobre el ADN desencadena la activación de la proteína p53 y provoca la formación de la hormona melanocito estimulante, responsable de la produc ción de melanina por parte de los melanocitos. De esta manera se genera el bronceado, una expresión tardía del daño celular por la RUV(11).
mutaciones específicas causando daño directo e indirecto del ADN(9,10).
Uso de camas solares y cáncer de piel
También la ciencia médica apoya este hábito reco mendando los “baños de sol” para tratar ciertas do lencias como la anemia, depresión, fortalecimiento óseo, entre otras.
El uso de camas solares también se ha visto asociado al aumento de CBC y CEC. Wehner et al, estimaron que el riesgo de carcinoma escamocelular aumentaba 102 % y de carcinoma basocelular 40 % cuando la primera exposición a la RUV artificial se presentaba en menores de 25 años(17).
Con relación al melanoma, estudios internacionales concluyen que, a menor edad de inicio en esta prácti ca, mayor es el riesgo de desarrollar melanoma, y que las personas que han utilizado camas solares alguna vez en su vida tienen un 20 % de riesgo mayor de desarrollar melanoma en comparación con los que nunca utilizaron(13).
• de piel clara
utilizados para el bronceado artificial -como las camas solares-, emiten principalmente radiación UVA (alrededor del 95 % al 99 %) y UVB en menor porcentaje (1-5 %). La RUVB se considera necesaria para acelerar y mantener el proceso de bronceado(12).
Uso de camas solares y cáncer de piel
• ojos claros
• de cabello rubio o pelirrojo (fototipo I-II)
72 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 70-74
En la década del 20, la famosa diseñadora Coco Cha nel incursiona con el hábito del bronceado. Hasta ese momento en la historia, la tez blanquecina era símbolo de distinción y belleza.
Historia del bronceado estético
Por estos motivos el uso de cama solar está prohibido en menores de 18 años en Australia, varios países de Europa, Canadá, en diversos estados de EE.UU., Brasil y Además,Argentina.laOrganización Mundial de la Salud (OMS) desaconseja su uso en personas:
A pesar de su popularidad, el uso de camas solares tiene consecuencias importantes en la salud. Su uso se ha visto relacionado con el desarrollo de cáncer de piel, tanto melanoma como CPNM.
visto aumentado el riesgo de melanoma ocular, en individuos que comienzan el uso de camas solares antes de los 20 años(7). Se calcula que el riesgo de desarrollar melanoma aumenta 1,8 veces con cada sesión de cama solar al año(15). Un estudio noruego de 140.000 mujeres mostró la existencia de un riesgo adicional en el uso temprano de las camas solares y el desarrollo de melanoma(16).
An S. et al presentaron en un metanálisis que la ex posición temprana en menores de 20 años a camas solares y más de 10 exposiciones al año se asociaban al desarrollo de cáncer de piel. Existe una respuesta dosis dependiente entre el uso de cama solar y el riesgo de desarrollar melanoma y/o CPNM(8)
Bibliografía
• antecedentes de quemaduras solares
• personas con un número elevado de nevos
16.Ghiasvand R, Rueegg CS, Weiderpass E, Green AC, Lund E, Veierød MB. Indoor tanning and melano ma risk: long-term evidence from a prospective population-based cohort study. Am J Epidemiol. 2017; 185(3):147-156. doi:10.1093/aje/kww148.
17.Wehner MR, Shive ML, Chren M-M, et al. Indoor tanning and non-melanoma skin cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012; 345:e5909.
14.International Agency for Research on Cancer Working Group on Artificial UV Light and Skin Cancer. The association of use of sunbeds with cutaneous malignant melanoma and other skin cancers: a systematic review. Int J Cancer 2007; 120: 111611122. Correction: 2007; 120: 2526.
• inmunosuprimidos(12)
Conclusión
• antecedentes de cáncer de piel o lesiones cutá neas premalignas
6.Garbe, C. Melanoma. En Bolognia, J. Dermatología. 4ta edición. España: Elsevier; 2018. p. 1989-2019.
Uso de camas solares y cáncer de piel 74 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 70-74
11.O’Leary RE; Diehl J; Levins PC. Update on tanning: More risks, fewer benefits. J Am Acad Dermatol 2014;70:562-568.
4.Comisión honoraria de lucha contra el cáncer. Inciden cia y Mortalidad en Uruguay. Período 2014-2018. Di sponible en: tribucion-por-rango-etario--uc280.Ocultas/Incidencia-y-Mortalidad-2014-2018-Dishttps://www.comisioncancer.org.uy/
9.Raimondi S, Suppa M, Gandini S. Melanoma Epidemi ology and Sun Exposure. Acta Derm Venereol. 2020 Jun 3;100(11):adv00136. doi: 10.2340/000155553491. PMID: 32346751.
• personas con pecas
• piel con elementos de fotodaño
3.Comisión honoraria de lucha contra el cáncer. Situ ación Epidemiológica del Uruguay en relación al Cáncer. Mayo 2021. Disponible en: cer--Mayo-2021-uc108.demiologica-del-Uruguay-en-relacion-al-Cancomisioncancer.org.uy/Ocultas/Situacion-Epihttps://www.
Abril 2022. Disponible en: cancer.org.uy/Ocultas/MELANOMA-uc294.https://www.comision
13.Boniol M, Autier P, Boyle P, Gandini S. Cutaneous melanoma attributable to sunbed use: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 345:e4757 and [Correction] BMJ 2012; 345:e8503.
15.Colantonio S, Bracken MB, Beecker J. The associa tion of indoor tanning and melanoma in adults: systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2014; 70(5):847-857.e818.
7.IARC. Radiation IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; The International Agency for Research on Cancer: Lyon, France, 2018; Volume 100D.
5.Comisión honoraria de lucha contra el cáncer. Inci dence and Mortality in Uruguay. Period 2014-2018.
10.Stengel, F. Rayos UVA y camas solares. Arch. Argent. Dermatol. 2009; 59:135-138.
8.An S, Kim K, Moon S, Ko KP, Kim I, Lee JE, Park SK. Indoor Tanning and the Risk of Overall and Early-Onset Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Nov 25;13(23):5940. doi: 10.3390/cancers13235940. PMID: 34885049; PMCID: PMC8656707.
2.Cancer Facts and Figures 2021. American Cancer Society. Enero 2021. Disponible en: figures-2021.pdf.cer-facts-and-figures/2021/cancer-facts-and-research/cancer-facts-and-statistics/annual-canwww.cancer.org/content/dam/cancer-org/https://
El uso de camas solares para obtener un bronceado con fines cosméticos se ha visto asociado al desa rrollo de cáncer de piel tanto melanoma como no Creemosmelanoma.que es de importancia implementar po líticas informativas y de prevención para evitar el inicio precoz en estas prácticas y sus consecuencias a futuro.
• personas que utilizan medicamentos fotosensibili zantes (hidroclorotiazida, amiodarona, furosemide, isotretinoína, metformina, tetraciclinas, entre otros) o cosméticos que producen fotosensibilidad
• menores de 18 años
Aprobado para publicación: 16/05/2022
12.World Health Organization (WHO). Artificial tanning devices. 2017. Disponible en: int/publications/i/item/9789241512596.https://www.who.
1.World Health Organization (WHO). Radiation: Ultraviolet (UV) radiation and skin cancer. 2017 Oct 16. Disponible en: v)-radiation-and-skin-cancer.news-room/q-a-detail/radiation-ultraviolet-(uhttps://www.who.int/
Keywords: profilactics vaccines against HPV, results, experience, perspectives.
– resultados, experiencia, perspectivas –
Dra. Natalia Pérez
Profesora Adjunta. Clínica Ginecotocológica B
Directora de la Diplomatura de Tracto Genital Inferior Facultad de Medicina. Universidad de la República. Especialista en Tracto Genital Inferior y Colposcopía Universidad de Buenos Aires.
Resumen. Las vacunas profilácticas contra el HPV han sido aprobadas en 2006 y 2009. Desde entonces se han administrado millones de estas vacunas a niñas y niños de entre 9 y 14 años.
En Uruguay la incidencia de CCU es de 14,26 por 100.000 habitantes con una mortalidad de 5,62 por 100.000 habitantes según registros publicados por la CHLCC (Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer) en 2021.
Palabras clave: vacunas profilácticas contra el HPV, resultados, experiencia, perspectivas.
Cáncer de cuello uterino
Abstract. Prophylactic HPV vaccines have been ap proved in 2006 and 2009. Since then, millions of these vaccines have been administered to girls and boys between the ages of 9 and 14 years.
El cáncer de cérvix o cuello uterino (CCU) es una pato logía que no debería existir, dado que contamos con todas las armas para prevención primaria y detección de las lesiones preinvasoras. Más inadmisible aún es que sigamos presenciando muertes por este cáncer existiendo prevención secundaria y terciaria de esta patología.
Según el observatorio de cáncer de la IARC-OMS, en el año 2020 se diagnosticaron 604.127 mujeres en el mundo con esta patología y murieron en ese mismo año 341.831 mujeres por esta causa. De estas muertes, 31.582 fueron en Latinoamérica y el Caribe ubicando a esta región en el tercer lugar de mortali dad por CCU luego de Asia y África(1).
Vacunación anti-HPV y cáncer de cérvix
Las vacunas profilácticas han demostrado ser efec tivas para prevenir la infección por HPV; previenen la infección persistente por el virus y por lo tanto han disminuido la incidencia de condilomas y lesiones de alto grado de cuello uterino y de otros lugares de la economía donde actúa el HPV.
Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 79-84 79
Las vacunas contra el HPV son un arma fundamental para erradicar el cáncer de cuello uterino sumado a los programas organizados de detección precoz. Para llegar a los resultados deseados se debe vacunar más del 70 % de la población objetivo.
E-mail: dranataliaperezperez@gmail.com
En el presente artículo se recopila la evidencia de revisiones y trabajos clínicos en los últimos 10 años, que muestran la experiencia de la vacunación en cuanto a resultados, experiencia de algunos países y perspectivas.
Vaccines against HPV are a fundamental weapon to eradicate cervical cancer in addition to organized early detection programs. To achieve the desired re sults, more than 70 % of the target population must be vaccinated.
This article compiles the evidence of reviews and clinical studies in the last 10 years, which show the ex perience of vaccination in terms of results, experience of some countries and perspectives.
Entrenadora para la Federación Internacional de Colposcopía y Patología Cervical (IFCPC).
Prophylactic vaccines have shown to be effective in preventing HPV infection; prevent persistent infection by the virus and therefore have decreased the incidence of condylomas and high-grade lesions of the cervix and other locations where HPV acts.
Fueron encontrados más de 100 artículos de los cuales se priorizaron las revisiones sistemáticas y no sistemáticas de los últimos 5 años y los trabajos clí nicos controlados en mismo periodo de tiempo que contestaran las preguntas planteadas.
• el 90 % de las mujeres diagnosticadas con CCU tratadas adecuada y oportunamente(10)
Resultados
Vacunación anti-HPV y cáncer de cérvix
contra el HPV y las perspectivas para las mismas en el Confuturo.vistas a la eliminación del CCU, la OMS se propo ne para el 2030 tener:
En el año 1979, Zur Hausen vinculó el virus del Papilo ma Humano (HPV) con el cáncer y desde allí surgieron múltiples investigaciones hasta que, en el año 1999 se estableció la vinculación causal del virus del HPV con el CCU(3,4)
Existen más de 40 genotipos virales de HPV de alto riesgo que pueden causar cáncer de cérvix (así como otros cánceres menos frecuentes: cáncer de vulva, vagina, ano, pene, perianal y orofaríngeos)(6)
La exposición a estos tipos de virus ocurre durante el contacto sexual (la mayor parte de las veces, aunque no es la única vía de transmisión), siendo la adolescencia el período de mayor exposición(5)
Esto ubica al cáncer de cuello uterino tercero en incidencia después del cáncer de mama y colon en mujeres y quinto en mortalidad, con una tendencia a la baja en los últimos años(2).
Se realizó una búsqueda bibliográfica en las biblio tecas on line con revistas revisadas por pares y en sitios de referencia como la IARC-OMS y American Society con las siguientes palabras clave: vacunas profilácticas contra el HPV, resultados, experiencia y perspectivas.
VacunasDiscusión:contra el HPV
Material y Métodos
HPV y cáncer de cuello uterino
• el 70 % de las mujeres tamizadas con pruebas de screening de alta precisión y
Las vacunas aprobadas para prevenir la infección del HPV son vacunas en base a partículas parecidas al virus, pero que no tienen poder infeccioso por no contener ADN viral, llamadas VLP (virus likeparticles).
Las vacunas contra el HPV son un arma de preven ción primaria para evitar la infección por este virus. Previenen así la persistencia de la infección por HPV y el desarrollo de CCU por los serotipos vacunales. El objetivo de este trabajo es analizar qué resultados y experiencias ha tenido el mundo con la vacunación
Se incluyeron todas las revisiones, las revisiones sistemáticas con metaanálisis y los trabajos clínicos controlados de los últimos 10 años para responder las preguntas del objetivo.
80 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 79-84
La infección por HPV es considerada actualmente como la infección de transmisión sexual (ITS) más frecuente en el mundo. No se ha establecido especí ficamente su prevalencia pero se cree que hasta un 68 % de las mujeres y hombres se han expuesto al menos una vez al virus durante su vida.
Estas VLP se producen mediante levaduras (en el caso de Gardasil y Gardasil 9™) e insectos (en el caso de la Cervarix™), que expresan la proteína viral de la cápside
Se han realizado múltiples estudios de prevalencia de los genotipos de HPV a nivel mundial, en Latinoamé rica y en Uruguay. Se reconoce como los de mayor poder oncogénico al 16 y 18, seguidos de un pool: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59(6-9).
• el 90 % de las niñas del mundo hasta los 15 años vacunadas contra el HPV;
En 2006 la FDA (United States Food and Drugs Admi nistration) aprobó la vacuna cuadrivalente contra dos genotipos de alto riesgo: 16 y 18 y dos de bajo riesgo: 6 y 11 para su uso en mujeres de 9 a 26 años (Gardasil™, Merck and Co., Inc.)(11).
Mecanismo de acción
En el año 2009 se aprobó la vacuna bivalente para los tipos 16 y 18 (Cervarix™, GlaxoSmithKline)(12).
Vacunación contra el HPV
Si bien la infección por los tipos virales de HPV de alto riesgo es necesaria para desarrollar CCU, esta por sí sola no es suficiente, se necesita la persisten cia de la misma en el tiempo para causar el cáncer. Se considera a la infección persistente por HPV un factor indispensable para desarrollar CCU o lesiones preinvasoras de alto grado (precursoras del CCU)(5).
Esto cobra relevancia en el momento de establecer la creación de las primeras vacunas, las cuales tuvieron como objetivo los genotipos virales de mayor poder oncogénico (HPV16 y HPV18) que causan el 70 % de los CCU HPV relacionados. Existe un 5 % de los CCU no HPV relacionados(6-9).
Desde la aprobación de la primera vacuna en el año 2006, se han administrado en el mundo más de 270 millones de dosis entre estas dos vacunas, según la American Cancer Society(13).
nología que la Gardasil-4™ (la vacuna nonavalente no está disponible en Uruguay(14,15)).
Inglaterra se comenzó a vacunar desde el año 2008 con la vacuna bivalente y han publicado sus resultados de reducción significativa de CCU, car cinoma in situ y CIN 3 implementando la misma especialmente cuando la vacunación se realiza en aquellas niñas de 12 a 13 años de edad(20).
Recomendaciones de uso
L1 para luego realizar el ensamblaje final de todos los componentes virales menos el ADN.
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Se han descrito beneficios en varias áreas del mundo posteriores al inicio de los programas de vacunación contra el VPH. El impacto de la vacuna se hizo evi dente por primera vez para las infecciones por HPV y las verrugas genitales, que tienen períodos de in cubación cortos después de la exposición al VPH(21,22)
En Australia se implementó la vacunación en el año 2007 primero a niñas y luego se extendió a niños de 12 a 13 años pudiendo vacunarse hasta los 26 años con la vacuna cuadrivalente.
Las vacunas profilácticas contra el HPV están reco mendadas para las niñas y niños entre 11 y 14 años, inicialmente en un esquema de tres dosis; estando confirmado su uso para mujeres entre los 11 y los 26 años.
La vacuna cuadrivalente se ha aprobado desde el 2006 en más de 129 países y más de 60 de ellos la han incluido en su esquema de vacunación con co berturas variables. Hasta el 31 de diciembre de 2015, se habían distribuido en todo el mundo más de 205 millones de dosis de la vacuna 4vHPV.
Los días 4 al 7 de abril de 2022 el Grupo Asesor Es tratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) de la OMS evaluó la evidencia que ha ido surgiendo en los últimos años de que los programas de dosis única brindan una eficacia comparable a los regímenes de dos o tres dosis, por lo que a partir de esta fecha la OMS aprueba los planes de una sola dosis para niñas entre 11 y 14 años(16).
Existen 3 vacunas aprobadas por la FDA para prevenir la infección por HPV. Dentro de la primera generación, la primera en aprobarse fue la vacuna cuadrivalente recombinante Gardasil™ (Merck, West Point, PA, USA) que contiene VLP de dos virus de bajo riesgo: el 6 y 11 y dos de alto riesgo, el 16 y 18. Los tipos de HPV 6 y 11 son responsables del 90 % de las verrugas ge nitales y los tipos 16 y 18 causan el 70 % de los CCU, y por ello fueron incluidos en la vacuna. Esta vacuna se realiza con Saccharomyces cerevisiae, un hongo que modificado genéticamente expresa la proteína del gen L1, una proteína de la cápside viral. Como adyuvante, esta vacuna utiliza 225 mg hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS)(15).
La seroconversión se produce en un 100 % de las personas vacunadas y el título de anticuerpos in ducidos por esta también es mayor que la infección natural por HPV alcanzando el máximo nivel a los 7 meses, para quedar en una meseta a los 18-24 meses (siempre alcanzando títulos de anticuerpos mayores a la infección natural)(14).
Las VLP inducen una respuesta humoral más fuerte que la infección natural por HPV (la cual es muy leve por las características de la infección), estos anticuer pos producidos por el sistema inmune inducidos por la vacuna, neutralizan las partículas virales impidien do su integración al genoma celular y la producción de cáncer(14).
En 2016 el Consejo del Comité de Prácticas de Inmu nización (ACIP) aprobó las dos dosis con un intervalo de 6 y 12 meses para las mujeres menores de 15 años. Todas aquellas mujeres mayores de 15 años deberán recibir 3 dosis.
Esto último nos permitirá acercarnos al objetivo de vacunación de la OMS para 2030(17,18)
Experiencia internacional
Aunque se observó una alta eficacia en los ensayos clínicos, es esencial documentar cómo los resultados de los ensayos se traducen en entornos del mundo
Vacunas disponibles
La segunda vacuna, también de primera generación, aprobada en el año 2009 fue Cervarix™ (GlaxoS mithKline, Rixensart, Belgium) , o vacuna bivalente dado que contiene VLP de los virus de alto riesgo 16 y 18. Es producida con células de insecto Trichoplusia infectadas con baculovirus. Para mejorar la eficacia de la respuesta inmunitaria durante más tiempo, utiliza el adyuvante patentado ASO4 que se construye a partir de 500 mg de hidróxido de aluminio y 50 mg de agonistas del receptor tipo toll 4, 3-O-desacil4’monofosforil lípido A como inmunoestimulador Laadicional(14,15).terceravacuna en aprobarse fue Gardasil-9™ (Merck, West Point, PA, EE.UU.) o vacuna recombinante nonavalente del virus del papiloma. Es la vacuna pro filáctica de segunda generación aprobada en el 2014 por la FDA, que tiene VLP para HPV6 y HPV11 de bajo riesgo, para los dos de mayor poder oncogénico 16 y 18. Esta vacuna agrega un pool de HPV de alto riesgo que causan el 15 % de los CCU: serotipos HPV31, HPV33, HPV45, HPV52 y HPV58. Utiliza la misma tec
Enreal.
Desde el año 2013 la vacunación anti HPV está dis ponible y asegurada en Uruguay por el Ministerio de Salud Pública. Comenzó inicialmente sólo para niñas, pero luego se extendió a niños de 12 años. Actual mente está disponible de forma gratuita hasta los 23 años, con un esquema de dos dosis con un intervalo de 6 Segúnmeses(19).datosofrecidos por el Ministerio de Salud Pública del Uruguay*, hasta el año 2020 se habían vacunado el 54 % de niñas de 11 a 15 años con una sola dosis y el 33 % del mismo grupo etario con dos dosis.
• disminución de la incidencia de lesiones in situ de cuello uterino,
Vacunación anti-HPV y cáncer de cérvix
Situación en Uruguay
En los países más pobres la implementación de la vacunación contra el HPV no ha sido fácil. Siempre hemos afirmado que la mayor incidencia de CCU en los países en vías de desarrollo es un marcador de inequidad social y no es diferente con los planes de vacunación contra esta enfermedad.
Según datos de la OMS al año 2020 el 88 % de los países de altos ingresos incluían la vacuna contra el HPV para niñas en su esquema nacional de vacuna ción contra el 30 % de los países de medianos y bajos ingresos y un 22 % de los países con bajos ingresos(10). Podemos inferir aquí que esto es un gran problema, dado que las vacunas están distribuidas inexplica blemente de manera inversa a la incidencia de CCU. Sin embargo para el 2019 el 65 % de las niñas de países con medianos y bajos ingresos recibieron al menos una dosis de la vacuna. Esto requiere una solución inmediata que depende de la política de salud pública de cada país.
La tasa de mortalidad (muertes que ocurren en el brazo que recibió la vacuna frente al brazo de control) fue de 1,29 (IC del 95 %: 0,85–1.98). El nivel de certeza sobre una relación entre la muerte y la vacunación se con sideró baja dado el gran intervalo de confianza(28).
En cuanto a los hombres de 11 a 15 años, hay un 34,5 % de cobertura con la primera dosis y un 12,83 % con dos dosis de la vacuna.
En 2018 se publicó un estudio australiano valorando el impacto de la vacunación contra HPV y observaron una gran disminución de la infección por HPV y de las lesiones precursoras de CCU, siendo máximo el impacto cuando la vacunación se realiza previa a la exposición viral. Tanto es así que proyectan para el 2035 haber eliminado el CCU gracias a la vacunación sumada a un plan de detección precoz bien organi zado. Documentan el impacto en la disminución de las verrugas genitales. Todo esto con una población con alta tasa de vacunación(23).
Seguridad de las vacunas
Perspectivas de la vacunación. ¿Hacia dónde vamos?
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El beneficio es máximo cuando la vacunación se realiza entre los 11 y 14 años (algunos trabajos citan desde los 9 a 14) dado que el estatus de HPV interfiere con la vacuna. Sin embargo se recomienda la vacu * Dirección General de Salud, Área de Vigilancia de Salud de la Población, División Epidemiologia, Unidad de Inmunizaciones
No podemos dejar de analizar la seguridad de las vacunas, tema tan controversial a nivel mundial. La vacuna del HPV es una de las más estudiadas en todo el mundo. Hay varios trabajos de investigación y or ganismos internacionales que respaldan la seguridad de la misma(24-27).
Si bien en Uruguay hay una buena tasa de vacunación contra el HPV mucho nos resta por hacer para llegar al 90 % de la población vacunada para el año 2030.
• disminución de otras lesiones preinvasoras en otros sitios, como lesiones del canal anal, de vulva, vagina, pene, orofaríngeas, y condilomas(14-18;20-28).
Los riesgos de los eventos sistémicos generales y los eventos adversos graves fueron similares tanto en los brazos de la vacuna contra el HPV como en los brazos de control (RR 1.02, IC del 95 % 0,98–1,07 y 0,98, IC del 95 % 0,92 a 1,05, respectivamente). Estos datos son coincidentes con los datos de efectos adversos obtenidos de las instituciones públicas.
Hemos comentado las vacunas profilácticas que están indicadas y han probado su efectividad para:
En la última revisión sistemática y metaanálisis pu blicado por Cochrane, liderado por el Prof. Albyn, se analizan los efectos adversos de la vacuna comparan do grupos tratados con grupos control.
• prevenir infecciones por HPV,
Los eventos adversos locales (dolor en el sitio de pun ción, edema de la zona de punción, etc.) a corto plazo se observaron con mayor frecuencia entre los receptores de la vacuna contra el VPH en comparación con los que recibió el producto de control (RR 1,18 a 1,73)
Según surge de la literatura analizada, no cabe duda de la importancia de la vacunación para la disminu ción de la infección por HPV con altas tasas de cober tura lo que sumado a los programas de prevención, son un arma eficaz para la disminución del CCU.
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2. Aumentar la calidad y cobertura de la vacunación.
2. Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer. Situación Epidemiológica del Uruguay en Relación al Cáncer. Incidencia del cáncer en el quinquenio 2013-2017. Tendencia de la mortalidad por cáncer hasta 2019. Mayo 2021 [En línea] cion-al-Cancer—Mayo-2021-uc108Situacion-Epidemiologica-del-Uruguay-en-relaen:https://www.comisioncancer.org.uy/Ocultas/Disponible
5. Torné Bladé. Historia Natural de la Oncogénesis. Prevención primaria del Cáncer de Cervix. En: Torne Blade A. PahisaFrabregas J. Cursos Clínic de formación continuada en Ginecologia Oncológica y Obstetricia. A. 1st Ed Madrid: Ergón; 2014. 1-13.
3. Mejorar la comunicación y la movilización social.
También desde abril de 2022, considerando la rela ción costo beneficio, la OMS recomienda vacunar con una sola dosis de la vacuna, a niñas hasta 14 años (sólo a estas) lo que permitirá alcanzar la meta de 90 % de niñas vacunadas para el 2030. Esto permitirá que en aquellos países con menores recursos, se puedan vacunar a más niñas con las mismas dosis disponibles.
Hay varios estudios que demuestran la eficacia de la vacuna en hombres, con niveles de producción de anticuerpos similar a la que induce en mujeres de 9 a 26 años. Esto previene la infección por HPV en hombres, con disminución de las verrugas, lesiones de canal anal y condilomas además de colaborar en el efecto rebaño(23,29).
4. Innovación para mejorar la eficiencia de la admi nistración de vacunas.
6. Iarc monographs on the evaluation of carcinogenics risk to humans. Human Papilloma Virus. 255,296 Disponible en: https://publications.iarc.fr/119
7).metas%2090%2D70,de%20casos%20(figura%208690d1a_22#:~:text=Alcanzar%20las%20c141d3daf48f3a20ce8dbca56450a.pdf?sfvrsn=begy-sp53cc141d3daf48f3a20ce8dbca56450a53ccervical-cancer/cervical-cancer-elimination-strat
Situaciones especiales
En cuanto a la vacuna nonavalente, su gran beneficio es que aumenta la protección contra las infecciones por HPV; además de prevenir las infecciones y lesio nes producidas por el HPV 16 y 18, le suma protección contra 5 genotipos más. Esto en la prevención de CCU significa llegar a un 85 % de los genotipos de alto riesgo.
9. Bernad E, Port- Salort M, Fabre M, et al. Comparing human papillomavirus prevalences in women with normal cytology or invasive cervical cancer to rank genotypes according to their oncogenic potential: a meta-analysis of observational studies. BMC InfectiousDiseases, 2013. 1(11):373-378.
11. Markowitz L, Dunne E, Saraiya M, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Prac tices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 23:1-24.
Las mujeres de 15 a 26 años tienen una mayor res puesta a la formación de anticuerpos al vacunarse, independientemente del estatus de HPV, por lo que deben ser también la población objetivo para un catch up en caso de no estar vacunadas a edades Latempranas(14).OMSpropone
Si bien no es el objetivo de este trabajo, cabe hacer mención a la vacunación en aquellas pacientes que ya tienen una lesión por HPV. Es el caso de las porta doras de lesión de alto grado a quienes se les realiza una conización para el tratamiento de estas lesiones. Hay evidencia que indicaría que la vacunación post cono (LEEP o LLETZ) disminuye en un 80 % la reci diva de la lesión incluso en aquellas donde les fue diagnosticado un estadio IA1, con un límite de edad de 47 años. Sin embargo hacen falta más estudios prospectivos para corroborar estos hallazgos.
3. Zur Hausen H.The role of Herpes Virus and Papiloma Viruses in Human Tumors. Munich Med Wochenschr 1979 15: 811,813.
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nación hasta los 26 años de edad, donde el mayor beneficio se comprobó en aquellas personas que no han iniciado relaciones sexuales o no estuvieron en contacto con el virus(28).
10. Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, Director General de la Organización Mundial de la Salud Proyecto de estrategia mundial para acelerar la eliminación del cáncer del cuello uterino como problema de salud pública. 2020. Disponible en: https://www.who.int/docs/default-source/
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Estas vacunas no tendrían una acción terapéutica sino coadyuvante al tratamiento quirúrgico(30) .
Las vacunas contra el HPV son un arma fundamental para la prevención de la infección y persistencia de la misma, por este virus tan frecuente. Existen múltiples estudios que avalan la eficacia y la seguridad de estas vacunas.
El máximo beneficio de estas vacunas profilácticas se obtiene con la administración desde los 9 a los 14 años de edad, pudiendo extenderse hasta los 26 años independientemente del estatus de HPV.
Bibliografía
La OMS ha establecido como meta para el 2030 lle gar a un 90 % de las niñas vacunadas, un 70 % de la población de mujeres tamizadas con pruebas de alto rendimiento (test de HPV) y un 90 % de los cánceres de cuello uterino y de lesiones preinvasoras tratadas. Ello implica que, por más de tener una buena cober tura vacunal, es imprescindible contar con buenos
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La OMS aprueba una sola dosis con igual beneficio que dos dosis para la vacunación contra el HPV.
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Las vacunas contra el HPV son recomendadas para niños y niñas de 9 a 14 años (dependerá de la política de cada país el rango etario exacto y si vacunará solo a niñas o también a niños, dado que es un problema de costos y disponibilidad de vacunas en el país).
Aprobado para publicación: 10/05/2022
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La vacuna tetravalente, contra los genotipos 6 y 11, 16 y 18, está disponible en Uruguay de forma gratuita para niños y niñas, estando incluida en el certificado esquema de vacunación. Pueden vacunarse también gratuitamente las mujeres hasta los 23 años.
Si la persona no se ha vacunado en este momento de su vida (de 9 a 14 años), se verá beneficiada de la vacuna, tanto hombre como mujer hasta los 26 años, dado que la formación de anticuerpos vacunales son mayores que la formación de anticuerpos por la infección natural de la enfermedad.
Vacunación anti-HPV y cáncer de cérvix 84 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 79-84
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programas de screening y sistemas de salud que garanticen un buen tratamiento.
• riesgo de hipoglicemia,
Actualización terapéutica 86 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60
Otros medicamentos, como los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1), los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT-2), combinados o no a la metformina, podrían ser la terapia inicial adecuada para las personas con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca y/o enfermedad renal crónica(1).
• costos y preferencias.
La terapia de primera línea depende de las metas propuestas. En general incluye metformina y siempre
La terapia farmacológica debe iniciarse desde el mo mento en que diagnosticamos a nuestro paciente la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2).
El tratamiento no sólo se orienta al control glucémico, sino también a impactar en los desenlaces cardio vasculares y renales, por lo que las gliptinas y las gliflozinas, combinados o no con metformina, pueden constituir la terapia inicial en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insufi ciencia cardíaca o enfermedad renal crónica.
En la terapia combinada, la elección del segundo fármaco se realiza también en función de las comor bilidades y preferencias del paciente.
• otros efectos adversos,
• comorbilidades,
De acuerdo a las últimas Guías de Diabetes, la tendencia actual es recomendar una estrategia de tratamiento farmacológico de la hiperglicemia centrada en el paciente(1)
Diabetes tipo II – cuándo y cómo iniciar la farmacoterapia –
Tratamiento inicial
In combined therapy, the choice of the second drug also considers the patient’s comorbidities and pref Thiserences.article describes the main groups of antidiabetics, as well as their indications and main characteristics.
Dr. Franco Peverelli Médico Internista. Especialista en Diabetología. Profesor Adjunto de Medicina Interna. Clínica Médica 1. Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
Abstract. Current strategies for the pharmacological treatment of diabetes take in consideration the effi cacy of drugs, their risk of hypoglycemia and effect on body weight, as well as comorbidities and patient preferences.
Resumen. La estrategia actual para el tratamiento farmacológico de la diabetes, considera la eficacia de los fármacos, su riesgo de hipoglicemia y efecto sobre el peso corporal, así como las comorbilidades y preferencias del paciente.
debemos realizar intervenciones en la modificación integral del estilo de vida(1)
En el presente artículo se describen los principales grupos de antidiabéticos, así como sus indicaciones y caracterìsticas principales.
• efectos sobre el peso corporal,
La terapia farmacológica debe iniciarse desde el mo mento en que se diagnostica diabetes mellitus tipo 2, incluyendo en general metformina e intervenciones en la modificación integral del estilo de vida.
Pharmacological therapy should be started since the diagnosis of Type 2 Diabetes Mellitus, generally includ ing metformin and interventions in the comprehensive modification of lifestyle.
Treatment is not only aimed at glycemic control, but also at impacting cardiovascular and renal outcomes, so gliptins and gliflozins, combined or not with met formin, may be the initial therapy in patients at high risk of atherosclerotic cardiovascular disease heart failure or chronic kidney disease.
Palabras clave: diabetes tipo II, tratamiento farmacológico, comorbilidades, gliptinas, gliflozinas. Key words: type II diabetes, pharmacological treatment, comorbidities, gliptins, gliflozins.
Nuevas estrategias en Diabetes
Ello implica considerar la eficacia de los fármacos y algunos puntos clave del paciente como:
E-mail: fpeverelli@hotmail.com
La insulina tiene la ventaja de ser el fármaco más potente y debe considerarse como parte de cual quier régimen de combinación cuando la hiperglu cemia es severa, especialmente si hay elementos clínicos de hipercatabolismo, como pérdida de peso o cetosis. Habitualmente iniciamos insulina para pacientes que presentan niveles de glicemia de 300 mg/dL o HbA1c mayor a 10 % o si el paciente tiene síntomas de hiperglucemia como polidipsia y poliuria. A medida que mejora el control meta bólico, y se resuelve la glucotoxicidad, puede ser posible simplificar el régimen o cambiar a fármacos no insulínicos.
Terapia combinada
Factores específicos del fármaco y del paciente a considerar cuando seleccionamos el tratamiento antihiperglucémico en adultos con DM2 Eficacia glicemiaHipo- Cambiosenpeso Enf. CVA IC Costos ERC Metformina Alta No Disminución(leve) Beneficio Neutral Bajo Neutral i SGLT2 Intermedia No Disminución Beneficio Beneficio Alto Beneficio GLP-1 Alta No Disminución Beneficio Neutral Alto Beneficio i DPP-4 Intermedia No Neutral Neutral Neutral Alto Neutral glitazonas Alta No Ganancia Beneficio deAumentoriesgo Bajo Neutral sulfonilureas Alta Sí Ganancia Neutral Neutral Bajo Neutral humanasInsulinas Alta Sí Ganancia Neutral Neutral Bajo Neutral insulinaAnálogos Alta Sí Ganancia Neutral Neutral Alto Neutral Tabla 1
Peverelli F Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60 87
Cuando la HbA1c está un 1,5 % por encima del obje tivo glucémico, muchos pacientes requerirán terapia de combinación dual para alcanzar su nivel objetivo de Hemoglobina glicosilada 1.
La terapia combinada se puede realizar desde el diagnóstico en pacientes que presentan niveles de HbA1c 1.5-2.0 % por encima del valor objetivo.
Los principales efectos adversos de la metformina son gastrointestinales, distensión o dolor abdominal y diarrea, estos efectos adversos pueden ser mitiga dos subiendo progresivamente la dosis en lugar de dar la dosis máxima desde el inicio(4), subiendo la dosis desde 500 mg al día hasta llegar a los 2000 mg diarios. Estos efectos adversos también se pueden mitigar administrando la metformina a la hora de las Históricamentecomidas(5). se ha vinculado a la metformina con riesgo de acidosis láctica, fundamentalmente en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo esta complicación es extremadamente rara, y la pode mos utilizar con seguridad en pacientes con filtrado glomerular disminuido(6). La FDA considera seguro utilizarla hasta filtrado glomerular de 30 mil/min/1.73 m2(7). Un ensayo aleatorizado confirmó que el uso de
La dosis ideal de metformina es de 2000 mg al día. La metformina es efectiva, segura, accesible, y reduce el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte(2). Ade más tiene efectos beneficiosos sobre el peso de 1-5 kg sin aumentar el riesgo de hipoglicemias. En estudios retrospectivos, metformina logró reducciones simila res de HbA1c en pacientes obesos y no obesos lo que sugiere que la metformina también es una opción válida como terapia inicial en diabéticos no obesos.
Para la mayoría de los pacientes la terapia inicial con metformina va a ser lo más adecuado. Es la droga que cuenta con la mayor evidencia disponible para utilizar como primer agente en el tratamiento de la DM2. Actúa disminuyendo la resistencia a la insulina, y la producción hepática de glucosa. Ha demostrado ser eficaz en la reducción de la glucemia y la he moglobina glicosilada (HbA1c), observándose una disminución entre 1 % y 2 % de la HbA1c(3)
En pacientes con contraindicaciones o intolerancia a la metformina, la terapia inicial debe basarse en ciertos factores del paciente, como comorbilidades, riesgo de hipoglicemias, presencia de obesidad, costos y disponibilidad del fármaco. Se puede con siderar cualquier medicamento de otra clase de los presentados en la Tabla 1.
metformina se asocia con la deficiencia de vitamina B12 y síntomas de la neuropatía(8). Esto es compatible con un informe del Estudio de Resultados del Progra ma de Prevención de la Diabetes que sugiere realizar mediciones periódicas de vitamina B12(1)
Glitazonas
Sulfonilureas
Diabetes tipo II 88 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60
Se debe agregar un segundo fármaco antidiabéti co a la metformina cuando no se alcanza la meta después de 3 a 6 meses de tratamiento con mono terapia(1).
Las sulfonilureas más utilizadas son: la glibenclamida, gliclazida y Glibenclamidaglimepirida.eslamás potente del grupo y tiene un mayor riesgo de hipoglucemias. Descienden la HbA1C entre 1-1.5 %.
Pueden producir aumento de peso. Tienen un riesgo muy bajo de hipoglicemias(5).
La elección del segundo fármaco la realizaremos en función de las comorbilidades y preferencias del paciente y de otros efectos positivos del fármaco, como efectos sobre el peso, efectos sobre eventos cardiovasculares, renales; o por efectos adversos como riesgo de hipoglicemia . Además, debemos tener en cuenta la potencia, los costos y la dispo Lasnibilidad.comorbilidades más importantes a tener en cuenta en la elección del segundo fármaco incluyen; la presencia de enfermedad cardiovascular ateroes clerótica establecida o indicadores de alto riesgo de cardiopatía isquémica, la presencia de insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, sobrepeso/obe sidad y otras (ver tabla 1).
Gliclazida y glimepirida son útiles en pacientes año sos y cuando existe insuficiencia renal leve-modera da, por el menor riesgo de hipoglucemias graves(10).
El principal mecanismo de acción de la pioglitazo na, consiste en incrementar la captación y uso de la glucosa en los tejidos, en músculo y tejido graso. No estimula la secreción de insulina.
La eficacia de la pioglitazona en la disminución de HbA1c es similar a la de otros antidiabéticos.
Figura 1 Representación del mecanismo de acción de los Inhibidores de DPP-4(13).
hepática, antecedentes personales de neoplasma de vejiga o hematuria macroscópica no estudiada. El uso de glitazonas se acompaña de un aumento de riesgo de fracturas en mujeres. Según el estudio PROactive, el uso de pioglitazona presenta un exceso de fracturas de 0,8 casos/anuales por cada 100 mu jeres en tratamiento.
Se han publicado varios estudios que describen los efectos desfavorables de pioglitazona. No se debe indicar pioglitazona en pacientes con insuficiencia
Son insulinosecretagogos actúan estimulando la li beración de insulina por las células beta del páncreas, por lo que se requiere cierta reserva de célula B. Son eficaces en la reducción de HbA1c.
En el estudio UKPDS 49, tres años después del diagnóstico de DM2, aproximadamente 50 % de los pacientes necesitaban más de un antidiabético oral para mantener una HbA1c inferior a 7 %, porcentaje que aumenta al 75 % a los nueve años.
Las sulfonilureas se mostraron eficaces en la reduc ción de la morbilidad relacionada con la diabetes y de la microangiopatía. Pueden considerarse como tratamiento inicial, cuando metformina no se tolera o está contraindicada. Existe mucha experiencia de uso, han demostrado su eficacia en ensayos clínicos de larga duración y tienen una disponibilidad y costo muy inferior a los nuevos antidiabéticos orales. El principal efecto adverso es un aumento del riesgo de hipoglucemias, que pueden ser severas, y produ cen aumento de peso.
Situaciones Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Hipoglucemia ++ ++ ++ ++ Adulto mayor ++ ++ ++ ++ Variabilidad glucémica ++ +++ ++ ++ ERC sin diálisis ++ ++ * +++ ERC con diálisis + + * ? Cirrosis Child-Pugh A o B ++ ** ++ ++ Cirrosis Child-Pugh C + ** + ? +++
En el estudio VERIFY, los participantes que recibieron la combinación inicial de metformina y el inhibidor DPP-4 vildagliptina tuvieron una progresión más lenta del control glucémico en comparación con la metformina sola y con la vildagliptina agregada posteriormente a la metformina.
*
Ejercen varios efectos en el tratamiento de la DM2, como mejoría de la secreción de insulina dependien te de glucosa, inhibición de la apoptosis de las células B, retraso en la velocidad de vaciamiento gástrico y estimulan la sensación de saciedad con reducción del peso corporal. Además, se han confirmado otros efectos como el control en la presión arterial y efectos positivos en el perfil lipídico (14). Los mecanismos de protección renal han sido establecidos como efectos pleiotrópicos de este grupo de fármacos, y se han comprobado en diversos ensayos clínicos.
• alto riesgo de hipoglucemia.
• intolerancia a metformina,
Pertenecen al grupo de antidiabéticos con acción sobre el sistema incretina y cuentan con una amplia variedad de ensayos clínicos que comprueban su perfil de seguridad cardiovascular, existiendo al día de hoy, seis fármacos aprobados para el tratamiento de DM2, todos ellos de aplicación subcutánea.
Tabla 2
Diabetes tipo II 90 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60
• enfermedad renal crónica desde leve a moderada y particularmente
• insuficiencia hepática leve a moderada y
Aunque los IDPP-IV no han mostrado superioridad a la metformina, hay situaciones especiales en las que se convierten en la primera opción oral de tratamien to o pueden complementarlo, tales como:
• pacientes con filtrado glomerular menor de 30 mL/minuto,
Inh. de dipeptidil dipeptidasa-IV. Gliptinas
Recientemente se han desarrollado fármacos ago nistas del receptor GLP-1 que tienen resistencia a ser degradados por la enzima DPP4.
Los IDDP-IV son una familia de fármacos antidia béticos orales del grupo de las gliptinas. Actúan potenciando el efecto de las incretinas endógenas. Las incretinas son hormonas producidas princi palmente por el intestino que regulan la acción endócrina del páncreas (11). En los años sesenta se describió el efecto incretina como la acción que tiene la ingesta oral de glucosa sobre la secreción de insulina en el páncreas mediada por hormonas. La primera en ser descrita fue el polipéptido insulino trópico dependiente de glucosa (GIP), producido en el intestino delgado. Posteriormente, se descubrió el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), que tiene mayor efecto sobre la secreción de insulina. Esta incretina es sintetizada en el yeyuno, luego es me tabolizada rápidamente por la acción de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (DPP-IV) convirtiéndola en un metabolito de menor potencia (ver figura 1).
Los IDPP-IV disponibles en nuestro país actualmente incluyen sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, lina gliptina (ver tabla 2).
Análogos de GLP-1
Por consiguiente, el aumento de la concentración de GLP-1 en plasma es el efecto farmacológico de los IDPP-IV, que finalmente aumenta la síntesis de insulina, estimula el crecimiento de la célula beta y evita la apoptosis. De forma sistémica la hormona disminuye el apetito, retrasa el vaciamiento gástrico y disminuye la presión arterial. La DPP-IV se encuen tra expresada en la mayoría de los tejidos humanos, principalmente a nivel endotelial, por lo que se ha relacionado con la salud cardiovascular(12)
Prescripción de IDPP.-4 en la práctica clínica : opción muy adecuada; ++: opción adecuada; +: opción con precaución; ?: opción cuestionada. Aumenta el riesgo en esta población de hospitalización por falla cardíaca a partir de TFG < 60 mL/min, se debe prescribir con precaución. **Hay alerta de seguridad como contraindicación en pacientes con cirrosis y elevación de transaminasas, sin embargo existen metaanálisis que demuestran seguridad en insuficiencia hepática.
Las glilflozinas no alteran la producción endógena normal de glucosa en respuesta a la hipoglucemia y actúan con independencia de la secreción de insulina y de la acción de la misma. Reducen la HbA1c en el orden de un 0,6-0,9 % en monoterapia y 0,3-0,6 % en biterapia, dependiendo del nivel basal de glucemia. No producen hipoglucemias y disminuyen una media de 2-3 kg de peso, que se mantiene a los 2 años. Además, disminuyen la presión arterial y producen diuresis Actualmenteosmótica.están comercializados varios principios activos de este grupo terapéutico: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina.
Peverelli F Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60 91
Inh. del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2). Gliflozinas
En pacientes con IC y fracción de eyección reducida, las gliflozinas reducen las hospitalizaciones por IC, independientemente de tener DM2. En el ensayo EMPA-REG, empagliflozina en pacientes con DM2 y con enfermedad cardiovascular establecida, mostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares mayores respecto a placebo. En octubre de 2019 se publicó el estudio DAPAHF para estudiar el beneficio de dapagliflozina
La evidencia acumulada en ensayos clínicos, muestra que los agonistas del receptor GLP-1 tiene efectos beneficiosos en múltiples órganos de la economía corporal, aunque no participen en la regulación de los valores de glucosa, incluido el sistema cardiovascular. Diversos procesos, que son el resultado del estímulo del receptor GLP-1, modulan favorablemente los pa rámetros de riesgo cardiovascular, algunos de forma independiente de la pérdida de peso, el control de hemoglobina glicosilada, sin producir hipoglucemias. Los agonistas del receptor GLP-1 pueden mediar el resultado cardiovascular mediante el control de diversos factores de riesgo como la hipertensión arterial, dislipemia, reactividad plaquetaria, disfun ción endotelial, así como también a través de efectos cardioprotectores directos(15).
Normalmente los SGLT2 reabsorben toda la glucosa filtrada por el glomérulo. Las gliflozinas inhiben de forma selectiva y reversible el cotransportador sodio glucosa tipo 2 (SGLT2), lo que reduce la reabsorción renal de glucosa produciendo un aumento de la excreción de glucosa y una disminución de la glicemia (ver figura 2)
Figura 2 Mecanismo de acción de las gliflozinas(21).
Las gliflozinas han mostrado reducir las hospitalizaciones por IC en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular, independientemente de los antecedentes de insuficiencia cardíaca (IC).
Si al momento del diagnóstico el paciente presenta una HbA1c > 9 %, o se presenta clínicamente ines table (pérdida severa de peso, síntomas de descom pensación persistentes y/o cetonuria), se recomienda instaurar insulinización asociada al cambio en el estilo de vida. Estos pacientes deben ser revalorados en días posteriores, para decidir la continuidad del tratamiento con insulina(5).
Muchos pacientes requieren dosis de insulina rápida antes de las comidas, además de insulina basal, para alcanzar los objetivos glucémicos. Con adiciones
presentar casos de cetoacidosis diabética con glicemias menores a 250 mg/dl.
en pacientes con IC, la variable principal fue combinada: empeoramiento de la IC (hospitalización o visita a urgencias que requería terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o muerte por causa cardiovascular. Se observó una reducción de eventos con dapagliflozina respecto a placebo, así como una reducción en ambos componentes de la variable Enprincipal.losensayos de seguridad cardiovascular CANVAS y DECLARE-TIMI se observó un beneficio en la función renal (variables secundarias) con las gliflozinas. Posteriormente en un metaanálisis que incluyó los estudios EMPA-REG, CANVAS y DECLARE-TIMI se observó una reducción de la progresión a nefropatía de un 45 % en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
El efecto adverso más común son las infecciones genitourinarias, sobre todo en mujeres. Se ha observado un aumento claro en la incidencia de candidiasis vulvovaginal (10-15 %), que se produce durante los 4 primeros meses de tratamiento; no es un efecto grave, pero puede limitar la adherencia al tratamiento(16). Se suele resolver con tratamientos tópicos. La balanitis en varones se produce con tasas inferiores al 3 %. Las infecciones del tracto urinario, en general, leves o moderadas, se han notificado hasta en un 8,8 % de los pacientes.
Diabetes tipo II 92 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60
En diferentes estudios clínicos, se ha demostrado que los análogos basales de acción prolongada (U100 glargina o detemir) reducen el riesgo de hipoglice mia sintomática y nocturna en comparación con la insulina NPH, aunque estas ventajas son modestas y pueden no persistir(22)
La insulina basal es el régimen inicial de insulina más conveniente y se puede agregar a la metformina y a otros antidiabéticos orales. La dosis inicial se debe calcular según el peso corporal (0,1-0,2 Unidades/ Kg/día) y según la magnitud de la hiperglicemia, de forma individualizada durante días o semanas, según la evolución clínica. El control de la glicemia en ayunas se puede lograr con insulina NPH o con un análogo de acción prolongada.
Figura 3 Tratamiento farmacológico de la DM2. ECA: enfermedad cardiovascular aterosclerótica; ERC: enfermedad renal crónica; IDPP-4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; GLP-1: agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1; IC: insuficiencia cardíaca; iSGLT2: inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa; SU: sulfonilureas.
Insulinas
Otros efectos adversos menos frecuentes son la presencia de hipotensión arterial, mayor riesgo de amputaciones, fracturas óseas, también se pueden
La elección del segundo medicamento se basa en la eficacia, evitar los efectos secundarios (particular mente la hipoglucemia y el aumento de peso), el cos to, la disponibilidad y las preferencias del paciente(1)
22. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Longacting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetesmellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007.
Aprobado para publicación: 26/05/2022
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Peverelli F Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60 93
10. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, et al. Systematic Review: Compar ative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-99.
16. Revisión de las gliflozinas: nuevas evidencias y lugar en terapéutica. Farmakoterapiainformacion información farmacoterapéutica Volumen 28. Nº 4.2020.
significativas a la dosis de insulina prandial, particu larmente con la cena, debemos considerar la dismi nución de la insulina basal.
5. Guía de práctica clínica de diabetes mellitus tipo 2 para la atención en el ámbito ambulatorio. Ministerio de Salud Pública Dirección General de la Salud REPÚBLICA ORIENTAL DEL URUGUAY 2017.
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21.
El tratamiento de la DM2 se ha tornado complejo y requiere la consideración de múltiples aspectos de la condición clínica del paciente antes del inicio de la Laterapia.presencia de complicaciones macro y microvas culares, además de las diversas comorbilidades que presentan los pacientes, hacen que el tratamiento hipoglicemiante se base tanto en el control de la glucosa como en el manejo de las comorbilidades, teniendo en cuenta las preferencias del paciente, el riesgo de hipoglucemia, el control adecuado del peso corporal y el impacto de las drogas hipoglucemiantes en cuanto al resultado renal y cardiovascular. En la figura 3 se resumen las recomendaciones de la Ame rican Diabetes Association (ADA) para la elección de los fármacos en el tratamiento de la DM2.
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Elección del segundo fármaco
https://farmacosalud.com/inhibidores-de-sglt2-alternativa.oralquenosacercauncontrolmasintegraldeladm2elejemplodedapagliflozina.
Bibliografía
El tratamiento farmacológico inicial no solo se orienta al control glucémico, sino también a impactar en desenlaces cardiovasculares y renales.
3. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, et al. Systematic Review: Compar ative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-99.
Para los pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida o indicadores de alto riesgo de enfermedad cardiovascular ateroescleró tica (como pacientes mayores a 55 años de edad con ateromatosis coronaria, carotídea, arteriopatía de miembros inferiores, o hipertrofia ventricular izquier da), IC o ERC, se recomienda un inhibidor de SGLT2 o un agonista GLP-1 con beneficio demostrado en enfermedad cardiovascular como parte del trata miento antihiperglucemiante, independiente de la hemoglobina glicosilada e independientemente del uso de metformina, y en consideración de factores específicos del paciente.
Para los pacientes sin enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, la elección del segundo fármaco para agregar a la metformina aún no está guiada por evidencia.
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E-mail: eloisariva@hotmail.com
En tanto la sobrevida libre de progresión (PFS) a 5 años fue 55 %, 36 % y 24 %, respectivamente(3).
– actualización en su tratamiento –
Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 95-105 95
Prof. Agda. de Hematología. Cátedra de Hematología, Hospital de Clínicas. UDELAR. Servicio de Hematología. Hospital Británico. Uruguay.
• LDH y
El mieloma múltiple (MM) representa el 1 % de las neoplasias en general y el 10-15 % de las enferme dades hematológicas malignas, siendo la segunda hemopatía maligna por frecuencia en el adulto(1).
• albúmina,
• alteraciones citogenéticas de alto riesgo detecta das por hibridación in situ fluorescente (t (4;14), t(14;16) y del17p).
Introducción
Con un seguimiento de 48 meses, la sobrevida global para los pacientes fue:
Lograr la enfermedad residual negativa se ha con vertido en un objetivo terapéutico, asociado a mejor pronóstico.
Abstract. Multiple myeloma (MM) is the second hema tologic malignancy in frequency. Impressive advances have been made in the understanding of the biology and the development of novel therapeutic strategies in the last decade. Early treatment has proved to be beneficial and novel pre-clinical myeloma defining events allow treatment before organ damage occur. Minimal residual disease is the novel treatment goal and is associated with improved prognosis. This is a review of current therapeutic strategy.
• con R-ISS III 42 %.
Desde 2014, el diagnóstico se establece por los crite rios del Grupo Internacional de trabajo en mieloma múltiple (IMWG)(2), como se detalla en la tabla 1. Su estratificación pronóstica según el score interna cional revisado (R-ISS) considera los niveles de:
• con R-ISS I 82 %,
Mieloma múltiple
• para R-ISS II 62 % y
Otras anomalías de alto riesgo, más recientemente descritas, incluyen la t(14;20), ganancia 1q, o muta ciones de p53.
Los criterios de respuesta actualmente utilizados in cluyen definiciones de enfermedad mínima residual Estosnegativa(4).cambios en los criterios de diagnóstico, pronós tico y respuesta al tratamiento son consecuencia del enorme avance en el conocimiento de la biología y, particularmente, el advenimiento de nuevos fárma cos que han mejorado sustancialmente la respuesta y sobrevida global (SG), que ha pasado de 2-3 años a un promedio de 8-10 años actualmente
Resumen. El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica en frecuencia. En los últimos años se ha logrado un sustancial avance en el co nocimiento de la enfermedad y el diseño de nuevas opciones terapéuticas que han permitido triplicar la sobrevida. Asimismo, se ha demostrado el beneficio de iniciar tratamiento precoz, antes de que ocurra daño de órgano blanco.
• b2microglobulina,
Keywords: multiple myeloma, bortezomib, lenalidomide, thalidomide, autologous stem cell transplantation.
El presente artículo es una revisión de la estrategia terapéutica actual.
Palabras clave: mieloma múltiple, bortezomib, lenalidomida, talidomida, trasplante autólogo de células madre.
Dra. Eloísa Riva
La mediana de edad al diagnóstico a nivel mundial es de 65 años, presentándose en menos de 10 % antes de los 50 años. Es más frecuente en el sexo masculino y en afrodescendientes. Su incidencia ha aumentado a nivel mundial, siendo de 4 casos por 100.000 habitantes/año, estimándose para Uruguay 120 casos nuevos por año.
• a la estratificación de riesgo(6).
El diagnóstico, evaluación pronóstica y seguimiento están estandarizados y es factible realizarlos adecua damente con los recursos disponibles en Uruguay.
Conocer los criterios actualizados de diagnóstico y enfoque terapéutico nos permite minimizar compli caciones, elegir un tratamiento óptimo y mejorar el pronóstico y calidad de vida.
Estos pacientes reciben 4-6 ciclos de tratamiento con combinaciones de 3-4 fármacos, incluyendo por lo menos un inhibidor de proteosoma, un inmunomo dulador y corticoides, e idealmente un anticuerpo monoclonal. Existen múltiples planes de inducción posibles: VRd, VCD, VTD, Daratumumab.
Infiltración plasmocitaria clonal en MO ≥ 10% o plasmocitoma óseo o extramedular demostrado por biopsia* y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma:
Opciones terapéuticas
Más recientemente, se ha incorporado una gran variedad de opciones terapéuticas, incluyendo fár macos con nuevos mecanismos de acción, como la inmunoterapia(5)
• inmunomoduladores: talidomida, lenalidomida, pomalidomida,
El plan de elección inicial para pacientes candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos es bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd).
» Lesiones óseas: uno o más lesiones osteolíticas en radiografía, TAC o PET-CT.
En la actualidad, todos los pacientes con diagnóstico de MM deben recibir tratamiento, aun los que no tie nen daño de órgano blanco pero cumplen criterios de eventos definitorios de MM.
* La clonalidad se establece mediante la restricción de cadenas livianas k/l por citometría de flujo, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas en médula ósea debe ser estimado preferiblemente a partir de la biopsia de médula ósea (MO), en caso de disparidad entre aspirado y biopsia, debe ser usado el de más alto valor.
Criterios diagnósticos de mieloma múltiple (IMWG) 2
» Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad: Infiltración plasmocitaria clonal en MO ≥ 60%
En la última década, la sobrevida de los pacientes con mieloma múltiple ha mejorado significativamente desde la aparición de nuevas estrategias de trata miento, en especial agentes inmunomoduladores, inhibidores de proteosoma y anticuerpos monoclo nales.
Mieloma Múltiple 96 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 95-105
• corticosteroides: prednisona y dexametasona,
Tratamiento de primera línea
Inicialmente, se debe evaluar si el paciente es can didato a intensificación con autoTPH o no, para lo cual se consideran la edad, las comorbilidades y el performance status.
El enfoque terapéutico se define:
1. Tratamiento en pacientes candidatos a autoTPH
• inhibidores de proteosomas: bortezomib, carfil zomib, ixazomib y
Ratio de cadena liviana libre comprometida/no comprometida en suero ≥ 100** > 1 lesión focal ≥ 5mm en RNM
** El valor de cadena liviana libre comprometida debe ser ≥ 100 mg/dl
• anticuerpos monoclonales: daratumumab, isa Pesetuximab.aestaamplia variedad, ninguna opción es cu rativa, por lo cual la elección del tratamiento se basa en la disponibilidad del fármaco y aspectos clínicos de cada paciente.
» Hipercalcemia: calcio sérico corregido (total) > 11 mg/dl.
» Insuficiencia Renal: creatinina > 2 mg/dl o clearence de creatinina < 40ml/min (medido o estimado por ecuaciones validadas)
» Anemia: Hemoglobina (Hb) < 10 g/dl o > 2g/dl por debajo del límite inferior normal.
VRd es un tratamiento bien tolerado, con alta tasa de respuesta completa (RC). Un ensayo randomizado del
Se deben incluir estudios inmunoproteicos en sangre y orina, evaluación medular (citomorfología, inmu nofenotipo y citogenética en células plasmáticas seleccionadas) e imagenológica, así como parámetros de estratificación pronóstica (LDH, b2microglobulina, albúmina).
• agentes alquilantes: ciclofosfamida y melfalán
• antracíclicos: doxorrubicina,
Tabla 1
• según el paciente sea candidato o no a trasplan te autólogo de progenitores hematopoyéticos (autoTPH) y
• VRd
Las opciones terapéuticas comprenden diversas combinaciones de:
• VCD
Intergroupe Francophone du Myelome demostró una sobrevida global a 4 años con VRd >80 %, con o sin autoTPH(7). En un estudio español, la administración de 6 ciclos de VRd logró una tasa de RC pretrasplante de 38 % y 49 % postrasplante. La sobrevida libre de progresión (PFS) a dos años fue de 80 %(8)
El estudio GRIFFIN evaluó daratumumab-VRd vs VRd en primera línea en candidatos a trasplante, confirmando la superioridad del cuádruple plan en términos de respuesta completa estricta post consolidación (42 % vs 32 %), enfermedad mínima residual negativa (28,8 % vs 9,7 %). No hubo ventaja en sobrevida libre de progresión(13).
• Daratumumab
No obstante, esta combinación es de elección en pacientes con insuficiencia renal (IR).
En ambos estudios, con una mediana de seguimiento de aproximadamente 10 años, la sobrevida libre de progresión es del 25 %-30 % y la mediana de sobre vida global (SG) es de 10 años(10).
Figura 1
estudio aleatorizado del grupo IFM en respuesta global (83 % vs. 92 %) y ≥ VGPR (56 % vs. 66 %)(12).
Vcd: bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona
Otro esquema de cuádruple terapia es daratumumab, bortezomib, talidomida y dexametasona (Dara-VTd), que mostró superior PFS y OS comparado con VTd, con una respuesta global de 93 %, con respuesta completa o superior de 39 % (vs 26 % con VTD), y una reducción del riesgo de progresión o muerte de 53 %. (HR, 0.47; 95 % CI, 0.33-0.67; P <.0001)(14).
• VTD
Con estos esquemas aproximadamente el 85 % de los pacientes alcanza una respuesta parcial (RP) o superior, y 12 % son primariamente refractarios (5 % con enfermedad estable y 7 % con progresión).
En la actualidad, la incorporación de daratumumab, anticuerpo monoclonal anti-CD38, se ha integrado a la terapia inicial. En MM de alto riesgo, se recomienda la adición de daratumumab al plan VRd.
En los pacientes de alto riesgo (ISS 3) la profundidad de la respuesta es superior con Dara-VTD, llevando a una reducción del riesgo de muerte o progresión de 34 % comparado con VTD (HR, 0.66; 95 % CI, 0.321.39). En pacientes con alto riesgo citogenético por del (17p) o t(4;14), el esquema cuádruple reduce 33 % el riesgo de progresión o muerte (HR, 0.67; 95 % CI, 0.35-1.30)(15). Estos resultados llevaron a la aprobación por FDA de daratumumab-VTD en primera línea(16).
El estudio GIMEMA-MMY-3006, a 3 ciclos de inducción de bortezomib-talidomida-dexametasona obtuvo una tasa de RC pretrasplante del 19 % y postrasplante de 35 %(9) .
La combinación bortezomib, ciclofosfamida y dexa metasona ha demostrado ser inferior a VTD en un
Riva E Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 95-105 97
Un análisis integrado que compara VTD vs. VRd ha mostrado que VRd es superior a VTD en tasa de muy buena respuesta parcial pre y postrasplante (66 % vs. 51 % pretrasplante y 74 % vs. 53 % postrasplante, respectivamente), así como en enfermedad mínima residual negativa (46 % vs. 35 % pretrasplante y 62 % vs. 47 % postrasplante)(11).
El estudio GEM05MENOS65, mostró una tasa de RC pretrasplante del 35 % y 46 % postrasplante a 6 ciclos de inducción con VTD.
Mieloma Múltiple 98 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 95-105
Consiste en administrar tratamiento de forma conti nua luego del plan de inducción para reducir el riesgo de recaída y aumentar la SLP y la SG.
Consiste en administrar ciclos adicionales de la tera pia inicial luego del autoTPH, para profundizar la res puesta y prolongar su duración y la sobrevida global.
En pacientes de alto riesgo se recomienda la reali zación de dos trasplantes consecutivos (trasplante en tándem), en especial a los que presentan t(4;14) y/o del(17p) y no logran RC post inducción con un esquema que contenga bortezomib(19).
Isa-Pd: isatuximab/pomalidomida/dexametasona.
Figura 2
Varios trabajos demostraron que la consolidación aumenta la profundidad de respuesta y sobrevida libre de progresión, siendo controvertido su papel en prolongar la sobrevida global(20-22)
KPd: carfilzomib/pomalidomida/dexametasona, KRd: carfilzomib/lenalidomida/dexametasona, PCD: pomalidomida/ciclofosfamida/dexametasona, PVd: pomalidomida/bortezomib/dexametasona, Isa-Kd: isatuximab/carfilzomib/dexametasona,
AutoTPH
• Mantenimiento
Figura 3
Dara-Rd: daratumumab/lenalidomida/dexametasona, Dara-Kd: carfilzomib/daratumumab/dexametasona, Dara-Pd: daratumumab/pomalidomida/dexametasona, Ixa-Cd: ixazomib/ciclofosfamida/dexametasona, KCd: carfilzomib/ciclofosfamida/dexametasona, KPd: carfilzomib/pomalidomida/dexametasona, Vcd: bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona, Isa-Kd: isatuximab/carfilzomib/dexametasona, Isa-Pd: isatuximab/pomalidomida/dexametasona,
Aunque no constituye una estrategia curativa, el trasplante autólogo de progenitores hemato poyéticos logra aumentar las tasas de remisión completa y sobrevida significativamente, con baja mortalidad (menor a 1 %) (17). El momento óptimo de su realización es asunto de debate, estando aceptado en primera línea para todos los pacientes, particularmente en pacientes de riesgo intermedio y Enalto.losde riesgo estándar es posible diferirlo, siempre que pueda realizarse la preservación de progenitores hematopoyéticos antes de pasar al plan de mante Elnimiento.plande acondicionamiento estándar es Melfalán (200 mg/m2 I/V, en casos particulares se reduce la dosis a 140 mg/m2)(18). Se recomienda la colecta para dos autoTPH en pacientes jóvenes y en quienes se plani fique un trasplante en tándem.
Esta estrategia (inducción y autoTPH) logra respuestas globales en 70-90 % y SV a 3 años superiores a 75 %.
• Consolidación post TPH
Varios estudios aleatorizados confirmaron el benefi cio de mantenimiento de lenalidomida vs placebo, con ventaja en sobrevida libre de progresión y sobre vida global. Su uso se recomienda hasta progresión o toxicidad. Si bien aumenta ligeramente el riesgo de segundas neoplasias, el beneficio supera este riesgo. La dosis de inicio es de 10 mg/día, por 21 o 28 días y requiere tromboprofilaxis adaptada al riesgo del Enpaciente(23,24).pacientes de alto riesgo, el mantenimiento con bortezomib ha demostrado eficacia(25).
Ixazomib también fue evaluado en mantenimiento en el estudio TOURMALINE-MM3, confirmando ven taja en sobrevida libre de progresión comparado con placebo(26).
al paciente y adaptar el tratamiento de modo de minimizar la toxicidad, suspensiones del tratamiento y Existenmortalidad(27-29).múltiples
Dada la heterogeneidad de estos pacientes, resulta esencial una adecuada evaluación de la fragilidad del paciente, incluyendo parámetros como edad bioló gica, estado funcional y comorbilidades, así como el soporte familiar y polifarmacia. Existen varias escalas de evaluación que permiten evaluar objetivamente
2. Pacientes no candidatos a trasplante
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Lenalidomida-dexametasona fue comparada en 2 esquemas (18 meses vs continuo) con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) en el estudio FIRST. El esquema continuo demostró mayor sobrevida libre de progresión (26 m vs. 21 m, HR: 0,69) y mayor sobre vida global vs MPT (59,1 m vs. 49,1 m; HR: 0,78), con respuesta global de 81 % y 22 % remisión completa(30).
• VRd
opciones de tratamiento, cuya elección debe ajustarse a la estratificación de riesgo y evaluación de fragilidad del paciente: Rd, VRd, Dara-Rd, VMP.
La duración de tratamiento es, preferentemente, hasta progresión o intolerancia.
• Rd
Otros agentes como talidomida o corticoides ya no se recomiendan en este contexto por su toxicidad.
Bortezomib, lenalidomida y dexametasona por 8 ciclos (VRD) seguida de Rd continuo se comparó con Rd continuo en el estudio SWOG 0777, mostrando mayor sobrevida libre de progresión para VRd (43 m vs 30 m; HR 0,71) y sobrevida global (75 m vs 64 m, HR 0,70)(31).
La mayoría de los pacientes recaerá y la duración de la respuesta ulterior se reduce en cada recaída.
• Dara-Rd
• Dara-VMP
• VMP
Melfalán, prednisona y talidomida (MPT) fue superior a trasplante con dosis atenuada de melfalán y a MP, con superior sobrevida global (51,6 m para MPT vs 33,2 m para MP y 38,3 m para autoTPH)(35).
La estrategia a seguir dependerá de la agresividad clínica y riesgo citogenético, del protocolo utiliza do inicialmente, la duración de la respuesta, edad, comorbilidad, función medular, y preferencia del Lospaciente.ensayos clínicos apoyan el uso de tripletas en este contexto. Rd fue comparado con Rd combinado con bortezomib, carfilzomib, ixazomib, daratumumab o elotuzumab. Bortezomib-lenalidomida-dexametaso na ha sido aprobado en este contexto(36).
Daratumumab, bortezomib, melfalán y prednisona (Dara-VMP) fue comparado con VMP en el estudio ALCYONE, mostrando ventaja para la cuádruple terapia en sobrevida libre de progresión (36,4 m vs. 19,3 m; HR: 0,42) y sobrevida global (75 % vs. 62 % a 40 meses; HR: 0,60).
Tratamiento en la recaída
Daratumumab, lenalidomida y dexametasona fue comparada con Rd en el estudio MAIA, mostrando superioridad para sobrevida libre de progresión con la tripleta, que obtuvo respuesta global de 93 %, 50 % remisión completa y 29 % EMR negativa.
Melfalán, prednisona y bortezomib fue superior a MP en el estudio VISTA, tanto en tiempo a la pro gresión (24 m vs. 16,6 m) y sobrevida global (56 m vs. 43 m)(34)
• MPT
Mieloma Múltiple 100 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 95-105
Los pacientes con hipogammaglobulinemia severa e infecciones recurrentes se benefician del uso de gammaglobulina mensual.
La combinación de Dara-Rd es la que otorga la mayor ventaja en sobrevida libre de progresión (44,5 m vs 17,5 m Rd) con respuesta global de 93 % y completa de 57 %(37,38).
Tratamiento suplementario
Puede indicarse un segundo trasplante autólogo si el tiempo a la progresión desde el primero fue ≥ 24 Enmeses(40).pacientes que progresan bajo lenalidomida, se recomiendan combinaciones basadas en inhibidores de proteasoma (bortezomib, ixazomib, carfilzomib), anticuerpos monoclonales antiCD 38 (daratumumab o isatuximab) o pomalidomida.
El riesgo de progresión o muerte fue 44 % inferior en el grupo DRd(32).
Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRD) demostró respuesta global de 87 %, con 32 % de respuesta completa, con ventaja en sobrevida global (48 vs 40 m comparada con Rd) y calidad de vida(39).
Dara-VMP logró respuesta global de 91 %, res puesta completa 46 % y EMR negativa 28 % (14 % a 1 año) (33)
.
En pacientes recaídos a bortezomib y lenalidomida, la combinación Dara-Kd mostró ventaja comparado con Kd en el estudio CANDOR, con mayor sobrevida libre de progresión y mayor profundidad de respuesta(41).
El tratamiento suplementario incluye el uso de bifosfonatos (pamidronato o ácido zoledrónico) para prevención de complicaciones óseas, profilaxis an tiinfecciosa, agentes estimulantes de la eritropoyesis y tromboprofilaxis adaptada al riesgo.
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En Uruguay contamos con cobertura por el Fondo Nacional de Recursos para bortezomib, lenalidomida y autoTPH así como mantenimiento por 2 años con lenalidomida o bortezomib. Existe posibilidad de obtener otros agentes (pomalidomida, carfilzomib, daratumumab) mediante recurso de amparo. Otros fármacos pueden solicitarse por uso compasivo.
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El estudio APOLLO mostró que la asociación daratu mumab, pomalidomida y dexametasona redujo el riesgo de progresión o muerte en 37 % comparado con Pd(42)
Los anticuerpos biespecíficos (BiTEs, bispecific T-cell engagers) son constructos con doble especificidad, contra un antígeno tumoral, BCMA, y frente a CD3,
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Bibliografía
que hayan recibido al menos cuatro terapias y que incluya inhibidor de proteasoma, inmunomodula dor y anticuerpo monoclonal antiCD38, mostrando progresión de la enfermedad bajo la última línea de Múltiplestratamiento(50).fármacos se encuentran en evaluación: entre otros, venetoclax, melflufen, iberdomida.
Conclusiones
42. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, Delimpasi S, Beksac M, Katodritou E, Moreau P, Baldini L, Symeonidis A, Bila J, Oriol A, Mateos MV, Einsele H, Orfanidis I, Ahmadi T, Ukropec J, Kampfenkel T, Schecter JM, Qiu Y, Amin H, Vermeulen J, Carson R, Sonneveld P; APOLLO Trial Investigators. Dara tumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):801-812. doi: 10.1016/ S1470-2045(21)00128-5. PMID: 34087126.
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logrando triplicar la sobrevida global y mejorar la calidad de vida.
Con tratamiento adecuado, el control de la enferme dad a largo plazo es una realidad para la mayoría de los Aumentarpacientes.ladetección precoz, así como mejorar la disponibilidad y reducir el costo de los tratamientos, son metas ineludibles para lograr una sobrevida pro longada y de buena calidad.
Aprobado para publicación: 15/06/2022
Riva E Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 95-105 105
En resumen, el tratamiento del MM ha experimen tado avances trascendentes en los últimos años,
49. Food and Drug Administration (FDA) Website. FDA approves selinexor for refractory or relapsed multiple myeloma. .linexor-refractory-or-relapsed-multiple-myelomadrug-approvals-and-databases/fda-approves-sehttps://www.fda.gov/drugs/2020Dec18.
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44. Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, Yong K, Capra M, Facon T, Hajek R, Špička I, Baker R, Kim K, Martinez G, Min CK, Pour L, Leleu X, Oriol A, Koh Y, Suzuki K, Risse ML, Asset G, Macé S, Martin T; IKEMA study group. Isatuximab, carfilzomib, and dexameth asone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021 Jun 19;397(10292):2361-2371. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00592-4. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34097854.
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– múltiples subtipos bajo el mismo nombre
Constituye una enfermedad potencialmente curable con tratamiento inmunoquimioterápico.
Pese a su comportamiento agresivo, es una enfer medad potencialmente curable con inmunoquimio
Palabras clave: linfomas no Hodkgin, linfoma difuso de grándes células B, subtipos genéticos. Keywords: non-Hodgkin’s lymphomas, diffuse large B-cell lymphoma, genetic subtypes.
La presencia de alteraciones moleculares y genéticas particulares se asocian a pronósticos diferentes y po drán permitir a futuro ser el blanco de terapias dirigidas a modificar las vías patogénicas de cada una.
Bajoterapia.ladenominación anatomopatológica de LDGCB se nuclean varias entidades cuyas diferencias han ido conociéndose a medida que técnicas avanzadas de estudio logran detectar diferencias en la impronta genética y biológica de las mismas.
Resumen. El Linfoma Difuso de Grandes Células B es el linfoma más frecuente del adulto.
E-mail: vicirigoin19@gmail.com
Under the anatomopathological denomination of LDG CB, several entities are grouped. Their differences have been known as advanced study techniques manage to detect differences in their genetic and biological imprint.
Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 107-110 107
Subtipos y diversidad biológica
The presence of particular molecular and genetic alterations are associated with different prognoses and may allow future targeting of therapies aimed to modify the pathogenic pathways of each one.
Abstract. Diffuse Large B-Cell Lymphoma is the most common lymphoma in adults.
–
El subtipo más frecuente de esta enfermedad es el LDGCB NOS, que representa el 80 % de los casos. Su diagnóstico se realiza por estudio anatomopatológi co e inmunohistoquímico de una muestra de tejido. Tradicionalmente el pronóstico de este linfoma se ha establecido de acuerdo a scores que contemplan variables vinculadas al huésped y a la carga tumoral. El Índice Pronóstico Internacional (IPI)(3,4) sigue siendo la principal herramienta para predecir resultados, así como sus variantes adaptadas a edad (aaIPI) y al tratamiento con Rituximab (R-IPI)(5).
La entidad se presenta a una mediana de edad de 65 años, siendo un linfoma de comportamiento agresi vo, que puede comprometer territorios ganglionares únicamente, extraganglionares o ambos.
Actualmente es factible lograr la curación en alrede dor de 50-60 % de los pacientes con el tratamiento estándar: el esquema R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfa mida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisona).
Introducción
* Hematóloga. CASMU, COSEM.
** Hematóloga. Hospital Británico, CASMU. Montevideo. Uruguay.
El Linfoma Difuso de grandes células B (LDGCB) es una neoplasia linfoproliferativa crónica que constituye el más frecuente de los linfomas del adulto, represen tando el 30 % de los Linfomas No Hodgkin(1,2).
Sin embargo, en las últimas décadas comenzó a ser evidente el comportamiento heterogéneo de los pa cientes, incluso dentro de un mismo grupo de riesgo, lo que llevó al planteo de la diversidad biológica de esta enfermedad.
Linfoma Difuso de Grandes Células B
Dra. Victoria Irigoín*, Dra. Carolina Oliver**
Despite its aggressive behavior, it is a potentially cur able disease with immunochemotherapy.
Este subtipo de linfoma que se asocia más frecuente mente con el tipo CG, presenta un comportamiento más agresivo, con menores tasas de respuesta a tratamientos convencionales. Por esta razón, para pacien tes seleccionados que sean candidatos a regímenes más intensivos, estos constituyen la recomendación en la actualidad.
En el subtipo de célula B activada la sobrevida libre de progresión (SLP) a 3 años es de un 40-50 %, versus 75 % para el subtipo CG(8,9).
El algoritmo de Hans, basado en la expresión antigé nica por inmunohistoquímica, se utiliza ampliamente como subrogante de las técnicas de expresión génica, si bien la exactitud no es absoluta.
Cuando esta expresión alcanza el cut off establecido de 40 % para myc y 50 % para bcl-2 se denomina LDGCB doble expresor y se asocia con un pronóstico intermedio entre el LDGCB NOS y el doble/triple hit. En la figura 1 se representan los diferentes subtipos y sus relaciones(15,16).
Desde el año 2016 esta entidad es reconocida como definitiva en la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud(14).
Figura 1 Distribución y relaciones de los subtipos de LDGCB.
En el año 2000 los estudios de expresión génica de mostraron la existencia de 2 subgrupos moleculares dentro del LDGCB NOS de acuerdo al estadio de diferenciación de la célula de origen que da lugar al•linfoma;tipocentrogerminal (CG) que representa el 60 % de los casos, • tipo célula B activada (ABC) 25-30 % y • 10-15 % de casos inclasificables(6,7).
El estudio de expresión génica no se encuentra dispo nible en la mayoría de los centros por lo que se han desarrollado algunas plataformas que intentan acer carse a esta clasificación por técnicas más sencillas.
La importancia de esta determinación radica en el pronóstico asociado a estas variantes.
Subgrupos moleculares
Mediante este algoritmo se dividen los casos en CG o no CG, incluyendo en este grupo al subtipo de célula B activada y a los inclasificables(10,11).
La expresión génica diferencial y el uso de ciertas vías de señalización particulares en cada uno de estos subtipos constituyen un terreno de interés para el desarrollo de terapias dirigidas.
Linfoma Difuso de Grandes Células
Además de las diferencias moleculares antes mencio nadas, aplicándose técnicas de análisis citogenético por hibridización in situ fluorescente ( FISH) se ha descrito en esta enfermedad la presencia de alteracio nes citogenéticas recurrentes con significado clínico y pronóstico. Rearreglos en el gen Myc se observan en alrededor de 12 % de los casos. Los rearreglos de este gen asociados a rearreglos del gen bcl-2 o bcl-6, se constatan en 4-8 %(12,13).
B 108 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 107-110
El significado pronóstico de esta variante se man tiene al momento de la recaída. La adaptación del tratamiento con vistas a mejorar el pronóstico de este subtipo resalta la importancia de contar con estudios que permitan su diagnóstico.
Variantes citogenéticos
Cuando estas alteraciones citogenéticas se obser van en una proliferación linfoide con características morfológicas de LDGCB, esta entidad se denomina Linfoma B de alto grado con rearreglo de Myc y bcl-2 y/o bcl-6, más comúnmente conocidos como Linfomas doble o triple hit.
Hoy en día el diagnóstico de esta enfermedad requiere el estudio anatomopatológico e inmuno histoquímico de una muestra de tejido comprome
Si bien los linfomas B agresivos doble o triple hit son infrecuentes, las células del LDGCB pueden so breexpresar la proteína myc (detectada por inmuno histoquímica) sin acompañarse del rearreglo a nivel citogenético en aproximadamente 45 % de los casos, y la sobreexpresión de bcl-2 se observa en 65 %(13).
La expresión de ambos marcadores (sin el consi guiente rearreglo detectado por técnica de FISH) se identifica en un 30 %.
10. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood [Internet]. 2004;103(1):275–82.
• N1 (mutaciones de NOTCH)
estudios de secuenciación y genómicos han permitido ahondar aún más en las características biológicas de esta enfermedad y subclasificarla de acuerdo a mutaciones recurrentes de alta frecuencia(18-20) que abren el camino para el desarrollo de terapias dirigidas.
3. Project TIN-HLPF. A Predictive Model for Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med [Internet]. 1993;329(14):987–94. Available from: 10.1056/ NEJM199309303291402.
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• EZB (mutaciones de EZH2 y translocaciones de BCL-2)
IrIgoín V, olIVer C Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 107-110 109
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tido(17), mientras que una clasificación certera de esta entidad requiere de análisis más complejos como estudios citogenéticos por técnica de FISH y análisis Másmoleculares.recientemente
De esta manera, Schmitz y colaboradores describie ron en el año 2018 en NEJM 4 subtipos genéticos o clusters moleculares que representan alrededor del 50 % de los casos de LDGCB:
4. Hamlin PA, Zelenetz AD, Kewalramani T, Qin J, Satagopan JM, Verbel D, et al. Age-adjusted In ternational Prognostic Index predicts autologous stem cell transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2003;102(6):1989–96.
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características y caminos patogénicos desregulados, lo que lleva a pronósticos diversos y a que cada uno de ellos pueda ser blanco de diferentes terapias target en el futuro(21) (ver figura 2).
21. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, Kim J, Kamburov A, Redd RA, Lawrence MS, Roemer MGM, Li AJ, Ziepert M, Staiger AM, Wala JA, Ducar MD, Leshchiner I, Rheinbay E, Taylor-Weiner A, Coughlin CA, Hess JM, Pedamallu CS, Livitz D, Rosebrock D, Rosenberg M, Tracy AA, Horn H, van Hummelen P, Feldman AL, Link BK, Novak AJ, Cerhan JR, Habermann TM, Siebert R, Rosenwald A, Thorner AR, Meyerson ML, Golub TR, Beroukhim R, Wulf GG, Ott G, Rodig SJ, Monti S, Neuberg DS, Loeffler M, Pfreundschuh M, Trümper L, Getz G, Shipp MA. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018;24(5):679-690.
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Aprobado para publicación: 29/04/2022
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Al agruparlas, hallaron 5 subconjuntos robustos de tumores con firmas genéticas definidas. Cada uno de estos clusters tiene determinadas mutaciones
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Bibliografía
El LNH DGCB es el linfoma más frecuente del adulto. Bajo esta denominación anatomopatológica, se nu clean entidades diferentes, que han ido en aumento a medida que técnicas avanzadas de estudio logran detectar diferencias en la impronta genética y bioló gica de las mismas. Estas entidades quedan definidas de acuerdo a la presencia de alteraciones genéticas y moleculares particulares que se asocian a un pronóstico diferente y que podrán a futuro ser blanco de terapias dirigidas a modificar las vías patogénicas de cada una.
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20. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, Johnson CA, Phelan JD, Wang JQ, et al. Genetics and Pathogenesis
Chapuy y colaboradores en 2018 realizaron la secuen ciación del exosoma de 304 pacientes con LDGCB. En esta serie encontraron una mediana de 17 mutacio nes (rango: 0-48).
Linfoma Difuso de Grandes Células B 110 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 107-110
22. Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858.
Se ha observado una asociación entre los clusters MCD y N1 y el subtipo ABC; EZB con el subtipo CG y BN2 representado tanto en el subtipo ABC, CG e Estosinclasificable.subtipos difieren desde el punto de vista patogénico y en relación a la respuesta a inmuno quimioterapia; por diferencias en la activación de diversas vías de señalización, inactivación de su presores tumorales, reguladores epigenéticos, etc., con sobrevidas más prolongadas descritas para las variantes BN2 y EZB e inferiores resultados para los subtipos MCD y N1(20).
Conclusiones
15. Savage KJ, Slack GW, Mottok A, Sehn LH, Villa D, Kansara R, et al. Impact of dual expression of MYC and BCL2 by immunohistochemistry on the risk of CNS relapse in DLBCL. Blood. 2016;127(18):2182–8.
Palabras clave: insuficiencia renal, hemodiálisis, hemodiafiltración on line, resultados.
Tratamiento sustitutivo de la función renal con Hemodiafiltración
Se define por la presencia de anormalidades en la estructura o la función renal, persistentes por más de tres meses, con implicancias para la salud, evaluadas por el descenso del filtrado glomerular y/o la presencia de albuminuria/proteinuria(1)
Se cataloga según las Guías KDIGO(2) en etapas pro gresivas de enfermedad renal desde la enfermedad
E-mail: solalaura11@gmail.com
Dra. Laura Solá Médica Nefróloga. Ex Presidenta de la Sociedad Uruguaya de Nefrología. Directora del Centro de Hemodiálisis Crónica. CASMU-IAMPP. Montevideo, Uruguay.
La hemodiafiltración (HDF) es una modalidad de diálisis que ha demostrado mejoras en la calidad de vida y sobrevida. La técnica incorpora el transporte convectivo, que arrastra moléculas medianas junto con el agua a través de poros de mayor tamaño que en hemodiálisis. Ello implica la remoción de grandes cantidades de líquido acompañado de solutos, que debe ser repuesto en línea durante el procedimiento, de allí la denominación de hemodiafiltración on line.
Despite the improvements in chronic hemodialysis technology in the last 20 to 30 years, the results in quality of life and patient survival have not changed substantially, maintaining an unacceptably high crude mortality of around 15 – 18 %.
Hemodiafiltration (HDF) is a dialysis modality that has shown improvements in quality of life and survival. The technique incorporates convective transport, which drags medium-sized molecules along with the water through larger pores than in hemodialysis. This implies the removal of large amounts of liquid accompanied by solutes, which must be replenished online during the procedure, hence the name of online haemodi afiltration.
Actualización terapéutica 112 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 112-116
Enfermedad renal crónica
A pesar de las mejoras en la tecnología de la hemodiá lisis crónica en los últimos 20 a 30 años, los resultados en calidad de vida y sobrevida de los pacientes no se han modificado de forma sustantiva, manteniéndose una mortalidad bruta inaceptablemente alta, en torno al 15-18 %.
Keywords: renal failure, hemodialysis, online hemodiafiltration, results.
This article presents the pilot experience carried out at the CASMU-IAMPP Hemodialysis Center with an HDF program developed in 2021, reporting the evaluation of 32 selected patients. This successful implementa tion demonstrates the feasibility of hemodiafiltration treatment in Uruguay, as an instrument for improving health outcomes and quality of life for patients.
Resumen. Se estima que un 10 % de la población se verá afectada por enfermedad renal crónica y una propor ción de los pacientes experimentará insuficiencia renal extrema, requiriendo sustitución de la función renal con un trasplante renal o con hemodiálisis crónica o diálisis peritoneal. Si bien este porcentaje relativo es bajo, repre senta un alto costo para los sistemas de salud.
La enfermedad renal crónica genera una creciente carga de enfermedad a nivel global, determinando una elevada morbimortalidad para la población.
Abstract. It is estimated that 10 % of general popula tion will be affected by chronic kidney disease and a proportion of patients will experience extreme kidney failure, requiring replacement of kidney function with a kidney transplant or with chronic hemodialysis or peritoneal dialysis. Although this relative percentage is low, it represents a high cost for health systems.
– experiencia nacional –
El presente artículo presenta la experiencia piloto rea lizada en el Centro de Hemodiálisis de CASMU-IAMPP con un programa de HDF desarrollado en 2021, repor tándose la evaluación de 32 pacientes seleccionados. Esta implementación exitosa demuestra la factibilidad del tratamiento con Hemodiafiltración en Uruguay, como instrumento para la mejora de los resultados de salud y calidad de vida de los pacientes.
Tratamientos sustitutivos de la función renal
La hemodiálisis es una modalidad de tratamiento de sustitución de la función renal, donde el intercambio de agua y solutos se realiza fuera del organismo para lo que es necesario que una máquina bombee y haga circular la sangre del paciente a través de un filtro con una membrana semipermeable para luego retornar al organismo depurada.
Hace décadas surgió la “teoría de las moléculas medias” que, en contraposición a la cinética de la urea, asigna importancia a la toxicidad urémica de otras molécu las de mayor tamaño a la urea, y que por lo tanto no son habitualmente depuradas con la hemodiálisis tradicional. Un medidor como ejemplo de ello, es la concentración plasmática de beta 2 microglobulina(6-7)
A pesar de estas mejoras, los resultados en calidad de vida y sobrevida de los pacientes en plan de hemo diálisis crónica (HDC) no se han modificado de forma sustantiva en los últimos 20-30 años, manteniéndose una mortalidad bruta (no ajustada al aumento de la
Hemodiafiltración
Esta reducción es más marcada considerando el grupo de pacientes que alcanzan durante el procedimiento un volumen convectivo igual o superior a 23 litros por procedimiento, sin diferencias en la mortalidad de causa infecciosa o neoplásica(10-11).
A lo largo de los años se han producido avances des tacables en la tecnología, como han sido: el cambio de baño de acetato a bicarbonato, la incorporación de sistemas de control volumétrico de la ultrafiltración que mejoraron la tolerancia a la hemodiálisis y la apa rición de filtros sintéticos que redujeron parcialmente la activación inflamatoria a la diálisis.
La insuficiencia renal extrema requiere la sustitución de la función renal que puede ser con diálisis, ya sea hemodiálisis o diálisis peritoneal, o con un trasplante de riñón, que puede ser con donante cadavérico o Elintervivo.tratamiento sustitutivo de la función renal se realiza en Uruguay con acceso universal y gratuito para toda la población del país reglamentado por ley desde diciembre de 1980 bajo la cobertura financiera del Fondo Nacional de Recursos(3).
La hemodiafiltración (HDF) es una modalidad de diálisis que, para la depuración de solutos, agrega a la difusión el transporte convectivo, donde las moléculas medianas son arrastradas junto con el agua a través de poros de mayor tamaño que en hemodiálisis.
Esta reposición es realizada “en línea” por lo que se denomina a la técnica hemodiafiltración on line (HDFOL), que dependiendo del lugar donde se restituye el líquido se denomina pre-dilucional (restitución previa al filtro) o post-dilucional (posterior al filtro)(8-9).
La convección implica entonces la remoción de grandes cantidades de líquido acompañado de solu tos, que debe ser repuesto durante el procedimiento (a excepción del volumen planificado para ser ultrafiltrado).
inicial hasta la insuficiencia renal extrema (IRE) que requiere tratamiento sustitutivo de la función renal. Se estima que un 10 % de la población se verá afec tada por la enfermedad renal crónica, siendo la IRE una baja proporción (0,1 %) pero que determina un alto costo para los sistemas de salud para financiar su tratamiento.
Se han realizado 4 grandes ensayos clínicos mayor mente en países europeos (CONTRAST, THDFS de Turquía, ESHOL y el estudio francés HDF), cuyos resul tados reunidos en metaanálisis de datos individuales muestran de forma consistente que en pacientes en HDF comparado con pacientes en HDC, existe una reducción de la mortalidad global del 14 % y de la mortalidad de causa cardiovascular del 23 %.
Dentro de las técnicas de hemodiálisis, ha surgido en años recientes una nueva modalidad, la hemodiafil tración
Hemodiálisis
En su historia cercana a los 20 años con HDF se ha acumulado evidencia de las mejoras que produce en calidad de vida y sobrevida, mayormente con la modalidad post-dilucional.
La realización de hemodiálisis requiere contar con equipos que realicen la dilución del concentrado de diálisis junto con agua “pura” provista al equipo por una red desde el sistema de tratamiento de agua.
edad de la población ni de la comorbilidad) inacepta blemente alta, en torno al 15-18 % en la mayoría de los registros(5).
Solá l Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 112-116 113
Estos filtros presentan pequeños poros donde se realiza el intercambio de solutos por diferencia de concentración (difusión) y la extracción del exceso de líquido que no pueden eliminar los riñones se produce por diferencia de presión (ultrafiltración).
La calidad de la hemodiálisis ha estado tradicional mente basada fundamentalmente en la depuración de moléculas pequeñas, medida como “dosis de diálisis” o “KTV”, basado en el modelo cinético de la urea(4).
El cuerpo de evidencia no puede asegurar que la HDF-OL mejore la calidad de vida de los pacientes en comparación con pacientes en HD(12-13). Tampoco se evidenció un aumento de actividad física medida como conteo de pasos en los pacientes en HDF(14), lo que ha llevado a pensar que se requiere más evidencia y de mejor calidad para tener una mayor confianza y certeza en las estimaciones en este aspecto.
Los requisitos para un Centro de Diálisis para imple mentar hemodiafiltración, incluye requerimientos diferenciales respecto a la hemodiálisis. Dentro de ellos, el Centro debe contar con:
• sin trasplante intervivo planificado,
Los resultados de los estudios han alentado el mayor uso de esta modalidad principalmente en países europeos, si bien se continúan desarrollando ensay os clínicos que corroboren estos resultados, como el estudio CONVINCE(15) diseñado para comparar la mortalidad entre HD de alto flujo y HDF de alta dosis (volumen convectivo de al menos 23 litros por sesión).
• edad menor a 70 años,
Recirculación (%) 16.0 (7.7) 14.0 (12.4-16.0)
• equipos de diálisis con ultrafiltros esterilizantes, calificados para producir líquido de sustitución estéril a partir del dializado y
Promedio (DS* ) Mediana (IC**)
*DS= desvío estándar, ** IC=intervalo intercuartílico
3. valoración de parámetros inflamatorios: interleu cina 6 y PCR,
Tratamiento sustitutivo de la función renal con hemodiafiltración
Requerimientos para la Hemodiafiltración
• filtros de un solo uso,
• agua ultrapura,
114 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 112-116
Volumen convectivo (L) 24.97 (2.13) 25.17 (23.59-26.29)
Tabla 1. Parámetros de tratamiento (n=32)
La capacitación del equipo médico y de enfermería requirió de instancias presenciales y a distancia, en el uso de los nuevos equipos y el agregado de sustitución en línea para el tratamiento convectivo. Se diseño un sistema de selección de pacientes, de prescripción del tratamiento y de evaluación de esta nueva modalidad de
Flujo sanguíneo (ml/min) 398 (5) 400 (397-400)
• contar con el compromiso del paciente en el cum plimiento del plan de diálisis mediante la firma de un consentimiento informado.
La evaluación de la implantación de HDF consistió en:
Para la selección de los 30 pacientes de este piloto se tomaron en consideración las recomendaciones recibidas de los colegas en la capacitación a distancia, a fin de obtener las mayores ventajas de la técnica:
4. valoración de calidad de vida mediante encuesta EQ-5D-5L y tiempo de recuperación posdiálisis.
Dado que se trasplantaron de forma temprana 2 pacientes, fueron incluidos en la evaluación inicial 32 pacientes de menor edad (mediana de 58 años), pero con un porcentaje de diabetes (34.4 %) y sexo masculino (65.6 %) similar a la población del centro. Los pacientes contaban, como ocurre con el resto de los pacientes del centro revelado en las auditorías anuales del Fondo Nacional de Recursos, con un ex celente control nitrogenado, de la anemia (favorecidos
Experiencia nacional de Hemodiafiltración
UF efectiva (L) 3.05 (0.75) 3.01 (2.55-3.62)
En el Centro de Hemodiálisis de CASMU-IAMPP se ha implementado un programa de HDF, que ha implica do un largo camino. El proceso se inició en agosto de 2018, cuando se definió la suspensión del reuso de los dializadores o filtros. Este camino se prolongó más de lo esperado debido a que la pandemia retraso el proceso de capacitación.
Presión negativa angioacceso 205 (25) 206 (189-220)
Volumen de sustitución (L) 21.9 (2.1) 21.9 (21.0-23.3)
• un sistema que permita controlar el intercambio de fluidos para lograr el volumen de convección y remoción neta de fluidos deseados.
1. evaluación de parámetros de la técnica: flujo sanguíneo, recirculación del acceso y volumen convectivo,
tratamiento, poniendo en conocimiento a la institución financiadora-reguladora (Fondo Nacional de Recursos).
• que contara con un buen acceso vascular (de pre ferencia fistula arteriovenosa) que permita obtener un flujo sanguíneo efectivo de 400 mililitros por minuto corroborado por el equipo (con una presión negativa menor a 220 mm), y
Parámetro
2. valoración de parámetros clínico-humorales y de depuración de urea y moléculas medias,
En el año 2021 se concretó la adquisición de 5 equipos Fresenius modelo 5008 aptos para HDF, y se validó el sistema de tratamiento de agua existente con agua ultrapura, cumpliendo los estándares bacteriológicos y de endotoxinas.
La prescripción incluye el uso de dializadores de alto flujo (FX80), agujas de fístula número 15, flujo sanguíneo de 400 ml/min con la meta de obtener un volumen convectivo de al menos 23 litros mediante el sistema automático del equipo (AutoSust Plus), con adecuación de la dosis de heparina solo en aquellos pacientes que utilizan heparina fraccionada(16).
Tabla 1
Tampoco se vió una reducción de las hipotensiones intradiálisis ni en el manejo de volumen.
Azoemia plasmática preD (X 3 meses) 1.41 (0.22) 1.37 (0.26) NS
Dosis Eritropoyetina ≤ 2.000 UI/Sem * 13 (52 %) 17 (68 %) 0.01
GRH (X3 meses) 2.98 (3.74) 0.84 (1.03) 0.008
Presión arterial diastólica (mm de Hg) 73 (7) 72 (11) NS
Delta Peso Seco (Kg) 0.42 (0,43) 0.41 (0.36) NS
3 m mediaHDF(DS) P
El resto de la evaluación (de parámetros clínico-hu morales, inflamatorios y de calidad de vida) se realizó en los 25 pacientes que completaron 3 meses de seguimiento. Salieron de seguimiento, además de los pacientes trasplantados, 3 pacientes con compli caciones relacionadas a la ola de COVID-19 Ómicron en los meses de febrero y marzo.
Presión arterial sistólica (mm de Hg) 131 (15) 134 (22) NS
Hemoglobina plasmática (X 3 meses) 11.0 (0.7) 11.1 (0.84) NS
Hipotensiones intradiálisis (%) 11 (44 %) 11 (44 %) NS BNP (mediana e IC)** 99 (47-221) 93 (34-141) NS
Se puso de manifiesto una mejora del control de la anemia con una reducción del uso de eritropoyetina para mantener igual nivel de hemoglobina y con una reducción de los glóbulos rojos hipocrómicos (GRH) que podría demostrar una mejor utilización del hierro por probable reducción de hepcidina, como ha sido Ladescrito(18)evaluación de los parámetros inflamatorios, no mostró diferencias significativas antes y después de 3 meses de HDF (ver tabla 3), lo que pudo estar en relación con la ola de COVID-19 variante Ómicron con afectación de un alto número de pacientes del centro entre enero y marzo, que incluso determinó la transformación de un turno de HD de forma exclusiva para el tratamiento de estos pacientes.
por la suspensión del reuso desde hacía 3 años) y del manejo de volumen y presión arterial.
No se encontró una reducción del porcentaje de pa cientes con beta 2 microglobulina mayor a 20 ng/ml.
La evaluación inicial de los parámetros clínicos no mostró variaciones significativas en el control nitro genado ni de la presión arterial, a diferencia de lo que han mostrado otros estudios, aunque destacamos que partíamos de niveles significativamente mejores que la media de la población de Uruguay en estos parámetros (ver tabla 2).
* Prueba Mc Nemar / **Prueba Wilcoxon / GRH= glóbulos rojos hipocrómicos / DS= desvío estándar Tabla 2
mediaPre-HDF(DS)
Fosforo plasmático (X3 meses) 5.53 (1.19) 5.48 (1.59) NS
Tabla 2. Parámetros clínicos y humorales pre HDF y a los 3 meses (n=25)
Los pacientes presentaron una significativa mejoría subjetiva de la calidad de vida, medida como reduc ción del tiempo de recuperación luego de la HDF frente a la HD, así como mejora en la percepción de su estado de salud.
Concluimos que la implementación exitosa del tratamiento con Hemodiafiltración es posible en un centro de Hemodiálisis de Uruguay, en la búsqueda
KTV 1.75 (0.40) 1.70 (0.25) NS
Solá l Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 112-116 115
La evaluación de los parámetros de la técnica mostró de forma similar que otros autores(17), que la HDF es una modalidad factible obteniéndose en la mayoría de los pacientes el flujo sanguíneo indicado y un volumen de sustitución medio de 25 litros, mayor a 23 litros en la mayoría de los pacientes (ver tabla 1).
Tratamiento sustitutivo de la función renal con hemodiafiltración 116 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 112-116
5. Boenink R, Astley ME, Huijben JA, Stel VS, Ker schbaum J, Ots-Rosenberg M, Åsberg AA, Lopot F, Golan E, Castro de la Nuez P, Rodríguez Camblor M, Trujillo-Alemán S, Ruiz San Millan JC, Ucio Mingo P, Díaz JM, Bouzas-Caamaño ME, Artamendi M, Aparicio Madre MI, Santiuste de Pablos C, Slon Roblero MF, Zurriaga O, Stendahl ME, Bell S, Idrizi A, Ioannou K, Debska-Slizien A, Galvão AA, De Meester JM, Resić H, Hommel K, Radunovic D, Pálsson R, Lassalle M, Finne P, De Los Ángeles-GarciaBazaga M, Gjorgjievski N, Seyahi N, Bonthuis M, Ortiz A, Jager KJ, Kramer A. The ERA RegistryAnnualReport 2019: summary and agecomparisons. Clin Kidney J. 2021 Dec 15;15(3):452-472. doi: 10.1093/ckj/ sfab273. PMID: 35211303; PMCID: PMC8862051.
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Proteína C Reactiva 10.6 (8.4) 10.0 (9.0) NS
parámetros clínicos como la anemia y subjetivos en la calidad de vida de los pacientes. Esperamos que la extensión de esta primera expe riencia piloto en un centro de Hemodiálisis Crónica privado a un mayor número de pacientes, consolide la implementación de la técnica y la mejora de los resultados.
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Interleucina 6 7.8 (6.0) 8.7 (7.2) NS
7. Alfred K. Cheung,* Michael V. Rocco,† Guofen Yan,‡ John K. Leypoldt,* Nathan W. Levin,§ Tom Greene,‡ Lawrence Agodoa, James Bailey,¶ Gerald J. Beck,‡ William Clark,# Andrew S. Levey,** Daniel B. Ornt,†† Gerald Schulman,‡‡ Steven Schwab,§§ Brendan Teehan,and GarabedEknoyan;¶ for HEMO Study GroupSerum -2 Microglobulin Levels Predict Mortality in Dialysis Patients: Results of the HEMO Study. J Am Soc Nephrol 17: 546 –555, 2006. doi: 10.1681/ASN.2005020132.
Parámetros inflamatorios
DS= desvío estándar
Tiempo de Recuperación (hs) 3.96 (4.95) 2.6 (3.5) 0.043
Tabla 3
9. Tattersall JE, Ward RA; EUDIAL group. Online haemodiafiltration: definition, dose quantification and safety revisited. Nephrol Dial Transplant. 2013 Mar;28(3):542-50. doi: 10.1093/ndt/gfs530. Epub 2013 Jan 22. PMID: 23345621.
El personal de salud se comprometió en la capac itación, los pacientes percibieron que había opciones de mejora más allá de la pandemia, se obtuvieron los parámetros meta de tratamiento en la mayoría de los pacientes, a la vez que la mejora objetiva de algunos
17. Guedes M, Dambiski AC, Canhada S, Barra ABL, Poli-de-Figueiredo CE, Cuvello Neto AL, Canziani MEF, Strogoff-de-Matos JP, Raimann JG, Larkin J, Canaud B, Pecoits-Filho R; HDFIT Study Inves tigators. Achieving high convective volume in hemodiafiltration: Lessons learned after successful implementation in the HDFit trial. Hemodial Int. 2021 Jan;25(1):50-59. doi: 10.1111/hdi.12891. Epub 2020 Oct 15. PMID: 33058473.
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de mejorar los resultados de salud y calidad de vida de los pacientes, aun en un entorno desfavorable como fue la emergencia sanitaria generada por la pandemia de COVID-19.
8. Bernard Canaud, JorgVienken,Stephen Ash, and Richard A. Ward, on behalf of the Kidney Health Initiative HDF Workgroup. Hemodiafiltration to Address Unmet Medical Needs ESKD Patients. Clin J Am Soc Nephrol 13: 1435–1443, 2018. doi: https:// doi.org/10.2215/CJN.12631117.
Por otra parte, la IC tiene un pronóstico grave. Un es tudio de cohortes del Framingham Heart Study y del Cardiovascular Health Study estimó una mortalidad del 67 % a los 5 años de su diagnóstico (2).
2. la jerarquización del estado congestivo típico, objetivado por síntomas (disnea, hepatalgia, nic turia), signos (edemas, ingurgitación yugular, reflujo hepatoyugular, estertores crepitantes) y/o elevación de los péptidos natriuréticos.
Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida
1. el reconocimiento explícito de la insuficiencia car díaca como un síndrome, lo que exige avanzar en el proceso diagnóstico para definir cuál es la afección cardíaca subyacente, y
Definición
La definición universal de IC propone además una clasificación en etapas como se describe en la tabla 1.
Otros fármacos tales como la digoxina, la ivabradina, el vericiguat y los estimulantes de la miosina pueden ser útiles en algunas circunstancias. .
La insuficiencia cardíaca (IC) es una afección frecuente. La incidencia en adultos en Europa es de 5 casos por cada mil personas-año en adultos y la prevalencia os cila entre 1 y 2% y aumenta con la edad ascendiendo a más del 10% en los mayores de 70 años. (1).
Resumen. La insuficiencia cardíaca es un síndrome frecuente y potencialmente grave. La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida reviste particular grave dad. Su tratamiento farmacológico incluye el alivio del estado congestivo con diuréticos y el uso de bloquean tes del sistema renina angiotensina, betabloqueantes, antialdosterónicos e inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2. Estas cuatro últimas clases de drogas mejoran los síntomas, disminuyen las internaciones y la mortalidad.
Palabras clave: Insuficiencia cardíaca. Clasificación. Tratamiento. Diuréticos. IECA. Betabloqueantes. Inhibidores del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 Keywords: Heart failure. Definition. Classification. Treatment. Diuretics. ACEI. Betablockers. Type 2 sodium glucose cotransporter inhibitors
acordaron en denominar como definición universal de insuficiencia cardíaca: “La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico con síntomas y/o signos, causado por una anormalidad cardíaca estructural y/o funcional y corroborada por niveles elevados de péptidos natriuréticos y/o evidencia objetiva de congestión pulmonar o sistémica”(3).
The four last family of drugs improve symptoms, reduce hospitalizations, and mortality.
– tratamiento farmacológico –
E-mail: wvignolo@gmail.com
Abstract. Heart failure is a frequent and potentially severe syndrome.
Dr. Washington Héctor Vignolo Scalone Médico Internista. Cardiólogo. Ex Profesor Agregado de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UDELAR. Codirector del Departamento de Medicina del Hospital Británico. Montevideo, Uruguay.
Los dos hechos esenciales de esta definición son:
Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127 119
Heart failure with reduced ejection fraction of the left ventricle is particularly severe. Its treatment includes relief of the congestive state by means of diuretics as well as the use of renin angiotensin system blockers, betablockers, aldosterone receptor blockers and in hibitors of type 2 sodium glucose cotransporter.
Other medications including digoxin, ivabradine, vericiguat and myosin stimulants may be useful in certain circumstances.
No es fácil realizar una definición sencilla, abarcativa y útil de la IC. En este sentido, es de particular relevan cia la reciente publicación conjunta por parte de la Sociedad Americana de Insuficiencia Cardíaca (HFSA), la Asociación de Insuficiencia Cardíaca de la Socie dad Europea de Cardiología (HFA/ESC) y la Sociedad Japonesa de Insuficiencia Cardíaca (JHFA) de lo que
Pre insuficiencia cardíaca
Personas con riesgo de padecer insuficiencia cadíaca, pero sin síntomas ni signos actuales o pasados de la misma, y sin evidencia de enfermedad cardíaca estructural o funcional cardíaca, ni péptidos natriuréticos elevados
1. IC con FEVI reducida (ICFEVIr): IC con FEVI ≤ 40%;
Etapa A
En Uruguay el único diurético de asa disponible es furosemide. Se trata de un fármaco efectivo y bien to lerado, que actúa en la rama ascendente gruesa del asa de Henle inhibiendo la reabsorción de cloro y de sodio, promoviendo así una intensa excreción hidrosalina.
Etapa C
2. IC con FEVI ligeramente reducida (IC-FEVIlr): IC con FEVI 41-49%;
Etapas de la insuficiencia cardíaca
En riesgo de insuficiencia cardíaca
En forma esquemática el tratamiento de la IC-FEVIr incluye el alivio del estado congestivo y el uso de fár macos capaces de disminuir la morbimortalidad y las hospitalizaciones.
Etapa D
Puede administrarse por vía oral o intravenosa, ésta última en bolo o en perfusión continua. El furosemide intravenoso es más potente que dosis equivalentes administradas por vía oral y está indicado en pacientes con IC severa o descompensada. La dosis inicial es de 20 a 40 mg. Si no hay respuesta diurética adecuada puede repetirse otra dosis iv al cabo de dos horas. En general no se suele administrar más de 80 mg iv en bolo en sujetos con función renal normal. Sin embar go, en casos de insuficiencia renal se requieren dosis mayores de entre 160 y 200 mg.
Por último, se sugiere una nueva clasificación de la IC según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en cuatro grupos:
La sobrecarga de volumen -o estado congestivo- es característica de la IC tal como se acaba de mencionar. Sus tres manifestaciones principales son la congestión pulmonar, el edema periférico y la presión venosa yugular elevada. Para su tratamiento se recomienda el uso de diuréticos, sobre todo, diuréticos de asa que actúan en la rama ascendente gruesa del asa de Henle inhibiendo la reabsorción de cloro y de sodio. Promueven así una intensa excreción hidrosalina que mejora el estado congestivo(4).
Los efectos adversos de los diuréticos de asa más importantes son la depleción de volumen y la hipo
Etapa B
4. IC con FEVI mejorada (IC-FEVIm): IC con FEVI inicial< 40% y una segunda medida con aumento de al menos 10 puntos porcentuales respecto de la basal y con un valor > 40%.
Insuficiencia avanzadacardíaca
Tratamiento del estado congestivo Diuréticos
Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida 120 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127
3. IC con FEVI preservada (IC-FEVIp): IC con FEVI ≥ 50%; y,
La meta del tratamiento diurético es corregir el estado congestivo con el menor número de efectos adversos posible. Esto se asocia no sólo con la mejoría de los síntomas de congestión pulmonar y sistémica sino también con el aumento de la eficacia de otras drogas indicadas para el tratamiento de la IC.
La presente revisión se limita al tratamiento farmacoló gico de la IC-FEVIr. Se excluye por tanto la discusión de tratamientos no farmacológicos tales como resincroni zación ventricular, implante de cardiodesfibrilador ven tricular, dispositivos de asistencia circulatoria mecánica, o trasplante cardíaco, que son de manejo especializado. Tampoco se discutirá el eventual tratamiento etiológico de la enfermedad cardíaca causal de la ICFEVIr.
Insuficiencia cardíaca
Personas con síntomas y/o signos actuales o previos de insuficiencia cardíaca causados por una anormalidad cardíaca estructural y/o funcional
Personas sin síntomas ni signos actuales o pasados de insuficiencia cardíaca pero con evidencia de enfermedad cardíaca estructual o funcional, o con péptidos natriuréticos elevados
En pacientes con sobrecarga de volumen de menor magnitud y/o crónica se recomienda utilizar furose mide por vía oral a dosis iniciales de 20 a 40 mg e ir aumentando la dosis más que repetirla una segunda vez en el día. En cambio, si el efecto diurético es ade cuado, pero de de corta duración es preferible indicar una segunda dosis diaria. No se aconseja utilizar más de 40 a 80 mg por dosis en pacientes con función renal normal. En casos de insuficiencia renal la dosis máxima puede llegar a 160 a 200 mg/dosis.
Tabla 1
Tratamiento
Personas con síntomas y/o signos severos de insuficiencia cardíaca en reposo, con hospitalizaciones recurrentes a pesar de tratamiento médico óptimo, refractarios y/o intolerantes al mismo, y que requieren terapias avanzadas como transplante o dispositivos de asistencia circulatoria mecánica, o que deben ingresar a cuidados paliativos
Constituyen la primera clase de fármacos que mostró ser capaz de reducir la mortalidad y la morbilidad en pacientes con IC-FEVIr además de proporcionar mejo ría Entresintomática(5-8).losmecanismos del beneficio de los IECAs en la IC-FEVIr se citan los siguientes:
• Modulación del sistema renina-angiotensina tisu lar(10).
Se recomienda el uso de IECA en todos los pacientes con IC-FEVIr excepto que existan contraindicaciones para su uso o no sean bien tolerados. El tratamiento se realiza por vía oral y se inicia con dosis bajas que se aumentan en forma progresiva. Un esquema aceptable es duplicar la dosis al cabo de no menos de 2 semanas en pacientes ambulatorios hasta llegar a la dosis obje tivo o a la máxima dosis tolerada.
Se aconseja dosificar urea, creatinina, e iones en sangre previo al inicio del tratamiento, luego de 1 a 2 sema nas después de comenzado el mismo y 1 a 2 semanas después de alcanzada la dosis objetivo. A posteriori se sugiere repetir estas determinaciones en forma periódica según el caso.
• Reducción del tono arterial y aumento de la com placencia arterial con reducción de la poscarga del ventrículo izquierdo(13).
Vignolo W Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127 121
Estos cuatro grupos de drogas son el pilar actual del tratamiento de la IC-FEVIr. La mayoría de los pacientes debe recibir un fármaco de cada una de las familias mencionadas. Su uso debe ser precoz una vez que se ha hecho el diagnóstico de IC-FEVIr. Se deben iniciar a dosis bajas y aumentar en forma progresiva, pero sin excesiva demora hasta alcanzar las dosis óptimas o máximas toleradas.
• Aumento de las concentraciones de bradiquinina por inhibición de la actividad de quininasa de la enzima convertidora de angiotensina(14).
• Inhibición de los efectos adversos de la angiotensi na y de la aldosterona circulantes a nivel cardíaco, de los vasos sanguíneos y renal(9).
• los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2.
• los antialdosterónicos y
• Mejoría de la función endotelial y vascular(15).
• Modificaciones en la composición proteica del músculo esquelético y potencial contribución a una mejoría en la capacidad de ejercicio(18-20).
• Reducción del remodelado auricular y de la inci dencia de fibrilación auricular(23).
La Tabla 2 muestra las dosis de inicio y las dosis objetivo para diversos IECAs.
Las contraindicaciones más importantes para su uso son el antecedente de angioedema previo vinculado o no a la administración previa de IECAs, estenosis arterial renal bilateral conocida, embarazo, estenosis aórtica severa.
En algunos casos existe edema refractario a los diuré ticos de asa. Las opciones terapéuticas en esta circuns tancia incluyen el pasaje a la vía IV en bolo o en infusión continua si el diurético se estaba administrando por VO; el agregado de diuréticos tiazídicos que actúan en el tubo contorneado distal y la administración de anti aldosterónicos. Cuando todas estas medidas fracasan puede realizarse ultrafiltración como medida efectiva para mejorar la sobrecarga de volumen.
Mejora síntomática y reducción de hospitalizaciones y mortalidad Existen ciertos grupos de fármacos que no sólo mejo ran los síntomas y reducen la tasa de hospitalizaciones por IC, sino que además han demostrado prolongar la sobrevida en pacientes con IC-FEVIr. Entre ellos se destacan:•losbloqueantes del sistema renina-angiotensina inhibidores de la enzima convertidora de angio bloqueantestensina, de los receptores de angiotensina 2 o la asociación de inhibidores de la neprilisina con bloqueantes de los receptores de angiotensina
potasemia. Pueden minimizarse controlando en forma seriada el peso diario, la presión arterial, la función renal y el ionograma. La frecuencia de estos controles es variable y debe ser mayor cuando hay cambios de dosis o vía de administración. Eventualmente puede ser necesario el aporte de sales de potasio o la asocia ción de diuréticos ahorradores de potasio.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs)
• Aumento de la sensibilidad a la insulina y mejor control de la glucemia(21,22).
• un grupo de betabloqueantes,
• Reducción del eflujo simpático central y aumento de la respuesta simpato-inhibitoria desencadenada por estimulación de los barorreceptores(11,12)
Se debe ser cauteloso en el uso de IECAs si existe hiperpotasemia (potasemia > 5 mEq/L), disfunción renal significativa (creatininemia > 2.5 mg/dL, o VFGe < 30 mL/min/1,73 m2 superficie corporal), hipotensión sintomática o severa (PAS < 90 mm Hg), o uso conco mitante de suplementos de potasio, diuréticos aho rradores de potasio, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o trimetoprim-sulfametoxazol.
Un escenario clínico riesgoso y frecuente en la práctica clínica es el de un paciente añoso, a quién se prescriben AINE y que tiene pobre ingesta de líquidos.
• Impacto positivo sobre la enfermedad ateroscle rótica, como lo sugiere la reducción de la tasa de infartos de miocardio asociada al uso de IECAs(16,17)
2.5 mg cada 12 horas 5 mg cada 12 horas
2.5-5 mg cada 24 horas 20-35 mg cada 24 horas
Trandolopril
0.5 mg cada 24 horas 4 mg cada 24 horas
Bloqueantes de los receptores de angiotensina 2 (ARA2)
2.5 mg cada 12 horas 10-20 mg cada 12 horas
IECAs Dosis inicial
Las contraindicaciones, los efectos colaterales y los controles necesarios durante el tratamiento con sacu bitril/valsartán son similares a los de los IECAs. Existe la posibilidad de hipotensión arterial sintomática se cundaria al efecto vasodilatador del sacubitril, así como 2
En esta situación es muy probable que se provoque una injuria renal aguda severa.
Enalapril
Inhibidores de receptores de angiotensina/neprilisina (ARNI)
Lisinopril
cauciones y los controles son similares a los indicados con estos. A pesar de que la mayoría de la evidencia sugiere que los IECAs y los ARA2 tienen eficacia similar en la reducción de hospitalizaciones y de muertes por IC, las guías europeas y americanas prefieren el uso inicial de IECAs y reservan los ARA2 para personas intolerantes a aquellos(25-28).
Captopril
50 mg cada 8 horas
Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida 122 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127
En general conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas de sacubitril/valsartán de 50 a 100 mg VO cada 12 horas, siendo la dosis objetivo de 200 mg VO cada 12 horas. El tratamiento se inicia con 50 mg VO cada 12 horas cuando la PA sistólica es baja (entre 100 y 110 mm Hg), en pacientes que no recibieron previamente IECAs o ARA2 y en individuos con filtrado glomerular reducido entre 30 y 60 mL/min/1.73 m2 de superficie Uncorporal.esquema
posológico seguro consiste en duplicar la dosis de sacubitril/valsartán a intervalos no menores de 2 semanas según tolerancia.
Dosis de IECAs en ICFEVIr
Esta familia de fármacos ejerce efectos biológicos similares a los de los IECAs, pero con una notoria dis minución del riesgo de angioedema y de tos. Las pre
Los efectos colaterales más comunes del tratamiento con IECAs incluyen: hipotensión arterial, tos, peoría de la función renal e hiperpotasemia. La hipotensión asintomática suele ser transitoria y no requiere en general modificar el tratamiento.; si existen síntomas como mareos o sensación de inestabilidad se sugiere tranquilizar al paciente explicándole que se trata ha bitualmente de hechos transitorios. Conviene revisar el resto de la medicación que recibe el paciente, e intentar discontinuar o bajar la dosis de otros vasodila tadores. En caso de ausencia de síntomas congestivos se puede intentar descender la dosis de diuréticos. La tos puede ser secundaria al uso de IECAs y se ob serva en un 11% de los casos(24). Hay que recordar que la tos no siempre depende de los IECAs; hay tos como expresión de edema pulmonar o como expresión de afectación pulmonar tabáquica que frecuentemente coexiste con IC. Si se demuestra que la tos depende de los IECAs se los puede sustituir por un ARA2. Los IECAs suelen causar un descenso del filtrado glo merular con aumento transitorio de la azoemia, la crea tininemia y la potasemia. Si este aumento es moderado no hay que modificar el tratamiento. Se puede admitir un ascenso de creatininemia de hasta un 50 % del va lor basal, o de hasta 3 mg/dL o una caída del VFGe de hasta 35 mL/min/1.73 m2 superficie corporal. También es razonable tolerar un aumento de la potasemia ≤ 5.5 mEq/l. Si la creatininemia o la potasemia se elevan más allá de los límites propuestos se sugiere bajar la dosis del IECA utilizado a la mitad y volver a medir las mismas en 1 a 2 semanas, pero no se debe dudar en realizar controles más precoces en personas con otros factores de riesgo para injuria renal aguda. Por último, si hay un aumento marcado de creatininemia o de potasemia (aumento de creatininemia > 100%, o valor de creatininemia > 3.5 mg/dL; potasemia > 5.5 mEq/L) se sugiere discontinuar los IECAs.
Se trata de la asociación de ARA2 con un inhibidor de la neprilisina. Esta enzima es una endopeptidasa neutra, que inactiva los péptidos natriuréticos y la bradiquinina. Por lo tanto, la administración de un ARNI además de bloquear los receptores de angiotensina 2, eleva las concentraciones plasmáticas de los péptidos natriuréticos, lo que explicaría su alta eficacia en la IC. El sacubitril/valsartán es el único miembro de esta familia de fármacos aprobado para ser usado en el tratamiento de la IC-FEVIr. El estudio PARADIGMHFdemostró mejoría sintomática, reducción de las hospitalizaciones por IC y aumento de la sobrevida con el uso de sacubitril/valsartán comparado con enalapril en pacientes con ICFEVIr(29). Por lo tanto, se aconseja su uso en pacientes con IC-FEVIr en sustitución de IECAs o ARA2. También pueden ser usados de novo en pa cientes con IC-FEVIr que no han recibido previamente ninguna de estos tipos de fármacos.
Tabla
Dosis objetivo
6.25 mg cada 8 horas
Ramipril
contraindicación para el uso de betabloqueantes si no existe hiperreactividad bronquial asociada.
Constituyen el tercer grupo de fármacos que mejoran la sobrevida y la sintomatología en pacientes con ICLosFEVIr(38,39).BRAtienen un efecto diurético e hipotensor, aumentan la potasemia al disminuir la excreción uri naria de este ion e inhiben los efectos adversos de la aldosterona sobre el corazón (incluyendo hipertrofia, fibrosis y arritmogénesis) y sobre otros órganos tales como los vasos sanguíneos y el riñón. Todas estas ac ciones podrían explicar el efecto positivo de los BRA en la IC-FEVIr(40).
Se sugiere cautela con el uso de betabloqueantes en casos de IC-FEVIr grave (clase funcional IV de la NYHA) o si se produjo en forma reciente una exacerbación de la IC, así como frente a bradicardia o síntomas con gestivos persistentes. Merece especial cuidado el uso asociado de betabloqueantes y digoxina, amiodarona o ivabradina, por el riesgo de bradicardia o bloqueo AV. No se aconseja asociar betabloqueantes con verapamil o diltiazem tanto por el riesgo de bradicardia o bloqueo AV como por su efecto inotrópico negativo.
Las dosis de betabloqueantes se muestran en la tabla 3. El tratamiento debe iniciarse en pacientes estables, sin congestión sistémica ni pulmonar, empleando do sis bajas que se aumentan en forma progresiva hasta llegar a la dosis objetivo o a la máxima dosis tolerada en forma similar a como se maneja el incremento pau latino de la dosis de IECAs. Es de importancia crítica explicar al paciente que debe realizar un control de peso seriado y ante un ascenso ponderal significativo y rápido, se debe contactar de inmediato con el equipo asistencial a cargo.
Metoprolol CR/XL
Son contraindicaciones para el uso de betabloquean tes la existencia de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado en ausencia de un marcapasos permanente, la arteriopatía obstructiva de miembros inferiores con isquemia crítica de un miembro, el asma, y las reacciones alérgicas u otras reacciones adversas. Si bien hay guías internacionales que sugieren la po sibilidad de utilizar betabloqueantes cardioselectivos en asmáticos estables, parece prudente ser muy cau teloso con la indicación de dichos fármacos en esta población. Por el contrario, la EPOC per se no es una
El mecanismo de la acción de los betabloqueantes en la IC incluye el antagonismo de los efectos adversos de las catecolaminas sobre el corazón en falla, con re ducción de la frecuencia cardíaca y del requerimiento energético del corazón, inhibición del remodelado y de la fibrosis cardíaca, reducción de la incidencia de arrit mias e inhibición del sistema renina-angiotensina(36,37)
La tabla 4 muestra las dosis recomendadas de los BRA. Como siempre, se sugiere iniciar el tratamiento con do sis bajas que se aumentarán al cabo de 4 a 8 semanas,
Bisoprolol
1.25 mg cada 24 horas
Carvedilol
1.25 mg cada 24 horas 10 mg cada 24 horas
Vignolo W Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127 123
Betabloqueantes
Tabla 3
Dosis de betabloqueantes en ICFEVIr
10 mg cada 24 horas
3.125 mg cada 12 horas 25 mg cada 12 horas
Nebivolol
de angioedema por aumento de las concentraciones plasmáticas de bradiquinina. Está especialmente contraindicada la asociación de inhibidores de la neprilisina con IECAs ya que ambos pueden elevar las concentraciones de bradiquinina con lo que aumenta sustancialmente el riesgo de angioedema. Cuando se decide pasar de IECAs a sacubitril/valsartán se debe esperar por lo menos 36 horas entre la última dosis del IECA y la primera del ARNI para minimizar este efecto adverso.
Los efectos colaterales más frecuentes son la peoría sintomática, con síntomas congestivos o de bajo gasto, bradicardia sinusal o bloqueo auriculoventricular, e hipotensión sintomática o asintomática. Si aparecen síntomas congestivos parece prudente aumentar la dosis de diuréticos y eventualmente disminuir a la mitad la dosis de betabloqueantes. Esta última medida es también adecuada cuando existe bradicardia sinusal o hipotensión sintomática.
Los dos BRA disponibles son la espironolactona y la eplerenona. La espironolactona tiene la desventaja de estimular los receptores de progesterona y de andró genos lo que puede provocar trastornos menstruales en la mujer y ginecomastia e impotencia en el varón. Su costo es, no obstante, significativamente menor que el de la eplerenona.
Betabloqueantes
12.5-55 mg cada 24 horas 200 mg cada 24 horas
Los cuatro betabloqueantes que demostraron reducir la morbimortalidad y los síntomas en pacientes con IC-FEVIr son el carvedilol, bisoprolol, metoprolol CR/ XL y nebivolol (30-35).
Bloqueantes de los receptores de aldosterona (BRA)
Dosis inicial Dosis objetivo
bloqueantes de los receptores
BRA Dosis inicial Dosis objetivo Espironolactona 25 mg cada 24 horas 50 mg cada 24 horas Eplerenona 25 mg cada 12 horas 50 mg cada 12 horas
con control de función renal e ionograma basal, a la semana del inicio del tratamiento o de un aumento de dosis, espaciando luego los controles con prudencia. Si se produce deterioro de la función renal o hiperpotase mia significativos se debe bajar la dosis a la mitad y si la creatinina asciende a más de 3.5 mg/dL o la potasemia supera 6 mEq/L se debe discontinuar la droga.
• Reducción de la fibrosis cardíaca(45).
Se recomienda cautela al indicar iSGLT2 en diabéticos tipo 1, o si existe glucosuria, o con el uso concomitante de otros antidiabéticos (insulina, sulfonilureas u otros) o de diuréticos (tiazidas o diuréticos de asa). La diabe tes tipo 1 no es una contraindicación absoluta para el empleo de iSGLT2, pero existe un riesgo aumentado de cetoacidosis diabética durante el inicio del tratamiento que debe ser cuidadosamente ponderado. Los iSGLT2 generan glucosuria que predispone a infecciones ge nitales y urinarias sobre todo por hongos; este riesgo puede aumentar si ya existe glucosuria antes del inicio del tratamiento. Al igual que en otras situaciones, la asociación con insulina u otros antidiabéticos aumenta el riesgo de hipoglicemia. La asociación con diuréticos puede predisponer a deshidratación, hipotensión sintomática e insuficiencia renal pre renal; los añosos y los individuos frágiles tienen mayor riesgo de sufrir estos efectos adversos.
Son contraindicaciones para el uso de los antialdos terónicos la existencia de potasemia> 5.5 mEq/L, crea tininemia superior a 2.5 mEq/L en varones o 2 mEq/L en mujeres, o VFGe < 30 mL/minuto/1.73 m2 así como en caso de antecedentes de reacciones alérgicas u otras reacciones adversas frente a su administración. La eplerenona es un sustrato del CYP3A4 por lo está contraindicado su uso concomitante con inhibido res potentes este citocromo. Entre ellos se incluyen ketoconazol, itraconazol, nefazodona, claritromicina, ritonavir, y nelfinavir, que pueden generar niveles tóxicos de eplerenona cuando se los administra en forma conjunta.
Se sugiere cautela si la potasemia oscila en torno a 5 mEq/L, si hay disfunción renal con VFGe entre 30-50 mL/min/1.73 m2, así como con el uso concomitante de IECA, ARA2, AINE, suplementos de potasio, o uso de trimetoprim-sulfametoxazol.
Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida 124 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127
• Mejoría de la función endotelial determinando vasodilatación y reducción de la postcarga.
• Por último, los efectos benéficos sobre la función renal coadyuvarían la mejoría de la IC.
Digoxina
Los ISGLT2 son el cuarto pilar terapéutico de la IC-FEVIr. Se ha demostrado mejoría de la calidad de vida, reduc ción de la tasa de hospitalizaciones por IC, y reducción de la mortalidad cardiovascular con el uso de estos fármacos(41). Los efectos benéficos ocurren tanto en diabéticos como en no diabéticos.
• Producción de diuresis osmótica y natriuresis lo que puede reducir la precarga cardíaca(42).
Dosis de de aldosterona en ICFEVIr
Para minimizar las reacciones no deseadas se aconseja estimar la función renal antes de iniciar el tratamiento y luego en forma periódica, así como controlar el estado de hidratación y la PA.
A partir de los estudios EMPA-REG(46) y DAPA-HF (47) empagliflozina o dapagliflozina están indicados en el tratamiento de la IC-FEVIr independientemente de si el paciente es o no diabético, y se destaca el beneficio de la preservación de la función renal comparado con otros fármacos de uso habitual en IC. Las dosis de inicio y objetivo coinciden y se presentan en la tabla 5.
• Mejoría del metabolismo miocárdico con aumento de la eficiencia cardíaca(43).
Los ISGLT2 están contraindicados en casos de reaccio nes alérgicas u otras reacciones adversas previas a los mismos, en el embarazo y la lactancia, cuando el VFGe es menor a 20 mL/min/1.73 m2 de superficie corporal, o si existe hipotensión sintomática con PA sistólica inferior a 95 mm Hg.
Los glucósidos cardíacos, cuyo prototipo es la di goxina, han sido utilizados para el tratamiento de la IC desde el siglo XVIII. Sus efectos benéficos han sido atribuidos a su capacidad de inhibir la ATPasa Na-K activada situada en las membranas celulares incluidos los cardiomiocitos. En forma secundaria aumenta la concentración intracelular de calcio y consecuentemente la contractilidad. Sin embargo,
• Inhibición de la isoforma 1 del intercambiador de sodio e hidrógeno del miocardio lo reduciría los ni veles de sodio y calcio en el citosol y aumentaría las concentraciones de calcio intramitocondriales(44).
Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (ISGLT2).
Los ISGLT2 bloquean el cotransportador de glucosa y sodio localizado en la membrana luminal del tubo con torneado proximal. Diversos mecanismos han sido pos tulados para explicar sus efectos beneficiosos en la IC:
Tabla 4
El estudio DIG demostró que la digoxina no aumenta la sobrevida, pero si es capaz de mejorar los síntomas de IC (48). Hay que recordar que estos resultados se obtuvieron en una época en que el tratamiento de la IC era mucho más limitado que el actual. Por tanto, su aplicabilidad en el contexto terapéutico actual es al menos cuestionable.
La ivabradina es un bloqueante específico del canal if del nodo sinusal. Su efecto farmacológico exclusivo es bajar la frecuencia cardíaca y es efectivo sólo en individuos que están en ritmo sinusal. El estudio SHIFT demostró que la ivabradina redujo la tasa de muerte y hospitalización por IC en pacientes con;
La digoxina tiene una estrecha ventana terapéutica con concentraciones terapéuticas y tóxicas no muy diferentes. Se sugieren concentraciones plasmáticas menores de 1 mg/mL que habitualmente se obtienen con dosis de 0.125 a 0.25 mg día de digoxina.
• ritmo sinusal y
Vignolo W Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127 125
Ivabradina
Dosis de iSGLT2 en ICFEVIr
Una posible indicación de la digoxina es en pacientes con IC-FEVIr y fibrilación auricular concomitante. En este caso la digoxina puede mejorar los síntomas de IC y controlar la frecuencia ventricular.
• frecuencia cardíaca ≥ 70 cpm,
En particular, el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 75 cpm tuvo una mejoría en la sobrevida (49)
Tabla 5
10 mg vo por día 10 mg vo por día
Dosis objetivo Empagliflozina
• FEVI ≤ 35%,
se ha planteado que el principal mecanismo de ac ción de la digoxina es su efecto sensibilizador de las fibras nerviosas aferentes vagales con aumento del tono parasimpático que contrarresta la hipertonía simpática presente en la IC. Además, la reabsorción tubular de sodio disminuye con el bloqueo de la ATPasa Na-K dependiente promoviéndose excreción de agua y cloruro de sodio.
• bajo tratamiento con IECA (o ARA2), betabloquean tes y antialdosterónicos.
Dosis inicial
10 mg vo por día 10 mg vo por día Dapagliflozina
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La insuficiencia cardíaca es un síndrome con síntomas y signos característicos que ocurre en personas con afectación cardíaca estructural o funcional y que con diciona un estado congestivo característico.
La optimización del tratamiento farmacológico mejora sustancialmente el pronóstico vital y la calidad de vida de los pacientes con IC-FEVIr al disminuir sus síntomas y reducir su tasa de internaciones y su mortalidad.
Insuficiencia cardíaca con FEVI reducida 126 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 119-127
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El vericiguat es un estimulante del receptor de gua nilatociclasa soluble. El estudio VICTORIA mostró una disminución de la tasa de muerte o ingreso hospita lario por IC en pacientes con ICFEVIr tratados dicho fármaco. Sin embargo, no se observó disminución de la mortalidad total ni cardiovascular (50).
Se sugiere clasificarla en función del valor y el curso temporal de la FEVI en IC-FEVIr, IC-FEVIIr, IC-FEVIp o
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El tratamiento de la IC-FEVIr consiste en el manejo del estado congestivo habitualmente con diuréticos de asa y en el uso de un fármaco de cada una de las grandes familias de fármacos que han demostrado mejorar la morbimortalidad, a saber, bloqueantes del sistema renina-angiotensina, betabloqueantes, antialdosteró nicos en iSGLT2. Estos fármacos deben incorporarse en forma combinada y gradual, pero sin demoras al plan terapéutico, con control estricto de sus potenciales efectos adversos.
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Es importante conocer los cambios metabólicos y hormonales que ocurren en los distintos estadios de la enfermedad, así como utilizar herramientas de screening y evaluación nutricional para diagnosticar precozmente esta condición. De este modo, es posible intervenir farmacológica y nutricionalmente con la finalidad de retrasar el deterioro orgánico y brindar a nuestros pacientes, una mejor calidad de vida.
*** Médico Especialista en Nutriología Clínica, Coordinadora de Soporte Nutricional Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia. San José, Costa Rica.
This condition is the final expression of a chronic inflammatory systemic response that promotes a negative nitrogen and energy balance, increasing malnutrition, morbidity and mortality.
Resumen. La caquexia es un grave problema de salud de alta prevalencia y con dificultades para su diagnóstico hasta etapas avanzadas. Repercute en los pacientes y en el sistema sanitario por los altos costos que genera su tratamiento, que muchas veces resulta infructuoso.
– un invitado olvidado –
E-mail: nutricion.pasteur@asse.com.uy
** Médico Internista, Especialista en Nutrición Clínica, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, Colegio Mexicano de Nutrición Clínica y Terapia Nutricional. México
La caquexia es un problema de salud mal entendido y diagnosticado, con prevalencia elevada.
**** Médico Intensivista. Ex Director de la Maestría en Nutrición de la Universidad Católica. Ex Presidente de la Federación Latinoamericana de Nutrición Clínica y Metabolismo. Montevideo, Uruguay.
Caquexia en medicina
Dr. Marcelo Yaffé*, Dr. Juan Carlos Castillo**, Dra. Paola Sánchez Corrales***, Dr. Luis Nin Álvarez***
Se trata de un síndrome multifactorial que se define como la pérdida de la masa muscular esquelética (con o sin pérdida de la masa grasa), con deterioro progresivo funcional, que puede ser reversible al inicio del tratamiento con terapia nutricional convencional y que de no considerarse, puede llevar a la muerte al paciente en forma precoz(4).
El síndrome de caquexia es la respuesta inflamatoria sistémica crónica que propicia un balance energéticoproteico negativo y que se expresa clínicamente como pérdida de la masa magra principalmente y del tejido adiposo, siendo mediada principalmente por el factor de necrosis tumoral alfa, interleucina1 y 6 e interferón gama entre otros(1).
Introducción
Opinión de expertos Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 129-134 129
* Médico Internista, Ex Presidente de la Sociedad Uruguaya de Nutrición, Unidad de Soporte Nutricional Especial del Hospital Pasteur. Montevideo, Uruguay.
La caquexia es una condición sindrómica compleja que se da más en pacientes crónicos, pero también se asocia fuertemente a enfermos en estado crítico, como son los que cursan con sepsis, trauma mayor y patología neurológica aguda por mencionar algunos, o estados no críticos como el cáncer.
Palabras clave: caquexia, terapia nutricional, metabolismo oncológico, alimentación parenteral. Keywords: cachexia, nutritional therapy, cancer metabolism, parenteral nutrition.
Abstract. Cachexia is a serious health problem with high prevalence and difficulties in its diagnosis until advanced stages, It affects patients and the health system due to the high costs generated by its treat ment, which is often unsuccessful.
It is important to know the metabolic and hormon al changes that occur in the different stages of the disease, as well as to use nutritional screening and assessment tools to diagnose this condition early and act both pharmacologically and nutritionally in order to delay organic deterioration and provide our patients a better quality of life.
M. Yaffé J.C. Castillo P. Sánchez L. Nin
Esta condición es la expresión final de una respuesta sistémica inflamatoria crónica que propicia un balance nitrogenado y energético negativo, aumentando la desnutrición, la morbilidad y la mortalidad.
Caquexia en medicina: un invitado olvidado
Latinoamérica publicados en 2003 y 2016 muestran que la prevalencia de malnutrición en los hospitales es alta y no se precisa el diagnóstico de caquexia. Además, se pudo demostrar que a la mayoría de los pacientes no les agrada el menú del hospital e ingieren menos del 50 % de los alimentos que se les presentan(8,9).
• la presencia de 3 de 5 de criterios: disminución de la fuerza muscular, fatiga, anorexia, bajo índice de masa libre de grasa y anomalías bioquímicas (incremento en marca dores inflamatorios PCR, IL-6, Hemoglobina < 12 g/dL o hipoalbuminemia < 3.2 g/dL)(18).
Este síndrome incrementa en 3.4 veces la mortalidad, 1.9 días la estancia hospitalaria, aumenta el reingreso hospitalario, así como la estancia en casas de salud. Consecuentemente, tiene un impacto significativo en el costo de la atención.
En el estudio ENHOLA se destaca que en la sala de cuidados intensivos la malnutrición fue de 65%, en medicina fue ligeramente menor 48.4 % y la relativa mente menor fue la sala de cirugía 36.4 %(9).
Los estudios fisiopatológicos destacan, como lo describe Wyart (2020), que la caquexia se representa mejor como un iceberg, en donde el horizonte clínico se encuentra en la atrofia y disminución de la funcio nalidad muscular, así como en el desgaste de la masa grasa también(6). Sin embargo, por debajo está todo el fenómeno de la inflamación crónica de las enferme dades no transmisibles y/o la inflamación hiperaguda del paciente crítico, en donde se agregará:
130 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 129-134
• la disfunción mitocondrial con incremento en la producción de radicales libres,
Un poco de historia
El común denominador de las enfermedades crónicas es la inflamación crónica de bajo grado y la resistencia a la insulina.
Se considera que la pérdida del 30 % del peso cor poral se asocia con una mortalidad muy importante, siendo la causa de muerte en el 30 a 50 % de pacien tes con cáncer(1,5).
• caquexia refractaria (igual que la anterior pero con pobre respuesta a la terapia oncológica y nutricio nal)(1,4)
• el efecto hipotalámico que tienen las citoquinas, disminuyendo importan temente el apetito.
En la caquexia también se da este fenómeno, entonces no es de extrañar que haya ca quexia cardíaca, respiratoria, renal, respiratoria, por inmu nodeficiencia, por cáncer, por trastornos neurológicos y mentales.
Las primeras descripciones de la caquexia datan de la antigua Grecia, con Alecmeón de Crotona e Hipó crates, quienes destacaban la relación entre la mala alimentación y la enfermedad.
• pre-caquexia (solo pérdida de peso > 5 %, con ano rexia y cambios metabólicos),
• la disminución en la producción de ATP, además de
• caquexia (pérdida de peso > 5 % o IMC < 20 o sarcopenia y pérdida de peso > 2 %, agregando la disminución en la ingesta de alimento y la inflama ción sistémica) y
• la resistencia a la insulina,
En 2008 se publica el primer consenso de caquexia en donde se destacan como criterios diagnósticos:
La carne se consume y se hace agua, el vientre se llena de agua también, los pies y las piernas se hinchan, los hombros, las clavículas, el pecho y los muslos se derriten… La enfermedad es fatal(1).
Diagnóstico
En 1785 Withering introduce la expresión de “emacia ción de los enfermos del corazón” y en 1960 Charles Mauriac acuña el termino de “cachéxie cardiaque” y hasta finales del siglo XIX y principios del XX, se le vincula con enfermedades crónicas como cáncer, diabetes y Etimológicamente,tuberculosis(2).proviene del griego καχεξíα ka chexía que significa “mala constitución”(2,3).
El relativo poco interés y conocimiento que tiene el cuerpo médico en temas de nutrición hace que no se establezca un diagnóstico de malnutrición en forma Además,oportuna.la prescripción die tética no es realizada en muchos casos por personal profesional y menos aún supervisada, por lo que frecuentemente se suspenden los alimentos por procedimientos y poca supervisión nutricional por falta de cuidado e interés del cuerpo directivo del Estudioshospital(7).en
Hipócrates
• pérdida de peso no propositiva de al menos 5 % en 12 meses o un IMC < 20 kg/m2,
En 2011, en un nuevo consenso de caquexia en cán cer, se clasifica en:
1. Fenotípico: pérdida de peso no propositiva o bajo índice de masa corporal y disminución de la masa muscular demostrada por métodos paraclínicos (impedancia, bioeléctrica, DEXA o TAC abdominal).
Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 129-134 131
Por otra parte, se han descrito múltiples efectos de la caquexia o malnutrición que repercute en incremen to significativo en los costos de atención en salud(12):
2. Etiológico: se destaca la disminución de la ingesta de alimento y demostrar un estado inflamatorio agudo y/o crónico y la severidad de la desnu trición, que dependerá principalmente de la gravedad de la pérdida de peso y/o de la masa Ademásmuscular(10).delapérdida de la masa muscular determi nada por DEXA, BIA o TAC, es importante determinar si la capacidad funcional del sujeto está disminuida (dinapenia). Ello puede determinarse con un ergóme tro o confirmando que la velocidad de marcha es de menos de 1 m/seg o el paciente no puede caminar más de 400 m en 6 minutos, como lo propone la So ciety of Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders, (11)
Estos estudios utilizan la herramienta del Nutrition Risk Screening y la Evaluación nutricional subjetiva. En la actualidad se ha difundido mucho el consenso de criterios de diagnóstico de malnutrición publicado en 2018 por el Global Clinical Nutrition Community (GLIM)(10) :
• aumento de la morbimortalidad.
Epidemiología
• deterioro cognitivo y de la calidad de vida
Yaffé M, Castillo JC, sánChez P, nin l
• mayor toxicidad en quimioterapia,
Se estima que en Estados Unidos hay al menos 5 millones de personas con caquexia (4) , síndrome complejo, multifactorial altamente prevalente en las salas de medicina interna y de cirugía derivado de un proceso inflamatorio crónico y/o agudizado que tiene pobre respuesta al tratamiento, con im pacto significativo en la morbimortalidad, estancia hospitalaria prolongada, generación de fragilidad y deterioro importante de la calidad de vida.
Opinión de expertos
• inmunocompetencia deteriorada,
Dada la heterogeneidad de la población y sus distin tos estadíos, es difícil precisar la prevalencia general por lo que las diferentes publicaciones se enfocan a grupos específicos de enfermedades.
• úlceras por presión,
• limitación de la movilidad y riesgo de caídas,
Caquexia renal
Como se mencionó previamente las primeras descrip ciones de caquexia fue en pacientes con insuficiencia cardíaca(5). La mortalidad anual por caquexia cardíaca se estima de 20 a 40 % utilizando los criterios ya Enmencionados(14).estospacientes se suma la inflamación crónica de bajo grado del síndrome metabólico que tienen casi to dos los pacientes cardiópatas, con el bajo gasto cardíaco que acelera el deterioro muscular, además del poco interés del médico de derivar oportunamente a estos enfermos a los servicios especializados de nutrición.
Metabolismo del paciente oncológico
Metabolismo proteico
Caquexia y cáncer
Anker en 2021 publica que la prevalencia de malnutri ción en pacientes con COVID-19 fue de 42 % utilizando los criterios GLIM, pero la pérdida de peso se reporta en el 29 a 52 %(17), siendo secundaria al estado inflamato rio grave, las alteraciones del gusto y olfato, ventilación mecánica, la posición prona entre otros, dejando como secuela una fatiga importante en estos pacientes.
presión de las enzimas piruvato quinasa y lactato deshidrogenasa están asociadas positivamente con la proliferación del tumor y a un pobre pronóstico(23,24) Este incremento en el lactato producido por las células tumorales tiene un efecto en la función de las células NK, llevando a un bloqueo en la diferenciación de los monocitos a células dendríticas(23).
La prevalencia general de caquexia en cáncer se es tima en un 20 %, pero en el de páncreas y estómago llega al 87 %; colorrectal, pulmón, próstata y linfoma no Hodgkin 61 %; mama, sarcomas, leucemias y lin foma Hodgkin 40 %(13)
Los pacientes con insuficiencia renal han sido estu diados por mucho tiempo por cursar un desgaste energético proteico con pérdida de la masa corporal, que corresponde realmente a caquexia. Se consideran diagnósticos los cambios en la inges ta de alimento, disminución de la masa corporal e Sehipoalbuminemia.haestablecido una prevalencia de 60 a 82 % en insuficiencia renal aguda y del 11 al 54 % en insufi ciencia renal crónica estadios 3 a 5(14).
Algunos estudios permiten observar un incremento en los tejidos de algunos aminoácidos en pacientes con cáncer y una disminución de los mismos en san
Dentro del proceso de metabolismo de los carbohidratos predomina la glicólisis anaerobia realizada a nivel del citosol, seguida por una fermentación láctica, con una disminución de la función mitocondrial. Este fenómeno fue descrito por Otto Warburg en 1924, donde plantea que la célula cancerosa usa la glicólisis para producir lactato, aún en condiciones de normoxia celular(20,23-25). Lo anterior se ha respaldado en estudios que observan incremento del ácido láctico y descenso en la glucosa de los tejidos de pacientes con cáncer en comparación con personas sanas, este fenómeno aún no ha sido bien descrito pero se propone que puede ser debido a la sobreexposición de transportadores de glucosa y hexoquinasa tipo II(23,24)
Caquexia y COVID-19
Específicamente en pacientes con cáncer, la preva lencia de caquexia es alta y más en pacientes con cáncer del tubo digestivo, pulmón, y hematológicos(1).
Caquexia en medicina: un invitado olvidado 132 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 129-134
Metabolismo glucídico
Dentro de los pacientes con cáncer, por lo menos el 50 % ha perdido peso en alguna etapa de su enfer medad. Además del efecto que tiene directamente el tumor, hay otros factores que agravan la evolución como es la boca seca, disfagia, disgeusia, constipa ción, náuseas, vómitos y diarrea.
Caquexia cardíaca
Por otro lado, se ha descrito que en algunos tumores se da una mayor actividad de la fosfoquinasa 6- fruc tosa, que disminuye la disponibilidad de la glucosa favoreciendo la glicolisis. El cambio glucolítico se ha identificado con la transformación oncogénica y la señal de transducción molecular, así como con la vía del factor inducible de hipoxia, la vía de señalización de la insulina y la vía de P13K-Akt-mTOR(23,24). Algunas enzimas también se encuentran vinculadas en estos cambios metabólicos como por ejemplo la sobreex
Es importante rescatar que una pequeña cantidad de células cancerosas aún utilizan glucosa en pequeñas cantidades para la fosforilación oxidativa y que estas células también pueden utilizar fumarato para generar energía en condiciones especiales de ausencia de glucosa e hipoxia severa(23)
En lo que respecta al metabolismo de aminoácidos estos son indispensables para la síntesis proteica y la formación del citoesqueleto. También son fuente energética en situaciones que se requiera, incluso los aminoácidos de cadena ramificada como leucina, isoleucina y valina son recursos alternativos para la obtención de energía en las células tumorales(23,24).
Los pacientes oncológicos presentan una gran variedad de alteraciones metabólicas que llegan a provocar síntomas que pueden impactar el estado nutricional (cáncer: patología “gold estándar” en cuan to a los cambios metabólicos)(19).
Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 129-134 133
Caquexia y artritis reumatoide
La principal característica de las modificaciones en el metabolismo de lípidos en las células oncológicas es un incremento en la tasa de lipogénesis y una regu lación positiva de la oxidación de los ácidos grasos Lamitocondriales(23)oxidaciónde lípidos es iniciada por el ataque de radicales libres a la membrana lipídica, generando una gran cantidad de productos reactivos, los que han sido implicados en la iniciación y promoción del tumor(24).
Caquexia respiratoria
gre, debido a una sobreexpresión del transportador del aminoácido tipo L (LAT1) o como efecto de la desnutrición. Además se presenta una degradación de la matriz extracelular por la sobreexpresión a las metaloproteinasas de la matriz (MMPS) y la degrada ción autofágica activada de proteínas intracelulares se consideran como la fuente potencial de acumulación de aminoácidos en tejidos tumorales(23)
cambios en la producción energética, precursores biosintéticos e intermediarios de señalización(20,21).
Otros aminoácidos también juegan un papel funda mental, por ejemplo algunas células cancerosas no pueden sobrevivir en ausencia de glutamina, ya que se afectaría su crecimiento a través de su capacidad para controlar el regulador de la transcripción de proteína ElmTORC1(23,26)triptófanoy sus metabolitos también están asocia dos a la patogénesis y pronóstico de varios tumores malignos. Se ha descrito también que la glicina podría
El metabolismo acelerado de los lípidos y la siguiente formación de cuerpos cetónicos podrían explicar el hecho del adelgazamiento incontrolable del paciente en fases avanzadas de la enfermedad(23, 26).
En cáncer se encuentra a nivel de los tejidos mayores concentraciones de ácido hexadecenoico, ácido doco sahexaenoico, ácido octadecaenoico y hidroxibutirato. De ellos, el hidroxibutirato es el producto más común de la degradación de los ácidos grasos por la vía de la oxidación, lo que sugiere una descomposición más in tensa de los ácidos grasos en esos microambientes(23).
Finalmente, en pacientes con neumopatías crónicas ocurre lo mismo que con otras patologías crónicas en las que no hay una estandarización de criterios.
Dichos cambios inician a nivel celular con el objetivo de incrementar la tasa de proliferación y el crecimien to celular. Dentro de estas modificaciones están los
Cuando hay aminoácidos elevados en el ambiente, contribuyen a la carcinogénesis mediante la produc ción de metabolitos intermediarios que promueven el crecimiento tumoral y la agresividad como es el caso de algunas poliaminas. La producción de poliaminas inicia desde la conversión de la arginina en ornitina por acción de la arginasa(23,26)
inhibir la proliferación de células del endotelio vascular, controlando la velocidad de crecimiento tumoral(23)
Metabolismo lipídico
Opinión
Yaffé M, Castillo JC, sánChez P, nin l de expertos
Cambios metabólicos en pacientes oncológicos
En pacientes con artritis reumatoide no hay una es tandarización de criterios de caquexia, pero se estima que su prevalencia es del 19 a 32 %(15).
Para caquexia respiratoria principalmente se utilizan los criterios del consenso de 2011, estimándose una prevalencia de 4.7 a 10.4 %(16).
La dieta y la nutrición son los principales aspectos ambientales y se han convertido en componentes clave para explicar el metabolismo de las células cancerosas(21).
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Las células tumorales tienen la capacidad de explotar, secuestrar e interrumpir programas celulares para la regulación de la división, supervivencia y crecimiento celular que lleva a la formación y a la diseminación de los tumores(22)
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22. Casim S, Pouyssegur J. Tumor Microenvironment: A metabolic player that shapes the immune response. International Journal of molecular sciences. 2019; 21 (157): 0-23.
Bibliografía
del tumor, la población de células estromales e inmunes, las características mecánicas del tumor y la arquitectura del mismo (21) .
Es importante remarcar que la proliferación histo lógica o HPB, que puede ocasionar un crecimiento prostático benigno (CPB), no requiere tratamiento en sí misma, ya que asumimos su naturaleza benigna.
All doctors who deal with this broad subject: gener al and family doctors, internists, nephrologists and urologists, must be open to rethinking the diagnostic and therapeutic aspectsdiagnostic and therapeutic aspects, in order to perform a medicine that fits in creasingly to the individual needs of our patients.
Dr. Emmanuel Montaña y Dr. Fernando Gómez Sancha Clínica CEMTRO, ICUA Madrid, España, 2014.
El término HPB da cuenta no sólo del proceso histo lógico de proliferación de células musculares lisas y epiteliales dentro de la zona de transición que ocurre en la glándula -que es el más frecuente- sino también de aspectos clínicos y funcionales que pueden darse de forma concomitante.
Dr. Emmanuel Montaña Kemayd
Profesor Agregado de la Cátedra de Urología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Máster en Uro-Oncología. Universidad Cardenal Herrera. España. Cirugía láser de próstata. Hospital Británico. Montevideo, Uruguay.
Abstract. The therapeutic approach of Benign Pros tatic Hyperplasia is increasingly broad, and access to increasingly less invasive techniques has increased remarkably.
Hiperplasia Próstática Benigna
Palabras clave: hiperplasia prostática benigna, tratamiento, enucleación prostótica, láser, Holmium YAG. Keywords: benign prostatic hyperplasia, treatment, prostatic enucleation, laser, Holmium YAG.
Tratamiento Láser en Hiperplasia Prostática Benigna
Laser treatment of BPH has made possible to respond to many situations, being today the present and no longer the future in the endoscopic approach to the prostate.
La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es una en tidad anatomo-clínica de elevada incidencia, que puede afectar hasta el 80 % de los pacientes mayores de 80 años(1). Se manifiesta en general a partir de la quinta década de la vida, generando un gran impacto en la calidad de vida de nuestros pacientes así como en el sistema sanitario.
Resumen. El abordaje terapéutico de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es cada vez más amplio, habiéndose incrementado de forma notable el acceso a técnicas cada vez menos invasivas.
Todos los médicos que abordamos este tema tan am plio: médicos generales y de familia, internistas, nefró logos y urólogos, debemos estar abiertos al replanteo de los aspectos diagnósticos y terapéuticos, a fin de realizar una medicina que se ajuste cada vez más a las necesidades individuales de nuestros pacientes. El tratamiento con láser de la HPB ha permitido dar respuesta a muchas situaciones, siendo hoy el pre sente y ya no el futuro en el abordaje endoscópico de la próstata.
Presentación clínica
E-mail: emmanuelmontana@gmail.com
Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 137-140 137
• la decisión personal del paciente en cuanto al tratamiento a aplicar, pasando por
• por alteraciones en el llenado o irritativos y • los que se dan en la fase de vaciado vesical u obstructivos(3).
• la aparición de complicaciones. La cirugía láser de próstata, en particular la enucleación Holmium, se ha convertido en el abordaje de elección para el tratamiento quirúrgico de esta Laentidad.técnica aporta excelentes resultados en cuanto a lo funcional a corto, mediano y largo plazo, disminu yendo los tiempos de estadía hospitalaria y sondaje vesical, lo que a nuestro criterio la convierte en el nuevo “Gold Standard” en el tratamiento quirúrgico de la HPB.
De manera complementaria, algunos pacientes pue den requerir la aplicación de tratamientos médicos orientados al manejo de los síntomas del tracto uri nario inferior y su HPB.
Figura 2 Procedimiento láser donde se aprecia la fibra láser disecando el plano capsular del lóbulo lateral derecho prostático.
El inicio del crecimiento es variable, en general en torno a los 40 a 45 años de edad, y no todos los pa cientes con HPB desarrollarán en algún momento crecimiento prostático benigno, por lo tanto se puede tener HPB con una próstata de tamaño habitual.
Sin embargo, en algunos escenarios clínicos dicho manejo puede no ser apropiado, de donde surge la necesidad de tratamientos o abordajes quirúrgicos. Estas indicaciones pueden surgir a partir de:
• la presencia de efectos adversos indeseables así como
La próstata puede ocasionar uropatía obstructiva baja (UOB) dada su situación y patología, siendo fun damental también definir que no todos los pacientes con crecimiento prostático benigno tendrán UOB(2).
Tratamiento e indicacones
• falta de respuesta al tratamiento médico o
En cuanto a la presentación clínica reconocemos que los síntomas del tracto urinario inferior (STUI o LUTS por sus siglas en inglés) aumentan en severidad y fre cuencia con la edad, pudiendo diferenciarse aquellos síntomas que se dan:
El objetivo del tratamiento en la HPB es el alivio sintomático originado por la uropatía obstructiva baja así como el tratamiento de sus complicaciones.
• la progresión de su HPB o
En el primer grupo reconocemos a la urgencia mic cional como uno de los más importantes, la cual es responsable en gran parte de la afectación en la calidad de vida. En ocasiones puede acompañarse de incontinencia urinaria de urgencia. La polaquiuria nocturna o diurna es también un síntoma frecuente y al igual que los anteriores en general traduce una afectación secundaria del músculo detrusor por la Enobstrucción.elsegundo grupo, los STUI de vaciado, puede eng lobarse por ejemplo en la disuria, en general marcada en los primeros momentos de la micción, que afecta las características del chorro miccional con debilidad y pérdida de la uniformidad del mismo. La sensación de vaciado incompleto al culminar la micción, es uno de los elementos que en mayor medida se vinculan al riesgo de progresión de la entidad.
Figura 1 Visión endoscópica de lóbulos prostáticos obstructivos de la luz uretral.
Tratamiento Láser en Hiperplasia Benigna de Próstata 138 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 137-140
En los últimos años, vinculado seguramente a un incremento en el conocimiento de la patología así como al desarrollo de nuevos abordajes quirúrgicos, este paradigma ha ido cambiando, siendo actualmen te el encare terapéutico dirigido a prevenir las complicaciones y evitar la progresión de la patología(4). Clásicamente el tratamiento se inicia con un manejo conservador, en cuanto a hábitos de vida y aspectos higiénico-dietéticos que afectan la calidad miccional.
La absorción de la energía ocurre sobre todo a nivel del agua o los tejidos que la contengan y su penetra ción está limitada, aproximadamente entre 3 a 4 mm, lo cual le otorga características únicas, como menor incidencia de síntomas irritativos luego de procedi mientos prostáticos y una adecuada hemostasis(5,6).
Uno de los pioneros es el Dr Fernando Gómez Sancha en España, quien ha sido un referente para los que llevamos adelante este tipo de técnicas en EnUruguay.losprocedimientos de enucleación prostática se realiza una disección del tejido separando el creci
Técnica quirúrgica
Láser Holmium
Se realiza un abordaje endoscópico transuretral (ver figuras 1 y 2). Incidiendo la mucosa a nivel de la uretra prostática se accede a nivel distal (lateral al veru montanum) al espacio o plano capsular, por el cual transcurre la cirugía. Esto permite trabajar con relativa comodidad con los líquidos de irrigación utilizados, en este caso con solución salina de NaCl al 0.9 %, disminuyendo su absorción intravascular y manteniendo una adecuada hemostasis(7)
miento prostático de la llamada “cápsula prostática” o sector periférico de la glándula, permitiendo así niveles óptimos de desobstrucción.
Desde hace ya unos años, el desarrollo de las técnicas de enucleación prostática endoscópica se ha incre mentado a nivel mundial.
Experiencia en Uruguay
El posterior “volcado” del tejido enucleado a la luz vesical y su posterior morcelado (ver figura 4) es decir aspiración y fragmentación de la misma nos permite el envío de la pieza a estudio Anatomo Patológico sin la necesidad de realizar un abordaje abierto vesical con sus consecuencias.
Montaña E Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 137-140 139
Dada la elevada incidencia de la patología, y la re lativa rápida velocidad de introducción de nuevas tecnologías en Uruguay, hemos logrado un buen desarrollo de la técnica, sumándose cada vez más urólogos que la aplican.
Dado que tiene la capacidad de trasmitirse por fibras ópticas se ha convertido en una herramienta multi funcional en la urología endoscópica.
El Holmium YAG (Yttrium Aluminium Garnet) es un láser pulsado con una longitud de onda próxima a los 2100 nm, es decir dentro del espectro del infrarrojo e invisible al ojo humano.
1. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC et al: The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984; 132: 474.
Figura 3 Posicionamiento del paciente durante la enucleación láser de próstata. Hospital Británico. Montevideo.
7. El Tayeb, M.M., et al. Holmium Laser Enucleation of the Prostate in Patients Requiring Anticoagulation. J Endourol, 2016. 30: 805.
Dada la elevada incidencia de la patologia y el mayor conocimiento de la misma, ha habido un creciente interés por parte de los pacientes y los médicos en buscar opciones cada vez menos invasivas en el tra tamiento de la HPB.
SI bien cada vez son más los tratamientos que buscan la mínima invasividad, la enucleación Holmium es la técnica de referencia para la desobstrucción quirúr gica y es con la cual se deberían comparar el resto de los abordajes.
Aprobado para publicación: 01/06/2022
6. Yin, L., et al. Holmium laser enucleation of the pros tate versus transurethral resection of theprostate: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Endourol, 2013. 27: 604.
3. Welliver C, Feinstein L, Ward JB et al: Trends in lower urinary tract symptoms associated with benign
rience. J Endourol, 1995. 9: 151. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/7633476/.
prostatic hyperplasia, 2004 to 2013: the Urologic Diseases in America Project. J Urol 2020; 203: 171.
Tratamiento Láser en Hiperplasia Benigna de Próstata 140 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 137-140
El desarrollo del tratamiento con láser aplicado a la próstata ha permitido dar respuesta a muchas situa
Bibliografía
Desde hace ya más de 10 años se realizan procedi mientos con distintos tipos de láseres (fotovaporiza ción, incisiones, enucleaciones, resecciones) contando hoy con láseres de alta potencia (80W o más) que redundan en aportes a la técnica y mejoran los re sultados (ver figura 3).
5. Gilling, P.J., et al. Combination holmium and Nd:YAG laser ablation of the prostate: initial clinical expe
Conclusiones
4. McConnell J, Roehrborn C, Bautista O et al: The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387.
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2. Gades NM, Jacobson DJ, McGree ME et al: Dropout in a longitudinal, cohort study of urologic disease in community men. BMC Med Res Methodol 2006; 6:58.
Figura 4 Pieza de material prostático morcelado, previo a la preparación para envío a estudio de anatomía patológica.
* Asistente de Clínica Urológica (Grado II)
Abstract. Urinary tract infection is a highly prevalent clinical entity, occupying the first place in frequency among bacterial infections in women.
This article summarizes the main clinical, diagnostic and therapeutic aspects implemented through the Antimicrobial Optimization Program (PROA) of the Hospital de Clínicas, which the clinician must consider when dealing with a patient with urinary tract infection.
El 50 a 80 % de las mujeres de la población general tendrá una infección urinaria, como mínimo, en toda su vida.
Dra. Noelia Ferreira Revello
La prevalencia de bacteriuria en mujeres jóvenes es 30 veces mayor que en los hombres, no obstante, con el avance de la edad esta relación disminuye, observándose en pacientes mayores de 65 años una prevalencia en el sexo femenino de 20 % vs 10 % en hombres.
Infecciones del tracto urinario femenino abordaje diagnóstico y terapéutico
E-mail: nferreirarevello@gmail.com
Palabras clave: infección urinaria, menopausia, infecciones recurrentes, Escherichia coli, antibioticoterapia, PROA.
–
–
Keywords: urinary tract infection, menopause, recurrent infections, Escherichia coli, antibiotic therapy, PROA.
We consider extremely important to know the diag nostic and therapeutic strategies available for the management and prevention of these infections.
Introducción
Encare clínico-terapéutico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151 141
En el presente trabajo se resumen los principales aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos imple mentados a través del Programa de Optimización de Antimicrobianos (PROA) del Hospital de Clínicas, que el médico clínico debe considerar al momento de encarar a una paciente con infección urinaria.
Dra. Noelia Ferreira Revello*, Prof. Dr. Roberto Puente**
Resumen. La infección urinaria es una entidad clí nica con alta prevalencia, ocupando en la mujer el primer lugar en frecuencia dentro de las infecciones Consideramosbacterianas. de suma importancia el conocimiento de las estrategias diagnósticas y terapéuticas disponi bles para el manejo y prevención de estas infecciones. Es fundamental identificar la localización anatómica donde se gesta la infección, así como las caracte rísticas estructurales y funcionales de la vía urinaria. Aunque los beneficios para los pacientes del uso de antibióticos son claros, el uso excesivo e indebido ha contribuido al creciente problema de resistencia entre las bacterias uropatógenas, siendo una amenaza para la salud pública.
Although the benefits for patients of the use of an tibiotics are clear, their excessive and improper use has contributed to the growing problem of resistance among uropathogenic bacteria, being a threat to public health.
** Ex-Profesor de Clínica Urológica
Facultad de Medicina Hospital de Clínicas. UDELAR Urólogo. Hospital Británico. Montevideo, Uruguay.
It is essential to identify the anatomical location where the infection develops, as well as the structural and functional characteristics of the urinary tract.
Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas. UDELAR Uróloga. Hospital Británico.
La infección urinaria es una entidad clínica común, con alta prevalencia a nivel mundial, que supone un alto costo financiero a los sistemas de salud. En la mujer ocupa el primer lugar en frecuencia dentro del grupo de infecciones bacterianas.
Las infecciones urinarias son la causa más frecuente de bacteriemia de origen comunitario y responsables del 5-7 % de las sepsis graves que requieren ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), con posible evolución a fallo multiorgánico. En el medio hospitalario, representan hasta el 40 % de las infecciones nosocomiales, y son el reservorio institucional más importante de patógenos resistentes.
• ITU baja: uretritis, cistitis, prostatitis.
• ITU alta: pielonefritis, absceso intrarrenal o pe Considerandorinéfrico. la evolución y la eventual coexistencia de factores de riesgo, la ITU se considera:
• ITU complicada: pacientes que presentan alguna de las condiciones que determinan mayor riesgo de evolución desfavorable. Mujeres gestantes, hombres, inmunodepresión, insuficiencia renal, trasplante renal, uropatía obstructiva.
• ITU recurrente: recurrencias de ITU (no compli cada o complicada), con una frecuencia de 3 ITU/ año o 2 ITU en los últimos 6m.
La relevancia de las infecciones del tracto urinario (ITU) viene determinada por los siguientes hechos:
En la población general, la microbiota urinaria sufre cambios “fisiológicos” en función de la edad y género, predominando Lactobacillus en mujeres y Corynebacterium en hombres(1).
• ITU asociada a catéter: ITU en presencia de ca téter urinario permanente, sin evidencia de otras fuentes de infección.
• Urosepsis: disfunción orgánica que causa riesgo vital debido a una ITU.
Infecciones del tracto urinario femenino
El uso de antibióticos de amplio espectro puede afectar negativamente a esta microbiota urinaria, disminuyendo la flora bacteriana beneficiosa y favoreciendo una selección de flora patógena, que podrá ocasionar síntomas de infección urinaria.
Contrariamente a lo afirmado por la doctrina médica clásica, la orina no es estéril.
En las UCI hospitalarias, son la segunda infección más frecuente, después de las neumonías asociadas a la ventilación mecánica(4).
• ITU no complicada: mujeres sanas no gestantes con cistitis o pielonefritis, pueden ser esporádicas o recurrentes.
Las especies bacterianas Lactobacillus y Estreptococos (bacterias ácido lácticas) se encuentran con frecuencia en íntima relación con el tracto urinario, ejerciendo un papel protector frente a las especies patógenas.
En el año 2011, la Guía Europea de Urología en su sección de Infecciones en Urología propone un sistema de clasificación de las infecciones del tracto urinario utilizando el acrónimo ORENUC, basado en la presentación clínica, el nivel anatómico, el grado de severidad de la infección, la categorización de los factores de riesgo y la disponibilidad de la terapia antimicrobiana adecuada según localización, evolución y factores de riesgo (ver tabla 1)(5).
La microbiota urinaria, está formada por un amplio rango de 20-500 especies bacterianas de los filos Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Bacteroidetes, Proteobacteria, Chloroflexi, Spirochaetes, Synergistetes y Fibrobacteres.
El promedio de recurrencia en mujeres es de 2.6 infecciones urinarias al año, lo cual hace de suma importancia el conocimiento de las estrategias diagnósticas: factores de virulencia de la bacteria vs incapacidad del huésped de implementar mecanismos de defensa adecuados, así como las estrategias terapéuticas disponibles para el manejo y prevención de estas infecciones.
• Elevada prevalencia, pueden afectar a cualquier persona en cualquier rango de edad y género, tanto a nivel comunitario como hospitalario.
• Diagnóstico clínico confirmable -por tira reactiva o urocultivo- lo que hace posible iniciar un trata miento antibiótico inmediato de forma empírica, siendo la clave de una correcta antibioticoterapia el conocimiento de la flora local y sus patrones de resistencia.
Definición y clasificación
Se define como infección urinaria (IU) a la respuesta inflamatoria del urotelio frente a la invasión bacteriana. Cuando la virulencia bacteriana aumenta o los mecanismos de defensa del huésped se deterioran, se produce inoculación, colonización e infección bacteriana.
La clasificación según la localización anatómica de la ITU, distingue:
Hay evidencia que relaciona la “disbiosis” (cambios en la diversidad o cantidad de microbiota urinaria normal) con algunas patologías urológicas. Un ejemplo, es la incontinencia urinaria de urgencia, donde hay una clara disminución de Lactobacillus frente a un aumento de Gardnerella , siendo más severos los síntomas en aquellos pacientes que muestran menor diversidad microbiótica en su orina(2,3).
142 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151
Microbiota urinaria
• Los principales factores de riesgo para su apa rición y recurrencia son conocidos, así como las medidas preventivas más eficaces.
Complicada
• Candida spp
Sonda vesical permanente y factor de riesgo urológico sin posibilidad de solución
Extra renal
• P. aeruginosa y
Factores de riesgo extra urogenitales con riesgo de pronóstico más grave
• Mujeres premenopáusicas: actividad sexual, uso de diafragmas, espermicidas, diabetes, historia de ITU o ITU durante la infancia, antecedentes familiares de ITU.
• Enterococcus spp
• Klebsiella pneumoniae
• Candida spp
Ciertos microorganismos menos frecuentes, como Gardnerella vaginalis, especies de Mycoplasma y Ure aplasma urealyticum, pueden infectar a los pacientes con catéteres intermitentes o permanentes(1).
En general, se suele aislar un único patógeno en la mayoría de los casos, anaerobios facultativos, procedentes de la flora intestinal. Otros uropatógenos como Staphylococcus saprophyticus, epidermidis y
En ITU no complicadas otros gérmenes causantes son:
• Staphylococcus aureus
Epidemiología
Proteus, Klebsiella y Corynebacteria urealyticum son bacterias productoras de ureasa, por lo que favorecen la aparición de litiasis infecciosa.
complicadaNo
En ITU complicadas, por detrás de E. coli (65 %), los patógenos más frecuentes son:
Hombre o mujer embarazada Considerarlas complicadas, dado riesgo de peor pronóstico
• Streptococcus del grupo B(6).
Sonda vesical permanente Obstrucción urinaria no resuelta Vejiga neurógena no controlada
• Staphylococcus saprophyticus (responsable del 10 % en la mujer sexualmente activa)
• P. mirabilis
Insuficiencia renal relevante Nefropatía poliquística
• K. pneumoniae
Cateterizado
Los factores predisponentes más frecuentes por grupos de edad y género son:
Infecciones del tracto urinario femenino 144 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151
Nefrológicos
Obstrucción ureteral (litiasis, estructural) Sondaje vesical temporal Bacteriuria asintomática (embarazada, trasplante renal en los primeros 60 días)
Nefropatía con riesgo de pronóstico más grave
Candida albicans se originan en la flora de la vagina o la piel del periné. La bacteria más frecuentemente aislada es la Escherichia coli uropatógena, tanto en ITU no complicadas (75 %) como en complicadas (65 %).
• Mujeres postmenopáusicas y ancianas: defi ciencia estrogénica, historia de ITU antes de la menopausia, estado funcional o mental alterado, incontinencia urinaria, cateterización urinaria.
• Proteus mirabilis
Sistema ORENUC Categoría de riesgo Ejemplo: 0 (no factores) No hay factor de riesgo conocido
Diabetes mal Inmunodepresióncontroladarelevante Enfermedades del tejido conectivo
Factores de riesgo urológico con riesgo de pronóstico más grave que se pueden resolver durante el tratamiento
Tabla 1
• Enterococcus faecalis
Clasificación de ITU en complicada/ No complicada.
• S. aureus
La prevalencia en mujeres aumenta con la edad (20 % en mujeres mayores de 65 años, en comparación con 11 % en la población general).
En mujeres jóvenes sexualmente activas, también es más frecuente la recurrencia. Tras un primer episodio de ITU sintomática, el 27 % presenta una recurrencia confirmada en los 6 meses posteriores, y el 2.7 % una segunda recurrencia en el mismo periodo.
Recurrente ITU recurrente sin riesgo de mal pronóstico
Diabetes controlada Deficiencia hormonal en mujeres posmenopáusicas
• Pseudomona aeruginosa
La prevalencia de ITU sintomática es mayor en muje res, con un pico a los 14-24 años relacionado con la actividad sexual, con resolución espontánea de los síntomas en 1 de cada 4 casos.
• Streptococcus del grupo B
Urológicos
Etiología
Vejiga neurógena controlada
Los factores de virulencia, como la adhesina bacteriana, juegan un papel en la determinación de la capacidad del microorganismo de adherirse, colonizar el periné y la uretra con posterior migración a las vías urinarias, desencadenando la respuesta inflamatoria del urotelio. El aumento de la receptividad de la célula epitelial, predispone al paciente a desarrollar infecciones urinarias recurrentes, siendo un rasgo genotípico.
Ferreira revello N, PueNte r Encare clínico-terapéutico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151 145
Se recomienda un tratamiento corto de 4 a7 días en función del germen aislado y su antibiograma. El tratamiento de dosis única se asoció con una tasa significativamente menor de efectos secundarios, pero mayor tasa de bajo peso al nacer(8). Se consideran seguros los betalactámicos -ampicilina y cefalexina-, nitrofurantoína en el segundo trimestre o fosfomicina(9).
El diagnóstico de cistitis no complicada se puede hacer con una alta probabilidad en base a una historia enfocada de síntomas del tracto urinario inferior (disuria, polaquiuria y urgencia) y la ausencia de flujo vaginal. Es preciso descartar vaginitis, que puede producir síndrome uretral externo (disuria), con prurito vaginal o vulvar(10).
En las mujeres de edad avanzada los síntomas genitourinarios no están necesariamente relacionados con la cistitis, por lo cual, se debe ser más cuidadoso. Los nitritos sólo son producidos por los uropatógenos Gram (-), cuando hay suficiente nitrato en la dieta presente en la orina y suficiente tiempo de permanencia en la vejiga para que ocurra el metabolismo. Uropatógenos Gram (+) como Enterococcus sp, Staphylococcus saprophyticus, Actinotignum schaalii y Aerococcus sp.; particularmente relevantes en pacientes mayores; darán un resultado de nitrito negativo.
complicaciones fetales, como recién nacido de bajo peso y prematuridad.
La BA en mujeres posmenopáusicas no requiere tratamiento y debe manejarse como en mujeres premenopáusicas. Un desafío no menor es el diagnóstico diferencial entre BA e ITU sintomática en el paciente añoso institucionalizado, con múltiples enfermedades y deterioro cognitivo(7).
De comprobarse bacteriuria asintomática antes de procedimientos urológicos invasivos (con lesión de mucosa urotelial), se realizará tratamiento dirigido por el antibiograma, que ha demostrado disminuir la aparición de ITU sintomática, fiebre y sepsis tras el procedimiento.
Se define como una cistitis aguda, esporádica o recurrente limitada a mujeres no embarazadas, sin anomalías anatómicas y/o funcionales relevantes conocidas dentro del tracto urinario, ni comorbilidades.
El crecimiento urinario de bacterias en un individuo asintomático es común y corresponde a una colonización comensal. Se debe evitar el screening de la BA, el tratamiento se debe realizar sólo en casos de beneficio comprobado para el paciente, evitando seleccionar resistencia antimicrobiana con la posterior erradicación de una cepa potencialmente protectora.
Cistitis no complicada
Se recomienda screening y tratamiento únicamente en dos escenarios clínicos en los cuales el beneficio ha sido probado: mujeres gestantes y antes de procedimientos urológicos invasivos.
Estrategias diagnósticasclínicas,yterapéuticas
Tratar la bacteriuria asintomática en gestantes reduce el desarrollo de ITU sintomática posterior (cistitis, pielonefritis), preeclampsia y algunas
Bacteriuria asintomática
La bacteriuria asintomática (BA) se confirma por una muestra de orina del chorro medio que muestra un crecimiento bacteriano > 10 5 UFC/mL, verificada en dos muestras consecutivas en mujeres y en una sola muestra en hombres, en pacientes asintomáticos. En una sola muestra cateterizada, el crecimiento bacteriano puede ser tan bajo como 102 UFC/mL para considerarse que representa una verdadera bacteriu ria, tanto en hombres como en mujeres.
Generalmente la presentación clínica es suficiente para establecer un diagnóstico, aunque puede ser corroborado mediante tira reactiva de orina. No se precisa urocultivo, salvo en los casos dudosos, síntomas atípicos o en aquellos que presenten mala respuesta al tratamiento inicial. Se debe estar familiarizado con el perfil de resistencia de los gérmenes más frecuentemente aislados en la comunidad, previo a la antibioticoterapia empírica. Se considera aceptable que la resistencia local al mismo sea menor al 20 %.
Se produce BA en aproximadamente el 1-5 % de las mujeres premenopáusicas sanas; 2-10 % en mujeres embarazadas, aumentando al 4-19 % en mujeres y hombres ancianos sanos. También se observa en el 0,7-27 % de los pacientes con diabetes y el 1550 % de los adultos mayores institucionalizados. El espectro de bacterias es similar a las especies que se encuentran en las ITU no complicadas o complicadas, dependiendo de la presencia de factores de riesgo.
La piuria, que causa esterasa leucocitaria positiva, puede estar presente debido a bacteriuria asintomática, infecciones no urinarias (p.e. infección intraabdominal, neumonía ), patologías renales, afecciones inflamatorias, neoplasias malignas y fármacos comunes (p. ej. inhibidores de la bomba de protones). En las personas mayores, las tiras reactivas de orina son demasiado insensibles e inespecíficas para ser utilizadas en la toma de decisiones clínicas con respecto al diagnóstico y manejo de una posible Seinfección(11).recomienda la terapia antimicrobiana porque el éxito clínico es significativamente más probable en mujeres tratadas con antimicrobianos en comparación con placebo. En mujeres jóvenes, con síntomas de leves a moderados, se puede considerar la terapia sintomática (p.e. ibuprofeno) como alternativa al tratamiento antimicrobiano(12,13)
Tampoco se debe recurrir a aminopenicilinas con inhibidor de betalactamasa (ampicilina/sulbactam, amoxicilina/clavulánico) ni cefalosporinas orales, ya que son poco efectivas en tratamientos cortos(14).
• Usar preferiblemente ropa interior de algodón.
• Abundante ingesta de agua.
• Disminuir o evitar consumir sustancias irritantes vesicales conocidas (café, té, alcohol).
Tabla
Medidas higiénico- dietéticas
• Evitar la ropa interior o bañador húmedo durante tiempo prolongado.
náuseas, vómitos y dolor en fosa renal, con puño percusión positiva al examen físico. Un tercio de los pacientes presentan síntomas urinarios bajos (disuria, polaquiuria, tenesmo vesical, dolor suprapúbico, urgencia miccional, incontinencia urinaria, hematuria) acompañando o precediendo al cuadro. En pacientes adultos mayores o portadores de catéteres urinarios, habitualmente cursa con menos expresividad clínica, fiebre sin claro foco clínico, dolor abdominal difuso, letargia, afectación del estado general(15).
• Nitrofurantoína, 100 mg cada 12 horas por 5 días.
La pielonefritis no complicada se define como pielonefritis limitada en mujeres premenopáusicas no embarazadas, sin anomalías urológicas relevantes conocidas o comorbilidades.
• Priorizar la ducha frente al baño, evitando sales espumosas, aceites de baño, perfumes u otros irritantes químicos en el agua.
Infecciones del tracto urinario femenino
• Fosfomicina trometamol, 3 g en dosis única.
Las manifestaciones clínicas permiten la sospecha diagnóstica, mientras que las pruebas complementarias la confirman, establecen la etiología y permiten descartar diagnósticos diferenciales. Clínicamente se caracteriza por aparición de síntomas sistémicos como fiebre, escalofríos, malestar general,
• Limpieza genital desde adelante hacia atrás después de orinar o defecar.
Es importante informar a las pacientes que sufren un primer episodio de cistitis sobre medidas generales y cambios de hábitos, con el fin de evitar recurrencias (ver tabla 2).
• No retrasar la evacuación de la vejiga.
Como tratamiento empírico de cistitis no complicada se recomienda como primera opción:
146 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151
Menos del 3 % de las bacteriurias asintomáticas y cistitis progresan a pielonefritis aguda (PNA), siendo la tasa de hospitalización inferior al 20 %. La PNA puede evolucionar a bacteriemia (10-50 %), sepsis grave y shock séptico, si bien esta evolución es más frecuente en las formas complicadas.
• Utilizar probióticos orales con alto contenido de Lactobacilos.
Este diagnóstico diferencial debe realizarse mediante la técnica de imagen adecuada, ecografía de aparato urinario, eventual tomografía computarizada (TC) abdominopélvica sin contaste, según los hallazgos. Se deben considerar investigaciones adicionales como TC con contraste si el paciente continúa febril después de 72 horas de tratamiento, o inmediatamente si hay un deterioro en el estado 2
• Evitar el uso diario de desodorantes íntimos, duchas vaginales, u otros irritantes (óvulos, espermicidas, diafragmas, etc.).
Ante la sospecha clínica de PNA se debe realizar análisis sanguíneo (hemograma, bioquímica, PCR), tira reactiva de orina (piuria, cilindros leucocitarios), urocultivo con antibiograma previo al inicio de tratamiento antibiótico y hemocultivos de sangre Esperiférica(16).fundamental diferenciar lo antes posible entre pielonefritis no complicada y complicada , en su mayoría obstructiva ( lo que requiere derivación urinaria de urgencia, colocación de catéter doble j o nefrostomía) ya que esta última puede conducir rápidamente a urosepsis.
Debido al aumento en la resistencia de E. coli a fluorquinolonas y betalactámicos aminopenicilinas, con mayor selección de bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), estos no se recomiendan como tratamiento empírico.
Pielonefritis no complicada
• Evitar el estreñimiento.
• Higiene genital pre y postcoital (vaciar la vejiga tras el coito).
Alteración de conciencia 1
clínico, en vistas a descartar posibles complicaciones evolutivas de la PNA(17).
Tabla
Ferreira revello N, PueNte r Encare clínico-terapéutico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151 147
Son recurrencias de ITU (no complicada o complicada), aquellas que aparecen con una frecuencia de ≥ 3 ITU/ año o ≥ 2 ITU en los últimos 6 meses.
Ocurren en presencia de un factor predisponente, que puede ser una condición del huésped o una alteración anatómica y/o funcional de la vía urinaria. Estos factores pueden condicionar una peor evolución ya que son más difíciles de erradicar.
Para la aplicación clínica, la disfunción orgánica puede representarse mediante un aumento de 2 puntos o más en la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) . Para una identificación rápida y más aplicable se ha desarrollado una puntuación QuickSOFA:•frecuencia respiratoria de 22/min o más, • alteración de la actividad mental o • presión arterial sistólica de 100 mm Hg o menos (ver tabla 3)
El antibiótico apropiado debe elegirse en función de los patrones de resistencia locales y optimizarse en función de los resultados de susceptibilidad al fármaco. Las fluoroquinolonas y las cefalosporinas son los únicos agentes microbianos que pueden recomendarse para el tratamiento empírico oral de la pielonefritis no complicada; pautando ciclos cortos, en especial en pacientes que no requieran hospitalización (ver flujograma PROA).
Pueden cursar con afectación tanto de vía urinaria baja como alta, aunque es más frecuente la presentación como PNA, con fiebre y afectación del estado general. Es mandatorio realizar urocultivo y prueba de imagen (ecografía y/o TAC), con el fin de identificar posibles factores predisponentes anatómicos o complicaciones del proceso infeccioso, para el manejo adecuado de la anomalía urológica o del factor de complicación subyacente.
Con la sospecha clínica de urosepsis, se deberá tomar muestra de urocultivo y hemocultivo, proporcionar medidas de soporte vital adecuadas, comenzando con la antibioticoterapia empírica dentro de la primera hora del diagnóstico, la cual se ajustará posteriormente según los resultados de los cultivos (ver flujograma PROA).
En pacientes con pielonefritis no complicada que requieran hospitalización, inicialmente se recomienda un régimen antimicrobiano intravenoso; fluoroquinolona, aminoglucósido (con o sin ampicilina), cefalosporina o penicilina de espectro extendido; continuando con la terapia antimicrobiana vía oral si el paciente tolera la vía oral y presenta mejoría clínica. Los carbapenémicos solo deben considerarse en pacientes con resultados de cultivos tempranos que indiquen la presencia de organismos resistentes a múltiples fármacos(18)
Idealmente el paciente debe ser diagnosticado en una etapa temprana, especialmente en el caso de una ITU-c. Se observa tanto en infecciones adquiridas en la comunidad como asociadas a la atención médica. La urosepsis nosocomial puede reducirse con las medidas utilizadas para prevenir la infección nosocomial, con la reducción de la estancia hospitalaria, la retirada temprana de los catéteres urinarios permanentes, la prevención del cateterismo uretral innecesario y la atención a técnicas asépticas diarias sencillas para evitar la contaminación cruzada. La gravedad depende principalmente de la respuesta del huésped, siendo más susceptibles los pacientes de edad avanzada, diabéticos, inmunodeprimidos, receptores de trasplantes y pacientes que reciben quimioterapia o corticosteroides. El microorganismo más prevalente sigue siendo E. coli
Presión arterial sistólica < 100 mm Hg 1 3
Un pilar fundamental del tratamiento es el control del foco mediante derivación urinaria, drenaje de abscesos renales, de presentarlos, y eventual nefrectomía de necesidad(19)
Criterio Puntos
Infecciones recurrentes. ITU-r
Puntuación QuickSOFA
Frecuencia respiratoria ≥ 22 respiraciones/minuto 1
Urosepsis
ITU complicadas (ITU-c)
En el medio hospitalario es habitual encontrar gérmenes multirresistentes (enterobacterias BLEE, SAMR, etc.) por lo que se deben considerar como posibles causantes de ITU-c en pacientes hospitalizados, así como aquellos sometidos a manipulación reciente de la vía urinaria, pacientes portadores de sonda vesical permanente, pacientes con antecedente de infección o colonización por gérmenes multirresistentes y pacientes que hayan recibido tratamientos antibióticos en los últimos 3 Lameses(6)terapia antimicrobiana óptima para ITU-c depende de la gravedad de la enfermedad en el momento de la presentación, así como de los patrones de resistencia local y de factores específicos del paciente, en especial alergias (ver flujograma PROA).
La prevención de las ITU-r incluye asesoramiento sobre cómo evitar los factores de riesgo, medidas no antimicrobianas y profilaxis antibiótica. Estas intervenciones deben intentarse en este orden.
Los factores de riesgo son:
Cualquier factor de riesgo urológico debe ser identificado y tratado; pacientes con residuo posmiccional significativo deben tratarse, incluso mediante cateterismo intermitente limpio (CIL) cuando se considere apropiado.
• Profilaxis inmunoactiva (vacunas): lisados bacte rianos liofilizados de E. coli, en dosis de 1 cápsula al día, en ayunas, durante 3 meses. Ha sido la pro filaxis más estudiada mediante ensayos clínicos y ha demostrado ser eficaz en disminuir del 30-50 % la frecuencia de las recurrencias y hasta un 15 % la necesidad de prescripción antibiótica (20).
Infecciones del tracto urinario femenino
• En mujeres institucionalizadas, catéteres urinarios y deterioro funcional.
Profilaxis no antibiótica
• Profilaxis con probióticos (Lactobacillus spp). Restauran los Lactobacillus vaginales y urinarios que compiten con los uropatógenos. Existen pre parados de uso vaginal y de uso oral(21)
• Extracto de arándanos: hasta el momento la eficacia de los productos de arándano no está clara, el consenso del panel de la Guía Europea de Urología 2022, es que los médicos pueden recomendarlo para la prevención de la ITU-r, en mujeres que están informadas sobre la base de evidencia débil debido a su favorable relación beneficio-daño. Sin embargo, no existe evidencia clínica clara con respecto a la dosis adecuada y la duración del tratamiento(22).
• D- manosa: parece protectora para la infección urinaria recurrente (frente al placebo) con una eficacia posiblemente similar a la de los ATB, siendo bien tolerada con efectos secundarios mínimos (23) .
148 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151
• En mujeres posmenopaúsicas y ancianas: ante cedente de ITU antes de la menopausia, residuo postmiccional, cistocele, vaginitis atrófica por deficiencia estrogénica, incontinencia urinaria.
• Instilaciones vesicales de ácido hialurónico o de condroitín sulfato : se usan con el objetivo de reparar la capa de glucosaminoglicanos del urotelio y reforzar la defensa mucosa. Han sido usados en ITU recurrentes, cistitis intersticial, cistitis de radiación o actínica y vejiga hiperac tiva. No se dispone de suficiente evidencia en la actualidad para recomendar su uso de forma sistemática; los ensayos clínicos están disponi bles solo para ácido hialurónico más condroitín sulfato, la calidad de la evidencia es mayor para la combinación de fármacos que para ácido hialurónico solo (24) .
• En jóvenes y mujeres premenopaúsicas: los mismos que en caso de cistitis no complicada; actividad sexual, el uso de espermicidas, nueva pareja sexual, madre con historia familiar de ITU y antecedente de ITU en la infancia.
• Estrógenos vaginales en óvulos en mujeres postmenopáusicas.
Fosfomicina trometamol 3 g V/O c/48 h x 3 dosis
Duración: 7 d
Pielonefritis no complicada (mujer no embarazada no factores ENUC)
Cistits no complicada: Duración: 1 dosis a 5 d según ATB
Duración: 7d
Con Factores de Riesgo
Bajo riesgo de ETS: Levofloxacino 750 mg V/O c/24 h x 14 d Ciprofloxacina 750 mg V/O c/12 h x 14 d
Prostatitis aguda no complicada: Duración: 10-14d
Tratamiento ambulatorio
Igual esquema.
Fosfomicina 3 g V/O c/48 h x 7 dosis (14 d)
Amoxicilina-clavulánico 875 mg /125 mg V/O c/8 Alergiah. Ciprofloxacinobetalactámicos:750mg V/O c/12 h.
Nitrofurantoína 100 mg V/O c/6 h (Nitrofurantoína macrocristales 100 mg V/O c/12 h) x 5 d
Primera dosis Amikacina 15 mg/Kg iv luego: Amoxicilina-clavulánico 875 mg/125 mg c/8 h V/O x 7 d
Cefuroxime axetil 500 mg V/O c/12 h
Amoxicilina-clavulánico 875 mg/125 mg V/O c/12 h x 7d
Primera dosis Ceftriaxona 1g I/V o I/M o Amikacina 15 mg/Kg I/V luego: Amoxicilina-clavulánico 875 mg/125 mg V/O c/8 h x 7 d Cefuroxime axetil 500 mg V/O c/8 h x 7 d Alergia Ciprofloxacinobetalactámicos:750mg c/12 h V/O x 7 d
Nitrofurantoína 100 mg V/O c/6 h
No utilizar cefuroxime. Si riesgo para Enterococcus faecalis o Enterobacterias BLEE considerar Amoxicilina-clavulánico 1 g V/O c/8 h
Riesgo de ETS : Ceftriaxona 1 g I/V o I/M y luego Doxiciclina 100 mg V/O c/12 h x 10 d (evaluar otras ETS)
ITU en sondado (síntomas de tracto urinario bajo, sin fiebre ni síntomas sistémicos)
Cistitis en embarazada: Duración: según ATB 5 a 7 d (UC de control al finalizar tratamiento)
Cefuroxime axetil 500 mg V/O c/12 h x 7 d
Sin Factores de Riesgo
Fosfomicina trometamol 3 g V/O unidosis (repetir a las 72 h si persisten síntomas)
Primer episodio mujer joven: TMP/SMX 160/800 mg V/O c/12 h x 3d
Fosfomicina trometamol 3 g V/O unidosis (repetir a las 72 h si persisten síntomas)
(Nitrofurantoína macrocristales 100 mg V/O c/12h) x 5d (no en el 3º trimestre)
Igual esquema. No utilizar cefuroxime. Si riesgo para de Enterococcus faecalis o Enterobacterias BLEE considerar Amoxicilina-clavulánico 1 g V/O c/8 h
Ciprofloxacino 500 - 750 mg V/O c/12 h
Ferreira revello N, PueNte r Encare clínico-terapéutico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151 149 Tabla 4
Alergia a Ciprofloxacinobetalactámicos:750mgc/12h V/O x 7 d
Amoxicilina-clavulánico 875 mg/125 mg V/O c/8-12 h
Cistitis complicada: Descartar ITU alta, en hombre descartar prostatitis Duración: 7d
Fosfomicina 3 gr V/O c/48 h x 3 dosis
Ciprofloxacinabetalactámicos:400mg I/V c/8 h ±
• fosfomicina trometamol 3 g cada diez días.
• nitrofurantoína 50 mg o 100 mg una vez al día. Al usar esta profilaxis se deberán tener en cuenta los posibles efectos adversos descritos de hepatotoxicidad, toxicidad pulmonar aguda o crónica (neumonitis inters ticial, fibrosis pulmonar) y reacciones de hipersensibili dad(25). No se deben sobrepasar los 6 meses de profilaxis.
Existen dos pautas: utilizar una dosis antibiótica tras el coito (profilaxis poscoital), o una dosis baja de an
Cefuroxime 750 mg I/V c/8 h
Ceftriaxona 1 gr I/V c/24 h
Piperacilina-tazobactam 4,5 g I/V c/6 h ± Amikacina 15 mg/Kg c/24 h I/V Alergia a Ciprofloxacinabetalactámicos:400mg I/V c/8 h + Amikacina 15 mg/Kg /24 h I/V
Alergia a Ciprofloxacinabetalactámicos:400mg I/V c/8 h + Amikacina 15 mg/Kg c/24h I/V.
Pielonefritis complicada:
Pielonefritis en embarazada
Piperacilina-tazobactam 4,5 g I/V c/6 h + Amikacina 15 mg/Kg c/24h I/V
ITU en sondado: con fiebre o síntomas Duración:sistémicos14 d
En absceso agregar Vancomicina 30 mg/Kg
Con factores de riesgo
Piperacilina-tazobactam 4,5 gr I/V c/6h ± Amikacina 15 mg/Kg/24 h I/V Alergia grave a betalactámicos: Fosfomicina disódica 8 g I/V carga y luego 4 g c/6 h ± Amikacina 15 mg/Kg c/24 h I/V
En abceso: Vancomicina agregar 30 mg/Kg I/V carga y luego 15 a 20 mg/Kg c/12 h
Infecciones del tracto urinario femenino 150 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 141-151 Tabla 5
tibiótico diario durante 3-6 meses (profilaxis continua de baja dosis). Los regímenes incluyen:
Tratamiento en Internación
Amikacina 15 mg/Kg c/24 h I/V
En absceso Vancomicina 30 mg/Kg I/V carga y luego 15 a 20 mg/Kg c/12 h
En absceso agregar Vancomicina 30 mg/Kg
I/V carga y luego 15 a 20 mg/Kg c/12 h
Duración : 10-14 d (UC de control al finalizar tratamiento)
I/V carga y luego 15 a 20 mg/Kg c/12 h
Sin factores de riesgo
Agregar al plan seleccionado siempre Amikacina 15 mg/ Kg c/24 h I/V.
Piperacilina-tazobactam 4,5 g I/V carga y luego c/6 h en perfusión extendida + Amikacina 15 mg/Kg c/24h I/V
Alergia a Ciprofloxacinabetalactámicos:400mg I/V c/8 h ± Amikacina 15 mg/Kg/24 h I/V
Meropenem 1-2 gr I/V c/8 h en perfusión extendida + Amikacina 15 mg/kg/24 h I/V
Duración : 14- 28 (médico/quirúrgicod según gravedad, tamaño de absceso y accesibilidad)
Ceftazidime 2 g I/V c/8h Alergia
Grave
Piperacilina-tazobactam 4,5 g I/V c/6 h + Amikacina 15 mg/Kg/24 h I/V Si FR para SAMR agregar Vancomicina 30 mg/Kg I/V carga y luego 15 a 20 mg/Kg c/12 h.
Shock séptico
Prostatitis complicada:aguda Duración: 21 a 28 d
Ceftriaxona 2 g I/V c/24 h + Amikacina 15 mg/Kg c/24 h I/V
Duración: 10 -14 d
Piperacilina-tazobactam 4,5 g I/V c/6 h + Amikacina 15 mg/Kg c/24 h I/V
Si riesgo para Candida spp agregar Fluconazol 800 mg I/V carga y luego 400 a 800 mg/día
Profilaxis antibiótica
Cuando las medidas generales y la profilaxis no antibiótica han fallado y continúan apareciendo recurrencias, especialmente en mujeres con clara relación con la actividad sexual, se puede optar por la administración de antibióticos.
Alergia grave a betalactámicos: Fosfomicina disódica 8 gr I/V carga y luego 4 g c/6 h
Abceso renal o perinefrítico
AlergiaCiprofloxacinabetalactámico:400 mg I/V c/8 h + Amikacina 15 mg/Kg c/24 h I/V
Ceftriaxona 1 g I/V c/24 h Ciprofloxacina 400 mg c/8 h I/V
Agregar al plan seleccionado siempre Amikacina 15 mg/Kg/24 h I/V
Alergia a Ciprofloxacinabetalactámicos:400mg I/V c/8 h ± Amikacina 15 mg c/Kg/24 h I/V
Ceftriaxona 1 gr I/V c/24 h Cefuroxime 750 mg I/V c/8 h
Alergia a Ciprofloxacinabetalactámicos:400mg I/V c/8 h + Amikacina 15 mg/Kg c/24 h I/V
25. A E Muller, et al. Nitrofurantoin’s efficacy and safety as prophylaxis for urinary tract infections: a systematic review of the literature and meta-analysis of controlled trials. Clinical Microbiology and Infection. 2017 Jun;23(6):355-362.
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Conclusión
Se debe realizar un correcto diagnóstico y búsqueda de alguna situación predisponente ya sea anatómica y/o funcional, así como educación de correctos hábi tos miccionales y medidas higiénico dietéticas para evitar la recurrencia.
terapia rentable, al tiempo que minimiza las conse cuencias no deseadas del uso de antimicrobianos, como infecciones asociadas a la atención médica -incluido Clostridium difficile -, toxicidad, selección de organismos virulentos y aparición de cepas bac terianas resistentes.
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Aprobado para publicación: 16/05/2022
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El Programa de Optimización de Antimicrobianos (PROA) del Hospital de Clínicas, integrado por un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud se implementó en el año 2018. Tiene como objetivo principal optimizar el uso de los antibióticos logrando mejorar la evolución clínica de los pacientes, mini mizar los eventos adversos y limitar la presión de selección para el desarrollo de resistencia.
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Un ensayo mostró que el 90 % de los aislados de Escherichia coli urinarios y fecales eran resistentes a la trimetoprima-sulfametoxazol después de 1 mes de profilaxis(26). En las gestantes es preferible usar cefalosporinas (cefalexina 125 mg o 250 mg).
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Inunnecessarily.thisarticle,key
Keywords: antibiotic therapy, multiresistance, pharmacodynamics, pharmacokinetics, rational use of antibiotics.
Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 153-158 153
Resumen. El tratamiento antibiótico en un paciente afecta no sólo al mismo, sino también a otros pacien tes y a la sociedad entera reduciendo las opciones terapéuticas de futuro.
Optimal use of antibiotics must consider not routinely use of the standard dose, adapt treatment to each patient, and take pharmacokinetic and pharmaco dynamic parameters into account.
El objetivo final de la terapia antimicrobiana es erra dicar los patógenos en el sitio de la infección. Para lograrlo, el médico debe familiarizarse con los pará metros farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD).
Clinical outcomes should be optimized and unintended consequences of antimicrobial use minimized, such as the emergence of antimicrobial resistance, drug toxici ty, altered gut microbiota, and selection of pathogenic microorganisms.
Importancia del tema
Abstract. Antibiotic therapy in a patient affects not only that patient, but also other patients and the entire society, reducing future therapeutic options.
–
* Ex Asistente de Clínica Médica “1”.
Dra. Yesika de León*, Dr. Jorge Facal**
Palabras clave: antibioticoterapia, multirresistencia, farmacodinamia, farmacocinética, uso racional de antibióticos.
** Prof. Director de Clínica Médica “1”. Dpto. Medicina H. Británico. Montevideo, Uruguay.
– integración de farmacocinéticosparámetrosyfarmacodinámicos
Terapia antimicrobiana
Se deben optimizar los resultados clínicos y minimizar las consecuencias no deseadas del uso de antimicro bianos, como la aparición de resistencia, toxicidad por fármacos, alteración de la microbiota intestinal y selección de microorganismos patógenos.
El uso óptimo de agentes antimicrobianos debe te ner en cuenta no utilizar en forma rutinaria la dosis estándar, adaptar el tratamiento a cada paciente y tener en cuenta los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Se debe ajustar el tratamiento a los resultados microbiológicos y de sensibilidad antibiótica, desescalar siempre que sea posible y no prolongar el mismo en forma innecesaria.
En el presente artículo se analizan puntos clave de la antibioticoterapia, como el uso de monodosis en aminoglucósidos, dosis carga, infusión prolongada de betalactámicos en pacientes críticos, ajuste de dosis basada en el clearance de creatinina y dosificaciión plasmática de antimicrobianos.
La emergencia de multirresistencia a antimicrobianos es un problema global. Para el año 2050 se estiman diez millones de fallecimientos en el mundo como consecuencia de infecciones por microorganismos resistentes(1,2). A esto se le suma que cada vez hay menos desarrollo de nuevos antimicrobianos.
La comprensión de esta información sienta las bases para optimizar la relación concentración plasmática y concentración inhibitoria mínima, así como los resultados clínicos y minimizar las consecuencias no deseadas del uso de antimicrobianos.
E-mail: jfacal@hotmail.com
points of antibiotic therapy are an alyzed, such as the use of monodose in aminoglyco sides, loading dose, prolonged beta-lactam infusion in critically ill patients, dose adjustment based on cre atinine clearance and plasma antimicrobial dosage.
Treatment should be adjusted to microbiological studies and antibiotic sensitivity results, de-escalation whenever possible, and do not prolong treatments
Se analizan a continuación los conceptos centrales para el uso óptimo de agentes antimicrobianos:
Los aminoglucósidos deben ser administrados en monodosis para lograr mayores concentraciones Lamáximas.duplicación de la dosis de un betalactámico solo o asociado a inhibidor de betalactamasas como por ejemplo ampicilina sulbactam (antibióticos tiempo dependiente) resulta ineficaz porque produce un au mento del tiempo sobre la CIM de tan solo una vida media. Esta es el tiempo que tarda la concentración de un fármaco en disminuir a la mitad de su valor inicial. Por tanto, la indicación de ampicilina sulbac tam 3 gramos cada seis horas no aumenta la eficacia y tiene potenciales efectos negativos. Para mejorar la eficacia del uso de betalactámicos se deben realizar infusiones prolongadas, sobre todo en pacientes críticos o con CIM elevadas.
• Selección de tratamiento empírico.
• Dosis de carga.
• Infusión extendida de betalactámicos.
• Dosificación plasmática de antimicobianos.
Tipos de antimicrobianos
• Tratamientos acortados.
• Evaluación de la alergia a antimicrobianos.
• Ajuste de la terapia con resultados microbioló gicos.
Ejemplo de este tipo son los betalactámicos. La actividad de los antibióticos de este grupo se con
Terapia antimicrobiana 154 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 153-158
Bases del uso óptimo de antimicrobianos
• Relevo microbiológico previo al inicio del trata miento.
Los médicos frecuentemente asocian la efectividad de un antibiótico para tratar un proceso infeccioso en función de la susceptibilidad del agente causal y la concentración inhibitoria mínima (CIM). Esta se define como la concentración necesaria para inhibir el 50 % del crecimiento de los microorganismos. Sin embargo, se deben considerar otros elementos como unión a proteínas, distribución en los tejidos y el mecanismo de acción.
Farmacocinética y Farmacodinamia (PK/PD)
1. Antibióticos que ejercen una acción bacterici da dependiente de la concentración.
La relación entre estos parámetros puede ser utilizada para diseñar la posología más adecuada, aprovechar las características del fármaco a fin de optimizar los resultados terapéuticos y prevenir el desarrollo de resistencia.
Son ejemplo de estos los aminoglucósidos. Las mejores respuestas terapéuticas ocurren cuando se alcanzan concentraciones ≥ 8 a 10 veces por encima de la CIM para el microorganismo objetivo en el sitio de infección.
2. Antibióticos que actúan según el tiempo por encima de la CIM.
sidera independiente de los niveles de concentra ción alcanzados (siempre por encima de la CIM) y sí dependientes del tiempo por encima de la CIM. Se necesita alcanzar concentraciones 4 a 5 veces superiores a esta para lograr el efecto bactericida (concentración bactericida mínima). Sin embargo, el aumento de la concentración del fármaco por encima de estos niveles no aumenta la tasa de muerte bacteriana(3,4). El tiempo que permanece por encima de la CIM en cualquier intervalo de dosificación se convierte en el mejor predictor de resultados clínicos. Los niveles de betalactámicos deben permanecer por encima de la CIM durante al menos el 50 % del intervalo de dosis para lograr la mayor erradicación bacteriana(3).
La aplicación de estos conceptos da como resultado la dosificación de una manera científica y económi camente sólida. Estos conceptos deben acompañar a un programa de optimización del uso de antimi crobianos (PROA) para promover el uso inteligente frente a un uso indebido.
Dentro de estas últimas se destaca la aparición de resistencia a antimicrobianos, toxicidad por fármacos, alteración de la microbiota intestinal y selección de microorganismos patógenos como Clostridioides difficile.
Los antimicrobianos se pueden clasificar en tres tipos en función de los parámetros PK/PD(3, 4):
3. Antibióticos con acción a través de ambos parámetros.
Se valoran por el área bajo la curva/CIM. La mayo ría de los antimicrobianos actúan de esta forma. (ver figura 1).
Farmacocinética (PK) : evolución temporal de la concentración del antimicrobiano en el organismo desde el sitio de administración al lugar de activi dad farmacológica. Agrupa 4 procesos bajo la sigla ADME: administración, distribución, metabolismo y excreción.
Farmacodinamia (PD): relación entre concentración del antibiótico y el efecto antimicrobiano.
Cuando se administra un antibiótico según la pauta posológica, se demora 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario. Sin embargo, la administración de una dosis carga permite alcanzar más rápidamente el nivel estacionario, objetivo de importancia sobre todo en pacientes críticos.
De León Y, FacaL J Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 153-158 155
Tratamiento empírico
Infusión prolongada
La manera de resolver este problema es con infu siones prolongadas. Cuando la CIM es baja no hay diferencia con el uso de dosis intermitentes.
Monitoreo terapéutico de fármacos
La dosis carga depende del volumen de distribución y de la concentración plasmática, pero no depende de la función renal. No se debe modificar la dosis carga aunque el antimicrobiano sea nefrotóxico.
Dosis carga
La elección del esquema antibiótico empírico debe tener en cuenta la epidemiología local, historia mi crobiológica de infecciones y colonizaciones previas, uso de antibióticos previos y severidad del cuadro.
Las infusiones prolongadas requieren de perso nal entrenado, preparación y vía exclusiva para la administración, lo que dificulta muchas veces su implementación práctica. En la figura 2 se ilustran estos conceptos.
Los tratamientos combinados se utilizan para ampliar la cobertura inicial en situaciones específicas y para mejorar la eficacia como es el caso de la sinergia de los aminoglucósidos con otros antibióticos en la endocarditis infecciosa.
El monitoreo de vancomicina está indicado en casos de función renal inestable, riesgo de nefrotoxicidad
Cuando la CIM de un microorganismo es elevada para un antimicrobiano que actúa en forma tiempo dependiente, el tiempo que la concentración del mismo permanece por encima de la CIM disminuye afectando la eficacia del mismo.
Figura 1 Tipos de antimicrobianos según parámetros PK/PD(4).
La vancomicina, colistina y antifúngicos son ejemplos de antimicrobianos que mejoran su eficacia con la administración de dosis carga.
En la tabla 1 se presentan ejemplos de enfermedades en las que un tratamiento corto con antibióticos es igual de efectivo que un tratamiento tradicional más prolongado(7)
El monitoreo de aminoglucósidos está indicado por el estrecho margen terapéutico y la falta de correla ción entre la dosis administrada y el nivel plasmático Losalcanzado.niveles
La unión a proteínas séricas, como la albúmina, puede alterar la distribución de antibióticos activos.
No es necesario repetir la dosificación en tratamien tos cortos menores a 5 días, infecciones leves o en sitios donde los aminoglucósidos alcanzan concen traciones elevadas como el tracto urinario.
El volumen de distribución aumenta en obesos y en estados de hipervolemia.
.
Los parámetros farmacocinéticos que impactan en la farmacodinamia se afectan en adultos mayores y pacientes críticos (quemados, sepsis, trauma), así como en presencia de comorbilidades: obesidad, diabetes, enfermedad renal, hepatopatía(4).
Los fármacos son eliminados primariamente por 2 vías diferentes: renal y extra-renal.
La alergia cruzada entre penicilinas y cefalosporinas ocurre en 2 % de los casos, aproximadamente(9).
Los tratamientos acortados han demostrado un cam bio de paradigma, en el cual menos es mejor.
Figura 2 Infusión intermitente y prolongada de antimicrobianos(5)
Tratamientos acortados
Parámetros PK/PD en situaciones especiales
Las barreras al monitoreo terapéutico de drogas son la disponibilidad, errores preanalíticos, demoras e interpretación de resultados(6).
Evaluación de alergia a antimicrobianos
y en infecciones graves o complicadas como bac teriemia, endocarditis, osteomielitis, meningitis y neumonía hospitalaria. Se recomienda dosificar el nivel valle entre la tercera y la cuarta dosis, previo a la administración de la misma.
La prevalencia de alergia a betalactámicos reportada a nivel mundial oscila entre 6 y 15 %(8). La alergia no se confirma en mayoría de los pacientes cuando se realizan test diagnósticos, o sólo presentan reaccio nes de bajo riesgo.
El antecedente de alergia a algún antibiótico compli ca la elección de la terapia más adecuada y determina tratamientos subóptimos y/o de espectro más am plio. Muchas alergias a antimicrobianos finalmente no se confirman.
Se puede hacer esquema de desensibilización en algunos casos en los que no existe otra alternativa terapéutica.
La actividad farmacológica habitualmente depende de la fracción de fármaco libre o no unida a proteí nas. Los cambios en los niveles de proteínas séricas pueden teóricamente cambiar la actividad de anti microbianos con unión a proteínas elevada(4)
pico se correlacionan con la eficacia del fármaco y con la toxicidad vestibular y el valle se correlaciona con la toxicidad renal. Se recomienda la dosificación luego de 36-48 horas de iniciado el tratamiento, con muestras a los 30 minutos post dosis y pre dosis.
Terapia antimicrobiana 156 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 153-158
En infecciones complicadas se recomienda alcanzar valores objetivo entre 15-20 mcg/ml. En pacientes estables y con niveles adecuados, se recomienda controlar cada 4 días o después de 2 o 3 días de un ajuste de dosis.
Osteomielitis crónica 42 84
ITU complicadas/PNA 5 o 7 10 o 14
Neumonía adquirida en la comunidad 3 o 5 7 o 10
El volumen de distribución está aumentado, deter minando menos concentración de antibiótico en el sitio de acción.
La vancomicina tiene un aumento del volumen de distribución y clearance en individuos obesos. Se
Mantener hasta lograr apirexia y estabilidad x 72 h y neutrófilos > 500 cells/μL.
Fiebre neutropénica empírica
Neumonía adquirida en el hospital/asociada a ventilación 7-8 14-15
Celulitis/absceso 5-6 10
Infección intraabdominal postcirugía/complicada 4 o 8 10 o 15
La afinidad química permite distinguir entre antibió ticos hidrofílicos y lipofílicos. La distribución de un fármaco hidrofílico se relaciona con el peso magro mientras que la de uno lipofílico se relaciona mejor con el peso corporal total. Se recomienda ajustar la dosis al peso ideal en antibióticos hidrofílicos y al peso real en los lipofílicos(11).
Los aminoglucósidos tienen una penetración parcial en el tejido adiposo. Se recomienda calcular la dosis en base al peso corporal ajustado usando un factor de corrección de 0.4 y monitorizar las concentracio nes séricas.
Tabla 2 Fórmulas para calcular clearance de creatinina, peso corporal ajustado, peso corporal ideal y masa corporal magra en obesos (4) Cálculo clearance de creatinina mediante la ecuación modificada de Cockcroft Gault utilizando el peso corporal ajustado Clearance de creatinina = [(140- edad) x PCA] ÷ (72 x Crs) PCA = PCI + [C x (PT-PCI)] PCI = 2.3 (altura en pulgadas/5) + 50 Kg para hombres y 45.5 Kg para mujeres PCA: Peso corporal ajustado; PCI: Peso corporal ideal; PT: Peso total; Crs: Creatinina sérica mg/dl; C es un factor de corrección igual a 0,2 - 0,4, que representa del 20 % al 40 % del exceso de peso corporal. Estimación masa corporal magra (MCM) MCM hombres: [1.10 x PT] - [120 x (PT/altura cm)2] MCM mujeres: [1.07 x PT] - [148 x (PT/altura cm)2]
Corto (días) Largo (días)
Exacerbación aguda de BC / EPOC ≤ 5 7
La presencia de obesidad afecta por tanto principal mente a los antibióticos lipofílicos(10).
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Diagnóstico
Bacteriemia gram negativos 7 14
Obesidad
Los métodos utilizados para calcular el clearance de creatinina en obesos tienden a sobreestimar la tasa de filtrado glomerular en función del peso real utilizado. En casos de sujetos obesos se recomienda estimar el clearance de creatinina por la ecuación de Cockcroft - Gault y el peso corporal ajustado(4,10) (ver tabla 2).
luegoSuspenderde72h en apirexia y estable
Tabla 1
Los antibióticos que no son excretados por el riñón son frecuentemente eliminados a través del tracto gastrointestinal. En estos casos, la metabolización hepática tiene un rol fundamental(4).
Tratamientos acortados (7)
Hepatopatía
4. Bergman SJ, Speil C, Short M, Koirala J. Pharmaco kinetic and Pharmacodynamic Aspects of Antibiotic Use in High-Risk Populations. Infect Dis Clin North Am. 2007;21(3):821–46.
5. Vardakas KZ, Voulgaris GL, Maliaros A, Samonis G, Falagas ME. Prolonged versus short-term intra venous infusion of antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Infect Dis [Internet]. 2018;18(1):108–20.: Disponible 1http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30615-en:
Conclusiones
En el caso de la vancomicina, se recomienda adminis trar dosis carga y en pacientes en plan de hemodiálisis continuar la dosis de mantenimiento en función del régimen dialítico (en principio, tres veces por semana luego de la diálisis).
Terapia antimicrobiana 158 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 153-158
Adultos mayores
Las primeras dosis de un antibiótico no requieren modificaciones aunque exista afectación renal.
En presencia de enfermedad renal, los antibióticos concentración dependiente deben ser administra dos a intervalos de tiempo más prolongados, ya que mayores concentraciones pueden determinar Connefrotoxicidad.losantibióticos tiempo dependiente se reco mienda disminuir la dosis.
7. Wald-Dickler N, Spellberg B. Short-course Antibiotic Therapy-Replacing Constantine Units With“Shorter Is Better”. Clin Infect Dis. 2019;69(9):1476-1479. Disponible en: doi:10.1093/cid/ciy1134.
10. Meng L, Mui E, Holubar MK, Deresinski SC. Com prehensive Guidance for Antibiotic Dosing in Obese Adults. Pharmacotherapy. 2017;37(11):1415–31.
Se destaca la importancia del uso óptimo de los agentes antimicrobianos, teniendo en cuenta no utilizar en forma rutinaria la dosis estándar, adaptar el tratamiento a cada paciente y tener en cuenta los parámetros PK y PD.
3. Quintiliani R, Quintiliani R. Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics for Critical Care Clinicians. Crit Care Clin. 2008;24(2):335–48.
2. Bassetti M, Poulakou G, Ruppe E, Bouza E, Van Hal SJ, Brink A. Antimicrobial resistance in the next 30 years, humankind, bugs and drugs: a visionary ap proach. Intensive Care Med. 2017;43(10):1464–75.
9. Antonieta Guzmán M M, Salinas L J, Toche P P, Afani A. Alergia a β-lactámicos. Rev Chil Infect [Internet]. 2014;21(4):285–98. Disponible en: https://scielo. conicyt.cl/pdf/rci/v21n4/art02.pdf.
recomienda el cálculo de dosis basado en el peso corporal total. Las recomendaciones para el cálculo de dosis de otros antibióticos son limitadas en la literatura.
Existen tablas de ajuste de dosis basadas en el clea rance de creatinina.
La pérdida de masa muscular y la deshidratación pue den disminuir el volumen de distribución y dar lugar a concentraciones superiores de antimicrobianos. La pérdida de la función renal con el envejecimiento y la enfermedad renal afectan la eliminación renal de estos fármacos. La presencia de estos factores en este grupo etario aumenta los efectos adversos y toxicidad si no son tenidos en cuenta.
El momento adecuado para realizar el ajuste de dosis es usualmente dentro de las 48-72 hs. En estos casos, se recomienda la determinación de los niveles plas máticos del antimicrobiano.
6. Fernández De Gatta MDM, Martin-Suarez A, Lanao JM. Approaches for dosage individualisation in critically ill patients. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(11):1481–93.
Enfermedad renal
El tratamiento antibiótico efectuado en un paciente afecta no solo al mismo, sino también a otros pacien tes y a la sociedad entera reduciendo las opciones terapéuticas de futuro.
1. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Men delson M, Monnet DL, et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018;18(3):318–27.
La ecuación de Cockcroft-Gault se basa en edad, peso y creatinina sérica. Los ancianos tienen masa mus cular reducida como componente del peso corporal total y menos valores de creatinina que pacientes más jóvenes con similar peso, puede determinar estima ciones falsas del clearance de creatinina. Por tanto, las estimaciones de la función renal en pacientes de edad avanzada deben usarse con precaución.
8. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG. Evalu ation and Management of Penicillin Allergy: A Re view. JAMA - J Am Med Assoc. 2019;321(2):188–99.
Aprobado para publicación: 10/05/2022
La mayoría de los antimicrobianos no requieren ajuste de dosis en presencia de enfermedad hepáti ca, ya que los riñones compensan la eliminación del medicamento(4).
Bibliografía
11. Al-Dorzi, H. M., Al Harbi, S. A., & Arabi, Y. M. (2014). Antibiotic therapy of pneumonia in the obese patient: dosing and delivery. Current opinion in infectious diseases, 27(2), 165–173. Disponible https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000045.en:
Se debe reevaluar diariamente el tratamiento, ajus tándolo a los resultados microbiológicos y de sensibi lidad antibiótica, desescalar siempre que sea posible y no prolongar el mismo en forma innecesaria.
The endpoints of the treatment are the improvement of the symptoms and clinical signs, achieving control of the disease while preventing complications and ex acerbations. Patient and family education is essential.
Existe una predisposición genética debido a mutacio nes que alteran la barrera cutánea (BC) y producen inflamación. La mutación más importante se encuen tra en el gen de la filagrina (FLG), proteína que contri buye al citoesqueleto de la queratina, actuando como molde para el ensamblaje de la estructura córnea.
Médica especialista en Dermatología. Ex profesora adjunta de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica, Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Directora de la Unidad de Dermatología Pediátrica de la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica, Centro Hospitalario Pereira Rossell. Directora de Montevideo SKIN, Centro de Tratamiento Dermatológico. Montevideo, Uruguay.
Tratamiento de la Dermatitis Atópica
International guidelines recommend a stepped treat ment based on severity and response.
Predisposición genética
Puede asociarse con otras enfermedades de naturale za atópica como la rinoconjuntivitis alérgica, el asma y la alergia alimentaria (marcha atópica)(3). Se asocia con mayor predisposición a infecciones cutáneas, comorbilidades y alteración de la salud mental(4).
La dermatitis atópica (DA) es una afección cutánea in flamatoria crónica, cuya prevalencia está en aumento a nivel mundial, constituyendo la dermatosis infla matoria crónica más frecuente en la infancia (20 %).
Resumen. La dermatitis atópica es una afección cutánea inflamatoria crónica con gran repercusión en la calidad de vida.
Abstract. Atopic dermatitis is a chronic inflammatory skin condition with impact on quality of life.
Palabras clave: dermatitis atópica, terapia proactiva, corticoides, dupilumab, upadacitinib. Keywords: atopic dermatitis, proactive therapy, corticosteroids, dupilumab, upadacitinib.
Las guías internacionales abarcan la mayoría de las estrategias relevantes para el manejo de la DA y re comiendan un enfoque de tratamiento escalonado basado en la severidad y la respuesta al tratamiento instituido.
Dra. Mariela Álvarez Goya
E-mail: alvarezgoya@gmail.com
Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 161-168 161
La mayoría de los pacientes responden a terapias tópicas, aunque un porcentaje de pacientes requerirán inmunomoduladores sistémicos o las recientemente introducidas nuevas terapias como dupilumab y upadacitinib.
Introducción
Las guías nacionales e internacionales recomiendan un enfoque del tratamiento escalonado basado en la severidad.
Los objetivos del tratamiento son la mejoría de los síntomas y signos clínicos, logrando el control de la enfermedad, evitando complicaciones y empujes. Es fundamental la educación del paciente y su familia.
Los pacientes con DA presentan gran repercusión en la calidad de vida por presentar prurito intenso y por ser una enfermedad visible.
Etiopatogenia
Su etiopatogenia comprende una predisposición ge nética, disfunción de la barrera cutánea, alteración en la inmunidad y factores desencadenantes.
Its etiopathogenesis includes genetic predisposition combined with skin barrier and immune disfunction, together with triggering factors.
Most cases can be treated with topical therapies only. However, a percentage of patients will require systemic immunomodulators or new therapies that have been recently introduced, such as dupilumab and upadacitinib.
Aproximadamente el 80 % de los casos se inician en la infancia y hasta un tercio de ellos en la edad adulta, pudiendo persistir un 20-30 % como formas moderadas a severas(1,2)
Con vistas a tomar una conducta terapéutica se debe establecer la severidad de la dermatitis, evaluando los elementos clínicos, así como la percepción de la gravedad de la enfermedad por el paciente.
El uso de criterios diagnósticos bien definidos es importante especialmente en aquellos pacientes que carecen de las características fenotípicas habituales de la enfermedad.
La dermatitis atópica se presenta con un patrón de eccema agudo, subagudo y crónico. La topografía de las lesiones varía de acuerdo con la edad del pa ciente (ver tabla 2)(11). También pueden presentar una variedad de hallazgos cutáneos llamados “estigmas atópicos”(9).
La DA se ha asociado con una hiperproducción de inmunoglobulina E (IgE) por un desequilibrio entre la producción de IL-4 e interferón alfa, a favor de la primera. El incremento de su concentración se ha correlacionado con la gravedad del proceso, sin em
• Índice EASI (Eczema Area and Severity Index) , muy práctico y ampliamente aceptado;
Disfunción de la barrera cutánea
Se han propuesto diferentes escalas para evaluar la severidad. Las más utilizadas son:
Las alteraciones en la función de barrera del estrato córneo (EC) llevan a una disminución de la producción del factor hidratante natural (NMF), lo que favorece un aumento de la pérdida transepidérmica de agua, con modificaciones en el pH y cambios en la activi dad enzimática de diversas proteasas, dificultando la adaptación de la piel a los cambios del medio Tambiénambiente.se altera la formación de otros componentes de la BC como los péptidos antimicrobianos, lo que favorece la adherencia a la piel de microorganismos, como Staphylococcus aureus (S. aureus), colonizando la piel del 80 % de los pacientes(8).
Diagnóstico
La presencia de alergia alimentaria clínicamente sig nificativa se ha demostrado en un tercio de los niños con DA moderada a severa(11).
Las diversas alteraciones de la función de barrera favorecen los estímulos inflamatorios y llevan a la liberación de citoquinas, principalmente linfopo yetina estromal tímica (TSLP), interleucina (IL) 25 e IL-33. Estas estimulan a las células dendríticas para que polaricen las células T indiferenciadas hacia un perfil Th2 y también a las células del sistema inmu ne innato con potencial de liberación de citoquinas proinflamatorias del perfil Th2. Los mediadores que actúan en el prurito son histamina, sustancia P, TSLP, quimioquinas, proteasas e IL-2, IL-3, IL-13, IL-31(9-10).
Uno de los principales desencadenantes de la DA son los patógenos infecciosos bacterianos y virales, como la colonización por S. aureus que la puede exacerbar. Ácaros del polvo, pólenes, hierbas, epitelios de anima les y mohos pueden desencadenar la degranulación de mastocitos dando inicio al proceso inflamatorio con empeoramiento de las lesiones.
Alteraciones en la inmunidad
Existen mutaciones en los genes que codifican pro teasas (serina y cisteína) y sus inhibidores, que llevan a una mayor actividad proteolítica en la epidermis. A su vez, la expresión génica de claudina-1 se encuentra reducida en la piel de pacientes con DA(6).
El estrés constituye otro factor desencadenante, mediado por neuropéptidos que se encuentran en el torrente sanguíneo y las fibras nerviosas en estrecho contacto con las células de Langerhans
El ingreso de antígenos, a través de una barrera cutá nea incompetente, favorece la activación exagerada de la respuesta inmune innata; y la exposición de estos, a través de las células presentadoras de an tígenos, al resto del sistema inmune, facilitando el viraje hacia un perfil de respuesta inmunitaria Th2(7)
Se han propuesto varios criterios diagnósticos a lo largo del tiempo en la literatura internacional (9,12).
Existe consenso en que los criterios de Hanifin y Rajka están desactualizados y no son prácticos para aplicar en el consultorio. Se recomiendan los criterios de la American Academy of Dermatology (AAD) para el diagnóstico de la DA por ser simples, diferenciar patrones por edades, considerar características asociadas y parámetros de laboratorio y evaluar diagnósticos diferenciales, siendo aplicables en el consultorio (ver tabla 1)(12)
Factores desencadenantes
El diagnóstico de DA es clínico y se basa en la morfo logía y la distribución de las lesiones cutáneas y en los signos clínicos asociados.
Tratamiento de la Dermatitis Atópica 162 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 161-168
El procesamiento adicional de la FLG produce otras moléculas que forman parte del “factor de humecta ción natural” (NMF) cutáneo, que ayuda a mantener la hidratación y el correcto pH de la piel. Esta mutación produce una alteración de la función de barrera, facilitando el reconocimiento de alérgenos ambientales, irritantes y microorganismos, así como el inicio de una cascada inflamatoria(5).
bargo, no es un hecho constante en la DA y el 20 % de los pacientes tienen cifras normales de IgE(11).
El prurito intenso es el síntoma principal y contribuye a la cronicidad de la enfermedad. Es el origen de las exacerbaciones de las lesiones cutáneas, causando alteraciones en el sueño y en la calidad de vida(13).
Características esenciales: suficientes para el diagnóstico
• IGA (Investigator’s Global Assessment) y
Topografía según edad
Existe consenso en las diferentes guías internacio nales de tratamiento de la DA de un enfoque esca lonado y progresivo en relación con la severidad y a la respuesta al tratamiento, ajustándose de acuerdo con la edad del paciente, la seguridad, la accesibi lidad y la disponibilidad local de los tratamientos (ver tabla 3)(9).
• Acentuación perifolicular, liquenificación, lesiones prurigoides
• Prurito
• Respuestas vasculares atípicas (palidez centro facial, dermografismo blanco, blanqueo retardado)
• Edad de comienzo temprana (durante la lactancia o primera infancia)
• Curso crónico y recidivante
Características asociadas: inespecíficas para definir DA
• Queratosis pilar, ictiosis vulgar, hiperlinealidad palmar
Características clínicas para el diagnóstico de Dermatitis Atópica
Excluir otros diagnósticos: sarna, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis seborreica, psoriasis, ictiosis, otras entidades patológicas primarias.
• Lesiones peribucales, periauriculares
Lactante 1 meses – 2 años Niño 2 -10 años Mayor a 10 años Adolescente - Adulto Localización Cara (mejillas, mentón) Caras extensoras de miembros Superficies de flexión (pliegue antecubital, hueco poplíteo) Muñecas y tobillos Pliegues de flexión Cuello
Dibujo
Tabla 2
Tratamiento
• Xerosis
Dado que la DA es una enfermedad crónica que afec ta la calidad de vida y funcionalidad, es importante la educación del paciente y su familia en cuanto a la enfermedad, comorbilidades y tratamiento.
12 Adaptado de: Eichenfield L. F., Tom W. L., Chamlin S. L., et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2014; 70(2): 338-351.
Álvarez Goya M Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 161-168 163
• Cambios oculares y alteraciones periorbitarias (pliegues, oscurecimiento)
Ninguna de ellas ha mostrado una sensibilidad y especificidad confiable como para monitorear la en fermedad. Además, estas escalas pueden no reflejar la gravedad de la enfermedad según la perciben los Lapacientes.escalaPOEM (Patient-Oriented Eczema Measure), medida del eccema orientada al paciente, se ha pro puesto como instrumento básico para completar las escalas evaluadas por los médicos(14,15).
11Adaptado de: Acosta M.A., Guebenlian C. Atópica: actualización en diagnóstico y en el niño. Montevideo, Uruguay: Biblio Médica, 2016; 15-44.
• ASSAD (Six Area Six Sign Atopic Dermatitis).
• Atopía (historia personal, familiar o reactividad IgE)
Tabla 1
Características importantes: se ven en la mayor parte de los casos y apoyan el diagnóstico
Los objetivos del tratamiento de la DA son la mejoría de los síntomas y signos clínicos, disminuyendo el prurito, la inflamación y restaurando la BC de la piel, logrando de esta forma el control de la enfermedad evitando complicaciones y empujes.
• Patrones típicos y específicos para la edad (lactantes y niños: áreas de cara, cuello y superficie extensora de extremidades; lesiones flexurales a cualquier edad; respeta pliegues axilares e inguinales).
tratamiento
• SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis), que aporta elementos clínicos y subjetivos como el prurito y las alteraciones del sueño;
Dermatitis
Tratamiento de la Dermatitis Atópica 164 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 161-168
Tabla 4
Este esquema de tratamiento ha sido referido en las Guías para el diagnóstico y tratamiento de la Der matitis atópica 2022, elaboradas por la Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgica del Hospital de Clínicas, recientemente publicadas.
Terapia proactiva con tacrolimus tópico o CTC tópicos, vendajes húmedos, fototerapia (UVB 311 nm, dosis media de UVA 1), asesoramiento psicosomático.
16Adaptado del Consenso basado en la Guía Europea: Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T., et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019; 33(7): 1436.
Recomendaciones para el baño de pacientes con dermatitis atópica
• Se pueden agregar aceites de baño o aceite de oliva o vaselina líquida, a menos que el paciente lo identifique como factor desencadenante.
Leve: SCORAD menor 25 o eccema transitorio
El uso de cremas reparadoras es un pilar fundamental para todas las formas de severidad tanto en el niño como en el adulto. Mejoran la función de barrera de la capa córnea, disminuyen la pérdida de agua transepidérmica y el prurito, reducen la inflamación y la severidad clínica, disminuyendo la necesidad de aplicación de corticoides (ver tabla 5)(18).
Primer escalón de tratamiento(16)
Educación del paciente y la familia
Baño de pacientes con dermatitis atópica (ver tabla 4)(16)
Terapia reactiva con corticoides tópicos o inhibidores tópicos de la calcineurina.
Moderada: SCORAD 25-50 o eccema recurrente
Inicial: Terapia de base Programas educativos, emolientes, aceites de baño, evitación de alérgenos clínicamente relevantes.
• Las compresas con borato de sodio o los baños con hipoclorito de sodio, se reservan para pacientes que presenten elementos de infección.
• Cremas reparadoras
Grave: SCORAD mayor 50 o eccema persistente
Tabla 3
• La piel debe secarse con toques, apoyando la toalla suavemente y sin frotar.
Es importante reconocer posibles factores desenca denantes para prevenir las exacerbaciones(16,17)
• Utilizar syndet dermatológico, ácido o neutro.
Hospitalización, Ciclosporina A, ciclo corto de corticoides orales, Metotrexato, Azatioprina, Mofetil Micofenolato, PUVA 1. Dupilumab (mayores de 6 años), Upadacitinib (mayores de 12 años).
Numerosos factores y sustancias del medio ambiente pueden provocar empujes de DA. Estos pueden ser físicos, como irritantes mecánicos (por ejemplo: lana), químicos (ácidos, lavandina, disolventes, agua) o bio lógicos (alérgenos, microorganismos). Se recomienda evitar ambientes calurosos que generan sudoración favoreciendo el empuje de DA. Tener en cuenta que las temperaturas frías resecan la piel, por ello los mayores empujes ocurren en invierno. En niños que practican deportes se recomienda el baño inmediato con syndet y aplicación de crema reparadora, ya que el cloro puede actuar como irritante para la piel(19).
La alergia alimentaria ha sido documentada en aproximadamente un tercio de los niños con DA mo derada a grave. Entre los alérgenos alimentarios más
El pilar del tratamiento es la buena comunicación en tre el médico, el paciente y los padres y/o cuidadores, acompañado de un programa de educación dictado por un equipo multidisciplinario(4).
Dieta
• Uno o dos baños diarios, cortos, de 5-10 minutos con agua tibia.
• Para retener la humedad en la piel, es aconsejable aplicar cremas reparadoras dentro de los tres minutos de terminado el baño.
Medio ambiente
• No se recomienda el uso de esponjas ni elementos que froten la piel.
Tratamiento escalonado de la Dermatitis Atópica en niños y adultos
• La terapia proactiva con aplicación dos veces por semana puede reducir las recaídas.
Recomendaciones para la utilización de corticoides tópicos en pacientes con dermatitis atópica
• La terapia proactiva consiste en la aplicación de corticoides tópicos dos veces por semana o dos días consecutivos en piel de apariencia normal, en sitios de piel previamente afectada, durante al menos 20 semanas.
• Se sugiere que las cremas reparadoras contengan un balance fisiológico de lípidos epidérmicos (colesterol, ceramida, linolato, palmitato), libre de fragancias, sin otros irritantes.
Recomendaciones para la utilización de inhibidores de la calcineurina en pacientes con dermatitis atópica
Tabla 5
Álvarez Goya M Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 161-168 165
Vestimenta
Corticoides tópicos
Existe un cambio de paradigma para el tratamiento de la DA, con la elección del tratamiento proactivo frente a la terapia reactiva tradicional.
Las recomendaciones para su indicación y utilización se describen en la tabla 7.
• Se pueden utilizar como alternativa a los corticoides tópicos a nivel de cara, párpados, cuello y pliegues.
Recomendaciones para la utilización de cremas reparadoras en pacientes con dermatitis atópica
en la que se aplicará el medicamento. Por la seguri dad del tratamiento, son de elección corticoides de baja o mediana potencia como desonida 0.05-0.1 %, fluticasona 0,05 %, mometasona 0,1 %.
Inhibidores de la calcineurina(16)
• Tratamiento de segunda línea para la DA leve a moderada, o terapia de mantenimiento.
• La clave para la elección de un emoliente debe basarse en la efectividad en el mantenimiento de la barrera cutánea, la seguridad, la aceptabilidad y el costo/beneficio.
frecuentemente responsables se postulan: leche de vaca, huevo de gallina, maní, soja, nueces y pescados. La evaluación requiere el empleo de técnicas in vitro (IgE específicas) e in vivo, como prueba cutánea(19).
• La urea puede causar irritación y disfunción renal en los bebés y debe evitarse en este grupo de edad, mientras que los niños pequeños pueden ser tratados con menores concentraciones que los adultos.
Segundo escalón de tratamiento
• Deben aplicarse en áreas libres de lesiones, al menos dos veces al día, principalmente luego del baño, en los primeros 3 minutos.
Tabla 6
(16)
• Se deben considerar varios factores al elegir un corticoide tópico, incluida la potencia, la edad del paciente y el área del cuerpo en la que se aplicará el medicamento.
• Para los empujes agudos, se recomienda el uso diario hasta que las lesiones inflamatorias remitan significativamente, durante aproximadamente 2 semanas.
En el tratamiento proactivo, se comienza con corti coides tópicos diarios hasta que las lesiones hayan remitido, seguido de la aplicación intermitente a largo plazo de dosis bajas (dos veces por semana) en las áreas de piel afectadas, junto con la aplicación diaria de emolientes.
Es recomendable el uso de ropa de algodón, de colo res claros, evitando fibras sintéticas como el nylon y la lana, así como los colorantes intensos en contacto directo con la piel. Debe evitarse el uso de prendas ajustadas y el abrigo excesivo, ya que el roce y el su dor favorecen la irritación y el prurito. Se recomienda asimismo quitar las etiquetas de la ropa y evitar el contacto con broches metálicos y otros objetos que contengan níquel. Es importante lavar la ropa antes de usarla por primera vez, preferentemente con ja bón blanco u otros detergentes neutros y enjuagar bien, sin dejar rastros del jabón en las prendas. Se recomienda evitar el uso de suavizantes y otros pro ductos perfumados(20).
Tabla 7
Los corticoides (CTC) tópicos constituyen el trata miento antiinflamatorio de primera línea (ver tabla 6)16). Se debe educar a la familia en cuanto a la can tidad de CTC tópico que deben usar, cuándo y por cuánto tiempo, a modo de evitar los efectos adversos por su utilización a largo plazo. Se deben considerar varios factores al elegir un CTC tópico, incluida la potencia, la edad del paciente y el área del cuerpo
La terapia reactiva consiste en la aplicación de CTC tópico durante el empuje, que luego se reduce gra dualmente. Este enfoque proporciona beneficios a corto plazo, pero la remisión a largo plazo entre los brotes es difícil de lograr(21,22).
Cuarto escalón de tratamiento(16)
166 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 161-168
• Opción de primera línea para el tratamiento de DA refractaria y empujes severos.
La DA se beneficia con los diferentes tipos de foto terapia:•ultravioleta A (UVA) sola o combinada con psora lenos (fotoquimioterapia PUVA), UVA1,
Está autorizada en muchos países europeos para el tratamiento de la DA y se considera la opción de primera línea para pacientes con enfermedad grave que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico. El hecho de que tenga un inicio de acción más rápido en comparación con otros agentes inmunomodu ladores es lo que determina que sea el agente de primera línea.
Debido a sus efectos adversos debe usarse durante un período de tiempo limitado (12 a 18 meses), como terapia de rescate para empujes agudos o como te rapia puente a otros agentes inmunosupresores más seguros a largo plazo. No se recomienda en lactantes y niños pequeños (ver tabla 9)(16,25).
• El tratamiento no debe exceder los 18 meses.
• de banda estrecha (UVB-NB: narrowband).
Constituyen una medida efectiva en la DA moderada a severa, resistente a la terapéutica tópica o acompa ñada de prurito muy intenso.
Vendajes húmedos
Consiste en la aplicación de un corticoide tópico y una crema reparadora en las áreas afectadas, seguido de una compresa húmeda oclusiva y por encima un vendaje seco. Se aplican 1 a 3 veces al día, durante un mínimo de 2 a 4 horas o durante toda la noche, por 7 días aproximadamente, no superando los 14 días, ya que períodos más largos de tratamiento no han demostrado mayor eficacia y sí mayor probabilidad de desarrollar efectos adversos.
La mayoría de los pacientes pueden ser tratados únicamente con terapias tópicas, aunque un porcen taje de pacientes (15 a 20 %) presenta DA severa o refractaria, requiriendo terapias inmunomoduladoras
Tercer escalón de tratamiento(16)
• Si la infección es localizada se recomienda la utilización de antibióticos tópicos como mupirocina 2 % tópica cada 8 horas o ácido fusídico 2 % cada 12 horas por 7 días.
UVB-NB podría ser considerada como la primera línea de tratamiento en niños mayores de 6 años, adoles centes y adultos con un mejor perfil de seguridad que PUVA. Debe considerarse en niños con DA antes de progresar a terapias inmunosupresoras(24).
• Iniciar tratamiento a dosis de 4 a 5 mg/kg/día dividido en dos tomas, y luego de alcanzada la mejoría (1 a 2 meses) se reduce la dosis a 0,5 a 1 mg/kg cada 2 semanas, hasta la mínima dosis efectiva para tener la respuesta clínica.
Ciclosporina en pacientes con dermatitis atópica
Ciclosporina
Los pacientes con DA tienen un mayor riesgo de infecciones. Los signos clínicos de sobreinfección bacteriana, con mayor frecuencia por S. aureus in cluyen: pústulas, costras mielicéricas, exudación, empeoramiento de la dermatitis o falta de respuesta al tratamiento (ver tabla 8)(16).
Empleo de antibióticos en pacientes con dermatitis atópica
Tratamiento de la Dermatitis Atópica
Tabla 8
Como ventajas se destacan la rápida respuesta tera péutica, la reducción en el uso de CTC tópicos y del prurito, con la consiguiente mejoría en la calidad del sueño. Además, mejora la cicatrización por su ambiente húmedo(23). Ayuda a seleccionar los pa cientes que deben pasar a un siguiente escalón de tratamiento.
• ultravioleta B (UVB) de banda ancha (UVB-BB: broadband) o
Constituye una opción terapéutica de segunda línea, cuando otras medidas tópicas han fallado.
sistémicas como Ciclosporina (CSA), Metotrexate (MTX), Azatioprina (AZA) y Mofetil Micofenolato (MMF); y más recientemente nuevas terapias como Dupilumab y Upadacitinib(16,25).
• La antibioticoterapia se ajustará según antibiograma.
Tabla 9
• Si hay elementos clínicos de sobreinfección bacteriana se recomienda realizar exudados cutáneos previo al inicio de antibióticos.
Antibióticos tópicos
• De ser extensa, se recomienda el tratamiento con una cefalosporina de primera generación durante 7-14 días.
Fototerapia
• La combinación con fototerapia no se recomienda.
Antihistamínicos
Tabla 10
Es uno de los fármacos utilizados para el tratamiento de la DA severa (inicio de acción lento 6-8 semanas) cuando el tratamiento de primera línea está contra indicado, no se tolera o no responde (ver tabla 10)(30).
Los antihistamínicos orales se utilizan ampliamente como complemento terapéutico en pacientes con DA para aliviar el prurito. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para recomendar su uso generalizado. El uso intermitente, a corto plazo, de antihistamínicos sedantes puede ser beneficioso cuando el paciente presenta pérdida de sueño secundaria al prurito(16).
Aprobados por la FDA para el tratamiento de la DA, los efectos adversos limitan su uso, especialmente para el tratamiento a largo plazo. Están indicados para el tratamiento agudo de formas graves de DA, como
Upadacitinib (RinvoqTM) es un inhibidor con mayor selectividad para JAK 1 y mejor perfil de seguridad(27), mostrando mayor eficacia que Dupilumab en estu dios comparativos(28,29).
terapia puente mientras se inician otros regímenes sistémicos o fototerapia, cuando otras opciones no están disponibles o están contraindicadas en cursos Secortos.recomienda una dosis diaria entre 0,5 -1 mg/kg/día durante 1 semana y luego se debe hacer un descenso progresivo acompañado de la terapéutica tópica para evitar un nuevo empuje(16).
Ha sido aprobado por la FDA en adultos y niños ma yores de 6 años y como terapia de mantenimiento.
• Tratamiento como terapia de mantenimiento off label en niños y adultos para la DA.
Terapias biológicas (Dupilumab)
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la subunidad alfa del receptor de las IL-4 e IL-13, bloqueando la vía de Th2.
• Dosis habitual: 0,5 mg/kg/semana en niños (hasta 15 mg/semana) y en adultos 7,5-25 mg/ semana vía oral.
Metotrexate
Los inhibidores de la vía JAK-STAT tienen efectos inmunosupresores y antiproliferativos. Bloquean la señalización de múltiples citoquinas, incluidas la IL4, IL-5 e IL-13, involucradas en la respuesta inmune. Los inhibidores orales de JAK son eficaces para la DA moderada a severa y han sido aprobados en mayores de 12 años y adultos.
Álvarez Goya M Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 161-168 167
Terapias moleculares (Upadacitinib)
Ha sido considerada la terapia sistémica de primera línea en el tratamiento de la DA dada su eficacia en las manifestaciones clínicas, el excelente perfil riesgo/ beneficio y el positivo impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. No está disponible en nuestro medio(16,26).
Corticoides sistémicos
En adolescentes que pesen al menos 30 kg, se reco mienda una dosis de Upadacitinib de 15 mg/día. En adultos la dosis recomendada es de 15 o 30 mg una vez al día según la situación clínica. Para pacientes mayores de 65 años, la dosis recomendada es de 15 mg/día(27,29).
fueraTratamientosdeaprobación regulatoria
• Administrar ácido fólico de 1 a 5 mg v/o semanal a las 48 h de la administración del metotrexate.
Metotrexate en pacientes con dermatitis atópica
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Aprobado para publicación: 15/06/2022
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Es eficaz para el tratamiento de DA severa en adultos. Utilización off label en adultos y niños con DA cuándo los fármacos de primera línea no están disponibles o fracasaron(25,30).
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La dermatitis atópica tiene un alto impacto sobre la calidad de vida de los pacientes, determinado no solo por la salud física y psicológica, sino también por su afectación familiar, laboral y social. Requiere de un enfoque multidisciplinario y gran compromiso tanto del médico como del paciente y su familia.
Las diferentes guías internacionales recomiendan un enfoque de tratamiento escalonado y progresivo. Hoy en día contamos con un gran arsenal terapéutico y nuevas terapias dirigidas, destacadas por su eficacia, el excelente perfil riesgo/beneficio y el positivo impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. Sin embargo, es necesario actualizar permanentemente el conocimiento acerca de esta patología.
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Es importante incorporar diversas escalas de clinime tría de la DA y la calidad de vida para una correcta valoración de la severidad, progresión y respuesta a los tratamientos instituidos.
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Hepatotoxicidad inducida por fármacos de uso frecuente en enfermedades autoinmunes
Dra. Zelika Criscuolo*, Dra. Nadia Reyes**, Dra. Adriana Carlomagno***, Dr. Gabriel Maciel****
La hepatotoxicidad inducida por fármacos, en adelante DILI por sus siglas en inglés (drug-induced liver injury), es un problema complejo en la práctica clínica ya que existen cerca de 1.000 fármacos potencialmente hepatotóxicos. LATINDILI (Latin America DILI network) surge como una cohorte prospectiva de casos con DILI, tanto de medicamentos como hierbas y anabólicos. Existe una gran cantidad de agentes involucrados, dentro de los cuales se destaca a los antiinflamatorios
• el acceso a medicamentos de venta libre potencial mente hepatotóxicos como los AINES,
E-mail: zlcriscuolo@gmail.com
En las enfermedades autoinmunes se utilizan frecuen temente medicamentos que pueden desencadenar injuria hepática, principalmente los antiinflamatorios no esteroideos e inmunosupresores.
Resumen. La injuria hepática inducida por fármacos es la causa más frecuente de falla hepática fulminante en Estados Unidos (EEUU) y Europa y es responsable del 10 % de las hepatitis. Su diagnóstico requiere realizar una historia clínica detallada enfocada en el consumo de fármacos y hierbas potencialmente hepatotóxicas en el último año.
Drugs that can trigger liver damage are frequently used in autoimmune diseases, mainly non-steroidal anti-inflammatory drugs and immunosuppressants. We will review the drugs that can most often generate a problem in clinical practice and their comprehensive management.
Abstract. Drug-induced liver injury is the most common cause of fulminant liver failure in EEUU and Europe and is responsible for 10 % of hepatitis. Its diagnosis needs a detailed clinical history focused on the consumption of potentially hepatotoxic drugs and herbs in the last year.
• el aumento del consumo de hierbas no reconocidas como potencialmente tóxicas, que presentan el riesgo de re-exposición no intencional(1,2)
• la longevidad de la población,
.
Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 171-176 171
La prevalencia es mayor en mujeres que en hombres y se conoce una diferencia racial: los afrodescendientes tienen mayor incidencia, gravedad y tasas de mortali dad que los caucásicos. Existen factores de riesgo asociados al huésped, a los medicamentos y al ambiente
Keywords: drug-induced liver injury, drugs, hepatotoxicity, autoimmune disease.
• la polifarmacia,
La incidencia de DILI está reportada en 14 a 19 casos por cada 100.000 habitantes, y tiende a aumentar por varios motivos entre los que se plantean, entre otras:
En el presente artículo se realiza una revisión de los fármacos que con más frecuencia pueden plantear un problema en la práctica habitual y su manejo integral.
Z. Criscuolo N. Reyes A. Carlomagno G. Maciel
Palabras clave: hepatotoxicidad por fármacos, medicamentos, injuria hepática, enfermedades autoinmunes.
no esteroideos (AINE) como los más frecuentes, y otros como amoxicilina-clavulánico, antituberculosos y an tineoplásicos, entre otros(1,2).
* Profesora Adjunta Clínica Médica I. Hospital Maciel. ** Profesora Adjunta Clínica Médica I. Hospital Maciel. . *** Asistente. Clínica Médica I. Hospital Maciel. **** Médico Internista. Especialista en enfermedades autoinmunes. Profesor Agregado Clínica Médica I. Hospital Maciel. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
Injuria inducida por fármacos
Por otro lado la DILI idiosincrásica o impredecible es la más frecuente, puede ser inmuno o genéticamente mediada. La inmunomediada puede ser por hiper sensibilidad o autoinmune, si bien ambas se pueden presentar con fiebre, rash y eosinofilia, la inmunome diada es de aparición más rápida y la segunda además puede presentar anticuerpos positivos simulando una hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante o biliar primaria. Por otro lado la genéticamente mediada pue de tener un período de latencia más largo pero habi tualmente no mayor a un año y tener menos tendencia que las anteriores a la injuria ante la reexposición(1,2).
Hepatotoxicidad inducida por fármacos de uso frecuente en enfermedades autoinmunes
• Grado 3 (injuria grave): aumento de ALT y/o FA más Bt > 5 mg/dL y/o INR ≥ 1.5. Síntomas agravados, con hospitalización, sin encefalopatía.
Gravedad y pronóstico
Elhabitual(1,2).dañohepático se clasifica en predecible o dosis dependiente e impredecible o idiosincrático. Ejemplos de daño predecible son los provocados por metotrexate y diclofenac. Habitualmente tienen un corto período de latencia. Si bien la dosis con la que cada paciente genera la injuria puede variar, por regla todos los pacientes la generarían al alcanzar una determinada dosis. Por lo antedicho, actualmente este tipo de injuria es más rara.
• 1. El diagnóstico de DILI es incierto.
• Grado 2 (injuria moderada): aumento de ALT y/o FA más Bt ≥ 2.5 mg/dL y/o INR ≥ 1.5, con síntomas agravados.
Los ambientales incluyen por ejemplo el abuso de alcohol, que predispone a las DILI por metotrexate o azatioprina. Los factores asociados a los medica mentos incluyen dosis, propiedades químicas, tiempo de tratamiento e interacciones entre fármacos, desta cando esta última, con especial atención en la práctica
• 4. La re-exposición genera daño. Cuando ocurre en forma accidental confirma causalidad(1).
• 3. Reversibilidad del daño al suspender el fármaco
• 1. La exposición al fármaco previo a la injuria
• Grado 5 (letal): muerte o necesidad de trasplante para sobrevivir(1)
• 5. Utilización prolongada de fármacos que predis ponen a DILI crónica, por ejemplo metrotexate(1)
• Grado 4 (falla hepática aguda): evidencia de coagu lopatía TP < 40 %, INR ≥ 1.5, encefalopatía y Bt ≥10 mg/dL en las primeras 26 semanas de inicio de DILI.
Según el tiempo de evolución y persistencia de estas alteraciones, las injurias se clasifican en agudas o cró nicas, estableciendo como punto de corte 6 meses. El diagnóstico de DILI debe seguir las recomendaciones de CIOMS/RUCAM: Roussel Uclaf causality assessment method (RUCAM) y la escala del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). En líneas generales se deben considerar los siguientes puntos:
En algunos casos especiales de dificultad diagnóstica se puede requerir la biopsia como herramienta diag nóstica. Los mismos en líneas generales son:
Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y pueden simular cualquier enfermedad hepática, por lo que es un diagnóstico de exclusión. Se deben des cartar: hepatitis virales, hepatopatías metabólicas, hereditarias, inmunomediadas, patología obstructiva de la vía biliar, entre otras. El estudio de cada paciente dependerá del juicio clínico individualizado.
• 4. Sospecha de cronicidad, por DILI u otra enferme dad hepática subyacente.
La Hy´s law o ley de Hy se utiliza en ensayos clínicos y se ha incorporado a la práctica clínica para establecer cuando un paciente tiene alto riesgo de falla hepática fulminante por medicamentos, lo que se establece ante la elevación de transaminasas por encima de tres veces su valor normal asociado al aumento de Bt mayor a 2. Esta norma es considerada por la FDA como un patrón de oro en lo que respecta a establecer la seguridad de un fármaco en ensayos clínicos (1).
La gravedad de las DILI tradicionalmente se divide en 5 grados(3):
• 3. Los valores de daño no bajan del 50 % a los 1-3 meses de suspendido el fármaco.
Diagnóstico
El patrón colestásico se define por una FA mayor o igual a 2 y la relación transaminasa/FA menor o igual a 2; y el mixto cuando la R está entre 2 y 5, con FA mayor o igual a 2 y transaminasas mayor o igual a 3(1,2).
• Grado 0: sin injuria hepática.
172 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 171-176
Los asociados al huésped pueden ser genéticos por determinados polimorfismos y variantes que predis ponen al paciente; y no genéticos como la edad adulta, el sexo femenino, la desnutrición, las enfermedades hepáticas subyacentes y el embarazo.
• 2. Excluir otras causas de hepatotoxicidad
• Grado 1 (injuria leve): aumento de ALT y/o FA más elevación de bilirrubina total (Bt) < a 2.5 mg/dL, INR < 1.5, en presencia o ausencia de síntomas sistémi cos (intolerancia digestiva, fatiga, rash, entre otros)
Los patrones de daño se clasifican en hepatocelular, colestásico y mixto. El primero se observa cuando la alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) son mayores o iguales a 3 veces su valor normal, o la relación (R) de la transaminasa más elevada sobre la fosfatasa alcalina (FA) es mayor a 5.
• 2. A pesar de suspender el fármaco, el daño sigue empeorando o aparece disfunción.
La hepatotoxicidad debida a metotrexate es bien conocida, con un espectro de daño hepático desde elevaciones asintomáticas de las transaminasas, patrón hepatocelular, hasta cirrosis hepática.
Se pueden evidenciar daños dosis dependientes por ser medicamentos de venta libre. Particularmente las dosis de diclofenac mayores a 150 mg/día tienen 4 veces más riesgo (OR 5.1; IC 95 % 1.8-1.9)(7).
Antiinflamatorios no esteroideos
CrisCuolo Z, reyes N, CarlomagNo a, maCiel g Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 171-176 173
Las reacciones son idiosincrásicas en su mayoría, y existen factores genéticos estudiados; por ejemplo, la presencia del alelo UGT2B7*2 está asociado a 8 veces más riesgo de injuria por diclofenac.
Los pacientes con enfermedades autoinmunes pueden presentar alguno o varios de los siguientes factores predisponentes a DILI o dificultad en el manejo de la misma:•sobrepeso u obesidad,
Si bien la mayoría de las DILI se resuelven tras retirar el fármaco o agente responsable, es la primera causa de falla hepática fulminante y responsable del 10 al 12 % de las hepatitis, tanto en EE.UU. como en Europa. Las tasas de mortalidad y trasplante rondan el 5 % y la primera asciende al 26 % en los casos graves(4).
Aunque las elevaciones de transaminasas ocurren con frecuencia, especialmente en los primeros 6 meses de tratamiento, la enfermedad hepática grave es rara. Se debe monitorizar la función hepática cuando se indi que metotrexate de forma mensual durante los seis primeros meses y posteriormente cada 2-3 meses(8).
Metotrexate
Desde que la dosis y el intervalo semanal de meto trexate están bien establecidas, es más raro ver casos graves de DILI. Se considera que dosis bajas a largo plazo (10 mg semanales por 2 a 15 años) son seguras y dosis menores a 20 mg semanal tienen bajo riesgo de cirrosis (0-4 %) respecto a las mayores de 20 mg semanales (3-26 %)(9).
Glucocorticoides
Daño hepático por fármacos en enfermedades autoinmunes
Varios estudios y bases de datos han informado toxi cidad hepática fatal debida al uso de AINE. Aunque generalmente se acepta que la toxicidad hepática es una reacción adversa relativamente rara de este grupo farmacológico, su importancia radica en el amplio uso de los AINE. De hecho, son responsables de aproxima damente 10 % del total de casos de hepatotoxicidad inducida por fármacos(5).
• necesidad de asociar fármacos potencialmente Además,hepatotóxicos.estospacientes son consumidores frecuentes de AINE que son de venta libre y están dentro de los medicamentos que mayor hepatotoxicidad producen, ocupando el segundo puesto diclofenac y el sexto ibuprofeno.
• otras enfermedades hepáticas subyacentes incluso por afección por la misma enfermedad autoinmune,
La actividad clínica de muchas enfermedades auto inmunes lleva consigo el tratamiento con glucocor ticoides.
Los principales en frecuencia son diclofenac e ibuprofeno, habiéndose confirmado por LATINDILI estar entre los fármacos con mayor hepatotoxicidad en la región.
• hígado graso,
Leflunomida
• polifarmacia,
• mayor sedentarismo,
• sexo femenino,
Cabe destacar que metotrexate está asociado a hígado graso, lo cual predispone a injuria por el mismo y otros fármacos(10).
• consumo frecuente de glucocorticoides con el síndrome metabólico consecuente,
• períodos de actividad de la enfermedad con se dentarismo,
• dificultad en encontrar una alternativa terapéutica para el control o manejo de la enfermedad,
Cabe destacar que diclofenac tiene 3 veces más ries go de injuria hepática que otros AINE (OR 4.1; IC 95 % 1.9-8.8), y los pacientes con artritis reumatoide tienen 11 veces más riesgo de injuria por este grupo de me dicamentos(6).
A continuación se detallarán aspectos de los fármacos que más frecuentemente se utilizan y son potencial mente hepatotóxicos en enfermedad autoinmune.
Los patrones de daño son habitualmente hepatocelu lares para la mayoría, excepto ibuprofeno que puede dar colestasis.
Histórica y ampliamente utilizada en el tratamiento de la artritis reumatoidea; la tasa de elevación de transaminasas es del 5.4 % comparado con el 16 % del metotrexate durante el primer año de tratamiento(11) Puede determinar injuria hepática que, si evoluciona a necrosis hepática, puede ser fatal. Si bien este tipo de progresión es raro y menos frecuente que metotrexate, y los reportes de casos que relacionaban a leflunomida con daño hepático fatal no cumplían con los criterios de causalidad, se recomienda una monitorización in tensa especialmente en los primeros 6 meses de inicio del tratamiento, período de mayor reporte de casos relacionados a DILI(12).
Sulfasalazina es un medicamento antiinflamatorio am pliamente utilizado en el tratamiento de las enferme dades inflamatorias intestinales, así como en la artritis reumatoide como tratamiento de segunda línea dentro de los fármacos modificadores de la enfermedad.
3. ALT o AST mayor a 3 asociado a Bt mayor a 2 mg/dL o INR mayor a 1.5.
Se han reportado casos de hepatotoxicidad con los pulsos de metilprednisolona en pacientes con esclerosis Aunquemúltiple.es
174 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 171-176
La mayoría de las veces se resuelve tras suspender el medicamento, aunque se ha evidenciado el daño re sidual con ductopenia. En la hiperplasia regenerativa nodular el retroceso del daño se puede ver hasta el año de suspendido el fármaco(10)
4. ALT o AST mayor a 3 asociado a sintomatología sistémica y/o eosinofilia mayor al 5 %(1).
Descrita principalmente con el uso de infliximab, la injuria hepática es rara, mayor en mujeres, y se ha observado en 1 por cada 16.500 pacientes expuestos por año.
Habitualmente su toxicidad es por reacciones idiosin cráticas y el principal mecanismo responsable son las reacciones de hipersensibilidad, existiendo otras for mas de toxicidad como la granulomatosis hepática(14).
En algunos casos especiales de dificultad diagnóstica se puede requerir la biopsia como herramienta diag nóstica. Los mismos en líneas generales son:
Se ha descrito mayor susceptibilidad en pacientes afro descendientes y en acetiladores lentos, aunque no ha demostrado ser clínicamente relevante.
El patrón puede ser hepatocelular o colestásico; la ele vación de enzimas per se no obliga necesariamente a suspender el fármaco si no cumple con criterios de cese de tratamiento; se puede monitorizar e incluso disminuir la dosis y evaluar. Habitualmente se ve en los primeros meses de tratamiento, con una mediana de 75 días(10).
El patrón de hepatitis autoinmune genera un problema en el manejo, ya que hasta 2/3 de los pacientes presen tan anticuerpos positivos. Pueden tener una latencia reportada entre 3 días a 1 año, y la falla hepática aguda es rara. Hay que poner especial atención en la serología previa al inicio del tratamiento, ya que pueden reactivar hepatitis B, principalmente(17,10).
Sulfasalazina
Azatioprina
2. A pesar de suspender el fármaco el daño sigue empeorando o aparece disfunción.
3. Los valores de daño no bajan del 50 % a los 1-3 meses de suspendido el fármaco.
el tratamiento tuvo una hepatitis clínicamente rele vante que requirió internación(7).
El patrón de lesión es variable, generalmente mixto.
La mayoría de las veces la lesión es leve a moderada y autolimitada, pero puede haber hepatitis aguda grave y fulminante. El 25 % se puede presentar con ictericia y una proporción de ellos evoluciona rápidamente a falla hepática. Los casos de colestasis severa pueden conducir al síndrome del conducto biliar evanescente. Habitualmente la lesión hepática aparece dentro del primer mes de inicio del fármaco, pero también se han descrito casos raros de inicio tardío en pacientes bajo tratamiento crónico. En la mayoría de los casos, las alteraciones en el hepatograma se resuelven rápi damente al retirar el fármaco, dentro de las primeras 2 a 4 semanas desde su suspensión.
Se ha descrito el daño en 1 de cada 1000 personas ex puestas, y en un estudio de casos-controles comparado con otros medicamentos ha demostrado ser la de mayor potencial hepatotóxico(7). También se ha evidenciado en pacientes con artritis inflamatorias una incidencia de daño hepático grave en 4 de cada 1000 personas(15).
Se han observado reacciones hepáticas severas con el uso de azatioprina en el 2 % de los pacientes tratados por artritis reumatoidea y psoriásica. En un estudio de casos-controles, 1 de cada 1000 pacientes que recibía
2. ALT o AST mayor a 5 mantenida por 2 semanas.
La FDA propuso ciertos criterios para suspender los medicamentos sospechosos de DILI que se utilizan en ensayos clínicos, pero son de referencia en la práctica clínica:1.ALT o AST mayor a 8 veces su valor normal.
El principio fundamental del manejo de las DILI es la rápida suspensión del fármaco ante la sospecha.
Hepatotoxicidad inducida por fármacos de uso frecuente en enfermedades autoinmunes
Anti TNF
Manejo de la hepatotoxicidad inducida por fármacos
1. El diagnóstico de DILI es incierto.
La hepatotoxicidad de las sulfonamidas se ha relacio nado con casos de toxicodermia severa como DRESS por sus siglas en inglés (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; reacción a fármacos con eosi nofilia y síntomas sistémicos)(16)
Puede manifestarse como una injuria aguda de hiper sensibilidad en las primeras 2 a 4 semanas o síndromes vasculares como hiperplasia regenerativa nodular, enfermedad veno-oclusiva o pleiosis.
una complicación rara, se debe tener presen te, ya que algunos casos reportados cumplían con la ley de Hy por su gravedad y generaron patrones de daño autoinmune, lo cual plantea un problema en el manejo de la enfermedad de base(13,10).
5. Utilización prolongada de fármacos que predisponen a DILI crónica, p.ej. metotrexate(1).
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En las guías Chinas se menciona a los glucocorticoi des como opción en casos de patrones de hepatitis autoinmune y el ácido ursodesoxicólico para patrones colestásicos, aunque no hay evidencia suficiente que soporte estas indicaciones(1).
9. Aithal GP. Dangerous liaisons: drug, host and the environment. J Hepatol. 2007 Jun;46(6):995–8.
Conclusiones
4. Sospecha de cronicidad, por DILI u otra enfermedad hepática subyacente.
Debe tenerse un alto grado de sospecha cuando un paciente se presenta con elevación de enzimas he páticas en la consulta, recabando una historia clínica
Se destaca la importancia de las medidas preventivas, como la monitorización de enzimas hepáticas reco mendada para cada fármaco potencialmente hepato tóxico y la abolición de prescripción de medicamentos Lainnecesarios.denuncia, la conciencia y el registro de los medi camentos que producen DILI están creciendo cons tantemente, pero todavía no existen biomarcadores específicos que nos permitan anticiparnos o abordar precozmente el problema.
Es importante denunciar las injurias hepáticas induci das por medicamentos, hierbas y anabólicos, ya que son un aspecto primordial de la seguridad de los fár macos y el reconocimiento de la comunidad científica de los mismos.
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El paciente con DILI no es sólo el o los medicamentos que sospechamos o confirmamos indujeron el daño, sino todo el terreno y antecedentes que lo predisponen y, en algunos casos, perpetúan la injuria.
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La N-acetil cisteína ha demostrado su beneficio en la hepatotoxicidad e intoxicación por acetaminofén, y fue aprobado por la FDA para su uso. Un estudio evidenció que mejora la supervivencia 56 % vs 27 % (p < 0.05) en pacientes con falla hepática fulminante por medicamentos no relacionado a acetaminofén(18)
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detallada de todos los medicamentos a los que estuvo expuesto en el último año.
No existe un tratamiento específico para las DILI. La suspensión del medicamento de sospecha de la inju ria en forma precoz puede prevenir complicaciones potencialmente graves, y en la mayoría de los casos soluciona el problema.
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Tratamiento de las DILI
Algunas mujeres son asintomáticas, aquellas con síntomas pueden tener presentaciones inespecíficas y el diagnóstico definitivo requiere cirugía.
• 40 % de las adolescentes con anomalías del tracto genital,
– nuevos conceptos –
Endometriosis
Si bien no toda mujer con endometriosis presenta síntomas, la mayoría sí, siendo el dolor pelviano,en sus diferentes formas y/o la infertilidad, los síntomas más frecuentes.
• 57 % de las mujeres con sospecha preoperatoria,
Introducción
E-mail: sscasso@gmail.com
Dr. Santiago Scasso
La endometriosis se define como una enfermedad inflamatoria crónica, caracterizada por la presencia de glándulas y estroma tipo endometrial fuera de la cavidad uterina, usualmente acompañados de Sufibrosis(1).patogénesis no es del todo comprendida. Dichos implantes de endometriosis, responden a estímulos Eshormonales.heterogénea en su forma de presentación y con repercusión sistémica.
Se estima un retraso diagnóstico, desde que apa recen los síntomas hasta el diagnóstico, de 8 años promedio Actualmente(3).
• hasta 70 % de mujeres adolescentes con dolor pelviano(3).
Epidemiología - Factores de riesgo
Palabras clave: endometriosis, dolor pelviano, infertilidad. Keywords: endometriosis, pelvic pain, infertility.
The new guidelines for the management of endome triosis have recently been published by the European Society of Human Reproduction (ESHRE 2022). In this article we will share what we consider to be its most important novelties.
Ex-Profesor Adjunto de Clínica Ginecotológica. UdelaR. Departamento de Ginecología Hospital Británico. Unidad de Ginecología Oncológica. Hospital Policial.
Abstract. Endometriosis is a heterogeneous disease, with a chronic course and can be associated with a great systemic repercussion. Its cardinal symptoms are pelvic pain and infertility.
Cuando se evaluó la prevalencia de la endometriosis mediante cirugía, la afección estaba presente en:
La tríada clásica dismenorrea, dispareunia y disquecia; despiertan la sospecha clínica de este trastorno. Sin embargo, la superposición de los síntomas de endometriosis con otras afecciones que causan dolor pélvico, tanto ginecológico como no ginecológico, combinado con la baja sensibilidad al examen físico para su detección, hace que el diagnóstico clínico sea desafiante y muchas veces tardío.
Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 177-185 177
Conocer la prevalencia de endometriosis en la pobla ción general es un desafío.
Resumen . La endometriosis es una enfermedad heterogénea, de curso crónico y que puede asociarse con una gran repercusión sistémica. Sus síntomas cardinales son el dolor pelviano y la infertilidad. Recientemente se han publicado las nuevas Guías para el manejo de la endometriosis por la Sociedad Europea de Reproducción Humana (ESHRE 2022). En el presente artículo compartiremos las que conside ramos constituyen sus novedades más importantes.
se ha redefinido el concepto de en dometriosis, no más como una enfermedad pre dominantemente pélvica, sino como enfermedad inflamatoria sistémica, que asocia un gran impacto en la calidad de vida de cada paciente, su pareja y su Requierefamilia.idealmente de un abordaje multidiscipli nario e integral(4,5).
• 50 % de las mujeres con infertilidad y
Su prevalencia exacta no se conoce, aunque se estima afecta a 1 de cada 10 mujeres en edad reproductiva(2).
• exposición prolongada a estrógenos (ej: menarca temprana o menopausia tardía),
• períodos de lactancia prolongada,
• mayor consumo de ácidos grasos omega-3(3)
A nivel del microambiente de los focos ectópicos, se sobreexpresa el receptor de estrógeno beta (RE-beta) y disminuye la expresión de receptores de estrógeno alfa; (“downregulation” RE-alfa), lo que determina una disminución de la expresión de receptores de pro gesterona mediada por estrógenos, principalmente la isoforma B (RP-B).
La endometriosis se produce cuando células símil endometriales se implantan, crecen y provocan una respuesta inflamatoria a nivel ectópico.
Se han identificado citocinas (más específicamente quimiocinas como la SDF-1), a nivel del endometrio eutópico y ectópico, que atraen a las dichas células madre. Hoy los receptores de SDF-1 (CXC-R4 o CXCR7) son un blanco de estudio como potencial trata miento terapéutico. Adicionalmente, estas células madre progenitoras mesenquimales pueden circular directamente, vía vascular o linfática, convirtiéndose en potenciales focos ectópicos a distancia(5).
Se ha comprobado que mujeres que padecen la en fermedad tienen un mayor número de células tipo basales en su flujo menstrual; estas células pueden diferenciarse en estructuras endometriales pudiendo ser un punto de partida en el establecimiento de las lesiones ectópicas.
A su vez, existe endometriosis en niñas premenarca y focos de endometriosis extrapelvianos, lo que sugiere que hay otros factores adicionales involucrados en la Laspatogénesis(2,3).
La progesterona actúa sobre estos RP-B, inhibiendo la proliferación endometrial estrógeno dependiente, produciendo la decidualización del endometrio y actúa como agente anti inflamatorio. Por ende, esta señalización alterada a nivel de los receptores de progesterona y su consiguiente disfunción, juegan un papel fundamental en el establecimiento y evolución de los focos ectópicos, así como en la fisiopatología de la enfermedad (fenotipo proinflamatorio)(5,7) .
Procesos biológicos clave
El estradiol producido en el ovario, genera un estímu lo proliferativo y proinflamatorio (contrabalanceado por la progesterona), existiendo además una poten ciación de su acción a nivel local (focos ectópicos) mediada por enzimas como la aromatasa.
• ciclos menstruales polimenorreicos e hiperme norreicos,
• multiparidad,
Los factores de riesgo estadísticamente asociados a la endometriosis incluyen:
células madre o pluripotenciales a nivel endome trial o por migración de otras fuentes (p. ej. médula ósea), han sido foco de estudio y demostrada su implicancia en la patogénesis de la enfermedad en modelos animales.
• bajo índice de masa corporal (IMC),
Endometriosis 178 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 177-185
Patogénesis
• antecedentes familiares (primer grado).
Como factores protectores se incluyen:
• anomalías del desarrollo mulleriano,
Sin embargo, cabe aclarar, que el 90 % de las muje res tienen menstruación retrógrada y la mayoría no desarrolla la enfermedad.
Múltiples son los estímulos y mediadores que par ticipan del crecimiento y desarrollo de los focos de endometriosis; pero el estradiol es el principal.
La evidencia proviene de estudios observacionales, en los cuales la incidencia de endometriosis aumentó en niñas con malformaciones mullerianas y obstruc ción de salida del tracto genital, que aumentan el reflujo tubárico.
• alto consumo de grasas insaturadas,
• menarca tardía (>14 años) y
• nuliparidad,
La patogenia es multifactorial; involucra un tejido endometrial ectópico, una inmunidad alterada, proliferación celular y apoptosis desequilibrada, se ñalización endócrina aberrante y factores genéticos Segúnpredisponentes.lateoríade la menstruación retrógrada de Sampson, las células endometriales fluyen hacia la cavidad peritoneal a través de las trompas de Falopio.
Por último, la teoría de la metaplasia celómica, sugie re que la endometriosis puede resultar de un cambio metaplásico de células mesodérmicas embrionarias remanentes a nivel de peritoneo, pleura y ovarios(6).
Hoy sabemos que la inflamación crónica puede in ducir un estado de resistencia a la progesterona y, da ahí la asociación de la endometriosis con otras pa tologías sistémicas como: enfermedades autoinmu nes, cardiovasculares, fibromialgias y colon irritable. En las bases genéticas-moleculares de la resistencia a la progesterona se incluyen polimorfismos del gen del receptor de progesterona, expresión alterada de microARN y modificaciones epigenéticas de sus receptores. Estudios genéticos, de microarrays de expresión de genes endometriales, demuestran que los genes que regulan la acción de progesterona (p. e: 17β hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (17βHSD2)) están disminuidos en mujeres con endometriosis.
Las imágenes, principalmente la ecografía trans vaginal (eco-tv), son un pilar en la fase diagnóstica. En manos experimentadas tiene una muy buena sensibilidad y especificidad diagnóstica. No obstante se debe tener presente que la ausencia de hallazgos ecográficos no descarta la endometriosis, sobre todo el subtipo superficial (sensibilidad diagnostica 65 %).
• nódulos en vagina 73 %/98 %,
Debemos interrogar los siguientes síntomas y signos cíclicos o no cíclicos: dismenorrea, dispareunia pro funda, disquecia, rectorragia dolorosa, hematuria, signos y síntomas que sugieran neumotórax cata menial, dolor y edema cíclico en cicatrices, fatiga e infertilidad.
Un estudio prospectivo evidenció la sensibilidad/es pecificidad diagnóstica del examen clínico en función de la topografía de las lesiones:
Tanto el tejido ectópico como eutópico se muestran resistentes a la acción de la progesterona, y el con siguiente microambiente hormonal conlleva a un estado proinflamatorio sistémico que son la base de la sintomatología asociada a la enfermedad: dolor, infertilidad, cambios metabólicos y funcionales.
La dismenorrea progresiva debe despertar la sospe cha, a diferencia de la dismenorrea primaria que no aumenta en gravedad con el tiempo. La historia de infertilidad es 6 veces más frecuente en mujeres con endometriosis(3,10).
El examen físico abdominal y ginecológico debe realizarse cuando sea apropiado y ante la sospecha clínica, mediante inspección y palpación (vaginalrectal), a la búsqueda de endometriomas y nódulos profundos. Hallazgos del examen físico, como dolor a la palpación profunda, nodularidad en pared vaginal o a nivel de ligamentos uterosacros, una masa anexial, poca movilidad uterina, son todos elementos clínicos de sospecha que nos deben orientar.
La resonancia nuclear magnética (RNM) de pelvis con contraste tiene un lugar importante en el algoritmo imagenológico en la caracterización y topografía en la endometriosis profunda(11) (ver figura 1).
• endometrioma 44 %/99 %,
Para arribar a un diagnóstico preciso y oportuno se necesita un enfoque integral con base en la sospecha clínica
Para el endometrioma y la endometriosis profunda (donde varias estructuras pueden verse involucradas: vejiga, recto, sigmoides, uréter, parametrios, nervios pélvicos) la eco-tv tiene una sensibilidad diagnóstica muy buena (90 % y 87 % respectivamente).
El avance imagenológico, mayor disponibilidad y conocimiento de las imágenes, junto a una fase de manejo farmacológico inicial, relegó el diagnóstico quirúrgico a un segundo escalón(3).
Otros formas de presentación menos frecuentes son las extrapélvicas (umbilical, diafragmática, pulmonar, etc.) o las iatrogénicas (secundarios a implantes en zonas de sitios quirúrgicos)
A mayor número de síntomas mayor posibilidad diagnóstica, pero no todas las endometriosis son sintomáticas y tampoco existe una correlación sín toma- severidad. Existen actualmente cuestionarios de síntomas dirigidos para pacientes que intentan facilitar la etapa diagnóstica y reducir sus tiempos(3)
Clásicamente, en función de la localización de las lesiones se distinguen:
• endometriosis ovárica o endometrioma (se pre sentan como quistes en los ovarios),
• nódulos en el espacio recto vaginal 78 %/98 %(3,10).
Diagnóstico
El dolor y la infertilidad son los síntomas cardinales de mujeres que padecen endometriosis.
• endometriosis infiltrativa profunda (subperito neales a más de 5 mm).
Aunque el examen y las imágenes a menudo pueden ser normales, ambos pueden ayudar a excluir otras causas de dolor pélvico. Los resultados negativos no implican la ausencia de endometriosis. Si bien la sensibilidad diagnóstica es baja, la misma puede mejorar si se realiza en fase perimenstrual.
• endometriosis superficial (implantes peritoneales superficiales),
La laparoscopía diagnóstica, con confirmación his tológica de las lesiones, era el estudio gold standard de esta enfermedad y se utilizaba en primera línea hasta hace unos años.
Esta última corresponde al tipo más grave y menos frecuente, suelen ser lesiones nodulares, capaces de invadir estructuras adyacentes, asociado con fibrosis.
ScaSSo S Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 177-185 179
Subtipos de endometriosis
Hoy en día, gracias a un correcto interrogatorio, examen físico e imágenes, se puede tener una aproximación al subtipo de endometriosis qué presenta la paciente, lo que permite adecuar el tratamiento(1,3,9).
• nódulos en ligamentos uterosacros 50 %/80 %,
Por ejemplo, una decidualización incompleta, así como la hipermetilación de moléculas que son tar get de la acción de progesterona a nivel eutópico (HOXA10), son factores conocidos vinculados a la di ficultad implantacional del embrión y a la infertilidad asociada a la endometriosis(5)
Algoritmos de manejo
Existen varios sistemas de clasificación de endome triosis validados en la actualidad.
El abordaje de la endometriosis no es igual para todas las pacientes. Al ser una enfermedad crónica y progresiva, el tratamiento puede ser prolongado y su mayor adhesión se asocia con mejores resultados.
Varios factores se tienen en consideración a la hora de planificar su manejo y tratamiento: edad, deseo gestacional (actual o futuro), tratamientos recibidos, sintomatología, indicadores de calidad de vida, y en base a estos se evalúa las expectativas en conjunto con la paciente, detallando todos los pro y contra de cada una de las opciones terapéuticas.
La más novel AAGL 2021 fue diseñada para evaluar la complejidad de la cirugía de endometriosis profunda y sus potenciales complicaciones.
En los últimos años, se ha prestado especial atención a la investigación de nuevos biomarcadores que nos permitan un diagnóstico en fases precoces con me nor invasividad. Se han investigado en suero, orina, y biopsias de tejido endometrial; pero por ahora no hay recomendaciones para su uso en la práctica clínica.
Las clasificaciones no buscan sustituirse, sino por el contrario, ser complementarias entre sí en función de la forma de presentación de la enfermedad y los objetivos terapéuticos buscados en cada caso en particular(3,13,14).
Como primera línea de tratamiento contamos con fármacos antiinflamatorios, idealmente antiinfla matorios no esteroideos (AINEs) combinándolos con tratamiento hormonal en base a progestágenos. Debido al papel importante de las prostaglandinas y citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8, FNT alfa, CCL2, CCL5 y VEGF) en la fisiopatología, los AINEs son un pilar de tratamiento del dolor asociado con endometriosis. Los tratamientos descritos pueden ofrecer un alivio, parcial y a menudo temporal, de los síntomas asocia dos. Pero los síntomas suelen reaparecer después de un tiempo o tras suspender el tratamiento. Paraceta mol, AINEs y neuromoduladores ( p. e: antidepresivos, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina o anticonvulsivantes) son los más usados en el manejo del dolor crónico asociado a la endometriosis.
Fertility Index 2010, diseñado para predecir las tasas de embarazo después de una estadificación quirúrgi ca. El sistema de clasificación de Enzian procura una mejor caracterización de la presentación clínica de la endometriosis profunda.
De un punto de vista práctico, se puede dividir en tra tamientos vinculados al dolor y en tratamientos vincu lados a la infertilidad, si bien muchas mujeres pueden requerir de ambos abordajes simultáneamente.
Clasificación
El objetivo del tratamiento es suprimir el crecimiento de las lesiones, tratar los síntomas asociados a la enfermedad (dolor, fertilidad), y tratar los efectos sistémicos de la misma(3).
Endometriosis 180 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 177-185
Esta última, a su vez, demostró tener una mayor co rrelación con respecto al dolor en comparación con la existente ASRM si bien presenta otras carencias.
Antiinflamatorios
El CA 125, glicoproteína utilizada como marcador tumoral, se encuentra frecuentemente aumentada en la endometriosis.
Figura 1 Imagen ecográfica de ovario izquierdo característica de endometrioma.
Más recientemente, se ha puesto foco en el micro ARN circulante (miRNA), fragmentos de ARN no co dificante, que participan del proceso de regulación y transcripción de genes y están en la base de la patogénesis de esta enfermedad. Son partículas esta bles, altamente específicos (AUC relación sensibilidad especificidad: 0.93), siendo los más utilizados let-7b, let-7d, miR-451 y miR3613. Están siendo validados por su potencial uso clínico en la fase diagnóstica (3,12).
Las opciones terapéuticas van desde un manejo sin tomático (antiinflamatorios, tratamiento hormonal), hasta un tratamiento quirúrgico con remoción de focos, liberación de adherencias y pretendidamente curativo en su intención.
La clasificación de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) de 1979, actualizada en 1985 y en 1996, ha sido la más utilizada globalmente y está enfocada en el impacto de la endometriosis sobre la Otrosfertilidad.sistemas de clasificación son el Endometriosis
dado a los efectos secundarios considerados intole rables por parte de la paciente.
• inhibidores de la aromatasa.
• disminución de la líbido y
Hoy sabemos que existe un nivel umbral hipotético de estradiol (30–40 pg/mL), al cual se logra provocar la regresión de la endometriosis, sin los efectos secun darios hipoestrogénicos. Por lo tanto, se recomienda el tratamiento hormonal de refuerzo para disminuir los síntomas de hipoestrogenismo. Antagonistas de GnRH de uso vía oral vienen ganando la atención en los últimos años, dado su mejor perfil de efectos secundarios con respecto a los clásicos análogos(17).
• anticonceptivos orales (ACO) combinados,
Todos los tratamientos hormonales anteriores han demostrado beneficio clínico en la reducción sig nificativa del dolor. Ninguno de los tratamientos hormonales está libre de efectos secundarios, que es imperativo conocerlos y discutirlos con las pacientes a la hora de indicarlos. A su vez, dado su efecto ano vulatorio debemos evaluar el deseo concepcional de la paciente a corto plazo previo inicio del trata miento(3,10).
Dentro de los progestágenos con mayor eficacia se encuentra el dienogest por V/O en dosis de 2 mg por día. Demostró tener una eficacia similar a los análo gos de la GnRH en estudios randomizados, en lo que respecta a dolor y a la eficacia para el tratamiento de la endometriosis profunda. Aumenta la expresión de receptores de progesterona isoforma B (PR-B) en los focos endometriósicos, permitiendo la acción de la progesterona, superando en parte la resistencia a la progesterona característica de esta enfermedad.
La guía ESHRE 2022 recomienda que en la toma de decisiones se involucre a la paciente y sea en conjunto con ella (“share decision making process”), consideran do: preferencias individuales, efectos secundarios, efica cia, costos y disponibilidad de los mismos en el medio(3).
Los ACO dan como resultado una reducción estadís ticamente significativa del dolor relacionado con la endometriosis, lo que resulta en una mejora en los indicadores de calidad de vida (QoL). A su vez la administración continua es más eficaz que la cíclica para el tratamiento de la dismenorrea asociada a la Laendometriosis.recomendación actual es prescribir un anticoncep tivo hormonal combinado (oral, anillo vaginal o trans dérmico) para reducir la dismenorrea, dispareunia y el dolor no menstrual asociados con la endometriosis(15).
Administrar un agonista de GnRH una semana antes de la menstruación minimiza el efecto “flare up”. La supresión de gonadotrofinas provoca la diminución de la concentración de estradiol circulante a menos de 15 pg/mL.
Es importante considerar que hasta un tercio de los pacientes no responde a las terapias de primera línea; como resultado de la resistencia a la progesterona o
• cefalea,
Sin embargo, es importante conocer los efectos ad versos de los fármacos y sus interacciones.
Tratamiento hormonal
• agonistas o antagonistas GnRH,
• sensibilidad mamaria,
• sangrado intermenstrual,
Los fármacos frecuentemente prescritos incluyen:
• astenia,
• DIU de levonorgestrel (DIU-LNG) e
Las guías recomiendan prescribir agonistas de la GnRH para reducir el dolor asociado con la endome triosis, aunque la evidencia es limitada con respecto a la dosis y a la duración del tratamiento (6 -12 meses).
• aumento de peso.
• progestágenos,
Inicialmente los fármacos agonistas estimulan la libe ración de gonadotrofinas (efecto “flare up”) durante 2 semanas aproximadamente, donde se puede ver un aumento de la sintomatología. Luego se llega a una desensibilización de los receptores y la consiguiente supresión de secreción de gonadotrofinas (FSH y LH, a niveles de castración)
El tratamiento hormonal, se basa en que la endo metriosis es una condición “hormonodependiente u hormonorespondedora”. Contamos con opciones terapéuticas variadas, buscando modificar el entorno hormonal, ya sea suprimiendo la actividad ovárica o actuando directamente sobre los receptores esteroi deos u enzimas que se encuentran a nivel de los focos.
Endometriosis 182 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 177-185
Por su parte, el DIU-LNG demostró una reducción significativa del dolor, dismenorrea y dolor pélvico crónico relacionados con la endometriosis en estu dios con seguimiento a 2 años(16)
• cambios de humor,
Las terapias de progestágenos incluyen medroxipro gesterona, noretisterona, dienogest y DIU-LNG. Su acción se basan en inhibir la acción proliferativa e inflamatoria de los estrógenos e inducir la decidua lización de los focos de endometriosis. Los efectos adversos más comúnmente reportados son:
Con respecto a los análogos GnRH, numerosos es tudios han demostrado beneficio en el manejo del dolor en el 85 % de las mujeres con dolor asociado a endometriosis. Se debe estar familiarizados con sus mecanismos de acción y sus efectos secundarios (principalmente síntomas vasomotores y pérdida ósea vinculados al hipoestrogenismo).
Cirugía
El tratamiento quirúrgico es un pilar fundamental en el manejo de esta enfermedad, ya sea para resecar las lesiones y mejorar la sintomatología, como para la reconstitución de la anatomía alterada secundaria a la enfermedad en vistas a estrategias reproductivas. La vía recomendada es la laparoscópica (menor dolor postoperatorio, menor tiempo hospitalario, incisio nes más estéticas, mayor poder de visualización y exploración de toda la cavidad abdominal) respecto al Laslaparotómico.guíasrecomiendan que se derive al paciente a equipos y centros con experiencia laparoscópica en caso de manejo quirúrgico.
La cirugía para endometriosis se asocia a una mejo ría general en la mayoría de los indicadores de QoL pero fundamentalmente en los vinculados al dolor y Ensexualidad(18)loquerespecta al abordaje quirúrgico por sub tipos:1.
2. Endometrioma. Se prefiere el abordaje quirúrgico cuando la lesión mide más de 3cm o se asocia a dolor. La técnica recomendada es la quistectomía principalmente. Especial atención debe tenerse con el fin de disminuir el daño al parénquima ová rico residual, fundamentalmente daño térmico, sobre todo en pacientes con deseos gestacionales. Estudios han demostrado menor recurrencia y menor dolor residual asociado a técnicas de quis
Figura 2 Imagen laparoscópica. Focos de endometriosis superficial mínima a nivel de fosa ovárica izquierda en paciente asintomática.
Endometriosis superficial. No hay estudios pros pectivos, aleatorizados con el suficiente poder estadístico para determinar el beneficio del trata miento quirúrgico sobre el tratamiento médico en este grupo en lo que respecta a reducción de dolor y mejoras en indicadores de calidad de vida. Pero si se recomienda frente a la falla del tratamiento médico primario o en vistas de alteraciones ana tómicas secundarias a adherencias previa a un tratamiento de fertilidad (ver figura 2).
ScaSSo S Puesta al día Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 177-185 183
Figura 3 Imagen Endometriomalaparoscópica.bilateral y endometriosis superficial a nivel de peritoneo pelviano.
Por último, los inhibidores de la aromatasa tienen su indicación en mujeres con dolor asociado a en dometriosis refractaria a otro tratamiento médico o quirúrgico. Los inhibidores de la aromatasa se pueden prescribir en combinación con otras terapias hormo nales. Los efectos secundarios más frecuentes son sequedad vaginal, sofocos, disminución de la densi dad mineral ósea y dolores osteoarticulares. También se utilizan en los ciclos de estimulación ovárica para disminuir los niveles séricos de estradiol(3).
3. Endometriosis profunda . Puede involucrar ligamentos uterosacros, tabique rectovagi nal, vagina, recto-sigma, vejiga o uréter. El tratamiento quirúrgico consiste en la remoción de esos nódulos junto a la fibrosis que deter minan. El término “ endometriosis intestinal ” se usa cuando los focos infiltran la pared del trac to gastrointestinal y se ve en el 10-20 % casos. La cirugía para la endometriosis profunda es posible y efectiva, pero se asocia con tasas de complicaciones significativas, particularmente cuando se requiere cirugía rectal (2 % intraopera toria y 14 % complicaciones posoperatorias).
Esto ha llevado al desarrollo de técnicas más conservadoras con tasas de recurrencia para la endometriosis intestinal a 2 años de seguimiento del 5-25 %.
tectomía vs técnicas de evacuación-vaporización de cápsula. Aunque en endometriomas pequeños puede llegar a preferirse técnicas de vaporización laser debido a la falta de un claro plano quirúrgico para su resección y disminuir así el impacto en la reserva ovárica(3,19,20) (ver figura 3).
Se prescriben habitualmente como segunda línea debido a su perfil de efectos secundarios o en el pe rioperatorio de cirugía de endometriosis profunda (3).
Abordajes complementarios
Figura 4 Secuencia de imágenes de procedimiento quirúrgico en el tratamiento de endometriosis profunda a predominio de ligamento uterosacro derecho.
B) disección de espacios pelvianos subperitoneales (espacio rectovaginal, espacio pararrectal, preservación plexo hipogástrico inferior)
El objetivo buscado es la mejora de los resultados quirúrgicos inmediatos si se administran por 6 meses y disminuir recurrencias de síntomas y/o enfermedad si se realiza por 12 meses(3).
A) alteración anatómica a nivel del fondo de saco de Douglas.
A su vez, independientemente del enfoque terapéuti co realizado, las tasas de recurrencia son altas (20-40 %) dentro de los cinco años de seguimiento(22) Contamos con estrategias de prevención secundaria que disminuyen la tasa de recurrencia: DIU-LNG o ACO posquirúrgico por 18 a 24 meses; quistectomía y ACO de mantenimiento en caso de endometrioma, debiendo considerarse tratamiento hormonal de mantenimiento postoperatorio por al menos 6 meses en los casos de endometriosis profunda.
En general, se considera que la endometriosis tiene un curso crónico, que de no mediar tratamiento van a progresar en el 30 % de los casos , otro 30 % mantiene el estadío y un 40 % tiende a regresar.
las medicinas complementarias y alternativas solu ciones para su problema, principalmente pacientes insatisfechas con el sistema de salud. El 70 % de las pacientes utilizan estrategias de autogestión de los síntomas como calor, dieta, meditación, ejercicios de respiración, medicamentos y alcohol, no habiendo sido prescritos por su médico de cabecera(3)
Endometriosis 184 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 177-185
C) resección de nódulo de endometriosis infiltrativa profunda en ligamento úterosacro derecho.
Los nódulos a nivel de ligamentos uterosacros y vagina son relativamente frecuentes en en dometriosis profunda, son sitios pasibles de diagnóstico clínico, ya que habitualmente de terminan dispareunia profunda y dolor pélvico. El abordaje quirúrgico y la escisión de dichos nódulos se asocia con mejoría clínica significativa y mantenida al menos por 2 años en las series con seguimiento en dismenorrea, dispareunia profunda y dolor pélvico crónico(21) (ver figura 4) El abordaje quirúrgico de la endometriosis profun da puede mejorar el dolor asociado con la misma, mejora la calidad de vida de las pacientes e impacta positivamente en los resultados reproductivos en aquellas pacientes con deseos reproductivos. Se recomienda que las paciente sean abordadas por equipos y centros con experiencia en su mane jo . Se recomienda que las pacientes participen en la toma de decisiones; estando informadas sobre los posibles riesgos, beneficios y efectos a largo plazo del tratamiento quirúrgico.
Medicinas alternativas o complementarias son ampliamente utilizadas por las mujeres que pade cen endometriosis. Un estudio mediante encuesta demostró que el 62 % de pacientes buscaron en
Seguimiento y recurrencia
Las guías recomiendan para las pacientes sin deseo concepcional a corto plazo, la realización de trata miento hormonal complementario luego de la cirugía.
Las intervenciones y el enfoque dependerá del impac to de la enfermedad, las prioridades y las preferencias de los pacientes y la disponibilidad de servicios.
Existen diferentes tratamientos con evidencia cien tífica variada pero que contribuyen en el manejo de la sintomatología y calidad de vida de nuestras pacientes: psicoterapia, fisioterapia de piso pélvico, terapia nutricional, grupos de autoayuda, técnicas de meditación, acupuntura, terapia cannábica, entre otras.
24. Frankel LR. A 10-Year Journey to Diagnosis With Endometriosis: An Autobiographical Case Report. Cureus. 2022 Jan 17;14(1):e21329.
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A grandes rasgos, sabemos que la inflamación crónica, la resistencia a la progesterona y la fibrosis impactan a varios niveles del sistema reproductor :endometrio, trompa, ovario, reserva ovárica, foliculo génesis , implantación, disfunción sexual
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Su abordaje es complejo y multidimensional. Conta mos con herramientas farmacológicas, quirúrgicas y abordajes complementarios que ayudan a transitar la enfermedad y mejorar la sintomatología como así también los indicadores de calidad de vida.
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Se recomiendan el seguimiento clínico e imageno lógico junto a las medidas de apoyo psico-físicas en mujeres con endometriosis confirmada, particular mente endometriosis profunda y ovárica(23,24).
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Es necesario considerar su abordaje precoz, hablar de técnicas de preservación de la fertilidad sabiendo que la reserva ovárica es disminuida ya sea por la propia enfermedad o por la terapéutica recibida(3,5).
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Las decisiones se tomarán en conjunto con la pacien te, teniendo en consideración las preferencias indivi duales, efectos secundarios, eficacia de las distintas estrategias, costos y la disponibilidad de las mismas. Continuamos a la espera de nuevos avances en la investigación de este tema, respecto a la patogénesis, biomarcadores y mecanismos instrínsecos.
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Conclusión
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Aprobado para publicar: 25/05/2022
El tratamiento dependerá de la severidad de la en fermedad y será individualizado. Desde inducción a la ovulación e inseminación artificial para casos leves a moderados, a técnicas de fertilización in vitro para casos más severos.
Se evaluará el rol de la terapia hormonal previa y el momento de suspender la misma.
La importancia de estar atentos a la endometriosis por parte de la comunidad médica y de la comuni dad en su conjunto, sin duda ayudará a un mayor diagnóstico, a una derivación y abordaje oportuno. En muchos casos, la endometriosis tiene un impacto negativo en la calidad de vida de las mujeres afecta das, sus parejas y familias.
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• el cáncer de piel no melanoma. Dentro de los cánceres de piel no melanoma (CPNM) los de mayor inci dencia son el carcinoma basocelular (CBC) y el carcinoma espinocelular (CEC).
• una mayor derivación de los pa cientes por parte de los médicos no dermatólogos y
• el melanoma y
• los efectos acumulativos de la radiación ultravioleta (RUV) solar y artificial(8).
Las recurrencias son muchas veces difíciles de tratar, y generan gran repercusión en la calidad de vida, morbilidad funcional y estética y costos para el sistema de salud.
Clinically, it tends to present as a keratotic, erythema tous lesion in sun-exposed areas. Its diagnosis is based on clinical-dermatoscopic suspicion and histopatho logical confirmation.
El tratamiento de elección es la escisión quirúrgica del tumor, existiendo también tratamientos no quirúrgicos efectivos, como la radioterapia y fármacos tópicos.
Epidemiología
Despite having a generally favorable prognosis, SCC causes high morbidity, which is why education and pre vention continue to be the most cost-effective measure to reduce its morbidity and incidence.
El CEC es la segunda neoplasia maligna más frecuente en los seres humanos, siendo responsable de aproximadamente 20 % de todos los cánceres cutáneos y el segundo en mortalidad luego del melanoma(1).
Dentro de los cánceres de piel se distinguen dos grandes grupos:
Palabras clave: carcinoma espinocelular, cáncer de piel no melanoma, dermatoscopía, tratamiento. Keywords: squamous cell carcinoma, non-melanoma skin cancer, dermatoscopy, treatment.
Su diagn ó stico es de sospecha clínica-dermatoscópica y de confir mación histopatológica.
The treatment of choice is surgical excision of the tumor, and there are also effective non-surgical treat ments, such as radiotherapy and topical drugs.
Dra. Camila Otero, Dra. Lídice Dufrechou*, Dra. Sofía Nicoletti**, Dra. Alejandra Larre Borges** Especialistas en Dermatología, Hospital Británico.
E-mail: alarreborges@gmail.com
El carcinoma espinocelular se origi na de los queratinocitos epidérmicos y estructuras anexiales ( glándulas ecrinas y unidades pilosebáceas)(2).
obtener datos epidemiológicos Suexactos.incidencia está en aumento(5-7), lo que se puede explicar por varios factores:•unamayor sensibilización de la población a través de las cam pañas de prevención de cáncer de piel,
Su diagnóstico es de sospecha clínica-dermatoscó pica y de confirmación histopatológica.
Este aumento está vinculado a la costumbre de bronceado, el uso de camas solares, el aumento de las actividades deportivas y recreativas al aire libre(9), la disminución de la capa de ozono (2 % en los últimos 20 años) y el aumento de la longevidad de la población(10).
Encare clínico terapéutico 186 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 186-193
Clínicamente tiende a presentarse como una lesión queratósica, erite matosa, en áreas fotoexpuestas(1).
Resumen. El carcinoma espinocelular es una de las neoplasias más frecuentes en los seres humanos. Clínicamente tiende a presentarse como una lesión queratósica, eritematosa, en áreas fotoexpuestas.
Abstract. Squamous cell carcinoma is one of the most common neoplasms in humans.
* Ex-Asistente, ** Ex-Profesora Adjunta. Cátedra de Dermatología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
Cuando el diagnóstico se realiza en forma precoz, el CEC es fácilmente tratable. Sin embargo, en estadios avanzados invade tejidos profundos.
Debido a que el reporte de CEC en Uruguay no es obligatorio, la incidencia muchas veces está sub estimada por el subregistro y el subreporte, por ende resulta difícil
Encare del paciente con carcinoma espinocelular
A pesar de tener un pronóstico generalmente favora ble, el CEC causa una elevada morbilidad, es por ello que la educación y prevención continúan siendo la medida más costo-efectiva para reducir su morbilidad e incidencia.
Las queratosis actínicas se caracte rizan clínicamente por ser pápulas o placas eritematoescamosas con eritema rosa pálido y escama blanca fina y adherida, que clínicamente se palpan más de lo que se ven.
Figura 1 Carcinoma espinocelular, clínica y dermatoscopía. Paciente de 75 años con antecedente personal de CEC y CBC, presenta una lesión sobreelevada queratósica redondeada con bordes marcados de aproximadamente 1 cm en mejilla izquierda (a) de dos meses de evolución y crecimiento progresivo. A la dermatoscopía de evidencian áreas blancas sin estructura y círculos blancos con un patrón vascular polimorfo (b).
Otros factores de riesgo descriptos son síndromes genéticos como el albinismo y el Xeroderma Pigmentoso y la inmunodepresión farmacológica que es necesaria por ejemplo en el trasplante de órganos, el linfoma, leucemia linfocítica cró nica y el VIH(22-25).
Otros sitios comunes incluyen pier nas (13 %), hombros y espalda (4 %), brazos (3 %) y otros sitios (7 %). Sin embargo, el CEC puede desarrollarse en cualquier localización, incluidos los labios, el ano y los genitales(2).
Típicamente se presentan como lesiones sobreelevadas con quera tina en su superficie en forma de escamas blanquecinas o costras amarillenta marrón (ver figura 1)
Las presentaciones clínicas del CEC son sumamente variables y depen den de la localización y el subtipo.
ya que se estima que entre el 5 y el 10 % de las mismas evolucionarán a un CEC invasivo, porcentaje que asciende al 30 % en pacientes inmu nodeprimidos(29). Aunque el riesgo individual de que una de ellas se transforme en un CEC invasivo es re lativamente bajo, el mismo aumenta considerablemente cuando existen múltiples lesiones o un campo de cancerización, como se ve en mu chos pacientes.
La dermatoscopía es una técnica no invasiva in vivo que permite la visua lización de estructuras y colores que no son visibles a ojo desnudo (27) y mejora la precisión diagnóstica de tumores de piel(28).
Varios factores de riesgo están aso ciados con el desarrollo de CEC.
Los individuos con piel clara, pelirro jos o rubios y con ojos claros (azules o verdes) que han recibido alta foto exposición son los que presentan mayor riesgo de desarrollar CEC debido a la susceptibilidad de daño genético inducido por la RUV(16-18).
El virus del papiloma humano (VPH) se ha asociado con la forma ción de CEC, particularmente en áreas no fotoexpuestas como la zona anogenital. Los subtipos de VPH 16 y 18 poseen las proteínas E6 y E7 que previenen la apoptosis y permiten replicación continua del ADN viral mediante la regulación de p53 y retinoblastoma, respectivamente(26).
Las quemaduras solares en la in fancia y la juventud(14) y el uso de camas solares son factores de riesgo para el desarrollo de CEC(15).
El CEC es la neoplasia más frecuen temente vinculada a cicatrices o heridas crónicas(19-21).
OterO DufreChOu L, NiCOLetti S, Larre
Factores de riesgo
Las queratosis actínicas son con sideradas lesiones premalignas
C,
La queilitis actínica es una variedad de queratosis actínica que suele originarse en el labio inferior. Pue de presentarse como una pápula o placa eritematoescamosa blanca atrófica y al evolucionar a un CEC la lesión se torna más queratósica e
El campo de cancerización es un área de piel con daño actínico crónico que suele rodear una queratosis actínica o a un CEC y que aunque puede no presentar lesiones visibles, muestra las mismas alteraciones genéticas que la propia queratosis actínica (ver figura 2).
Aunque el CEC raramente da metás tasis, puede producir gran destruc ción local con desfiguración y puede extenderse ampliamente, incluso llegar a comprometer el cartílago y hueso(4,11,12).
Diagnóstico
La confirmación es siempre median te el estudio anatomopatológico por lo que se lo considera el gold standard.
Presentación clínica
Habitualmente se desarrolla en áreas fotoexpuestas, aproximadamente el 55 % de los CEC se localizan en cabeza y cuello y el 18 % en el dorso de las manos y los antebrazos.
BOrgeS a Encare clínico terapéutico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 186-193 187
El diagnóstico de CEC es de sospe cha clínica, se apoya en la derma toscopía y eventualmente en otros métodos no invasivos emergentes como la microscopía confocal.
La radiación ulravioleta es el prin cipal factor de riesgo asociado con la génesis del CEC(2). El CEC puede desarrollarse incluso si la historia de exposición a las radiaciones ultravioletas ocurrió décadas antes del desarrollo de la lesión cutánea(13)
• el terreno del paciente.
Encare del paciente con carcinoma espinocelular
Existen múltiples clasificaciones morfológicas que permiten diferen ciar varios tipos de CEC.
• la localización,
Los criterios que se tienen en cuen ta a la hora de definir el riesgo del tumor son:
Un CEC que surge de una herida crónica se conoce como úlcera de Marjolin, descrita por primera vez por Jean-Nicolas Marjolin en 1828(2). Los pacientes presentan induración, elevación, ulceración y supuración en
Figura 3 Carcinoma espinocelular de labio inferior. Paciente de 58 años fumador de larga data con antecedente de exposición solar crónica que presenta una lesión exofítica y ulcerada en el bermellón del labio inferior de aproximadamente 2 cm de diámetro (a) de años de evolución que comenzó como una zona de eritema y descamación sin tendencia a la curación. A la dermatoscopía se observa una lesión asimétrica en forma y estructuras con fisuras y erosiones y estructuras blancas con vasos puntiformes (b).
Clasificación
infiltrante y generalmente se agrieta, erosiona o ulcera (ver figura 3).
La eritroplasia de Queyrat ( CEC in situ del pene ) suele describirse como una lesión de color rojo ater Losciopelado.pacientes con CEC invasivo pueden presentarse como una úl cera persistente o una herida que no cicatriza.
La enfermedad de Bowen ( CEC in situ ) generalmente se puede pre sentar tanto como una placa erite matoescamosa; que puede ser o no pigmentada; bien o mal delimitada (ver figura 4).
el sitio de una cicatriz o úlcera preexis tente, habitualmente en las piernas. Estas lesiones tienen una alta tasa de metástasis; un estudio informó que el 32 % de los pacientes que pre sentaban úlceras de Marjolin tenían metástasis en los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico y un 27 % presentaban metástasis a distancia en los pulmones, el hígado, los huesos y el cerebro(30). La úlcera de Marjolin se comporta agresi vamente y tiene mayores tasas de recurrencia local y metástasis en los ganglios linfáticos por lo que es im portante el diagnóstico temprano(2). El CEC inducido por el virus de pa piloma humano (VPH) se manifiesta habitualmente como una lesión con crecimiento verrugoso nueva o en aumento en el pene, la vulva o la región perianal o periungueal(2). Los pacientes a menudo presentan ante cedentes de verrugas que han sido refractarias a diversas modalidades de tratamiento en el pasado. Por lo general, se obtienen antecedentes de infección genital por VPH previa mente Aunquedocumentada.continúasiendo un tema de discusión, el queratoacantoma puede considerarse un subtipo de CEC. Característicamente evoluciona rápidamente en el curso de meses y presenta la capacidad de remisión espontánea. Se presenta habitual mente en el rostro (hasta un 70 %),
188 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 186-193
aunque también se suele localizar en los brazos, el dorso de manos y las piernas. Se presentan como lesiones solitarias nodulares eritematosas o eritematovioláceas con un cráter central de queratina (ver figura 5)(29).
La apariencia clínica de CEC está influenciada en todas las formas clínicas, en gran medida, por el nivel de diferenciación de la lesión.
alcance de este artículo no ahondaremos en otro tipo de cla sificaciones y nos basaremos en la clasificación de CEC basada en el riesgo de recidiva: bajo, alto y muy alto (ver tabla 1)(31)
• el tamaño,
• las características histológicas del tumor y
Figura 2 Queratosis actínicas y campo de cancerización. Paciente de 72 años con antecedente personal de múltiples queratosis actínicas tratadas y CBC. Evidencia un fotodaño intenso y en calva múltiples pápulas queratósicas sobre una base eritematosa con escama adherida, que se palpan más de lo que se ven, correspondientes a queratosis actínicas múltiples. Presenta además una lesión sobreelevada eritematosa correspondienteerosionadaaunCBC.
En cuanto a la clasificación histopa tológica, el CEC se puede clasificar en in situ y en invasor. Dentro de los CEC invasores se pueden subclasifi car según el grado de diferenciación (de bien diferenciado a indiferen Porciado).el
Caso 2. Paciente de 64 años con antecedente personal de CEC y CBC previos que consulta por una lesión sobreelevada en calva de 8 meses de evolución de aproximadamente 6 mm de diámetro (c). A la dermatoscopía se observa una lesión con escama blanca fina y vasos glomerulares (d).
Caso
Caso 4. Paciente de 67 años con antecedente personal de fotodaño y múltiples queratosis actínicas tratadas en calva, rostro y dorso de manos, que presenta una lesión de evolución desconocida en calva de aproximadamente 5 mm de diámetro (g) que a la dematoscopía presenta vasos glomerulares y escama fina (h). 2
Estadificación
El tumor se considera de alto riesgo si los bordes tumorales son mal de finidos, si es un tumor recurrente, si el paciente es inmunodeprimido, si tiene crecimiento rápido o síntomas neurológicos y si asienta sobre una zona con antecedente de radiote rapia o con un proceso inflamatorio Desdecrónico.el punto de vista histológi co son considerados factores de riesgo el grado de diferenciación,
Caso 1
Localización y tamaño
Figura 4 Enfermedad de Bowen: clínica y dermatoscopía.
OterO C, DufreChOu L, NiCOLetti S, Larre BOrgeS a Encare clínico terapéutico Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 186-193 189
Caso 3. Paciente de 68 años que en el control de piel evidencia una lesión eritematosa en muslo derecho de 5 mm de diámetro mayor (e) con vasos glomerulares agrupados y escama blanca fina a la dermatoscopía (f).
Se consideran de alto riesgo los tumores de cualquier tamaño loca lizados en la cabeza, cuello, manos, pies, zona pretibial y anogenital y los de entre 2 y 4 cm localizados en tronco y extremidades.
el subtipo acantolítico, adenoes camoso, metaplásico y desmoplá sico; presentar más de 6 mm de invasión o comprometer más allá del tejido celular subcutáneo, el compromiso perineural, vascular y/o linfático (31) .
La mejor opción terapéutica es la que logra la curación del CEC en el primer acto con la máxima pre servación, en lo posible, de la fun cionalidad, anatomía y estética.
Caso 3
Tratamiento
Caso 1. Paciente de 84 años que presenta una lesión eritematoescamosa de 12 mm de diámetro en la pierna izquierda de 8 meses de evolución (a). A la dermatoscopía se observa la presencia de vasos glomerulares agrupados sobre un fondo rosado y escama blanca (b).
Sin importar la localización, cual quier tumor con un tamaño igual o mayor a 4 cm es considerado de muy alto riesgo(31).
Caso 4
Características tumorales y del paciente
Síntomas neurológicos (-) (+) Histopatología
Cualquier tamaño en: Cabeza, cuello, manos, pies, zona pretibial y anogenital
Las recidivas tumorales son, al igual que las del carcinoma basoceular, silenciosas y cada vez más destruc tivas localmente.
190 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 186-193
Profundidad: espesor o nivel de invasión
> 6 mm o invasión más allá del tejido subcutáneocelular
Figura 5 Queratoacantoma, clínica y dermatoscopía. Paciente de 54 años que presenta una lesión sobreelevada redondeada de aproximadamente 2 cm de diámetro con borde eritematoso y queratina central en el ala nasal izquierda (a) de tres meses de evolución con crecimiento rápido. A la dermatoscopía se evidencia una lesión simétrica caracterizada por un cráter central de queratina con vasos lineales y en horquilla dispuestos en patrón radial (b).
> o igual a 4 cm en cualquier localización
Tronco y extremidades < 2 cm
Bordes tumorales Bien definidos Mal definidos Primario vs. recurrente Primario Recurrente
del
En el CEC localizado (sin evidencia clínica o radiográfica de compromiso ganglionar), de ser posible, el trata miento quirúrgico es de elección.
conTumorcrecimiento rápido (-) (+)
Grado de diferenciación Bien odiferenciadomoderadamente
Un sólo factor de riesgo es suficiente para clasificar al paciente como alto riesgo. Bajo riesgo Alto riesgo Muy alto riesgo
Células tumorales en la vaina de un nervio localizado más allá del dermis o con un diámetro mayor o igual a 0,1 mm Compromiso linfático o vascular (-) (-) (+)
Localización/tamaño
Factores de riesgo de recurrencia, metástasis o muerte.
Radioterapia previa o proceso inflamatorio crónico en la zona (-) (+)
< o igual a 6 mm y sin invasión más allá del tejido celular subcutáneo
Tronco o extremidades de 2-4 cm
Tabla 1
Pobremente diferenciado Características histológicas* (-) (+) CEC desmoplásico
Compromiso perineural (-) (+)
* Subtipos: acantolítico (adenoideo), adenoescamoso (con producción de mucina) o metaplásico (carcinosarcomatoso) Tabla modificada de: National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version 2.2021Squamous cell skin cancer(31)
Todas las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas y deben tener en cuenta la probabilidad de curación e informarle al paciente la Lasmisma.opciones terapéuticas se pueden clasificar, entre otras formas, en quirúrgicas y no quirúrgicas.
Inmunosupresión (-) (+)
Encare paciente con carcinoma espinocelular
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La cirugía micrográfica de Mohs (CMM) es la técnica de elección en CEC de alto riesgo ya que permite el control intraoperatorio del 100 % de los márgenes. La principal limitación de la misma es su alto costo, que está particularmente relacionado con la capacitación especializada de dermatólogos, cirujanos y técnicos. Además es necesaria la creación de un área para el corte y tinción de la pieza concomitante a la cirugía(32).
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No es una técnica que se utiliza habi tualmente en nuestro medio.
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Tiene como ventaja ser una técnica costo-efectiva para lesiones pe queñas, pero no permite el análisis histológico de los márgenes.
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No se debe emplear en áreas con pelo terminal como el cuero cabellu do, el área genital y axilar o la barba en Estudioshombres.retrospectivos y observa cionales con seguimiento a largo plazo (mayor a 5 años) muestran tasas de curación de entre 95 y 96 % en pacientes con CEC primario tratados con curetaje y electrodese cación(19,36,37)
OterO DufreChOu L, NiCOLetti S, Larre BOrgeS
Curetaje y electrodesecación
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Otra opción terapéutica es la exé resis quirúrgica convencional con evaluación postoperatoria de már genes, indicada en CEC de localiza ciones de alto riesgo donde no se puede realizar CMM.
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La técnica es muy segura y tiene múltiples ventajas sobre otras mo dalidades de tratamiento. Alcanza las tasas de curaciones más altas, es mínimamente invasiva y permite ahorrar la mayor cantidad de tejido sano, lo que facilita la reconstruc ción(32,33).
Para CEC de localizaciones de alto riesgo o con otras características de alto riesgo, en lesiones con un diá metro menor a 1 cm, de 1 a 1,9 cm y en mayores o igual a 2 cm se requie ren márgenes de al menos 4 mm, 6 mm y 9 mm respectivamente(35).
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Los márgenes clínicos recomenda dos para CEC de bajo riesgo menores de 2 cm de diámetro son de 4 mm, en CEC de bajo riesgo mayores de 2 cm de diámetro se recomiendan 6 mm de margen clínico.
Cirugía Micrográfica de Mohs
Cirugía convencional
Esta técnica ha reportado tasas de supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 91 % o más para CEC(19,34).
La criocirugía ha sido ampliamente utilizada como una opción terapéu tica rápida y costo-efectiva para el tratamiento de CEC.
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Se han empleado numerosas téc nicas como ciclos de congelacióndescongelación simple, doble o con exéresis del tumor clínicamente visible previamente.
Imiquimod
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En todos los casos se debe conside rar congelar un margen de piel sana para erradicar la extensión subclíni ca del Dentrotumor.delos
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la eficacia de imiquimod para el tratamiento de CEC in situ con altas tasas de curación (70-100 %) y bajas tasas de recurrencia(41-44)
La ventaja del mismo es la posibi lidad de emplearlo en superficies amplias como en los casos de campo de Loscancerización.efectosadversos son similares a los observados durante el trata miento con imiquimod: inflamación,
irritación, reacciones eccematosas, erosiones hasta úlceras(43,46).
Con 5-fluoracilo tópico las tasas de curaciones tienden a ser menores que con imiquimod y tienen gran variabilidad entre 27 y 93 %(43,45–47).
Tratamiento del tumor primario Aunque la cirugía es el tratamiento de elección para el CEC, la prefe rencia del paciente y otros factores pueden llevar a la elección de RT
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Terapia fotodinámica
Encare del paciente con carcinoma espinocelular
efectos adversos fre cuentes se incluyen edema, ampo llas, ulceración, hiper o hipopigmen tación postinflamatoria y dolor(38-40).
Se puede emplear en CEC in situ en áreas amplias o pacientes que no
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Radioterapia (RT)
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La terapia fotodinámica consiste en la combinación de la aplicación de un agente fotosensibilizante y la posterior irradiación con una fuente Estudioslumínica.prospectivos de CEC trata dos con terapia fotodinámica mues tran tasas de curación completa entre 52 y 98 %(47-50).
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Debido a su limitada penetración y la menor eficacia que los tratamientos quirúrgicos, el empleo del mismo debe limitarse a pacientes con CEC in situ.
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Los efectos adversos del tratamiento incluyen eritema, prurito y dolor en el sitio de aplicación y muchas veces llevan al abandono del mismo.
noTratamientosquirúrgicos
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Conclusión
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Aprobado para publicación: 16/05/2022
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Debido a que se estima que entre el 30 y el 50 % de los pacientes que presentaron un CEC desarrollarán otro en los siguientes 5 años (54,55), lo que representa un riesgo 10 veces mayor en comparación con el de población general, el correc to seguimiento de los mismos es Losfundamental.pacientes también presentan mayor riesgo de desarrollar CBC y/o Elmelanoma(55,56).seguimientode los pacientes con siste en controles clínicos y derma toscópicos cada 6 meses al menos durante los primeros dos años luego del diagnóstico, debido a que es du rante ese período que mayormente se desarrolla un segundo CEC. Luego se continuará con controles anuales de por vida(57).
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como tratamiento local de CEC sin compromiso ganglionar. Es una opción terapéutica efectiva en pacientes con CEC in situ grandes o múltiples y en pacientes inopera bles como adultos mayores con mal terreno o que rechazan la cirugía(31).
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Estudios retrospectivos han repor tado tasas de recurrencia desde 0 a 10.5 % en CEC in situ tratados con RT(51-53).
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Es fundamental la fotoeducación y la educación en la realización de autoexamen de piel.
Su diagnóstico se basa en la clínica y la dermatoscopía y se confirma por medio de la histopatología.
El valor del tratamiento adyuvante con RT está en debate debido a la falta de estudios prospectivos ran Paradomizados.CEClocales sin compromiso ganglionar, el panel de la National Comprehensive Cancer Network recomienda RT adyuvante en CEC que muestren extensión perineural o compromiso de nervio de gran calibre. La RT adyuvante también es recomendada en tumores que evi dencien márgenes positivos luego de una cirugía definitiva(31).
El manejo depende de la estratifi cación de riesgo y del paciente y el tratamiento consiste, de ser posible, en la escisión quirúrgica del tumor.
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Seguimiento
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Palabras clave: glaucoma, presión intraocular, fármacos antiglaucomatosos, trabeculoplastia. Keywords: glaucoma, intraocular pressure, antiglaucomatous drugs, trabeculoplasty.
Debemos emplear el régimen terapéutico que logre este objetivo con el mínimo riesgo, menores efectos adversos y trastornos en la calidad de vida del paciente. Para esto, determinaremos la presión objetivo o tar get, aquel intervalo de presión cuyo límite superior difícilmente agrave la lesión nerviosa preexistente.
• agonistas α-adrenérgicos,
Glaucoma de ángulo abierto
Resumen. El glaucoma es una de las principales causas de ceguera irreversible en el mundo. El ob jetivo de su tratamiento es reducir la presión intrao cular (PIO), único factor de riesgo modificable del Lasglaucoma.terapias actuales se basan en el uso de fármacos, láser y cirugía. Clásicamente, se han utilizado diver sos medicamentos antiglaucomatosos. Sin embargo, aun siendo efectivos para reducir la presión intraocu lar en muchos casos, los efectos adversos afectan el cumplimiento por parte del paciente, lo que explica la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos.
El rango objetivo de PIO es un concepto dinámico que debe individualizarse y reevaluarse constantemente, teniendo en cuenta el estadio de la enfermedad, los factores de riesgo del paciente, la esperanza de vida y las circunstancias sociales.
Actualización terapéutica 194 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 194-197
daño (basadas en el daño del nervio óptico y las altera ciones del campo visual), la expectativa de vida y los factores de riesgo asociados(2,3).
El tratamiento médico sigue siendo la elección inicial para la mayoría de los pacientes con glaucoma prima rio de ángulo abierto(4). Sin embargo, la mayoría de los pacientes pueden tratarse también con trabeculoplastia láser con excelentes resultados.
Los fármacos hipotensores incluyen:
Fármacos antiglaucomatosos
Esta presión se establecerá en base a la PIO que se cree produjo la lesión, la estadificación de la severidad del
El manejo terapéutico del glaucoma no es sencillo. Cuándo y cómo tratar a nuestros pacientes sigue siendo un desafío.
• inhibidores de la anhidrasa carbónica,
• análogos de prostaglandinas,
E-mail: magda_fl@icloud.com
El objetivo del tratamiento es detener la progresión del daño estructural y funcional del nervio óptico reduciendo la presión ocular(1).
• análogos de prostaglandinas donadores de óxido nítrico,
Objetivos terapéuticos
– tratamiento médico actual –
Médica especialista en Oftalmología. Servicio de Oftalmología del Hospital Británico. Montevideo, Uruguay.
Abstract Glaucoma is one of the leading causes of irreversible blindness in the world. The ultimate goal of glaucoma treatment is to reduce intraocular pressure (IOP), the only modifiable risk factor for the disease. Current therapies are based on the use of drugs, laser and surgery. Classically, several antiglaucomatous drugs have been used. However, even though they are effective in reducing intraocular pressure in many cases, side effects affect patient compliance, which explains the need for new therapeutic approaches.
• bloqueadores β-adrenérgicos (no selectivos y se lectivos)
Dra. Magdalena Fornella
In this article we make a review of the classical ap proach, and we also present the new alternatives that are emerging to combat glaucoma, which are modifying the therapeutic algorithm.
En el presente artículo se analizan los tratamientos clá sicos y las nuevas alternativas para combatir el glau coma, que van modificando el algoritmo terapéutico.
Habitualmente se reserva el tratamiento quirúrgico para aquellos pacientes que se presentan con daño severo al momento del diagnóstico o fracaso tera péutico(5)
,
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la presión ocular por su acción antagonista directa sobre la anhidrasa carbónica en el epitelio ciliar.
• agonistas colinérgicos,
La eficacia y buena tolerancia ha hecho que los análo gos de prostaglandinas de administración tópica como latanoprost, bimatoprost y travoprost sean la primera opción terapéutica para el glaucoma primario de ángulo abierto.
Estos agentes también minimizan las fluctuaciones de la PIO durante un período de 24 horas, con un efecto máximo alcanzado de 3 a 5 semanas después del inicio de la terapia.
La administración tópica de latanoprost y travoprost produce una reducción media de la PIO del 25% al 32%, mientras que la de bimatoprost un 27 al 33%(7) al administrarlos de forma diaria en la noche. Existen fórmulas sin conservantes que reducen los problemas relacionados con la tolerancia por afectación de la superficie ocular.
Aunque las prostaglandinas tienen un excelente perfil de seguridad sistémica, la administración tópica se aso cia con varios efectos adversos oculares. Estos incluyen hiperemia conjuntival, alargamiento y oscurecimiento de las pestañas y cambios en la coloración del iris. El uso de estos fármacos se asocia al edema macular cistoideo y Enuveítis(8,9).elaño2020 fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) el implante intracameral de bi matoprost para los pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. Se trata de un polímero biodegradable que contiene 10 mcg de bimatoprost que proporciona una disminución sostenida de la PuedePIO(10).
Posee una acción dual que potencia la salida de humor acuoso, tanto por medio de la vía uveoescleral como por la malla trabecular al relajar el tejido de la misma, habiendo demostrado grandes beneficios frente a timolol e incuso a latanoprost(11,12).
Resulta fundamental entonces, considerar a latanoprosteno bunod y la asociación de netarsudil con latanoprost como primera opción terapéutica, así como a netarsudil como primer adyuvante.
Antagonistas (betabloqueantes)beta-adrenérgicos
Han demostrado una mejor capacidad para reducir la PIO que los betabloqueantes, con menos efectos adversos sistémicos(6). Actúan favoreciendo el drena je del humor acuoso, aumentando el flujo de salida uveoescleral. El efecto terapéutico alcanza su punto máximo 8 a 12 horas después de su administración.
El uso prolongado de betabloqueantes puede generar taquifilaxia debido a la saturación de receptores con la consiguiente pérdida de eficacia(18).
plantearse como primera opción terapéutica, principalmente por considerarse un fármaco que se aplica en consultorio con una duración de entre 120180 días.
• agentes hiperosmóticos,
• combinaciones farmacológicas de estos grupos.
Inhibidores de la Rho-quinasa
• inhibidores de la rho-quinasa,
Luego de más de 20 años, apareció una nueva clase de tratamiento antiglaucomatoso: los inhibidores de la Rho-quinasa. Netarsudil al 0,02% instilado una vez al día, reduce la PIO a través de tres mecanismos: au mento del flujo de salida a través de la malla trabecular, disminución de la producción de humor acuoso, y disminución de la presión venosa epiescleral.
Análogos de prostaglandinas
Los ensayos ROCKET-1 y ROCKET-2 mostraron resul tados no inferiores a timolol, siendo la reacción ad versa más común la hiperemia conjuntival y córnea Losverticillata(13).datosagrupados de los estudios Mercury 1 y 2 acerca del uso de la asociación de netarsudil con la tanoprost como fármaco de primera línea, mostraron gran eficacia en la disminución de la PIO en compara ción con sus componentes aislados(14,15).
Si bien clásicamente estos fármacos han sido cono cidos por sus efectos adversos debido a su absorción sistémica, como broncoespasmo, bradicardia, hipoten sión arterial y bloqueo cardíaco, existe evidencia de que son mejor tolerados de lo que se creía(17).
Existen betabloqueantes no selectivos como timolol y selectivos como betaxolol, que al ser un antagonista B1 selectivo es más seguro que los no selectivos en pacientes con enfermedad pulmonar.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Latanoprosteno bunod es el primer análogo de prostaglandina donador de óxido nítrico, aprobado por la FDA en el 2017 para la reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. El compuesto se meta boliza rápidamente tras su exposición a esterasas en la superficie ocular, a ácido de latanoprost, un análogo de prostaglandina y a butanediol mononitrato, un metabolito donador de óxido nítrico (NO).
Fornella M Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 194-197 195
Estos fármacos disminuyen de 20 a 30% la PIO median te la disminución de la secreción del humor acuoso al inhibir la producción de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Se sugiere que su efecto hipotensor es menor por la noche(16)
Glaucoma de ángulo abierto 196 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 194-197
La pilocarpina disminuye la presión ocular un 15 a 25% al contraer el músculo ciliar longitudinal que tira del espolón escleral y tensa la malla trabecular, aumen tando la salida del humor acuoso.
Dentro de los de aplicación tópica, se dispone de dorzolamida y brinzolamida para su administración 3 veces al día. Estos tienen menos efectos adversos que los de administración oral. Los más frecuentes son sa bor amargo, visión borrosa y queratopatía punteada. Los ojos con disfunción endotelial pueden tener más riesgo de descompensación corneal.
Agonistas alfa-2 adrenérgicos
paradigma está cambiando, según nuevos datos pu Ablicados.partirde la publicación del Laser in Glaucoma and ocular Hypertension Trial (LiGHT) en 2019, la Sociedad Europea de Glaucoma y las nuevas Preferred Practice Guidelines de la Academia Americana de Oftalmología, elevaron la SLT en el algoritmo terapéutico(4,21).
Con el fin de minimizar los efectos adversos del trata miento tópico deberá administrarse la menor cantidad de medicamentos necesaria para lograr la respuesta terapéutica deseada. Se recomienda iniciar el tratamiento con monotera pia, excepto en casos con PIO muy elevada y daño avanzado(4).
Agonistas de acción directa
evaluó el uso de SLT vs el tratamien to tópico como primera línea terapéutica. A los 36 meses de seguimiento, el 74.2% de los pacientes no necesitó de tratamiento con colirios para mantener su PIO target. Los pacientes del grupo SLT lograron estar en el rango de PIO objetivo en un 93% de las visitas vs un 91.3% de los pacientes con tratamiento tópico. Ninguno de los pacientes del grupo SLT requirió cirugía mientras que esta fue necesaria en 11 pacientes del grupo con tratamiento tópico. A los 36 meses había una probabilidad del 97% de que el tratamiento con SLT fuera más “costo-efectivo” que el tratamiento con colirios, significando una reducción del costo de la cirugía y de los medicamentos(23).
La SLT se ha utilizado tradicionalmente cuando el tra tamiento tópico falla, existe intolerancia al tratamiento tópico o mala adherencia al mismo. No obstante, este
Las reducciones de la PIO sugieren que la SLT actúa a nivel celular y que favorece los procesos de migración, la fagocitosis de los detritos de la malla trabecular y la estimulación de tejido trabecular sano, lo que podría mejorar las propiedades de flujo de salida de la malla Eltrabecular(22)tratamiento con SLT permite retrasar el inicio de tratamiento con colirios y así disminuir la incidencia de efectos adversos locales y sistémicos de los mismos, a la vez que elimina el problema de la adherencia al Eltratamiento.estudioLiGHT
Estos resultados apoyan un cambio en la práctica clínica al proporcionar evidencia científica que avala ofrecer la SLT precozmente a pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto, sin tratamiento previo.
Trabeculoplastia láser selectiva
Si bien estos fármacos reducen eficazmente la PIO, son mal tolerados por lo que se prefieren otras alternativas. Se utilizan en pacientes con parte del ángulo abierto y profilaxis del glaucoma por cierre angular antes de la iridectomía.
El uso de terapias combinadas mejora en muchos casos la adherencia al tratamiento, la tolerancia del mismo, reduce el efecto de “wash out”, y habitualmente se acompaña de un beneficio económico y de calidad de vida del paciente.
Algoritmo terapéutico
Apraclonidina y brimonidina son agonistas alfa-2 se lectivos, siendo esta última la más frecuentemente utilizada. Disminuyen la producción del humor acuoso y la presión venosa epiescleral, mejorando además el drenaje Brimonidinatrabecular.consigue una reducción máxima de la presión intraocular de aproximadamente 26%. Los efectos adversos a nivel local incluyen blefaroderma titis, conjuntivitis folicular, mientras que los sistémicos incluyen sequedad bucal y somnolencia(19,20).
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémicos se reservan para situaciones agudas o en las que la presión ocular no pueda controlarse con medicación tópica. La acetazolamida y metazolamida son los más empleados. Sus efectos adversos dependen de la dosis, siendo los más frecuentes las parestesias, la anorexia, malestar abdominal, sabor amargo y diarrea(19)
La trabeculoplastia láser selectiva (SLT) se puede utilizar como terapia primaria o como tratamiento comple mentario en cualquier punto del tratamiento del glau coma. Sin embargo, usarla como terapia de primera línea producirá mayores efectos terapéuticos con una reducción de entre el 20 y 30% de la PIO.
El tratamiento con trabeculoplastia láser selectiva sobre la malla trabecular es un método seguro, que mantiene intacta la estructura del trabeculado sin producir daños coagulativos. La técnica es repetible e intenta eliminar la necesidad de adherencia del pacien te al tratamiento tópico antiglaucomatoso y reducir la exposición a los conservantes(21)
5. Burr J, Azuara-Blanco A, Avenell A, Tuulonen A. “Medical versus surgical interventions for open angle glaucoma”. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(9):CD004399.
El glaucoma es una enfermedad de morbilidad sig nificativa, pero que puede tratarse efectivamente en muchos pacientes.
Si la monoterapia es bien tolerada y efectiva, pero no ha reducido la PIO a la presión objetivo, se debe considerar un fármaco adicional de una clase diferen te. Recordemos que el tratamiento tópico múltiple puede reducir la adherencia al mismo y aumentar la exposición a los conservantes, por lo que debemos considerar la terapéutica combinada.
11. Weinreb RN et al. Br J Ophthalmol. 2015;99(6):738745.
12. Weinreb RN et al. J Glaucoma. 2018;27(1):7-15
El manejo del glaucoma está experimentando cambios significativos tanto en las perspectivas de diagnóstico como de tratamiento, con la aparición de técnicas diag nósticas y terapéuticas novedosas que complementan los enfoques tradicionales.
20. Schuman JS, Horwitz B, Choplin NT, et al. C”hronic Brimonidine Study Group. A one-year study of brimonidine twice-daily in glaucoma and ocular hy pertension. A controlled, randomized, multicenter clinical trial.” Arch Ophthalmol. 1997;115:847–52
Aprobado para publicación: 25/05/2022
10. Craven ER, Walters T, Christie WC, et al. “24-month phase I/II clinical trial of bimatoprost sustained-re lease implant (bimatoprost SR) in glaucoma patients.”Drugs 2020;80:167–79.
Conclusión
El tratamiento efectivo requiere la selección de agentes hipotensores que permitan a cada paciente alcanzar de forma segura una presión objetivo en la que se con serve su campo visual, al mismo tiempo que maximice la calidad de vida del paciente.
9. Furuichi M, Chiba T, Abe K, et al. “Cystoid macular edema associated with topical latanoprost in glaucomatous eyes with a normally function ing blood-ocular barrier”. Journal of Glauco ma. 2001;10(3):233–236.
22. Zaninetti M, Ravinet E. “Two-year outcomes of SLT in open-angle glaucoma and ocular hypertension.”J Fr Ophtalmol. 2008;31(10):981-6.
Con la variedad de agentes farmacológicos y nuevos tipos de láser, los oftalmólogos contamos con más opciones para reducir la PIO de manera exitosa.
24. Li T, Lindsley K, Rouse B, et al. “Comparative Effec tiveness of First-Line Medications for Primary Open Angle Glaucoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis”. Ophthalmology. 2016;123(1):129140.
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19. Fraunfeld FT, Fraunfeld FW, eds. “Drug-Induced Ocular Side Effects”. Boston: Butterworth-Heine mann; 2001.
21. Latina MA, Sibayan SA, Shin DH et al. “Q-swiched 532-nm Nd:YAG laser trabeculoplasty (selective laser trabeculoplasty): a multicenter, pilot, clinical study”. Ophthalmology 1998; 105: 2082-90.
23. Gazzard G, Konstantakopoulou E, Garway-Heath D, Garg A, Vickerstaff V, Hunter R, Ambler G, Bunce C, Wormald R, Nathwani N, Barton K, Rubin G, Buszewicz M; LiGHT Trial Study Group. Lancet. 2019 Apr 13;393(10180):1505-1516. doi: 10.1016/ S0140-6736(18)32213-X. Epub 2019 Mar 9.
Si la terapia inicial no es eficaz o es mal tolerada, se debe cambiar a otra monoterapia (de la misma clase o de otra) en lugar de añadir un segundo fármaco. También puede considerarse la aplicación de trabe culoplastia láser.
13. Two phase 3 clinical trials comparing the safety and efficacy of netarsudil to timolol in patients with elevated intraocular pressure: Rho Kinase Elevated IOP Treatment Trial 1 and 2 (ROCKET-1 and ROCKET-2). Am J Ophthalmol. 2018; 186: 116-127
6. D. F. Garway-Heath, D. P. Crabb, C. Bunce et al., “Latanoprost for open-angle glaucoma (UKGTS): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial,” The Lancet, vol. 385, no. 9975, pp. 1295–1304, 2015.
14. Brubaker J, Teymoorian S, Lewis R, et al.“Once-daily fixed-dose combination of netarsudil 0.02% and latanoprost 0.005% in ocular hypertension/ open-angle glaucoma: 12-month data from MERCURY-1.” Abstract PO074. Presented at the 28th Annual Meeting of the American Glaucoma Society; March 1–4, 2018; New York, NY.
17. P. J. Lama, “Systemic adverse effects of beta-ad renergic blockers: an evidence-based assess ment,” American Journal of Ophthalmology, vol. 134, no. 5, pp. 749–760, 2002
En caso de no lograr la PIO target con dos fármacos, debemos plantear sumar un tercer o incluso cuarto agente, terapia con láser o cirugía.
La mayor reducción de la PIO se obtiene mediante el uso de los análogos de prostaglandinas, seguido por los betabloqueantes no selectivos, los inhibidores de Rho-quinasa, los agonistas alfa-adrenérgicos, los beta bloqueantes selectivos, y por último los inhibidores de la anhidrasa carbónica(24).
Fornella M Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 194-197 197
18. A. H. Neufeld, K. A. Zawistowski, E. D. Page, and B. B. Bromberg,“Influences on the density of β-adren ergic receptors in the cornea and iris-ciliary body of the rabbit,” Investigative Ophthalmology and Visual Science, vol. 17, no. 11, pp. 1069–1075, 1978.
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La presentación de Bidiol en sus tres con centraciones es en frascos de vidrio color ámbar de 10 ml y 30 ml con gotero inser to, el cual asegura una correcta dosifica ción del producto.
Sobre nuestras instalaciones
ICC Labs, subsidiaria uruguaya de Aurora desde el 2018, se encuentra estratégicamente ubicada en el Parque de las Cien cias, una zona franca a tan solo 3 minutos del Aeropuerto Internacional de Carrasco.
Nuestros productos
Bidiol 3 es un producto al 3 % de CBD (ex presado en g de CBD/100 mL de produc to). El contenido de THC en este producto es menor al 0.2 %.
Indicaciones y usos
• Afecciones neurológicas como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y otras demencias, enfermedad de Par kinson, esclerosis múltiple, epilepsia del adulto
• Terapia adyuvante de convulsiones aso ciadas con el síndrome de Lennox-Gas taut (LGS) o el síndrome de Dravet (SD), junto con Clobazam, para pacientes de 2 años de edad y mayores.
• Náuseas y vómitos asociados a quimioterapia
• Enfermedad neuropsiquiátrica, entre las que se cuentan el trastorno de es pectro autista, el trastorno por déficit atencional con y sin hiperactividad (TDA y TDAH), alcoholismo y otros tras tornos por consumo de sustancias
• Ansiedad y depresión , y particularmen te como comorbilidad asociada a en fermedades crónicas importantes
Indicaciones off label
• Espasticidad
• Enfermedades autoinmunes (inflama ción crónica, artritis reumatoide)
La experiencia en el mercado uruguayo a través de la opinión de médicos es que la sinergia entre el CBD y los demás cannabinoides (especialmente el THC) se traduce en un efecto más potente del producto en el tratamiento de diferentes condiciones de salud.
Evidencia del uso de CBD en el tratamiento de otras patologías Los usos que se detallan a continuación se reconcen como usos off label, es de cir, que no están incluidos en las especi ficaciones pero que, en función de las características del principio activo del producto, puede ser prescrito para otras indicaciones. Este criterio prescriptivo es ética y farmacológicamente correcto y es usado por otros medicamentos*:
• Trastornos del sueño
• Terapia adyuvante de convulsiones aso ciadas con el complejo de esclerosis tu berosa (TSC) para pacientes de 2 años y mayores.
Los usos que se describen, incluyendo el tratamiento de la epilepsia resistente a tratamiento convencional, son tratamientos, es decir que se agregan al tratamiento que lleva el paciente. Los cambios en esos medicamentos deberán ser evaluados según la evolución, pero debe decirse que con frecuencia, el uso de CBD permite reducir las dosis de otros medicamentos y en algunos casos hasta interrumpir algunos de ellos. El CBD ha demostrado efectos neuroprotectores por sus acciones antiinfla matoria, antioxidante y exocitotóxico. Sus propiedades contra el cáncer están siendo investigadas pero ya hay resultados prometedores.
El CBD en el control de síntomas
• Enfermedad de la piel (acné, dermatitis atópica, psoriasis)
• Dolor
* Tal es el caso de antidepresivos utilizados para la cesación tabáquica o para el tratamiento de algunas disfunciones sexuales masculinas.
BIDIOL está indicado en Uruguay para:
El efluvio telógeno (ET) es una de las formas más comunes de alopecia, que se caracteriza por una pérdida de cabello difusa y tiene muchos desen cadenantes conocidos como eventos estresantes, medicamentos, enfermedades endocrinológicas, cirugía mayor, enfermedades febriles y deficiencias Elnutricionales(1)efluviotelógeno
Presentamos a continuación 9 pacientes portadores de efluvio telógeno post COVID-19 (ver tabla 1).
We present a series of cases that presented telogen effluvium as part of the postCOVID19 syndrome.
Las pacientes fueron todas mujeres, con una mediana de edad 43 años.
Palabras clave: efluvio telógeno, COVID-19, alopecia, síndrome post COVID-19. Keywords: telogen effluvium, COVID-19, alopecia, post COVID-19 syndrome.
R. Della Santa S. Machado J. Magliano C. Bazzano
agudo (ETA) es una caída del ca bello que no provoca cicatrices, generalmente ocurre 3 meses después del factor desencadenante y puede durar hasta 6 meses, mientras que el efluvio crónico es aquel que supera los 6 meses. El ETA es una enfermedad autolimitada caracteri zada por una caída inusual del cabello (más de 100 dermatologojuliomagliano@gmail.com
Casos clínicos
cabellos por día) como consecuencia de un cambio abrupto de los folículos pilosos, de la fase anágena a fase telógena(2)
La liberación inmediata de anágenos, la terminación abrupta de la fase anágena y la entrada prematura en la fase telógena es el mecanismo patológico del ET causado por estados febriles, enfermedades infec ciosas o fármacos(5).
La enfermedad por SARS-CoV-2 se ha relacionado con ET. En varios informes, ET se ha desarrollado de 2 a 12 semanas después de la infección por SARS-CoV-2. En la ciudad de Nueva York el ET aumentó en más del 400 %, aproximadamente 3 a 4 meses después de que la COVID-19 fuera declarada pandemia(6).
Introducción
Una de las pacientes tenía antecedentes personales de hipotiroidismo, recibiendo adecuado tratamiento. Ninguna de las pacientes requirió hospitalización por la infección.
Dr. Rodrigo Della Santa*, Dra. Soledad Machado*, Prof. Adj. Dr. Julio Magliano**, Prof. Dr. Carlos Bazzano***
En el presente artículo, presentamos una serie de ca sos que presentaron efluvio telógeno como parte del síndrome post COVID19.
Resumen. El efluvio telógeno es un tipo de alopecia no cicatrizal, que se caracteriza por la caída difusa del cabello entre 2 a 3 meses después de un factor desencadenante como el estrés.
Abstract. Telogen effluvium is a type of non-scarring alopecia characterized by diffuse hair shedding 2-3 months after a stressor.
La infección por COVID-19 se considera un factor potencialmente estresante, ya que los pacientes que fueron infectados con el virus estaban bajo un inmenso estrés psicosocial y fisiológico.
* Médico Especialista en Dermatología ** Profesor Adjunto de Dermatología. *** Profesor Titular de la Cátedra de Dermatología Médico - Quirúrgica. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo - Uruguay.
Reporte de casos clínicos Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 203-206 203
COVID-19 infection is considered a potentially stress ful factor, as patients who were affected by the virus were under enormous psychosocial and physiological stress.
E-mail:
Efluvio telógeno y COVID19
Los casos presentados en nuestra serie de 9 pacien tes, son pacientes de sexo femenino en su mayoría, lo cual coincide con el predominio de pacientes de sexo femenino presentadas en otras series de casos a nivel internacional(9,10).
La fase catágena es la fase de transición que ocurre cuando el folículo anagénico recibe una señal y finaliza la fase de crecimiento. La fase catágena dura de 1 a 2 semanas.
Figura 1 Adaptado de Zhang YV et al. Distinct self-renewal and differentiation phases in the niche of infrequently dividing hair follicle stem cells. Cell Stem Cell. 2009.
La pérdida de cabello comenzó 2.11 meses en promedio posterior a la infección y, salvo una paciente, todas las demás presentaban efluvio telógeno activo al momento de la consulta, ma nifestado por la maniobra de pilotracción positiva o pull test. Esta maniobra consiste en la tracción manual de 50 pelos, resultando positiva cuando se extraen 3 o más pelos en una misma región del cuero cabelludo.
La infección por COVID-19 puede ser un desenca denante significativo de ET, posiblemente debido a factores psicosociales o estrés fisiológico, como en el caso de nuestros pacientes. Este riesgo es mayor si los pacientes sufren una infección lo sufi cientemente grave que requiera hospitalización (7) El ET también se ha asociado en la literatura in ternacional a otras infecciones como el dengue, influenza, infección por el HIV, fiebre tifoidea,
escarlatina, neumonía, tuberculosis, tos convulsa y malaria (8) .
Ciclo del pelo
Tanto el tiempo de instauración de los síntomas y signos capilares de 2,11 meses en nuestros casos como la presencia de la maniobra de pilotracción positiva en la mayoría de los casos presentados, son datos acordes con lo presentado en otros estudios, teniendo un promedio de entre 2-3 meses post in fección con COVID-19(6,9,10).
El ciclo de desarrollo del pelo consta de tres fases: • anágena, • catágena y • telógena.
La fase anágena es la fase de crecimiento del ciclo capilar. Aproximadamente el 85% del pelo se encuentra dentro de la fase anágena a la vez, y esta fase dura entre 2 y 6 años.
Efluvio telógeno y COVID19 204 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 203-206
La fase telógena , también conocida como fase de reposo, es la última etapa del ciclo capilar. Esta fase dura de 3 a 5 semanas hasta que se reanuda la fase anágena (3-4)
Discusión
En los estudios publicados, los pacientes con in fección por SARS-CoV-2 mostraron un aumento constante en las citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral α, interleucina 1b, interleucina 6 e interferón tipo 1 y 2) que pueden explicar las mani festaciones cutáneas relacionadas con la infección,
12. Headington JT. Telogen effluvium. New concepts and review Arch Dermatol. 1993;129(3):356–363.
Bibliografía
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17 F Hipotiroidismo No 2
Maniobra pilotracciónde
La infección por COVID-19 conforma una nueva causa frecuente de efluvio telógeno agudo. Por lo tanto, es de interés presentar a la comunidad médica la rela ción entre la infección por SARS-CoV-2 y este patrón de pérdida de cabello.
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La reacción microtrombótica debida a la disminución de la concentración de proteínas anticoagulantes, la oclusión de la vasculatura del folículo piloso y la muerte celular resultante es otra hipótesis(13).
(años)Edad Sexo Antecedentespersonales HospitalizaciónporCOVID19
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Los medicamentos utilizados para COVID-19 tam bién pueden desempeñar un papel en el desarrollo
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La tormenta de citoquinas puede iniciar el desarrollo de ET al dañar las células de la matriz(11,12)
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Tabla 1
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Efluvio telógeno y COVID19 206 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 203-206
Descripción de 9 pacientes con efluvio telógeno post COVID-19. Meses desde el inicio Síntomas-SignosCapilares
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52 F HTA No 2 Efluvio + 26 F No 1 Efluvio +
Efluvio + 34 F No 2 Efluvio + 79 F No 3 Efluvio + 68 F - No 2 Efluvio -
de ET. En particular, el uso de anticoagulantes se ha relacionado previamente con la aparición de ET(14).
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Conclusión
The treatment of people with dementia should com prehensively combine non-pharmacological and pharmacological interventions. The main objective of this approach is for the person to remain active and functional for as long as possible.
Unidad de Valoración Cognitiva. Departamento de Geriatría y Gerontología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo - Uruguay.
La prevalencia de la demencia aumenta con la edad y se estima en base a estudios poblacionales que cerca del 40 % de las personas de más de 85 años presenta síndrome demencial(2)
Los objetivos generales del tratamiento incluyen cua tro grandes ámbitos:
Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216 207
Abstract. Dementia or Major Neurocognitive Disorder constitutes a serious public health problem due to the deterioration and progressive disability in the person who suffers from it, the need for continued long-term health and social care and the family impact that it produces.
The specific pharmacological treatment of dementia syndrome must consider the aetiology and stage of dementia and take into account good practices for its prescription in older people.
• En el ámbito cognitivo: Retardar o estabilizar el deterioro de las funcio nes Mantenercognitivaslasfunciones cognitivas preservadas
• En el ámbito psicológico y del comportamiento: Detectar de forma precoz los trastornos psicoló gicos y de la conducta Evaluar la necesidad de intervención no farma cológica y farmacológica
Tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos de la demencia
El objetivo principal del abordaje es que la persona se mantenga activa y funcional durante el mayor tiempo posible.
Palabras clave: demencia, síntomas cognitivos, tratamiento farmacológico. Keywords: dementia, cognitive symptoms, pharmacotherapy.
Profesora Agregada Dra. Ana Kmaid
El tratamiento de las personas con demencia debe combinar de manera integral intervenciones no far macológicas y farmacológicas.
• En el ámbito funcional: Mantener las capacidades funcionales estables el mayor tiempo posible Mejorar y mantener la calidad de vida del pacien te y de su entorno
El tratamiento farmacológico especifico del síndrome demencial debe considerar la etiología y el estadio de la demencia y tener en cuenta en personas mayores las buenas prácticas para su prescripción.
E-mail: anakamaid@gmail.com
Introducción
– encare clínico-terapéutico –
Resumen. La demencia o Trastorno Neurocognitivo Mayor constituye un grave problema de salud pública debido al deterioro y progresiva discapacidad que provoca en la persona que la padece, la necesidad de cuidados continuos a largo plazo de carácter tanto sa nitario como social y el impacto familiar que produce.
La demencia o Trastorno Neurocognitivo Mayor cons tituye un grave problema de salud pública, debido al deterioro y progresiva discapacidad que provoca en los pacientes, la necesidad de cuidados sanitarios y sociales continuos a largo plazo y el impacto familiar que produce(1,2)
El tratamiento de las personas con demencia debe combinar de manera integral intervenciones no far macológicas y farmacológicas. El objetivo principal de este abordaje es que la persona se mantenga activa y funcional durante el mayor tiempo posible.
Demencia por Cuerpos de Lewy y en la demencia de la Enfermedad de Parkinson tienen utilidad los anticolinesterásicos y está aprobado el uso de rivas tigmina por la Food and Drug Administration (FDA), aunque puede utilizarse donepecilo y rivastigmina(3,9). En la degeneración lobar frontotemporal no son de utilidad estos fármacos ni la memantina.
Indicaciones según el estadio(3-5,11-12)
No existe evidencia científica suficiente que apoye el uso de otros fármacos en el tratamiento de la en fermedad de Alzheimer como vitamina E, el extracto de Ginkgo Biloba, piracetam, selegilina, citicolina y pentoxifilina(7,8).
• La comorbilidad del paciente.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se dirigen al déficit de acetilcolina. Se consideran terapias sintomá ticas y no ejercen un efecto neuroprotector ni alteran sustancialmente la trayectoria de la enfermedad Memantinasubyacente. es un antagonista del receptor de Nmetil-D-aspartato (NMDA) . Memantina restablece la transmisión neuronal glutamaérgica fisiológica y evita los efectos excitotóxicos producidos por valores excesivamente elevados del glutamato sináptico, que puede dar lugar a disfunción neuronal.
• En el ámbito del estado de salud en general y de la morbilidad asociada: Controlar la patología crónica coexistente Prevenir y tratar los problemas asociados a la progresión de la enfermedad
segúnIndicacionesetiología de la demencia(3,4)
La indicación de tratamiento farmacológico específico debe contemplar:
Indicaciones de tratamiento farmacológico
Aunque una minoría de individuos tiene una muy buena respuesta a los inhibidores de la acetilcolines terasa, la mayoría de los que responden al tratamien to obtiene el beneficio de una fase plateau en los síntomas secundarios a la enfermedad de base por 1 o 2 años, aunque el beneficio del tratamiento puede prolongarse por mayor tiempo.
• La encefalopatía de base que constituye la etiología del síndrome demencial.
• Los fármacos asociados por la posibilidad de inte racciones medicamentosas.
En la enfermedad de Alzheimer actualmente no se conoce ningún tratamiento capaz de curar o prevenir la enfermedad. Los tratamientos farmacológicos no aumentan la expectativa de vida ni modifican su curso. Tienen indicación los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa ( donepecilo, rivastigmina y ga lantamina), dirigidos a mejorar la neurotransmisión colinérgica y los antagonistas de los receptores de NMDA (memantina), dirigidos a reducir la excitotoxi cidad glutamaérgica(3,5,6).
En algunos países se ha introducido el uso de cere brolisina en el tratamiento de la enfermedad de Al zheimer leve, pero es necesaria una mayor evidencia científica para integrar su uso rutinario al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la mayoría de las Guías de Práctica Clínica no la recomienda de manera Ensistemática.lademencia debida a Enfermedad de Alzheimer con componente cerebrovascular están indicados los inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o meman Existetina(3,10).evidencia que apoya el uso de los anticolines terásicos y memantina en la demencia vascular pero su beneficio es modesto y su indicación debe indivi Endualizarse(3,10).la
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa están re comendados para los estadios leves a severos de la demencia por enfermedad de Alzheimer. Memantina en monoterapia está aprobada para el tra tamiento de la demencia por enfermedad de Alzheimer moderada-grave, aunque son de primera elección los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
La evidencia científica de ensayos clínicos controlados y posteriores revisiones sistemáticas han demostrado que los inhibidores de la acetilcolinesterasa consiguen una mejoría modesta aunque clínicamente significativa en las funciones cognitiva, funcional y conductual.
208 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216
Un capítulo fundamental lo constituye la correcta indi cación y manejo de los fármacos para el tratamiento de los denominados síntomas cognitivos de la demencia.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE) y la memantina (donepecilo, rivastigmina y galantamina) son los únicos medicamentos actualmente disponi bles para el tratamiento sintomático, dirigidos a la cognición y el funcionamiento global de las personas con demencia.
Tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos de la demencia
Existe evidencia de su utilidad en el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos, fundamentalmente en la apatía y en la psicosis. La evidencia ha demostrado además que otros beneficios se asocian a estos trata mientos como el retraso en la institucionalización y la reducción de sobrecarga del cuidador.
• El estadio de la demencia.
Los objetivos terapéuticos son la mejoría o estabili zación en estas áreas y en la impresión clínica global de los pacientes tratados frente a los no tratados. De estos pacientes existe un porcentaje de alrededor del 30 % que se consideran no respondedores.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE) como donepecilo, rivastigmina y galantamina constituyen el tratamiento farmacológico sintomático estándar de
Tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos de la demencia
Fármacos específicos en el tratamiento de la demencia (3,4,16)
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Los ensayos clínicos con inhibidores de la acetilcoli nesterasa han demostrado los siguientes beneficios clínicos(17-21):•Mejoríao retardo en el declive de la cognición.
• Mejoría de la función global.
• Retardo en la institucionalización.
En el tratamiento del Deterioro Cognitivo leve (DCL) que constituye una etapa predemencial actualmente denominada Trastorno Neurocognitivo Menor, existe acuerdo en que el tratamiento farmacológico no re duciría la posibilidad de conversión a un estadio de demencia ni mejoraría la memoria o la falla cognitiva del Existepaciente(13-15).acuerdosobre la conveniencia de tratar los factores de riesgo de la demencia, como los factores de riesgo vascular, adecuar y evitar fármacos que ten gan efectos negativos sobre el rendimiento cognitivo, corregir trastornos orgánicos que puedan contribuir a la falla cognitiva como el hipotiroidismo o el déficit de vitamina B12 y mantener un estilo de vida saludable. Respecto al tratamiento farmacológico específico, no se ha demostrado hasta el momento actual que los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el done pecilo - solo o asociado a vitamina E -, rivastigmina y
La asociación de anticolinesterásicos con memantina se propone para los estadios moderados a severos de la demencia , aunque existe insuficiente evidencia para realizar una recomendación a favor o en contra de esta asociación.
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés) y la FDA no incluyen el uso de estos fármacos en el tratamiento del Deterioro Cognitivo Leve. Su uso se indica en el marco de una valoración individual y exhaustiva del paciente, teniendo en cuenta los alcances, limitaciones y efectos adversos de estos fármacos (ver tabla 1).
galantamina o memantina hayan sido eficaces en este proceso para mejorar la memoria o evitar y retrasar la conversión a la demencia(13-15).
No dispone de indicación en su ficha técnica ni en las guías de práctica clínica para la demencia por enfer medad de Alzheimer en estadio leve.
• Mejoría de los síntomas neuropsiquiátricos o reducción de la emergencia de nuevos síntomas.
210 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216
Se debe evitar su uso en pacientes con trastornos de la conducción cardíaca (excepto bloqueo de rama derecha) tales como síndrome del seno enfermo,
Grado de recomendación: B Demencia moderadamente grave (GDS 6): Realizar tratamiento combinado con IACE y memantina.
Se debe tener precaución en pacientes con epilepsia pues podría elevar el riesgo convulsivo.
Con mayor frecuencia se presentan efectos adversos gastrointestinales como náuseas, diarrea, y vómitos que pueden llevar a la interrupción del tratamiento. Con menor frecuencia producen anorexia, pérdida de peso, trastornos del sueño, calambres musculares, incontinencia urinaria, bradicardia y síncope.
Tabla 1
Grado de recomendación: B Demencia grave (GDS 7): No indicado iniciar tratamiento específico.
Contraindicaciones relativas
Grado de recomendación: D Valorar un cambio de IACE si existe falta de beneficio o efectos adversos gastrointestinales.
bradicardia, bloqueos auriculoventriculares y sinco pe inexplicado. Se deben utilizar con precaución en la enfermedad coronaria activa y en la falla cardíaca Sucongestiva.actividad colinérgica puede aumentar la secreción gástrica. Se debe tener precaución en pacientes con ulcus gastroduodenal. También se deben utilizar con precaución en pacientes con uropatía obstructiva baja, pues puede empeorar los síntomas.
Donepecilo y galantamina son sustratos del citocro mo P450. Los inhibidores del CYP2D6 y del CYP3A4 como paroxetina, eritromicina, ketoconazol pueden incrementar el riesgo de toxicidad.
Kmaid a Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216 211
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa son bien tolerados en general. Sus efectos adversos suelen ser dosis-dependientes, leves y transitorios. Para prevenir su aparición o minimizarlos se aconsejan dosis ascen dentes progresivas.
Recomendaciones Generales para el tratamiento de la demencia por EA
Demencia leve (GDS 4): Iniciar tratamiento con un IACE lo más precozmente posible.
Debe evitarse su uso concomitante con fármacos con efecto anticolinérgico como la oxibutinina, antide presivos tricíclicos, paroxetina y antihistamínicos de primera generación ya que antagonizarían los efectos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Grado de recomendación: D En todas las fases indicar las dosis eficaces lo más altas posibles que sean bien toleradas.
los pacientes con enfermedad de Alzheimer, asociado o no a la memantina.
Efectos adversos
interaccionesPotenciales medicamentosas
Todos los inhibidores de la acetilcolinesterasa compar ten mecanismo de acción: mejoran la transmisión co linérgica al inhibir la acetilcolinesterasa. No muestran diferencias sustanciales entre ellos respecto a perfiles de eficacia y seguridad. El criterio de elección de uno en particular se basará en el perfil de efectos adversos e interacciones medicamentosas, la simplicidad de su administración y su accesibilidad.
En general para todos los IACE se debe evitar el uso concomitante de agentes colinomiméticos como suc cinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares o agonistas colinérgicos, debido a que sus efectos sinér gicos pueden potenciar el efecto relajante muscular durante la anestesia.
Grado de recomendación: A Demencia moderada (GDS 5): Realizar tratamiento combinado con IACE y memantina.
Grado de recomendación: D Si existe intolerancia a un IACE, retirarlo y reiniciar otro IACE distinto cuando ya se han resuelto los efectos adversos, con escalada lenta de dosis hasta llegar a la dosis eficaz bien tolerada.
La intolerancia o falta de respuesta a un IACE, no implica que otro inhibidor de la acetilcolinesterasa no sea efectivo o bien tolerado, ya que existen sólo leves diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre estos fármacos.
Grado de recomendación: C Actualmente no se recomienda el cambio de IACE si la pérdida de eficacia ocurre más allá de los 12-18 meses de tratamiento.
La actividad colinérgica puede empeorar los síntomas de una enfermedad bronco-obstructiva significativa Se debe ajustar la dosis en casos de enfermedad renal y hepática.
Grado de recomendación: D Modificado de Rodríguez D et al. Tratamiento farmacológico de la demencia: cuándo, cómo y hasta cuándo. RevEspGeriatrGerontol. 2012
• Insuficiencia renal moderada a severa (FG menos de 50 mL/min): dosis máxima 4.6 mg/día.
Se debe utilizar con precaución en pacientes con epilepsia pues puede disminuir el umbral convulsivo. No se recomienda la administración de memantina a pacientes con insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal severa (clearance de creatinina 5-29 mL/min): su uso no se recomienda.
• Insuficiencia hepatocítica severa (Child-Pugh score de 10-15): su uso no se recomienda.
máxima 10 mg/24 h≠ 4,5-6 mg/12 h 13,3 mg o parche de 15 cm 24 mg/24 h*
Memantina es generalmente bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes incluyen: mareos, cefalea, somnolencia, constipación e hipertensión.
No se metaboliza de forma significativa por el cito cromo P450. Se debe evitar su uso concomitante con agentes con propiedades similares como la amanta dina y el dextrometorfano.
Potenciales interacciones
212 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216
Tabla 2
aumento
Ajustes en insuficiencia renal y hepática
Inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de la demencia Donepecilo Rivastigmina Galantamina
Para disminuir los efectos adversos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa orales, el periodo de titulación puede extenderse y requerir hasta tres meses para llegar a dosis plenas. Se recomienda su administración con las comidas y se puede indicar un curso corto de domperidona durante el periodo de titulación (ver tabla 2).
Memantina es un antagonista no competitivo con afi nidad moderada a los receptores de glutamato NMDA. Se encuentra aprobado por la FDA en EE.UU. para su uso en estadios moderado y severo de la enfermedad de Alzheimer. Su uso en estadios leves de la Enferme dad de Alzheimer se considera off-label.
• Insuficiencia hepatocítica moderada (Child-Pugh score de 7-9): dosis máxima 16 mg/día.
Los inductores del CYP2D6 y del CYP3A4 como car bamazepina, fenitoína, fenobarbital, dexametasona y rifampicina pueden disminuir el efecto terapéutico. Rivastigmina es metabolizada primariamente por hidrólisis por lo que el riesgo de interacción con el citocromo P450 es mínima.
Se ha reportado un modesto beneficio clínico de me mantina en personas con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, asociada o no a un inhibidor de la Noacetilcolinesterasa.existeevidenciasólida que respalde su uso en estadios leves de la enfermedad de Alzheimer.
Relación con las comidas Indiferente (habitualmente se administra por la noche) conAdministrarlascomidas transdérmicoParche conAdministrarlascomidas
Hepática (75 %) Renal (25 %)
valorar tras 4 semanas de la dosis inicial
• Rivastigmina parche transdérmico
≠Existe una presentación de 23 mg que asocia mayores efectos secundarios * Formas retard Modificado de Press, Daniel; Alexander M. Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. UpToDate. 2022
Tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos de la demencia
Dosis
valorar tras 4 semanas de la dosis inicial
inicial 5 mg/24 h 1,5 mg/12 h 4,6 mg o parche de 5 cm 8 mg/24 h*
mantenimiento 10 mg/24 h 6 mg/12 h 9,5 mg o parche de 10 cm 16 mg/24 h*
Efectos adversos
Metabolización Hepática PeriféricaRenal
• Insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh score 5-9): dosis máxima 4.6 mg/día.
- Memantina(3,4,22)
valorar tras 4 semanas de la dosis inicial
Contraindicaciones relativas
• Insuficiencia renal moderada (clearance de creatini na 30-60 mL/min): dosis máxima 16 mg/día.
valorar tras 4 semanas de la dosis inicial
• Galantamina
Se considera falta de beneficio a la ausencia de respuesta generalmente durante el primer año de tratamiento, aunque se describe que un tercio de los pacientes no experimenta mejoría ni estabilización y se los considera como no respondedores.
En el caso de falta de beneficio tras seis meses del inicio del tratamiento, se podría rotar a otro fármaco de la misma clase. Este cambio puede realizarse al día siguiente de haber suspendido el primer fármaco, iniciando a dosis bajas y titulando lentamente, apro ximadamente en un mes.
Pérdida de beneficio
La pérdida de beneficio es aquella situación en la que un paciente ha respondido y posteriormente empeora de manera significativa, sin factores intercurrentes que lo expliquen y especialmente si ha recibido tratamiento durante un año o más. En esta situación no se recomien da la rotación del inhibidor de la acetilcolinesterasa y podría adicionarse al tratamiento memantina.
Las dosis y formas de administración varían con el medicamento y dependerán de las preferencias del paciente y/o cuidador, de la facilidad de su uso, de la accesibilidad a los mismos y del manejo del profesio nal en el uso de uno en particular.
Puede incrementar los efectos terapéuticos de levodo pa, otros agonistas dopaminérgicos y anticolinérgicos, requiriendo un ajuste de dosis.
Algunos expertos recomiendan un corto periodo de lavado del fármaco (2 días para galantamina y rivastig mina - 7 días para donepecilo) antes de la introducción del nuevo fármaco. Este debe introducirse en la dosis más baja y titularse lentamente (habitualmente 1 mes).
Se recomienda mantener el tratamiento durante 6 meses y evaluar posteriormente.
No es necesaria la realización de exámenes com plementarios dirigidos específicamente al inicio del tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina. Algunos expertos recomiendan la realización de un ECG previo al inicio del tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa, con el fin de identificar trastornos de la conducción que lo contra Otraindiquen.posibilidad es considerar la frecuencia cardíaca y el antecedente de síncope antes de iniciar el trata miento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Si la frecuencia cardíaca es mayor a 50 cpm y no hay antecedentes de síncope podría iniciarse el fármaco sin realizar un ECG previamente.
Se recomienda iniciar el tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa y si es inefectivo o produce efectos adversos intolerables, se podría rotar a otro inhibidor de la acetilcolinesterasa.
yDosisforma de administración (3,7,11,16)
La efectividad no se debe evaluar hasta los seis meses de tratamiento con dosis efectivas. Esta evaluación debe incluir datos objetivos obtenidos por el médico en su valoración que incluya medidas psicométricas, funcio nales y conductuales y datos subjetivos del cuidador principal acerca de si el paciente ha mejorado, está estable o ha empeorado. Posteriormente es recomen dable evaluar cada 6 meses la situación del paciente. En el seguimiento clínico del paciente puede utilizar se el MMSE. Se considera que sin tratamiento en la enfermedad de Alzheimer se pierden alrededor de 3
No requiere ajustes en la insuficiencia renal leve-mo derada. En la insuficiencia renal severa (ClCr 5-29 mL/ min) la dosis máxima es de 10 mg /día.
Inicio del tratamiento específico(3,4)
puntos por año, por lo que la respuesta al inhibidor de la acetilcolinesterasa debería ser la estabilización en el score o una pérdida menor a tres puntos.
Se propone como recomendación general, el cambio o rotación del inhibidor de la acetilcolinesterasa si aparecen efectos adversos o se constata una falta de beneficio.
Si el inhibidor de la acetilcolinesterasa produce efectos adversos no tolerados por el paciente (generalmente gastrointestinales) se puede rotar a otro inhibidor de la acetilcolinesterasa. Se recomienda esperar hasta la resolución completa de los síntomas antes de introdu cir el nuevo inhibidor de la acetilcolinesterasa.
Falta de beneficio
No se deben administrar dos inhibidores de la acetil colinesterasa simultáneamente.
Efectos adversos
Se recomienda iniciar el tratamiento de forma precoz, ya que ello mejoraría la respuesta a estos fármacos y realizar una titulación lenta de la dosis, habitualmente en un mes para minimizar la incidencia de efectos adversos de tipo gastrointestinal. Es deseable llegar a la dosis terapéutica más alta posible en tanto sea bien tolerada por el paciente.
Control y respuesta al tratamiento (3,5,11,12,16)
Se debe evaluar la tolerancia al fármaco al iniciar el tratamiento y una vez alcanzada la dosis máxima.
Kmaid a Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216 213
Ajustes en insuficiencia renal
Cambio o rotación de IACE (3,11,23)
Los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa después de 1 año de tratamiento y a pacientes en seguimiento más allá de este punto son escasos, aunque estudios de seguimiento de cohortes han mostrado pequeños beneficios cognitivos inclusive a los 10 años(24).
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En pacientes con problemas para deglutir se pueden utilizar formas bucodispersables y soluciones orales además de los parches transdérmicos (rivastigmina). En Uruguay contamos con donepecilo en solución oral y parches.
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• si el paciente presenta efectos secundarios gas trointestinales severos (náuseas, vómitos, diarrea, anorexia con pérdida de peso) a pesar de haber intentado rotar entre inhibidores de la acetilcoli nesterasa.
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Kmaid a Actualización terapéutica Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216 215
• si el paciente presenta un trastorno severo de la deglución y/o
que corresponde a un estadio avanzado de la enfermedad,
No existe una fuerte evidencia científica acerca de la duración recomendable del tratamiento específico en la demencia por enfermedad de Alzheimer y se recomienda continuarla mientras se considere que existe beneficio clínico.
Otra opción es triturar las formas sólidas (siguiendo guías para administrar medicamentos que se pueden triturar) y mezclarlas con agua o soluciones almibara das que puedan facilitar la deglución.
Se recomienda el retiro escalonado de la medicación para minimizar posibles efectos secundarios(11,28).
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Situaciones especiales
Mantenimiento o retiro del tratamiento
Las recomendaciones de expertos consideran la inte rrupción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa durante un tratamiento a largo plazo en las siguientes situaciones(11,24,26):•silapuntuación en la escala de deterioro global (Global Deterioration Scale, GDS) es igual a 7, lo
La situación más frecuente en la que se debe valorar la posible interrupción del tratamiento es cuando la demencia ha alcanzado un estadio muy avanzado, FAST superior a 7c e índice de Barthel que indique una dependencia total(27).
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Debe atenderse el perfil de efectos adversos, las expectativas sobre la adherencia al tratamiento, los medicamentos utilizados para otras comorbilidades, las posibles interacciones farmacológicas y los perfiles de dosificación. Donepecilo se administra en 1 toma al día; rivastigmina y galantamina en 2 tomas. Galanta mina dispone de una presentación de liberación pro longada y rivastigmina dispone además de parches.
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Como recomendación general se debería considerar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que continúa el deterioro a pesar de la terapia máxima y progresan a fases avanzadas de la enfermedad(11).
Hospital Británico
Institucional 15 Tuteur
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Juvelencia 2
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Basalog One 89 L’oreal Dercos 202 Lipikar 169 Novophar Nutrilon 3 & 4 21 Ottobock Institucional 44 Présage Institucional 75-78
LaboratorioMatíasGonzález
Plenovit ODS 139 Roxaban 27
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Bibliografía
Tendencias en Medicina agradece a las eMpresas anuncianTes que apoyan la educación Médica conTinua Nómina de anunciantes y espacios publicitarios Abbott Panbio 17 Abbvie Rinvoq 160, 175 Bayer Kyleena 181 Xarelto 125 Biko Paneles sindrómicos 152 Casmu Institucional 33, 35, 37 Cibeles Keytruda 106 Línea CN 128 Regula Max 55 El Observador Institucional 74, 159 El País Institucional 43 Fanio Omron 118 Proquident 110 Farmashop Convenios 8, 9 Fresenius Medical Care Equipos Hemodiálisispara 117 Suero FrekaflexFisiológico
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Tecentriq 101 San Roque Convenios 4, 59 Sanofi Toujeo 65 Secom
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Tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos de la demencia 216 Tendencias en Medicina • Julio 2022; Año XXXI Nº 60: 207-216
