Rheuma Management, Ausgabe Januar/Februar 2023

Zusammenkommen ist ein BEGINN, zusammenbleiben ist ein FORTSCHRITT, zusammenarbeiten ist ein ERFOLG.

NÄCHSTE AUSGABE Vorschau Impressum

VERLAG: WORTREICH

Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH

Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg

Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de

CHEFREDAKTION:

Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de

REDAKTION:

Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de

Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de

HERAUSGEBER:

Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist

Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff

GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de

DRUCK: AWG Druck, Runkel

Praxisübergabe

Was es zu beachten gilt: Antworten auf häufig gestellte Fragen

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München

BEIRAT DES BDRH: PD Dr. Diana Ernst, Hannover · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Jochen Veigel, Hamburg · Dr. Martin Welcker, Planegg

JAHRGANG 15 · 1-2023

ISSN 1868-6044

JAHRESABONNEMENTPREIS:

€ 69,00 inkl. MwSt. und Versand

Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

18.RheumatologieUpdate-Seminar

17.und 18. März 2023 Rheingoldhalle, Mainz

Rheuma Update 2023

Einen Überblick über wichtige Studien aus der Rheumatologie bietet wieder das Rheuma Update in Mainz

BILDQUELLEN: Titelseite, S. 3 o., 20, 36, 38, 54 – ©Shutterstock, S. 7 u. – ©Rafael Ramirez/Fotolia, S. 9 – ©endostock/Fotolia, S. 26 u. – ©Simone Kessler/Uniklinikum Erlangen, S. 34 – ©Marc Eisele, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Bis auf Weiteres wird in allen Texten entsprechend den aktuell gültigen Rechtschreibregeln das generische Maskulinum angewendet. Dies dient angesichts der in medizinischen Texten ohnehin zahlreichen Sonderzeichen auch der besseren Lesbarkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachsehen.

Ausblick auf das neue Jahr und den anstehenden BDRh-Kongress

Liebe Kolleginnen und Kollegen, auch wenn das neue Jahr inzwischen schon wieder einige Tage hinter sich hat, möchte ich die Gelegenheit nicht versäumen, Ihnen allen noch alles Gute und vor allem Gesundheit zu wünschen. Wir vom Bundesvorstand sind wieder alle hoch motiviert, für die Interessen unserer Mitglieder sowie natürlich unserer Patientinnen und Patienten in das zweite Jahr der laufenden Legislaturperiode des Vorstands zu starten.

Die Rahmenbedingungen und deren Entwicklungen in der Gesundheitspolitik –und da ist der sogenannte Fortschritt durch die Politik sehr kritisch zu beleuchten – müssen wir versuchen, durch eigene Ideen, selbstinitiierte Änderungen in unserem Handlungsraum in unserem Sinne und gemäß unseren Zielen zu gestalten. Inzwischen gibt es hierfür viele positive Beispiele wie die ASV, RheMIT und Nachwuchsförderung, um nur einige aufzuführen. Unsere persönliche Begeisterung für unser Fach Rheumatologie sollten wir mit guten weiterführenden Projekten nach außen tragen. Im Dezember hatten wir uns vom Vorstand zu einer Klausur getroffen und wichtige Themen für das Jahr 2023 besprochen, dazu gehören die: – Delegation, mit der unsere Praxis effektiver gestaltet werden kann

Selektivverträge

Digitalisierung, die unsere Arbeitswelt positiv verändert. Hier möchte ich RheMIT erwähnen, das in seiner Gestaltung, Systematik und Erweiterbarkeit in der Medizin einmalig ist

oder natürlich das bevorstehende DMP Rheumatoide Arthritis.

– Ein weiterer Schwerpunkt wird der Aufbau eines Projekts zur Unterstützung beim Schritt in die Niederlassung sowie die Vernetzung von abgabewilligen Praxen mit jungen Kolleginnen und Kollegen sein, denen wir berufliche Perspektiven, vereinbar mit individuellen Lebenszielen aufzeigen und ggf. mit ihnen gemeinsam gestalten wollen.

Neben allen wissenschaftlichen Events wird ein besonderes Highlight in 2023 unser BDRh-Kongress im Seminaris CampusHotel in Berlin sein! Es gibt genügend Diskussionsstoff, genügend Zeit für konstruktive Gespräche und Erfahrungsaustausch. Wichtig ist, dass wir positive Signale an junge Rheumatologinnen und Rheumatologen senden, die die berufliche Attraktivität eines in der ambulanten Rheumatologie unterstreichen.

Mein Kollege Eugen Feist und ich würden uns sehr freuen, wenn viele von Ihnen die Gelegenheit nutzen würden, am 28.und 29. April 2023 bei unserem Jahreskongress in den Austausch mit uns sowie den Kolleginnen und Kollegen zu treten. Wir sind sicher, wieder ein vielfältiges und spannendes Programm zusammengestellt zu haben. m

Ihre Silke Zinke

Erste Vorsitzende des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen (BDRh e.V.)

Dr. Silke Zinke

VORSCHAU

AUF BDRH-KONGRESS

RHEUMA: STEIGENDE ZAHLEN IN DEUTSCHLAND

44 PSORIASIS-ARTHRITIS

IL-17A/F-Inhibitor überzeugt in Phase-III-Studien

46 AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Zwei positive Phase-III-Studien zu Bimekizumab

ACR CONVERGENCE 2022

54 ACR CONVERGENCE 2022

Rückblick auf den Kongress in Philadelphia

55 RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2022: Relevantes für die Praxis

Prof. Dr. Klaus Krüger

58 BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelle Erkenntnisse vom ACR 2022 in Philadelphia

Prof. Dr. Herbert Kellner

59 SPONDYLOARTHRITIDEN EINSCHLIESSLICH

PSORIASIS-ARTHRITIS

Kongressbericht vom ACR 2022

Prof. Dr. Denis Poddubnyy

62 SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

UND ANDERE KOLLAGENOSEN

ACR Convergence 2022: Neues aus Philadelphia

Prof. Dr. Christof Specker

INDUSTRIE-BERICHTE

68 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE

ERKRANKUNGEN

Neue und etablierte Therapieoptionen individuell und möglichst früh einsetzen

70 PSORIASIS-ARTHRITIS UND AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Heute schon die Zukunft im Blick

74 ADULTES STILL-SYNDROM

Neue S2e-Leitlinie empfiehlt frühen Einsatz von Interleukin-1-Inhibitoren

54

#ACR22

IL-17A/F-INHIBITION BEI SPONDYLOARTHRITIDEN

RÜCKBLICK AUF

ACR CONVERGENCE 2022

Einladung zur ordentlichen

Mitgliederversammlung am 29. April 2023

Liebe Kolleginnen und Kollegen, im Namen des BDRh-Bundesvorstands möchten wir Sie anlässlich des Jahreskongresses des BDRh 2023 herzlich zur

Ordentlichen Mitgliederversammlung des BDRh

am Samstag, den 29. April 2023

von 08:00 bis 09:00 Uhr

im Seminaris CampusHotel, Takustr. 39, 14195 Berlin-Dahlem

einladen. Unten stehend finden Sie die vorläufige Tagesordnung.

Bei Fragen wenden Sie sich gerne an unsere Geschäftsführerin Sonja Froschauer. Ich würde mich freuen, Sie in Berlin persönlich zu treffen.

Mit besten Grüßen

Dr. Silke Zinke

1.Vorsitzende des Vorstands

Vorläufige Agenda

TOP 1 Bericht des Vorstands zu aktuellen Themen und Projekten

TOP 2 Diskussion

Das Ehegattennotvertretungsrecht in der praktischen Handhabung

Zum 01.01.2023 ist das Gesetz zur Reform des Vormundschafts- und Betreuungsrechts in Kraft getreten. Mit diesem Gesetz wurde für den Fall, dass ein Patient nicht mehr handlungsfähig ist, das sog. Notvertretungsrechts für Ehegatten eingeführt. Nachfolgend wird dargestellt, welche Auswirkungen die neue Rechtslage auf die Behandlung durch Ärztinnen und Ärzte hat.

War der Patient nicht mehr in der Lage, für sich zu entscheiden, konnten die Ehegatten bislang weder Entscheidungen über medizinische Behandlungen treffen noch den Patienten im Rechtsverkehr vertreten, solange sie nicht als rechtliche Betreuer ihres Partners bestellt oder von ihm durch eine Vorsorgevollmacht bevollmächtigt worden sind. Dies hatte für den behandelnden Arzt wiederum zur Folge, in akuten Notsituationen den mutmaßlichen Willen des Patienten zu ermitteln. Erst auf dieser Grundlage konnte er sodann eine Entscheidung über den weiteren Behandlungsverlauf treffen. Alternativ bestand die Möglichkeit, eine Anordnung für eine vorläufige Betreuung nach § 300 FamFG zu beantragen.

Neuregelung durch § 1358 BGB

Um die diese sowohl für die Ärzte als auch die Ehepartner meist belastenden Situationen in medizinischen Akutsituationen zu vermeiden, schuf der Gesetzgeber nun das gesetzliche Notvertretungsrecht in § 1358 BGB. Wenn ein Ehegatte aufgrund von Bewusstlosigkeit oder Krankheit seine Angelegenheiten der Gesundheitssorge rechtlich nicht mehr besorgen kann, ist der andere Ehegatte gemäß § 1358 Abs. 1 Nr. 1 BGB berechtigt: – für den ver tretenen Ehegatten in Untersuchungen des Gesundheitszustandes, Heilbehandlungen oder ärztliche Eingriffe einzuwilligen – oder sie zu untersagen

sowie ärztliche Aufklärungen entgegenzunehmen.

Zeitlich soll das Vertretungsrecht den Zeitraum im Anschluss an die Akutversorgung nach einem Unfall oder einer schweren Erkrankung abdecken bis der Patient wieder in der Lage ist, seine Angelegenheiten selbst zu besorgen. Werden dabei jedoch sechs Monate überschritten, muss anschließend ein Betreuer bestellt werden.

Für den behandelnden Arzt hat dies folgende Prüfpflichten zur Folge: Zunächst hat er zu prüfen, ob überhaupt eine medizinische Akutsituation vorliegt, die zu einer Anwendbarkeit des § 1358 BGB führt. Weiter gibt § 1358 Abs. 3 BGB Gründe vor, wann die Ehegattennotvertretung ausgeschlossen ist. Dies ist der Fall, wenn:

– die Ehegatten getrennt leben,

dem Ar zt bekannt ist, dass der vertretene Ehegatte eine Vertretung ablehnt,

– eine andere Person zur Vertretung bevollmächtigt hat bzw. ein Betreuer bestellt ist, soweit dessen Vollmacht auch die bezeichneten Angelegenheiten umfasst,

– die Voraussetzungen der Ehegattennotvertretung nicht mehr vorliegen, weil der vertretene Ehegatte seine Handlungsfähigkeit wieder erlangt hat.

Um ermitteln zu können, ob der vertretene Ehegatte eine Vertretung ablehnt oder eine andere Person bevollmächtigt hat, wurde für Ärzte die Möglichkeit geschaffen, über die Bundesnotarkammer Auskünfte über das Vorliegen von Widersprüchen einzuholen, sofern dies für die Entscheidung über eine medizinische Behandlung notwendig ist. Das Vorliegen der oben genannten Voraussetzungen soll zwar durch den Arzt festgestellt werden, eine spezifische Prüf- oder Nachforschungspflicht besteht jedoch nicht.

Zusätzlich fordert § 1358 Abs. 4 BGB vom behandelnden Arzt, dass er dem vertretenden Ehegatten bei erstmaliger Ausübung des Vertretungsrechts ein Dokument ausstellt, aus dem sich das Vorliegen der Voraussetzungen für das Vertretungsrecht und seine Dauer ergibt. Ein Formular für Ärzte mit entsprechenden Hinweisen findet sich auf der Internetseite der Bundesärztekammer: www.bundesaerztekammer.de/service/ muster-formulare.

Fazit

Grundsätzlich ist das Notvertretungsrecht zu begrüßen. Es wird in vielen Situation Hängepartien vermeiden und die Behandlung von handlungsunfähigen Patienten beschleunigen. Leider wird den Ärzten aber auch wieder einiges zugemutet. Neben der wichtigen Entscheidung, ob überhaupt eine Akutsituation vorliegt, werden den Ärzten zahlreiche Dokumentationspflichten aufgebürdet. Ob das dafür zur Verfügung gestellte Formular eine Erleichterung bringen wird, wird sich zeigen. Sehr ärgerlich ist jedoch, dass weder für die fachärztliche Entscheidung noch für den durch die Dokumentationspflicht entstehenden Verwaltungsaufwand eine Vergütung vorgesehen ist. m

Kanzlei TACKE KOLLER

Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Email: koller@tacke-koller.de

Rechtsanwalt Christian Koller

PRAXISABGABE

PRAXISABGABE IN STADE –NACHFOLGER/IN GESUCHT

Für unsere Rheumatologische Privatpraxis in Stade suchen wir eine/n NachfolgerIn.

Kontakt: Dr. Detlef Becker-Capeller praxis@rheumabecker.de

GESUCHT WIRD EIN(E) NACHFOLGER(IN) FÜR

EINE INTERNISTISCH-RHEUMATOLOGISCHE

SCHWERPUNKTPRAXIS IN DARMSTADT

Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor, Röntgen im Hause.

Kontakt: Tel. 06151/3919203 j.haentsch@t-online.de

NACHFOLGE FÜR RHEUMATOLOGISCHE

SCHWERPUNKTPRAXIS GESUCHT

in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz ab den Quartal II 2022

Kontakt: Tel. 02641/9029053 oder 20641/36240 pick@rheumapraxis-badneuenahr.de

STELLENANGEBOTE

FACHINTERNISTISCHE PRAXIS FÜR RHEUMATOLOGIE

RAUM KÖLN/BONN

sucht Kollege/in (Rheumatologe/in) zur Kooperation als Partner/in in ertragsstarker Praxis im Raum Köln/Bonn

Kontakt: Tel. 172/9342556

LEBEN & ARBEITEN IM SCHÖNSTEN SEGELREVIER DEUTSCHLANDS

Das St. Franziskus MVZ in Harrislee bei Flensburg mit den Schwerpunkten Rheumatologie und Gastroenterologie sucht einen Facharzt (m/w/d) für Innere Medizin/Rheumatologie in Vollzeit zum nächstmöglichen Zeitpunkt

Kontakt: Dr. Kerstin Jepsen-Schiemann

Tel. 0461/700030

k.jepsen-schiemann@praxisamhang.de

INTERNISTISCHER RHEUMATOLOGE (M/W/D)

Wir suchen zur Anstellung in großer rheumatologischer Schwerpunktpraxis in Südniedersachsen einen internistischen Rheumatologen (m/w/d) in Voll- oder Teilzeit Kontakt: karin.rockwitz@t-online.de

FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN/ RHEUMATOLOGIE

Wir suchen eine/n Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin/ Rheumatologie zum nächstmöglichen Zeitpunkt (Voll- oder Teilzeit in Anstellung) für das MVZ Gummersbach

Kontakt: Dr. Michael Ortmann

Tel. 0151/15641172

michael.ortmann@klinikum-oberberg.de

FÜR BDRH-MITGLIEDER

SIND DIESE ANZEIGEN KOSTENLOS

FACHÄRZTIN/FACHARZT FÜR RHEUMATOLOGIE

Für unser interdisziplinäres und sektorübergreifendes Versorgungszentrum (MVZ) mit den Fachrichtungen Neurochirurgie, Schmerztherapie Rehabilitationsmedizin, Rheumatologie und Orthopädie suchen wir eine engagierte Kollegin/einen engagierten Kollegen mit Interesse an interdisziplinärer Arbeit

Kontakt: Fachärzte Rhein-Main-Nahe MVZ GmbH

Dr. med. St. Welschehold M.A. Tel. 06131/6982020 welschehold@fachaerzte-rhein-main-nahe.de

FACHARZT (M/W/D) INNERE MEDIZIN/ RHEUMATOLOGIE (VOLL- ODER TEILZEIT)

gesucht für unser internistisches Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ) mit zwei Vertragsarztsitzen in den Schwerpunkten Lungen-/Bronchialheilkunde und und Rheumatologie

Kontakt: Fachbereich CA – Dr. med. Al Hamoud

Tel. 09547/812543

Personalbereich Recruiting – Frau Sylvia Schicke

Tel. 0921/2837220

WEITERBILDUNGSASSISTENT (M/W/D) FÜR RHEUMATOLOGIE IN TEIL- ODER VOLLZEIT SOWIE EIN FACHARZT (M/W/D) FÜR RHEUMATOLOGIE

IN TEIL-ODER VOLLZEIT

Kontakt: Rheumapraxis Deggendorf

Dr. med. Matthias Kirrstetter, Internist – Rheumatologe

Pandurenweg 8, 94469 Deggendorf

Tel. 0991/3719697

Fax 0991/3719698

praxis@rheumapraxis-deggendorf.de www.rheumapraxis-deggendorf.de

WBA IM FACH INNERE MEDIZIN UND RHEUMATOLOGIE

IN TEILZEIT (50%)

Gesucht für eine gut etablierte internistischrheumatologischen Praxis im Zentrum von Bad Homburg

Kontakt: Dr. med. Alexander Messis info@internist-rheumatologe.de www.internist-rheumatologe.de

KOLLEGIN/KOLLEGE ALS PARTNER/IN –BEVORZUGT IN TEILZEITTÄTIGKEIT

für umsatzstarke internistisch-rheumatologische Privatpraxis in Frankfurt am Main (Zentrum) gesucht.

Kontakt: mprivatpraxis-ffm@gmx.de

FACHARZT (M/W/D) FÜR RHEUMATOLOGIE

IN TEIL- ODER VOLLZEIT

Deggendorf liegt am Fuße des Bayerischen Waldes und bietet zahlreiche Möglichkeiten zur Freizeitgestaltung sowie ein gutes Familien- und Bildungsangebot. Alle Schulformen und technische Hochschule vor Ort, vielfältiges Kulturangebot, direkte Autobahnanbindung.

Kontakt: Rheumapraxis Deggendorf

Dr. med. Matthias Kirrstetter, Internist – Rheumatologe

Pandurenweg 8, 94469 Deggendorf

Tel. 0991/3719697

Fax 0991/3719698

praxis@rheumapraxis-deggendorf.de

www.rheumapraxis-deggendorf.de

FÜR UNSERE PRAXIS FÜR RHEUMATOLOGIE UND INNERE MEDIZIN IN BERLINSTEGLITZ SUCHEN WIR AB SOFORT EINE/N MFA ODER RFA (W/M/D)

FÜR MINDESTENS 20 STUNDEN/WOCHE.

Es erwartet Sie ein interessantes und verantwortungsvolles Aufgabengebiet, ein schöner Arbeitsplatz, ein freundliches Team, Weiterbildungsmöglichkeiten und eine leistungsorientierte Vergütung angepasst an den Tarif. In heller und angenehmer Atmosphäre behandeln wir chronisch entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates. Unser Leistungsspektrum umfasst dabei alle in diesem Bereich ambulant durchführbaren Untersuchungen, einschl. Biologika-Therapien, Infusionsbehandlungen, Gelenkpunktionen. Wir nehmen an klinischen Studien und nationalen Registern teil. Wir wünschen uns eine/n Mitarbeiter/in die/der Freude am Umgang mit Menschen hat, teamorientiert und zuverlässig ist und Interesse an Digitalisierung (papierlose Abläufe) hat.

Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung.

Kontakt: Praxis für Rheumatologie und Innere Medizin Dr. med. Kirsten Karberg Schloßstraße 110, 12163 Berlin Tel. 030/7935485

Bitte senden Sie Ihre vollständigen Bewerbungsunterlagen (Bewerbungsschreiben, Lebenslauf, Zeugnisse) als pdf-Datei per E-Mail an: info@rheumapraxissteglitz.de

OBERÄRZTIN * OBERARZT SEKTION RHEUMATOLOGIE ARBEITEN AM UNIVERSITÄTSKLINIKUM DER ZUKUNFT

Das Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH) verbindet internationale Spitzenforschung mit interdisziplinärer Krankenversorgung. Wir sind einziger Maximalversorger und größter Arbeitgeber des Landes. Unsere mehr als 15.000 Mitarbeiter*innen stellen eine höchst individuelle Versorgung sicher - unverzichtbar für die Menschen in Schleswig-Holstein.

Sektion Rheumatologie (Leitung: Prof. Dr. B. F. Hoyer)

–Klinik für Innere Medizin I (Direktor: Prof. Dr. S. Schreiber)

Die Sektion Rheumatologie versorgt ambulante und stationäre Patienten mit dem kompletten Spektrum entzündlich-rheumatischer Erkrankungen am Campus Kiel. Unsere Sektion bietet das komplette diagnostische und klinische Spektrum der internistischen Rheumatologie. Die Sektion Rheumatologie ist Teil der Medizinischen Klinik I am Campus Kiel und Teil des Universitätsklinikums SchleswigHolstein, dem größten Klinikum des Nordens.

Start in unserem Team

Kommen Sie in unser Team und unterstützen Sie uns zum nächstmöglichen Zeitpunkt, in einem unbefristeten Arbeitsverhältnis!

Das bieten wir:

– Eingruppierung in die Entgeltgruppe Ä3 TV-Ärzte, bei Erfüllung der tariflichen Voraussetzungen

– Eine unbefristete Vollzeitbeschäftigung, zzt. 42 Stunden/ Woche. Eine Teilzeittätigkeit kann im Rahmen bestimmter Arbeitszeitmodelle vereinbar sein

– Kostenfreie innerbetriebliche Fort- und Weiterbildungen

– Eine attraktive betriebliche Altersvorsorge des öffentlichen Dienstes

Viele Mitarbeiterrabatte auf diversen Online-Plattformen und bei verschiedenen Unternehmen

Das erwartet Sie:

– Sie tragen die medizinische Verantwortung in Ihrem Bereich und führen Sprechstunden, Konsile und Visiten durch

Im Rahmen des Exzellenzzentrums Entzündungsmedizin (CCIM) sind Sie Teil eines interdisziplinären Campus-weit zusammenarbeitenden Teams

– Ihnen obliegt die Supervision der Assistent*innen im Bereich

– Sie haben Interesse, dass Fach voran zu bringen.

– Sie beteiligen sich an der Lehre und an den oberärztlichen Rufbereitschaften

Das zeichnet Sie aus:

– Sie sind Fachärztin * Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie

– Einschlägige Berufserfahrung im gesamten Gebiet der rheumatologischen Diagnostik und Therapie

– Führungs- und Managementqualitäten

– Interesse an intensiver interdisziplinärer Zusammenarbeit mit den verschiedenen Kliniken auf dem Campus Kiel

Erfahrung mit Gelenksonographie, Kapillarmikroskopie und ggf. Osteologie

– Wissenschaftliches Interesse sowie ein sicheres und freundliches Auftreten sind für Sie selbstverständlich

– Persönlich zeichnen Sie sich durch hohes Engagement, Verantwortungsbewusstsein und professionelle kommunikative und soziale Fähigkeiten im Umgang mit Kolleg*innen, Patient*innen und deren Angehörigen aus

Kontinuierlich arbeiten wir an der Gleichstellung von Frauen und Männern. Bewerbungen von Frauen sind daher für diese Stelle besonders erwünscht.

Wir freuen uns über Ihre Bewerbung unter Angabe unserer Ausschreibungsnummer 7422 an die Mailadresse: karriere@uksh.de.

Unsere Stärken – Ihre Vorteile am UKSH

Bei der Vereinbarkeit von Beruf und Familie unterstützen wir Sie und auch an Ihre Zukunft ist gedacht – Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter können von einer Vielzahl an Angeboten profitieren:

Innerbetriebliche Kinderbetreuung | Gesund im Beruf –betriebliches Gesundheitsmanagement | betriebliche Sozialberatung | Betriebs- und Hochschulsport | Fitness zum Firmentarif | Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten | betriebliche Altersvorsorge des öffentlichen Dienstes | individuelle Arbeitszeitmodelle | Starterpakete | E-Learning & Online-Wissensbibliotheken | UKSH Akademie | begleitende Karriereprogramme | attraktive Mitarbeiterrabatte und vieles mehr.

Kontakt: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

STANDORTVERANTWORTLICHER FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN UND RHEUMATOLOGIE (M/W/D)

IN VOLL- ODER TEILZEIT

STANDORTVERANTWORTLICHER FACHARZT FÜR INNERE MEDIZIN UND RHEU-

Das MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker ist ein modernes, innovatives Medizinisches Versorgungszentrum mit annähernd zwanzig Jahren Erfahrung auf dem Gebiet der Rheumatologie. Die kontinuierliche Verbesserung des rheumatologischen Schwerpunktes ermöglicht heute eine fundierte, wissenschaftsorientierte und menschliche Therapie. Um eine flächendeckende Versorgung zu gewährleisten, soll der Bereich stets ausgebaut werden. Im Rahmen der Zusammenarbeit mit der Synlab Holding Deutschland GmbH soll hierzu unter anderem ein KV-Sitz in der Metropolregion München besetzt werden. Aus diesem Grund wird aktuell ein standortverantwortlicher Facharzt (m/w/d) für Innere Medizin und Rheumatologie für die Metropolregion München in Voll- oder Teilzeit gesucht.

MATOLOGIE (M/W/D)

IN VOLL - ODER TEILZEIT

MVZ FÜRRHEUMATOLOGIE DR. M. WELCKER

Das MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker ist ein modernes, innovatives Medizinisches Versorgungszentrum mit annähernd zwanzig Jahren Erfahrung auf dem Gebiet der Rheumatologie. Die kontinuierliche Verbesserung des rheumatologischen Schwerpunktes ermöglicht heute eine fundierte,wissenschaft sorientierte und menschliche Therapie. Um eine flächendeckende Versorgung zu gewährleisten, soll der Bereich stets ausgebaut werden. Im Rahmen der Zusammenarbeitmit der Synlab Holding DeutschlandGmbH soll hierzu unter anderem ein KV-Sitz in derMetropolregion München besetzt werden. Aus diesemGrund wird aktuell ein standortverantwortlicher Facharzt (m/w/d) fürInnere Medizin und Rheumatologie für die Metropolregion München in Voll- oder Teilzeit gesucht

IHRE AU FGABEN

Ihre Aufgaben

Sicherstellung der medizinischen Leistungserbringung in der Rheumatologie mit dem Ziel der Verbesserung der medizinischen Behandlungsqualität

 Sicherstellung dermedizinischen Leistungserbringung in derRheumatologie mit dem Ziel der Verbesserung der medizinischen Behandlungsqualität

 Mitwirkungam Aufbau einer flächendeckendenrheumatologischen Versorgung

– Mitwirkung am Aufbau einer flächendeckenden rheumatologischen Versorgung

 Internistischfachärztliche Versorgung von Patienten mitrheumatologischenErkrankungen inklusive Diagnostikund Therapie

– Internistisch fachärztliche Versorgung von Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen inklusive Diagnostik und Therapie

 Aktive Mitgestaltung in der Weiterentwicklung des medizinischen Leistungsangebotes der Niederlassung

 Konstruktive Kooperation und enge Zusammenarbeit mit niedergelassenen Fachärzten

 Möglichkeit zur Übernahme einerÄrztlichen Leitungsposition gegeben

– Aktive Mitgestaltung in der Weiterentwicklung des medizinischen Leistungsangebotes der Niederlassung

IHR PROFIL

– Konstruktive Kooperation und enge Zusammenarbeit mit niedergelassenen Fachärzten

 Abgeschlossene Facharztausbildung derInneren Medizinund Rheumatologie

– Möglichkeit zur Übernahme einer Ärztlichen Leitungsposition gegeben

 Hohes Maß an medizinischerExpertise inder Betreuung und Behandlung von rheumatologischen Patienten

 UnternehmerischesDenken und Handeln

 Eigeninitiative undZuverlässigkeit

 Überzeugende Persönlichkeit mitsehr guter Kommunikationsfähigkeit und Empathie

GE BOTEN WIRD

 ein abwechslungsreiches Aufgabengebietin einemmodernen, wissenschaftsorientierten Arbeitsumfeld mit hoher Gestaltungsfreiheit

 eine attraktive Vergütungin einem unbefristeten Arbeitsverhältnisaneinem sicheren Arbeitsplatz

 familienfreundliche Arbeitszeiten von Montagbis Freitag,ohne Wochenend - und Nachtdienste

 enger kollegialerAustausch in einer freundlichen Arbeitsatmosphäre

 Möglichkeit der Entwicklung des neuen Standortes

GESUNDHEITS- UND KRANKENPFLEGER, MFA FÜR AMBULANTE RHEUMATOLOGISCHE VERSORGUNG (M/W/D)

zum 15.10.2022 in der Sektion Rheumatologie der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie für den Bereich Versorgungsforschung gesucht.

Die Sektion Rheumatologie der Inneren Medizin V ist der größte Versorger für Erwachsene mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen in der Metropolregion Rhein-Neckar und verfügt über ein vielseitiges klinisches und wissenschaftliches Profil. Gesucht wird eine Rheumatologische Fachassistenz zur Verstärkung unserer kliniknahen Versorgungsforschung mit Fokus auf die Frühversorgung (SCREENED-Studie) und Koinzidenz mit Krebs (MalheuR-Projekt) bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Job-ID: V000009843

Einsatzgebiet: Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie

Einsatzort: Heidelberg

Startdatum: 15.10.2022

Tätigkeitsbereich: Medizinisch-Technische Dienste

Anstellungsart: Voll-/Teilzeit (80% - 100%)

Veröffentlicht: 13.07.2022

Befristung: Befristet (2 Jahre - Weiterbeschäftigung wird angestrebt)

Vertrag: TV-UK

Ihre Aufgaben und Perspektiven

– Diese Stelle bietet Ihnen die Möglichkeit zur aktiven Mitgestaltung der Versorgung von Rheumapatienten in der Rhein-Neckar-Region zu Beginn ihrer Behandlung und/oder mit zusätzlicher Krebserkrankung

– Es erwarten Sie patientennahe und -ferne Aufgaben im Ambulanzbetrieb, im Rahmen von Studien und bei Kooperationen mit anderen Zentren

– Sie werden an der Planung, Organisation, Durchführung, Datenerhebung und -dokumentation sowie Auswertung der Versorgungsstudien überwiegend in deutscher Sprache beteiligt sein – die Einhaltung wissenschaftlicher Standards ist dabei selbstverständlich

Sie können sich kreativ in die Ausgestaltung neuer Studienmodule einbringen und so die künftige Ausrichtung der Versorgungsforschung mitgestalten

– Im Rahmen der Stelle werden Sie die Zusatzqualifikation zur Rheumatologischen Fachassistenz (RFA) gemäß Fortbildungscurriculum (Grund- und RFAplus-Kurs) erwerben

Ihr Profil

– Sie verfügen über eine abgeschlossene Berufsausbildung in der Gesundheits- und Krankenpflege (ehem. Krankenschwester/-pfleger), als medizinische Fachangestellte oder eine gleichwertige Qualifikation

– Vom Vorteil sind: Rheumatologische Berufserfahrung, Basiswissen im Bereich klinischer Studien und gute EDVKenntnisse

– Sie bringen mit: Interesse an der Rheumatologie, Freude und Einfühlungsvermögen im Umgang mit Rheumapatienten und Motivation, deren Versorgungssituation zu verbessern

– Sie sind : engagiert, wissbegierig, kommunikativ, zuverlässig und verantwortungsbewusst

– Sie können: am Patienten, im Büro und ggf. im Homeoffice gleichermaßen sorgfältig und gewissenhaft arbeiten und sich selbstständig flexibel organisieren

Wir bieten Ihnen

– Zielorientierte, individuelle Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten

– Gezielte Einarbeitung

– Jobticket

– Möglichkeit der Kinderbetreuung (Kinderkrippe und Kindergarten) sowie Zuschuss zur Ferienbetreuung für Schulkinder

– Aktive Gesundheitsförderung

– Betriebliche Altersvorsorge

– Zugriff auf die Universitätsbibliothek und andere universitäre Einrichtungen (z. B. Universitätssport)

Kontakt & Bewerbung

Bei Fragen wenden Sie sich an Frau Dr. med. Karolina

Benesova: karolina.benesova@med.uni-heidelberg.de.

Interessiert?

Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung direkt online: https://karriere.klinikum.uni-heidelberg.de/index. php?ac=jobad&id=16076

Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie

Funktionsoberärztin Dr. med. Karolina Benesova

Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

PERSONALIA

Prof. Dr. Christof Specker neuer DGRh-Präsident

Mit Beginn dieses Jahres übernimmt Prof. Dr. Christof Specker für zwei Jahre die Präsidentschaft der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh). Prof. Specker ist Direktor der Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie der Evangelischen Kliniken Essen-Mitte. Er folgt im Vorstand auf Prof. Dr. Andreas Krause aus Berlin, der das Amt in den Jahren 2021 und 2022 innehatte.

Prof. Specker beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit Kollagenosen, vor allem dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und Antiphospholipidsyndrom (APS), aber auch Vaskulitiden. Er ist in zahlreichen wissenschaftlichen Organisationen und Gremien sowie seit Längerem in der DGRh aktiv.

In das Amt des 1. Vizepräsidenten folgte am 1. Januar 2023 Prof. Dr. Ulf Wagner, Leipzig. Als 2. Vizepräsident rückt der bisherige Präsident nach: Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin. Er löst Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München, ab, der aus dem Vorstand ausscheidet. Die Position des Sprechers der Arbeitsgemeinschaft

Regionaler Kooperativer Rheumazentren (AGRZ) nimmt nach PD Dr. Rebecca

Fischer-Betz, Düsseldorf, nun Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden, ein. Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft Junge Rheumatologie (AGJR) ist fortan Dr. Isabelle Haase, Düsseldorf, die Dr. Martin Krusche, Hamburg, ablöst. Kassenführerin ist nunmehr Prof. Dr. Ina Kötter, Hamburg, die in dieser Funktion auf Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, folgt. Neue Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft Kompetenznetz Rheuma ist Prof. Dr. Bimba Hoyer, die auf Prof. Dr. Ulf Wagner, Leipzig, folgt. Als Generalsekretärin bleibt Anna Julia Voormann aus Berlin im Amt. m

Quelle: Mitteilung der DGRh, 17.Januar 2023

Rheumatologie: Leibniz-Preis 2023 geht an Prof. Georg Schett

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) zeichnet Prof. Dr. Georg Schett aus Erlangen für das Fach Rheumatologie mit dem „Förderpreis im Gottfried Wilhelm Leibniz-Programm 2023“ aus. Schett empfängt damit für seine herausragenden wissenschaftlichen Leistungen den wichtigsten deutschen Forschungspreis. Der Leibniz-Preis ist mit 2,5 Millionen Euro dotiert, die Schett in den kommenden sieben Jahren für seine Arbeit einsetzen darf. Die Leibniz-Preise werden am 15. März 2023 in Berlin verliehen.

Die DFG verleiht Georg Schett die Auszeichnung für seine Forschungsarbeiten in der Rheumatologie und Osteoimmu-

nologie. So erforschte er die Rolle von Autoantikörpern bei der Bildung osteoklastischer Zellen in der rheumatoiden Arthritis und erkannte, dass Erkrankte unabhängig von der Entzündung durch diesen Mechanismus einen systemischen Knochenverlust entwickeln können. Die gewonnenen Erkenntnisse über molekulare Wege von Knochenbildung und -abbau und die Pathogenese rheumatischer Erkrankungen brachten wesentliche Fortschritte im Verständnis molekularer Mechanismen und zu Therapien von Entzündungserkrankungen. Zuletzt gelang es seinem Team, die weltweit erste Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE), mit körpereigenen, genmodifizierten Immunzellen (CAR-T-Zellen) durchzuführen.

Geboren 1969, studierte und promovierte Georg Schett in Humanmedizin an der Universität Innsbruck. Seine Facharztausbildung für Innere Medizin erfolgte an der Universität Wien, wo er im Anschluss als Fach- und Oberarzt tätig war und sich in Innerer Medizin habilitierte.

Im Jahr 2006 nahm er den Ruf an die Friedrich-Alexander-Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg an. Dort ist er Lehrstuhlinhaber für Innere Medizin III, Direktor der Medizinischen Klinik 3 und Sprecher des Deutschen Zentrums Immuntherapie. m

Quelle: Mitteilung der DGRh, 15.Dezember 2022

Prof. Dr. Christof Specker

Prof. Dr. Georg Schett

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Steigende Zahlen in Deutschland

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen (ERE) in Deutschland nehmen zu, wie eine systematische Analyse des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums Berlin (DRFZ) aufzeigt. Anhand der Ergebnisse schätzen die Epidemiologen die Prävalenz der ERE in Deutschland auf 2,2 bis 3,0 % der Erwachsenen. Dies entspricht in etwa 1,5 bis 2,1 Millionen Betroffenen. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) betont die besondere Bedeutung dieser Zahlen, da sie die Grundlage bilden, um den Versorgungsbedarf dieser Bevölkerungsgruppe zu benennen.

Die Ergebnisse der Studie basieren auf einer systematischen Literaturrecherche auf PubMed und Web of Science bis einschließlich dem 8. November 2022. Für den Zeitraum der Jahre 2014 bis 2022 identifizierten die Experten um Erstautorin Katinka Albrecht, Berlin, insgesamt 20 Originalartikel zur Prävalenz verschiedener ERE.

Für die rheumatoide Arthritis (RA) ergab sich eine geschätzte Häufigkeit von 0,8 bis 1,2 % der erwachsenen Bevölkerung, was 560.000 bis 830.000 Menschen entspricht. Für Spondyloarthritiden kamen sie auf 690.000 bis 970.000 Betroffene, für die ankylosierende Spondylitis allein auf 350.000. Für die Psoriasis-Arthritis werden 170.000 bis 220.000, für den systemischen Lupus erythematodes 39.000 Betroffene geschätzt. Untersucht wurden auch Daten für das primäre Sjögren-Syndrom mit 49.000 und sekundäre Formen (Sicca-Syndrom) mit 280.000

bis 490.000 Betroffenen. Für Polymyalgia rheumatica wird die Prävalanz auf 66.000 bis 71.000, für Riesenzellarteriitis auf 15.000 bis 19.000 und für die ANCAassoziierten Vaskulitiden auf 18.000 Betroffene geschätzt. Die Autoren weisen darauf hin, dass die vorliegenden Quellen unsicher sind. Fast alle Studien beruhen auf Routinedaten, die allein Abrechnungsdiagnosen und nicht den aktuellen Krankheitsstatus umfassen. Aber da es in Deutschland kein Bevölkerungsregister zur Erfassung von ERE gibt, sind systematische Analysen verfügbarer Studien mit Routinedaten und Surveys die wichtigste Datengrundlage, erläuterte Albrecht. Auch erschwerten fehlerhafte und überlappende Krankheitskodierungen eine zuverlässige Bestimmung. Für validere Zahlen wären mehrstufige Bevölkerungsstudien erforderlich, an denen es hierzulande jedoch mangelt. Im Jahr 2016 wurde zuletzt analysiert, dass etwa 2 % der erwachsenen Bevölkerung von

einer ERE betroffen sind. Das entsprach etwa 1,45 Millionen Menschen. Seitdem sind die Zahlen gestiegen, so Albrecht. Der Anstieg begründet sich aber auch in verbesserter Frühdiagnostik und einer höheren Lebenserwartung. Seit 2014 stieg der Anteil der über 80-Jährigen in Deutschland von 5,6 auf 7,3 %. Entsprechend wuchs die Zahl der Betroffenen. Unsicher sind die Zahlen auch für ERE bei Kindern und Jugendlichen, bedauert Albrecht. Aktuelle Routinedaten berücksichtigend, bleiben die Forscher für die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) bei der Schätzung von 2016. Danach ist etwa eins von 1.000 Kindern von einer JIA betroffen, entsprechend 14.000 Kindern und Jugendlichen in ganz Deutschland. m

Quelle: Mitteilung der DGRh, 3.Januar 2023

Literatur: Z Rheumatol 2023; doi: 10.1007/s00393-022-01305-2

RHEUMAPREIS 2023

Trotz Rheuma fest im Berufsleben zu stehen, offen mit der Krankheit umzugehen und damit anderen Betroffenen Mut zu machen –für diese Leistung zeichnet die Initiative RheumaPreis jedes Jahr drei berufstätige Menschen aus. Der Preis richtet sich an Arbeitnehmende und Arbeitgebende: Das Preisgeld von jeweils 3.000 Euro geht an erkrankte Berufstätige, deren Betrieb würdigt eine Urkunde. Die Ausschreibung unter dem Motto „Rheuma Arbeit geben“ ist ab sofort offen.

Leider führt die Diagnose noch immer allzu oft zu einem Bruch in der Erwerbsbiographie, so Prof. Dr. Matthias Schneider, Düsseldorf, Mitinitiator des RheumaPreises. Mit Offenheit, Flexibilität und partnerschaftlichen Lösungen kann es jedoch gelingen, das Arbeitsverhältnis erfolgreich fortzusetzen. Dabei ist auch

die Arbeitgeberseite aufgefordert, für ein rheumagerechtes Arbeitsumfeld und offenes, kollegiales und tolerantes Betriebsklima zu sorgen. Der RheumaPreis richtet sich an Angestellte, Selbstständige, Auszubildende oder Studierende. Bewerben können sich auch Unternehmen, die sich aktiv für die Integration von

Menschen mit Rheuma einsetzen. Die Bewerbungsfrist endet am 30. Juni 2023. Die Bewerbungsunterlagen stehen unter www.rheumapreis.de zum Download bereit. m

Quelle: Initiative RheumaPreis, 13.Dezember 2022

„Rheuma Arbeit geben“ – Jetzt bewerben!

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Post-COVID: Häufung von Autoimmunerkrankungen in Deutschland?

Einige Auswertungen von Datenbanken hatten bereits darauf hingewiesen, dass vor allem schwere COVID-19-Verläufe als Trigger für die Entwicklung zumindest einiger Autoimmunerkrankungen (AIRD) fungieren könnten. Die hierzu bislang größte, bislang aber nur als Preprint verfügbare Analyse von Versicherungsdaten durch deutsche Experten um Jochen Schmitt und Falko Tesch, Dresden, scheint diese Assoziation zu bestätigen. Am stärksten betroffen waren hospitalisierte bzw. intensivmedizinisch behandelte COVID-19-Patienten. Aus der rheumatologischen Brille gesehen, kam es Post-COVID vor allem gehäuft zu Vaskulitiden.

Schon lange vor SARS-CoV-2 wurden Virusinfektionen als mögliche Trigger für AIRD diskutiert. Neu angefacht wurde diese Debatte durch den Nachweis von Autoantikörpern in Blutproben von (Post)-COVID-19-Patienten, wobei deren klinische Relevanz bisher unklar ist. Jetzt analysierte das deutsche Team, ob bei Patienten nach durchgemachter COVID-19- Erkrankung häufiger eine AIRD diagnostiziert wurde. Herangezogen wurden hierfür die Abrechnungsdaten der Jahre 2019 bis Juni 2021 von 38,9 Millionen gesetzlich Versicherten. Diese stammen von der AOK PLUS, der BARMER, der DAK-Gesundheit, der IKK classic, der Techniker Krankenkasse sowie aus der Forschungsdatenbank der InGef, über die ein wesentlicher Teil der Daten von Betriebskrankenkassen einbezogen wurde.

Darunter waren 641.704 Patienten, die sich 2020 mit dem SARSCoV-2-Wildtyp infiziert hatten. Von diesen wurden 40.846 aufgrund COVID-19 hospitalisiert, davon mussten 10.357 auf die Intensivstation. Die Patienten wurden nun mit der 3-fachen Anzahl von auf Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen und Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen gematchten Versicherten verglichen, die im ersten Pandemiejahr keine (nachgewiesene) SARS-CoV-2-Infektion durchmachten.

Vor allem deutlicher Anstieg von Vaskulitiden

Tatsächlich fand sich unter den Infizierten 3-15 Monate nach ihrer COVID-19-Erkrankung ein Anstieg von AIRD im Vergleich zu den nicht von COVID-19 betroffenen Versicherten mit Inzidenzraten (IR) von 15,05 vs. 10,55 Diagnosen einer AIRD pro 1.000 Versichertenjahre (VJ), was einer signifikanten relativen Zunahme von AIRD-Diagnosen um 43 % entsprach (relative Inzidenzrate [IRR] 1,43; 95% KI 1,37-1,48). Die am häufigsten neu aufgetretenen AIRD waren Hashimoto-Thyreoiditis (IR 4,41/1.000 VJ; IRR 1,42), Morbus Basedow (IR 3,52/1.000 VJ; IRR 1,41), Psoriasis vulgaris (IR 3,17/1.000 VJ; IRR 1,17), rheumatoide Arthritis (IR 2,43/1.000 VJ; IRR 1,42) und Sjögren-Syndrom (IR 1,24/1.000 VJ; IRR 1,44). Insbesondere Vaskulitiden wie Granulomatose mit Polyangiitis (IRR 2,51), Morbus Behçet (IRR 2,42), Sarkoidose (IRR 2,14) und Arteriitis temporalis (IRR 1,63) wiesen die größten Assoziationen mit einer vorherigen COVID-19-Erkrankung auf.

Ein weiteres Ergebnis der Datenanalyse war, dass das Risiko einer AIRD mit dem Schweregrad der vorangegangenen Infektion assoziiert war. Während der Anstieg von neu aufgetretenen Autoimmunerkrankungen bei ambulant behandelten COVID-19-Patienten noch moderat ausfiel (IRR 1,38), war bei hospitalisierten Patienten (IRR 1,75) und mehr noch den intensivpflichtigen (oft auch invasiv beatmeten) COVID-19-Patienten (IRR 2,28) ein Anstieg der Neudiagnosen auf bis zu über das Doppelte zu verzeichnen.

Abgesehen davon, dass ein Peer-Review noch aussteht, lässt diese Analyse von Versichertendaten keine gesicherten Rückschlüsse darüber zu, ob tatsächlich ein kausaler Zusammenhang zwischen einer durchgemachten COVID-19-Infektion und relativ zeitnah folgenden AIRD-Diagnosen vorliegt. So könnte eine vorangegangene Infektion mit den damit verbundenen Arztbesuchen zu einem größeren Symptombewusstsein geführt haben. Auch könnten Ärzte bei der Untersuchung primär die COVID-19-Patienten genauer nach weiteren Erkrankungen gefragt haben, worauf auch die DGRh in einer Stellungnahme vom 3. Februar hinweist. m

Quellen: medRxiv 2023; doi: 10.1101/2023.01.25.23285014

Pressemitteilung Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, 30. Januar 2023

Prof. Dr. Jochen Schmitt (links) und Falko Tesch

Septische Arthritis als Differenzialdiagnose bei rheumatoider Arthritis

ANAMNESE: Bei der 56-jährigen Patientin wurde 1975 eine juvenile idiopathische Arthritis (JIA) diagnostiziert. Damals erfolgte als erste operative Therapie eine Synovektomie am linken Kniegelenk. Danach kam es zu einer ca. 4-jährigen vollständigen Remission, bis Arthritiden im Bereich des Handskelettes auftraten. Es erfolgte eine Synovektomie am Fingermittelgelenk (FMG) D3 rechts, über die nächsten 4-5 Jahre wurde eine Basistherapie mit parenteralen Gold (i.m.) durchgeführt. Ca. 1980 erfolgte ein stationärer Aufenthalt in einer Rheumaklinik, da sich schnell progrediente Gelenkversteifungen an praktisch allen peripheren Gelenken des Hand- und Fußskeletts einstellten. Es folgten erfolglose Therapieversuche mit oralem Gold, z.T. in Kombination mit Sulfasalazin, Methotrexat oder Chloroquin, zuletzt ab 2002 versuchsweise mit Leflunomid. 2006 wurde erstmals ein Biologikum (Adalimumab) bei gleichzeitiger symptomatischer Therapie mit Acemetacin retard eingesetzt. Bei darauf nicht ausreichendem Ansprechen wurde 2007 eine Therapie mit Tocilizumab i.v. eingeleitet, die bis heute andauert. Bei völlig aufgehobener Beweglichkeit der Fingergelenke (alle mit vollständiger Beugekontraktur) bemerkte die Patientin seit dem 19.1.2023 vermehrte Schmerzen, Schwellung, Rötung und Überwärmung am Fingergrundgelenk (FGG) D5 rechts. Es erfolgte am 20.1.2023 die notfallmäßige Vorstellung in der Praxis.

KLINISCHER BEFUND: 172 kg, 52 kg, RR 120/80, HF 64/min. Gelenkstatus: Beugekontrakturen der FGG und FMG bds., Ankylose der Handgelenke bds., akut fluktuierende Schwellung, Rötung und Überwärmung sowie leicht bläulich-livide Hautverfärbung über FGG D5 rechts.

LABOR: (20.11.2022) Hb 14,2 g/dl, CRP 32 mg/l, BKS 164/h, Leukozyten 11.600/µl, RF 24 IU/ml, ccP-pos. ANA 1:100.

GELENKPUNKTAT: 66.000 Zellen/ul, Nachweis grampositiver Stapylokokken, keine Kristalle.

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK: Röntgen und Sonografie (s. u.)

DIAGNOSE: Septische Fingergrundgelenks-Arthritis bei langjähriger destruierender, seropositiver RA (Z. n. JIA)

BEMERKUNGEN ZUR DIAGNOSTIK UND BILDGEBUNG: Die diagnostische Methode der Wahl bei V. a. eine septische Arthritis ist die Gelenkpunktion mit Nachweis von Erregern im Gelenkpunktat und einer Zellzahl >50.000 Granulozyten/µl.

Bildgebende Verfahren stehen im Rahmen der Akutdiagnostik im Hintergrund. Sie dienen am ehesten zur Verlaufskontrolle. Dabei kommt situativ bedingt die Gelenksonografie zum Nachweis von Bursitis, Arthritis und Tenosynovitis sowie Erguss in der Primärdiagnostik als auch insbesondere zur Verlaufskontrolle unter Therapie zum Einsatz. Das konventionelle Röntgen erfasst die häufig frühzeitig auftretenden strukturellen knöchernen Gelenkveränderungen als Folge der infektiösen Arthritis. Schnittbildverfahren wie die CT (insbesondere zur dreidimensionalen Beurteilung knöcherner Strukturen) und auch das MRT liefern Hinweise zur Lokalisation und Beteiligung der betroffenen Gelenkanteile. Die erhobenen Befunde sind jedoch unspezifisch und können zur Diagnosesicherung nur bedingt beitragen.

RÖNTGEN UND SONOGRAFIE: Abb. 1: Röntgen Hände bds. dv (1/2023): Fortgeschrittene rheumatoide Arthritis (RA) mit radiokarpaler Ankylose bds. und Ausbildung eines Os karpale. Beugekontrakturen im Bereich D 1-5. Abb. 2/3: Gelenksonografie (1/2023): Längsschnitt dorsal über dem FGG D5 rechts mit Darstellung des Gelenkspalts sowie Gelenkerguss und Synovitis. Querschnitt über dem FGG D5 rechts mit Abszedierung ins periartikuläre Weichgewebe.

VERLAUF UND THERAPIE: Aufgrund des bakteriologischen Befundes wurde eine orale antibiotische Therapie eingeleitet. Nach 5 Tagen kam es zur deutlichen Rückbildung der Arthritis am FGG D5 rechts. Die antibiotische Therapie wird über insgesamt 10 Tage fortgeführt. m

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Abb. 1

Abb. 2 Abb. 3

CHRONISCHE UND OPPORTUNISTISCHE INFEKTIONEN

EULAR-Empfehlungen 2022 zu Screening und Prophylaxe bei AIRD

Eine internationale Task Force um Kimme L. Hyrich, Manchester (Großbritannien), entwickelte und publizierte EULAR-Empfehlungen 2022 für das Screening und die Prophylaxe von chronischen und opportunistischen Infektionen bei erwachsenen Patienten mit autoimmunen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (AIRD).

tienten mit erhöhtem Risiko für eine latente Tb ist es vor dem Start einer Therapie mit csDMARDs, IS und/oder GK (je nach Dosis und Dauer) zu erwägen. Das Screening sollte nationalen/internationalen Leitlinien folgen und umfasst typischerweise ein Röntgen-Thorax und präferentiell einen Interferon-Gamma-Release-Test (IGRA), ansonsten einen Tuberkulin-Hauttest. Die Wahl und das Timing einer Therapie bei latenter Tb sollte von nationalen/internationalen Leitlinien geleitet sein, wobei eine besondere Aufmerksamkeit auf Interaktionen mit bei AIRD häufig eingesetzten Medikamenten gelegt werden sollte.

Die sich aus 22 multidisziplinären Experten (neben Rheumatologen auch Infektiologen, Pneumologen, Epidemiologen und Patientenvertreter) aus 15 Ländern zusammensetzende Task Force entwickelte die Empfehlungen gemäß den gängigen EULAR SOPs, gestützt durch die Ergebnisse eines systematischen Literaturreviews. Das Ergebnis waren vier Overarching Principles (OAPs) und acht Empfehlungen, zusätzlich wurde eine Research Agenda formuliert, die viele noch offene Punkte adressiert.

In den OAPs wird festgehalten, dass das Risiko für chronische und opportunistische Infektionen zu beachten ist und mit allen AIRD-Patienten vor einer Therapie mit csDMARDs, tsDMARDs, bDMARDs, Immunsuppressiva (IS) und/oder Glukokortikoiden (GK) diskutiert und regelmäßig erneut überprüft werden sollte. Das Zusammenwirken von Rheumatologen mit anderen Fachdisziplinen, vor allem Infektiologen, Gastroenterologen, Hepatologen und Pneumologen ist dabei wichtig. Individuelle Risikofaktoren sollten bei der Entscheidung zu Screening und Prophylaxe chronischer und opportunistischer Infektionen beachtet und regelmäßig erfasst werden. Nationale Leitlinien und Empfehlungen, etwa in Bezug zu endemischen Infektionserkrankungen, sollten ebenso Beachtung finden.

Die Empfehlungen im Überblick

Ein Screening auf latente Tuberkulose (Tb) wird empfohlen vor Beginn einer Therapie mit bDMARDs oder tsDMARDs, bei Pa-

Alle Patienten mit geplanter Therapie mit csDMARDs, bDMARDs, tsDMARDs, IS und GK (entsprechend der Dosis und Dauer) sollten auf Hepatitis B (HBV) gescreent werden. Eine antivirale HBV-Therapie sollte dabei vom HBV-Status vor Beginn der antirheumatischen Therapie geleitet sein. Ein Screening auf chronische Hepatitis C sollte vor dem Beginn einer Therapie mit csDMARDs, bDMARDs, tsDMARDs, IS und GK (entsprechend der Dosis und Dauer) erwogen werden, bei solchen mit erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder bekannten Risikofaktoren wird es empfohlen. Alle Patienten, die positiv für HCV-RNA sind, sollten einer antiviralen Therapie zugeführt werden. Ein Screening auf HIV wird empfohlen vor Beginn einer bDMARD-Therapie und sollte vor dem Start von csDMARDs, tsDMARDs, IS und GK (entsprechend der Dosis und Dauer) erwogen werden. In Bezug auf das Varicella-Zoster-Virus (VZV) sollten alle nicht-geimpften (=nicht-immunen) Patienten oder solche mit unbekanntem VZV-Immunstatus mit Beginn von csDMARDs, bDMARDs, tsDMARDs, IS und/oder GK (entsprechend der Dosis und Dauer) über die Postexpositions-Prophylaxe nach dem Kontakt mit VZV-Risikopersonen informiert werden – zur Empfehlung eines Screenings auf den VZV-Immunstatus konnte man sich nicht durchringen (auch wenn eine ausführliche Anamnese befürwortet wird). Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PjP) sollte bei AIRD-Patienten mit hochdosierter GK-Therapie (>15–30 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent für >2–4 Wochen) erwogen werden, vor allem in Kombination mit IS und in Abhängigkeit vom Risiko-Nutzen-Verhältnis. Was fehlt, ist die Empfehlung, eine PjP-Prophylaxe (in der Regel mit Cotrimoxazol) prinzipiell unter Rituximab zu erwägen, wofür aktuelle Studien eigentlich sprechen würden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223335

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Berufliche Luftschadstoffe als zusätzlicher Trigger

Jenseits einer durch HLA-Allele bestehenden genetischen Prädisposition ist auch für das Rauchen gut belegt, dass es – vor allem wenn beide Faktoren zusammenkommen – das Risiko für die Entwicklung einer ACPA-positiven rheumatoiden Arthritis (RA) deutlich erhöht. Hierzu tragen zusätzlich aber auch andere Luftschadstoffe bei, denen Menschen im Beruf ausgesetzt sind. Genauere Erkenntnisse zu diesen Zusammenhängen generierten schwedische Experten um Lars Alfredsson, Stockholm, nun im Rahmen der EIRA (Epidemiological Investigation of RA)-Studie.

geringfügig erhöht. Generell stieg das Risiko mit der Anzahl exponierter Schadstoffe und der Expositionsdauer an (jeweils pTrend<0,001). Männer, die allerdings den Luftschadstoffen auch häufiger ausgesetzt waren, trugen ein höheres Risiko für RA generell (OR 1,40) und für eine ACPA-positive RA (OR 1,66).

Zum Vergleich: Für ACPA-positive RA betrug die OR für Frauen nur 1,13. Kamen eine genetische Prädisposition und Rauchen hinzu, stieg das RA-Risiko teils dramatisch an. Schon alleine war die Kombination aus Rauchen und hohem GRS mit einem hohen Risiko für ACPA-positive RA verbunden (OR 14,80), bei einer zusätzlichen Exposition auf einen Luftschadstoff stieg es noch weiter an (OR 18,22; 95% KI 11,77-28,19). Das Risiko für eine ACPA-negative RA war dagegen selbst bei einer TripleExposition nur leicht erhöht (OR 1,69).

Bei separater Analyse der einzelnen Luftschadstoffe waren vor allem Asbest, Quarzstaub, Fungizide und Insektizide mit einem deutlichen Risikoanstieg (OR ≥2,0) assoziiert, aber auch für Kohlenmonoxid, organische Lösungen, Autoabgase und Schweißrauch war ein deutlicher Zusammenhang mit inzidenter RA erkennbar (OR >1,5). Insgesamt wurde für 17 Luftschadstoffe eine signifikante Assoziation mit ACPA-positiver RA nachgewiesen, für ACPA-negative RA gelang dies bei keinem einzelnen Schadstoff.

Die Studie umfasste 4.033 Patienten mit einer zwischen 1996 und 2017 gestellten RA-Diagnose und 6.485 auf das Alter und Geschlecht gematchte gesunde Kontrollen. Alle Teilnehmer wurden zur beruflichen Exposition mit insgesamt 32 inhalierbaren Schadstoffen am Arbeitsplatz befragt, die in einer „jobexposure matrix“ quantifiziert wurden. Zusätzlich wurde eine detaillierte Raucheranamnese erhoben, ein genetischer Risikoscore (GRS) ermittelt und das Vorliegen von HLA Shared Epitope (SE)-Allelen erfasst. Assoziationen wurden mittels logistischer Regressionsmodelle bestimmt.

Genetisches Risiko und Rauchen spielen wohl Hauptrolle

Jegliche berufsbedingte Exposition mit Luftschadstoffen war mit einem erhöhten Risiko für eine inzidente RA assoziiert (Odds ratio, OR 1,21; 95% KI 1,1-3,3), für ACPA-positive RA war die Assoziation kaum stärker (OR 1,25; 95% KI 1,12-1,38), was aber vor allem daran lag, dass die meisten Fälle ACPApositiv waren – das Risiko für eine ACPA-negative RA war nur

Fazit: Eine beruflich bedingte Exposition gegenüber Luftschadstoffen kann das Risiko für eine ACPA-positive RA signifikant erhöhen, nicht aber jenes für eine ACPA-negative RA. Das Risiko ist umso stärker ausgeprägt, je mehr zusätzliche Risikofaktoren (genetisch, Rauchen) hinzukommen. Die Ergebnisse untermauern somit die große Bedeutung effektiver Arbeitsschutzmaßnahmen. Wenn man die unabänderliche genetische Prädisposition außen vor lässt, ist dennoch anzumerken, dass die beste Prävention der Verzicht aufs Rauchen wäre (vor allem bei einem hohen genetischen Risiko). Denn schon für sich alleine, also ohne genetische Vulnerabilität oder Schadstoffexposition, war das durch Rauchen vermittelte Risiko für eine ACPA-positive RA (OR 2,63; 95% KI 2,57-4,40) im Vergleich gut doppelt so hoch wie jenes durch inhalierbare Noxen im Beruf (OR 1,25). m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223134

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Patienten mit spätem Krankheitsbeginn im Fokus

Die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis (RA) bei über 60-Jährigen wird auf ca. 2 % geschätzt. Die Late-onset RA (LORA) wird traditionell als Krankheitsbeginn im Alter von ≥60 Jahren definiert. Verglichen mit Patienten mit früherem Krankheitsausbruch (Young-onset, YORA) weist die LORA spezifische Charakteristika und Manifestationen auf. Bislang wurde die LORA nur wenig adressiert, die Prognose dieser Patienten ist weitgehend unklar. Kanadische Rheumatologen um Claire Bombardier, Toronto, strengten jetzt anhand von Real-World-Daten aus der Ontario Best Practices Research Initiative einen Vergleich der klinischen Charakteristika, Zeit bis zur Remission und Therapien bei Patienten mit LORA und YORA an.

Die prospektive Kohortenstudie nutzte hierzu eine Register-Datenbank der kanadischen Provinz Ontario mit Daten aus dem Zeitraum 2008 bis 2020. Eingeschlossen wurden Patienten mit früher, aktiver RA (≥1 geschwollenes Gelenk, ≤12 Monate seit der Diagnose). LORA war definiert als Diagnose einer RA bei Personen ≥60 Jahre, YORA bei Betroffenen <60 Jahre. Remission war definiert als das Erreichen eines DAS28 ≤2,6. Ein multivariables Cox-proportionales Hazard-Modell wurde angewendet, um die Zeit bis zur Remission abzuschätzen.

Die Studie umfasste 354 LORA- und 518 YORA-Patienten. Der mittlere DAS28 zu Baseline betrug 5,0 und 4,8 bei den LORA- bzw. YORA-Patienten (p=0,0946).

Im Vergleich zu den YORA-Patienten erreichten solche mit LORA nach Adjustierung auf andere prognostische Faktoren minimal häufiger eine Remission (Hazard ratio, HR 1,10; 95% KI 0,90-1,34; p=0,36), auch die Zeit bis zur Remission unterschied sich nicht. Von Patienten, die in Remission gelangten, waren jene mit LORA im Vergleich zu YORA seltener

mit einem bDMARD oder Januskinase (JAK)-Inhibitor behandelt worden (16 vs. 27 %) und hatten öfter nur ein einzelnes csDMARD erhalten (34 vs. 27 %) (p=0,0039).

Somit war die Prognose in Bezug auf (die Zeit bis zur) Remission bei LORA und YORA vergleichbar, obwohl bei LORAPatienten seltener Biologika und JAKInhibitoren zum Einsatz kamen. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 255

ORAL Surveillance: Details zum Risiko von Malignitäten

Auch wenn die randomisierte, kontrollierte ORAL Surveillance-Studie schon viel diskutiert wurde, bringt die jetzt von Jeffrey R. Curtis, Birmingham (USA), und Kollegen publizierte, sehr detaillierte Analyse zum Vergleich des Risikos für alle und unterschiedliche Malignitäten unter dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib und TNFα-Inhibitoren (TNFi) doch noch eine Reihe neuer Erkenntnisse, die der Risikoeinschätzung dienlich sein dürften.

In der ORAL Surveillance-Studie wurden 4.362 RA-Patienten ≥50 Jahre mit ≥1 zusätzlichen kardiovaskulären (CV)-Risikofaktor nach Versagen auf Methotrexat (MTX) im Verhältnis 1:1:1 auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag (n=1.455) oder 2x 10/Tag (n=1.456) oder einen TNFi (Adalimumab, Etanercept; n=1.451) randomisiert; nach einer Interimsanalyse, die eine erhöhte Mortalität unter der 10 mg-Dosis aufzeigte, wechselten diese Patienten in den Tofacitinib 5 mg-Arm. Die Inzidenzraten (IRs; Patienten mit erstem Ereignis/100 Patientenjahre, PJ) und Hazard ratios (HRs) wurden berechnet für Malignitäten außer dem nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC), NMSC und bestimmte Tumorentitäten. In Post-hoc-Analysen wurden zuvor in Cox-Modellen identifi-

zierte Risikofaktoren berücksichtigt und die IRs bzw. HRs nach Baseline-Risikofaktoren, einer anamnestischen atherosklerotischen CV-Erkrankung (HxASCVD) und CV-Risikoscores kategorisiert.

Die IRs für Malignitäten (ohne NMSC) betrugen unter Tofacitinib kombiniert 1,13/100 PJ vs. 0,77/100 PJ unter TNFi, entsprechend einer Risikosteigerung um fast 50 % (HR 1,48; 95% KI 1,04-2,09). In Zahlen waren es 122 neue Fälle unter Tofacitinib (ohne Dosisabhängigkeit) und 62 unter TNFi. Für Lymphome summierte sich das HR auf 5,09 (Cave: nur 10 vs. 1 Fall; extrem breites 95% KI), erhöht war das Risiko auch für Lungenkrebs (HR 2,17; 95% KI 0,95-4,93), Plattenepithelkarzinome (HR 2,32; 95% KI 1,08-4,99)

und NMSC (HR 2,02; 95% KI 1,17-3,50).

Zur Einordnung: Die Number Needed to Harm (NNH) für alle Tumoren betrug 55, womit gegenüber TNFi ein zusätzlicher Fall pro 55 für 5 Jahre mit Tofacitinib behandelten Patienten zu erwarten wäre. Deutlich wurde die Trennung ab Jahr 3, in Jahr 5 waren 94 vs. 97 % ohne Tumor. Das Risiko war zusätzlich erhöht bei aktuellen oder früheren Rauchern sowie (höchste Inzidenz!) bei Patienten mit HxASCVD oder hohen CV-Risikoscores. Das Malignitätsrisiko ist somit auch unter 2x 5 mg Tofacitinib gegenüber TNFi erhöht – dies insbesondere bei mehreren CV-Risikofaktoren. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222543

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neues Therapieprinzip auf dem Prüfstand

Im Hinblick auf die rheumatoide Arthritis (RA) gab es zuletzt nur wenige echte Neuigkeiten in Bezug auf vielversprechende Therapiekandidaten auf Zytokin-Ebene. Äußerst interessant erscheint in diesem Kontext die Ergebnisse einer von Frank Buttgereit, Berlin, und Kollegen publizierten 24-wöchigen, internationalen, randomisierten, doppelblinden, Doppel-Dummy, aktiv-kontrollierten Phase-IIa Proof-of-Concept-Studie zu dem neuen Anti-TNF (Adalimumab)/Glukokortikoid-Rezeptor-Modulator (GRM)Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) ABBV-3373, das eine verbesserte Wirksamkeit bei weniger Nebenwirkungen verspricht.

In der Studie wurden Patienten mit moderat bis schwer aktiver RA trotz Methotrexat (MTX)-Therapie im Verhältnis 2:1 auf i.v. ABBV-3373 100 mg für 12 Wochen, gefolgt von Placebo für 12 Wochen (n=31), oder (hoch dosiertes) s.c. Adalimumab 80 mg alle 2 Wochen für 24 Wochen randomisiert (n=17), mit der letzten Dosis in Woche 10 bzw. 22. Bei Patienten auf stabiler Glukokortikoid (GK)-Dosis ≤7,5 mg/Tag) zu Baseline musste dieses bis Woche 4 ganz ausgeschlichen werden. Primärer Endpunkt war die Verbesserung im DAS28-CRP bis Woche 12.Präspezifizierte Vergleiche erfolgten zudem gegen historische Adalimumab 80 mg-Daten alleine und kombiniert mit den aktuell erhobenen Studiendaten. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderungen im CDAI, SDAI und DAS28-ESR bis Woche 12, sowie (in Woche 12) ein DAS28-CRP ≤3,2 und das ACR50-Ansprechen. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) wurden bis Woche 24 erfasst. 96 bzw. 85 % der Teilnehmer schlossen die 12-wöchige aktiv-kontrollierte- bzw. 24-wöchige doppelblinde Extensionsphase ab.

Positive Phase-II-Daten für Anti-TNF/GRM-Konjugat

Im Ergebnis bot das Antikörper-Konjugat bei vergleichbarer Ausgangssituation (Demografie, Krankheitscharakteristika) eine signifikante Verbesserung im mittleren DAS28-CRP in Woche 12 gegenüber der prä-spezifizierten historischen Adalimumab-Kohorte (-2,65 vs. -2,13; p=0,022) und schnitt auch besser als der kombinierte und historische Adalimumab-Arm ab (-2,65 vs. -2,29; Wahrscheinlichkeit 89,9 %) (Abb.), numerisch zeigte sich auch ein Vorteil gegenüber dem alleinigen In-Trial-Adalimumab (-2,51). Beide Therapiearme (ABBV-3373 und In-Trial-Adalimumab) waren der synthetischen Placebogruppe signifikant überlegen (-0,91; p<0,001).

Für die sekundären Endpunkte zeigte sich eine größere Effektivität von ABBV-3373 im Vergleich zur historischen AdalimumabKohorte; mit einer prädizierten Wahrscheinlichkeit von 79,399,5 % traf dies für den Vergleich mit der kombinierten In-Trialund historischen Adalimumab-Kohorte zu. Fast 55 % der Teilnehmer erreichten unter ABBV-373 in Woche 12 einen DAS28CRP ≤3,2, dieser blieb bei 70 % bis Woche 24 (trotz Wechsel auf Placebo) erhalten. Die Sicherheitsprofile von ABBV-373 und In-Trial-Adalimumab waren vergleichbar, TAUE traten unter dem ADC bis Woche 12 seltener auf (35,5 vs. 70,6 %). Es gab 2 schwere Infektionen unter ABBV-3373 und keine unter In-Trial-Adalimumab. Auch kam es zu einem anaphylaktischen Schock unter ABBV-3373, woraufhin die Dauer der i.v.-Applikation von 3 auf 15-30 min. gesteigert wurde. Es gab keine negativen Effekte auf die HPA-Achse, zu achten sein wird auf die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern.

ABBV-3373, n=31

ADA 80 mg historische Daten, n=30

ADA historisch/In-Trial, n=17

ADA 80 mg In-Trial, n=17 Placebo, n=96

Abb.: Veränderung im DAS28-CRP, SDAI und CDAI von Baseline bis Woche 12 unter ABBV-373, Adalimumab (ADA; In-Trial, historisch und kombiniert) und Placebo

Die Daten dieser Pilotstudie geben durchaus Anlass zur Hoffnung auf eine potenziell bessere Effektivität des neuen Antikörper-Konjugats gegenüber der alleinigen Anti-TNF-Therapie –auch gibt es Anhaltspunkte, dass (kaum Wirkverlust zwischen Woche 12 und 24) eine zeitliche Streckung der Applikation möglich sein könnte. Erst eine Phase-IIb- (oder Phase-III)-Studie wird hier weiteren Aufschluss geben. Inzwischen wurde zudem ein leicht modifiziertes Anti-TNF/GRM-ADC (ABBV-154) entwickelt, dass eine s.c.-Applikation ermöglicht, und bei RA, Polymyalgia rheumatica und Morbus Crohn evaluiert wird. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42415

SDAI CDAI

DAS28-CRP

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Kardiovaskuläres Risiko reduzieren, aber womit am besten?

Aus großen Patientenregistern ist bekannt, dass bei rheumatoider Arthritis (RA) durch Immunmodulatoren eine positive Beeinflussung des durch die systemische Entzündung vermittelten kardiovaskulären (CV-)Risikos möglich ist. In der randomisierten, aktiven Komparator-Studie TARGET verglichen US-amerikanische Rheumatologen um Daniel H. Solomon, Boston, nun die Effekte von TNFα-Inhibitoren und einer csDMARD-Triple-Therapie.

In der Studie wurden 115 Patienten mit moderater RA-Krankheitsaktivität (im Mittel 58 Jahre, mediane Krankheitsdauer 1,4 Jahre, 71 % Frauen, 57 % seropositiv, DAS28 4,8, ein Drittel auf Glukokortikoiden, GK) trotz Methotrexat (MTX) in einer Dosierung ≥15 mg/Woche (median 20 mg) für ≥8 Wochen im Verhältnis 1:1 für 24 Wochen zusätzlich auf die Therapie mit einem TNFα-Inhibitor (TNFi) (Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder Etanercept 50 mg alle 2 Wochen) oder Sulfasalazin (2x 1 g/Tag) und Hydroxychloroquin (2x 200 mg/Tag) (=TripleTherapie, TT) randomisiert. Da eine große Endpunktstudie nicht realistisch gewesen wäre, wurde die Reduktion CVRisikos indirekt abgeschätzt. Zu Baseline und im Follow-up wurden 18F-FDG PET/ CT-Scans auf Veränderungen der arteri-

ellen Inflammation hin untersucht, und zwar mit einem Index für das CV-Risiko, gemessen als arterielles Target-to-Background Ratio (TBR) in den Karotiden und der Aorta.

Beide Therapiestrategien resultierten in einer vergleichbaren Abnahme der vaskulären Inflammation. Die Reduktion des TBR war jeweils signifikant und betrug für den TNFi Δ -0,24 (von 2,72 zu Baseline auf 2,47 in Woche 24) und für die TT Δ -0,19 (von 2,62 auf 2,43); es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Δ -0,02, 95% KI -0,19 bis 0,15; p=0,79). Zur Einschätzung: Die Abnahme des arteriellen FDG-Signals um 7-9 % entspricht etwa den Effekten eines moderat dosierten Statins in der Reduktion des CV-Risikos. Die Ergeb-

nisse waren auch in Subgruppen (Alter, Geschlecht, GK- bzw. Statin-Gebrauch, CV-Risikofaktoren, RA-Dauer, Serostatus) konsistent, jedoch gab es im TT-Arm einen Trend zu häufigerem GK-Gebrauch (37,5 vs. 24,1 %). Die Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) nahm in beiden Gruppen signifikant ab, ohne dass eine Assoziation mit der Reduktion des TBR vorlag (β=0,04; 95% KI -0,03 bis 0,10).

Auch wenn in Woche 24 in puncto CVRisiko kein Vorteil der Anti-TNF- gegenüber der Triple-Therapie erkennbar war, könnte dies auf längere Sicht (geringerer Steroidbedarf) durchaus der Fall sein. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-223302

Einfluss von csDMARDs auf die Progression einer ILD

Dass die Verordnung von Methotrexat (MTX) bei RA-Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (RA-ILD) möglich ist, steht inzwischen fest. Anders sieht es mit der möglichen csDMARD-Alternative Leflunomid aus – hier ist die Datenlage unklar. Südkoreanische Rheumatologen um Jung-Yoon Choe, Daegu, und Eun Young Lee, Seoul, verglichen in einer prospektiven Kohorte nun die Assoziation zwischen MTX, Leflunomid und dem hier bei RA keine Rolle spielenden Tacrolimus und der Progression einer RA-ILD.

In die multizentrische RA-ILD-Kohorte wurden zwischen 2015 und 2018 insgesamt 143 Patienten mit RA-ILD eingeschlossen und für bis zu drei Jahre prospektiv nachverfolgt. Eine ILD-Progression war definiert als Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) um ≥10 % und/oder der Diffusionskapazität (DLco) um ≥15 % und/oder Tod aufgrund respiratorischem Versagen.

Während des medianen Follow-up von 33 Monaten kam es bei 64 Teilnehmern zu einer ILD-Progression. Weder der Einsatz von MTX (adjustierte Hazard ratio,

aHR 1,06; 95% KI 0,59-1,89), noch Leflunomid (aHR 1,75; 95% KI 0,88–3,46) oder Tacrolimus (aHR 0,94; 95% KI 0,52–1,72) war mit einem signifikant höheren Risiko für eine ILD-Progression verbunden. Signifikant war die Assoziation zwischen dem Gebrauch von Leflunomid und dem Risiko einer ILD-Progression aber in einer Subgruppe von Patienten mit schlechter Lungenfunktion (aHR 8,42; 95% KI 2,61-27,15). Höheres Alter, männliches Geschlecht, kürzere RADauer, höhere RA-Krankheitsaktivität und ausgeprägte ILD zu Baseline waren unabhängig mit der Progression der ILD

assoziiert. Keines der drei csDMARDs erhöhte das Risiko für die Progression einer RA-ILD, wobei für Leflunomid bereits ein nicht signifikantes Signal ins Auge fiel. Klinisch relevant scheint diese Assoziation bei RA-Patienten mit bereits schwerer ILD zu sein. Speziell bei höherer RA-Krankheitsaktivität und schwerer ILD sollte jenseits von csDMARDs auch die Gabe von Biologika (Abatacept, Rituximab) oder Antifibrotika (Nintedanib) erwogen werden. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac651

Dermatologen besser in die Frühdiagnostik einbinden

Immer noch erfolgt die Diagnose einer Psoriasis-Arthritis (PsA) oft mit großer Zeitverzögerung. Ein wichtiger Ansatzpunkt wäre es, die Dermatologen stärker ins Boot zu holen, da bei ca. 25-30 % der Psoriasis (PsO)-Patienten früher oder später mit der Entwicklung einer PsA zu rechnen ist. Die prospektive, doppelblinde PsoSone-Studie deutscher Experten um Jakub B. Grobelski, Bonn, untersuchte den Stellenwert des muskuloskelettalen Ultraschalls (MSUS) durch Dermatologen als Screening-Instrument zur Früherkennung von PsA unter Anwendung portabler, chip-basierter Ultraschallgeräte.

Insgesamt 12 zuvor im MSUS ausgebildete Dermatologen wurden in der Studie als Rekrutierer eingebunden, wobei jeder mit einem chip-basierten, portablen Ultraschallgerät ausgestattet wurde. Dabei wurden zwischen Oktober 2020 und Mai 2021 insgesamt 140 PsO-Patienten mit einer Arthralgie im Rahmen eines PsAScreenings eingeschlossen. Letzteres basierte auf einer klinischen Anamnese, körperlichen Untersuchung und dem GEPARD-Fragebogen vor und nach der Sonografie von bis zu drei schmerzhaften Gelenken. Die Patienten wurden danach in einem Validierungsverfahren

durch Rheumatologen begutachtet. Hier erfolgte eine doppelte Verblindung der dermatologischen und rheumatologischen Untersucher. Der Screening-Effekt durch den MSUS wurde vor und nach dessen Anwendung bewertet.

Eine PsA wurde in 19 Fällen (13,6 %) diagnostiziert. Die Sensitivität und Spezifität des Screenings vor dem MSUS betrug 88,2 % und 54,4 %. Nach der Durchführung des MSUS änderte sich die Sensitivität auf 70,6 % und die Spezifität auf 90,4 %. Das MSUS-Screening durch Dermatologen führte in 46 Fällen zur Ände-

rung der Verdachtsdiagnose, wovon in 45 Fällen die PsA keine Verdachtsdiagnose mehr darstellte.

Im Ergebnis konnte somit gezeigt werden, dass ein PsA-Screening basierend auf dem MSUS durch Dermatologen potenziell zu einer früheren und präziseren Detektion einer PsA bei einer zugleich auch niedrigeren Überweisungsrate an die Rheumatologie führen kann. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac702

Fluoreszenzoptische Bildgebung als einfacher Biomarker

Auch wenn der zuvor erläuterte Ansatz, eine PsA bei Psoriasis-Patienten früher durch das konsequente Training von Dermatologen im Ultraschall zu diagnostizieren, erfolgversprechender erscheint, sollte auch die in der niedergelassenen Praxis nur äußerst selten verfügbare fluoreszenzoptische Bildgebung (FOI) nicht vernachlässigt werden. Dies verdeutlicht eine von Michaela Köhm, Frankfurt/M., und Kollegen aktuell publizierte Querschnitts-Kohortenstudie, in der die Potenz der FOI in der Detektion einer frühen PsA bei PsO-Patienten untersucht wurde.

In die prospektive, von Prüfärzten initiierte, explorative XCITING-Studie wurden 389, aus dermatologischen Zentren überwiesene erwachsene PsO-Patienten mit muskuloskelettalen Beschwerden und/oder Nagelpsoriasis seit ≥6 Monaten eingeschlossen. Diese wurden an 14 rheumatologischen Zentren einer umfassenden klinischen Untersuchung (CE) in Verbindung mit einem MSUS und einer FOI beider Hände bei einer einzelnen Visite unterzogen.

Bei Patienten mit CE–/MSUS–/FOI+Befunden wurde zusätzlich ein MRT der dominanten Hand innerhalb von 7 Tagen angefertigt. Waren die MRT-Aufnahmen negativ, erfolgte ein Follow-up der Pa-

tienten über 2 Jahre bezüglich des Auftretens einer klinisch manifesten PsA. Insgesamt 27 Patienten (20 %) mit CE-/ US-/FOI--Befund wurden als alleinige Psoriasis eingestuft.

Eine PsA wurde bei 140 der Teilnehmer (36 %) basierend auf der CE alleine diagnostiziert und zusätzliche 55 Patienten (14 %) durch den zusätzlichen MSUS; damit wurde zusammengenommen bei 50 % der Patienten aus der Kohorte eine PsA-Diagnose gestellt. 116 Patienten (30 %) waren FOI+ (CE-), davon waren wiederum 40 (37 %) FOI+/MRT+. Im Verlauf des 2-jährigen Follow-up der FOI+/CE--Patienten wurde bei weiteren 12 % eine klinische PsA bestätigt.

Auf Basis ihrer Daten stufen die Autoren die FOI somit als eine vielversprechende Methode zur Detektion einer muskuloskelettalen Entzündung der Hände ein, die als früher Bildgebungs-Biomarker für die Transition von einer Psoriasis zur PsA fungieren könnte.

Die FOI hätte somit das Potenzial, frühzeitig eine PsA bei Hochrisiko-Patienten mit Psoriasis zu entdecken, die Zeit bis zur PsA-Diagnose zu reduzieren und das langfristige Outcome der Patienten zu verbessern – wäre da nicht die geringe Verfügbarkeit im Vergleich zum Ultraschall. m

Quelle: RMD Open 2022; 8(2): e002682

Serum-Calprotectin als möglicher Biomarker identifiziert

Bei Psoriasis-Arthritis (PsA) fehlt es weitgehend an Biomarkern für Krankheitsaktivität oder das Erreichen einer Remission. Chinesische Experten um Zhuoli Zhang, Peking, untersuchten nun in einer 1-jährigen Längsschnittstudie den klinischen Stellenwert von Calprotectin zur Erfassung der Krankheitsaktivität und Behandlungsziele.

In der Studie wurde das Serum-Calprotectin in 71 PsA-Patienten, 55 Psoriasis (PsO)-Patienten sowie 50 gesunden Kontrollen bestimmt. Dessen Assoziation mit der Krankheitsaktivität wurde zu Baseline und im Verlauf des Followup analysiert. Eine Cox-Regression und ROC-Analyse wurden angewendet, um das Potenzial von Calprotectin für die Prädiktion des Erreichens einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDA), Remission und minimalen Krankheitsaktivität (MDA) zu evaluieren.

Im Ergebnis waren die Serum-Calprotectin-Spiegel der PsA- und PsO-Patienten signifikant gegenüber den Kontrollen erhöht (im Median 3,816 bzw. 1,854 vs. 0,707

μg/ml; je p<0,001). Die Serum-Calprotectin-Spiegel waren positiv assoziiert mit dem PASI und DAPSA-Score sowie dessen Komponenten (r 0,290-0,601; alle p<0,05). Im Verlauf des Follow-up sank bei den PsA-Patienten der Serum-Calprotectin-Spiegel auf im Median 2,052 µg/ml zu Monat 3, 1,681 µg/ml zu Monat 6 und 1,655 µg/ml nach 12 Monaten, parallel dazu stieg von Baseline bis Monat 12 der Anteil von Patienten mit MDA signifikant von 29,5 auf 73,2 % sowie jener mit LDA bzw. Remission von 53,5 auf 88,7 % respektive von 23,9 auf 66,1 % (alle p<0,001). Die Cox-Regression and Kaplan-Meier-Analysen legen nahe, dass PsA-Patienten mit initial niedrigerem Calprotectin-Spiegel früher eine LDA,

MDA und Remission erreichten, auch war dies prädiktiv für eine Remission und MDA zu Monat 12 (alle p<0,05) – dies galt so für die ESR oder den CRP-Wert nicht. Aus der ROC-Analyse ging zudem hervor, dass die Serum-Calprotectin-Spiegel zu Baseline prädiktiv für das Erreichen der Therapieziele in Monat 3 waren (AUC 0,663-0,691; alle p<0,05). Als Marker der systemischen Entzündung dürfte Calprotectin interessant sein, inwieweit es prädiktiv genutzt werden kann, bleibt noch offen – hier müssten zunächst klare Cut-off-Werte definiert werden. m

Quelle: Rheumatol Ther 2022; doi: 10.1007/s40744-022-00501-5

Ustekinumab und TNFα-Inhibitoren auf Augenhöhe

Bei PsA gibt es zwar erste kontrollierte Head-to-head-Studien zwischen Interleukin (IL)-17A- und TNFα-Inhibitoren (jeweils Adalimumab), die jedoch nicht die tägliche Praxis widerspiegeln und nur kürzere Zeiträume überblicken. Eine europäische Gruppe um Laure Gossec, Paris (Frankreich), stellte nun die 3-Jahres-Daten der PsABio Real-World-Studie vor, in der die langfristige Persistenz und Effektivität des IL-12/23-Inhibitors Ustekinumab mit jener von TNFα-Inhibitoren (TNFi) verglichen wurde.

In die prospektive Beobachtungsstudie wurden 895 PsA-Patienten (mittleres Alter 49,8 Jahre, 44,7 % Männer) eingeschlossen, die First- bis Third-line auf Ustekinumab oder einen TNFi eingestellt und über bis zu drei Jahre nachverfolgt wurden. Die Persistenz und Effektivität, bestimmt anhand des Erreichens einer LDA bzw. Remission gemäß dem klinischen DAPSA-Score (cDAPSA) sowie einer minimalen/sehr niedrigen Krankheitsaktivität (MDA/VLDA), wurden alle 6 Monate erfasst. Am Ende von Jahr 3 waren die Anteile der auf ihrer initialen Therapie verbliebenen PsA-Patienten unter Ustekinumab (49,9 %) und TNFi (47,8 %) vergleichbar. Die Persistenz beeinflussende Faktoren waren Psoriasis,

Therapielinie und eine Methotrexat-KoTherapie. Es bestand kein Unterschied bezüglich des Stoppens oder Wechselns der Therapie: Die Propensity Score (PS)adjustierte Hazard ratio (HR) für Ustekinumab versus TNFi betrug 0,87 (95% KI 0,68-1,11). In der Gesamtpopulation wurde eine cDAPSA LDA/Remission erreicht von 58,6 bzw. 31,4 % der mit Ustekinumab und 69,8 bzw. 45,0 % der mit TNFi behandelten Patienten; die PSadjustierten Odds ratios (ORs) betrugen 0,89 (95% KI 0,63-1,26) für eine cDAPSA LDA und 0,72 (95% KI 0,50-1,05) für Remission. Eine MDA/VLDA erreichten 41,4 bzw. 19,2 % der mit Ustekinumab und 54,2 bzw. 26,9 % der mit TNFi behandelten Patienten. Ein etwas größerer

Prozentsatz der mit TNFi behandelten Patienten erreichte die Effektivitäts-Endpunkte. Beide Therapieprinzipien zeigten ein gutes Sicherheitsprofil mit einer geringeren Rate unerwünschter Ereignisse unter Ustekinumab.

Nach drei Jahren war die Persistenz unter Ustekinumab und TNFi ähnlich. In puncto Effektivität gab es leichte Vorteile für die TNFi in den Komposit-Endpunkten (keine Unterschiede bei geschwollenen Gelenken, Enthesitis oder Daktylitis). Dafür zeigte sich eine etwas bessere Verträglichkeit des IL-12/23-Inhibitors. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; doi: 10.1136/ard-2022-222879

PSORIASIS-ARTHRITIS

Bimekizumab überzeugt in zwei großen

Phase-III-Studien

Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) steuert der duale Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab, ein monoklonaler IgG1-Antikörper, nach zwei auf dem EULAR-Kongress 2022 in Kopenhagen vorgestellten positiven Phase-III-Studien den Weg zur Zulassung an. Die 24-Wochen-Daten der 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie BE OPTIMAL mit bDMARD-naiven Patienten mit aktver PsA wurde nun von Iain McInnes, Glasgow (Großbritannien), und Kollegen publiziert. Einen Tag später folgten die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BE COMPLETE, in der Bimekizumab bei PsA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren geprüft wurde.

Die in 135 Zentren bzw. Praxen in 14 Ländern durchgeführte BE OPTIMAL-Studie setzte sich aus einer 16-wöchigen doppelblinden und sich anschließenden 36-wöchigen therapieverblindeten Phase zusammen. In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit PsA-Diagnose seit ≥6 Monaten gemäß den CASPAR-Kriterien. Die 852 bDMARD-naiven Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3; ≥1 aktive psoriatische Läsion und/oder Psoriasis in Anamnese) (im Mittel 48,7 Jahre, BMI 29,2, 46,8 % Männer, Zeit seit Diagnose 5,9 Jahre, SJC/ TJC ca. 17/9,2) wurden (stratifiziert nach Region und Anzahl knöcherner Erosionen zu Baseline) im Verhältnis 3:2:1 auf s.c. Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen (Q4W) (n=431), Placebo (n=281) oder s.c. Adalimumab 40 mg Q2W (n=140) als aktive Referenz randomisiert; ab Woche 16 wechselten die PlaceboPatienten auf Bimekizumab 160 mg Q4W. Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen in Woche 16 (mit Non-Responder Imputation, NRI), sekundäre Endpunkte (hierarchisch strukturiert) in Woche 16 waren der ΔHAQ-DI, das PASI90-Ansprechen, ΔSF-36 PCS, minimale Krankheitsaktivität (MDA) sowie die radiografische Progression (ΔvdH-mTSS) und die Resolution von Enthesitis (LEI) und Daktylitis (LDI). Die Analyse der Effektivität erfolgte in der Intention-to-treat (ITT)-Population, die der Sicherheit bei allen Teilnehmern, die ≥1 Dosis der Therapie

erhalten hatten. Bis Woche 16 bzw. 24 blieben 821 (96,4 %) bzw. 806 (94,6 %) der Patienten in der Studie.

bDMARD-naive PsA: Auf Augenhöhe mit Adalimumab

Der primäre Endpunkt eines ACR50-Ansprechens in Woche 16 wurde unter Bimekizumab signifikant erreicht (44 vs. 10 %, Odds ratio, OR 7,1; p<0,001; Adalimumab 46 %), ebenso alle hierarchischen sekundären Endpunkte. Noch größer war die Differenz in Woche 16 etwa im PASI 90-Ansprechen (61 vs. 3 %, OR 63,0; p<0,001; Adalimumab 41 %) (Abb.). Die Veränderung im HAQ-DI ab Baseline betrug -0,26 vs. -0,09 (p<0,001), unter Adalimumab -0,33. Eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) zu Woche 16 erreichten 45 vs. 13 % der Patienten (OR 5,4; p<0,001), unter Adalimumab waren es ebenfalls 45 %. Zu einer vollständigen Resolution von Enthesitis und Daktylitis in Woche 16 kam es bei 50 vs. 35 % (p=0,0083) bzw. 76 vs. 51 % (p=0,0022) der Betroffenen (Adalimumab: 50 bzw. 82 %). Bis Woche 24 erreichten unter Bimekizumab und Adalimumab 65/71 %, 46/ 47 % und 29/30 % ein ACR20/50/70-Ansprechen, die in Woche 16 auf Bimekizumab umgestellte Patienten holten rasch auf. Ein PASI 75/90/100-Ansprechen in Woche 24 erreichten analog 81/59 %, 73/47 % bzw. 56/38 %. Eine MDA wiesen in Woche 24 49 bzw. 48 % der Patienten auf. Konsistent wurde zudem eine Hemmung der strukturellen Progression nachgewiesen. Zu therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen (UE) kam es bis Woche 16 zu 60 vs. 49 % der Patienten (Adalimumab 59 %), schwere UE waren bis Woche 24 sehr selten (je 4 % bei durchgehender Bimekizumab- bzw. AdalimumabTherapie). Schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Malignitäten blieben die Ausnahme (<1 %). Bimekizumab-assoziierte Candida-Infektionen waren mit 4 % nach 24 Wochen selten. (1)

Bimekizumab auch nach TNFα-InhibitorVersagen effektiv

BE OPTIMAL-Studie: ACR50- und PASI 90-Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo vs. Adalimumab in Woche 16 (1)

In die zweite Phase-III-Studie, BE COMPLETE, gingen aus 92 Zentren und Praxen in 11 Ländern 400 erwachsene Patienten mit aktiver PsA für ≥6 Monate, einem SJC/TJC je ≥3, ≥1 psoriatischen Läsion und/oder Psoriasis in Anamnese sowie Ver-

sagen oder Intoleranz von 1-2 TNFα-Inhibitoren (für Psoriasis oder PsA eingesetzt) ein. Die Teilnehmer (im Mittel 50,5 Jahre, BMI 29,8, 47,5 % Männer, Zeit seit Diagnose 9,5 Jahre, SJC/ TJC ca. 19/10) wurden stratifiziert nach Region und vorherigem TNFα-Inhibitor-Gebrauch für 16 Wochen in einem 2:1-Design auf Bimekizumab 160 mg Q4W (n=267) oder Placebo (n=133) randomisiert. Der primäre Endpunkt war wiederum das ACR50Ansprechen in Woche 16 (mit NRI), die wichtigsten sekundären Endpunkte (hierarchisch) der ΔHAQ-DI, PASI 90, ΔSF-36 PCS und die MDA, zusätzlich wurde die Sicherheit erfasst (identisch wie in BE OPTIMAL analysiert). 97 % der Patienten schlossen die 16-wöchige doppelblinde Studienphase ab.

Der primäre Endpunkt wurde mit 43 vs. 7 % (adjustierte OR 11,1; p<0,0001) signifikant erreicht, das ACR50-Ansprechen war somit fast identisch wie in BE OPTIMAL, obwohl 77 % der Patienten zuvor auf einen TNFα-Inhibitor versagt hatten. Alle hierarchischen sekundären Endpunkte wurden erreicht, so etwa in Woche 16 ein PASI 90-Ansprechen von 69 vs. 7 % (adj. OR 30,2; p<0,0001) und eine MDA von 44 vs. 6 % (adj. OR 13,1; p<0,0001). Das ACR20- bzw. ACR70-Kriterium erfüllten 67 bzw. 27 % der Bimekizumab-Patienten, einen PASI 75/100 82 bzw.

59 %. Auch bei der körperlichen Funktion waren signifikante Vorteile gegenüber Placebo evident (p<0,0001). Wieder zeigte sich ein recht gutes Sicherheitsprofil von Bimekizumab. Alle und schwere UE traten bei 40 vs. 33 % (Placebo) bzw. 2 vs. 0 % der Patienten auf, therapieassoziierte UE bei 13 vs. 3 %. Eine orale Candidiasis trat bei 3 % der Patienten unter Bimekizumab auf, schwerwiegende Infektionen blieben abgesehen von COVID-19 aus, ebenso MACE oder Malignitäten. (2)

Zusammengefasst ist sicher von einer Zulassung des IL-17A/FInhibitors auszugehen, gerade die recht hohen MDA-Raten stechen hervor. Das Hautansprechen ist exzellent, ob aber in puncto PsA wirklich relevant besser als bei IL-23- oder IL-17AInhibitoren, das bleibt offen. Beim Gelenkansprechen fanden sich keine Vorteile gegenüber Adalimumab. Das gute Sicherheitsprofil von Bimekizumab wurde erneut bestätigt, eine häufigere orale Candidiasis scheint kein größeres Problem darzustellen.

Quellen:

1 Lancet 2023; 401(10370): 25-37

2 Lancet 2023; 401(10370): 38-48

Zugabe von Methotrexat zu Ustekinumab ohne Zusatznutzen

Aktuell von Frank Behrens, Frankfurt/M., und Kollegen publiziert wurde die deutsche Phase-IIIb-Studie MUST, die bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) randomisiert-kontrolliert die Frage adressierte, ob sich die Zugabe von Methotrexat (MTX) zu einem bDMARD, hier dem Interleukin (IL)-12/23-Hemmer Ustekinumab, lohnt. Die Antwort war ein relativ eindeutiges Nein.

Bei aktiver PsA wird MTX oft als Firstline-DMARD bei aktiver PsA eingesetzt, dessen Rolle in einer Kombination mit einem bDMARD nach erforderlicher Therapieeskalation ist aber strittig. Zur Klärung dieser Frage designte das Team deshalb ein an 22 deutschen Zentren durchgeführtes randomisiertes, placebokontrolliertes, auf Nicht-Unterlegenheit angelegtes Investigator Initiated Trial (IIT) zur Evaluation der Effektivität von Ustekinumab alleine oder in Kombination mit MTX (fortlaufend oder neu initiiert) bei Patienten mit aktiver PsA. Ziel war der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf Arthritis (DAS28 in Woche 24)und der Vergleich der Wirksamkeit auf verschiedene PsA-Domänen. In die Studie wurden im 1:1- Verhältnis 173 Patienten mit aktiver PsA (TJC ≥4, SJC ≥4 und DAS28 ≥3,2) auf Ustekinumab plus MTX (n=88) oder Placebo (n=85) randomisiert mit Stratifizierung bezüglich ihrem MTX-Status (MTX-vorbehandelt:

verblindete Fortführung oder Austausch gegen Placebo; MTX-naiv: verblindete Initiierung von MTX oder Placebo). Primärer Endpunkt war ein Nachweis der Nicht-Unterlegenheit der UstekinumabMonotherapie (mit einer Marge von 12,5 %) im DAS28-ESR in Woche 24, der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine Nicht-Unterlegenheit im DAS28-ESR in Woche 52. In die 24-Wochen-Analyse gingen 166 Patienten ein (n=87 vs. 79), zu 42 % handelte es sich um Frauen, das mittlere Alter betrug 48,2 Jahre.

In Woche 24 ging der DAS28-ESR auf 3,1 (plus MTX) vs. 2,9 (plus Placebo) zurück, eine Nicht-Unterlegenheit der Ustekinumab-Monotherapie wurde damit im Therapievergleich nachgewiesen (stratifizierte Mann-Whitney-Schätzung 0,5426; 95% KI 0,4545–0,6307). Eine Nicht-Unterlegenheit der UstekinumabMonotherapie (plus Placebo) zeigte sich für den DS28-ESR auch nach 52 Wo-

chen. Auch bezüglich anderer Parameter wie Psoriasis, Enthesitis oder Daktylitis waren in Woche 24 keine relevanten Unterschiede erkennbar. Innerhalb der Subgruppen beeinflussten weder die Initiierung noch der Entzug von MTX die Effektivität von Ustekinumab. Die Kombination mit MTX bot mehr unerwünschte Ereignisse (UE), schwere UE waren mit je 9 % auf identischem Niveau. Im Falle von Ustekinumab, dessen gute Effektivität in dieser IIT bestätigt wurde, beeinflusste also weder die Zugabe noch der Entzug von MTX dessen Wirksamkeit in puncto Arthritis, Enthesitis, Daktylitis, Haut, Lebensqualität und Funktion. Für IL-17A- und IL-23-Inhibitoren dürfte wohl ähnliches gelten, bei TNFα-Inhibitoren könnte begleitendes MTX eine etwas größere Rolle spielen. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2023; 5(1): e14-e23

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Zwei positive Phase-III-Studien zu Bimekizumab

Bei Psoriasis-Arthritis nach zwei positiven Phase-III-Studien ebenfalls auf dem Weg zur Zulassung, dürfte der duale Interleukin (IL)-17A/F-Inhibitor Bimekizumab bald auch das Therapiespektrum sowohl bei der nicht-radiografischen wie auch radiografischen axialen Spondyloartritis (nr-/r-axSpA) bereichern. Nach der Erstpräsentation auf dem EULAR 2022 publizierten Atul Deodhar, Portland (USA), und Kollegen nunmehr die 24-Wochen-Ergebnisse der beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien BE MOBILE 1 (nr-axSpA) und BE MOBILE 2 (r-axSpA).

In BE MOBILE 1 eingeschlossen wurden 254 Patienten mit aktiver nr-axSpA (BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4, Sakroiliitis im MRT und/oder erhöhtes CRP). Die Teilnehmer (im Mittel 39,4 Jahre, Krankheitsdauer 9,0 Jahre, 54,3 % Männer, 77,6 % HLA-B27 positiv, 10,6 % mit TNFα-Inhibitor vorbehandelt) wurden in der doppelblinden Phase für 16 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Bimekizumab 160 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder Placebo randomisiert, in einer 36-wöchigen Erhaltungsphase erhielten alle Patienten Bimekizumab (96,1 % schlossen Woche 16 und 94,5 % Woche 24 ab).

Den primärer Endpunkt, das ASAS40-Ansprechen in Woche 16, erreicht signifikant mehr der mit Bimekizumab behandelten Patienten (47,7 vs. 21,4 %; p<0,001, Abb. li.). Auch alle hierarchischen sekundären Endpunkte (ΔBASDAI, ASAS20, ASAS PR, ASAS MI, ASAS 5/6, ΔBASFI, nächtlicher Rückenschmerz, ΔASQoL und ΔSF-36 PCS) wurden in Woche 16 signifikant erreicht (je p<0,001). Bis Woche 2 bzw. 16 stellte sich eine substanzielle Reduktion des hsCRP und der Sakroiliitis im MRT ein. Bis Woche 24 zeigte sich eine weitere Steigerung des Ansprechens auf Bimekizumab (ASAS40 52,3 %), die erst in Woche 16 umgestellten Patienten holten rasch auf (ASAS40 46,8 %).

Das Studiendesign der komplementären BE MOBILE 2-Studie ist recht ähnlich (16-wöchige doppelblinde, 36-wöchige Erhaltungsphase), eingeschlossen wurden hier 332 Patienten mit

aktiver r-axSpA (die modifizierten New York-Kriterien erfüllend, BASDAI und Rückenschmerz-Score ≥4). Die Teilnehmer (im Mittel 40,4 Jahre, Krankheitsdauer 13,5 Jahre, 72,3 % Männer, 85,5 % HLA-B27 positiv, 16,3 % mit Anti-TNF-Vorbehandlung) wurden diesmal im Verhältnis 2:1 für 16 Wochen auf Bimekizumab 160 mg Q4W oder Placebo randomisiert, danach erhielten für 36 Wochen alle Patienten Bimekizumab (97,0 % schlossen Woche 16 und 94,3 % Woche 24 ab).

Den primären Endpunkt, auch in dieser Studie das ASAS40Ansprechen in Woche 16, erreichten mit 44,8 vs. 22,5 % (p<0,001) (Abb. re.) signifikant mehr Patienten unter Bimekizumab, auch sämtliche hierarchischen sekundären Endpunkte (der ASAS40 bei TNF-naiven Patienten, ASAS20, ΔBASDAI, ASAS PR und andere wie in BE MOBILE 1) wurden signifikant erfüllt (p<0,001). Auch in puncto Entzündung (SPARCC MRTScore, hsCRP) zeigten sich signifikant positive Effekte.

Es bestand keine relevante Differenz im ASAS40 zwischen TNF-naiven und vorbehandelten Patienten (45,7 vs. 23,4 % bzw. 40,5 vs. 17,6 %). Das ASAS40-Ansprechen stieg bis Woche 24 auf 53,8 % an, die erst in Woche 16 auf Bimekizumab umgestellten Patienten holten rasch auf (56,8 %).

Fazit: Gutes Nutzen-Risiko-Profil

Im gesamten Spektrum, einschließlich TNF-vorbehandelter axSpA-Patienten, zeigte der IL-17A/F-Inhibitor somit eine gute Wirksamkeit, die Zulassung dürfte reine Formsache sein. Denn auch das Sicherheitsprofil ist durchaus positiv: Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse unter Bimekizumab (>3 %) waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Diarrhö, Kopfschmerzen und orale Candidiasis. Es traten unter Bimekizumab gegenüber Placebo mehr Pilzinfektionen (alle lokalisiert) auf, es kam aber nicht zu schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE) oder aktiver Tuberkulose. Die Inzidenz von Uveitis und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) war gering. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2023; doi: 10.1136/ard-2022-223595

Abb.: BE MOBILE 1 (nr-axSpA, li.) und 2 (r-axSpA, re.): ASAS40Ansprechen auf Bimekizumab vs. Placebo in Woche 16

Placebo Bimekizumab 160 mg Q4W

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Vollständiges Absetzen von Anti-TNF-Therapie nicht ratsam

Auch bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) sollte im Stadium der Remission auf ein komplettes Absetzen von TNFα-Inhibitoren verzichtet werden. Dies belegen die von Filip Van den Bosch, Ghent (Belgien), und internationalen Kollegen publizierten Ergebnisse der Open-label Phase-IV-Studie RE-EMBARK, in der das Absetzen und die ReTherapie mit Etanercept bei nr-axSpA-Patienten geprüft wurde, die eine inaktive Erkrankungen erreicht hatten.

In Phase 1 der Studie erhielten die Patienten Etanercept und als Hintergrundtherapie NSAR für 24 Wochen; jene Studienteilnehmer, die eine inaktive Erkrankung erreichten (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] -CRP<1,3; ASDAS-ID) setzen dann in Phase 2 Etanercept für ≤40 Wochen ab. Patienten mit einem Schub, definiert als ASDAS-ESR ≥2,1) wurden in Phase 3 für 12 Wochen erneut mit Etanercept behandelt. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit ASDAS-ID, die einen Schub binnen 40 Wochen nach dem Entzug von Etanercept entwickelten. Mit Hilfe von univariablen logistischen und schrittweisen multivariablen logistischen Regressionsmodellen wurden post-hoc

Baseline-Charakteristika als Prädiktoren für den Erhalt oder das Wiedererlangen einer ASDAS-ID analysiert.

Der Anteil von Patienten mit einem Schub nach dem Entzug von Etanercept in Phase 2 stieg von 22,3 % (25/112) nach 4 Wochen auf 67,0 % (77/115) nach 40 Wochen; 74,8 % (86/115) erlebten einen Schub in Phase 2. Die mediane Zeit bis zum Schub betrug 16,1 Wochen. Die meisten in Phase 3 erneut mit Etanercept behandelten Patienten erreichten wiederum eine ASDAS-ID (62,1 %, 54/87). Das Fehlen von sowohl einer Sakroiliitis im MRT und eines hs-CRP-Wertes von >88,3 mg/l zu Baseline waren in einer multivariablen Analyse Prädiktoren

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

für den Erhalt einer ASDAS-ID in Phase 2 nach dem Entzug von Etanercept; männliches Geschlecht und ein Alter <40 Jahren waren in Phase 3 nach einem Schub und Re-Therapie prädiktiv für ein Wiedererlangen einer ASDAS-ID.

Im Ergebnis blieb in den 40 Wochen nach dem Entzug von Etanercept nur bei ca. 25 % der nr-axSpA-Patienten der Status einer inaktiven Erkrankung erhalten, keine MRT-Sakroiliitis und kein hohes hs-CRP zu Baseline waren Marker für ein gutes Ansprechen nach Wiederaufnahme der Etanercept-Therapie. m

Quelle: J Rheumatol 2022; doi: 10.3899/jrheum.220353

JAK-Inhibitoren: EMA bestätigt Sicherheitsmaßnahmen

Nach einer Sitzung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) Anfang Januar wurden nun mehr die vorherigen Vorschläge des Pharmakovigilanz-Ausschusses (PRAC) bestätigt, wonach die bereits für Tofacitinib bestehenden Einschränkungen auch auf andere Januskinase (JAK)-Inhibitoren, z. B. Baricitinib, Filgotinib und Upadacitinib, übertragen werden.

Zu den Einsatzgebieten der JAK-Inhibitoren gehören u. a. die rheumatoide Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis und juvenile idiopathische Arthritis. Sie sollten jetzt Patienten im Alter von ≥65 Jahren, Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen in der Anamnese oder einem erhöhten Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), Patienten, die rauchen oder in der Vergangenheit lange Zeit geraucht haben und Patienten mit erhöhtem Risiko für Malignitäten nur noch verordnet werden, wenn keine geeigneten Therapiealternativen zur Verfü-

gung stehen. Bei Patienten mit (anderen als den genannten) Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE; pulmonale Embolien und tiefe Venenthrombosen) sollten JAK-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Außerdem wird empfohlen, die Dosierungen bei Patientengruppen mit Risiko für VTE, Malignitäten oder MACE nach Möglichkeit zu verringern. Vor allem bei Risikopatienten wird ein regelmäßiges Screening der Haut auf Hautkrebs angeraten.

Entsprechende Warnhinweise sollen jetzt in den Fachinformationen ergänzt

und konkretisiert werden. Es wird ferner hervorgehoben, dass Ärzte die mit JAKInhibitoren einhergehenden Risiken ausführlich mit ihren Patienten besprechen sollten.

Basis der Empfehlungen sind neben der ORAL Surveillance-Studie zu Tofacitinib auch vorläufige Daten einer Beobachtungsstudie zu Baricitinib, die zumindest Hinweise auf ein gegenüber TNFαInhibitoren bei RA erhöhtes Risiko für MACE und VTE lieferten. m

Quelle: EMA-Mitteilung, 13. Januar 2023

Erhöhtes Risiko für Progression zu manifester Erkrankung?

Italienische Experten um Camilla Bellingeri, Pavia, untersuchten in einer prospektiven Kohortenstudie den Einfluss von einer oder mehreren Schwangerschaften auf eine Progression von der präklinischen Phase zur definitiven Diagnose einer rheumatischen Autoimmunerkrankung (AIRD).

In die Studie eingeschlossen wurden Frauen im ersten Trimester ihrer Schwangerschaft, die Symptome und Laborbefunde hatten, die den Verdacht auf eine AIRD nahe legten. Es folgte ein 5-jähriges Follow-up mit klinischen und Laboruntersuchungen. Eine multinomiale logistische Regression diente der Ermittlung des Risikos für die Progression zu einer definitiven AIRD mit Korrektur auf mögliche Confounder.

Von den 208 analysierten Frauen wurden am Ende des Follow-up-Zeitraums 81 (38,9 %) als negativ eingestuft, bei 53 (25,5 %) fanden sich Symptome und abnorme Befunde des Autoantikörperprofils, die kompatibel mit einem nicht den Diagnosekriterien entsprechenden rheumatischen Status waren, und 74 (35,6 %)

hatten eine definitive AIRD entwickelt. Es handelte sich in 43 Fällen um eine undifferenzierte Kollagenose, 5 Fälle von systemischem Lupus erythematodes, 3 mit Sjögren-Syndrom, 10 Fälle mit einem Antiphospholipidsyndrom und 12 mit anderen AIRD. Die mediane Zeit vom Einschluss in die Studie bis zur definitiven Diagnose betrug 28 (IQR 18-42) Monate. Die Progressionsrate zu einer definitiven AIRD betrug 47,1 % (48/102) bei Frauen mit einer oder mehreren subsequenten lebensfähigen Schwangerschaften gegenüber 24,5 % (26/106) bei jenen ohne Folgeschwangerschaften (adjustierte Odd ratio, aOR 4,9; 95% KI 2 ,4-10). Das Auftreten von Präeklampsie währen der Index- oder folgenden Schwangerschaften war ein zusätzlicher, unabhängiger Risikofaktor für die Progression zu einer

definitiven AIRD (aOR 4,3; 95% KI 1,214,8).

Bei Frauen mit Verdacht auf eine AIRD in der Schwangerschaft scheinen somit zusätzliche lebensfähige Schwangerschaften und die Diagnose einer Präeklampsie unabhängig mit einem erhöhten Risiko für eine Progression zu einer definitiven AIRD assoziiert zu sein, wofür hormonelle Veränderungen während der Schwangerschaft verantwortlich sein könnten. Verlässliche Aussagen hierzu lassen sich aber angesichts der geringen Fallzahl sicher noch nicht treffen. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac637

Faktoren für ein erhöhtes Präeklampsie-Risiko im Fokus

Ein dänisch-schwedisches Team um Anne Emilie Pape Secher, Glostrup, untersuchte anhand einer Verknüpfung von Daten aus medizinischen Geburtenregistern mit den schwedischen und dänischen Rheumatologie-Registern (SQR bzw. DANBIO) das Risiko für eine Präeklampsie bei Schwangeren mit rheumatoider Arthritis (RA), axialer Spondyloarthritis (axSpA) und PsoriasisArthritis (PsA) mit besonderem Fokus auf den Einfluss der antrheumatischen Therapie und der Krankheitsaktivität.

In der 1:10 (Kontroll- vs. RA/axSpA/PsASchwangerschaften) auf das Alter der Mutter, Anzahl der Geburten und Geburtsjahr gematchten Kohortenstudie wurden Informationen zur antirheumatischen Therapie vor und während der Schwangerschaft sowie die Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft mit einbezogen. Die Risiken für Präeklampsie in RA-, axSpA- und PsA- im Vergleich zu den Kontroll-Schwangerschaften wurden insgesamt und separat nach medikamentöser Therapie (csDMARDs, bDMARDS, Glukokortikoide als Monotherapie oder in Kombination) und Krankheitslast (HAQ ≥1/CRP ≥10/

DAS28 ≥3,2) mittels logistischer Regression (aORs) berechnet. Insgesamt kam es zu 69, 34 und 26 Präeklampsien bei den Schwangeren mit RA (n=1.739), axSpA (n=819) und PsA (n=489), entsprechend einem gegenüber den Kontrollen erhöhten Risiko (aOR für RA 1,27, 95% KI 0,96-1,67; aOR für axSpA 1,17, 95% KI 0,761,78 und aOR für PsA 1,85, 95% KI 1,103,12). Bei RA war eine mütterliche Kombinationstherapie vor und während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko assoziiert (aOR 1,59 bzw. 1,53), bei PsA eine Monotherapie vor der Schwangerschaft (aOR 2,72). Bei RA-Schwangerschaften mit verfügbaren Informa-

tionen zur Krankheitsaktivität (43 %) verdoppelte eine hohe Krankheitslast das Präeklampsie-Risiko (aOR 1,96).

Im Gegensatz zur axSpA scheinen somit Schwangerschaften bei PsA und schwerer RA (mit der Kombinationstherapie als Surrogatparameter für eine hohe Krankheitsaktivität bzw. Krankheitslast) mit einem erhöhten Risiko für PräeklampsieEreignisse verbunden zu sein – zusätzliche Daten zu diesem Befund wären auch hier wünschenswert. m

Quelle: RMD Open 2022; 8(2): e002445

INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNGEN

RECITAL-Studie: Rituximab mögliche Alternative zu Cyclophosphamid

Bei mit Kollagenosen assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (CTD-ILD) wird Rituximab durchaus häufiger und vor allem als Rescue-Therapie eingesetzt, wurde aber in klinischen Studien (außer zuletzt bei systemischer Sklerose) noch nicht geprüft. In der in Großbritannien durchgeführten randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-IIb-Studie RECITAL wurde jetzt von Toby M.Maher, Los Angeles (USA), und britischen Kollegen untersucht, ob Rituximab in der Therapie der schweren oder progressiven CTD-ILD gegenüber Cyclophosphamid überlegen ist. Eine auf dem ACR präsentierte Ánalyse lieferte zudem Hinweise auf die Effektivität beider Therapien in Subgruppen.

In die Studie wurden letztlich 101 erwachsene Patienten mit schwerer oder progressiver ILD im Rahmen einer systemischen Sklerose (SSc), idiopathischen entzündlichen Myositis (IIM) oder Mischkollagenose (MCTD) eingeschlossen, die in 11 britischen Rheumatologie- bzw. ILD-Zentren rekrutiert wurden. Diese wurden im Verhältnis 1:1 auf i.v. Rituximab 1.000 mg in den Wochen 0 und 2 oder i.v. Cyclophosphamid (CYC; 600 mg/m2 Körperoberfläche [KOF] alle 4 Wochen für sechs Dosen) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) von Baseline bis Woche 24, adjustiert auf die Baseline-FVC und den CTD-Typ. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderungen der FVC von Baseline bis Woche 48, der 6-Minuten-Gehstrecke, der Diffusionskapazität (DLco), die ärztlich bestimmte globale Krankheitsaktivität (GDA-Score), die Lebensqualität (SGRQ, KBILD, EQ-5D) in den Wochen 24 und 48 sowie das Gesamt- und progressionsfreie Überleben, die Zeit bis zum Therapieversagen und Steroidgebrauch (in modifizierter Intention-to-treat-Population).

Rituximab (fast) auf Augenhöhe mit Cyclophosphamid

Für die Analyse (=mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten) qualifizierten sich 48 (96 %) der Teilnehmer im CYC- und 49 (96 %) im Rituximab-Arm, 86 bzw. 82 % blieben bis Woche 24 auf ihrer Medikation. Unter beiden Therapien verbesserte sich die FVC bis Woche 24, mit CYC um im Mittel 99 und unter Rituximab um 97 ml. Im adjustierten Modell betrug die Differenz nach 24 Wochen -40 ml (95% KI -153 bis 74; p=0,49) zwischen der Rituximab- und CYC-Gruppe (Abb.). Die Lebensqualität (KBILD) verbesserte sich bis Woche 24 um im Mittel 9,4 Punkte unter CYC und 8,8 unter Rituximab. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den sekundären Endpunkten mit Ausnahme des GDA-Scores in Woche 48, der zugunsten von CYC ausfiel (Δ 0,90; 95% KI 0,11-1,68), generell zeigten sich Verbesserungen unter beiden Therapien. Im Gesamt- und progressionsfreien Überleben sowie der Zeit bis zum Therapieversagen gab es auch keine signifikanten Unterschiede, 4 (CYC) bzw. 6 % (Rituximab) der Patienten verstarben infolge von Komplikationen der CTD oder ILD. Der Steroidgebrauch war unter Rituximab etwas geringer, auch wurden darunter

numerisch weniger unerwünschte Ereignisse (UE) verzeichnet (445 vs. 646), schwere UE hielten sich mit 29 vs. 33 die Waage. Insgesamt war Rituximab bei CTD-ILD damit CYC nicht überlegen (numerisch sogar minimal schlechter), jedoch wurde in beiden Therapiearmen eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Lebensqualität erreicht. Rituximab war etwas besser verträglich und könnte somit eine therapeutische Alternative zu CYC darstellen. (1)

Auf dem ACR-Kongress wurde fast parallel zu dieser Publikation eine Subgruppenanalyse von RECITAL vorgestellt. Den größten Nutzen aus Rituximab und CYC in Bezug auf die FVCVerbesserung bis Woche 24 zogen demnach Patienten mit IIMund MCTD-assoziierter ILD (45,4 bzw. 16,5 % der Teilnehmer), bei SSc-ILD (38,1 %) kam es zu einer Stabilisierung der Lungenfunktion. Bei den SSc-Patienten führte nur Rituximab, nicht aber CYC, zu einer leichten Verbesserung der Hautfibrose nach 24 Wochen. (2) m

Quellen:

1 Lancet Respir Med 2023; 11(1): 45-54

2 Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9): Abstr. 0003

Abb.: Veränderung der FVC von Baseline bis Woche 24 unter Rituximab und Cyclophosphamid (1)

SYSTEMISCHE SKLEROSE

ILD: Geschlechtsspezifische Differenzen bestätigt

Mehrere Analysen auch älterer Studien haben darauf hingewiesen, dass Männer mit einer systemischen Sklerose (SSc) stärker von einer damit assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) betroffen sind, die eine führende Ursache für die mit SSc verknüpfte Mortalität und Morbidität ist. Dies bestätigt nun eine größere Studie der europäischen EUSTAR-Studiengruppe um Yannick Allanore, Paris (Frankreich).

In die Studie eingeschlossen wurden SSc-Patienten mit radiologisch bestätigter ILD und verfügbaren Werten der zu erwartenden prozentualen forcierten Vitalkapazität (%pFVC).

Erfasst wurden demografische Daten und solche zu Krankheitsparametern. Die Veränderung der %pFVC über 12 (±6) Monate (Kohorte 1) wurde klassifiziert in eine stabile (≤4 %), milde (5-9 %) und starke Progression (≥10 %). Bei jenen Patienten mit verfügbarer 2-JahresLängsschnitt-%pFVC (Kohorte 2), wurde die %pFVC-Veränderung in jedem 12 (±6)-Monats-Intervall berechnet. Darauf angewendet wurden logistische Regressionsanalysen und Cox-proportionale Hazard-Modelle, adjustiert auf Alter und %pFVC.

In die Analyse flossen 5.253 Frauen und 1.136 Männer mit SSc-ILD ein. Die Männer waren signifikant jünger, hatten eine kürzere Krankheitsdauer, höhere Prävalenz erhöhter CRP-Werte und häufiger eine diffus-kutane Beteiligung.

In Kohorte 1 (1.655 Frauen, 390 Männer) hatte ein höherer Prozentsatz von Männer eine stabile ILD (74,4 vs. 69,4 %; p=0,056). In einer multivariablen Analyse waren Krankheitsdauer und %pFVC (Odds ratio, OR 0,99 bzw. OR 0,97) bei Männern, und Alter, %pFVC und AntiCentromer-Antikörper (OR 1,02 bzw. OR 0,97 bzw. OR 0,39) bei Frauen mit einer starken progression assoziiert. Die 1-Jahres-Mortalitätsrate war höher bei Männern (5,1 vs. 2,5 %; p=0,013). In Kohorte 2 (849 Frauen, 209 Männer) hatte

ein höherer Prozentsatz von Frauen Phasen mit starker Progression (11,7 vs. 7,7 %; p=0,023), die Anteile von Patienten mit 0, 1 oder 2 Verschlechterungsphasen waren nicht verschieden. Die Gesamtsterberate betrug 30,9 % bei den Männern und 20,4 % bei den Frauen (p<0,001). In einer Überlebensanalyse war männliches Geschlecht ein Prädiktor der Mortalität (OR 1,95; 95% KI 1,66–2,28).

Männliche SSc-ILD-Patienten haben somit, die Ergebnisse vorheriger Studien bzw. Register bestätigend, eine schlechtere Prognose, geschlechtsspezifische Einflüsse sind unverkennbar. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac660

Vorteilhafte Effekte von Nintedanib auf Kardiomyopathie

Bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) verzögert der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib bekanntlich die Progression einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), während keine Verbesserung der Hautfibrose nachweisbar war. Dennoch lag es nahe, die antifibrotische Effektivität von Nintedanib auch bei Patienten mit einer mit SSc assoziierten Kardiomyopathie zu überprüfen. Die Ergebnisse einer ersten Pilotstudie publizierten kürzlich japanische Experten um Masaru Kato, Sapporo.

In die Studie wurden 20 konsekutive, hospitalisierte SSc-ILD-Patienten eingeschlossen und prospektiv nachverfolgt. Primärer Endpunkt war die Rate der Veränderung von Parametern im kardialen MRT einschließlich des myokardialen extrazellulären Volumens (ECV). Andere Endpunkte umfassten Veränderungen funktioneller Parameter im kardialen

MRT und in der Echokardiografie, ferner auch der Hautfibrose im modifizierten

Rodnan Skin Score (mRSS), von Serumbiomarkern und im Lungenfunktionstest.

Während 10 der SSc-ILD-Patienten Nintedanib erhielten, wurden die anderen

10 ohne Nintedanib behandelt oder nur überwacht, je nach Schweregrad der ILD und deren Progression. Zu Baseline bestand zwischen beiden Gruppen kein Unterschied bezüglich der Parameter im kardialen MRT.

Nach sechs Monaten fiel der Vergleich der Veränderung im primären Endpunkt, dem ECV im Myokardium, zwischen der Nintedanib- und der Kontrollgruppe signifikant zugunsten des Antifibrotikums aus (-1,62 vs. +2,00 %; p=0,0001). Weniger auffällig waren die Differenzen in den anderen Endpunkten, ein signifikanter Vor-

teil von Nintedanib war noch bezüglich der rechtsventrikulären Ejektionsfraktion in Monat 6 nachweisbar (p= 0,02).

Allzu viel sollte man in die kleine Pilotstudie nicht hineininterpretieren, dennoch waren doch positive Signale für gewisse Effekte von Nintedanib auf eine mit SSc assoziierte Kardiomyopathie erkennbar –dessen antifibrotische Wirksamkeit könnte also nicht nur auf die Lunge begrenzt sein. m

Quelle: Rheumatology 2022; doi: 10.1093/rheumatology/keac674

SYSTEMISCHE SKLEROSE

DNSS-Register: HSCT verbessert das Langzeitüberleben

Bei Patienten mit rasch progressiver systemischer Sklerose (SSc) hatten Studien auf Vorteile einer autologen hämatopoetischen Stammzelltherapie (HSCT) gegenüber einer intensiven immunsuppressiven Therapie in Bezug auf die Langzeitsterblichkeit hingewiesen. Das Verfahren hat als Rescue-Therapie Einzug in SSc-Empfehlungen gehalten, ist aber bezüglich des Nutzen-RisikoProfils nicht unumstritten. Deutsche Experten um Norbert Blank, Heidelberg, demonstrierten die Sicherheit und Effektivität der HSCT bei Patienten einer deutschen SSc-Kohorte im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nach Adjustierung auf Risikofaktoren.

In die retrospektive Analyse von Daten des Deutschen Netzwerkes für Systemische Sklerodermie (DNSS) flossen 5.000 SSc-Patienten ein. Die Nicht-HSCT-Kontrollgruppen bestanden aus allen Patienten mit diffus-kutaner (dc)SSc (Gruppe A)und einer adjustierten HochrisikoKohorte männlicher Patienten mit Scl70positiver dcSSc (Gruppe B). 80 Patienten mit rasch progressiver SSc erhielten eine HSCT im Mittel 4,1 Jahre nach der SScDiagnose. Von diesen wiesen 86,3 % eine dcSSc auf, 43,5 % waren Männer und 71,3 % waren Scl70-Antikörper-positiv. Die Kontrollgruppe A mit 1.513 dcSSc-

Patienten aller Risikostufen zeigte eine signifikante Unterrepräsentation dieser Risikofaktoren für eine hohe Mortalität. Wurde das Überleben der Kontrollgruppe B mit 240 Hochrisiko-Patienten mit der HSCT-Gruppe verglichen, zeigte sich in letzterer eine geringere Mortalität. Binnen 5 Jahren nach der HSCT zeigte sich eine Verbesserung im mRSS von im Mittel 17,6 auf 11,0 (p=0,001) und Stabilisierung der Lungenfunktion (DLco). Bei der Transplantat-bezogenen Sterblichkeit gab es keinen Unterschied zwischen Patienten mit HSCT </>3 Jahre nach der SSc-Diagnose.

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Insgesamt sind die im DNSS-Register generierten Langzeitdaten zur HSCT als positiv zu werten. Was die Analyse eindrücklich untermauert, ist, dass es ganz entscheidend auf eine sorgfältige Auswahl der dafür geeigneten Patienten ankommt. Wird deren Therapieergebnis mit im Risikoprofil vergleichbaren SScPatienten ohne HSCT verglichen, zeigen sich auch in der klinischen Praxis durchaus Vorteile der Stammzelltherapie. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2022; 24(1): 258

Interleukin-2 als möglich neue Therapieoption geprüft

Beim primären Sjögren-Syndrom (PSS) wurden mehrere neue Therapieprinzipien mit doch einigem Erfolg in Phase-II-Studien geprüft, so etwa Ianalumab (BAFF-Rezeptor-Antikörper), und gerade auf dem ACR-Kongress präsentiert, Telitacicept (gegen BAFF und APRIL gerichtetes TACI-Fc-Fusionsprotein) sowie Remibrutinib (Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor). Einen anderen Ansatz verfolgten chinesische Rheumatologen um Jing He, Bejing. Da bei PSS ein Mangel an von durch Interleukin (IL)-2 induzierten regulatorischen T-Zellen (Tregs) vorliegt, testeten sie jetzt niedrigdosiertes IL-2 in einer klinischen Studie.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrolierten Studie mit einem 2-Gruppen-Überlegenheitsdesigns erhielten 60 erwachsene PSS-Patientinnen zunächst für 12 Wochen im Verhältnis 1:1 niedrigdosiertes (LD-)IL-2 oder Placebo (im Mittel 48 Jahre), gefolgt von einer 12-wöchigen Nachbeobachtung (57 schlossen die Studie ab). Primärer Endpunkt war eine Verbesserung um ≥3 Punkte im EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) in Woche 24. Sekundäre Endpunkte beinhalteten andere Parameter des klinischen Ansprechens, die Sicherheit und immunologische Analysen. Die Effektivitäts-

Analyse erfolgte in der Intention-to-treat (ITT)-Gruppe. Im Ergebnis erreichten signifikant mehr der mit LD-IL-2 behandelten Patientinnen den primären Endpunkt einer Reduktion im ESSDAI-Score um ≥3 Punkte in Woche 24 (66,7 vs. 26,7 %; p=0,004). Auch wurde gegenüber Placebo jeweils signifikant häufiger eine Besserung von Trockenheit (Δ -18,33 Punkte, 95% KI -28,46 bis -8,21 Punkte; p=0,001), Schmerzen (Δ -10,33 Punkte, 95% KI -19,38 bis -1,29 Punkte; p=0,03) und Fatigue (Δ -11,67 Punkte; 95% KI -20,65 bis -2,68 Punkte; p=0,01) erreicht. In keiner der beiden Gruppen wurden schwere unerwünschte Ereignisse ver-

zeichnet. In der LD-IL-2-Gruppe zeigte sich eine signifikante Abnahme der Infektionen versus Placebo (3,3 vs. 30,0 %; p=0,006) und immunologische Analysen ergaben, dass LD-IL-2 u. a. die Expansion von Tregs förderte.

Auch wenn Daten dieser rein chinesischen Frauenkohorte nicht überinterpretiert werden sollten, scheint LD-IL-2 doch effektiv und gut verträglich zu sein und die Immunhomöostase bei PSS wiederherzustellen. m

Quelle: JAMA Netw Open 2022; 5(11): e2241451

POLYMYALGIA RHEUMATICA

Gutes Ansprechen auf Tofacitinib in klinischer Studie

Obwohl die Polymyalgia rheumatica (PMR) mit Glukokortikoiden (GK) gut behandelbar ist, sind steroidsparende Therapien hilfreich, um deren langfristige Toxizität abzumildern. Für csDMARDs fehlt es an Evidenz, hingegen zeigten Studien, dass die Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren Tocilizumab (SEMAPHOR, PMR-SPARE) und Sarilumab (SAPHYR) hierfür in Frage kämen, auch wenn das CRP als Marker der Krankheitsaktivität ausfällt. Eine mögliche Alternative wären Januskinase (JAK)-Inhibitoren. Chinesische Rheumatologen um Ting Li und Liangjing Lu, Shanghai, prüften nun Tofactinib in einer Phase-II-Studie.

In die kleine Studie eingeschlossen wurden 14 Patienten mit hoch aktiver PMR (PMR Activity Scale, PMR-AS >17) und erhöhtem CRP/ESR, davon waren 11 neu diagnostizierte Fälle und 3 mit Rezidiven unter GK plus csDMARDs (mittlere Krankheitsdauer 9,7 Monate, PMR-AS 50,9, VAS Schmerz 71,8). Diese erhielten hoch dosiertes Tofacitinib (10 mg/Tag) sowie zu Beginn Prednison 15 mg/Tag, das binnen 20 Wochen auf ≤2,5 mg/Tag zu reduzieren war. Primärer Endpunkt war eine anhaltend niedrige Krankheitsaktivität (LDA) (=PMR-AS <7) mit einer GK-Dosis ≤2,5 mg/Tag für 4 Wochen (von Woche 20 bis 24), was als Ansprechen im Sinne einer Remission galt. Es

erfolgte danach eine Weiterbeobachtung bis Woche 48.

Nach 24 Wochen erreichten 12 der 14 Teilnehmer (85,7 %) den primären Endpunkt (p=0,014). Eine signifikante Reduktion im PMR-AS und dessen Komponenten wurde ab Woche 2 bis zum Studienende dokumentiert, alle Patienten erreichten in Woche 24 eine LDA mit einer medianen VAS Schmerz von 5 bei einer PrednisonDosis von 2,2 mg/Tag. Auch die Lebensqualität (mHAQ, EQ-5D-3L) verbesserte sich signifikant (p<0,001), Biomarker wie IL-6 nahmen zugleich signifikant ab (p<0,05). Im Follow-up bis Woche 48 blieb die weitgehend GK-freie LDA ohne

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Rezidiv bestehen, Prednison und Tofacitinib wurden in Abhängigkeit vom PMRAS (weiter) reduziert. In Woche 48 betrug die mittlere Prednison-Dosis 1,3 mg/ Tag, 42,9 % der Patienten (n=6) konnten es absetzen. Die Tofacitinib-Dosis konnte in 6 Fällen halbiert werden, 3 Patienten konnten es absetzen. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) wurden nicht verzeichnet. Ob das Wirkprinzip bei PMR tatsächlich weiter verfolgt wird, bleibt trotz guter Effektivität abzuwarten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2023; doi: 10.1136/ard-2022-223562

Daratumumab als Option in therapierefraktären Fällen

Die therapierefraktäre ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV) ist eine lebensbedrohende Kondition ohne evidenzbasierte Therapieoptionen. Nachdem bei einer Reihe anderer Autoimmunerkrankungen mit Erfolg der Autoantikörper-sekretierende Plasmazellen depletierende Anti-CD38-Antikörper Daratumumab erprobt wurde, zogen nun deutsche Rheumatologen um Lennard Ostendorf, Berlin, diese Option bei zwei AAV-Patienten.

In beiden Fällen einer schweren, lebensbedrohlichen AAV mit renaler und pulmonaler Manifestation trotz einer Induktionstherapie mit Rituximab und Cyclophosphamid erfolgte danach eine Behandlung mit 4-8 Dosen von 1.800 mg Daratumumab. Bei dem ersten Patienten mit einer MPO-ANCA-positiven mikroskopischen Polyangiitis (MPA) kam es unter Daratumumab zu einer Resolution von Pneumonie und Pleuritis sowie einer Stabilisierung der Nierenfunktion. Der zweite Patient mit einer PR3-ANCApositiven Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) litt unter diffuser alveolärer Hä-

morrhagie und akutem Nierenversagen, was den Anschluss an eine ECMO bzw. eine Nierenersatztherapie erforderlich machte. Er konnte nach dem Einsatz von Daratumumab von der ECMO genommen werden, auch die mechanische Ventilation sowie Dialyse entfielen und der Patient konnte entlassen werden.

Die klinische Verbesserung ging mit einer starken Reduktion der Serum-ANCAund –IgG-Spiegel einher, die Depletion der Plasmazellen anzeigend. Abgesehen von der Depletion von CD38+ natürlichen Killer (NK)-Zellen wurden die

Leukozyten-Spiegel im Blut durch die Gabe von Daratumumab nicht wesentlich beeinflusst. Es kam nur zu milden unerwünschten Ereignissen wie Hypogammaglobulinämie und einer Infektion der oberen Atemwege.

Somit erwies sich der Anti-CD38-Antikörper bei schwerer, therapierefraktärer AAV als sicher und effektiv in der Remissionsinduktion, eine Prüfung in prospektiven klinischen Studien wäre wünschenswert. m

Quelle: RMD Open 2023; 9(1): e002742

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Rituximab oder Cyclophosphamid als Induktionstherapie?

Die Ergebnisse randomisierter, kontrollierter Studien haben die Nicht-Unterlegenheit von Rituximab (RTX) gegenüber Cyclophosphamid (CYC) als Induktionstherapie bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) nachgewiesen, mit leichten Vorteilen von RTX beim Erreichen einer vollständigen Remission. Unklar war, wie sich dies spezifisch bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) verhält. Französische Experten der French Vasculitis Study Group um Xavier Puéchal, Paris, verglichen nun die Effektivität von RTX und CYC in einer großen multizentrischen Beobachtungsstudie.

In die retrospektive Studie eingeschlossen wurden 194 GPA-Patienten (im Mittel 54 Jahre, 57 % Männer, 85/15 % de novo/Rezidiv, 81 % P3-ANCA-positiv), die zwischen 2008 und 2018 als Induktionstherapie ≥1 Infusion RTX (n=61) oder CYC (n=133) in Kombination mit Glukokortikoiden erhalten hatten. Primärer Endpunkt war die Remission in Monat 6 (±2 Monate), definiert als Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) = 0 und ≤10 mg/Tag Prednison; diese wurde auch in Subgruppen erfasst. Um die Baseline-Dysbalancen zwischen den Gruppen auszugleichen, wurde die Propensity Score-Methode (mittels IPTWSchätzung) angewendet.

In der gewichteten Analyse erreichten 73,1 % der Patienten unter RTX gegenüber 40,1 % unter CYC den primären Endpunkt (relatives Risiko [RR] 1,82, 95% KI 1,22-2,73; Risikodifferenz 33,0 %, 95% KI 12,2-53,8 %; E-Wert für RR 3,05). Wurde die Prednison-Dosis außer Acht gelassen, war der Vorteil von RTX gegenüber CYC nur minimal: Eine Remission erreichten dann 85,5 vs. 82,6 % der Patienten. Ähnliche Ergebnisse fanden sich in den Subgruppen von Patienten mit neu diagnostizierter GPA oder jenen, die in den letzten Jahren mit RTX oder CYC behandelt wurden. In der kleinen Subgruppe von 27 Patienten mit MPOANCA positiver GPA erreichten 8 von 10

unter RTX und 8 von 17 unter CYC den primären Endpunkt (ungewichtetes RR 1,73; 95% KI 0,96-3,11). In dieser vergleichenden Effektivitätsstudie auf der Basis klinischer Daten war somit bei GPA-Patienten die Induktionstherapie mit RTX signifikant häufiger als CYC mit dem Erreichen einer Remission (bei niedriger Prednison-Dosis) nach ca. 6 Monaten assoziiert. Trotz der Limitationen solcher Studien könnte Rituximab, das in der aktuellen EULAR-Leitlinie bei AAV deutlich aufwertet wurde, in dieser Subgruppe tatsächlich gewisse Vorteile bieten. m

Quelle: JAMA Netw Open 2022; 5(11): e2243799

Wenig C5aR-Antikörper mit Krankheitsaktivität assoziiert

Die Einführung des selektiven Komplement-5a-Rezeptor-Antagonisten (C5aRA) Avacopan unterstreicht die zentrale Rolle des C5aR in der Pathopysiologie von AAV. Deutsche Rheumatologen um Sebastian Klapa, Lübeck, untersuchten nun die Konzentrationen zirkulierender Antikörper gegen C3aR und C5aR und deren Assoziation mit der Krankheitsaktivität.

In der Studie wurden die Konzentrationen von Antikörpern gegen C3aR und C5aR und den Plasma-Komplementfragmenten C3a und C5a bei 110 Patienten mit AAV (82 mit Granulomatose mit Polyangiitis [GPA] und 28 mit mikroskopischer Polyangiitis [MPA]), 36 mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) als aktiver Krankheitskontrolle und 220 gesunden Kontrollen bestimmt. Die C3aR- und C5aR-Expression durch zirkulierende Neutrophilen, Monozyten und T-Zellen wurde per Flusszytometrie analysiert. Klinische Daten wurden zum Zeitpunkt der Serum-Untersuchung und während eines Follow-up über 60 Monate erhoben.

Im Ergebnis waren bei AAV Anti-C3aRund Anti-C5aR-Antikörper erniedrigt (p=0,0026 bzw. p≤0,0001). In Remission stiegen die Anti-C3aR-Antikörper-Konzentrationen auf ein vergleichbares Niveau wie bei den gesunden Kontrollen, während dies im Hinblick auf die AntiC5aR-Antikörper-Konzentrationen nicht geschah. Bei GPA waren die C5a- und Anti-C5aR-Antikörper-Konzentrationen invers miteinander korreliert (r=-0,6831; p= 0,0127). In Fällen mit neu diagnostizierter GPA waren abnehmende Konzentrationen von Anti-C5aR-Antikörpern, nicht aber von Anti-C3aR-Antikörpern, mit der Krankheitsaktivität assoziiert (p=0,0009). Überdies waren wenig Anti-

C5aR-Antikörper mit Rezidiven einer GPA (Hazard ratio, HR 3,54; p=0,0009) und MPA (HR 4,41, p=0,0041) verbunden. Die Häufigkeit von C5aR-exprimierenden Zellen in T-Zell-Populationen war erhöht bei GPA (CD4+ T-Zellen, p= 0,0021; CD8+ T-Zellen, p=0,0118), nicht aber bei MPA.

Folglich reflektieren niedrige SerumKonzentrationen von Anti-C5aR-Antikörpern die Krankheitsaktivität und sind mit einem erhöhten Risiko von Rezidiven verknüpft. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42410

ACR CONVERGENCE 2022

Rückblick auf den Kongress in Philadelphia

Vom 10.-14. November wurde der ACR Convergence 2022 im Pennsylvania Convention Center in Philadelphia (USA) erstmals wieder als Präsenzveranstaltung mit über 9.000 Teilnehmern vor Ort abgehalten – von der optionalen virtuellen Teilnahme machten ungefähr 4.500 Rheumatologen Gebrauch. Trotz des vielfältigen Programms konnte der Hybrid-Kongress nicht ganz mit dem EULAR des letzten Jahres mithalten, da viele „große“ Phase-III-Studien bereits dort vorgestellt worden waren. Obwohl immer noch stark mit Abstracts vertreten, spielte COVID-19 nicht mehr die ganz große Rolle. Einige selektierte Studien werden auf den Folgeseiten nochmals unter die Lupe genommen.

meldung zufolge auch beim primären Sjögren-Syndrom (PSS) recht gute Phase-II-Daten lieferte.

Interessante Daten gab es zum Einsatz von Denosumab bei Fingerpolyarthrose. Ferner gibt es neue Evidenz für die Anwendung von Romosozumab auch bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose. Aktuelle Studien zur Bildgebung stellt Prof. Dr. Herbert Kellner, München, vor.

Relativ wenig Neues gab es nach dem Feuerwerk vom EULAR in Kopenhagen zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA), über die Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin, berichtet. Von Interesse war hier insbesondere die SURPASSStudie zum Vergleich der radiologischen Progression unter Secukinumab und Adalimumab, die ein relativ klares Unentschieden bot. Ebenfalls im Fokus standen geschlechtsspezifische Effekte bei axSpA und PsA. Nicht näher eingegangen wird hier auf die inzwischen publizierten Ergebnisse der Phase-IIIStudien zu dem dualen Interleukin-17A/F-Inhibitor (IL-17A/Fi) Bimekizumab, der sowohl bei PsA als auch im gesamten Spektrum der axSpA kurz vor der Zulassung steht.

Über Neuigkeiten bei der rheumatoiden Arthritis (RA) berichtet im Anschluss Prof. Dr. Klaus Krüger, München. Eine Lehre vom ACR: Die Datenlage zum Einsatz präventiver Therapien bei „Prä-RA“ ist derzeit noch (zu) sehr limitiert. In diesem Vorstadium scheint bei ACPA-Positivität der Nachweis von AntiCCP-Antikörpern auch im Sputum die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung zur RA zu erhöhen. Im Gefolge der ORAL Surveillance-Studie wurden wiederum viele Registerdaten zu Januskinase-Inhibitoren (JAKi) vorgestellt. Nach Versagen auf einen ersten JAKi scheint ein zweiter Versuch mit einem anderen JAKi sehr effektiv zu sein. Zudem standen einige neue Therapieprinzipien in der frühen Entwicklungsphase im Fokus. Wohl noch hören wird man nach positiven Phase-II-Studien von Peresolimab, einem IgG1-Antikorper, der das programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1) stimuliert, sowie von dem CD40Ligand-Antagonisten Dazodalibep, der einer aktuellen Vorab-

Anlass zur Hoffnung geben zwei positive Phase-II-Studien zum PSS, eine mit dem Bruton-Tyrosin-Kinase (BTK)-Inhibitor Remibrutinib, die andere mit dem gegen BLyS und APRIL gerichteten humanen rekombinanten TACI-Fc Fusionsprotein Telitacicept. Letzteres wurde erfolgreich in einer chinesischen Phase-III-Studie beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) geprüft, eine internationale Studie ist bereits angelaufen. Lesen Sie hierzu und zur CAR-T-Zelltherapie bei SLE mehr im Beitrag von Prof. Dr. Christof Specker, Essen. Weitere Highlights waren eine Studie zu Rituximab (versus Cyclophosphamid) bei Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) und die Präsentation der ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für das Antiphospholipidsyndrom (APS). Entzündliche Myositiden waren ein weiteres Thema, hier standen die IMACS-Empfehlungen zum Krebsscreening im Mittelpunkt.

Eher ruhig war es rund um die Klein- und Großgefäßvaskulitiden. Recht vielversprechend war hier eine Phase-II-Studie zu dem Anti-C5a-Antikorper Vilobelimab bei ANCA-assoziierter Vaskulitis, der in dieser Indikation womöglich ein noch größeres Potenzial als Avacopan hat. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2022: Relevantes für die Praxis

Endlich konnte der ACR-Kongress in Philadelphia wieder als Präsenzveranstaltung (mit zusätzlichem virtuellem Angebot) durchgeführt werden. Das Angebot an Beiträgen hat im Vergleich zum Vorjahr zugenommen, lag aber immer noch niedriger als in den früheren Präsenz-Kongressen, etwas mehr als 2.300 Programmpunkte weist der Supplement-Band von Arthritis & Rheumatology aus, in dem alljährlich die Abstracts in gedruckter Form zusammengefasst sind. Im Fokus stehen hier wichtige, für die tägliche Praxis relevante Arbeiten zur rheumatoiden Arthritis (RA).

Allgemeines zur rheumatoiden Arthritis

Dem Thema „Prä-RA“, also dem Stadium vor gesicherter Diag nose einer RA, widmete sich die Great Debate. Es ging um die Frage, ob im Stadium von Warnhinweisen für beginnende RA (z. B. ACPA-Positivität) bereits eine protektive DMARD-Thera pie eingeleitet werden sollte. Im Rahmen der sehr niveauvollen Debatte wurde klargestellt, dass die Daten für den Nutzen ei nes solchen Vorgehens noch extrem dünn sind, überdies völlig unklar ist, wann und vor allem mit welchen Substanzen eine solche Therapie begonnen werden sollte. Wichtigstes prakti sches Argument: Beim derzeitigen Stand des Wissens wer den nur wenige (potenzielle) Patienten dazu bereit sein, sich ohne entsprechende Beschwerden aufwändigen Therapien zu unterziehen. Dies ist aus eigenen Erfahrungen zu bestätigen.

ACPA-Positivität gilt als wichtiger Prädiktor für RA, allerdings können niedrige Titer auch wieder verschwinden, ohne dass es je zur Erkrankung kommt. Eine spannende US-amerikanische Untersuchung konnte jetzt nachweisen, dass bei ACPApositiven Individuen die Wahrscheinlichkeit für beginnende RA beträchtlich erhöht wird, wenn sich Anti-CCP-Antikörper und Rheumafaktor im Sputum finden lassen, die Hazard Ratio (HR) steigt in diesem Fall auf 3,4 mit einer Sensitivität von 67 % und Spezifität von 80 % für beginnende RA. (1) Im Jahr vor Manifestation der RA lässt sich nach einer schottischen Untersuchung bereits eine deutlich erhöhte Rate bakterieller Infektionen nachweisen, die allmählich ansteigt und nach Diagnosestellung dann in den ersten zwei Krankheitsjahren auf dem gleichen erhöhten Niveau verbleibt. (2)

Einen erfreulichen Rückgang der krankheitsbedingten Übersterblichkeit bei RA-Patienten belegt eine dänische bevölkerungsbasierte Kohortenstudie: Bei Vergleich der Zeiträume 1996-2000 und 2011-2015 verringerte sich die kumulative Inzidenz für 60-jährige RA-Patienten von 8,2 und 3,1 %, in der Normalbevölkerung im gleichen Zeitraum von 4,9 auf 2,1 %.

(3) Der Abstand zwischen RA und Bevölkerung hat sich also deutlich verringert. Weniger gute Ergebnisse für RA-Patienten lieferte eine Langzeituntersuchung der Kohorte der Mayo-Klinik zur Häufigkeit von Depression und Angststörungen. (4) Bei Vergleich der drei Dekaden 1984-1994, 1995-2004 und 20052014 erwies sich, dass die Häufigkeit der Depression auf gleich

hohem Niveau verblieb. Überraschend zeigten Angststörungen einen dramatischen Anstieg auf das Dreifache im Vergleich der 3.zur 1. Dekade. Die Ursache ist unklar, die Autoren spekulieren über veränderte Umweltbedingungen und mehr Awareness. Sicher ist, dass die bessere Therapie der RA sich nicht positiv auf diese Komorbiditäten ausgewirkt hat.

Einen interessanten Parameter für bessere Warnung vor schweren kardialen Ereignissen stellte eine französische Arbeitsgruppe mit dem DAS28-Gamma-GT vor. (5) Dabei wird im DAS28 die BSG durch Gamma-GT ersetzt und die Formel zur Berechnung adaptiert. In einer Untersuchung mit 720 RA-Patienten erwies sich dieser Parameter mit einer HR von 2,36 als zweitstärkster Prädiktor für schwere kardiale Ereignisse nach Typ-2-Diabetes (HR 4,06), noch deutlich vor Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie.

Konventionelle DMARDs (csDMARDs) und Biologika (bDMARDs)

Mit Ausnahme von Methotrexat (MTX) sind heutzutage csDMARD bei ACR-Kongressen nur noch in wenigen Beiträgen repräsentiert. Der Frage, ob MTX als Kombipartner von bDMARD und tsDMARD problemlos abgebaut werden kann, wenn eine anhaltende Remission erreicht ist, ging ein systematischer Review mit Auswertung von zehn Studien nach. (6) →

Prof. Dr. Klaus Krüger

Letztlich zeigten diese Studien nur eine Wahrscheinlichkeit von 10 % für einen Verlust der Remission. Andererseits zeigte eine südkoreanische Studie mit 1.487 Patienten unter JanuskinaseInhibitor (JAKi)-Therapie, dass ein Tapering des JAKi besser gelingt, wenn eine Kombination mit MTX läuft. (7) Die Wahrscheinlichkeit für den Erhalt der Remission oder eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) war ohne MTX um 30-40 % geringer.

Bei früherer, unter einer Schutztherapie mit Isoniazid aufgetretenen Hepatotoxizität ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eine solche auch unter späterer DMARD-Therapie erneut auftritt. (8) Dies ist die wichtigste Erkenntnis aus einer spanischen Untersuchung, unter MTX fand sich dies in 41,2 %, unter Sulfasalazin in 30 % und unter Tocilizumab und JAKi in je 25 %. Unter Tocilizumab kam eine heftige Entgleisung (Transaminasenanstieg über das Vierfache der Norm) am häufigsten vor. Eine Dresdner Arbeitsgruppe stellte 11 Fälle mit schwerer Toxizität bei über 70-jährigen Patienten unter MTX vor. (9) Am häufigsten trat dabei eine Mukositis (alle 11 Fälle), Niereninsuffizienz (n=10) und Panzytopenie (n=8) auf, glücklicherweise nur 1x mit Todesfolge. Als Ursache wurde fast immer (in 9 von 11 Fällen) eine Verschlechterung der Nierenfunktion, immerhin viermal auch eine akzidentielle Überdosierung identifiziert. Fünf der elf Patienten standen unter Diuretika-Therapie.

Auch zu den TNFα-Inhibitoren (TNFi) und Nicht-TNF-Biologika gab es deutlich weniger Beiträge als bei früheren ACRKongressen. Ein kontrolliertes Switching wurde zwischen dem Adalimumab-Original und Biosimilar PF-06410293 untersucht.

(10) Im Rahmen der Studie wurde zweimal zwischen Originator und Biosimilar gewechselt (damit der bisher häufigste Mehrfach-Switch in der Rheumatologie), alle gemessenen Parameter (Plasmakonzentration, AUC und Cmax) blieben im Gesamtverlauf gleich. Weiter fehlen aber Untersuchungen zum mehrfachen Switch zwischen unterschiedlichen Biosimilars, was im Hinblick auf den geplanten Austausch von bDMARDs in Apotheken je nach aktueller Preislage wichtig wäre.

Die Effektivität von Golimumab bei RA, Psoriasis-Arthritis (PsA) und ankylosierender Spondylitis (AS) bei vorheriger mangelhafter Response auf andere TNFi wurde in einer gepoolten Analyse aus sechs Beobachtungsstudien mit 712 Patienten ermittelt. (11) Unter allerdings offenen Bedingungen zeigte Golimumab in dieser Population gute Ansprechraten, so in 58,3 % das Erreichen einer LDA bei RA, 45,5 % einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) bei PsA und 45,4 % einer ASDAS LDA bei AS. Die Auswirkungen von Frailty (Gebrechlichkeit) auf das Infektionsrisiko unter laufender bDMARD- und tsDMARD-Therapie wurden in einer auf Versicherungsdaten basierenden Untersuchung mit 3.928 Patienten mit und 58.318 Patienten ohne Frailty ermittelt. (12) Das Risiko für schwere Infektionen (SIE) wurde durch Frailty mehr als verdoppelt (HR 2,37), neben multiplen Komorbiditäten war dies der wichtigste risikosteigernde Faktor. Gebrechlichkeit - bei älteren Patienten durchaus häufig – sollte somit Anlass zu besonderer Wachsamkeit bezüglich des Infektionsrisiko sein.

Neuigkeiten zu den JAK-Inhibitoren (JAKi)

Im Unterschied zu bDMARDs waren die JAKi eines der meistdiskutierten Themen, nicht zuletzt wegen der offenen Fragen zur Sicherheit dieser Therapie, aber auch mit weiteren sonstigen Erkenntnissen. Unter den allgemeinen JAKi-Beiträgen sticht eine japanische Studie aus dem FIRST-Register hervor, in der nach den besten Therapieoptionen nach unzureichendem Ansprechen auf den ersten JAKi gesucht wurde – mit einem eindeutigen Ergebnis (13): 39,3 % der Patienten mit Wechsel auf einen zweiten JAKi erreichten eine Remission, aber kein einziger Patient mit Wechsel auf TNFi und nur 3,9 % mit Wechsel auf andere bDMARDs. Ist eine anhaltende Remission nach Absetzen von Tofacitinib (im Status einer bereits länger anhaltenden Remission) eine realistische Option? Dieser Frage ging die XANADU-Studie nach (14), hier hatten 48 von 113 Patienten nach 52 Wochen eine anhaltende Remission erreicht. Nach Absetzen von Tofacitinib blieben 29,2 % in Remission, nach Absetzen von MTX hingegen 50 %. Immerhin 71,4 % der Patienten mit Relapse nach Absetzen kamen aber nach Wiederaufnahme der Tofacitinib-Therapie wieder in Remission. Dennoch scheint auch unter JAKi ein Therapieabbau mittels Tapering die deutlich bessere Option als ein komplettes Absetzen zu sein.

Zwei wichtige Beiträge beschäftigten sich mit dem Thema Herpes Zoster. In einer südkoreanischen Untersuchung trat unter 3.947 JAKi-behandelten Patienten in 15,4 % eine Zoster-Reaktivierung auf. (15) 83,9 % setzten die Therapie nach Abklingen fort, nur 16,1 % brachen sie ab. 42 % erlitten im weiteren Verlauf ein neuerliches leichtes Rezidiv, jedoch war der Anteil bei den Weiterbehandelten nicht höher als bei denen mit JAKi-Abbruch, ersteres erhöhte also das Risiko nicht. Impfung spielte in dieser Untersuchung noch keine Rolle. Der Frage, ob eine laufende DMARD-Therapie die Impfantwort nach Zoster-Totvakzin-Impfung beeinträchtigt, ging eine Studie aus New York nach. (16) RA-Patienten haben generell gegenüber Normalpersonen eine reduzierte Impfantwort, erreichen aber in über 90 % protektive Titer. Eine laufende DMARD-Therapie, gleich ob mit MTX, boder ts-DMARDs änderte daran ebenso nichts wie eine laufende Glukokortikoid (GK)-Therapie. Schutz gegen Zoster wird für RA-Patienten also durch die Impfung unabhängig von der laufenden Therapie erreicht (außer Rituximab, welches bei der Untersuchung nicht eingeschlossen war).

Eine Gewichtszunahme unter JAKi ist in der Vergangenheit schon einige Male thematisiert worden. Jetzt wurde dieses Phänomen in einer retrospektiven Kohortenstudie auch für Tofacitinib gezeigt. (17) Bei 68 % der Patienten nahm das Gewicht zu, bei 25 % ab (bei 7 % keine Änderung). Im Schnitt lag die Gewichtszunahme für RA-Patienten bei 1,52 kg, bei AS-Patienten mit 2,57 kg etwas höher. Erstmals wurde über einen positiven Effekt der JAKi bei RA-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (RA-ILD) berichtet. (18) In einer Datenbankanalyse mit 28.559 RA-Patienten lag die ILD-Inzidenz unter Tofacitinib etwas niedriger als unter Abatacept und Rituximab und deutlich

unter den TNFi. Prospektive Untersuchungen zu diesem möglichen protektiven Effekt gibt es allerdings bisher nicht.

Eine Vielzahl von Untersuchungen beschäftigten sich als Konsequenz aus der ORAL Surveillance-Studie mit Risiken unter JAKi. Zwei unmittelbare Nachuntersuchungen aus dieser Studie ermittelten besondere Konstellationen für erhöhte Risiken. In einer der Analyse (19) fand sich in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität ein erhöhtes Risiko für schwere kardiale Ereignisse (MACE), venöse Thromboembolien (VTE) und Infektionen. Eine solche Abhängigkeit wurde für Malignome, Herpes Zoster und SIE nicht gefunden. In einer zweiten Untersuchung (20) wurde für schwere kardiale Ereignisse eine deutlich erhöhte Rate bei Anamnese einer KHK gefunden. Diese ist offenbar ähnlich wie Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese als besonderer Risikofaktor bei Anwendung von JAKi zu sehen.

Eine Reihe von Nachuntersuchungen wurde in Philadelphia aus den Studienprogrammen für die jüngeren JAKi präsentiert. Eine Post-hoc-Analyse aus sämtlichen mit Upadacitinib durchgeführten Phase-III-Studien (21) ermittelte für Malignome eine über die Zeit sehr niedrige Rate, die sich nicht von Kontrollgruppen (MTX, Adalimumab) unterschied. Einzige Ausnahme war eine leicht erhöhte Rate an Non-Melanom-Hautkarzinomen (bei aber sehr geringer Fallzahl). In einer weiteren Auswertung mit der gleichen Studienselektion (22) – erfasst wurden 4.298 Patienten mit 11.271,5 Patientenjahren (PJ) – fand sich auch eine sehr niedrige Rate an MACE und VTE, die der vom generellen Krankengut der RA entsprach. Eine weitere Sicherheitsanalyse betraf das Studienprogramm von Filgotinib und zielte auf den Risikofaktor Alter ab. (23) Bei Vergleich der RA-Patienten <65 vs. ≥65 Jahre ergaben sich bei älteren Patienten etwas erhöhte Komplikationsraten z. B. für SIE oder Herpes Zoster in dem Ausmaß, wie man es als reinen Alterseffekt erwarten würde, aber keine darüber hinausgehenden substanzbezogenen Effekte.

Neben den Resultaten aus RCT-Studienprogrammen, die keinerlei erhöhte Raten an Komplikationen der JAKi zeigten (abgesehen vom Herpes Zoster-Risiko), wurden auch zahlreiche Real-Life-Daten präsentiert, die ebenfalls keine negativen Signale boten. Als Beispiel wurden in einer Untersuchung aus dem spanischen BIOBADASER-Register 362 Patienten mit positiver Malignom-Anamnese ermittelt, von denen bei 32 im Followup ein Rezidiv-Malignom zu registrieren war. (24) Die Rate war generell sehr gering (27,1/1.000 PJ), es zeigte sich keine Abhän-

gigkeit von der laufenden DMARD-Therapie. Auch JAKi boten keine höhere Rate, zwischen den bDMARDs fanden sich keine signifikanten Unterschiede. In einer Zwischenauswertung aus der in Deutschland mit Tofacitinib durchgeführten nicht-interventionellen Studie ESCALATE-RA (25) (1.521 Patienten mit Follow-up über 24 Monate) zeigte sich unter Real-Life-Bedingungen generell eine gute Verträglichkeit, Malignome, MACE und VTE traten nur in Einzelfällen auf. Die zusätzliche Auswertung einer Hochrisikopopulation (die ORAL Surveillance-Kriterien erfüllend) zeigte, dass diese Risiken erwartungsgemäß etwas häufiger als in der Gesamtpopulation auftraten (bei weiterhin sehr geringer Fallzahl), dies galt in erster Linie für die Altersgruppe ≥65 Jahre.

RA und Schwangerschaft

Zwei wichtige Untersuchungen hatten das Thema Schwangerschaft und medikamentöse Therapie zum Inhalt. In einer retrospektiven kanadischen Kohortenstudie wurden 1.708 Neugeborene, die in den letzten 12 Schwangerschaftswochen TNFi-exponiert waren, über ein Jahr bezüglich schwerer infektiöser Ereignisse verfolgt. (26) 77,6 % der Behandlungen waren mit TNFi mit hoher Placentagängigkeit (z. B. Adalimumab) durchgeführt worden, 22,4 % mit solchen mit niedriger (Certolizumab, Etanercept). SIE waren glücklicherweise sehr selten, sie traten bei den beiden TNFi-Varianten nicht relevant unterschiedlich auf (2,1 vs. 1,6 %). Dieses vermeintliche Problem kann also offenbar vernachlässigt werden.

In einer französischen Untersuchung mit 167 schwangeren RA-Patientinnen wurde nach Faktoren für einen ungünstigen Verlauf der Schwangerschaft gesucht. (27) In 90,2 % der Fälle kam es zu Lebendgeburten, in 56,5 % zu komplikationslosen Outcomes. Unter den unerwünschten Ereignissen waren Frühgeburten (16,9 %) und SGA (small for gestational age; 20,5 %) die häufigsten Störungen. Signifikante Einlussfaktoren waren Nulliparität (adjustierte Odds ratio, OR 6,16), höheres Alter (adj. OR 1,14 pro Jahr) und GK-Exposition in der Schwangerschaft (adj. OR 3,22). m

Facharzt

Praxiszentrum St. Bonifatius

St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Wilson T et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0533 | 2 Porter D et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0535 | 3 Soussi B et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0711 | 4 Giblon R et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0886 | 5 Dupont A et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0894 | 6 Meng C et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0916 | 7 Park JW et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0934 | 8 MartínezLopez D et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0816 | 9 Aringer M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0929 | 10 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1589 | 11 Govoni M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0129 | 12 Singh N et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2218 | 13 Miyazaki Y et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0296 | 14 Kubo S et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1586 | 15 Kim YE et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2220 | 16 Kifayat A et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0800 | 17 Prabu N et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0291 | 18 Baker M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2251 | 19 Karpouzas GA et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1401 | 20 Buch MH et al., ACR Convergence 2022; Late-breaking Abstr. L06 | 21 Rubbert-Roth A et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0292 | 22 Charles-Schoeman C et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0510 | 23 Buch MH et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0281 | 24 Molina J et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0267 | 25 Krüger K et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0301 | 26 Flatman LK et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2192 | 27 Hamroun S et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0955

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

für Innere Medizin und Rheumatologie

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelle Erkenntnisse vom ACR 2022 in Philadelphia

Auf dem letzten ACR-Kongress, der vom 10.-14. November 2022 in Präsenz und virtuell in Philadelphia stattfand, wurden wieder zahlreiche interessante Beiträge zum Thema Bildgebung präsentiert. Vorgestellt werden hier exemplarisch zwei Studien zum Ultraschall bzw. der Thermografie bei der rheumatoiden Arthritis (RA) sowie zum Einsatz der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) zur Verlaufskontrolle bei Riesenzellarteriitis (RZA).

Japanische Rheumatologen um Takehisa Ogura, Tokio, gingen der Frage nach, ob durch die Sonografie bei RA-Patienten in Remission nach Beendigung einer biologischen Therapie ein Schub vorausgesagt werden kann. In einer prospektiven Studie wurden 36 Patienten mit einem SDAI ≤3,3 alle 2-3 Monate nach Beendigung des Biologikums über einen Zeitraum von 2 Jahren sonografisch nachverfolgt. Es wurden insgesamt 40 Gelenke semiquantitativ (B-Mode- und Power-Doppler-Ultraschall) nachuntersucht. Darüber hinaus wurde an 36 Körperstellen nach Tendinitis bzw. Tenosynovitis gesucht. Ausgewertet werden konnten 34 Patienten. Bei 20 Patienten trat ein RA-Rezidiv auf, 14 blieben über die Beobachtungszeit in Remission. Die Ultraschallergebnisse konnten keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit einem Rezidiv und solchen in anhaltender Remission nachweisen. Die Autoren schlussfolgern, dass die Sonografie als prädiktive Methode nicht geeignet ist, bei Patienten in Remission nach Absetzen der Biologika-Therapie ein Rezidiv vorherzusagen. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass bei einem Rezidiv sonografisch der Power-Doppler und der Sehnenscore erhöht ist. (1)

York Kiat Tan, Singapur, untersuchte, ob bei RA-Patienten die Thermografie bei klinisch unauffälligem Befund an den MCPGelenken (kein Druckschmerz, keine Gelenkschwellung) im Vergleich zur Gelenksonografie einen klinischen Beitrag leisten kann. 20 Patienten ohne klinischen Hinweis auf eine aktive MCP-Arthritis unterzogen sich einer Ultraschall- (B-Mode, Power-Doppler) und thermografischen Untersuchung (MCP D 1-5 beidseits). Insgesamt wurden 200 MCP-Gelenke untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit sonografischem Nachweis einer Synovitis im B-Mode und der Power-DopplerUntersuchung thermografisch signifikant höhere Gelenktemperaturen aufwiesen. Der Autor schlussfolgert daraus, dass diese Ergebnisse weitere Untersuchungen auch an anderen peripheren Gelenken rechtfertigen. (2)

Eine spanische Gruppe um Julio Sánchez-Martín, Santander, untersuchte mithilfe der PET die therapeutische Wirksamkeit von Tocilizumab bei RZA-Patienten. Insgesamt 101 Patienten (74 Frauen, 27 Männer) mit einem Durchschnittsalter von ca. 70 Jahren mit gesicherter RZA-Diagnose wurden in diese Multicenter-Beobachtungsstudie aufgenommen. Die Patienten wurden in zwei Subgruppen unterteilt, a.) mit (teilweise

Prof. Dr. Herbert Kellner

oder komplett) und b.) ohne eine Verbesserung unter dem Interleukin-6-Rezeptorinhibitor. Die Auswertung ergab, dass die Subgruppe mit Verbesserung des PET-Befundes (n=88) im Durchschnitt älter war und höhere Steroiddosen bei der Therapieeinleitung von Tocilizumab aufwies als die Subgruppe der Non-Responder (n=13). Aus den Untersuchungsergebnissen schlussfolgern die Autoren, dass Tocilizumab effektiv die Gefäßbeteiligung bei der Riesenzellarteriitis kontrollieren kann. Die klinische Verbesserung ist jedoch häufig nur partial und selten komplett. (3) m

Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie

Romanstr. 9, 80639 München

Tel.: 089/13959100, Fax: 089/13959102

Email: hk@prof-dr-kellner

Literatur:

1 Ogura T et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1266

2 Tan YK et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1238

3 Sánchez-Martín J et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1257

Prof. Dr. med. Herbert Kellner

SPONDYLOARTHRITIDEN EINSCHLIESSLICH PSORIASIS-ARTHRITIS

Kongressbericht vom ACR 2022

Im Vergleich zum EULAR-Kongress fiel die ACR-Tagung 2022 in Philadelphia im Hinblick auf Neuigkeiten zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) inklusive Psoriasis-Arthritis (PsA) etwas ab, das Update der ASAS/EULAR-Empfehlungen sowie Phase-III-Studien zu dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Upadacitinib und dem in beiden Indikationen vor der Zulassung stehenden Interleukin (IL)17A/F-Inhibitor Bimekizumab wurden bereits in Kopenhagen präsentiert. Zu letzterem wurden auf dem ACR Convergence positive 52-Wochen-Daten aus Phase-III (axSpA, PsA) vorgestellt, auf die hier nicht näher eingegangen wird. Von großem Interesse war bei axSpA die mit Spannung erwartete SURPASS-Studie. Aus PROOF stammen neue Daten zu geschlechtsspezifischen Aspekten bei axSpA. Diese wurden bei PsA auch in der MUST-Studie adressiert. Auch gibt es nun Hinweise, dass bei PsA analog zur rheumatoiden Arthritis (RA) nach Versagen eines TNFα-Inhibitors ein Wechsel des Wirkprinzips sinnvoll sein kann.

Prof. Xenofon Baraliakos aus Herne stellte im Rahmen einer Ignite-Session (Kurzvorträge bis 5 min. ohne Q&A) die Primärergebnisse der lang erwarteten SURPASS-Studie vor. Dies ist die erste große, echte Head-to-Head (H2H) Studie, in der die Wirksamkeit von einem IL-17A-Inhibitor (Secukinumab) mit der Wirksamkeit von einem TNF-Inhibitor (Adalimumab) in Bezug auf die radiografische Progression in der Wirbelsäule verglichen wurde.

AxSpA: Vergleichbar geringe Röntgenprogression unter TNF- und IL-17A-Inhibitor

In dieser Phase-IIIb-Studie wurden Bologika-naive Patienten mit aktiver röntgenologischer axialer SpA (r-axSpA) mit einem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, einem Rückenschmerz-Score ≥4 (0-10) und C-reaktivem Protein (CRP-Wert) ≥5 mg/l oder ≥1 Syndesmophyt(en) auf dem Röntgenbild der Wirbelsäule im Verhältnis 1:1:1 auf Secukinumab (SEC, 150/300 mg; dosisverblindet) oder ein Adalimumab-Biosimilar (SDZ-ADL, 40 mg; unverblindet) randomisiert. Die Röntgenbilder und MRT-Aufnahmen wurden von drei unabhängigen zentralen Lesern beurteilt, die gegenüber dem Behandlungsarm und der Chronologie der Bilder ver-

SEC 150 mg (n=287)

SEC

blindet waren. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten ohne eine radiologische Progression (definiert durch eine Veränderung des modifizierten Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score [mSASSS] ≤0,5 gegenüber dem Ausgangswert) unter SEC gegenüber SDZ-ADL in Woche 104 (Überlegenheitstest). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die mSASSS-Veränderung in Woche 104, der Anteil der Patienten mit ≥1 Syndesmophyt(en) zu Studienbeginn ohne neue Syndesmophyt(en) in Woche 104, ferner Veränderungen in der MRT sowie die Sicherheit.

Abb. 1: SURPASS-Studie: mSASSS-Progression bis Woche 104 unter Secukinumab und Adalimumab-Biosimilar (1)

Insgesamt erhielten 859 Patienten SEC 150 mg (n=287), 300 mg (n=286) oder SDZ-ADL (n=286). Mit 78,5 % männlichen Patienten, einem Durchschnittsalter von 42,1 Jahren, einem mSASSS-Wert von 16,6 zu Baseline, einem BASDAI-Wert von 7,1, einem mittleren CRP-Wert von 20,4 mg/l und 73 % mit ≥1 Syndesmophyt(en) entsprach dieses Studienkollektiv einer typischen Patientenpopulation mit r-axSpA und wies ein hohes Risiko einer röntgenologischen Progression auf. In Woche 104 betrug der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung mSASSS ≤0,5) 66,1 %, 66,9 % bzw. 65,6 % in den SEC-Armen 150 mg, 300 mg und unter SDZ-ADL, alle Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Die mittlere mSASSS-Veränderung betrug 0,54, 0,55 bzw. 0,72 in der 150 mg-, 300 mg SEC- bzw. SDZ-ADL-Gruppe. Die mSASSS-Ver-

300 mg (n=286)

SDZ-ADL 40 mg (n=286)

Prof. Dr. Denis Poddubnyy

änderungen waren in den drei Gruppen vergleichbar (Abb. 1) Insgesamt entwickelten 56,9 %, 53,8 % bzw. 53,3 % der Patienten in den Gruppen SEC 150 mg, 300 mg und SDZ-ADL mit zu Studienbeginn ≥1 Syndesmophyt(en) bis Woche 104 keine neuen Syndesmophyt(en). Es trat bei 79,7 %, 81,8 % bzw. 84,2 % der Patienten ≥1 unerwünschtes Ereignis (UE) auf, und 14,0 %, 10,2 % bzw. 11,2 % der Patienten im SEC 150 mg-, 300 mg- bzw. SDZ-ADL-Arm hatten schwere UE.

Formell ist die Studie negativ ausgefallen, lieferte allerdings sehr wertvolle Vergleichsdaten zu zwei häufig verwendeten Medikamenten. Mittlerweile ist es bekannt, dass TNFαInhibitoren in der Lage sind, bei einer längeren Exposition (≥4 Jahre) die röntgenologische Progression zu verlangsamen. Mit den Ergebnissen der SURPASS-Studie kann man mit einer großen Wahrscheinlichkeit davon ausgehen, dass IL-17A-Inhibitoren den gleichen Effekt aufweisen können. Die klinischen Daten der Studie gehörten aufgrund des unverblindeten Studiendesigns nicht zu den wichtigsten Endpunkten und wurden deshalb noch nicht präsentiert. (1)

PROOF: Geschlechtsspezifische Effekte auf das Therapieansprechen bei axSpA

In einer Vortragssession wurden Ergebnisse der prospektiven Beobachtungsstudie PROOF präsentiert. Einige Studien deuten darauf hin, dass bei axSpA die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs bei Frauen im Vergleich zu Männern geringer ist. Ziel der vorgestellten PROOF-Analyse war es, die Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer inaktiven Erkrankung (d. h. einer Remission) bei Männern und Frauen mit kürzlich diagnostizierter axSpA zu bewerten. PROOF war eine globale, prospektive Beobachtungsstudie mit einer Laufzeit von 5 Jahren, die in rheumatologischen Praxen in 29 Ländern und 6 geografischen Regionen durchgeführt wurde. Es nahmen Patienten mit kürzlich diagnostizierter (≤12 Monate) axSpA teil, die auch die ASAS-Klassifikationskriterien erfüllten. Die eingeschlossenen Patienten wurden auf der Grundlage der zentralen Auswertung von Röntgenaufnahmen der Sakroiliakalgelenke (SIG) als röntgenologisch (r-axSpA) oder nicht röntgenologisch (nr-axSpA) klassifiziert. Demografische Daten, klinische Krankheitsmerkmale und die Therapie wurden zu Studiembeginn (Baseline) und danach jährlich erfasst. In diese Analyse wurden Patienten einbezogen, für die sowohl Baseline- als auch 1-Jahres-Daten verfügbar waren.

Von 1.612 zentral klassifizierten Patienten lagen für 1.385 (nraxSpA: 477 [34 %], r-axSpA: 908 [66 %]) Baseline- und 1-Jahres-Daten vor. Von den nr-axSpA-Patienten war etwa die Hälfte männlich (n=226 [47%]); bei den r-axSpA-Patienten überwogen die Männer (n=645 [71%)]). Wie erwartet, waren Männer häufiger HLA-B27-positiv und wiesen sowohl bei nr- als auch bei r-axSpA höhere CRP-Werte als Frauen auf. Zu Beginn der Studie hatten Männer sowohl bei nr-axSpA (15 vs. 9 %; p=0,0238) als auch bei r-axSpA (20 vs. 13 %; p=0,0118) häufiger TNFα-Inhibitoren (TNFi) eingenommen. Im Jahr 1 war

der TNFi-Einsatz insgesamt gestiegen und blieb bei Männern gegenüber Frauen mit r-axSpA signifikant höher als bei nr-axSpA. Die Krankheitsaktivität verbesserte sich im Allgemeinen von Baseline bis zum Jahr 1 bei Männern und Frauen in beiden Populationen; allerdings erreichten signifikant mehr Männer als Frauen in der nr-axSpA-Population eine inaktive Krankheit, während es in der r-axSpA-Gruppe keine Unterschiede gab. (Abb. 2). In einer multivariablen logistischen Regressionsanalyse (bereinigt um die Verwendung von TNFi und andere Faktoren) war das weibliche Geschlecht unabhängig mit einer signifikant geringeren Wahrscheinlichkeit verbunden, eine inaktive Erkrankung bei nr-axSpA, aber nicht bei r-axSpA zu erreichen.

Somit wurde gezeigt, dass Frauen mit nr-axSpA, nicht aber mit r-axSpA, im Vergleich zu Männern eine geringere Wahrscheinlichkeit aufweisen, im Laufe der Zeit eine Remission zu erreichen. Das kann daran liegen, dass bei Frauen, die mit nraxSpA diagnostiziert wurden, zum Teil andere, nicht-entzündliche Faktoren für die Symptome verantwortlich waren. Bei der r-axSpA ist die Diagnosesicherheit insgesamt größer, weshalb man keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern gesehen hat. (2)

MUST: Auch bei PsA Geschlechterunterschiede im Therapieansprechen

Frau Dr. Michaela Köhm aus Frankfurt/M. präsentierte eine Analyse aus der in Deutschland durchgeführten MUST-Studie, die sich ebenfalls mit den Geschlechtsunterschieden beim Therapieansprechen – diesmal allerdings bei Patienten mit PsA beschäftigt hat.

Auch bei der PsA suggerierten Subgruppenanalysen aus verschiedenen klinischen Studien und Daten aus der Praxis, dass es bei weiblichen Patienten Unterschiede bei den klinischen Phänotypen und dem Ansprechen auf die Behandlung im Vergleich zu männlichen Patienten gibt. Die aktuell in Lancet

Abb. 2: PROOF-Studie: Anteil von Patienten, die eine inaktive Erkrankung (ASDAS-ID) zu Beginn und nach 1 Jahr der Beobachtung aufwiesen. (2)

Rheumatology publizierte MUST-Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie bei aktiver PsA, die untersucht hat, ob sich die Ergebnisse der Therapie mit dem IL-12/23Inhibitor Ustekinumab (UST) in Kombination mit Methotrexat (MTX) von der alleinigen Behandlung mit UST (+Placebo; PBO) unterscheiden. Von den 166 Patienten, die in diese Subgruppenanalyse einbezogen wurden, waren 41,6 % weiblich. Die demografischen Daten, einschließlich der Jahre seit Beginn der PsA, des Alters und des Body Mass Index (BMI), waren zwischen den Gruppen gut ausgeglichen.

Unterschiede zwischen den Untergruppen der männlichen und weiblichen PsA zeigten sich bei den Patientenmerkmalen und den Profilen des Therapieansprechens: Männliche PsA-Patienten zeigten bei der UST-Monotherapie die größte Verbesserung im Disease Activity in PSoriatic Arthritis (DAPSA)-Score, HAQ-DI, Schmerzen (VAS) und der Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient (VAS). Im Vergleich zur männlichen Kohorte zeigten Frauen unabhängig vom Behandlungsregime ein geringeres Ansprechen bei Schmerzen, Enthesitis, Daktylitis und Gelenken (gemäß den ACR-Ansprechraten). Im Gegensatz zu Männern scheinen Frauen nicht von einer UST+MTX-Kombinationsbehandlung zu profitieren, insbesondere nicht bei der Auflösung der Enthesitis. Bei der Behandlung von Psoriasis zeigten weibliche PsA-Patienten die größte Verbesserung durch eine UST-Monotherapie, während bei männlichen PsAPatienten die Wirkung unabhängig von der Verwendung von UST+MTX oder einer UST-Monotherapie zu sein scheint. (3)

PsA: Nach TNFi-Versagen besser Cyceln oder Switchen?

Die Frage der Wahl des 2. Biologikums nach dem Versagen des 1. ist klinisch relevant, aber bei der SpA und PsA bislang kaum untersucht. Während es bei RA-Patienten Hinweise darauf gibt, dass die Umstellung auf eine Therapie mit einem anderen Wirkmechanismus (Mode of Action, MOA) wirksamer sein kann als ein Wechsel zwischen TNFi nach Absetzen eines Erstlinien-TNFi, liegen solche Daten für SpA bzw. PsA nicht vor.

In der Studie, die von Frau Dr. Alexis Ogdie aus Philadelphia präsentiert wurde, wurden die klinischen Daten von Patienten mit PsA verglichen, die nach dem Absetzen eines ErstlinienTNFi einen zweiten TNFi im Vergleich zu einem Nicht-TNFiBiologikum einnahmen, und zwar unter realen Bedingungen. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer klinischen PsADiagnose, die in das CorEvitas-Register für PsA/SpA aufgenommen wurden und zwischen Mai 2013 und Januar 2022 eine Biologika-Zweitlinientherapie (Baseline) nach Absetzen der Erstlinientherapie mit TNFi begonnen hatten. Die teilnahmeberechtigten Patienten wurden 6 Monate nach Beginn der Zweitlinientherapie nachuntersucht. Die Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt: 1) diejenigen, die eine TNFi-Zweitlinientherapie begannen (Cycler), und 2) diejenigen, die eine Zweitlinientherapie mit einem Nicht-TNFi-Biologikum begannen (Switcher).

Von den 394 in Frage kommenden PsA-Patienten, die eine Zweitlinientherapie begannen, waren 205 (52 %) Cycler und 189 (48 %) Switcher. Die Gruppen waren bei Studienbeginn hinsichtlich des Durchschnittsalters (55 Jahre) und des Geschlechts (54 % Frauen) ähnlich. Die Cycler erhielten die Erstlinien-TNFi-Therapie kürzer als die Switcher (11,4 vs. 14,7 Monate). Bei Studienbeginn wiesen die Switcher einen höheren Schweregrad der Psoriasis (mittlere Körperoberfläche; 6,5 vs. 4,7) und eine schlechtere Krankheitsaktivität auf, mit einem geringeren Anteil an minimaler Krankheitsaktivität (MDA; 22 vs. 28 %) und geringer Krankheitsaktivität (cDAPSA LDA; 26 vs. 30 %) im Vergleich zu den Cyclern, obwohl die Unterschiede gering waren.

Bei der 6-monatigen Nachbeobachtung tendierten die Switcher im Vergleich zu den Cyclern zu einer höheren Wahrscheinlichkeit, gute Therapieergebnisse zu erreichen. Die Daten deuten an, dass Switcher eine um 70 % höhere Wahrscheinlichkeit hatten, eine MDA zu erreichen (RR 1,7, 95% KI 0,9-3,1) und eine fast viermal höhere Wahrscheinlichkeit, einen Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) Enthesitis IndexScore ≤1 zu erreichen (RR 3,8, 95% KI 1,1-12,8). Switcher hatten zudem im Vergleich zu Cyclern eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für einen HAQ-DI ≤0,5 (RR 2,1, 95% KI 1,0-4,8) und eine 30 % höhere Wahrscheinlichkeit, einen SchmerzScore ≤15 (0-100) zu erreichen (RR 1,3, 95% KI 0,6-2,6).

Das sind insgesamt wichtige Daten, die zeigen, dass ein Wechsel des Wirkprinzips beim Versagen des Erstlinien-Biologikums (meist des TNFi) durchaus Vorteile im Alltag haben kann. Jedoch wurde in der Studie (leider) nicht zwischen primärem und dem sekundärem Wirkversagen unterschieden, was durchaus Relevanz für die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens haben kann. Die Daten sollten daher in einer prospektiven Strategiestudie bestätigt werden. (4) m

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Leiter der Rheumatologie am Campus Benjamin Franklin –Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

Quellen:

1 Baraliakos X et al., ACR Convergence 2022, Late breaking

Abstract (Poster L15)

2 Poddubnyy D et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9):

Abstract 1614

3 Köhm M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9):

Abstract 1601

4 Ogdie A et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74(Suppl 9):

Abstract 1600

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES UND ANDERE KOLLAGENOSEN

ACR Convergence 2022: Neues aus Philadelphia

Der letzte ACR-Kongress fand erstmals seit der Pandemie als Präsenzveranstaltung in Philadelphia statt und gleichzeitig mit einem breiten Online-Angebot im Internet. Die technische Umsetzung der virtuellen Kongressteilnahme hat sich inzwischen deutlich verbessert und vor Ort wurde die persönliche Präsentation der Poster vermisst, sodass man abwarten muss, wie sich zukünftig die unterschiedlichen Formen einer Teilnahme an solchen Kongressen verteilen. Das wissenschaftliche Angebot zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) und anderen Kollagenosen (CTD) war insgesamt aber wieder auf dem bekannten Niveau früherer ACR-Meetings.

Höheres SLE-Risiko bei Erstgeborenen?

Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen scheint unter anderem mit der Zahl der Geschwister (invers) assoziiert zu sein.

(1) Die Oklahoma Medical Research Foundation, eine unabhängige, gemeinnützige biomedizinische Forschungseinrichtung, untersuchte das SLE-Risiko in Abhängigkeit von der Geburtsreihenfolge anhand von Familien mit einem (simplex) oder mehreren (multiplex) SLE-Individuen. (2) Es wurden 247 Geschwister aus 164 Familien ausgewertet, die ≥1 an SLE erkranktes Familienmitglied hatten. Multiplex-Familien wiesen ≥2 Mitglieder mit SLE auf. Sowohl in Multiplex- als auch in Simplex-Familien war ein höheres relatives Risiko für die Entwicklung eines SLE mit einer niedrigen Geburtsreihenfolge assoziiert. Erstgeborene wiesen ein relatives Risiko (RR) von 1,5 in Multiplex- und 1,4 in Simplex-Familien auf. Umgekehrt gab es einen Trend zu einem geringeren relativen Risiko bei den Geschwistern mit höherer Geburtsreihenfolge.

Das Risiko, an SLE zu erkranken, nimmt also kontinuierlich mit der Geburtsreihenfolge ab. Ein Erklärungsmodell hierfür wäre z. B., dass es umso häufiger und eher in der kindlichen Entwicklung zu Infektionen kommt, je mehr Geschwister vorhanden sind, und ein Immunsystem, welches früh durch solche Infektionen „trainiert“ wird, seltener zur Ausbildung von Autoimmunität neigt. Das würde auch die Zunahme von laborserologischen Autoimunphänomenen in den letzten Dekaden erklären. (3)

Gute Daten zum Einsatz von Hydroxychloroquin bei SLE

Die große Evidenz für vielfältige günstige Auswirkungen einer „Basistherapie“ mit Hydroxychloroquin (HCQ) bei SLE bedarf eigentlich keiner weiteren Betonung. Selbst die immer noch anzutreffende Sorge vor retinalen Schäden durch HCQ muss man stark relativieren. (4) Auf dem letzten ACR-Meeting wurde die Untersuchung einer großen, multizentrischen, prospektiven Inzeptionskohorte (SLICC) von 660 SLE-Patienten vorgestellt, bei der eine deutlich gestörte HCQ-Adhärenz ein unabhängiger Risikofaktor für Schübe, die frühe Entwicklung von Krankheitsschäden und für die 5-Jahres-Mortalität war. (5) Eine weitere prospektive SLE-Kohorte wies bei 286 Patienten mit einer Beobachtungsdauer von ≥10 Jahren ebenfalls eine inver-

se Korrelation zwischen der HCQ-Jahresdosis und dem Krankheitsschaden und insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer Komplikationen (MACE) nach. (6) Dass auch die Sorge vor kardialen Schäden bzw. Kardiomyopathien unter HCQ in der bei SLE gängigen Dosierung (≤5 mg/kg) unbegründet ist, konnte eine Untersuchung von 1.930 SLE- und RA-Patienten belegen, von denen 1.087 HCQ über ≥5 Jahre eingenommen hatten: Es fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Einnahme von HCQ und einer Herzinsuffizienz, sondern vielmehr ein Trend für einen protektiven Effekt von HCQ. (7) In einem japanischen SLE-Register wiesen 925 Patienten im Verlauf von 1-5 Jahren signifikant weniger schwere Infektionen unter HCQ auf als Patienten ohne HCQ-Therapie. (8)

Voclosporin als neue Therapie bei Lupusnephritis

Der neue Calcineurin-Inhibitor Voclosporin (VCS) wurde inzwischen auch von der EMA bei Lupusnephritis (LN) zugelassen, ist aber in Deutschland noch nicht verfügbar. Gespannt darf man hinsichtlich der Therapiekosten sein, die in den USA, wo das Medikament seit Januar 2021 zugelassen ist, recht hoch angesetzt sind. Auf dem ACR wurden die 3-Jahresdaten der offenen Verlängerung der ursprünglichen Zulassungsstudie (12 Monate in AURORA-1 und 24 Monate in AURORA-2) vorgestellt. (9) VCS wurde auch über 3 Jahre gut vertragen, es zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale, die eGFR blieb stabil

Prof. Dr. Christof Specker

und die in AURORA 1 (doppelblinde RCT) erzielte Verringerung der Proteinurie blieb erhalten (Abb. 1)

Neue SLE-Therapie: Anifrolumab

Der Interferon (IFN)-α-Rezeptor-Antikörper Anifrolumab (ANIFR) ist in Europa zugelassen (und auch verfügbar). Erste Erfahrungen im klinischen Alltag konnten schon gesammelt werden, und der oft zu hörende Eindruck einer recht schnellen Wirkung auf Hautveränderungen des Lupus konnte in einer kleinen britischen Studie von 7 Patientinnen mit kutanem LE (DLE, n=5, Chilblain-LE und SCLE) bestätigt werden. (10) Durchschnittlich waren zuvor 6 (!) Standardtherapien erfolglos geblieben (darunter Rituximab [RTX, n=6], Belimumab [BEL, n=2] und Thalidomid [n=4]). Es zeigte sich eine klinische Besserung der Hautveränderungen bereits einen Monat nach der ersten Infusion, bei SCLE und DLE schneller als bei ChilblainLäsionen (was nicht verwunderlich ist). Alle Patientinnen erreichten bis zum 3. Monat eine Verringerung des CLASI-Aktivitätsscores um ≥50 %.

In der weiter verblindeten, placebokontrollierten Long-TermExtension der beiden TULIP-Studien, die mit 547 von ursprünglich 662 Patienten startete und von denen 341 (62 %) die 3-jährige Nachbehandlung abgeschlossen haben, kam neben dem für ANIFR bekannten Risiko von Herpes Zoster-Infektionen (8,9 %; 3,4/100 Patientenjahre, PJ) auch eine erhöhte Inzidenz von Influenza (5,8 %; 2,2/100 PJ) zum Vorschein, was zu erwarten war. Auffällig waren vermehrte Fälle einer latenten Tuberkulose (6,2 %; 2,3/100 PJ), ohne dass eine aktive Tuberkulose registriert wurde. (11)

LN: Intensiviertes Therapieprotokoll mit Rituximab und Cyclophosphamid

Eine italienische Gruppe stellte eine prospektive Untersuchung von SLE-Patienten mit LN vor, bei der 30 Patienten

eine intensivierte Therapie mit drei Methylprednisolon (MP) i.v.-Pulsen gefolgt von oralem Prednison, vier wöchentlichen RTX-Gaben (375 mg/m²) und danach zwei RTX-Gaben nach einem und zwei Monaten sowie zwei Cyclophosphamid (CYC)Infusionen (10 mg/kg) erhielten. Das Prednison sollte bis zum dritten Monat auf 5 mg/Tag reduziert sein. Danach erfolgte keine immunsuppressive Erhaltungstherapie mehr. Verglichen wurden diese 30 Patienten mit 30 hinsichtlich der LN-Klasse und Alter gematchten Kontrollen, wovon 20 drei MP i.v.-Pulse, gefolgt von oralem Prednison und MMF in einer Dosis von 2-3 g/Tag erhielten und 10 das Euro-Lupus-CYC-Protokoll (6x 500 mg im Abstand von 14 Tagen) und dann MMF (1-2 g/Tag) oder Azathioprin (AZA, 1-2 mg/kg/Tag) über 3 Jahre als Erhaltungstherapie. Eine renale Vollremission erreichten nach 12 Monaten 93 % der Patienten mit intensivierter RTX/CYC-Therapie (p=0,03), 63 % unter der Standardtherapie mit MMF und 75 % unter dem Euro-Lupus-Schema mit i.v. CYC. Die mittlere Prednison-Dosis betrug 2,9 mg/Tag unter RTX und CYC, 10,5 mg/ Tag unter MMF (p<0,01) und 7,5 mg/Tag unter CYC nach dem Euro-Lupus-Schema (p<0,01). (12)

Die Studie spricht für eine noch bessere Wirksamkeit des intensivierten Protokolls von RTX und CYC gegenüber den Standardtherapien mit MMF oder CYC nach dem Euro-LupusSchema. Es könnte sein, dass der verzögerte Wirkeintritt der Anti-B-Zelltherapie durch die zusätzlichen i.v. CYC-Gaben nach einem und zwei Monaten besser überbrückt wird als mit der alleinigen RTX-Therapie, welche sich in der LUNAR-Studie gegenüber einer Therapie mit MMF als nicht besser erwiesen hatte. (13)

Anti-APRIL-Therapie mit Telitacicept

TACI (Transmembran-Aktivator und CAML-Interaktor) ist ein Transmembranprotein der TNF-Rezeptor-Superfamilie, das primär auf der Oberfläche von B-Zellen exprimiert wird und drei Liganden, APRIL (Another-Proliferation-Inducing-Ligand), BLyS (B-Lymphozyten-Stimulator) und CAML (Calcium-Modulator-Ligand) erkennt, wobei TACI für die Differenzierung von Plasmablasten bzw. das Überleben langlebiger Plasmazellen eine besondere Rolle zu spielen scheint. (14) Zu Atacicept (ATC), einem Fusionsprotein aus IgG und dem TACI-Rezeptor, welches somit die Wirkung von BLyS und APRIL antagonisiert, wurden schon vor Jahren Studien vorgestellt, die aber wegen infektiologischer Komplikationen abgebrochen wurden, wobei die Auswertung im Nachhinein ein Erreichen des primären Endpunktes zeigte. (15)

Abb. 1: Eiweißausscheidung (UPCR) über 36 Monate in den AURORA-1 und -2 Studien zum Einsatz von Voclosporin (plus Mycophenolat Mofetil, MMF) bei Lupusnephritis (9)

Das Prinzip einer Anti-APRIL-Therapie wurde dann von einer chinesischen Pharmafirma übernommen, die mit Telitacicept ein ganz ähnliches Fusionsprotein hergestellt hat. In einer Phase-IIb Studie mit 249 SLE-Patienten, welche randomisiert 1x wöchentlich s.c. 80, 160, 240 mg Telitacicept (T-TACI) oder Placebo in Kombination mit einer Standardtherapie (SOC) erhielten (16), wurde der primäre Endpunkt eines SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechens unter Placebo in 34 % der Fälle und

mit den drei T-TACI-Dosierungen in 71 % (80 mg), 68 % (160 mg) und 76 % (240 mg) erreicht, was für alle Dosierungen signifikant war (p<0,0001). Es führte, wie in den Studien zu Atacicept, zu einem Rückgang der B-Zellen, einem relativ prompten und deutlichen Effekt auf die Immunglobulinspiegel, die ab der 4.Woche um 30 bis 40 % abfielen und zu einer Besserung der Complementfaktoren und dsDNA-Antikörper. Es bestätigt sich also die hohe Wirksamkeit der Anti-APRIL-Therapie bei SLE. Obwohl die chinesische Studie noch nicht als Full-Paper veröffentlicht war, hatte die FDA Telitacicept im April 2020 eine sog. Fast-Track-Designation zuerkannt und im März 2021 wurde Telitacicept von der chinesischen Gesundheitsbehörde zur Behandlung des SLE zugelassen.

Auf dem ACR-Meeting wurde nun als Late-Breaking-Abstract eine prospektive, doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie aus China zu Wirksamkeit und Sicherheit von Telitacicept in der Dosierung von 160 mg/Woche s.c. (oder Placebo) in Kombination mit einer SOC bei SLE vorgestellt. (17) Einschlusskriterien waren ein Alter von 18-65 Jahren und SELENA-SLEDAI-Score

≥8. Der primäre Endpunkt war wieder das SRI-4-Ansprechen in Woche 52. Es wurden 335 Patienten randomisiert, 167 erhielten Telitacicept und 168 Placebo, 70,4 % schlossen die 52-wöchige Behandlung ab. Der primäre Endpunkt einer SRI4-Response in Woche 52 wurde mit 82,6 % signifikant häufiger unter Telitacicept erreicht als unter Placebo (+SOC) mit 38,1 % (p<0,001). Wenn man sämtliche fehlende Daten als NonResponse wertete, war der Unterschied mit 67,1 vs. 32,7 % mit p<0,005 immer noch signifikant (Abb. 2). Die Safety-Daten zeigen einerseits wieder den Effekt der Anti-APRIL-Therapie auf die Immunglobuline (je ca. 16 % mit verminderten IgG- bzw. IgM-Spiegeln) und andererseits wie viel besser die Ergebnisse sind, wenn man weiß, womit man an „Nebenwirkungen“ zu rechnen hat. Mitte 2022 ist nun auch in den USA eine PhaseIII-Studie angelaufen und man kann die Prognose wagen, dass diese zu einer Zulassung von Telitacicept für die Therapie des SLE führen dürfte.

CAR-T-Zelltherapie bei refraktärem SLE

Wie schon auf dem EULAR 2022 in Kopenhagen fand ein Vortrag von Georg Schett zum Einsatz von Chimären Antigenrezeptor-T (CAR-T)-Zellen beim hochaktiven SLE große Beachtung. Inzwischen sind 7 Patienten in Erlangen so behandelt worden, 5 mit SLE und je einer mit einer systemischen Sklerose (SSc) und einer immunvermittelten inflammatorischen Myositis. (18) An Vortherapien hatten die 5 SLE-Patienten (4 weiblich, Alter 20-24 Jahre, alle mit aktiver LN) HCQ, MP i.v.-Pulse, MMF, CYC, Immunglobuline, RTX und BEL erhalten. Nach Konditionierung mit Fludarabin/CYC und Leukapherese erfolgte die Re-Infusion der modifizierten CAR-T-Zellen. Aufgrund der dabei gegenüber einer Stammzelltherapie (SCT) nicht mehr notwendigen myeloablativen Gabe von Alkylantien dürfte diese Therapie mit einer geringeren therapieassoziierten Belastung der Patienten einhergehen. Dennoch entwickelten alle Patienten das auch für eine CAR-T-Zelltherapie typische Fieber, ohne dass eine Infektion vorlag. Eine Patientin erhielt wegen eines Zytokin-Release-Syndroms einmalig Tocilizumab (welches für diese Indikation zugelassen ist).

Es kam bei allen Patienten zu einer vollständigen und anhaltenden Depletion zirkulierender B-Zellen unter weiterer Expansion der CAR-T-Zellen auf max. 28-59 % aller zirkulierenden T-Zellen am Tag 9 mit dann langsamem Rückgang der über Monate noch nachweisbaren CAR-T-Zellen. Die hohe klinische Aktivität vor der Therapie ging nach der CAR-T-Zelltherapie bei allen Patienten drastisch zurück (Abb. 3). Es kam bei allen 5 Patienten innerhalb von 3 Monaten zu einer Besserung von C3, dsDNAAntikörpern, Proteinurie und auch der Fatigue. Impfantikörper wurden durch diese Therapie deutlich weniger unterdrückt als die krankheitsassoziierten Autoantikörper. Alle Patienten konnten die SLE-spezifischen Medikamente und Glukokortikoide (GK) absetzen und bislang ist es zu keinen Schüben oder Rezidiven gekommen. Die rekonstituierten B-Zellen waren zum größten Teil naive B-Zellen (CD21+/CD27-).

Abb. 2: Wirksamkeit (SRI-4-Ansprechen) einer Anti-APRIL-Therapie in einer Phase-III-Studie zu Telitacicept bei Patienten mit aktivem SLE (17)

Abb. 3: Krankheitsaktivität (SLEDAI) vor und nach CAR-T-Zelltherapie bei den ersten 5 in Erlangen behandelten SLE-Patienten (18)

Tyrosinkinase-Inhibition bei SLE?

Nachdem weder die Januskinase (JAK)- noch Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibition einen Erfolg in SLE-Studien zeigen konnte, wurde jetzt mit Deucravacitinib, welches übrigens in den USA schon zur Behandlung der Psoriasis und PsoriasisArthritis zugelassen ist, ein Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor in einer recht großen (n=363) Phase-II-Studie beim SLE untersucht. (19) Ohne ernsthafte Sicherheitssignale wurde eine SRI-4-Response unter unterschiedlichen Dosierungen des TYK-2-Inhibitors mit 45-58 % erreicht gegenüber 34,4 % unter Placebo (+SOC). Dieser Unterschied war signifikant, aber auch nicht wirklich eindrucksvoll. Allerdings zeigte sich in dieser Studie im Gegensatz zu den SLE-Studien mit Baricitinib und den geprüften BTK-Inhibitoren eine relativ deutliche Besserung der immunserologischen Aktivitätsparameter (dsDNA-Antikörper, Complementspiegel).

Rituximab bei Kollagenosen-assoziierter ILD

Eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD), welche nach einer entzündlichen, „alveolitischen“ Phase meist langsam progredient in eine Fibrosierung übergeht, ist bei der diffus-kutanen Form der SSc, einem Teil der autoimmunen, inflammatorischen Myositiden (AIM) bzw. auch der Mischkollagenose (MCTD) der Hauptrisikofaktor für eine gesteigerte Mortalität bei diesen Krankheitsbildern. Aufgrund der fließenden Übergänge von entzündlichen zu irreversiblen Lungenveränderungen ist hierbei die Aktivität und die Prognose sowie das Ansprechen auf eine antiinflammatorische Therapie schlecht abzuschätzen. Eine erste prospektive Studie konnte die Wirkung von oralem CYC bei der SSc-ILD belegen (20), wobei dieser Effekt nach ca. 2 Jahren ohne Therapie meist wieder verloren ging. Von demselben Konsortium, der „Scleroderma Lung Study Research Group“, wurde dann eine zweite prospektive, verblindet-randomisierte Studie, die Scleroderma Lung Study II durchgeführt, die für MMF gegenüber CYC eine gleich gute Wirkung auf die

ILD bei besserer Verträglichkeit und geringerer Toxizität zeigen konnte. (21) Seitdem gilt MMF bei ILD im Rahmen einer SSc aber auch von anderen Kollagenosen (insbesondere den Myositiden) als Standardtherapie, wenngleich nach wie vor hierfür nicht zugelassen. Für die Therapie einer ILD im Rahmen der AIM gibt es nur retrospektive Untersuchungen an kleineren Kohorten. Auch hier ergaben sich für MMF gewisse Hinweise auf eine Wirkung bei der ILD. (22)

Die retrospektive Analyse von 50 Patienten mit schwerer, progressiver ILD unterschiedlicher Ätiologie (außer idiopathische Lungenfibrose) zeigte unter RTX eine leichte Verbesserung (FVC) oder Stabilisierung (DLCO) der ILD (23), sodass auch diese Therapie bei der ILD im Rahmen von Kollagenosen häufig, aber auch hier ohne Zulassung, eingesetzt wird. Aufgrund einer kleinen prospektiven Studie zum Einsatz von RTX bei SSc aus Japan (24), welche eine Verbesserung der Hautsklerose (primärer Endpunkt) und Stabilisierung oder tendenzielle Verbesserung einer ILD (sekundärer Endpunkt) zeigen konnte, wurde RTX in Japan zur Therapie der SSc zugelassen.

Auf dem ACR 2022 wurde nun eine randomisiert-kontrollierte Studie (RECITAL) vorgestellt, welche erstmals RTX mit CYC bei ILD im Rahmen von Kollagenosen verglich. (25) Das FullPaper wurde parallel online veröffentlicht. (26) Es wurden innerhalb von gut 5 Jahren in Großbritannien 145 Patienten gescreent, von denen 101 randomisiert und 97 behandelt wurden (SSc n=37, AIM n=44, MCTD n=16). 48 Patienten erhielten 6x 600 mg CYC pro m² im Abstand von 4 Wochen i.v. und 49 2x 1 g RTX im Abstand von 14 Tagen. 43 Patienten (86 %) in der CYC-Gruppe und 42 (82 %) in der RTX-Gruppe beendeten die 24-wöchige Behandlungsphase. In Woche 24 betrug die nicht adjustierte mittlere Veränderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert +99 ml (relative Veränderung 4,35 %) unter CYC und 97 ml (4,31 %) unter RTX. In einem auf Alter, Geschlecht, Ausgangs-FVC und Diagnose adjustierten Modell zeigte sich ein nicht signifikanter Unterschied zu Ungunsten von RTX von 40 ml. Unter RTX wurden jedoch weniger unerwünschte Ereignisse und eine geringere GK-Dosis verzeichnet. Der primäre Endpunkt einer Überlegenheit von RTX gegenüber CYC (der bei der kurzen Beobachtungsdauer sehr optimistisch war) wurde somit nicht erreicht. Es zeigte sich aber für beide Substanzen eine vergleichbare, leichte Verbesserung der FVC in 24 Wochen, was angesichts des Spontanverlaufes einer CTD-ILD einen Effekt nahelegt. Dieser war bei den AIM und der MCTD deutlicher als bei der SSc. Bei der SSc zeigte sich aber ein signifikanter Rückgang der Hautsklerose (modifizierter Rodnan Skin Score, mRSS) unter RTX. Dieses, im Full-Paper noch nicht aufgeführte Ergebnis wurde bei der oralen Präsentation auf dem ACR vorgestellt (Abb. 4)

Zeit (Wochen)

Abb. 4: Veränderung des mRSS ab Baseline unter Rituximab und Cyclophopsphamid bei SSc-Patienten der RECITAL-Studie

(24 Wochen Therapie, Follow-up bis Woche 48) (25)

Auch wenn keine Überlegenheit von RTX gegenüber CYC gezeigt werden konnte, spricht diese prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie für eine Wirkung beider Substanzen auf die CTD-ILD und von Rituximab auf die Haut bei SSc. Ob dies schon für eine Zulassung von RTX ausreicht, bleibt abzuwar-

ten. Der hohe medical need und die Neigung der FDA, auch hinsichtlich der primären Endpunkte gescheiterte Studien für Zulassungen zu berücksichtigen, wenn die Ergebnisse sekundärer Endpunkte hierfür Anlass geben (siehe die Zulassung von Tocilizumab für SSc-ILD nach der focuSSced-Studie), lässt dies zumindest möglich erscheinen.

Neue ACR/EULAR Klassifikationskriterien für das Antiphospholipidsyndrom

In einer Hauptsession wurden die neuen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für das Antiphospholipidsyndrom (APS) vorgestellt. (27) Bislang galten die Sidney-Kriterien von 2006. (28) Serologisch wurden hier mit 40 U/ml schon deutlich höhere Titer von IgG- oder IgM-Phospholipidantikörpern (aPL) gefordert, als es den von den Test-Herstellern angegebenen Normbereichen entspricht, die auf der Verteilung der aPL in unselektionierten Spenderkollektiven fußen. Dies erhöht die Spezifität der Klassifikationskriterien deutlich und charakterisiert so Personen, welche auch ein entsprechendes Risiko für Thrombembolien und Schwangerschaftskomplikationen aufweisen.

Die neuen, noch als Entwurf vorgeschlagenen Kriterien sehen als Eingangsbedingungen das Vorliegen mindestens eines klinischen Kriteriums (Domänen 1-6) und eines positiven aPLLabortests vor (Lupusantikoagulans oder moderat bis deutlich erhöhte IgG- oder IgM-Titer für aCL oder aß2GPI) vor sowie einen maximalen Abstand von 3 Jahren zwischen klinischem und serologischem Kriterium. Wichtig ist, dass ein Kriterium nur dann zu werten ist, wenn es keine gleich gute oder bessere Erklärung hierfür gibt als ein APS (z. B. bei Aborten durch fetale Missbildungen). Innerhalb der klinischen und der serologischen Domänen wird jeweils nur der höchste Wert für den Gesamtscore herangezogen. Eine Klassifikation als APS kann erfolgen, wenn mindestens jeweils 3 Punkte in den klinischen und den serologischen Domänen erreicht werden (Tab.)

Die neuen Klassifikationskriterien sind sicher komplizierter als die alten, dürften aber – bei korrekter Anwendung – deutlich besser geeignet sein, APS-Patienten zu charakterisieren. Erfreulich ist, dass die Labordomänen nicht durch Einbeziehung zusätzlicher Seroparameter, wie IgA-aPL, Antikörper gegen andere Phospholipide oder Prothrombin/PhosphatidylserinAntikörper, „aufgeweicht“ wurden. Diese Antikörper konnten zwar in einigen Untersuchungen Assoziationen zum APS oder zu Thrombembolien zeigen, aber keinen diagnostischen Zugewinn gegenüber den besser bekannten und untersuchten aPL

Tab.: Klinische und serologische Domänen der vorgeschlagenen neuen ACR/EULAR- Klassifikationskriterien für das APS mit ihrer Wichtung (Punkte)

belegen. Im Gegenteil hätte deren Hinzunahme dazu geführt, dass durch mehr unspezifisch positive Laborergebnisse die Diagnose eines APS deutlich häufiger von Nicht-Spezialisten gestellt worden wäre. Dem wird bei den neuen Kriterien auch durch die nochmalige Anhebung der Grenzwerte für die positive Wertung der Labortests begegnet und die deutlich geringere Wichtung der weniger spezifischen IgM-aPL (1 Punkt) gegenüber den IgG-aPL (je nach Höhe 4-7 Punkte). Unverändert kann man sich in der täglichen Praxis auf die Triple-Positivität, das gleichzeitige Vorliegen eines Lupusantikoagulans und von eindeutig erhöhten Antikörpern gegen Cardiolipin und ß2-Glykoprotein I verlassen. m

Dr. med. Christof Specker

Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie der Kliniken Essen-Mitte, Pattbergstraße 1-3, 45239 Essen

Literatur: 1 Ellis JA et al., Rheumatology 2010; 49(3): 411-425 | 2 Shammas N et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0340 | 3 Dinse GE et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(6): 1026-1035 | 4 Singh DK et al., Rheumatol Adv Pract 2019; 3(1): rkz009 | 5 Nguyen Y et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0343 | 6 Jacquez J et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0982 | 7 Altier J et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0983 | 8 Hidekawa C et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2059 | 9 Arriens C et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1653 | 10 Carter L et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0974 | 11 Kalunian K et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1652 | 12 Roccatello D et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2082 | 13 Rovin BH et al., Arthritis Rheum 2012; 64(4):1215-1226 | 14 Tsuji S et al., Blood 2011; 118(22): 5832-5839 | 15 Isenberg D et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(11): 2006-2015 | 16 Wu D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl 10): Abstr. L18 | 17 Wu D et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. L07 | 18 Schett G et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1651 | 19 Pike M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1117 | 20 Tashkin DP et al., N Engl J Med 2006; 354(25): 2655-2666 | 21 Tashkin DP et al., Lancet Respir Med 2016; 4(9): 708-719 | 22 Hallowell RW, Paik JJ. Clin Exp Rheumatol 2022; 40(2): 373-383 | 23 Keir GJ et al., Respirology 2014;19(3): 353-359 | 24 Ebata S et al., Lancet Rheumatol 2022; 3(7): e489-e497 | 25 Maher T et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0003 | 26 Maher T et

Prof.

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