Ebook Terapia 2023 Pocket Manual

POCKET MANUAL 46a edizione

SANDRO BARTOCCIONI ZAIRA MARGIACCHI FILIPPO BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

COM EDIZIONI

POCKET MANUAL TERAPIA, 46ª EDIZIONE Terapia 2023 è uno dei pochi testi non sponsorizzati da case farmaceutiche e questo assicura una visione neutra e oggettiva delle terapie e dei farmaci in commercio ai propri lettori. Inoltre grazie alle puntuali voci bibliografiche, link e qrcode permette di approfondire e risalire alla fonte delle evidenze.

Riscatta il tuo Ebook

Per chi acquista la versione cartacea di Terapia 2023 sarà possibile ottenere collegandosi al seguente QRcode / Link, con solo 5 euro, una duplice versione E-book, una ottimizzata per il PC e una per i dispositivi mobili dello stesso Pocket Manual.

http://com4pub.com/ qr/?id=1111

Novità 2023 Terapia + (Plus)

Accedi gratuitamente alla nuova APP per smartphone, tablet e computer desktop su www.pocketmanualterapia.com dove sono presenti tanti strumenti utili al medico tra cui:

 PRONTUARIO FARMACEUTICO  PRONTUARIO ERBORISTICO

 FARMACOVIGILANZA AGGIUNTIVA  APPROVAZIONI RECENTI DELL’ EMA  APPROVAZIONI RECENTI DEL FDA  QRCODE SCANNING  “EASY DIAGNOSIS” un software per aiutare a fare diagnosi in presenza di esami di laboratorio alterati  FARMACI LASA (Look a Like Sound Alike)

 PRONTUARIO OMEOPATICO  GRAVIDANZA E FARMACI  ALLATTAMENTO E FARMACI  DRG E CODICI ICD 9  ESENZIONI E CODICI CUR  AREA VIAGGIA SICURO  ESAMI DI LABORATORIO  LISTA WADA PER ANTI-DOPING  LINK UTILI come quelli per interazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo

È possibile inoltre collegarsi su www.Facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove si potrà interagire in un ambiente 2.0 con tutto lo staff che lavora a tempo pieno a questa opera, partecipando a novità e promozioni. I lettori potranno partecipare alle scelte editoriali, dare suggerimenti e comunicare eventuali errori, ottenendo sconti, promozioni e partecipando alla selezione come migliore peer reviewer dell’anno. Cosa chiediamo: Vi chiediamo di tutelare l’opera e di aiutarci a evitare problemi con la pirateria informatica, per evitarne l’estinzione, rischio già concretizzatosi nel passato, proprio a causa di una pirateria indiscriminata e selvaggia. Aiutateci a limitare la diffusione sui portali non autorizzati comunicandocene, in tempi utili, la sua eventuale comparsa. La Vostra collaborazione ci aiuterà a migliorare ulteriormente l’opera e il suo annuale aggiornamento, di moderarne il prezzo, ma soprattutto consentirà al Pocket Manual di Terapia di avere ancora un “futuro”.

NON SPONSORIZZATO DA INDUSTRIE FARMACEUTICHE

Pocke Pocke Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua Terap Terap Terap Terap Terap Terap aa2014 a2014 a2014 a2014 2014 a2014 Hyper 2014 Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper nk nk nk nk Vers nk Vers nk Vers Vers Vers on? Vers on? on? on? Cosa on? on? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa camb camb camb camb camb camb a? a? a? a? a? a? ocket Pocke Pocke Pocke Pocke Pocke Manual Manua Manua Manua Manua Manua Terapia Terap Terap Terap Terap Terap aaaa2014 a2014 2014 aa2014 Hyperlink Hyper Hyper Hyper Hyper Hyper nk nk nk Version? nk Vers nk Vers Vers Vers Vers on? on? on? Cosa on? on? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa cambia? camb camb camb camb camb a? a? a? a? a? Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap 2014 a2014 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk Vers nk Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? Pocket Pocke Manual Manua 2014 a2014 nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? V V V V oV oV nc onc oManual emen nc nc emen nc emen emen nc emen oemen emen oeTerapia oeponenz oeeTerap eoponenz oeeponenz ponenz eponenz ponenz ponenz aponenz eadelle aaa2014 de eaede eeaede aHyperlink de ede ede eede eenHyper de eenenHyper nooemaz oomaz noomaz maz omaz on maz maz on on con en cen ccen cen en cen fiche cfiche en fiche en fiche fiche fiche op fiche op aop uuop aaop auuauop ua? oo Pocket Pocke Manual Manua Terapia 2014 a Hyperlink Hyper nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb isto V V l’incremento oV ooooV onc nc nc emen emen nc emen esponenziale ooeooTerapia eoTerap ponenz eoponenz eoponenz ponenz aa e2014 aede informazioni de ede noeneoennonenoemaz onnmaz maz maz on on on scientifiche on ccon con fiche fiche soprattutto op op op aop aop acamb aoouuuoaoauouuaoooa? oua? Pocke Manua Terap 2014 Hyperlink nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb VPocket V V oV V o o o nc o emen nc nc emen nc emen emen nc o emen o ponenz e e ponenz a a de a e de a de e de de e n o maz n o maz o on maz maz on on on on en c c en en c en c en fiche en fiche fiche fiche op fiche op a op a u o o o Pocket Pocke Manual Manua Terapia Terap 2016 a 2016 Hyperlink Hyper nk Version? Vers on? Cosa Cosa cambia? camb vev dence ev evdence ev dence dence evdence ba dence baba ed baba eded ba edPocke eded Pocke Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Manua TeTe Te ap TeTe ap aap Te apaap aaap ch ach aava ch chava ch ava ava ch dava dnon ava ddnon dnon non denon enon ee e eepeeeùpepeppocke ùeùpùpocke ppocke ùpocke ùpocke pocke a?

vidence ev ev dence dence ev based dence ba ba iled ba ed Pocket Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Manua Terapia Te Te Te ap ap Te ap aap aaap ch aoch ch ava ava ch di ava dch non ddava non dnon dnon non enon eenon efiche efiche esoprattutto eepeesoprattutto ùeeùpeùop pùpocke pocke ùpocke ùpocke ev ev dence ev ev dence ev dence ev ba dence ba ba ed ba ba ed ed ba eded ed Pocke Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Manua Te Te ap Te Te ap aap ap ach ch aava ava ch ch ava ch ava ava dava dscientifiche non ava dnon dcessere dcnon non enon eepiù efiche peppepocket. epeppocke ùpop eùpop ùapocke ppocke ùpocke Visto l’incremento ol’incremento nc emen esponenziale oPocke eManual ponenz adelle eTe informazioni eTe naaaoap maz on scientifiche apocke upocke Visto VV l’incremento odence nc emen esponenziale oed eoPocke ponenz adelle eTe de informazioni erischiava maz on scientifiche en uaùpocke ou oo Visto V odence nc emen eaesponenziale addelle ede enaaap nch cdeen en soprattutto Visto V l’incremento odcon nc emen ponenz ade de neumaz oeava csempre en fiche aecon u o Aevidence A A fine A A fine fine A fine dA fine dfine con dcon con en con en con en en een en aesponenziale ePocke en eaemed med aponenz med med aemed co med med co dco co dco po dco ddpo po addelle eainformazioni po uueauoeueuch neuneedi enemaz enenoeoeon nnonoedomaz enmaz noomaz maz omaz maz omaz on maz maz on on on on emp eemp emp eecon econ econ con lA fine A A fine fine A di consentire dbased dddfine con dcon con en con en en en al ePocke en eeaeemedico aeaaeManual med eaManual amed med co di co dco dco po ddpo po apo apo tutte eeaarischiava eaeauaeeuaeauinformazioni eeuaeuaeele eeava emp con epocke econ epocke con econ A A fine A A fine fine fine dfine fine dcon dba con ddba con ded con en con en en eaeomed eaManua amed med med co dportare co dco po dco po dpo po po adepo euuedi nnon eomaz non onoscientifiche maz nomaz oon maz maz on on on emp on on emp emp emp eemp emp con eop econ con con econ con ev dence ba iled Pocket Manua Terapia Te ap non essere eon eemp più eon pemp ùsoprattutto vidence ev dence based il Pocket Terapia Te ap rischiava apo cheueeinformazioni non denon essere eon epiù eemp pemp pocket. ùpocket. evidence ev dence based il ed Pocket Pocke Manual Manua Terapia Te ap rischiava a ch ava di non d non essere e e più e p pocket. ù pocke evidence ev dence ba il ed Terapia Te di dggddone eapiù eenvece pnvece pocket. é éalaéééA aéa“po a“po é“po a“po “po n“po “po n“po oobased noca ca oe” ca e” e” ca e” èe” dec èPocke èèèmed dec dec èdec èodec dec odoManua oodospostare odpo dpo dpo po adpo po po naneve nve ve nve one ve ve one one done gone done dggdadnon gaessere deginvece gaeaeenvece agenvece aeemp nvece envece dnvece ddpocke ddddddd éfine “po n“po nonnncon oncon nooonnca ooca ca oe” ca si e” ca èPocket deciso èe” èmed dec èdec èdec dec oodec dportare odpo dpo dpo po atutte ain eeaaeapo eaap eanuaeeaversione nerischiava eueanve ve neve ve one one one digitale, one done aggdon agedagon nvece di nvece decon dùdcon aééé“point éaaaéfine aé“po adi “po éa“po aadi “po adnconsentire “po ncare” noen ca oca ca oe” e” ca e” ca e” e” dec èmed dec dec èManual dec èdi dec odododdportare odpo opo dpo po aaaetutte nle eanauele nneinformazioni eve nve ve ve one ddnon eaaon deagesempre envece aenvece eemp nvece nvece dnvece Al di dof en al emedico amedico di co ech noava oone maz sempre Al fine Afine consentire al ee” amedico di co ddoportare apo epo enve informazioni nenone maz sempre emp con econ Al A fine fine consentire d con en al e a di co d a tutte e le informazioni n o maz con e con Al A fine fine di consentire doenu en al econ medico ameno med co po aopa eeog upiù sempre emp em eeeal m na em m m na m na na m na con con con con enu con enu enu enu meno enu meno meno meno meno meno con con con ucon con con uadudi aouauuoaaaule uoaoportare oauoaepatologie ooaeoaeoopa opa oin opa eopa eoog pa oonpa opa og eog ove og ole peog epùepinformazioni epeùpùpdigitale, ùedeaapaùoeueùuaaugeeùaueumaz aueuazzando zzando zzando zzando eeeeecon eee con e eeal ea“point na m ina na contenuti con con con con enu con enu enu enu meno enu meno meno consultati con con con ucon uaduucon eoaaepa oeeaepa pa oog og ove og og eog epopeog rare ùaednùpaeùaputilizzando uezzando zzando zzando le esé m m eeam m ena m na na m na con con con enu con enu enu meno meno con con adpo oepa etutte pa onopa eove og eog eùog edigitale, ùppone eapeùùpaùdigitale, eueinvece einvece uueon zzando uzzando zzando zzando sé ém “po of ncon ca si e” èmeno èmeno oudi eeoversione nvece di éiminarli, éeeal “point “po of nna ocare” ca si e” èenu deciso èmeno dec di odi spostare in eeaepa one gd ageaeuinvece eauzzando nvece dizzando d dedeee e e éna “point ana “po of ncare” care” ca si e” èdeciso deciso èèdec dec ospostare spostare ddipo in enversione versione one azzando nvece sé al éecno “point aecno “po si deciso è dec o spostare dpo ain eog versione neve one digitale, ainvece e ledi nvece di d uove nuove nuove nuove nuove nuove ecno ecno ecno ecno ecno og ecno og og eog og eoog eof eneeenu eecare” enoenenenmeno eeca ennene eeneene ne ee” ne ene ne uove nuove nuove tecnologie nuove ecno ecno og og eog eog eninternet. og eeog nmeno nuove nuove nuove nuove nuove ecno ecno ecno og ecno eog og ennnene ene nenne ne neconsultati ne ene ene ne ne eliminarli, m na contenuti con consultati con le oopatologie epo papa più pùrare ùùautilizzando aeutilizzando eueudugzzando zzando liminarli, eenuove m na iiecno contenuti con enu meno meno con uuuoaoale ole patologie epatologie pa ooog più epiù prare le lee e e eliminarli, e m na i contenuti con enu meno meno consultati con o a e o og e p rare a utilizzando zzando eliminarli, econ m na ienu contenuti enu consultati con uafi oaabe le oeeabe patologie oechem più eono pstati rare ùono aautilizzando Que Que Que Que Que Que con con con enu con enu con enu enu ex enu ex ex acon ex acap aancap aex acap acap omeno cap cap ooparagrafi, omeno oopa pa pa pa afi ag ag pa ag afi afi ag abe afi afi abe abe eeabe eabe eeeeabe echem echem eechem chem echem chem chem ono ono ono ono ono aono aepo aaapo po apo aapo po aaapo uesti Que Que Que contenuti con con enu con enu enu enu extra, enu ex ex ex anex acap cap acap oocap oopa pa ag pa ag ag pa afi ag afi afi ag tabelle abe afi abe abe schemi, eechem sono ono aono portati aono apo apo Que Que Que Que Que Que con con con con con enu con enu enu enu ex aecap acap cap oopa opa ooag pa oag pa pa ag pa afi ag ag pa afi ag afi afi ag abe afi abe afi abe abe eeechem eepa echem chem chem eog chem chem ono ono ono po aaupo po apo apo aazzando aaale aa a e nuove nuove tecnologie ecno og eex internet. eacapitoli, ne uove nuove tecnologie ecno og eog eex internet. eex ne nuove tecnologie ecno eeex internet. eeex neaecap nuove tecnologie og internet. ecap nneeoparagrafi, ne pa ag afi unuove uuuQue uuuwww uwww ucontenuti www www cwww ccr bd cccbd cbd com bd bd ccom com bd com bd com com uQuesti www.scribd.com. www www ucontenuti www cr cr bd cr bd cr bd com com bd com com uwww www unuove uwww www www uwww ucontenuti www ccon cbd cenu bd cecno bd cextra, bd com com bd com enu ex aecapitoli, tabelle abe eschemi, e echem chem sono ono stati aportati Questi Que con extra, ex capitoli, acapitoli, cap oparagrafi, papa agag afi tabelle abe e eschemi, eeschemi, sono ono stati portati a portati popo a aa Questi Que con enu extra, ex a cap o paragrafi, afi tabelle abe e chem sono ono stati a po Questi con enu oepo paragrafi, pa ag afi tabelle abe eeutilizzando euschemi, chem ono stati portati auouo po a Tsu T am T am T am am eT am am eQRcode econtenuti QRcode QRcode QRcode eex eoeooeeeoeopotrà oeeepo po po àpo po àààagg àagg agg unge agg agg unge unge unge eeunge unge eeueeueeueueuuueezzando zzando zzando zzando zzando uo uo ramite Twww.scribd.com. TT am TT am ieQue eeeeam ecr QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode il extra, lettore eeeoeecapitoli, oeaeoeeoeeoooliecap po po àpo po ààpo àagg àagg agg unge unge unge unge eeunge zzando ilzzando suouo uo uo uouo T am am am am eT am eeQRcode eecQRcode ecQRcode QRcode QRcode QRcode QRcode oepo epo po po àraggiungere po ààagg ààagg agg àagg agg unge agg unge agg unge unge uzzando ueuzzando uuzzando zzando usono zzando zzando zzando uo uo uo uo uo www.scribd.com. uam www bd com uTsu uTT www bd com www.scribd.com. uma www bd com su www.scribd.com. uiphone www cab bd com ma ma ma ma phone phone ma phone phone phone ophone oooQRcode ab oooab oab oeab eab eeil eab equa eequa equa oequa oaqua oqua ane ane oravvisasse ane ane avv ne ne avv avv avv araggiungere eaaaeala aeeaeanecessità aaeanece eanece nece nece nece nece ààupotrà àààpo àpo po àààpo po àaàilàaàava àasuo va ava vava martphone ma ma ma phone phone ophone oeab eeab equalora eeelettore qua equa oequa ooaone oaone aone avv avv avv avv aàavv aaavv eaunge eunge nece po po po salvarli po àasuo va va ava ma ma ma ma phone ma phone ma phone otablet ooab ab oab ab oacqu ab eileab equa qua oeoaane ane ne ane ne ane avv ne avv ne avv avv aavv eagg aaeaeaagg eeaaenece aaeanece nece aanece aenece ààuàpo ààzzando po po àààpo va àaava aàasuo va va ava ava Tramite T am QRcode eoqua potrà po utilizzando uo Tramite T am iphone eeiphone QRcode QRcode il lettore eequa oqua li eooali potrà po raggiungere àavv agg utilizzando enece unece zzando ilàapo uo Tramite T am e QRcode QRcode lettore e li e potrà po raggiungere à unge utilizzando e zzando il uo Con de E book Pocke Manua Te ap a 2023 Tramite T iapp eapp QRcode QRcode il eaaane obaaane ebabbabbeabaaebpotrà agg unge utilizzando eà upo salvarli zzando ilva suo uo u po a e am am am am eam am eam eeapp eapp eapp ca app app ca ca ca on ca on ded ca on on on ded ded on ca ca aca ca ne alettore ca aaca ane ca ane ane ane abaeaSc deedSc aSc dàSc Sc dSc Sc Sc bd bd bd amite am am eapp eeeapp app eapp ca on ded ca on on ded ded on ca ded aded ca ca ne aane ca ane eabaavv ebeeedabbdebaeaeadpo adSc bd dSc Sc bd bd bd am am am eam am am eam eapp app app ca app ca ca ca on ca on ca on on on ded ded on ca ca ded aca ca ane ane ne ca abne ne baeli ane addadeaSc adaraggiungere adbd Sc bd deabd Sc bd Sc bd bd bd bd potrà smartphone ma phone oeapp oca ab eded eded qua one ravvisasse la necessità abd nece martphone ma phone oca otablet ab eded qualora equalora qua one aoane ravvisasse avv aaden la eSc necessità nece àapotrà po salvarli à àsalvarli ma phone otablet tablet ab eded qualora eded qua ne ane ravvisasse avv apo potrà àone po àa nava aenza vaenza www com4pub acqu eeedla ceve ema smartphone ma phone odedicata eeeave econ qua oenu ne aenu ne ravvisasse avv la necessità azone nece potrà àanche po salvarli àomagg aenza va o cod ce asmartphone Sa Sa àSa Sa àam co ààco Sa àco àco co àco po co co po po po bpo po bboca ebopo bbbeave ebave btablet eeave ebbave ebave ave eab eave ave eave ave con equalora con ecom con con enu con enu con enu enu enu emp emp emp eemp emp aeemp eeaeeadaeSc eaaedapo deaaeapo addpo denecessità apo dezapo po dznece po zpo po zzvzone one one zone anche zanche one anche anche anche enza enza atramite Sa à Sa co à Sa à co co à po co po po po b po po b e b e e b e ave e e ave e ave e con e con e enu con enu con enu enu enu emp emp emp emp e emp emp e a e a d a d one z one anche anche anche enza enza enza enza enza Sa Sa Sa à Sa Sa à Sa à co à co à co co po po po e ave e e e con e con e con con enu con enu con enu enu enu emp emp emp emp e emp po a d d po d po po d z one po z z one one z one anche z one anche one anche anche anche anche enza enza enza enza enza l’application e app on ded ca nella a ne libreria a b e di a Scribd. d bd ramite amam l’application el’application cacadedicata ondedicata ded canella anella ne libreria alibreria b bedi adiScribd. daScribd. ScScbdbd tramite eoapp on ded ca aca ne aSc eSc tramite am l’application eooooaonaoaacce ca dedicata on ded nella libreria aSc bSc ebd di aègèubd Scribd. d pe u zzo de nuova app caz pe phone oco co co co egamen co egamen co egamen egamen egamen egamen oaapp naoaaaapp eonanabnne nnanane eaeavere eenaenne no ne ene L ene L accoun ne L Lcontenuti accoun L accoun accoun L accoun accoun daenu ddne dddsempre Sc dbd Sc dbd bd bd èabd bd gdbd èèbd ègdisposizione ggèaègdguaagèugèudogaaauaèuSc ogauued auougpo ed aued ooed obd ued oued èed ed oed ed agg èed ed èanche agg agg èone ung agg ung ung bung ung eeenza bbung beebebbPC eeebbeeebeeSma o co co egamen co egamen egamen egamen o a e n o e n e ne ne e ne L e ne L accoun ne L accoun L accoun L accoun accoun d d Sc Sc d Sc d Sc bd Sc è bd g bd è è è g a a o o o è ed o è agg è è agg agg agg è ung ung agg ung ung b b ung e b b co co co egamen co egamen co egamen egamen egamen egamen o o o a o n n e ne n e ne e ne L ne L accoun L accoun L accoun accoun Sc d Sc d Sc Sc d bd Sc bd Sc bd è bd g è g a u a u a u o o o ed è o è agg è ed è agg è agg agg è ung agg ung agg ung b ung e Sarà Sa così à co possibile po ave i e con emp a e a z one anche senza Sarà Sa così àPocket possibile po bTerapia avere eTerapia i econtenuti con enu sempre emp aedisposizione dVersion? z Cosa one anche senza enza Sarà Sa così àco co possibile po bTerapia avere eave ave iave econtenuti con enu sempre emp aaama eVersion? disposizione aama dpo po zanche one anche anche senza enza Pocket Pocket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia 2014 2014 2014 2014 Hyperlink 2014 Hyperlink Hyperlink Hyperlink Hyperlink Hyperlink Version? Version? Version? Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? Sarà Sa così àManual co possibile po bne avere ecompu i2014 contenuti con enu emp eVersion? disposizione daca zCosa anche anche senza ocket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia 2014 2014 Version? Version? Version? Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? nche anche anche anche anche anche da da da da un da da un un pe un un pe pe ona pe ona ona compu ona compu compu compu compu e2014 e2014 ed2014 qua edHyperlink dHyperlink qua qua qua abd abook ma aVersion? ma ma ca ma ca oca ca oeche eoCosa oeda che che che che da ab da ecambia? ab ab eab eoenza Pocket Pocket Pocket Pocket Pocket Pocket Manual Manual Manual Manual Manual Terapia Terapia Terapia Terapia 2014 2014 2014 Hyperlink Hyperlink Hyperlink Version? Version? Version? Version? Cosa Cosa Cosa Cosa Cosa cambia? cambia? cambia? cambia? nche anche anche anche da da un da da un un da pe un pe pe un pe ona ona pe ona ona compu ona compu e2014 deee2014 deeHyperlink qua dedeHyperlink qua qua qua aHyperlink qua aasempre aE ama aèaama ama ma ca ca oma ca oma oma eoca che che che che da da da ab da ab ab ecambia? oab eda ecambia? ab oecambia? oeeeeab oeeab eManual ab Pe acqu oddi de uaeuca eeCosa aab aeda o me aeeeà nece a o anche anche anche anche anche anche da da un da un da un un un pe pe ona ona pe ona ona compu ona compu compu compu compu eHyperlink deScribd dHyperlink dqua qua dqua qua aègratuito ma ma aca ma ca ca ca oca eooed oed eCosa oeraggiungibile che eeda che che eone da che che da da ab da ab ab ab collegamento co egamen aun ointernet. internet. aTerapia npe eona L’account L accoun di ddqua Sc èama gma aca ooca èepo raggiungibile èep agg ung beoab ollegamento co egamen aun ope ape neTerapia enTerapia ne L’account Lcompu accoun di Scribd dqua Sc bd èqua gratuito gca aVersion? uVersion? ed oed èed raggiungibile èche agg ung bda collegamento co egamen a o internet. a e ne L’account L accoun Scribd d Sc bd è gratuito è g a u ed o è è agg ung b e collegamento co egamen aTerapia oPe internet. nnon enon ne L’account L accoun Sc gratuito guauascientifiche auescientifiche ed oQRcode ed èQRcode raggiungibile èQRcode agg ung b e oma ooVisto ma oma ol’incremento ma ma ophone ma phone ma phone ma phone phone phone phone Pe Pe Pe Pe ch ch Pe ch ch non ch non ch non vo non non vo vo evo vo vo eacqu evo vo eHyperlink onon eeoeinformazioni onon non oonon odi enon onon non non odnon non non po po po eVersion? epo po ema escientifiche uca QRcode eQRcode QRcode esoprattutto QRcode QRcode può può può può Pocket Pocket Manual Manual 2014 2014 Hyperlink Cosa cambia? cambia? ma phone Pe Pe Pe ch ch ch ch non ch non ch non non vo non non vo vo evo vo e2014 edelle vo eedelle edelle oedi edelle oedelle edelle oinformazioni edelle oeinformazioni po po po epo po eVersion? eVersion? ebd eVersion? uVersion? ascientifiche eeèueuscientifiche aoltre aoeaeeCosa QRcode eaeuCosa può può può può Visto Visto Visto Visto Visto l’incremento Visto l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle informazioni informazioni scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto soprattutto onche oVisto ma ophone oVisto ma ma oVisto ma phone ma phone ma phone phone phone phone Pe Pe Pe ch Pe ch Pe ch ch ch non ch non non non non vo edelle vo einformazioni einformazioni non eoinformazioni oo enon oScribd non omarca non po epo eèuVersion? escientifiche po eoltre escientifiche eoescientifiche eeaueuche uscientifiche auoa@gma eQRcode aeaesoprattutto aCosa QRcode esoprattutto QRcode QRcode QRcode QRcode può può può può può Pocket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2014 Hyperlink Cosa cambia? cambia? isto Visto Visto Visto Visto l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle delle delle informazioni scientifiche soprattutto soprattutto anche anche da da un un personal ona compu dHyperlink qualsiasi qua anon marca che che da da tablet epuò nv ape ePe aaTerapia pcomputer ova d ainformazioni ma com com nuova app da Pocket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2014 2014 Hyperlink Hyperlink Cosa cambia? cambia? l’incremento l’incremento l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale esponenziale esponenziale delle delle delle delle informazioni delle informazioni informazioni informazioni informazioni informazioni scientifiche scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto soprattutto anche da da un un personal pe ona computer compu di qualsiasi dedi qua ca da da tablet ab opuò eab oLa anche anche da da un un personal ona computer compu dqualsiasi qua aema marca ma ca oltre che eoesoprattutto che da da tablet Pocket Pocket Manual Manual Terapia Terapia 2016 2016 Hyperlink Hyperlink Version? Version? Cosa Cosa cambia? cambia? anche anche da da un un personal computer compu edi dqualsiasi qua aedi marca ca che epiù che da da tablet emp emp emp emp emp cemen emp cemen cemen cemen cemen ebased dilbased ebased egPocket dililediledPocket gpe aePocket dilchi gPocket eagPocket dilgPocket ech gPocket agPocket eManual eona eManual nk QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode erischiava eaedi adi edi adi ve adi ve àve enza ààve àve enza àoltre àpiù pessere enza pob ppob ppiù ppiù ob em ob pob ob em em ob em aob em aab em aaem aaaeaab mp emp emp cemen emp cemen cemen cemen ecemen ePer ePocket aPe edil gesponenziale dilegPocket eadPocket ape aePocket eagManual enon aeeaManual nk enon nk nk nk oManual nk onk oTerapia ooTerapia oedelle oTerapia oTerapia oQRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode erischiava aeaeeedi ve ascientifiche enon anon ve àascientifiche ve àve àve enza àenza enza enza àenza enza ppiù enza pob pob ob ppocket. ob em ppocket. em em ob em em vidence evidence evidence evidence evidence evidence based based based based based Pocket Manual Terapia Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava non di non non di essere non essere essere essere più essere pocket. più pocket. emp emp emp emp emp cemen emp cemen cemen cemen cemen cemen dileegdbased gil ach gil dil aeaManual aManual nk eManual nk nk oManual nk oTerapia ooTerapia oeTerapia oinformazioni oTerapia oooQRcode oeoTerapia QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode earischiava eascientifiche eaaeeve anon enon adi ve àma ve anon ve enza enza àiessere àenza enza ppocke enza ppocket. psoprattutto ob pob em pob ob em em em apocket. em aa aee ap a com A vidence evidence evidence evidence evidence evidence based based based based iledbased il Manual Manual Terapia Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava rischiava di non di essere essere essere più più pocket. più pocket. pocket. oVisto smartphone. oVisto ma phone volesse vo eTerapia non orischiava non potesse po usare eàve unon aààve iessere eenza QRcode QRcode può può evidence evidence evidence based based ilegdil Pocket Pocket Manual Manual Manual Terapia rischiava rischiava rischiava rischiava di di non di non di essere non essere non essere più essere più più pocket. più pocket. più pocket. pocket. pocket. pocket. martphone. ma phone Per Pe chi non non volesse vo eTerapia oTerapia non non potesse po usare eaeeve uusare awww ienza enon QRcode può può QR C l’incremento l’incremento esponenziale delle informazioni informazioni soprattutto o smartphone. o ma phone Per Pe chi ch non non volesse vo e o non o non potesse po e u a e QRcode QRcode può può nome “Terap a +” acce b e a nk manua Visto Visto l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle delle informazioni scientifiche soprattutto soprattutto Visto Visto l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle delle informazioni informazioni scientifiche scientifiche soprattutto soprattutto ofine smartphone. ma phone Per Pe chi ch non non volesse vo edelle otutte etutte non oinformazioni non potesse po escientifiche usare escientifiche usempre asempre i esempre QRcode QRcode può può on con con con enu con enu con enu enu o enu de o enu o o de de o de de o de de de a de de o a de a a de o o a o a o o Visto Visto l’incremento l’incremento esponenziale esponenziale delle informazioni soprattutto soprattutto a con a a a enu a con o de enu de o a o de a o Al Al Al fine Al Al fine fine Al fine di fine di fine consentire di di consentire di consentire consentire di consentire consentire al al medico al al medico al medico medico al medico medico di di portare di di di portare portare di portare portare tutte tutte tutte le tutte tutte informazioni le le informazioni le informazioni informazioni le informazioni informazioni sempre sempre con con con con con con con con enu con enu con enu enu o enu de o enu o o de de o de de o de de de a de de o a de a a de o o a o a o o levidence Al fine Al Al fine Al fine Al di fine di fine consentire di di consentire di consentire consentire di consentire consentire al al medico al medico al medico al medico medico di di portare di portare di portare portare di portare portare tutte tutte le tutte le informazioni le le informazioni le informazioni sempre sempre sempre sempre con con con con con semplicemente emp cemen digitare e d g il e link nk sotto o il o QRcode QRcode e arriverà e a ve senza à enza problemi p ob em al a Al Al fine Al fine fine di fine di di consentire di consentire aleManual medico medico alManual medico medico diTerapia di portare di di portare di portare portare portare portare tutte tutte tutte tutte tutte tutte le informazioni le informazioni informazioni informazioni le informazioni informazioni sempre sempre sempre sempre sempre sempre con con con con cone an emplicemente emp cemen digitare ePocket ailal QRcode QRcode ele arriverà ele ale ve senza ààessere enza problemi ppocket. ob em evidence based based ilconsentire Pocket ilzzab Pocket Manual rischiava rischiava di non di non essere più più pocket. semplicemente emp cemen digitare dailgadigitare gPocket aeManual il eal link nk sotto oTerapia odi QRcode QRcode ecom arriverà ePMTe acom ve senza enza problemi paBa ob em alcon aon vidence evidence based based il ileudde Pocket Manual Manual Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. evidence evidence based based ilof Pocket Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. èconsentire uape on ne eilTerapia off ne A n ePMTe no po ono ova m semplicemente emp cemen esi dil gPocket ana il eana link nk sotto oacebook il oacebook QRcode QRcode ecom arriverà ePMTe aPMTe ve senza àinvece enza problemi pocc ob em alon a Gcontenuto G az G G az G e az az G a e az e e a az a ape e a e a ape a ape u ape u a u a u de u de a de a de pag a de a a pag pag a pag a pag pag www na na www na www www na www acebook www acebook acebook acebook acebook com com com PMTe PMTe PMTe ap ap aBa ap ap aBa ap aBa aBa ap aBa occ occ occ on occ on evidence evidence based based il Pocket Manual Manual Terapia Terapia rischiava rischiava di non di non essere essere più più pocket. pocket. az G G ea az az G ea ea ea az ape ea ape ea ape ape u ape u ade u ade ade ade apag ade ade apag apag apag apag nawww apag nawww nawww nawww nawww nawww acebook acebook acebook acebook acebook acebook com com com com PMTerap com com PMTerap PMTerap PMTerap PMTerap PMTerap aBar aBar aBar aBar aBar occ aBar occ occ occ on on occ on on on on é sé al sé sé al sé “point al al sé “point al “point “point al “point “point of of care” of of care” care” care” of care” si care” si è si si deciso è si è è deciso si deciso è deciso è deciso deciso di spostare di di di spostare spostare di spostare spostare in versione in in in versione versione in versione versione digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece di di di di G G az G G az G e az az G a e az e e a az a ape e a e a ape ape a ape u ape ape u a u u de a u a a de u de a de a de pag a de a a pag pag a pag na pag na pag www na na www na www www na www acebook www acebook acebook acebook acebook com com com com PMTe com com PMTe PMTe PMTe PMTe ap ap aBa ap ap aBa ap aBa aBa ap aBa occ aBa occ occ on occ on occ on on on sé al sé sé al sé “point al al sé “point al “point “point al “point “point of of care” of of care” of care” of care” si care” è si deciso è si è deciso si è deciso è deciso deciso di di spostare di di spostare di spostare spostare di spostare in in versione in in versione in versione versione versione digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece di di di di di con enu desiderato. o de de a o sé al sé al sé “point al “point al “point “point of of care” of si si deciso èmedico sièmedico deciso sideciso èdeciso èdeciso deciso diportare di spostare di di spostare di spostare spostare ditutte spostare spostare in in in in versione in versione versione ininformazioni versione versione digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, digitale, invece invece invece invece invece invece dicon di di dididi lAl contenuto aAl con enu desiderato. oconsentire deofcare” de acare” oal Al Al fine fine di consentire di alaal didi di portare tutte tutte leversione le sempre sempre con contenuto con enu desiderato. oanno de de omedico Al fine fine di consentire di consentire alcare” medico al medico portare portare tutte le informazioni leinformazioni sempre sempre con con Al fine fine consentire di consentire medico di portare le informazioni le informazioni sempre sempre con con m contenuto con desiderato. oanno de de aal umen umeno p on co ainvece g geliminarli, uG geliminarli, en ugeliminarli, geliminarli, uuuen en ufine en po en po po po anno po anno anno anno ugge ugge ugge ugge ugge ugge eoconsultati emeno oconsultati eedi econsultati po oocu oedi epo po po po oopo amen po po amen amen amen dua ootutte otutte dapatologie dgomen aainformazioni dle gomen apiù gomen amaceu gomen gomen da da da da ca da ca da ca ca aceo ca ca aceo aceo ale aceo ale ale ale Al Al fine di consentire di consentire al al portare di portare tutte le informazioni sempre sempre con con geliminarli, geliminarli, ug u“point uaz po udi po po anno anno po anno anno anno anno ugge ugge ugge eugge emeno odeciso econsultati ooconsultati eaemedico oeeconsultati opo oportare amen po amen ole odle ole opatologie dle apatologie odversione dle gomen daodoo apatologie acom apiù gomen da da da ca ca ca aceo aceo aceo aceo amaco aceo adi ale aaceo aog liminarli, eliminarli, eliminarli, iapo ienu ipo icare” contenuti iupo meno meno meno meno le oamen ooamen oamen le otutte le le le patologie più più rare più rare più rare rare utilizzando rare rare utilizzando utilizzando utilizzando geliminarli, geliminarli, geliminarli, guen geliminarli, en geliminarli, uen uen en en upo en uen en po en po po anno anno anno anno ugge ugge emedico eopo oconsultati owww eopo po odi po po oamen amen po po amen ole amen din ocom oaoddpatologie dgomen ogomen dagomen aapiù adgomen gomen gomen ainformazioni gomen agomen gomen da da da da ca da ca da ca ca aceo ca aceo ca aceo aceo aceo ale ale ale ale ale aleco ea y d a iueen contenuti iacontenuti icontenuti iiicontenuti contenuti contenuti icontenuti contenuti icontenuti contenuti meno meno meno consultati consultati consultati consultati le ospostare oamen le patologie le patologie oamen le patologie patologie patologie più più più rare più rare rare utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando le le le le Grazie all’apertura e“point ape uugge della augge de pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni na acebook PMTe ap aBa occ on contenuti icontenuti icare” contenuti icontenuti contenuti meno meno consultati consultati consultati consultati oamen le opatologie oamen le patologie patologie opatologie patologie più più più rare più rare più rare rare utilizzando rare utilizzando rare utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando Grazie G az all’apertura ea ape della ade apag nawww acebook PMTerap aBar occ on sé al sé al“point of of care” si èmeno si deciso èmeno di spostare di in in versione digitale, digitale, invece di Grazie G az all’apertura ape udella apagina pagina apag pag www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni na www acebook com PMTe ap aBa occ on éiminarli, al sé “point al “point of care” of care” si èugge si deciso èameno deciso di spostare di spostare in versione versione digitale, digitale, invece invece di di al sé al “point of of care” si èinternet. si deciso èueèwww.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni deciso di spostare di spostare in versione in versione digitale, digitale, invece invece di di Grazie G az all’apertura e“point aceve ape uede della ape de pagina aueuabo pag www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni na www acebook com PMTe ap aBa occ gsé d d d g a g d g e a d g a e a e g e a v e e a e ceve v v e v ceve e ceve v ceve v ceve a ceve pe a a a pe a pe a pe u e e u u e u ed e u u e e u z ed e ed on e z z ed on on z on sé al sé “point al of care” of care” si si deciso è deciso di spostare di spostare in versione in versione digitale, digitale, invece invece dion di egamen o g d d a g g e d a e a e g e v e e a e ceve v e v ceve e v ceve v a ceve pe a a pe pe a pe a pe e pe u e e u e u u e u ed e e ed z ed ed on z z z ed on on on z on uove nuove nuove nuove nuove tecnologie nuove tecnologie tecnologie tecnologie tecnologie tecnologie e internet. e e e internet. internet. e internet. internet. gno e am d a o o uno canne pe QRcode e c co d g d d d g a g d g a d g a a e g a e a e v e v ceve e v ceve v ceve a ceve pe a a a pe pe a pe e a pe e pe u e e u e u u u u ed e u u e e ed u z ed e ed on e z ed z z ed on on z on z on on uove nuove nuove nuove nuove tecnologie nuove tecnologie tecnologie tecnologie tecnologie tecnologie e internet. e e e internet. internet. e internet. e internet. internet. gli g utenti u en potranno po anno suggerire ugge lo spostamento o po amen di o argomenti d a gomen dal da cartaceo ca aceo al a nuove nuove tecnologie tecnologie esuggerire internet. emeno internet. internet. lieliminarli, geliminarli, utenti unuove entecnologie potranno po anno suggerire ugge lo econsultati spostamento ospostamento poopo amen di opatologie argomenti do argomenti apiù gomen dal da cartaceo ca aceo al a leale eliminarli, eliminarli, ipotranno contenuti ipo contenuti meno meno consultati consultati ole le oamen patologie le più più rare rare utilizzando utilizzando leal mm gli g utenti u en anno ugge lo e o di d a gomen dal da cartaceo ca aceo liminarli, i contenuti i contenuti meno meno consultati o patologie le patologie più rare rare utilizzando utilizzando le le eliminarli, i contenuti i contenuti meno consultati consultati o le o patologie le patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le gli gempegno utenti umpegno en potranno po suggerire ugge amen aqua gomen da ca aceo al Con Con Con Con Con Con mpegno mpegno dceve dcontenuti oextra, dextra, dne onextra, nextra, ecapitoli, onnle nextra, oneecapitoli, necapitoli, emp enemp nmeno emp emp eemp eemp emp pparagrafi, econsultati eparagrafi, eùplo ppneparagrafi, pconsultati eùspostamento ùomaz ntabelle ùnotabelle noomaz notabelle otabelle maz maz omaz on maz maz on ddqua dqua dàqua qua àsono qua àqua pe ààpe àsono pe àstati pe pe amo àdal pe pe amo amo che che che che eliminarli, eliminarli, idextra, meno le ootabelle patologie patologie più più rare rare utilizzando utilizzando le on Con Con mpegno mpegno mpegno dmpegno dodeddextra, oninternet. odextra, noodope eanno ointernet. nope oecapitoli, nofuture emp noeeecapitoli, ecapitoli, emp peuparagrafi, eùpemp epparagrafi, eùpùpnzparagrafi, ùnnopon maz omaz oon on on dele don qua dedoequa dargomenti àqua àsono amo amo che amo che che che che Questi Questi Questi Questi Questi contenuti contenuti contenuti contenuti contenuti extra, capitoli, tabelle tabelle eon schemi, eeon eschemi, schemi, schemi, schemi, edschemi, eschemi, schemi, sono sono sono stati stati stati stati portati stati stati portati portati portati portati portati Con Con Con Con Con mpegno dextra, dacapitoli, dextra, ecapitoli, neemp emp eparagrafi, emp eedizioni. eemp pparagrafi, eùparagrafi, eùed epparagrafi, ùpnoùpnùoparagrafi, ezùon pnoùpntabelle ùnomaz npo ùnotabelle nomaz maz nmaz otabelle maz on maz maz on on ddi on qua on ddqua qua dqua dsono àpe pe àpe àeamo pe àsono pe pe amo àamo pe amo pe amo amo che amo amo che che che che uesti Questi Questi Questi Questi Questi contenuti contenuti extra, extra, capitoli, paragrafi, paragrafi, paragrafi, tabelle tabelle emaz schemi, edon eschemi, sono sono stati stati portati portati portati digitale dnuove gCon atecnologie empegno viceversa empegno vcontenuti per future eemp ucapitoli, eparagrafi, ampegno nidextra, acapitoli, comunque atabelle ca co de u en ecartaceo vamo zche oportati a àaled pon b e Questi Questi Questi Questi contenuti contenuti contenuti extra, capitoli, capitoli, capitoli, capitoli, tabelle tabelle tabelle tabelle eon schemi, eon schemi, schemi, schemi, edqua equa schemi, schemi, sono sono sono sono sono stati sono stati stati stati portati stati stati portati portati portati portati igitale dnuove gQuesti aCon empegno econtenuti viceversa empegno vcontenuti ceve per aecontenuti le ueecapitoli, uparagrafi, eedizioni. ed nuove tecnologie eoper digitale dnuove gtecnologie acontenuti eempegno econtenuti viceversa eampegno vcontenuti ano pe le future uparagrafi, edizioni. ed zecno on tecnologie tecnologie eextra, internet. internet. nuove tecnologie eezz internet. eezz internet. digitale dnuove gompegno eoapp eapp viceversa eceve vapp ceve per aque pe le future eoaoauopiù uaaoeaooecno uecno edizioni. eecno ed zco on ouove no no no no no e e o e o e o app o o app app o app ezz app ezz app ezz ezz no ezz ezz que no no que no que que no que o que o a o a o a o o a o ecno o ecno og ecno co og og co og un co co og co un co un co un co che co un co che co che che co c che c pe che c c pe c me pe pe c me pe me me pe e me à me e e d à à e d d à d nuove tecnologie tecnologie e internet. e internet. o no no no e o e e o app o e o app ezz app ezz no ezz no que no que no no o que que o a o a o a o o a ecno o ecno o ecno og ecno og og og co og un co un co un un un che che che c c pe c pe me pe me me e à e e e d à à à d e d d à d u su www.scribd.com. su su www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. no no no no no no e e e e o e o e o app o app app ezz app ezz no ezz no ezz que no no que no que que no que o que o o a a o ecno a o o a ecno o ecno ecno o ecno og ecno og co og og co og un co co og un co un co un co un co che co un co che co che che co c che c pe che c c pe c me pe pe c me pe me me pe e me à e me e e d à à e à d e d à d à d d u su www.scribd.com. su su www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. Con Con l’impegno di fornire d o n sempre e emp e p informazioni ù n o maz on di qualità d qua speriamo à pe amo che che i su www.scribd.com. www.scribd.com. su www.scribd.com. www.scribd.com. sucontenuti www.scribd.com. www.scribd.com. Con Con l’impegno mpegno diextra, fornire dextra, ocapitoli, nocapitoli, sempre più epiù pparagrafi, ùpinformazioni ntabelle ontabelle maz dieschemi, qualità deschemi, speriamo à speriamo amo che che iportati Questi Questi contenuti contenuti extra, capitoli, paragrafi, paragrafi, tabelle eschemi, eschemi, sono sono stati stati portati portati Con Con l’impegno mpegno di fornire dextra, necapitoli, eeemp einformazioni otabelle maz di qualità dqua qua àpe pe amo che che i che pe me da gemp o no de vaz one de cod ce Questi Questi contenuti contenuti paragrafi, paragrafi, tabelle eoon eon sono sono stati stati portati Questi Questi contenuti capitoli, paragrafi, schemi, schemi, sono sono stati stati portati Con Con l’impegno fornire oelettore nelettore sempre elili più eùpotrà ppotrà informazioni ùaraggiungere ntabelle maz on di qualità dutilizzando qua speriamo àportati pe amo i aTramite da eTramite da da un eTramite da eeda eTramite da un un eun eun evun vQRcode zvQRcode oezQRcode zzvQRcode m ovapp oo12 oQRcode m gzozQRcode m ogm ogil m oextra, ggextra, gm gdm ogextra, gcapitoli, esempre ocapitoli, elettore Questi contenuti paragrafi, tabelle tabelle eutilizzando schemi, eutilizzando schemi, sono stati portati anostri eda da un eeda un eQRcode vQRcode ovempegno zovim gzQRcode zextra, ovm ogm m oegoil elettore gil oeil eoilolettore oil elettore Tramite Tramite Tramite ieun iun iiun ieovoapprezzino izQRcode il iloegelettore lettore lioliemp li lipotrà raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ilme il ildi suo il suo da eda da un eun eda un eQRcode vievQRcode eizm eQRcode zvQRcode m m zm ogdi m oeil ogm glettore oeil elettore olettore esalto ramite Tramite Tramite Tramite Tramite iQuesti izveeeieocontenuti izvQRcode il lettore licapitoli, lipotrà potrà lipotrà potrà raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando ilsono ilstati il ilsuo no lettori eeeun ezz questo no que olipotrà atecnologico olipotrà ecno og unico co che co che ci permetterà cutilizzando pe esuo àdche dportati Tramite Tramite Tramite QRcode iapp ilooeil lettore illettore il lilipotrà liparagrafi, lipotrà potrà potrà liraggiungere potrà potrà raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando utilizzando utilizzando ilsuo il suo ilsuo il suo il suo suo il suo suo ostri no lettori eeiun apprezzino ezz questo no que salto olettore apotrà oli ecno og unico co unun che co che ci permetterà cutilizzando pe me esuo àildi su www.scribd.com. su www.scribd.com. nostri no lettori oiapprezzino app ezz questo no que salto atecnologico tecnologico oepotrà ecno og unico co un che co che ci permetterà cci pe me esuo di àsuo uda www.scribd.com. su www.scribd.com. su www.scribd.com. su www.scribd.com. nostri no lettori eoqua oapprezzino app ezz questo no que salto oravvisasse adende tecnologico oeme ecno og unico co un che co che permetterà csalvarli pe me edadià u d en e ve à ch e a a ma A A A egu A A egu egu A egu e egu egu qua e e e qua qua e qua che e qua che qua che che che che uz uz one uz uz one uz one one uz pe one pe one pe pe p pe p ende pe p p ende p ende ende p ende d e e d d e d me e me d me d me chezza me chezza chezza chezza chezza chezza con con con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode su www.scribd.com. su www.scribd.com. A egu A egu A egu e egu qua e e qua qua che e che che che uz one uz uz one one uz pe one pe pe p ende pe p p ende ende p e ende e e me d d e me me d chezza me chezza chezza chezza con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode martphone smartphone smartphone smartphone smartphone smartphone o o tablet o tablet o tablet tablet o tablet tablet e e qualora e e qualora e qualora qualora e qualora qualora ne ne ne ne ravvisasse ne ne ravvisasse ravvisasse ravvisasse ravvisasse la necessità la la necessità la necessità necessità la necessità necessità potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli salvarli salvarli A A A egu A A egu egu A egu e egu egu qua e e e qua qua e qua che e qua che qua che che che che uz uz one uz uz one uz one one uz pe one pe one pe pe p pe p ende pe p p ende p ende ende p ende e ende d e e e me d d e d me e me d me d me chezza me chezza chezza chezza chezza chezza con con con con con QRcode con QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode Procedura d reg s raz one n a e d eg az one martphone smartphone smartphone smartphone smartphone smartphone o o tablet o o tablet o tablet tablet tablet e tablet e qualora e qualora e qualora qualora qualora ne ne ravvisasse ne ne ravvisasse ne ravvisasse ravvisasse ravvisasse la la necessità la la necessità la necessità potrà potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli salvarli salvarli dare da un e servizio un v z migliore. o m g o e smartphone smartphone tablet om tablet oilm tablet eolettore qualora elettore qualora equalora qualora ne ne ravvisasse ne ravvisasse ne ravvisasse ravvisasse ravvisasse ravvisasse la lanecessità la lanecessità lautilizzando necessità necessità lautilizzando necessità necessità potrà potrà potrà potrà potrà salvarli potrà salvarli salvarli salvarli salvarli salvarli are da un esmartphone servizio un eQRcode veiQRcode zvomigliore. ozmigliore. giltablet oilelettore Tramite Tramite i iQRcode iQRcode QRcode illettore line potrà line potrà raggiungere raggiungere utilizzando ililsuo suo ilsuo suo dare da un e servizio un o g e Tramite Tramite i i lettore li potrà li potrà raggiungere raggiungere utilizzando il il suo Tramite Tramite QRcode il il lettore li potrà li potrà raggiungere raggiungere utilizzando utilizzando il suo dare da un el’application servizio un eiche vdedicata zmigliore. odedicata m gone enella Tramite Tramite iuna QRcode QRcode il lettore ilonella lettore liea potrà lilibreria raggiungere raggiungere utilizzando ila suo ilegsuo a o po à qu nd n e e tramite tramite tramite tramite tramite l’application l’application l’application l’application l’application dedicata dedicata dedicata dedicata nella nella nella nella nella libreria nella libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd. di Scribd. di Scribd. Scribd. di Scribd. Scribd. amite tramite tramite tramite tramite tramite l’application l’application l’application l’application dedicata dedicata dedicata dedicata nella nella nella libreria nella libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd. di Scribd. di Scribd. Scribd. di Scribd. Scribd. A seguire A egu qualche eol’application qua istruzione uz per pe prendere pne ende dimestichezza epotrà ddi me chezza con con icon QRcode. QRcode tramite tramite tramite l’application l’application l’application dedicata dedicata dedicata nella nella libreria libreria di Scribd. di di Scribd. Scribd. Aramite seguire A egu qualche equalche qua che istruzione uz one per pe prendere pnella ende dimestichezza edimestichezza dedi me chezza con con iutilizzando QRcode. QRcode smartphone smartphone ol’application tablet otablet tablet ededicata qualora ededicata qualora ne ravvisasse ravvisasse la necessità la necessità potrà potrà salvarli salvarli e pa wo d pe c e p op o accoun Una vo A seguire A egu e qua che istruzione uz one per pe prendere p ende d me chezza con i QRcode. QRcode martphone smartphone tablet o tablet e qualora e qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità la necessità potrà potrà salvarli salvarli smartphone smartphone o o tablet e qualora e qualora ne ne ravvisasse ravvisasse la necessità la necessità potrà potrà salvarli salvarli A seguire A egu qualche epossibile qua che istruzione uz one per pe prendere psne ende dimestichezza dadisposizione me chezza con con ipotrà QRcode. QRcode QRCode QRCode QRCode QRCode QRCode QRCode che che che che cosa che che cosa cosa cosa cosa sono cosa sono sono come eicontenuti econtenuti come come ecome ecome come ssempre sseggono? ssempre seggono? seggono? eggono? smartphone smartphone opossibile tablet odedicata tablet esono qualora esono qualora ne la necessità la necessità potrà salvarli salvarli QRCode QRCode QRCode QRCode che che che cosa che cosa cosa sono cosa sono econtenuti econtenuti econtenuti scome ssempre eggono? sravvisasse eggono? sravvisasse eggono? arà Sarà Sarà Sarà Sarà così Sarà così così così possibile così così possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere avere isono avere contenuti isono iisono ienella contenuti contenuti isono contenuti ieenella contenuti contenuti sempre sempre sempre sempre aeggono? disposizione aadisposizione aeggono? disposizione disposizione adisposizione disposizione disposizione anche anche anche anche senza senza senza senza QRCode QRCode QRCode QRCode QRCode QRCode che che che che cosa che che cosa cosa cosa cosa sono sono sono sono ecome come come ecome ecome come ssempre sdi eggono? ssempre eggono? seggono? arà Sarà Sarà Sarà Sarà così Sarà così così così possibile così così possibile possibile possibile possibile possibile avere avere avere avere icosa avere contenuti iavere isono contenuti contenuti iiecome sempre sempre sempre aseggono? adisposizione aeeggono? aeggono? disposizione anche anche anche anche anche senza senza senza senza senza Sarà Sarà Sarà così così così così possibile possibile possibile avere avere contenuti iecontenuti iecome contenuti sempre sempre sempre sempre aeggono? aaadisposizione disposizione adisposizione adisposizione disposizione anche anche anche anche anche anche senza senza senza senza senza senza tramite tramite l’application l’application dedicata libreria libreria Scribd. di Scribd. ramite tramite l’application l’application dedicata dedicata nella nella libreria libreria di Scribd. di Scribd. “cod ce” eavere qu nd pcome ocede esempre con og n tramite tramite l’application l’application dedicata dedicata nella nella libreria libreria di Scribd. di Scribd. tramite tramite l’application dedicata nella nella libreria libreria di di Scribd. ollegamento collegamento collegamento collegamento collegamento collegamento apossibile internet. al’application aaainternet. internet. aon internet. aavere internet. internet. L’account L’account L’account L’account L’account L’account di di Scribd di di Scribd di Scribd Scribd di Scribd Scribd èun èèevo èun gratuito èuz èevo gratuito gratuito ed ed ed èed ed raggiungibile ed èed ed èad raggiungibile raggiungibile èad ollegamento collegamento collegamento collegamento collegamento collegamento aac internet. aon aac aac internet. internet. aon internet. aavere internet. L’account L’account L’account L’account di di Scribd di Scribd di Scribd di Scribd Scribd èun gratuito èun ègratuito èun gratuito gratuito èun gratuito ègratuito gratuito ed ed èed raggiungibile ède ède èanche raggiungibile raggiungibile raggiungibile èanche raggiungibile QRCode... QRCode che che sono sono eck epon sidi leggono? sScribd eggono? QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode ac ac on ac ac ac on mo on ac mo on mo dinternet. mo dinternet. qu mo dddqu qu dqu qu ck qu qu ck qu ck ededicata epon ck eepon ecome pon epon pon ecome pon pon esempre epon ono eScribd esempre ono ono eun ono un ono un ono evo un evo evo evo evo uz evo one uz uz one uz one one uz de one de de de ad zraggiungibile ad ona zraggiungibile ad zzraggiungibile zad ona ona zona zcod ona cod eona ona cod cod ece cod ace ce ce ace aba ce ba ace eba L eba L eL eL mmag L mmag mmag ne ne ne ne ne nene collegamento collegamento collegamento acosa internet. ainternet. acosa internet. L’account L’account L’account L’account di Scribd di Scribd di Scribd Scribd èun gratuito èun èaScribd. gratuito gratuito èuz gratuito èuz gratuito gratuito ed ed èone ed raggiungibile ède ède ed èad raggiungibile raggiungibile èad èad raggiungibile QRCode... QRCode che che cosa cosa sono sono e come e come leggono? s eggono? Sarà Sarà così così possibile avere iL’account contenuti ipon contenuti sempre sempre aeggono? disposizione disposizione anche anche senza senza QRcode QRcode QRcode QRcode ac on ac on mo on mo mo dmo qu mo dmo dcosa qu ck diddqu ck qu ck eck ck eeck pon pon eono esi ono eono ono evo un evo uz one uz one one uz de one de de ad zad ona zzona ad ona ona esenza zeona ona ecod eeeecod cod ce ecod cod ace ce ba ace aaace ba eba aba eba eeeL mmag L mmag mmag Lmmag mmag ne ne ne ne QRCode... QRCode che che cosa sono sono come e come si leggono? s QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode ac ac on ac ac on on mo on ac on mo mo on mo d mo d d qu ck qu d qu ck ck qu ck e ck e e pon e pon pon e pon e e ono e e ono ono e ono ono un ono un evo evo evo un evo evo uz evo one uz uz one uz one one uz de one de one de de de ad z ad ad z z ad ona z ona e z ona ecod ecod cod eecod ce ecod ce cod aba ce ba ce aba aba aaba eLeba aba eL emmag LLemmag eL emmag mmag LLmmag mmag L mmag mmag ne ne ne ne ne Sarà Sarà così così possibile possibile avere contenuti i contenuti a disposizione a disposizione senza Sarà Sarà così così possibile possibile avere avere i contenuti i contenuti sempre sempre a disposizione a disposizione anche anche senza senza QRCode... QRCode che che cosa cosa sono sono e come e come si leggono? s eggono? Sarà Sarà così così possibile possibile avere avere i contenuti i contenuti sempre sempre a disposizione a disposizione anche anche senza senza nche anche anche anche anche anche da da da da un da da un un personal un un personal personal personal computer computer computer computer computer computer di qualsiasi di di qualsiasi qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre oltre che che che che da da tablet da tablet da tablet tablet tablet tablet nche anche anche anche anche anche da da un da da un un da personal un un personal personal un personal personal computer computer computer computer di di qualsiasi di di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi di qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre che che che che da che da da tablet da da tablet tablet da tablet tablet o tablet o o o o ouna on con con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dinternet. nk nk deinternet. ddpersonal nk daeinternet. doedi depe oequick oodoeepe eope pe oepe ope nL’account pe nonncomputer nnomaz nomaz onmaz nomaz omaz maz odi one maz maz one one one agg one agg one agg agg un agg un agg un va un va un come va va come va come come va come un come un un cap un un cap cap un cap ocap cap ooda ooona una ooouna una ouna una abe una abe abe abe ace abe oabe aaaaoabe aaaun oba ooaoun aun goL’immagine un oun gafico ggafico un gafico gafico afico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe anche anche anche da da un da un da personal personal personal computer computer di qualsiasi di qualsiasi qualsiasi qualsiasi marca marca marca marca marca marca oltre oltre oltre oltre oltre che oltre che che che che che da tablet tablet tablet tablet collegamento aun internet. adeun L’account di Scribd di Scribd èun èun gratuito ed ed èun raggiungibile èun raggiungibile on con con ene con ene ene ene nk nk dun nk nk dpersonal eeededopersonal pe oddeope oL’account ncomputer ope onoomaz maz maz one one agg one agg agg un un un un va un come va va come come va un come un un cap un cap oda oda una oda una una abe abe oaabe un oaoaun aoun gaoL’immagine un goL un gun gmmag Pe Pe Pe Pe con con con con ene con con ene ene ene ene ene nk nk nk dun nk nk donk demo ope pe pe ope ope pe nL’account npon odi maz noone omaz maz oone maz one one one agg one agg one agg agg agg un agg un va un va un come va va come va come come va come come un cap un un cap cap un cap ocap cap cap oooona otablet ocodice oocodice una oeuna ooeabe una una oecod abe una una abe abe abe un goeafico un gafico un gafico afico gafico gafico afico Pe afico Pe Pe Pe Pe Pe ollegamento collegamento aac aon internet. L’account L’account Scribd di Scribd èun’evoluzione gratuito ègratuito gratuito ed èed raggiungibile ècap raggiungibile Icollegamento QRcode QRcode (acronimo qu response) ck enonL’account sono esono ono un’evoluzione un evo uz one del de tradizionale ad aabe barre. L ne collegamento collegamento aon internet. Scribd di Scribd èagg gratuito èun gratuito ed ed ètradizionale raggiungibile èQRcode raggiungibile QRcode QRcode (acronimo ac mo di quick qu response) ck evolesse pon sono emaz ono un’evoluzione evo uz one del de ad zzraggiungibile cod aace barre. abarre. ba eoaun mmag ne I QRcode QRcode (acronimo ac on mo di quick d qu response) ck e pon e ono un evo uz one del de tradizionale ad z ona codice cod a ce a ba L’immagine e L mmag ne collegamento collegamento a internet. a internet. L’account di Scribd di Scribd è gratuito è gratuito ed ed è raggiungibile è o smartphone. o o smartphone. o smartphone. smartphone. o smartphone. smartphone. Per Per Per Per chi Per chi Per chi chi non chi non chi non non volesse non non volesse volesse volesse volesse o o non o o non o non non o non non potesse potesse potesse potesse usare usare usare i usare QRcode i i i QRcode i i QRcode QRcode può può può può I QRcode QRcode (acronimo ac on mo di quick d qu response) ck e pon sono e ono un’evoluzione un evo uz one del de tradizionale ad z ona codice e cod a ce barre. a ba L’immagine e L mmag martphone. smartphone. smartphone. Per Per Per chi chi chi chi non chi non chi non non volesse non non volesse volesse volesse volesse volesse o o non o o non o non non o potesse non non potesse potesse potesse potesse potesse usare usare usare usare usare i usare QRcode i i QRcode QRcode QRcode i QRcode QRcode può può può può può ccede accede accede accede accede vda vilda vba ba vba ba ba ave aba aaaave ave aave ePer aave uno eechi ePer uno uno euno epe uno ma uno ma ma ma phone ma phone ma phone phone con phone con con con con una con una ouna una ocame omarca ooopotesse ocame ocame opotesse ocame ova ocame aoltre aoltre aaun aoltre eeaeun eche acapitolo, eun eieun eeun eda oun eeeda ooQRcode deeda dpuò cod dpuò cod cod ccod cod ccod ncannacnncncaonnacnaaanaun aeoaun aoaoapun opun aeeoegpun epun aepun epun epun apun aeaeaeeeaePe oontiene ocon smartphone. oaccede oanche smartphone. oaccede smartphone. oene smartphone. Per Per non chi non chi non non non non volesse volesse volesse ocon ouna non ocon non ouna non non usare QRcode ieda QRcode può può può può anche anche un un personal personal di di qualsiasi qualsiasi marca marca oltre che ccede accede accede accede vsmartphone. vba vvvda ba avba ave aba aave ave epersonal aave uno eeuno uno euno uno ma ma phone phone con phone con una una una ouna una ouna oun ova aocame eusare aun aun un aun un ocap un eun eun dda edooeeeuna cod ooduna edcod cod cod dcod cod nccnccabe oapun aafico aaeaapun aeaeaeaeee e ne accede accede accede accede accede vsmartphone. vlink vun ba vavba ba avun ba ba aave aPer ave aave echi aePer ave ave echi ecomputer uno ema uno ecomputer uno ma uno ma ma ma phone ma phone ma phone phone phone con phone con con con una con una con una oocame una ocame oocame oocame ocame ocame oocame oocame ocame ocame aeche eusare aun eaeun eda aieun un aun eun oicap eoeeoeotablet eoetablet oedoetablet cod otablet edeuna cod ectabella ddctabella cod cod dctabella nccabe naoanoaoaaun eooaun aeaoeaoegpun eopun egopun pun oepun aepun ePer nche anche da un un personal personal computer di qualsiasi di qualsiasi marca marca oltre tablet ouna contiene con ene nk diretto dpersonal eave per ochi l’informazione nma ophone maz one aggiuntiva agg come come un cap oddeduna abe oanaaoeaaoun grafico. Per anche da da personal computer computer di qualsiasi qualsiasi marca che che tablet ilba link nk diretto ddigitare eave per ouno pe l’informazione nvolesse ophone maz one aggiuntiva agg un come come capitolo, ooeoda o aoun grafico. afico Pe contiene con ene il link nk diretto d e per o pe l’informazione n o maz one aggiuntiva agg un come va come capitolo, o una grafico. afico Per Pe anche anche da da un un personal computer computer di di qualsiasi qualsiasi marca marca oltre oltre che che da tablet tablet emplicemente semplicemente semplicemente semplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare digitare digitare il il il il il il il QRcode il il QRcode il QRcode il QRcode QRcode e arriverà e e e arriverà arriverà e arriverà e arriverà arriverà senza senza senza senza senza problemi senza problemi problemi problemi problemi problemi al al al al al al contiene con ene il link nk diretto d e per o pe l’informazione n o maz one aggiuntiva agg un come va come un un capitolo, cap o una o una tabella abe o a un o un grafico. g afico Per Pe semplicemente mplicemente semplicemente semplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare digitare digitare digitare digitare il il link il il link il link link il sotto link link sotto sotto sotto sotto sotto QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode QRcode e arriverà e e arriverà e arriverà e arriverà arriverà senza senza senza senza senza problemi senza problemi problemi problemi problemi problemi uad quad quad quad aquad quad aquad oub evaeoub oub eub ub eub oub oPer ap ochi onon ap ap àap ap ap àasmartphone àap àailnon pag àapag avolesse aàpag àavolesse pag apag apag na pag con na con na con con na nil con noQRcode nnomaz npotesse omaz oenmaz nopotesse omaz maz oone maz one one one ce one ce one ca ce ce ca ce ace ca ca ce aca Pe aaproblemi aca Pe aproblemi Pe Pe aeproblemi agg Pe Pe agg agg agg agg unge agg unge unge eunge unge einstallato neomaz noonmaz nmaz maz oone maz maz one one one eone one ve eeone ve eve eve ve semplicemente semplicemente semplicemente digitare digitare il link il link sotto sotto ilna sotto il il ilcon QRcode QRcode ilnon QRcode arriverà emaz arriverà eocame arriverà earriverà arriverà senza senza senza senza problemi al al al al omartphone. smartphone. osmartphone. smartphone. Per non volesse ocon non ocon usare usare può può uad quad quad aoquad oaosmartphone. aaeoaaaeooabasta oaeooavbasta eoaeeoeub oaPer oeub oub oooave ap oap ap ap àechi ap asmartphone àlink àvolesse pag pag na apag pag con na na con na ncon ocon nnnon onoomaz maz maz oone maz one one ce one ca ce ce aica ca Pe aialettore ca Pe aeaagg Pe agg agg unge unge unge eunge eceeneneeneonnoneenennnomaz maz maz one eone one ve ve ve eve quad quad quad quad quad abasta eoub eba ub eoavere ub oub eaPer ub ub ooPer ap ochi ap ouno ap àuno ap àpag àaàanon alink àma asotto pag àna apag na asotto pag na pag con na con na con na con ncon nofotocamera npotesse nofotocamera maz nepotesse omaz oone maz maz one one one ce one ce ce ce ca ce aeQRcode ca ca ce ca Pe aQRcode aPe ca Pe Pe Pe aeagg Pe Pe agg agg agg agg unge agg unge unge unge eal unge neoone omaz oone maz one one eone ve eve ve ve chi non volesse ona non oQRcode non potesse usare usare ione può può accedervi accede avere achi ave uno phone una fotocamera oearriverà eca un un oQRcode di eunge dagg cod amaz eone pun aeeeilve oaccedervi chi non volesse ocon non ouna ilettore QRcode può può ccedervi accede uno edigitare uno ma phone con una una omaz eusare aun esenza lettore un oproblemi di codici dcodici cod installato ceal anonoaomaz emaz oamaz puntare pun aeil accede vba ba uno smartphone ma phone con una una oocame ocame eaQRcode aiun eQRcode un oeadi eunge cod installato ceapo neaecwww anooanewww eopuntare oemaz pun aeeeileve eeve oegamen smartphone. oegamen smartphone. Per chi non non volesse volesse ozza non ozza non potesse usare usare QRcode ilettore può ontenuto contenuto contenuto contenuto contenuto contenuto desiderato. desiderato. desiderato. desiderato. accedervi accede vodigitare avere ave uno echi uno smartphone ma con con fotocamera ocod ocame eàproblemi aive un eàproblemi un ouaddi euuupo codici dpo cod acwww eone ocom puntare ecom pun ach ile ede e al contenuto al al al contenuto al contenuto desiderato. desiderato. desiderato. co co co co co egamen co egamen egamen egamen odesiderato. abasta odigitare oodesiderato. aavere naodesiderato. odigitare aneadigitare noanoaprirà anave nnaPer naone eaaneneane eeneane nne eeUna ne ene Una ne Una Una vo Una vo Una vo asotto vo acon canne aaail canne acon canne canne aacebook canne canne zza zza zza zza ozza zza oouna ocod oarriverà cod ocod cod ce cod ce cod ce ce ve ce ce ve ve ve àproblemi ve àve nv ve ànv nv ànv anv nv nv aanv uacodici uaunge po aual po upo po po upo aawww aepo www aewww cwww cpuntare cccaebd bd cserve bd ccom bd com com bd com com contenuto contenuto contenuto contenuto contenuto desiderato. desiderato. desiderato. G az e a pag na www com PMTe ap aBa occ on en anno semplicemente semplicemente il il il QRcode il QRcode eouna arriverà arriverà senza senza al co co co egamen co egamen egamen egamen oeegamen aoub odesiderato. nodigitare aoaaba oaprirà ne nene ne eUna ne Una Una vo Una vo vo avo canne vo avo avo canne canne aphone canne zza oozza opotesse oecod ocod cod ce cod ce ce ve ce ve ve nv àààraggiungere anv ààaànv aeanv uanv po upuò al’informazione uual’informazione eapo po awww aeg eainstallato ewww www aeu www ewww cwww bd cbd cpo com bd bd cbd com com bd com co co co co egamen co egamen co egamen egamen egamen a a e n e ne n ne e ne Una e ne Una ne Una Una vo Una vo Una vo vo a canne vo a a canne a canne canne a canne canne zza zza zza zza o zza zza o o cod o cod o cod ce cod ce cod ce ce ve ce ce ve ve à ve ve à à nv nv à a nv a a u u po po u po a e a e www a e www e www c c bd c bd bd c com bd com com bd com com emplicemente semplicemente il link il link sotto QRcode QRcode e arriverà e senza senza problemi quadrato quad a e o subito ub si o ap la à pagina a pag na l’informazione n o maz one cercata. ca Per a Pe agg e n o maz e ve semplicemente semplicemente digitare il link il link sotto sotto QRcode il QRcode e arriverà e arriverà senza senza problemi problemi al al uadrato quad a e o subito e si o ap la à pagina a pag con na con l’informazione n maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge e n o maz one serve e ve quadrato quad a e o subito e ub si o aprirà ap la à pagina a pag con na con l’informazione n o maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge l’informazione e n o maz one serve e ve semplicemente semplicemente digitare digitare il link il link sotto sotto il QRcode il QRcode e arriverà e arriverà senza senza problemi problemi al al Grazie Grazie Grazie Grazie Grazie Grazie all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura della della della della della pagina della pagina pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni quadrato quad a e o subito e ub si o aprirà ap la à pagina a pag con na con l’informazione n o maz one cercata. ce ca Per a Pe raggiungere agg unge l’informazione e n o maz one serve e razie Grazie Grazie Grazie Grazie all’apertura Grazie all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura all’apertura della della della pagina della pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove dove dove dove adove dove àaall’apertura àall’apertura ààaall’apertura àpo po àdubb bbbvevbaebebveaeebevbua bnevua vebo evua zza vua ua zza ua zza eua zza ezza eecon ezza econ escannerizzato con enu con enu enu enu oenu enu nooooonozza noanonannnooaonilnanaoaoenaancodice aaenaeaanaaeev aaaaecod aaapp eeaaeaapp eapp app app ecaz app app caz caz caz one caz one caz done one Sc dSc Sc Sc dSc Sc bd Sc che bd bd che bd che che bd pe che pe che me pe me pe me me pe eme e“pee me enon non enon enon onon ooev Grazie Grazie Grazie Grazie all’apertura all’apertura all’apertura della pagina pagina pagina pagina pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni contenuto contenuto ove dove dove acontenuto dove aegamen apo àapo àdesiderato. apo àbdesiderato. ebointernet. bepo binternet. ua zza vua ua zza zza ezza zza ezza con ewww.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni con escannerizzato con enu con enu enu ooenu op ooenu oooonoenu eaeapp esi app caz caz one caz one Sc one done ddddSc bd ddbd bd bd che che bd pe che me pe me pe eme non me enon eeecme eonon ocom oooooooove dove dove dove aàdove àaegamen aapo aegamen àapo àapo po apo po ààbpo àbpo evvdella vedella ua evua ua zza vdella ua zza zza zza evolta eo con ewww.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni econ con escannerizzato con enu con enu con enu eaeaapp aapp app ece app app ecaz caz app app caz caz caz one caz one caz dnv one Sc Sc bd dportale Sc bd Sc che bd bd che bd che che pe che pe me pe me pe pe enon me enon enon non ebd enon onon non oooocom oooooew o ne love contenuto al desiderato. desiderato. aff ed eenu o opo on de eone odone eadSc pa ec pa eche ame ame on il collegamento co apo evua ne Una Una vo acon canne verrà ve inviati àdone sul adSc uche po awww.scribd.com epe www cnon contenuto contenuto desiderato. desiderato. ldove collegamento co apo aodesiderato. nvsuggerire Una Una volta vo aacon canne zza ilargomenti oil codice cod sice verrà ve inviati àone nv sul portale uSc po abd www.scribd.com eape www com il collegamento co aocon internet. aenu neoua ene ne Una Una volta vo aspostamento canne zza opcodice cod si ce verrà ve inviati àone nv sul anv portale uvo po www.scribd.com epe www cebd bd contenuto contenuto desiderato. li gli gli gli gli utenti gli utenti utenti potranno utenti potranno suggerire suggerire suggerire suggerire lo spostamento lo lo spostamento lo spostamento spostamento lo spostamento di argomenti di argomenti argomenti argomenti argomenti dal dal cartaceo dal cartaceo dal cartaceo cartaceo cartaceo cartaceo al al al al il collegamento co acon ointernet. aoma ne Una Una volta vo adva canne zza il codice cod si ce verrà ve inviati àal sul avo portale uche ava www.scribd.com efi www bd gli gli gli utenti gli utenti utenti potranno utenti potranno potranno potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire lo lo spostamento lo spostamento lo spostamento lo spostamento spostamento di argomenti argomenti argomenti dal dal cartaceo cartaceo cartaceo al al al al dgli ddgli dutenti accede daccede accede accede dutenti accede accede eaccede apotranno eall’apertura eepotranno econ aegamen con aapotranno eacon con econ acon con abenu con enu enu enu ma oenu enu oosuggerire onenu ma ma oepagina ma anche olo ma anche ma anche anche anche danche dspostamento dddaspostamento dspostamento va adscannerizzato daaava va ava odi aova ova va uargomenti oodi odi udi ondi pudi uudi udi opop puop udi pudi uop puop op opoop pop op oop op ma ooodal ma odal ma ma odal phone ma phone ma phone phone phone phone Una Una Una Una vo Una Una vo vo avo vo avo avo aaapermette va aapo aaaava ape ova ava ova oova ova fioova onon fi eofi oefifi fione fi eesolo ene fi ne ene acfiene eane ane ne aaaone gli utenti gli utenti utenti potranno potranno potranno potranno suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire suggerire lo lo spostamento lo lo spostamento lo spostamento lo di di argomenti argomenti di argomenti argomenti argomenti argomenti dal dal dal dal cartaceo dal cartaceo dal cartaceo cartaceo cartaceo cartaceo al al al al al al Grazie Grazie all’apertura all’apertura della della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni accede daccede dutenti accede dutenti accede eall’apertura autenti epotranno eapotranno a a e a enu con enu enu o enu o o ma ma anche o ma anche anche d anche d d a va a a va o a o u o o p u o p p u op op o p ma o o ma ma o phone ma phone phone phone Una Una Una vo Una vo a a va a o va va a o o va e o ne e e fi ne ne a a a aaaone diove accede d d accede d accede accede d accede e e e a e a con e a con con a enu con enu con enu enu ma o o ma ma o ma anche o ma anche ma anche anche anche d anche d d a d va a a va va a va a va va u o o o u o p op p p op o p op op ma o o ma o ma ma o phone ma phone ma phone phone phone phone Una Una Una Una vo Una Una vo vo a vo a vo a a va a a va a o va a a fi fi e fi fi ne fi e e ne e ne e ne aaoacom a Grazie Grazie all’apertura della pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove dove sarà a possibile à po visualizzare e v ua zza il e contenuto con enu o installare o a a l’applicazione e app caz one di Scribd d Sc che bd me non o Grazie Grazie all’apertura della della pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove sarà a possibile à po b visualizzare e v ua zza il e contenuto con enu o o installare o n a a l’applicazione e app caz one di Scribd d Sc che bd che permette pe me non e non solo o o e e na” ed e e e even ua men e e ez ona come m g o “pee ev ewe ” pe ed z n dove dove sarà a possibile à po b visualizzare e v ua zza il e contenuto con enu o installare o n a a l’applicazione e app caz one di Scribd d Sc che bd che permette pe me non e non solo Grazie Grazie all’apertura all’apertura della della pagina pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni igitale digitale digitale digitale digitale digitale e viceversa e e e viceversa viceversa e viceversa e viceversa viceversa per per per le per future per le le future le future future le future edizioni. future edizioni. edizioni. edizioni. dove dove sarà a possibile à po b visualizzare e v ua zza il e contenuto con enu o o installare o n a a l’applicazione e app caz one di Scribd d Sc che bd che permette pe me non e non solo o o gitale digitale digitale digitale digitale digitale e viceversa e e e viceversa e viceversa e viceversa viceversa per per per per le per le future per le le future le future future edizioni. edizioni. edizioni. edizioni. edizioni. pop putenti op pop op pop op aop op beabbpotranno bbeabaeal edabpotranno deviceversa edSc dper Sc dSc Sc bd Sc bd bd fi bd fi eanche fi fi ele fi eespostamento eanche fi espostamento eedi espostamento oedizioni. emp àsul eemp emp acce eeargomenti eeuargomenti eacce acce eacce eacce acce bacce eeabema da ebadal ada da ada ma ama da ma da ma ma phone ma phone ma phone phone phone che phone che che che da che da che PC da da PC da PC PC da PC PC viceversa viceversa per per per le per per le le future future future edizioni. gli utenti potranno lo spostamento lo argomenti di cartaceo cartaceo al al paccedere pppdigitale op autenti papdigitale bautenti abaaaop aal aepotranno eviceversa aeadabaeaSc adSc Sc Sc bd dSc Sc bd bd file bd ebd file fifuture eanche fifi ofi edi eoedizioni. oaodesalvarlo ava emp eemp emp acce eacce acce acce bacce ebsmartphone. beobbbobdal ebaedal aeacartaceo da ma acartaceo da ma ma phone ma phone phone che phone che che da che PC da PC PC da PC pli op pop pdigitale op op autenti pdigitale op baeapotranno beabaal bdebaeeaviceversa adcon addadeSc adasuggerire Sc asuggerire dbd Sc bd dsuggerire Sc bd Sc bd fi bd bd fi efuture fiefi eedizioni. eanche oeedizioni. eoeaspostamento oeodeaàsalvarlo oedizioni. oàdaeoaaàaaoaoaoàemp aàemp aàoààaàva àaemp àaàemp emp aàemp àdi emp àargomenti eemp euacce eargomenti acce eacce eop bsmartphone. eboebdal bbdal eda aema da eaaecartaceo aeda aphone da da ada ada ma da ma ma phone ma phone ma phone phone phone che phone che che da da che da da PC da PC da PC gli utenti potranno suggerire suggerire lo lo spostamento di dal cartaceo al al di accedere dgli accede ebeeviceversa enu ma ofuture ma odi proprio peacce Una Una volta vo salvato ache ada va il oPC file nella e ne gli gli suggerire lo lo di argomenti al al iop d accede eco contenuto aecontenuto con enu ma obd anche salvarlo sul odi uemp pdi ma phone Una Una volta vo salvato asalvato va il oManua file fifi nella aaed di accedere dCon accede contenuto afornire con enu ma oma ma anche di aemp va sul oproprio proprio pop op smartphone. phone Una Una volta vo aache aPC va il oPC file fiefile nella ene ne a za one o ed e e e qu nd n e ne a Ha o Fame a n e no de Pocke de gli gli utenti utenti potranno potranno suggerire suggerire lo spostamento lo spostamento di argomenti di argomenti dal dal cartaceo cartaceo al al Con Con Con Con l’impegno Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di fornire di di fornire di fornire fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre sempre più più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni informazioni di qualità di qualità di qualità qualità di qualità qualità speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo che che che i che i i i di accedere d accede al e contenuto a con enu ma o ma anche anche di salvarlo d a va sul o proprio u p op smartphone. o ma phone Una Una volta vo salvato a a va il o fi nella e ne on Con Con Con l’impegno Con Con l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno l’impegno di di di di fornire di fornire fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni di di qualità di di qualità di qualità qualità speriamo speriamo speriamo che che che che i i che i i i Con Con Con l’impegno l’impegno di di fornire di fornire di fornire fornire sempre sempre sempre sempre sempre sempre più più più più informazioni più informazioni più informazioni informazioni informazioni informazioni di di qualità di diqualità di qualità qualità diqualità qualità speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo speriamo che che che che i phone che iche ii che iche i che digitale digitale eal’impegno viceversa ebl’impegno viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. igitale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. propria p op libreria a b e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre à emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma phone che da PC. da PC digitale digitale e viceversa e viceversa per per le future le future edizioni. edizioni. ropria p op libreria e di a Scribd d Sc il bd file fi stesso e e sarà o a sempre à emp accessibile e acce b sia e da a smartphone da ma da PC. da PC propria pnostri op libreria alettori bucce eapprezzino di aapprezzino Scribd ddi Sc il bd file fi stesso efuture eeedizioni. sarà otecnologico ausare sempre àQRcode? emp accessibile euche acce bpermetterà sia epermetterà da aepermetterà smartphone da ma phone che da che PC. da digitale ecaz viceversa ecaz viceversa per per le future le edizioni. ostri nostri nostri nostri lettori nostri lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo salto salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico unico unico che unico che che che ci che ci permetterà che ci permetterà ci permetterà permetterà di dima didiche va em oquesto ene esalto una cop aunico gQRcode? aQRcode? aeunico de aci nuova zdi one propria pdigitale op libreria aapprezzino bfornire eone am Scribd dm Sc il bd file fipiù stesso eusare sarà otecnologico sempre àQRcode? emp accessibile acce bci sia da aed smartphone phone che da PC PC. da PC ostri nostri nostri nostri nostri lettori nostri lettori lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico che che ci ci permetterà ci permetterà di di di di di Che Che Che Che Che app Che app app app app caz app caz caz one caz one one m one one m m m serve m serve m serve serve serve serve per per per per usare per per usare usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? nostri nostri nostri nostri lettori lettori lettori apprezzino lettori apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino apprezzino questo questo questo questo questo questo salto salto salto salto salto tecnologico salto tecnologico tecnologico tecnologico tecnologico unico unico unico unico unico che che che che ci che ci permetterà che ci ci permetterà ci permetterà permetterà cipermetterà permetterà di di Con Con l’impegno l’impegno di fornire di fornire sempre sempre più più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che che iche i idi he Che Che app Che app app caz app caz caz one caz one one m one m serve m serve serve serve per per per usare per usare usare usare QRcode? QRcode? Che Che Che Che Che app Che app app app app caz app caz caz caz one caz caz one one one one one m m serve m serve m serve serve serve serve per per per per usare per per usare usare usare usare QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? Con Con l’impegno l’impegno di di fornire sempre sempre più informazioni informazioni di qualità di qualità speriamo speriamo che che ida i di Con Con l’impegno l’impegno di fornire di fornire sempre sempre più più informazioni informazioni di qualità di speriamo speriamo che idi Con Con l’impegno l’impegno di fornire di fornire sempre sempre più più informazioni informazioni di qualità qualità diciqualità speriamo speriamo che che i i are dare dare dare un dare dare un servizio un un servizio un servizio servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. are dare dare dare un dare dare un servizio un un servizio un servizio servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. dare dare dare dare un un servizio un servizio un servizio servizio migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. migliore. nostri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo salto salto tecnologico tecnologico unico unico che che permetterà ci permetterà di di ostri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo salto salto tecnologico tecnologico unico unico che che ci permetterà ci permetterà di di Che Che applicazione app caz one mi m serve serve per per usare usare il QRcode? QRcode? Ce Ce Ce ne Ce Ce ne ne Ce ne ono ne ono ne ono ono an ono ono an an an an me an me me me d me d me d o d d o o d o g o o o g a g o g u a o g a a u e g u a u e Te a u e e u Te e ne Te Te e ne Te ne ne Te ugge ne ugge ne ugge ugge ugge amo ugge amo amo amo a amo cune amo a a a cune cune a cune a cune a cune no a a a no no a no o a no no avv o o o avv avv o avv o avv o avv o e o o m e o e e m o g m e m g e m o g g m o g o o pe g ogpe ope pe pe ogn pe ogn pe ogn ogn ogn ogn nostri nostri lettori lettori apprezzino apprezzino questo questo salto salto tecnologico tecnologico unico unico che che ci permetterà ci permetterà di di Che Che applicazione app caz one mi m serve serve per per usare usare il QRcode? QRcode? eCe Ce ne Ce ne Ce ne ono ne ono ono an ono an an me an me me dapprezzino me dme odistruzione ododper oserve oogper gogougper ogoagper aprendere egosalto ugaper uaprendere auusare Te eene ne Te ugge ne ugge ugge amo ugge amo amo aamo cune amo acon aamo cune cune acune aci cune ano no oano avv oono oavv oom oem gggm oope ggoope oope ogn pe ogn ogn ogn Che Che applicazione app caz one serve usare il QRcode? QRcode? Ce Ce ne Ce Ce ne ne Ce ne ono ne ono ne ono ono an ono ono an an an anme an me me me dmi dme dm odmi oquesto odgm oaper aper uaprendere uper eprendere gTe aprendere ueesalto euTe auper ene eTe uusare Te Te Te ene ne Te ne ne Te ugge ne ugge ugge ugge ugge amo ugge amo amo acon amo aicon aQRcode. aicune cune aQRcode. aQRcode. ano ano anono oano avv oavv oavv oavv oavv oavv oeoavv eooeem eogom em em ogem em oggom pe ope pe ogn pe ogn pe ogn ogn ogn ogn nostri nostri lettori lettori apprezzino questo tecnologico tecnologico unico unico che permetterà permetterà diavv di Adare A seguire A A seguire A seguire seguire A seguire seguire qualche qualche qualche qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione per prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza con con con con icon con icon QRcode. ino QRcode. iaci Che Che app caz one serve serve usare ilne QRcode? QRcode? A seguire A A seguire seguire A seguire seguire qualche qualche qualche qualche qualche qualche istruzione istruzione istruzione istruzione istruzione per per per per prendere per prendere per prendere prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza dimestichezza con con con icune QRcode. iacune con iQRcode. iche QRcode. QRcode. iaQRcode. iicune QRcode. A A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere per prendere prendere dimestichezza dimestichezza dimestichezza con iQRcode. QRcode. QRcode. i QRcode. dare un servizio un servizio migliore. adare pA pseguire ane adare aseguire ane aun aseguire ma aapplicazione oma ma mob oservizio ma mob ma mob mob mob equalche mob emob eeeistruzione eistruzione un migliore. ppapA aono ma mob ooma mob mob emigliore. mob emigliore. eeeemigliore. paare pdare papaun apne aopaosono pane apun oaama pservizio aoma aoaoooama aoservizio oama oservizio ma aono ma mob oma ma mob ma mob mob mob emigliore. edi edi edsolito Ce Ce sono ono tantissime an me solito oogratuite. gratuite. ogoggaauauTe Te eTe ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, acune cune anostro nostro ano no avviso oavv avv leole omigliori, migliori, em mmgggooper per pe ogni ogn dare dare un servizio un servizio migliore. migliore. Ce Ce ne tantissime an me solito d o o e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a a a avviso o le e pe ogni ogn Ce Ce sono ne tantissime an me di d gratuite. u e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a cune a nostro a no avviso o avv o migliori, e o per pe ogni ogn seguire A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con con icon QRcode. iQRcode. QRcode. AA seguire A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con con i QRcode. i Ce Ce ne sono ne ono tantissime an me di solito d o gratuite. o g a u Te e ne Te suggeriamo ne ugge amo alcune, a cune a nostro a no avviso o avv le o migliori, e m g o per pe ogni ogn A seguire A seguire qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza con i QRcode. i QRcode. piattaforma pQRCode... aQRCode... aAaooseguire ma mobile. mob ecosa qualche qualche istruzione istruzione per per prendere prendere dimestichezza dimestichezza concon i QRcode. i QRcode. QRCode... QRCode... QRCode... QRCode... che che che che cosa che che cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono sono esono sono come eeeeecome ecome come ecome ecome come sicome sisi leggono? si si leggono? si leggono? leggono? si leggono? leggono? iattaforma pQRCode... aA mobile. mob eche piattaforma pQRCode... aaseguire oma ma mobile. mob ecosa QRCode... QRCode... QRCode... QRCode... che che che che cosa che che cosa cosa cosa sono cosa sono sono sono esono come esono come ecome eoAnd come sileggono? leggono? si leggono? leggono? si leggono? QRCode... QRCode... QRCode... che che cosa cosa cosa sono come eAndro edcome come si si si leggono? leggono? piattaforma pBa aBa aBa oBa ma mobile. mob esono Ba Ba code code Ba code code code Scanne code Scanne Scanne Scanne Scanne Scanne pe pe pe pe And pe And pe And And And osi dsi dleggono? Le oLe Le oeleggono? Le ooeoLe eooemp oeeeoeoemp eopon emp ce emp ce eemp ce ce ece neece ence euce nnneuennuunvo uvo uvo vo nc vo ude nc nc ude nc ude ude nc uno ude uno ude uno uno uno ode uno oco oooco ode de co co ode de de de co cod de cod de cod cod ccod cod ccod cod Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner Scanner per per per per Andro per Andro per Andro Andro Le d Le d oLe Le eooeemp eoemp oemp eemp emp eemp emp ce ece ce vo vo nc vo nc vo ude nc nc ude nc ude ude nc uno ude uno ude uno uno uno de de cod de cod cod cde cod cccceccod ccc c ce a Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Scanne code Scanne Scanne Scanne Scanne Scanne pe pe pe pe And pe And pe And And oAnd And dooodAndro od oddoLe doqu Le dodLe odLe Le dLe oLe Le emp eeemp eemp ce emp ce ece eunece eueunvo ununevo nuvo vo unc nc nc ude nc ude nc ude nc uno ude uno ude uno uno uno ouno ooco co oad co co oco de co de de co cod de cod ccod ccccod QRcode ac on mo pe ck e ono uz one z ona QRCode... QRCode... che che cosa cosa sono sono eresponse) come econd come leggono? si leggono? IQRcode IQRcode IQRcode IQRcode (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo di di di quick quick quick di quick response) quick response) response) response) sono sono sono sono un’evoluzione sono sono un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione del del del tradizionale del del tradizionale tradizionale del tradizionale tradizionale tradizionale codice codice codice codice aaabarre. barre. aabarre. abarre. barre. abarre. abarre. barre. L’immagine QRCode... QRCode... che che cosa sono equick come eresponse) come leggono? si leggono? QRcode IIIIQRcode QRcode IIQRcode (acronimo (acronimo (acronimo di di di quick quick di response) quick response) response) un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale del del tradizionale codice aavastorico barre. aaema L’immagine barre. L’immagine L’immagine L’immagine dec dec dec dec dec a(acronimo dec adec eaache aaScanner eacosa eeaquick eadi pe me pe epe edi me pe me pe edi me dresponse) eme eepe edresponse) ddresponse) edresponse) edresponse) dresponse) cond vsono de vsi vvsono vsono de vun’evoluzione de vsono de de Facebook usi uuuoun’evoluzione Facebook Facebook uFacebook uFacebook Facebook Tw Tw Tw Tw Tw etradizionale oetradizionale eetradizionale edoeotradizionale oedoedovo dInclude oednv dnv anv nv acodice anv acodice vcodice avcodice vvcodice aauno ema oaL’immagine SMS oL’immagine ooco oL’immagine SMS SMS oL’immagine SMS oL’immagine SMS SMS QRCode... QRCode... che che cosa sono sono econd econd come si leggono? leggono? IQRcode IQRcode QRcode IQRcode QRcode QRcode IQRcode QRcode (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo (acronimo di quick di di quick quick quick quick response) sono sono sono sono un’evoluzione sono sono un’evoluzione un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale del del tradizionale tradizionale del tradizionale codice codice avema aema abarre. barre. aema abarre. barre. L’immagine L’immagine dec dec pe aquick asono me eme pe esono me esono de de uun’evoluzione de Facebook uun’evoluzione uleggono? Facebook uFacebook Tw Tw Tw Tw eTw eomaz odInclude onv dcodice adnv nv dnc anv aude nv aacodice abarre. dec dec dec dec dec adec eacosa aepe pe emmag eadi pe me pe epe edi me pe me me pe eper me dne me epe cond dcome edcon cond deAnd cond cond dcome cond vsi cond vde de vsi vude Facebook Facebook Facebook Tw Tw Tw eTw Tw edoeduoo dnv dnv odocodice odnv nv adnv anv aude nv auno vacodice aagg vuno vema avabarre. avema ema vema ema oL’immagine ema SMS oco oL’immagine SMS SMS oL’immagine SMS oL’immagine SMS SMS Barcode Ba code Scanne per Android And ode -come Lettore Le semplice eFacebook emp epe ce intuitivo. eTw neTw oema dei de codici cod c ccap o o QRCode... QRCode... che cosa cosa econd econd si leggono? Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android Andro Lettore d Le ouFacebook semplice eFacebook emp edel ce vo nc uno dei de codici cod cPer ba ediretto L ene nk d eFacebook ocome nnoeuoeecapitolo, one un come un Ba code Scanner Scanne Android oaggiuntiva -vdaggiuntiva d-Lettore Le oFacebook semplice ecome emp ece intuitivo. eeeun nc ude uno storico dei de codici cod contiene contiene contiene contiene contiene il link illink il link link diretto il link diretto link diretto diretto diretto diretto per per per per l’informazione per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva come come un come un un capitolo, un capitolo, capitolo, un capitolo, capitolo, una una una una tabella una tabella una tabella tabella ouno un obarre. ooouno un un grafico. oL’immagine un ova un grafico. grafico. un grafico. grafico. grafico. Per Per Per Per Per Ba code Scanner Scanne per pe Android And oaggiuntiva -aggiuntiva daggiuntiva Lettore Le ocome semplice ecome emp ce intuitivo. ncapitolo, uInclude vo Include nc ude uno storico oun dei co de codici cod ontiene contiene contiene contiene ilil(acronimo link ilBarcode ilil link diretto ilBarcode diretto diretto per per per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come come un come un capitolo, un capitolo, un capitolo, capitolo, una una una tabella una tabella tabella tabella otabella ooun grafico. un ooun grafico. un grafico. grafico. Per Per Per Per contiene contiene contiene contiene contiene il(acronimo il link il(acronimo illink link il link link diretto illink link diretto link diretto diretto diretto diretto per per per per l’informazione per l’informazione per l’informazione l’informazione l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva aggiuntiva come come come come un come un un capitolo, un un capitolo, capitolo, un capitolo, capitolo, una una una una tabella una tabella una tabella tabella tabella tabella oun oL’immagine un grafico. oL’immagine un oL’immagine un grafico. grafico. grafico. grafico. grafico. Per Per Per Per Per Perc Iontiene QRcode QRcode di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice atabella barre. aoun L’immagine QRcode IIcontiene QRcode (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice a barre. a barre. decifrati dec e a permette e pe me di e condividerli d cond v de su Facebook, u Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a via v email a ema I QRcode I QRcode (acronimo (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice a barre. a barre. L’immagine decifrati dec e a permette e pe me e de su Facebook, u Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a o SMS. o SMS decifrati dec e a permette e pe me di e condividerli d cond v Facebook, Facebook Twitter Tw o e di o inviarli d nv a via v email a ema o SMS. o SMS una abe a un cod ce o un g afico Pe accede v ba a ave e uno ma phone I QRcode I QRcode (acronimo (acronimo di quick di quick response) response) sono sono un’evoluzione un’evoluzione del del tradizionale tradizionale codice codice a barre. a barre. L’immagine L’immagine ccedervi accedervi accedervi accedervi accedervi accedervi basta basta basta basta basta avere basta avere avere avere avere uno avere uno uno uno smartphone uno smartphone uno smartphone smartphone smartphone smartphone con con con con una con una con una una fotocamera una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera fotocamera e un e e e un lettore un e un e lettore un lettore lettore un lettore lettore di di codici di di codici di codici codici di codici installato codici installato installato installato installato installato e puntare e e e puntare puntare e puntare e puntare puntare il il il ililililcon decifrati dec e a permette e pe me di e condividerli d cond v de su Facebook, u Facebook Twitter Tw o e o inviarli d nv a via v email a ema o SMS. o SMS ccedervi accedervi accedervi accedervi basta basta basta avere basta avere avere uno avere uno uno smartphone uno smartphone smartphone smartphone con con con una con una una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera e un e e lettore un un e lettore lettore un lettore di codici di di codici codici di installato codici installato installato installato e puntare e e puntare puntare e puntare il il il ilililil una accedervi accedervi accedervi accedervi accedervi accedervi basta basta basta basta basta avere basta avere avere avere avere uno avere uno uno uno smartphone uno smartphone uno smartphone smartphone smartphone smartphone con con con con una con una con una una fotocamera una fotocamera una fotocamera fotocamera fotocamera fotocamera e un e e e un lettore un e un e lettore un lettore lettore un lettore lettore di di codici di di codici di codici codici di codici installato codici installato installato installato installato installato e puntare e e e puntare puntare e puntare e puntare puntare il il contiene contiene link link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un capitolo, capitolo, una una tabella tabella un ooun un grafico. grafico. Per Per ontiene contiene ililillink ilil link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, una una tabella tabella oooun oun grafico. grafico. Per Per contiene contiene link il link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, una una tabella tabella un grafico. grafico. Per Per contiene link ilnpe link diretto diretto per per l’informazione l’informazione aggiuntiva come come un un capitolo, capitolo, tabella tabella oaepo oaecon un grafico. grafico. Per uadrato quadrato quadrato quadrato quadrato quadrato esubito subito eneesubito eeesubito subito esubito si subito si aprirà si si aprirà si aprirà aprirà si aprirà la aprirà la pagina la la pagina la pagina pagina la pagina pagina con con con l’informazione con con l’informazione l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. Per Per Per Per raggiungere raggiungere raggiungere l’informazione l’informazione serve serve serve serve oesubito ocame asi ePhone un eCon ocon dl’informazione cod cfotocamera ncercata. acercata. aaun ode ap +” ene uadrato quadrato quadrato quadrato econtiene subito egma si subito aprirà si si aprirà aprirà si la aprirà pagina la la pagina pagina la pagina con con con l’informazione con l’informazione cercata. Per Per raggiungere Per raggiungere l’informazione serve serve nbasta nnilnbasta navere gma gma gma pe pe pe Phone pe Phone pe Phone Phone Phone Con Con Con Con Con aCon aCon oCon aaCon aCon ocon oocon oal’informazione auna ocame ocon oal’informazione auna de afotocamera aaaggiuntiva ade de auo de uo uo Phone Phone uo Phone Phone Phone Phone elettore eLapp nePer eraggiungere gma neraggiungere nnPer neraggiungere gma gma ndi gma nraggiungere gma necodici annuna aeninstallato al’informazione aanuna aal’informazione nainstallato onaal’informazione al’informazione aal’informazione oaaal’informazione ooal’informazione oapo opo acon opo aacon apuntare apuntare ocon con apo ooaserve ouna eaoserve oaserve ailoserve eoaserve e e one quadrato quadrato quadrato quadrato quadrato quadrato ebasta esubito ebasta subito subito esubito esubito si subito si aprirà si si aprirà si aprirà aprirà aprirà la aprirà la pagina la la pagina la pagina pagina la pagina pagina con con con l’informazione l’informazione l’informazione cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. cercata. Per Per Per Per raggiungere raggiungere l’informazione l’informazione l’informazione serve serve serve serve accedervi accedervi avere uno uno smartphone smartphone una una eade ePer un di codici di installato puntare il n gma n gma n gma gma n gma per gma per per per per Phone per Phone Phone Phone Phone Phone Con Con aocame oocame afotocamera oocame oafotocamera ocame ocame oocame ofotocamera ocame ade aacercata. de de uo de uo uo uo Phone uo Phone uo Phone Phone Phone Phone e“Te ecodici encodici encodici gma nannl’informazione ninstallato gma gma gma napo gma napo gma napo neun ocon aoapo aoserve aopo po aeaeaileunz aaePer ngma gma navere ngma gma gma navere gma npe gma gma pe pe pe Phone pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Con Con Con Con aCon oecon aocame aal’informazione ocame aocame ol’informazione ol’informazione ocame aocame ocame oocame ol’informazione ocame de aocame ade de de de aade uo auo de uo de uo uo Phone uo Phone Phone Phone Phone elettore elettore nePer eraggiungere gma eraggiungere nPer neraggiungere gma gma nraggiungere gma nraggiungere gma ngma gma anl’informazione oinstallato oal’informazione onapo po onpo aeaoncon po po apuntare aeacon con con con opo con con aoil eaapo aaileeaoeil ccedervi accedervi basta avere uno uno smartphone smartphone con una fotocamera euo un ePhone lettore un lettore di codici di accedervi accedervi basta avere uno uno smartphone smartphone con con una e un e un lettore di installato puntare e puntare accedervi accedervi avere smartphone smartphone con una una fotocamera fotocamera ecan un ePer lettore un lettore di codici codici installato installato eda eda ilnail con collegamento ilililcollegamento il ilquadrato collegamento collegamento ilcollegamento ilcollegamento collegamento abasta aaque aabasta internet. ainternet. ainternet. internet. Una Una Una volta Una volta Una volta volta scannerizzato volta scannerizzato scannerizzato il codice ilil il codice codice iledcodice ildLa codice si si verrà si siverrà si verrà verrà si verrà inviati verrà inviati inviati inviati inviati inviati sul sul sul portale sul sul portale portale sul portale portale portale www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com collegamento collegamento collegamento ilcollegamento collegamento internet. ainternet. Una Una Una volta Una volta volta scannerizzato volta scannerizzato scannerizzato il codice il codice codice ilcercata. codice verrà si verrà si inviati verrà inviati inviati sul portale sul portale sul portale portale www.scribd.com usubito oed uucon usubito que ouncon usubito oointernet. oaQRcode que uinternet. osi que oaprirà que que che oointernet. che che ointernet. che che che na na conde na na conde na conde conde dscannerizzato conde edl’informazione dl’informazione escannerizzato oscannerizzato eedl’informazione eoscannerizzato oedna eando oodona un eocon un oeun oQRcode un QRcode un QRcode QRcode La La can La one can can one one one èone one one ap èèèone èsul da ap ap da ap edi da da ap eportale da eeda eda oeal’informazione epotrai oeone wa ooewww.scribd.com owww.scribd.com owww.scribd.com wa wa eap oèwww.scribd.com eap wa eap eap unz unz eap ona unz unz ona ona ona il il il il collegamento ilcollegamento il collegamento internet. ainternet. aointernet. internet. aointernet. Una Una Una Una volta Una volta Una volta volta volta volta scannerizzato il codice il il il codice codice ildcodice il codice codice verrà si verrà si verrà verrà si verrà inviati verrà inviati inviati inviati inviati inviati sul sul sul portale sul sul portale sul portale portale portale www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com www.scribd.com cann ng Pun quad aLa overrà QRcode ap àpo ub o aoona pag quadrato eui-nigma subito aprirà aprirà pagina pagina con con l’informazione l’informazione cercata. Per raggiungere raggiungere l’informazione serve serve oagma aosi easi asi aaprirà eaointernet. uoavere eoaper eaprirà uche ala eola uuno uoUna ena oque una o-la ouno uque oque que oconde ovolta que que ola che oscannerizzato ocon che oscannerizzato che che oscannerizzato na na na conde conde na conde conde conde diltuo eiPhone osi edcodice eLa osi dun eLa ocan osi esi un osi un QRcode un ocan un QRcode QRcode un QRcode QRcode QRcode La La La can can La can can one can can one one èwww.scribd.com one èone èwa èunz da èwa da epuntare da eserve epuntare da eona eona eona ucon oesubito uacon que ucon osi oque uacon que que oque que che che oPhone che che che na na conde na na conde conde na conde conde dscannerizzato conde eddche dscannerizzato dche edun un econde oQRcode un QRcode un oun oQRcode QRcode un QRcode QRcode un QRcode QRcode La La La can La can La can can one can can one one ènèinviati one ap èap èLa ap èèda ap ap èLa da ap eda da ap ewww.scribd.com da oal’informazione epotrai wa oowa wa owww.scribd.com wa eaowa wa eeap unz eunz epotrai unz unz unz epo ona unz ona unz ona ona uadrato quadrato ecollegamento subito ei-nigma si pagina la pagina con con cercata. cercata. Per Per raggiungere raggiungere l’informazione l’informazione serve gma per pe iPhone Con Con fotocamera a o ocame del a de uo Phone e i-nigma e n gma installato n a o controllare con a e quadrato quadrato e aprirà la pagina la pagina con l’informazione cercata. cercata. Per Per raggiungere raggiungere l’informazione serve serve n per iPhone Phone Con Con la fotocamera a o ocame del a de tuo uo iPhone Phone e i-nigma e n gma installato n a o a i-nigma n gma per pe iPhone Phone Con Con la fotocamera a o ocame del a de tuo iPhone uo Phone e i-nigma e gma installato n a o po controllare a con o a e quadrato quadrato epossibile subito einternet. si aprirà si aprirà con con l’informazione l’informazione cercata. cercata. Per Per raggiungere raggiungere l’informazione serve ove dove dove dove dove sarà dove sarà sarà sarà possibile sarà possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare illa contenuto il ilcontenuto contenuto il contenuto ilez contenuto contenuto oone installare oooone oooinstallare oinstallare oil installare installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di Scribd di Scribd di Scribd Scribd di Scribd Scribd che che che che permette che permette che permette permette permette non non non non non solo non solo solo solo solo i-nigma navisualizzare gma per pe iPhone -ala Con la ocame del al’applicazione de tuo iPhone uo Phone edi i-nigma edi nde gma installato nche apermette al’informazione potrai opermette po controllare asolo con oaserve aeeve ove dove dove sarà dove sarà sarà possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare visualizzare ilPhone contenuto ilpagina il contenuto contenuto il contenuto installare installare installare oinstallare installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di Scribd di di Scribd di Scribd che che che permette che permette permette permette non non non solo non solo solo solo asarà asarà apossibile aasarà aape awa aope awa awa ez one ez ez one ez one ez one one dove dove dove sarà dove sarà sarà possibile sarà possibile possibile possibile possibile visualizzare visualizzare visualizzare il contenuto il il il contenuto contenuto contenuto il contenuto contenuto oone oone oinstallare installare oil installare l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione l’applicazione di di Scribd di di Scribd di Scribd Scribd di Scribd che che che permette che permette che permette permette non non non non non non solo solo solo il collegamento ildove collegamento Una Una volta volta scannerizzato scannerizzato codice ildietro codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com www.scribd.com opossibile wa epe oasubito wa eez unz wa eez eez unz eez unz unz eez ona unz ona unz ona ona avolta ona avolta aona ailavolta pe avolta aCon ape apagina ascannerizzato pe ape pe one ez one ez ez asarà aaupossibile aoape aucon aoaaquello aope pe ape ez pe pe one one one one one one ldove collegamento ilcollegamento collegamento internet. internet. Una Una scannerizzato scannerizzato iloinstallare codice ilinstallare codice si verrà si verrà inviati inviati sul sul portale portale www.scribd.com n ooez maz one ca ape Sez ca che pe ape aLa nk n awww.scribd.com pfile ocedu tutto quello que che oone che si nasconde na conde dietro dezofotocamera eascannerizzato oinstallare QRcode. un QRcode La La scansione can one èu èScribd ap eScribd da il software opermette wa funziona eap unz ona il collegamento ape internet. ape internet. Una Una scannerizzato codice il codice si verrà si verrà inviati sul sul portale portale www.scribd.com controllare oainternet. avisualizzare tutto evisualizzare uma quello oce que che oil che si nasconde na conde dcodice el’applicazione un osmartphone. un QRcode. QRcode La scansione can one èsalvato rapida èewa da esolo ilsolo esolo tutto ope que che oma che si nasconde na conde dietro dcomun eun un QRcode. un QRcode La scansione can one èrapida rapida èvolta ap eda ilevolta ewww.scribd.com oilwww.scribd.com efile unz ona ilaccedere collegamento ilaccedere collegamento internet. ama internet. Una Una volta volta scannerizzato ilproprio ilLa codice si verrà siinviati verrà inviati inviati sul sul portale portale iil di accedere di di accedere di accedere di accedere accedere al al contenuto al al contenuto al contenuto contenuto al contenuto contenuto ma ma ma anche ma anche anche di di salvarlo di di salvarlo di salvarlo salvarlo di salvarlo salvarlo sul sul sul sul proprio sul proprio sul proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una Una volta Una Una volta volta volta volta salvato salvato salvato salvato salvato il il file il ilfunziona il file nella il file file nella nella nella tutto ucontenuto oez que che oanche che si nasconde na conde dietro dooosul einstallare un osul QRcode. un QRcode La La scansione can one èScribd rapida èUna ap esoftware da il esalvato software oilwww.scribd.com wa funziona enella unz ona accedere di di accedere accedere di accedere al contenuto al al contenuto contenuto al contenuto ma ma anche ma anche di salvarlo di di salvarlo salvarlo di sul sul sul proprio sul proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una Una volta volta salvato volta salvato salvato il file nella ilil file nella nella nella di di accedere di di accedere di accedere accedere disarà accedere al al contenuto al al contenuto al contenuto alquello contenuto contenuto ma ma ma ma anche ma anche ma anche anche anche di anche di salvarlo di di salvarlo di salvarlo salvarlo di salvarlo sul sul proprio sul proprio sul proprio proprio proprio proprio smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. smartphone. Una Una Una Una volta Una volta volta volta volta salvato volta salvato salvato salvato salvato salvato ilfile il file il ilfile file file file nella ilnella file nella file nella nella nella nella dove dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare ilanche contenuto ilanche contenuto osalvarlo installare installare l’applicazione l’applicazione di Scribd di che che permette permette non non solo solo ove dove sarà possibile possibile visualizzare visualizzare ilanche contenuto ilanche contenuto osalvarlo installare l’applicazione l’applicazione di Scribd di Scribd che che permette permette non non solo solo alla a perfezione. a pe one dove dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare il contenuto il contenuto o installare o installare l’applicazione l’applicazione di Scribd di Scribd che che permette permette non non solo solo software o wa funziona e unz ona alla a perfezione. a pe ez one co egamen o ad n e ne alla a perfezione. a pe ez one dove dove sarà sarà possibile possibile visualizzare visualizzare il contenuto ilsarà contenuto oaccessibile installare oaccessibile installare l’applicazione l’applicazione di Scribd diche Scribd che che permette permette non non solosolo ropria propria propria propria propria propria libreria libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd di Scribd di Scribd di Scribd Scribd ilma file ilil il file file il file stesso file stesso file stesso stesso stesso sarà stesso sarà sarà sarà sempre sarà sempre sarà sempre sempre sempre sempre accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile sia sia sia da sia sia da smartphone da sia da smartphone da smartphone smartphone da smartphone smartphone che che che che da che da che PC. da da PC. da PC. PC. da PC. PC. alla adi perfezione. aScribd pe ez one propria propria propria libreria libreria libreria libreria di Scribd di di Scribd Scribd di il ilma file stesso ilfile stesso stesso sarà stesso sarà sempre sarà sempre sempre sempre accessibile accessibile sia sia da sia smartphone da sia da smartphone smartphone da smartphone che che da che PC. da da PC. PC. da PC. propria propria propria propria propria propria libreria libreria libreria libreria libreria libreria di di Scribd di di Scribd di Scribd Scribd diScribd Scribd Scribd ilfile file ililanche il ilfile file ilil file stesso ilfile file stesso file stesso stesso stesso sarà stesso sarà sarà sarà sempre sarà sempre sarà sempre sempre sempre sempre accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile accessibile sia sia sia da sia sia da smartphone da sia da smartphone da smartphone smartphone da smartphone smartphone che che che che da che da che PC. da da PC. da PC. PC. da PC. PC. di accedere di accedere al contenuto al contenuto ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella iopria di accedere al contenuto al contenuto ma anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella diaccedere accedere di al contenuto al contenuto ma ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. smartphone. Una Una volta volta salvato salvato il file il file nella nella di accedere accedere diBa accedere alBarcode contenuto al contenuto ma ma anche anche di salvarlo di salvarlo sul sul proprio proprio smartphone. Una Una volta volta salvato salvato ilaaeva ilaeva file nella nella Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Reade code Reade Reade Reade Reade pe pe pe pe Symb pe Symb pe Symb Symb Symb an Symb an an an Dec an Dec an Dec Dec Dec asempre Dec ve ave aaaccessibile ave ocemen ve aocemen ocemen ave ocemen ve ocemen ocemen esia eocemen eeesmartphone. qua qua equa aeda qua aequa aacod aesmartphone aqua cod acod ce ce QR ce ce QR ce QR QR ce Puo QR Puo QR Puo Puo Puo aPC. Puo va aPC. aaPC. ava ava eva uo uo uo uo propria propria libreria libreria di Scribd di Scribd ilReader file file stesso stesso sarà sarà sempre sempre accessibile sia sia da smartphone da che che da PC. da Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symb per Symb per Symb Symb Symb Symb an an an an Dec an an Dec Dec Dec aDec ave aaocemen ve ave aocemen ve ocemen ve ocemen qua qua acod acod acod cod acod ce cod cod ce ce ce QR ce QR QR Puo Puo Puo afile va eva eva euo e Ba Ba Ba Ba code Ba code Ba code code code Reade code Reade Reade Reade Reade Reade pe pe pe pe Symb pe Symb pe Symb Symb Symb an Symb an an an Dec an Dec an Dec aDec ave ve ve ocemen ve ocemen ocemen ocemen equa qua eda equa qua qua eequa equa asmartphone acod asmartphone acod cod cod ce cod ce QR ce QR ce QR QR Puo QR Puo QR Puo Puo Puo aPC. Puo va aaeva va eva avaaeeva eeva uo eaeuo uo euo uo uo uo ropria propria libreria libreria di Scribd di Scribd ilReade file ilil file stesso stesso sarà sarà sempre sempre accessibile accessibile sia smartphone smartphone che che da PC. da propria propria libreria libreria di Scribd di Scribd il file il file stesso stesso sarà sarà sempre accessibile accessibile sia sia da da che che da da propria propria di Scribd di Scribd ilde ilper file stesso stesso sarà sarà sempre sia sia da smartphone smartphone cheche da PC. da PC. Che Che Che Che Che applicazione Che applicazione applicazione applicazione applicazione mi mi mi serve mi serve serve serve serve per per usare per per usare usare usare usare usare il ilQRcode? il QRcode? ilQRcode? QRcode? he Che Che applicazione Che applicazione applicazione serve mi serve serve per per per usare per usare usare usare il QRcode? ilB il QRcode? QRcode? QRcode? papplicazione peapplicazione pplibreria puo epppeeeuo eplibreria eeuo epeeeuo epeReader cond epmi eeecond emi cond econd vmi cond de vmi vvmi vserve vfile de de con con con con B con B ue B B ue B oo ue ue B oo ue oo hil oo ue oo hB gilil hil oo hgQRcode? goo hQRcode? ggSMS goo hgSMS SMS gSMS SMS SMS oPe agvSMS ema aevovoema aavSMS aoema ema aoema ema Che Che Che Che Che applicazione Che applicazione applicazione applicazione mi mi mi mi serve serve serve serve per per usare usare usare usare usare il ilsempre QRcode? il QRcode? QRcode? QRcode? QRcode? pcode pmi econd peReade pmi econd eserve cond econd evserve ede cond cond ede cond econ cond vper cond de vper vper vper de de vper de vper con de de con con con con B con B ue B B oo ue B hagaccessibile oo oo hgSMS haccessibile oo hogSMS gSMS hvoooqualsiasi voevema avaema voacodice vema aema oda avaema vema aema aema ema Reg one eserve ra amen ousare da Avve enze eaema eoqua ab acod uQR uPuoi uPuo esalvare dePuo eva zeva ouo euo papplicazione eapplicazione epeuo eraz euo eecond cond eReader cond econd vper de vpe vSymbian de de vde vSymb con de de con con con con con B ue B B B oo ue ue oo ue oo hil oo ue oo hue hil hue hue goo hue gSMS SMS gSMS ohgvSMS ooqualsiasi avSMS veogvSMS oqua avavSMS ema aema Barcode Ba -B an Decifra Dec velocemente aQRcode? ve ocemen qua cod QR. ce salvare asalvare va ivituoi Barcode Barcode Reader per Symbian Symb an -ue Decifra Dec velocemente ve ocemen qualsiasi aacodice QR. ce QR Puoi aetuoi eu zza e Barcode Ba code Reader Reade per pe Symbian Symb an Decifra Dec velocemente a ve ocemen e a codice cod QR. ce QR Puoi Puo a Barcode Ba code Reader Reade per pe Symbian Symb an Decifra Dec velocemente a ve ocemen qualsiasi e qua a codice cod QR. ce QR Puoi Puo salvare a va i tuoi e uo p ede p og amm g u en dov anno o ene e au en caz one d un p op o accoun pe ona e a Che Che applicazione applicazione mi mi serve serve per per usare usare ilne QRcode? il QRcode? Ce Ce Ce ne Ce Ce ne sono ne Ce ne sono ne sono sono ne sono tantissime sono tantissime tantissime tantissime tantissime di di solito di di solito di solito solito di solito gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. Te Te ne Te Te ne Te suggeriamo ne ne Te suggeriamo ne suggeriamo suggeriamo ne suggeriamo suggeriamo alcune, alcune, alcune, aemail. aoaaanostro aaema anostro anostro anostro nostro avviso avviso avviso avviso avviso avviso leavviso le migliori, le le migliori, le migliori, migliori, le migliori, migliori, per per per per ogni per ogni per ogni ogni ogni ogni Che Che applicazione applicazione mi serve serve per per usare usare il QRcode? il QRcode? eCe Ce ne Ce sono ne Ce ne sono sono ne tantissime sono tantissime tantissime di di di solito solito di gratuite. solito gratuite. gratuite. gratuite. Te ne Te Te suggeriamo ne Te suggeriamo suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, avSMS nostro nostro nostro avviso avviso avviso avviso le migliori, le le migliori, migliori, le migliori, per per per ogni per ogni ogni ogni preferiti psono etantissime etantissime e condividerli edi cond vdi de con con ilcon Bluetooth, Bne ue oo gli hsuggeriamo gSMS SMS oalcune, oalcune, anostro Che Che applicazione applicazione mi mi serve per usare usare ilsuggeriamo QRcode? iloo QRcode? Ce Ce ne Ce Ce ne sono ne Ce ne sono ne sono sono ne tantissime tantissime tantissime tantissime tantissime di solito di di solito di solito solito solito gratuite. solito gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. gratuite. Te Te Te Te ne Te ne ne Te suggeriamo ne suggeriamo suggeriamo ne alcune, alcune, alcune, alcune, alcune, alcune, aemail. anostro anostro nostro anostro anostro avviso avviso avviso avviso avviso le le migliori, le le migliori, le migliori, migliori, le migliori, migliori, per per per per ogni per ogni per ogni ogni ogni ogniave o isono tuoi uo preferiti pmi esolito econd emi condividerli eserve cond vper de con con il Bluetooth, B oo gli halcune, gvia SMS via oanostro vemail. anostro ema preferiti ppreferiti etantissime condividerli vsolito de il Bluetooth, ue hue gSMS oalcune, oalcune, Che Che applicazione serve serve per usare usare il ilsuggeriamo pe eeaz eeeone condividerli e cond vcon deper con con il BBluetooth, Bap ueQRcode? oo gli hdaSMS gSMS SMS onvema email. aapplicazione eg umi app caz one Te agli + QRcode? ovia no vvia aa ema e d eg az one a anno a a ne p eno iattaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. attaforma piattaforma piattaforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma piattaforma mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. mobile. Ce Ce ne sono ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, alcune, a nostro a nostro avviso avviso le migliori, le migliori, per per ogni ogni CeCe Ce neCe sono nene sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. ne Te suggeriamo ne suggeriamo alcune, nostro nostro avviso leagg migliori, le migliori, per ogni ne sono tantissime tantissime di di solito Te ne Te suggeriamo ne suggeriamo aoeaeonostro aeope avviso avviso le migliori, le migliori, per per ogni pe oagg de aB vsolito gen egratuite. nogratuite. va uun ane pB vacy ed eyealcune, calcune, eaepe pe me eUn eumigliori, acce oogni aogni con enu de Bee Bee Bee agg Bee agg Bee agg agg pe pe agg pe pe B pe ackbe pe B B ackbe B ackbe ackbe B ackbe ackbe yackbe yyma Se yTe Se ha Se ha ha Se un ha un ha B un un B un ackbe B un ackbe B ackbe ackbe B ackbe ackbe yackbe yyyyyalcune, oyeeyueoeyeoeaeeealcune, ooovamen pe eepe eonostro pe epe èepe èèBee eèavviso Bee èeBee agg èeBee agg agg Un agg agg Un Un Un uumigliori, uUn uyper yuyuyche che yche yche che Cesono Ce neBee sono ne sono tantissime tantissime di solito di solito gratuite. gratuite. Te Te suggeriamo ne suggeriamo aepe nostro nostro avviso avviso le le ogni ogni Bee Bee agg Bee per per agg per per per B ackberry per ackberry B ackberry ackberry ackberry ackberry Se ha Se Se Se ha ha Se ha B ha un un B un ackbe B B un ackbe B ackbe ackbe B eoeoepe epe èeBee pe èBee Bee Un agg Un uuUn Un yche Bee Bee Bee agg Bee agg Bee agg agg pe agg pe agg pe pe B pe B ackbe pe B B ackbe B ackbe ackbe BB ackbe yyyySe Se yySe yha Se ha Se ySe ha ha ha un ha un B un un B un ackbe B un ackbe B ackbe B ackbe ackbe yackbe yyyyeyoeyalcune, eeoooeàpe epe pe ope eeèpe èeepe eeBee èeèeBee Bee eBee èBee agg èagg Bee agg Bee agg agg Un agg agg Un Un uUn uuyuyyuche che yyper che che yche yper che piattaforma piattaforma mobile. mobile. iattaforma piattaforma mobile. mobile. ppe og amm Legge ndegge deenepepo apaeaeeecod eacod ca ch eCompa ve uebeeanche zza ocon un camen eDa pe nvxxxo xdxcomun ca piattaforma piattaforma mobile. mobile. pe pe me pe me pe me me pe eme me eScanner me eeme edScanner edScanner edegge degge eeper eper nzzo eAndroid eeAndroid neAndroid eper nnAndroid nepAndroid eper eephai a-Android ena-epe-Lettore eLettore cod eLettore c-on csemplice cod ccsemplice cQR csemplice QR cQR Compa QR QR Compa Compa Compa bbbintuitivo. anche bInclude eanche con anche con con con da con da da da Da da Da da Da aMa Da aMa aMa aMa aMa xaMa piattaforma piattaforma mobile. mobile. pe pe me me eScanner eegge deper egge egge egge pea--Lettore p-Lettore ee-Lettore cod acod acod ecod cod cod eQR cB QR cod cQR csemplice QR QR QR cCompa Compa beper bpe anche bpe eInclude eanche beanche anche anche eInclude anche con anche con con con con con da da da Da da Da Da aMa Da aMa aMa aMa xmen xcodici Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android per per Android -a--Lettore Lettore Lettore semplice semplice semplice eQR intuitivo. eQR eeCompa eelettore intuitivo. intuitivo. eintuitivo. Include Include Include Include Include Include uno uno uno uno storico uno storico uno storico storico storico storico dei dei dei codici dei codici dei codici codici codici pe me pe pe me pe me pe edme dScanner eScanner eddegge dScanner egge edScanner edScanner egge egge dper egge edeper egge edeeper eper eeAndroid nper eAndroid nSe npAndroid eyAndroid eSe enppSe nenpepehai a-peeLettore eha pha aLettore ea-eha epa-cod ecod cod eB csemplice cod cQR csemplice QR csemplice Compa Compa Compa Compa Compa bePocke eper beeanche ebebInclude epe eanche anche con con con con da con da da Da da Da da Da Da aMa Da aMa Da aMa aMa aMa xaMa xcodici xcodici xcodici xxxxo de da Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner Scanner per per Android Lettore Lettore -eaLettore Lettore semplice semplice semplice semplice eCompa eintuitivo. Include Include Include uno uno uno uno uno dei dei dei codici dei codici codici codici codici Beetagg Bee agg per pe Blackberry B ackbe -Android yAndroid Se un Blackberry un ackbe il yCompa ebintuitivo. te èeanche eeèanche Beetagg. èeanche agg Un’utility Un uDa che ydei che ti Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Scanner Scanner Scanner per per Android Android Lettore Lettore semplice semplice eelettore intuitivo. eeintuitivo. intuitivo. eintuitivo. eobintuitivo. Include Include Include Include uno uno uno uno storico uno storico uno storico storico storico storico dei dei dei dei codici codici codici Beetagg Bee agg per per Blackberry B ackberry -zneAndroid hai Se un Blackberry un ackbe il yCompa obper te Beetagg. èBee Bee agg Un’utility Un udei ydei zpe on e amen e v o o d omoz on ega a Manua d Te ap a L n e Beetagg Bee agg per pe Blackberry B ackbe Se un Blackberry un B ackbe il y lettore e o te è e Beetagg. è Bee agg Un’utility Un u che y che ti Beetagg agg per pe Blackberry Becondividerli ackbe -pySe hai Se ha un Blackberry un BFacebook, ackbe ilTwitter yTwitter lettore oodi per einviarli pe te ècon evia Beetagg. èvia Bee Un’utility Un u xche y che ti decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati eBee eme epermette permette epermette di di condividerli di condividerli condividerli su su Facebook, su Facebook, Facebook, su Facebook, Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter oTwitter odi ooaoanche di obedi oinviarli di di inviarli inviarli via via email via email via email email email email ocodici SMS. decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati epermette epermette epermette permette su su Facebook, su su Facebook, su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter Twitter Twitter oodi obedi odi odi inviarli di inviarli inviarli oagg SMS. oDa odei oSMS. SMS. oSMS. SMS. permette pe epermette leggere edi ndi e-su QR. csemplice QR anche con icon dati da DataMatrix. decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati decifrati edi permette permette permette epermette eegge permette di di condividerli di condividerli condividerli Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Facebook, Twitter Twitter Twitter Twitter oinviarli oinviarli di inviarli di oinviarli inviarli di inviarli inviarli di inviarli inviarli via via via via email email via email email email oDa email SMS. ooaMa SMS. SMS. oSMS. ond SMS. SMS. co eme èdi nece adi odi pe avv epa-iLettore pacodici ocedu aFacebook, dCompatibile conva da acce ouno de pvia og amm ca ti permette pe leggere dpermette egge edi interpretare econdividerli ncondividerli eaLettore iFacebook, codici ecod cod QR. cQR QR Compatibile Compa anche eoinviarli anche con iuno dati da DataMatrix. Da aMa Barcode Barcode Scanner Scanner per per Android Android -aep-eLettore semplice eCompa intuitivo. eTwitter Include Include uno storico storico dei codici permette pe me eeddi leggere dScanner egge einterpretare econdividerli interpretare eecondividerli ndiecondividerli icodici cod QR. csemplice Compatibile bdi anche edi con icon dati DataMatrix. aMa xx x e m n e Barcode Barcode Scanner per per Android Android Lettore semplice semplice Include Include uno dei dei codici codici Barcode Barcode Scanner per Android Android eeCompa intuitivo. eeeintuitivo. intuitivo. Include Include uno uno storico storico dei dei codici codici permette peScanner me diedScanner leggere duper egge eper einterpretare eeAndroid n ee-Lettore p-ono eeLettore a-ipubb codici esemplice cod QR. csemplice QR Compatibile Compa banche anche efico anche con con i da dati da DataMatrix. Da aMa Barcode Barcode Scanner per Android - Lettore Lettore semplice intuitivo. epdi intuitivo. Include Include uno uno storico storico dei dei codici codici e cond z on zzo de da ca n modo ù pec u o www com4pub com ne e decifrati decifrati e permette e permette di condividerli di condividerli su Facebook, su Facebook, Twitter Twitter o o inviarli di inviarli via via email email o SMS. o SMS. decifrati permette endow permette supe Facebook, su Facebook, Twitter Twitter oope didi oW inviarli di inviarli decifrati decifrati eepe permette eper permette di condividerli di condividerli Facebook, Twitter Twitter oanche inviarli di inviarli via via email email ooaMob ndecifrati nez nngma ndecifrati gma non gma ndecifrati pe gma gma pe pe W pe pe W W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob Mob edi Mob Come eeMob eeCome Come em Come eCome pe pe pe Phone pe Phone Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe anche pe pe pe W ndow pe W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob Mob eMob Mob eap aMob eeoeaemail oaeSMS. aaaMob ooSMS. oaSMS. aaoMob uz oaone one uz one eW permette eW permette condividerli su Facebook, su Facebook, Twitter oW di oW inviarli di inviarli via via email oauz SMS. gma gma ngma gma gma per per per W per ndow W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob eCome eCome eCome eFacebook, Come Come Come Come pe pe pe pe pe pe Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe pe pe pe W pe W pe ndow W W ndow W ndow ndow W ndow ndow euz eàone euz epo aeone aone aeone abone a e anche pper vacy endow cond zdi on eecondividerli nCome dCome upe zzo APhone nTwitter ePhone no de app ca on Te nngma gma nngma gma gma ngma npe gma pe pe pe W pe W ndow pe W W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob eMob eeMob Come eCome Come pe pe pe pe Phone pe Phone Phone Phone Phone anche anche anche anche anche pe anche pe pe pe pe W ndow W ndow W ndow ndow W ndow ndow Mob Mob Mob Mob eMob eaeMob oMob e+eauz aeuz oone uz uz ouz oone one uz one uz m m g m m g m o g g m o e g o o g e o e e ch o e ch e ama ch ch ama ch ama ama ch ama n ama gma n n n gma gma n gma n gma Fac gma Fac Fac Fac e Fac e Fac e e comodo e e e comodo comodo e comodo e comodo comodo da da u da da u a da u u da e a u a a e Pun u e a e Pun a e Pun Pun e a Pun a Pun a a m a m a m m e m e m o e e o e o o cod e o o o cod o cod o cod ce o cod ce cod e ce ce ce e n e ce gma e n n e n gma gma n gma n gma gma comp a e camp pe a cance az one de a p op ema da e ma ng oppu e è po b e manda e oi-nigma uz oi-nigma oi-nigma uz uz oper uz uz one uz one m one giPhone m m giPhone m oiPhone giPhone giPhone m oW eiPhone g-Con oiPhone o-geCon e-Con eCon ela ch ama ch ch ama ch nama nfotocamera nfotocamera gma nfotocamera nfotocamera Fac gma Fac Fac Fac edel Fac Fac etuo eetuo ecomodo etuo comodo eatuo comodo comodo da da uada da uaper uainstallato endow aeinstallato upe ainstallato am uPun aoeMobile aeoW Pun Pun acod Pun ainstallato Pun acod aopotrai m acod m asoluzione m m epotrai m m ocontrollare epotrai enpotrai onla oeoegma onpotrai oongma o i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per iPhone iPhone iPhone -ndow --ama Con -oeMobile Con -ch la -Con la Con fotocamera la la fotocamera la fotocamera fotocamera la fotocamera fotocamera del del del del tuo del tuo del tuo tuo iPhone tuo iPhone tuo iPhone iPhone iPhone iPhone etuo i-nigma i-nigma i-nigma installato installato installato installato potrai controllare controllare controllare controllare m m gi-nigma m m m oi-nigma ggone m oegma goone oper ogeone oem eper ch ope eper ch eiPhone ama ch ch ama ch ama ama ch ama niPhone noMobile n-nCon gma nMobile gma nCon gma Fac gma Fac Fac Fac eFac eFac eCome ela comodo egma egma ecomodo comodo egma comodo ecomodo comodo da da udel da da uanche ada uanche udel da ucomodo aeai-nigma etuo Pun ucomodo eiPhone aeetuo Pun aei-nigma Pun Pun Pun aPun am m m einstallato em einstallato ePun einstallato oepotrai oMob eopotrai opotrai opotrai cod opotrai cod ce opotrai ce cod ce eacontrollare ce eneopotrai ce enuz gma gma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per per iPhone iPhone -ch Con -ama Con -ama Con la Con la lafotocamera la del del del del iPhone iPhone iPhone iPhone eda einstallato i-nigma em euda i-nigma i-nigma i-nigma eWindows i-nigma i-nigma installato installato installato installato potrai nogi-nigma gma pe Windows W Mob Come eama Come per pe l’iPhone Phone anche per pe Windows W la econtrollare acontrollare uz one i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per iPhone per iPhone per iPhone iPhone Con -gma Con Con -gma la Con fotocamera la la fotocamera la fotocamera la del del del del tuo del tuo tuo tuo iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone iPhone i-nigma eiPhone i-nigma i-nigma i-nigma eaei-nigma ei-nigma i-nigma installato installato potrai potrai potrai potrai controllare controllare controllare controllare i-nigma gma per per Windows ndow Mob -gma enfotocamera Come Come per pe l’iPhone Phone anche anche ndow Mobile Mob aoogma i-nigma nn ndow Mob -fotocamera Come efotocamera per pe l’iPhone Phone anche per pe Windows W ndow Mobile Mob la eece soluzione ogma one una comun caz one ann ma @gma com i-nigma W ndow Mobile -si Come per pe l’iPhone Phone anche anche pe Windows Mobile Mob la erapida soluzione aneil oeilil uz one ve ve eve ve àecod ve eece eve ànper ueeve ààeequello àche uece eeàtutto uugma uWindows àche eusi eeche eetutto uW eWindows nnasconde eche ennasconde eentutto osi equello nnasconde nnasconde osi equello ooeosi nnasconde ove cod cod cod cod ce cod ce ece ce enchiama egma enper neche niPhone gma gma npe gma ngeequello gma gma ve ve eve àoeve efotocamera eve àFacile ucom àeàsiMob uama eeàFac usi unasconde àsi esi edietro udietro enasconde eun unasconde eun nCome eesi ecomodo eun eQRcode. nun oeun eQRcode. ngma ncomodo oeQRcode. noQRcode. oQRcode. ntuo oQRcode. oFac tutto tutto tutto tutto quello tutto tutto quello quello quello quello che che si si si nasconde si si nasconde dietro dietro dietro dietro dietro un QRcode. un un QRcode. un La La La scansione La La scansione scansione La scansione scansione scansione èda rapida èper èèmisterioso èda rapida rapida èrapida èrapida rapida eW ilePunta eeeendow software ilescansione il eil software esoftware il software il software software funziona funziona funziona funziona funziona funziona ve ve e ve ve à ve u à à e à u u à u e e u e e e n o e n n o o n o o controllare controllare controllare controllare controllare controllare tutto tutto tutto quello quello quello che che che che che che nasconde nasconde nasconde dietro dietro dietro dietro dietro dietro un un un QRcode. un un QRcode. QRcode. un QRcode. QRcode. QRcode. La La La La scansione La scansione La scansione scansione scansione è è rapida è è rapida è rapida rapida è rapida e e e il e il il migliore m g o si ch ama i-nigma. n gma e e da usare. da u a Punta e Pun il a m e o codice o cod e ce i-nigma e gma tutto tutto tutto tutto quello tutto tutto quello quello quello quello quello che che che si che si che si nasconde nasconde nasconde nasconde nasconde dietro dietro dietro dietro dietro un QRcode. un QRcode. un QRcode. QRcode. La La La scansione La La scansione scansione La scansione scansione scansione è rapida è è rapida rapida è rapida è rapida rapida e il e software il il e il software e software il software il software software funziona funziona funziona funziona funziona funziona soluzione o uz one migliore m o e chiama ch i-nigma. n Facile e e comodo e comodo usare. u a e Pun il a misterioso m e o o i-nigma i-nigma per per iPhone Con Con la la fotocamera del del tuo iPhone iPhone e i-nigma e i-nigma installato installato potrai potrai controllare controllare migliore m g o si e chiama ch ama i-nigma. n gma Facile Fac e e comodo e comodo da usare. da u a Punta e Pun il a misterioso m o codice o cod e ce i-nigma e n gma i-nigma i-nigma per iPhone Con - fotocamera Con lafotocamera fotocamera la Fac fotocamera del del tuo tuo iPhone iPhone e installato i-nigma i-nigma installato installato potrai i-nigma i-nigma per per iPhone iPhone - Con ---i-nigma. Con la la tuo tuo iPhone iPhone eui-nigma eaoePunta i-nigma installato potrai potrai migliore m gàfunziona ofunziona eiPhone chiama ch ama nperfezione. Facile edel ecomodo edel comodo da usare. da e Pun ileaamisterioso ecede opotrai codice ocontrollare cod ecomun cepotrai i-nigma e ncagmaa e z Avver enze L ueti en ealla èalla enu ogma afotocamera cu od cod c La dtuo acce con einstallato ailm non e controllare ocontrollare i-nigma i-nigma per iPhone Con -perfezione. la la del del tuo iPhone iPhone i-nigma i-nigma installato potrai controllare alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. alla perfezione. perfezione. perfezione. perfezione. software software software software software funziona funziona funziona alla alla alla perfezione. alla perfezione. tisoftware svelerà ve eperfezione. tutte usiche le eiPhone info. nnasconde operfezione. alla alla alla alla perfezione. alla perfezione. alla perfezione. perfezione. cod ece i-nigma eàper gma eCon tutte àperfezione. unasconde le efotocamera info. eQRcode. nQRcode. odietro tutto tutto quello quello che si si dietro dietro un un La scansione scansione è èerapida ècu rapida escansione funziona ticodice svelerà ve eperfezione. tutte unfunziona le enasconde info. esisvelerà ove controllare controllare tutto tutto quello quello che si siave nasconde dietro un QRcode. QRcode. La La scansione èveg rapida è funziona rapida eve ile anno il tutto tutto quello quello che che si nasconde nasconde dietro dietro un QRcode. un QRcode. Laun scansione scansione èèma rapida e iledsoftware eeil software ililsoftware software funziona funziona tiruz svelerà ve etutte àe ucod le ecod info. esice nche pe ne una ag one on oper oper Aper o un appo oLa ema n on orapida co orega anza eva tutto tutto quello quello che che sicod nasconde nasconde dietro dietro un QRcode. una QRcode. La La scansione scansione rapida ène rapida erega software ilrega software funziona funziona ØØ Ø Ø Le Ø Le Ø Le Le s Le s ruz s ruz s ruz s on ruz on on on e on e e cod e cod ce cod ce ce ce per accedere per accedere accedere accedere accedere a a a so a so a so ware so so ware ware ware ware on on ne on on ne ne n ne ne n rega n n rega n rega o o sono o sono o sono o sono sono alla alla perfezione. perfezione. Ø Ø Ø Le Ø Le Ø Le Le Le s Le s ruz s s ruz s ruz ruz s ruz on ruz on on on on e on e e e e cod e cod cod cod ce cod ce ce ce per ce per ce per per per accedere per accedere accedere accedere accedere accedere a a a so a so a so so ware so so ware ware ware ware ware on on on on ne on on ne ne n ne ne n rega n n rega n rega n rega rega o o sono o o sono o sono sono o sono funziona funziona alla alla perfezione. ØØ Le ØLe Le ssoftware ruz ssoftware sruz ruz on on on e da eecod cod ce ce per ce accedere accedere accedere a aso so ware ware ware onegamen on on nene ne ndrega nuno nrega rega oe sono sono sono alla alla perfezione. perfezione. even ua abu pa cod eperfezione. deg u per enper Ne ca o ven eaoso eva co ooo usono en e da on alla alla perfezione. perfezione. dpr ve ema ne mede mo momen oPron aPron àPron dPron ouar eai dove eo aa Ca aa ce bin occa erega codsono dsono acce o e Ø Ø istruzioni ruz on epag il eper codice cod ce per per accedere accedere ai software ware online on ne in regalo n rega ocsono ne ne ne aØ ne ne apr apr apr pr apr ma pr ma pag ma ma pag pag pag na de de na de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Agenda Pron Pron Pron Pron uar uar uar uar oai uar oauar ega aooqualsiasi ode aega aega aega ega aega aEd Ø Ø Le Le spr ruz on ena il ena codice cod ce per accedere ware online ne in regalo nne rega osono ene ne ne aLe ne pr aLe ane ma aBarcode pr ma pag ma pag pag na pag na na de na de de Agenda de Agenda Agenda Agenda uar uar ovelocemente uar ovelocemente ooaosoftware aoaqualsiasi ega aaso ega aega aega aaqualsiasi aon Ø Le Le istruzioni sma ruz on ena il ena codice cod ce per per accedere accedere ware online ne regalo n oisono ne ne ne ane aistruzioni apr apr pr ama pr ma asBarcode ma pr ma ma pag pag pag pag pag na pag na na de na de na de de de Agenda de Agenda Agenda Agenda Agenda Agenda Pron Pron uar uar uar uar uar oasoftware oaso aso aesoftware oqualsiasi aega ega ega ega aqualsiasi aacodice aud aacodice aon Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader per per per Symbian per per Symbian Symbian Symbian Symbian -per -ce -accedere --Pron Decifra -Pron -Pron velocemente velocemente velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice codice QR. QR. QR. QR. QR. Puoi QR. Puoi Puoi salvare Puoi Puoi salvare salvare salvare salvare isalvare iituoi isono ituoi i sono Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader per per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Symbian Decifra -Decifra -Pron Decifra -Decifra Decifra Decifra - gPron Decifra -velocemente Decifra velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi codice codice codice codice codice codice QR. QR. QR. Puoi Puoi Puoi salvare salvare salvare salvare Ø Ø Le Le istruzioni sma ruz on eReader il eper codice cod per per accedere accedere aega so ware online on in regalo nsalvare rega sono Barcode Barcode Barcode Barcode Barcode Reader Reader Reader Reader Reader Reader per per per Symbian per Symbian per Symbian Symbian Symbian Symbian -Decifra Decifra -Decifra Decifra -Decifra Decifra velocemente velocemente velocemente velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi qualsiasi qualsiasi codice codice QR. QR. QR. Puoi QR. Puoi QR. Puoi salvare Puoi salvare salvare salvare salvare ituoi tuoi ituoi tuoi ituoi tuoi ituoi tuoi ituoi aBarcode accoun uReader qua eSymbian ve anno eva abu aai voqualsiasi mp eg ca oQR. dPuoi oPuoi dPuoi pe egu eo atuoi ge o nella ne prima aprima pr ma pagina pag na dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uar allegata a ega a preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti epreferiti condividerli epreferiti eeecondividerli condividerli econdividerli ena condividerli condividerli con con con con ilcon con Bluetooth, ilcon con il ilcon Bluetooth, Bluetooth, il Bluetooth, il Bluetooth, Bluetooth, gli gli gli SMS gli gli SMS SMS gli SMS SMS ode SMS via oo ooo oqualsiasi via via ogli via email. oemail. via email. via email. email. email. email. nella ne prima a pr ma pagina pag dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uar allegata o a ega a i tuoi i i tuoi i tuoi tuoi i preferiti tuoi i tuoi preferiti preferiti preferiti e condividerli e e e condividerli condividerli e condividerli e condividerli condividerli con con con con il con Bluetooth, il con il il Bluetooth, Bluetooth, il Bluetooth, il Bluetooth, Bluetooth, gli gli gli SMS gli gli SMS SMS SMS SMS o SMS via o o o via via o via email. o via email. via email. email. email. email. nella ne a pr ma pagina pag na dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uar allegata a ega a preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti preferiti e condividerli e e condividerli condividerli e condividerli e condividerli condividerli con con con il Bluetooth, il il il Bluetooth, Bluetooth, il Bluetooth, il Bluetooth, Bluetooth, gli gli gli SMS gli gli SMS SMS gli SMS SMS o SMS via o o via via o via o via email. via email. email. email. email. a n ede c v e che pena e n ca o d b occo cod c d acce o pe po e accede e nuovamen ea Barcode Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian Decifra Decifra velocemente velocemente qualsiasi codice codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare i tuoi i Barcode Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian - Decifra - Decifra velocemente codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare nella ne Barcode prima aBarcode prBarcode ma pagina pag na dell’Agenda/Prontuario de Agenda Pron uarqualsiasi allegata oqualsiasi a qualsiasi ega a codice Reader Reader per per Symbian Symbian - Decifra velocemente velocemente codice codice QR.QR. Puoi Puoi salvare salvare i tuoi ituoi tuoi Barcode Reader Reader per per Symbian Symbian Decifra Decifra velocemente velocemente qualsiasi qualsiasi codice codice QR. QR. Puoi Puoi salvare salvare i tuoi i tuoi e ivtuoi zpreferiti à nece a con o che uBluetooth, ema ma com @gma com da mede mo preferiti preferiti eoecondividerli ea econdividerli con ilcon il gli gli SMS SMS oogli via oaovia email. email. i tuoi preferiti e condividerli e condividerli con con il eBluetooth, ilnvBluetooth, gli SMS SMS ond via o zzo via email. email. preferiti preferiti condividerli condividerli con ilBluetooth, Bluetooth, ililen Bluetooth, gliuna gli SMS SMS via via email. email. preferiti preferiti e condividerli e condividerli con con Bluetooth, il Bluetooth, gli gli SMS SMS o via o via email. email. accoun con qua e2014 uHyper en e nk ènk eg aVers oon? aon? fine dCosa ocamb ene ea? nv ocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a2014 a2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? ocke Pocke Manua Manua Terap Terap aaa2014 aa2014 Hyper Hyper nk Vers Vers on? Cosa Cosa camb camb a? a? Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a2014 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb camb a? a? a?o d nuov cod c d acce o pe aBeetagg cBeetagg oper deper qua COM ehai va dBlackberry oildilil eillettore ua eper ute acce amen de cache oche Beetagg Beetagg Beetagg per Blackberry per Blackberry per Blackberry Blackberry Blackberry Blackberry - Hyper Se -enSe hai Se Se -hai hai Se un un hai Blackberry un un Blackberry un Blackberry Blackberry un Blackberry lettore il lettore lettore il lettore lettore per per te te ègte èèoBeetagg. èBeetagg. te èBeetagg. èBeetagg. Un’utility Un’utility Un’utility che che che tiche che che ti Beetagg Beetagg Beetagg Beetagg per per per Blackberry per Blackberry per Blackberry -n--Se -nSe Se Se -un hai hai un Se hai Blackberry hai un un Blackberry un Blackberry Blackberry un Blackberry ililil ilelettore illettore ilper lettore per per èBeetagg. per te te èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Beetagg Beetagg Beetagg per per per Blackberry per Blackberry per Blackberry Blackberry -de Se -enoSe Se hai -ohai hai hai un Blackberry un un Blackberry un Blackberry un Blackberry il lettore lettore il lettore lettore il lettore lettore per ète per Beetagg. te èote èBeetagg. Beetagg. tete Beetagg. èBeetagg. èBeetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility Un’utility che che titiche titiche titititititi Pocke Manua Terap aBlackberry nk Vers Cosa camb a? VV oV ooonc onc nc emen nc emen emen oeper oper eponenz eper ponenz ponenz a2014 eaBlackberry eede ede e-Hyper e-nhai oe-hai nSe maz ohai maz maz on on cBlackberry en con? cen en fiche fiche fiche op aper op aper ute ute oèper uper ote Terap a 2014 Hyper nk Vers on? Cosa camb a? oV emen nc emen ooBeetagg eoBeetagg oeponenz eoponenz ponenz aBlackberry eaBlackberry de aBlackberry eaade de ede ede e-Se omaz maz on on con en cBlackberry en fiche fiche op op aop alettore uper uper oaper oute Pocke Manua Terap a 2014 nk Vers on? Cosa camb a? Vocke V oPocke oManua nc nc emen nc emen emen o e e ponenz ponenz a de e e n o n o maz o maz maz on on on c en c c en en fiche fiche fiche op op a op a u a o u o Manua Terap a 2016 Hyper nk Vers on? Cosa camb a? permette permette permette permette permette permette di di leggere di di leggere di leggere di eleggere interpretare eTe einterpretare interpretare i ch codici iava iicodici icodici codici codici iava codici icodici QR. codici QR. QR. QR. Compatibile QR. QR. Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile anche anche anche anche anche con anche con con con icon con dati icon con iicon dati icon dati dati iUn’utility DataMatrix. dati iDataMatrix. DataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. ti ti ti ti ti ti permette permette leggere leggere di leggere leggere di leggere e interpretare e e e interpretare interpretare interpretare e e interpretare interpretare i i codici i QR. codici QR. QR. QR. Compatibile QR. QR. Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile anche anche anche anche con anche con con i con dati i dati i dati i DataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. permette permette permette permette permette permette di di leggere di di di leggere leggere di leggere e interpretare e e interpretare interpretare e interpretare i codici i codici i codici codici i i QR. codici QR. QR. Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile Compatibile anche anche anche anche anche con anche con con i dati dati i dati i dati i DataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. DataMatrix. Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry Se hai Se hai un Blackberry un Blackberry il lettore il lettore per per te è te Beetagg. è Beetagg. Un’utility che che tiche titi v ev dence ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te ap Te ap a ap a a ch ch ava d d non d non non e e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry -nap Se -och hai Se hai un Blackberry unava Blackberry il per per te ètete Beetagg. è Beetagg. Beetagg. Un’utility Un’utility dence ev dence ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te Te ap Te ap aSe ap a-a-oap ahai ch ava ch ava ava dava dnon non enon efiche efiche plettore elettore ùop pilepelettore pocke ùlettore pocke Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry Se hai un Blackberry un Blackberry il il per per te è Beetagg. è Un’utility Un’utility che ti ev ev dence ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Manua Manua Te Te ap Te a a ch ch ava ch d d non d non e e e e e e ù p p pocke ù ù pocke pocke V o nc emen o e ponenz a e de e n maz on c en op a u o o nc emen o e ponenz a e de e maz on c en a u o Beetagg Beetagg per per Blackberry Blackberry Se hai Se hai un Blackberry un Blackberry il lettore il lettore per per te è te Beetagg. è Beetagg. Un’utility Un’utility che che ti ti V ofine nc emen oe di aedco edpo eHyper coQR. en fiche op aanche ucon oa? permette permette leggere leggere eHyper interpretare iVers Compatibile Compatibile anche con con icon dati idati DataMatrix. V odManua nc emen ponenz ade epo nueimaz oava cQR. en fiche aecon ua? ocon A fine A fine con con con en en aeeTerap eoaponenz med aedi med med co dHyper po po ade eaaeneuaaeeuaoeuenk enk eucodici enecodici eon ncodici eVers noQR. nQR. oon? maz maz maz on on emp emp emp ecamb con econ con ocke Pocke Pocke Manua Manua amed a2014 adco 2014 2014 Vers on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? tied tien permette di epo ienk codici Compatibile Compatibile anche idati iDataMatrix. dati DataMatrix. DataMatrix. fine A fine ddfine con dManua con con en en en eTerap aeTerap edi aTerap adi med med co co ddinterpretare po dinterpretare aHyper eainterpretare enk enk emaz noiedcodici omaz maz on emp epocke con ecamb ocke Pocke Manua Manua Terap 2014 aleggere Hyper nk Vers Vers on? Cosa Cosa camb camb a? permette permette leggere leggere eTe eap interpretare icodici Compatibile Compatibile anche anche con icon idati DataMatrix. DataMatrix. A A fine A fine dba ddba ded con con en en emed eaManua aa med co co dpo po uch ueiucodici nVers non oon? nQR. oon? maz oQR. maz maz on on emp emp eop con eeanche con Pocke Pocke Pocke Manua Manua Terap Terap Terap aleggere a2014 a2014 2014 2014 Hyper nk nk Vers on? Cosa Cosa Cosa camb camb a? a? a? vev dence ba Pocke Manua Te ap non eon eQR. eon pemp ùpocke vocke dence Pocke apo ch ava non eon? eCosa eCosa pCosa ùemp permette permette di di leggere edHyper interpretare eaaHyper interpretare ideVers codici QR. Compatibile anche anche con con i dati dati i dati DataMatrix. DataMatrix. dence ed Pocke Manua Te ap aap ch ava deiVers non eon? eCompatibile eon pnvece ùnvece pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap aèco a2014 aManua 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers on? on? camb camb camb a? a? a? ocke Pocke Manua Manua Terap Terap a 2014 a 2014 Hyper Hyper nk nk Vers Vers on? on? Cosa Cosa camb camb a? a? Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Terap Terap Terap a a 2014 a 2014 2014 Hyper Hyper Hyper nk nk nk Vers Vers Vers on? on? on? Cosa Cosa Cosa camb camb camb a? a? a? ev dence ba ed Pocke Te a ch ava d non e e e p ù pocke é a é é a “po a “po “po n n o n o ca o ca e” ca e” e” è dec è dec dec o o d o d d po po po a e a a e n e n ve n ve ve one one one d g d d g a g e a a e e nvece d d d éofine “po “po nnc onemen oemen oen ca ca èee” dec èponenz èdec dec oeadec dpo dHyper po po eaomaz euemaz nnmaz ve one one gdden gaCosa agfiche eeanvece nvece duoacon doa? éaV aéV “po ncon nemen nca oemen oe” e” dec èaWindows èa2014 dec odeeMobile dpo denpo aeuno-nomaz an-omaz aoeve nve ve ve one one one gdon deCosa aanche gop aeemp nvece eanche duper dWindows dWindows A do“po eeponenz med co po enoepo eon non maz emp eacon Pocke Manua Terap 2014 Hyper nk Cosa camb a? V oadnc emen nc emen oae” ponenz aWindows eaWindows de eoedde de de eMobile eeaMobile naenpo maz on coen en cdon? cper en fiche fiche op aanche unvece uWindows oper fine con en eoe” dde aMobile nenon oper on emp eop ocke Manua Terap aper nk camb V oV oéaoa“po oonc emen nc oen eoca oca eaoper ponenz ponenz aco adoeoadaWindows de eoMobile eMobile oeMobile on con cmaz en fiche fiche op aop aanche unvece uacon oper ouWindows A fine dnc con eeeponenz amed med co uooee-pa nCome oon? maz on eacamb i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per Windows per Windows Windows Windows Mobile Mobile -Mobile Come Come -eeCome per Come per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche anche per per per per Windows per Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile la soluzione la la soluzione la soluzione soluzione la soluzione soluzione Pocke Manua 2014 Hyper nk Vers camb a? V nc nc emen oTerap eper eWindows ponenz ponenz ade de de naCome maz maz on cl’iPhone en cpon? en en fiche fiche op op aop uper oWindows ocon oper i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per Windows per Windows -eoCome -og -Vers -on Come -Come Come per per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows per Windows per Windows Windows Windows Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile lasoluzione lala lalala i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per per per per Windows Windows Windows -oCome Come Come -maz Come -Come Come -Vers per per per l’iPhone l’iPhone l’iPhone anche anche anche anche per per Windows Windows Windows Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile Mobile lala la soluzione la la soluzione la soluzione soluzione lasoluzione A doemen en eponenz aper med co dpo uava eùpcper maz emp Pocke Manua Terap aWindows 2014 Hyper nk Vers on? camb a? Pocke Manua Terap nk on? Cosa a? V ona om ona nc nc emen nc emen oPocke oePocke oPocke ponenz eWindows ponenz acon eacon eedde eoaeaanMobile ean-Mobile oech maz maz on on ceper cl’iPhone en fiche op op azzando op aanche upocke oanche oeWindows em eam m na na con con con meno meno con ude ude ude oHyper oMobile pa oon oCome og pone een ùpccper ùl’iPhone apccper ùfiche eùafiche aanche uper eCosa uop uon zzando ea? Manua Terap aWindows 2014 nk Vers camb V ona nc emen nc emen oenu eoenu oenu eponenz eomeno ponenz ponenz aManua eacon de acon de eaeMobile eaoude maz maz on on en en fiche fiche op anvece azzando uaanche oaper oueuWindows m eadence con con con enu enu enu meno meno con con ueea uaMobile aeTe uHyper aeap oap ech og ove og eog pcone eed-og ùeednen uCosa el’iPhone uafiche maz on en op aPunta uuamisterioso oouea? Pocke Manua Terap achiama 2014 Hyper nk Vers on? camb V V om om ofine nc nc nc emen oePocke eponenz echiama ponenz ponenz adaoTe de e2016 enaaap eonpo noeanapa nFacile oech maz oenpa maz maz on on ceon? fiche fiche op aop odeeilmisterioso oemisterioso oemisterioso eev eoV eadence m na na con con enu enu meno meno con ude oee-pa pa oneava pa oon oeava pone ùpacper ùoeaeen ada eusare. ada aanche ueeeafiche uùop zzando zzando aoWindows éocke “po nba ca e” èmeno dec oTe ve geen véV ev ev dence ba ba ed ba ed ed Manua Manua ap Te anoeenchiama ch ava ch ava dcomodo non dVers non non ednon efiche eeCosa epusare. epzzando eùpuecomodo eùpzzando pzzando pocke ùupocke “po nna oemen ca e” èManua dec po eFacile gen agefiche nvece duepocke dence ev dence dence ba ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Te Te ap aaanoHyper aapa ch ava ch ava dog non non eda pocke ùpocke Pocke Manua Terap a 2016 nk Vers on? Cosa camb a? édence “po ned oemen ca e” èmigliore dec dap po eni-nigma. ve deusare. epusare. nvece migliore migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si si chiama chiama si chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile eFacile comodo eava edog comodo ecomodo ecdcomodo comodo da da usare. da usare. Punta usare. Punta Punta Punta il Punta ildda il misterioso il misterioso codice codice codice codice codice codice emisterioso i-nigma eili-nigma eeemisterioso i-nigma ei-nigma ei-nigma i-nigma ev ev dence dence ba ba ed ed Pocke Manua Manua Te Te ap Te ap ap a a ch ch ava d d non d non e e e e e ù p p pocke ù ù pocke V o nc emen o e ponenz a e de e n o maz on c en op a u o soluzione soluzione soluzione soluzione soluzione soluzione migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si chiama si chiama chiama si chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile Facile Facile Facile comodo e e comodo comodo e comodo comodo da da usare. da da usare. usare. da usare. usare. Punta Punta Punta Punta Punta il Punta il misterioso il il misterioso misterioso misterioso o nc emen o e ponenz a e de e n maz on en fiche op a u o migliore migliore migliore migliore migliore migliore si si chiama si si chiama si chiama chiama si chiama chiama i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. i-nigma. Facile Facile Facile Facile Facile e Facile comodo e e e comodo comodo e comodo e comodo comodo da da usare. da da usare. da usare. usare. da Punta usare. Punta Punta Punta Punta il Punta misterioso il il il misterioso misterioso ilil misterioso ilmisterioso misterioso codice codice codice codice codice codice eilla eei-nigma i-nigma i-nigma ei-nigma ei-nigma i-nigma i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Mobile Come Come per per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione soluzione é a “po n o ca e” è dec o d po a e n ve one d g a e nvece dousare. V o nc emen o ponenz a e de e n o maz on c en fiche op a u o v ev ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te Te ap Te ap a ap a a ch ch ava ch ava ava d non d non non e e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke uove nuove nuove ecno ecno ecno og og e og e e e n e e n n ne e e ne ne i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Mobile -ch Come -eper Come per per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la la dence ev dence ba ed ba ed Pocke Pocke Pocke Manua Manua Manua Te Te ap Te ap aoaMobile ap aeaaoeap aaoech ch ava ch ava ava d-ava denon non eonon el’iPhone eeefiche peeemp ùeop pzzando pocke ùemp pocke ove nuove ecno ecno og e og e e e n e n ne e ne d non e p ù pocke i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Come Come per l’iPhone l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione la soluzione ev ev dence ev dence dence ba ba ed ba ed ed Pocke Pocke Manua Manua Te Te ap Te ap a a ch ava ch ava d d non d non e e e e e p e e ù p p pocke ù ù pocke pocke nuove nuove nuove ecno ecno ecno og og og e e n e e n n ne e e ne ne Pocke Manua V o nc emen o e ponenz a e de e n maz on c en op a u o V o nc emen o ponenz a e de n o maz on c en fiche op a u m na con enu meno con u a o pa og e p ù a e u zzando e A fine A fine fine d d con d con en en en a e e a med a med med co co d co d po d po po e u e u e u e e e n n o n o maz maz maz on on on emp emp e con con o nc emen o e ponenz a e de e n maz on c en fiche a u o m na con enu meno con u a pa o og e p ù a u e A fine A fine fine d d con d con con en en en e a e e a med a med med co co d co d po d po po a e a u e u e e e e n n o o maz maz on on emp e con e e con con i-nigma i-nigma per per Windows Windows Mobile Come Come per per l’iPhone anche anche per per Windows Windows Mobile Mobile la soluzione la soluzione V nc oeePocke aosvelerà einfo. eapo nafi maz on en fiche op aeop oeacon eA m na con enu meno con ude apo oava pcnomaz ùomaz ada zzando svelerà tiemen ti tied svelerà svelerà ti svelerà ti svelerà svelerà tutte tutte le tutte tutte le info. le le info. le info. info. le info. A A fine dtidba con con en en etutte etutte aManua achiama med med dti co dsvelerà po desvelerà aFacile eaaabe aoeeei-nigma. uch epa ule ule ele enele echem non oomaz on on emp euecon vev dence ba ed Pocke Manua Te ap aeaaaetutte ava non eon eon eon pemp ùpocke pocke codice codice codice i-nigma ei-nigma emed i-nigma emed i-nigma i-nigma ti ti svelerà svelerà ti ti svelerà le tutte le info. info. info. vQue dence ba ed Pocke ap ch ava non eda eusare. eeon puefiche ùeaemp tiddcodice svelerà ti ticodice ticodice svelerà svelerà ti svelerà svelerà svelerà tutte le tutte tutte le info. le le info. le info. info. le info. V odcon nc emen ecap ponenz aTe etutte oei-nigma. maz en aeemisterioso uamisterioso oe Punta migliore migliore chiama si i-nigma. Facile euinfo. einfo. usare. Punta il il codice codice i-nigma e ei-nigma eofine m na con con ude otutte pa og pgcdemaz upo Manua ap dcomodo non eon pocke fine A fine fine dfine con con en en en aeeex aponenz med atutte med med dco co di-nigma. po dag po po aTe ecomodo eog eonneinfo. noneeoemaz oFacile maz maz on emp emp con eda con ue Que Que con con enu enu ex ex aeocap ai-nigma cap omeno oco pa pa ag afi ag eech eone chem ono ono ono aemp po po po acon acon soluzione soluzione migliore migliore chiama si chiama Facile comodo da usare. usare. Punta il misterioso ile emisterioso A dcon con denu con con en en en eti eeasi eeenu amed atutte co dco dti po dinfo. po po apo etutte aag etutte eabe neoeddcomodo maz envece con eaPunta con con enu ex ex aex atutte cap cap cap oco pa pa ag ag afi chem ono azzando ochem emp epo con migliore si si chiama i-nigma. i-nigma. Facile euFacile eone usare. da Punta misterioso codice codice i-nigma A A fine dn“po dnba con con en en echiama aManua aècap med med dosi dpa po dafi po po aaafi eeuaaap eeueFacile uanch uve eve noneone ndone oone maz maz on emp emp emp ePunta con eadpo con Que Que con con enu enu asi cap odec oco odTe pa pa ag pa ag afi afi abe eava eddchem eone chem chem ono ono ono aapo po aPunta acon con en aabe vev dence ed Pocke Manua Te ap aafi ava non eono eada pnvece ùeapocke pocke ev dence ba ed aneueuch ava dcomodo non eemp eppaaPunta eùùeemp penvece pocke nuove ecno og eex ee” ne” ne éue aQue édence éA adence “po a“po “po nba ncon oed nenu oed ca ca e” dec èco dec dec oag po po po aabe euaabe aFacile neaabe neve nenecomodo ve ve deùgon epaageeausare. aùeemp nvece nvece dilil vuove ba Pocke Te ap aafi ch ava non edmaz eagdon eaggecomodo ecno og eomigliore eex nae” aéfine éfine “po “po oti nenu osvelerà oca ca e” ca e” dec èmed èodec dec ooManua doco oco dpa dpo neeneeabe ve one gdoda nvece dù dil dmisterioso migliore chiama si chiama i-nigma. i-nigma. comodo usare. da usare. misterioso il misterioso codice codice e i-nigma i-nigma e i-nigma dence Pocke Manua Te ap apo ch dnchem non egmaz eon pocke nuove ecno og emigliore naeèPocke eèène ne éafine éaawww adfine “po “po ncodice nca obd o ca ca e” e” dec è è dec o o d o d d po po a e e n ve n ve one d d a a e nvece nvece d d d A d con en e a med co po a e u e n o maz on e con fine con en e a med co d po a e u e n o maz on emp e con ev dence ba ed Pocke Manua Te ap a ch ava d non e e e p ù pocke ti svelerà tutte tutte le info. le info. nuove ecno og e n e ne A fine d con en e a med co d po a e u e o maz on emp e con é a é é a “po a “po “po n n o n o ca o ca e” ca e” e” dec è è dec dec o o d o d d po po po a e a a e n e n ve n ve ve one one one d g d d g a g e a a e nvece e nvece nvece d d d u www u u www c c bd c bd com com com i-nigma svelerà tutte tutte le info. le “po aum “po ncon oenu ncti oocon obd ca ca èe” dec èei-nigma èadec oti docon oti dusvelerà po po eaabe noepa one one done gdadoeaùon ezzando nvece dacon dededeedcon ufine www cr cr bd cr bd com bd com com aeeuepa eaeve neog one dgeaaugdemaz gauon ezzando svelerà ticodice svelerà tutte tutte le info. éaum aéuna ém ana “po adcon “po “po ndenu oenu oe” ca ca dec ècon dec odco nog ninfo. ve deeaugaaueeugaemp eeauanvece aueemp nvece envece nvece nvece de www www www cncon bd cnca com bd com ca e” èmeno A dna en eeen ameno med co ducon eopo eog nog oone on emp epo A fine med dafi aenabe unve eog eùpmaz emp Que ex cap oèdec ag abe eove ono po acon ewww eaém m na con con enu enu enu meno meno con con aoudpo uaag aoudpo oapo aoaafi pa ove pone echem pùone uon en ee” med co dcon aafi neog oechem ezzando con ue con enu ex aae” cap oledec pa ag eve chem po eém eaefine m na con con enu enu meno meno con con uopa aupo pa ove pone ùedn zzando ti svelerà ti svelerà tutte tutte le info. le A fine dnna con en eae” ameno med co ddupo Que con ex ae cap ooeinfo. eog eve azzando auo eeabe eana m na con con enu enu meno oepo aaooper oaeooeueper pa eeueonpa oneunge pa ounge ounge eneog peoeeùùppemaz ùoùdono aai eaaai zzando zzando zzando eeeonline “po ca e” èe oeil eper nvece depo éeT “po ocon ca e” èemeno dec oe gai euai nvece deeonline A doocon en eil med dpo aàper eeeunge nùpapemaz emp con Que enu ex aeedec oepa pa chem ono aeonline aonline éØ “po nQRcode oog ca e” èe oueil nvece deeeonline Ø Ø Ø Ø Le Ø Ø Le Le istruzioni Le istruzioni Le istruzioni istruzioni istruzioni ecodice il eèil codice codice per per accedere accedere accedere accedere accedere software software software software online inin in in in regalo in regalo in regalo regalo regalo regalo sono sono sono sono sono sono enuove m enuove m na m na na con con con enu enu meno meno con con uduapo uoainfo. apo apo eooafi onnpa og ove oaccedere og pve ùddappeuone eùùazzando uono eezzando eazzando uueezzando ueon zzando zzando euo T am T am am eØ efine ecnnLe QRcode QRcode ee ecodice odec eee odec àper agg agg agg eone uggai uo Ø Le Le istruzioni Le istruzioni istruzioni il codice il per accedere accedere ai software software software online in in regalo in regalo regalo sono sono sono m enuove na m con con enu enu meno meno con con uecodice oupo aàdopo oopo eag oeàaaagg pa eper pa og ove og eog pone eeùpepeeone ùueai uaaai zzando am T am eLe ecr QRcode QRcode QRcode oameno oil oil po po àaàper àoper unge eeunge upai zzando uo pa og auemaz zzando eonline Ø Ø Le Le Le Le Le istruzioni istruzioni istruzioni istruzioni eil eil il codice il codice il codice codice per per accedere per accedere accedere accedere ai software software ai software software software online online online online in in in regalo in regalo in regalo regalo regalo regalo sono sono sono sono sono sono enuove enuove m na m na con meno con con upo apo apo pa eeonpa pa onaccedere pa og ove oneaccedere og eog eazzando ezzando ezzando usoftware usoftware zzando zzando zzando euo T am T am am ena eistruzioni econ QRcode QRcode ecap ecodice oecodice oddcodice eacodice po àaaàpa agg agg agg unge uaaggai uo uo con enu con uco aper éuØ am “po ca ènmeno dec ocon ducodice po eeagg deonline éØ aØ “po nistruzioni po apa euounge deaai gsoftware anvece ezzando nvece deonline www bd com ecno ecno ecno eog og eenu eoe” nenu eenu ne nène ee” edec ne ne éuuove “po nna oog ocon po eeaccedere dùpaeuuaùai gùeazzando duo www bd com nuove ove ecno ecno ecno og og eca og econ ecom eee” neenu eeca nemeno ne eene éauma aØ “po oog ca e” èeil dec one dne po ve one daeàuai apo eànvece nvece donline www cnistruzioni bd ecno ecno og eenmeno nemeno ene ne ne m na con enu con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e m na con enu con u a o e pa o og e p ù u zzando e é a “po n o ca e” è dec o d po e n ve one d g a e nvece de in in u www c bd com e m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e uove nuove nuove ecno ecno ecno og e og e e e n e n n ne e e ne ne a ma ma phone phone phone o o ab o ab e ab e qua qua qua o o a o a a ne avv avv avv a a e a e a e a nece a nece nece à po à po à a à va a a va va e ove nuove ecno ecno og eog epagina eenu eex nex epagina epagina ncap ne ne ma ma phone phone o ab o ab e ab e e e qua e qua qua o o a o a ne a ne ne avv avv avv a a e a e e a nece nece à à po po à a va a va nuove nuove nuove ecno ecno ecno og og og n n n ne e e ne ne ma ma ma phone phone phone o o o ab ab e e qua qua o o a ne a ne ne avv avv avv a a a e a e a nece a nece nece à à po à po po à à a à va a a va va e e e e Ø Ø Le Le istruzioni istruzioni e il e codice il codice per per accedere accedere ai ai software software online online regalo regalo sono sono m na con meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e e m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando Tue am e QRcode e o e po à agg unge e u zzando uo nella nella nella nella nella prima prima prima prima prima pagina pagina pagina dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario allegata allegata allegata allegata allegata ue Que Que con con con enu enu enu ex ex a a a cap cap o o o pa pa ag pa ag afi ag afi afi abe abe abe e chem chem chem ono ono ono a a po a po po a a Ø Ø Le Le istruzioni istruzioni e il e codice il codice per per accedere accedere ai ai software software online online in in regalo regalo sono sono m na con enu meno con u a o e pa o og e p ù a e u zzando e am e QRcode e o e po à agg unge e u zzando uo ella nella nella nella nella nella prima prima prima prima prima prima pagina pagina pagina pagina pagina dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario dell’Agenda/Prontuario allegata allegata allegata allegata allegata allegata Que Que con con con enu enu enu ex ex a a cap a cap cap o o o pa pa ag pa ag afi ag afi afi abe abe e e e e chem chem ono ono a a po po a a a Ø Ø Le istruzioni istruzioni ecap il eaeca il codice per per ai software software in in regalo regalo sono sono enuove m na con meno con udell’Agenda/Prontuario oeaccedere echem pechem aùono eai T am econ QRcode ecap eopa àeabe agg zzando uo nella nella nella prima prima prima pagina pagina Que Que con con enu enu ex ex aene ane cap oone pa pa ag ag afi abe eog eechem chem ono ono aapo apo po aonline uove ecno og eex eenu ne uove ecno og eca eon npagina Ø Ø Le istruzioni istruzioni il codice il codice per accedere ai software software online in in regalo regalo sono sono eT na con con ubeafi apo oadpa pa oeaccedere og eùuai peono auallegata ezzando uzzando zzando am eapp QRcode eooe oadell’Agenda/Prontuario eaag àaccedere unge uono uoe online ecno og eon neenu ue Que Que con con enu enu enu ex ex anded aeded cap aded cap omeno ocodice pa pa ag pa afi ag afi afi abe abe eagg eunge echem chem ono a aallegata aallegata po po apo a aea aonline am am am eLe em app eLe app ca ca on ca ca adell’Agenda/Prontuario ane ne bag aapo beoafi dper aeabe Sc deabe Sc Sc bd bd bd

Terapia 2023 + “PLUS”

Terapia Social

QRcode

Application Terapia + 8 http://com4pub.com/qr/?id=1110

Prontuario Farmaceutico

Usa Terapia + Off-Line

Farmacovigilanza

QRcode NFC Scan

Links per E-book

Acquista ­nuova edizione

Riscatta il tuo E-Book

Accedi all’Ebook su ISSUU del Pocket Manual di Terapia 2022

Accedi all’Ebook su Paperlit del Pocket Manual di Terapia 2022

Link ai capitoli speciali online

Cap. online Monkeypox / Vaiolo delle scimmie

Cap. Online Covid19

Esami di Laboratorio

EMA e FDA approvazioni

Prontuario Erboristico

Prontuario Omeopatico

Easy ­Diagnosis

Piante ed integratori erboristici

Gravidanza e Farmaci

Allattamento e Farmaci

Ricerca Pediatrica

Codici CUR

Codici Esenzioni

Codici DRG

Codici ICD9 CM

LASA

Siti Web Consigliati

Top Apps

Viaggia Sicuro

Interazioni

Malattie Rare Orphanet

Drugbank

Farmaci Orfani Orphanet

Designazione Orfane EMA

Ricerca le evidenze

ISS e Covid19

CDC e Covid19

Cibi e Kcal

Allergie e intolleranze alimentari

Iodio nei Cibi

Centri Iperbarici

Accedi alla Pagina Facebook

Accedi alla Pagina Twitter

Tumore Seno Prognosi e Terapia

Antidoping WADA: Elenco delle sostanze e dei metodi proibiti

Ordine dei medici

Sedi Ordine dei Medici

Cerca un collega

Centri Medicina Viaggi

Malaria per paese

Febbre Gialla per paese

Colera per paese

Centri Antiveleno

Diagnosi ­Avvelenamenti

Hall of Fame dei peer reviewers

Peer Review Online

Video Utili da Youtube

Proponi ­Miglioramenti

con aggiunte continue di strumenti utili

SOMMARIO FARMACOLOGIA 1 Analgesici.................................................................................... 2 Antipiretici.................................................................................. 3 Antiflogistici................................................................................ 4 Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici .......................... 5 Calcioantagonisti........................................................................ 6 Simpaticomimetici...................................................................... 7 Simpaticolitici............................................................................. 8 Digitale........................................................................................ 9 Diuretici....................................................................................... 10 Antitrombotici............................................................................ 11 Antiemorragici............................................................................ 12 Antiaritmici................................................................................. 13 Immunosoppressori.................................................................... 14 Antistaminici............................................................................... 15 Psicofarmaci................................................................................ 16 Antitussigeni............................................................................... 17 Antineoplastici immunosoppressori e overview sulle principali neoplasie.................................................................... 18 Immunizzazione.......................................................................... 19 Antibiotici chemioterapici......................................................... 20 Prostaglandine............................................................................

Pag. » » » » » » » » » » » » » » »

1 19 21 25 29 33 39 45 49 53 71 75 89 99 103 123

» » » »

125 137 149 171

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

173 173 174 175 177 179 179 181 181 181 185 186 187 187 187 187 187 187 188 188 188 189 189 190 192 194 195 196 198 198 198

TERAPIA 21 Fisiopatologia Neonatale............................................................ Assistenza iniziale al neonato...................................................... Alimentazione neonatale.............................................................. Allattamento................................................................................. Anossia neonatale......................................................................... Acidosi neonatale......................................................................... Malattia delle membrane ialine.................................................... Disidratazione neonatale.............................................................. Ipoglicemia del neonato............................................................... Malattia emolitica del neonato..................................................... Patologia da meconio................................................................... Convulsioni neonatali................................................................... Ipocalcemia del neonato............................................................... Anemia e Policitemia del neonato................................................ Fibroplasia retrolenticolare.......................................................... Enterocolite necrotizzante............................................................ Emorragia intraventricolare......................................................... Crisi asfittiche del morbo di Fallot............................................... Miastenia neonatale...................................................................... Pianto eccessivo del neonato ....................................................... Progeria ....................................................................................... 22 Alterazioni elettrolitiche............................................................ Ipopotassiemia / Ipokaliemia....................................................... Iperpotassiemia / Iperkaliemia..................................................... Iponatriemia................................................................................. Ipernatriemia................................................................................ Ipocalcemia.................................................................................. Ipercalcemia................................................................................. Ipomagnesiemia........................................................................... Ipermagnesiemia.......................................................................... Ipofosfatemia................................................................................

vi

Sommario

Iperfosfatemia.............................................................................. Disidratazione.............................................................................. 23 Alterazioni dell’equilibrio acido-base...................................... 24 Alimentazione parenterale........................................................ 25 Angina pectoris........................................................................... Terapia dell’attacco anginoso....................................................... Terapia cronica............................................................................. Trattamento delle varie forme di angina...................................... 26 Infarto del miocardio................................................................. Infarto ST e non ST Elevation...................................................... Complicanze................................................................................. Riabilitazione post-infartuale....................................................... 27 Edema polmonare acuto............................................................ Edema polmonare acuto cardiaco................................................ Edema polmonare acuto non cardiaco......................................... 28 Shock........................................................................................... Ipovolemico.................................................................................. Cardiogeno................................................................................... Neurogeno.................................................................................... Settico........................................................................................... Anafilattico................................................................................... Sindrome dello shock tossico....................................................... 29 Endocardite batterica................................................................ 30 Aritmie........................................................................................ Bradicardia sinusale..................................................................... Blocco A-V................................................................................... Tachicardia sinusale..................................................................... Extrasistoli atriali......................................................................... Extrasistolia ventricolare.............................................................. Tachicardia sopraventricolare...................................................... Wolff Parkinson White................................................................. Tachicardia ventricolare............................................................... Patologie strutturali aritmogene................................................... Sick-sinus sindrome..................................................................... QT Lungo e Torsione di Punta .................................................... Flutter atriale................................................................................ Fibrillazione atriale...................................................................... Arresto cardiaco........................................................................... 31 Miscellanea cardiologica............................................................ Scompenso cardiaco cronico........................................................ Pericardite.................................................................................... Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva........................................... Miocardiopatia dilatativa............................................................. Miocardite.................................................................................... Prolasso della mitrale................................................................... Indicazioni al trattamento chirurgico delle valvulopatie ............. Protesi valvolari cardiache e trombosi ........................................ Sport e sistema cardiovascolare................................................... 32 Ipertensione................................................................................ Casi Particolari............................................................................. Farmaci impiegati......................................................................... Emergenze ipertensive................................................................. Ipotensioni transitorie e Sincope.................................................. 33 Malattie vascolari....................................................................... Arteriopatie periferiche................................................................ Morbo di Buerger......................................................................... Embolia degli arti......................................................................... Fenomeno e Morbo di Raynaud................................................... Aneurisma dell’aorta addominale................................................ Aneurisma dissecante dell’aorta.................................................. Varici............................................................................................ Tromboflebiti e flebotrombosi...................................................... Trombosi venosa del viaggiatore.................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

199 199 201 203 211 211 212 217 219 220 227 230 233 233 234 235 235 239 241 241 243 244 245 247 247 248 249 249 250 251 252 252 253 254 254 254 255 265 267 267 275 276 278 278 279 279 280 280 281 287 290 297 300 301 301 303 303 303 304 305 306 307 309

vii

Sommario Trombosi della vena succlavia .................................................... Linfedema.................................................................................... Sindrome di Kawasaki................................................................. Emangioma infantile.................................................................... 34 Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)..................... Cuore polmonare cronico............................................................. 35 Asma bronchiale......................................................................... Attacco acuto................................................................................ Asma cronico............................................................................... Asma nei bambini........................................................................ Asma in gravidanza...................................................................... Asma da esercizio fisico............................................................... Asma e obesità............................................................................. 36 Insufficienza e assistenza respiratoria ..................................... Sindrome da distress respiratorio................................................. Assistenza respiratoria................................................................. 37 Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda................... Embolia grassosa.......................................................................... 38 Mucoviscidosi o Fibrosi Cistica................................................. 39 Miscellanea respiratoria............................................................ Rinite............................................................................................ Sinusite......................................................................................... Tonsillite e faringite..................................................................... Laringite....................................................................................... Otite ............................................................................................. Bronchite...................................................................................... Polmonite e broncopolmonite batterica....................................... Altre polmoniti............................................................................. Bronchiolite.................................................................................. Bronchiectasie.............................................................................. Croup e Pseudocroup................................................................... Sarcoidosi..................................................................................... Pneumotorace spontaneo.............................................................. Carcinoma del polmone............................................................... Silicosi e altre pneumoconiosi..................................................... Ipertensione polmonare primitiva................................................ Malattia polmonare interstiziale................................................... Avvelenamento da monossido di carbonio................................... Emottisi........................................................................................ Apnea notturna ostruttiva............................................................. 40 Stipsi e diarrea............................................................................ Stipsi............................................................................................. Diarrea.......................................................................................... Diarrea del viaggiatore................................................................. Diarrea da ingestione di pesce...................................................... Diarrea o colite da antibiotici....................................................... Colica infantile............................................................................. 41 Ulcera peptica............................................................................. Igiene di vita................................................................................. Terapia farmacologica.................................................................. Terapia chirurgica......................................................................... Complicanze................................................................................. Ulcera gastrica.............................................................................. Dumping sindrome....................................................................... Zollinger-Ellison.......................................................................... 42 Colite ulcerosa............................................................................ Indicazioni chirurgiche................................................................. 43 Morbo di Crohn.......................................................................... 44 Epatiti virali................................................................................ Prevenzione.................................................................................. Terapia di supporto....................................................................... Epatiti fulminanti e insufficienza epatica acuta........................... Epatiti croniche............................................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

309 309 310 310 311 317 319 327 328 329 330 330 330 331 331 334 339 344 345 347 347 351 354 355 356 359 360 363 366 367 368 368 371 372 374 374 376 377 377 377 379 379 381 386 387 387 388 389 389 389 392 393 394 394 394 395 400 401 407 407 410 411 411

viii

Sommario

45 Cirrosi.......................................................................................... Varietà di cirrosi ed epatiti croniche............................................. Complicanze................................................................................. Trapianto di fegato....................................................................... 46 Pancreatite.................................................................................. Pancreatite acuta........................................................................... Pancreatite cronica....................................................................... 47 Miscellanea gastrointestinale.................................................... Stomatite ..................................................................................... Nausea e vomito........................................................................... Dispepsia e gonfiori addominali................................................... Singhiozzo.................................................................................... Intolleranze alimentari................................................................. Morbo celiaco............................................................................... Sprue tropicale............................................................................. Morbo di Wipple.......................................................................... Colon irritabile............................................................................. Gastrite......................................................................................... Ileo................................................................................................ Calcolosi biliare........................................................................... Reflusso gastro-esofageo.............................................................. Ernia iatale................................................................................... Disfagia........................................................................................ Spasmo esofageo.......................................................................... Acalasia........................................................................................ Diverticolosi del colon................................................................. Emorragie intestinali.................................................................... Emorroidi..................................................................................... Ragadi anali.................................................................................. Fistole anali.................................................................................. Infezioni Intraddominali............................................................... 48 Anemie......................................................................................... Anemia ipocromica microcitica................................................... Anemie macrocitiche – megaloblastiche..................................... Anemie normocromiche normocitiche......................................... Anemie diseritropoietiche............................................................ Anemie aplastiche........................................................................ Talassemia.................................................................................... Drepanocitosi o anemia falciforme.............................................. Splenectomia e iposplenismo....................................................... 49 Miscellanea ematologica............................................................ Trombocitopenie.......................................................................... Trombocitosi................................................................................ Tromboastenie.............................................................................. Emofilia........................................................................................ Trombofilie................................................................................... Agranulocitosi e neutropenia....................................................... Porfirie.......................................................................................... Emocromatosi.............................................................................. 50 Mielolinfopatie neoplastiche...................................................... Leucemia Linfoblastica Acuta...................................................... Leucemia Mieloide Acuta............................................................ Leucemia Mieloide Cronica......................................................... Leucemia Linfoide Cronica.......................................................... Miscellanea.................................................................................. Sindromi mielodisplasiche........................................................... Morbo di Hodgkin........................................................................ Linfomi non Hodgkin................................................................... Mieloma multiplo o plasmocitoma.............................................. Policitemia vera............................................................................ Macroglobulinemia di Waldenstrom............................................ 51 Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi..... 52 Glomerulopatie........................................................................... Alterazioni urinarie persistenti con scarsa o nessuna sintomatologia..............................................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

417 418 421 430 431 431 434 437 437 437 442 444 445 446 448 448 449 451 451 452 454 457 457 457 457 458 459 460 461 461 462 463 463 466 467 470 471 474 478 482 483 483 487 487 487 491 493 494 497 499 499 501 502 503 505 506 507 508 509 514 515 517 521

»

521

ix

Sommario Sindrome nefritica acuta.............................................................. Glomerulonefrite rapidamente progressiva.................................. Sindrome nefrosica....................................................................... Glomerulonefrite cronica progressiva.......................................... Terapia patogenetica..................................................................... 53 Insufficienza renale acuta.......................................................... Prevenzione.................................................................................. Fase anurica.................................................................................. Fase poliurica............................................................................... Casi specifici................................................................................ 54 Insufficienza renale cronica....................................................... 55 Calcolosi renale........................................................................... Prevenzione.................................................................................. Colica renale................................................................................. Terapia chirurgica......................................................................... 56 Miscellanea urologica................................................................. Cistite acuta.................................................................................. Cistite cronica............................................................................... Cistite interstiziale........................................................................ Pielonefrite................................................................................... Epididimite................................................................................... Uretrite......................................................................................... Priapismo...................................................................................... Incontinenza urinaria.................................................................... Disfunzione erettile o impotenza................................................. Disfunzione sessuale nella donna................................................. Rene policistico............................................................................ 57 Malattie della prostata............................................................... Prostatite....................................................................................... Ipertrofia prostatica...................................................................... Carcinoma della prostata.............................................................. 58 Malattie da rickettsie e clamidie............................................... Rickettsie...................................................................................... Clamidie....................................................................................... 59 Infezioni da batteri..................................................................... Batteriemia e sepsi....................................................................... Erisipela........................................................................................ Scarlattina..................................................................................... Pertosse........................................................................................ Salmonellosi e tifo........................................................................ Shigellosi...................................................................................... Brucellosi..................................................................................... Colera........................................................................................... Tularemia..................................................................................... Tetano........................................................................................... Gangrena gassosa......................................................................... Botulismo..................................................................................... Tubercolosi................................................................................... Lebbra o morbo di Hansen........................................................... Peste............................................................................................. Difterite........................................................................................ Leptospirosi.................................................................................. Malattia di Lyme.......................................................................... Febbre ricorrente.......................................................................... Listeriosi....................................................................................... Febbre da morso di ratto.............................................................. Febbre da graffio di gatto............................................................. Antrace o Carbonchio.................................................................. Actinomicosi e Nocardiosi........................................................... 60 Micosi.......................................................................................... Micosi sistemiche......................................................................... Antimicotici.................................................................................. Micosi localizzate.........................................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

522 523 523 525 525 529 529 530 532 532 533 539 539 542 543 545 545 546 546 547 548 548 548 548 551 554 554 555 555 556 559 563 563 564 567 567 569 569 569 570 572 572 574 576 576 579 580 580 587 589 589 590 591 592 593 593 593 594 594 595 595 597 602

x

Sommario

61 Infezioni da protozoi.................................................................. Malaria......................................................................................... Leishmaniosi................................................................................ Tripanosomiasi............................................................................. Toxoplasmosi............................................................................... Amebiasi...................................................................................... Giardiasi....................................................................................... Miscellanea.................................................................................. 62 Infezioni da elminti.................................................................... Fascioliasi..................................................................................... Schistosomiasi (bilharziosi)......................................................... Ossiuriasi...................................................................................... Ascaridiosi, Anchilostomiasi e Tricocefalosi o Trichiuriasi........ Trichinosi..................................................................................... Filariosi........................................................................................ Oncocercosi (o cecità dei fiumi).................................................. Strongiloidiasi.............................................................................. Toxocariasi .................................................................................. Botriocefalosi............................................................................... Teniasi.......................................................................................... Echinococcosi.............................................................................. Difillobotriasi............................................................................... 63 Malattie a trasmissione sessuale............................................... Sifilide.......................................................................................... Gonorrea....................................................................................... Granuloma inguinale o Donovanosi............................................. Linfogranuloma venereo.............................................................. Cancroide o ulcera venerea.......................................................... Uretrite non gonococcica............................................................. Condilomi acuminati o verruche genitali..................................... 64 Infezioni da virus........................................................................ Farmaci antivirali non anti-HIV................................................... Herpes virus................................................................................. Morbillo........................................................................................ Rosolia.......................................................................................... Raffreddore................................................................................... Influenza....................................................................................... Parotite epidemica........................................................................ Dengue......................................................................................... Rabbia.......................................................................................... Febbre di lassa.............................................................................. Febbre gialla................................................................................. Febbre Emorragica di Marburg.................................................... EBOLA......................................................................................... AIDS............................................................................................ Chikungunya................................................................................ Zika virus..................................................................................... Monkeypox o vaiolo delle scimmie............................................. Covid-19 e SARS-CoV-2............................................................. 65 Malattie della tiroide.................................................................. Ipertiroidismo............................................................................... Esoftalmo..................................................................................... Noduli Tiroidei............................................................................. Inappropriata secrezione di TSH.................................................. Crisi tireotossiche......................................................................... Carcinoma della tiroide................................................................ Tiroiditi......................................................................................... Gozzo non tossico........................................................................ Ipotiroidismo................................................................................ Coma mixedematoso.................................................................... 66 Diabete......................................................................................... Attività fisica e Stile di vita.......................................................... Dieta e riduzione del peso............................................................ Antiaggreganti Piastrinici.............................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

605 605 616 618 620 621 623 624 625 625 625 626 626 627 627 628 628 629 629 629 630 630 631 631 631 633 633 633 633 634 637 637 640 648 648 649 650 653 654 655 656 656 657 657 658 670 671 671 672 679 679 684 685 686 686 687 688 689 690 692 693 694 695 697

xi

Sommario Inibitori della HMG-COA reduttasi............................................. Antagonisti del Sistema Renina Angiotensina............................. Ipoglicemizzanti non insulinici.................................................... Insuline......................................................................................... Approccio al paziente diabetico .................................................. Neuropatia diabetica .................................................................... Nefropatia diabetica .................................................................... Vasculopatia e Piede diabetico .................................................... Ulcera diabetica ........................................................................... Retinopatia diabetica.................................................................... Futuro del diabete......................................................................... Chetoacidosi e coma diabetico..................................................... Coma Iperglicemico o iperosmolare............................................ Coma da acidosi lattica................................................................ 67 Ipoglicemie e coma ipoglicemico............................................... 68 Miscellanea endocrinologica..................................................... Panipopituitarismo anteriore........................................................ Nanismo Ipofisario....................................................................... Gigantismo e acromegalia............................................................ Iperprolattinemie.......................................................................... Diabete insipido........................................................................... Morbo di Addison........................................................................ Waterhouse-Friderichsen.............................................................. Morbo di Cushing........................................................................ Morbo di Conn o iperaldosteronismo.......................................... Feocromocitoma........................................................................... Criptorchidismo............................................................................ Ipoparatiroidismo......................................................................... Iperparatiroidismo........................................................................ Carcinoide (Tumori neuroendocrini)........................................... Irsutismo e virilizzazione............................................................. Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)......................................... Sindromi Polighiandolari Autoimmuni (PGA)............................ Transessualismo........................................................................... 69 Iperlipemie.................................................................................. Dieta............................................................................................. Attività fisica................................................................................ Trattamento dei fattori di rischio.................................................. Terapia farmacologica.................................................................. Protocollo di trattamento.............................................................. Ipertrigliceridemie........................................................................ 70 Obesità......................................................................................... Obesità nei bambini...................................................................... Sindrome metabolica.................................................................... 71 Gotta............................................................................................ Attacco acuto................................................................................ Terapia cronica............................................................................. 72 Malattie metaboliche.................................................................. Rachitismo.................................................................................... Malattia di Wilson........................................................................ Malattie da deficit enzimatico e accumulo lisosomiale................ 73 Malattie delle ossa miscellanea................................................. Osteoporosi.................................................................................. Osteomalacia................................................................................ Artrosi e osteoartrosi.................................................................... Morbo di Paget............................................................................. Artrite settica................................................................................ Osteomielite acuta........................................................................ Tendinite, tenosinovite, borsite, osteoartriti localizzate............... Lombalgia.................................................................................... Spondiloartrite e Spondilite anchilosante..................................... Fibromialgia o Fibrosite............................................................... Polimiosite o Polimialgia Reumatica ..........................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

697 697 698 706 711 715 715 716 716 717 717 718 720 721 723 725 725 728 729 731 733 735 736 737 740 740 741 742 743 744 745 746 747 747 749 751 753 753 754 762 764 765 770 770 771 771 773 777 777 778 779 783 783 788 788 790 792 792 793 794 795 796 797

xii

Sommario

Lesioni ossee neoplastiche........................................................... Malattia di Perthes........................................................................ 74 Connettiviti................................................................................. Artrite reumatoide........................................................................ Artrite idiopatica giovanile sistemica........................................... Artrite psoriasica.......................................................................... Sindrome di Sjogren..................................................................... Sindrome di Reiter....................................................................... Lupus eritematoso sistemico........................................................ Dermatomiosite............................................................................ Porpora anafilattoide o peliosi reumatica o porpora di Schönlein Henoch.................................................................... Sclerodermia................................................................................ Vasculiti sistemiche...................................................................... Linfoistiocitosi emofagocitica...................................................... Cheratocono................................................................................. 75 Malattia reumatica..................................................................... 76 Epilessia....................................................................................... Farmaci e terapie alternative........................................................ Trattamento delle varie forme...................................................... 77 Coma............................................................................................ 78 Edema cerebrale......................................................................... 79 Malattie cerebro-vascolari......................................................... Emorragia..................................................................................... Stroke ischemico.......................................................................... Attacchi Ischemici Transitori (TIA)............................................. Moyamoya.................................................................................... Circolazione cerebrale e farmaci.................................................. 80 Meningite.................................................................................... 81 Cefalee......................................................................................... Emicrania..................................................................................... Cefalea a grappolo o Cluster Headache....................................... Cefalea muscolare........................................................................ Cefalea da abuso di farmaci......................................................... Cefalea a rombo di tuono............................................................. 82 Malattie neuromuscolari............................................................ Crisi miasteniche.......................................................................... Crisi colinergiche......................................................................... Sindrome di Lambert-Eaton......................................................... 83 Morbo di Parkinson................................................................... 84 Sclerosi multipla......................................................................... 85 Miscellanea neurologica............................................................. Neuropatie.................................................................................... Nevralgia del trigemino................................................................ Alcolismo..................................................................................... Encefalite e meningite virale........................................................ Malattie degenerative del SNC.................................................... Vertigini........................................................................................ Acufeni e Ronzii auricolari.......................................................... Traumi cranici.............................................................................. Sindrome di Reye......................................................................... Insonnia........................................................................................ Tremore........................................................................................ Sindrome di Gilles de la Tourette................................................. Morbo di Alzheimer..................................................................... Chronic fatigue syndrome............................................................ Malattia di Huntington................................................................. Deficit dell’attenzione - iperattività............................................. Narcolessia................................................................................... Enuresi notturna........................................................................... Encefalopatia spongiforme bovina............................................... Sindromi Somatiche Funzionali...................................................

» » » » » » » » » »

797 798 799 799 808 810 811 811 811 814

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

815 815 816 817 818 819 821 823 833 839 841 843 843 846 849 850 850 851 853 853 858 859 860 860 861 865 865 866 867 877 885 885 888 889 891 892 893 896 897 898 899 903 903 905 907 908 909 911 912 912 913

xiii

Sommario 86 Miscellanea ostetrico-ginecologica ........................................... Contraccettivi............................................................................... Vaginiti......................................................................................... Dismenorrea................................................................................. Sindrome premestruale................................................................. Malattie della mammella.............................................................. Endometriosi................................................................................ Climaterio o menopausa............................................................... Metrorragie disfunzionali............................................................. Menorragia................................................................................... Amenorrea.................................................................................... Iperemesi gravidica...................................................................... Eclampsia e Preeclampsia ........................................................... Parto prematuro............................................................................ Malattia infiammatoria pelvica.................................................... Aborto e Minaccia di aborto........................................................ Herpes gestazionalis..................................................................... Gravidanza ectopica..................................................................... Sindrome dell’ovaio policistico................................................... Infertilità....................................................................................... Vaginismo e disfunzioni sessuali................................................. Farmaci in gravidanza e Teratogeni............................................. Gravidanza e viaggi...................................................................... Gravidanza e vaccini.................................................................... 87 Disvitaminosi e malnutrizione................................................... Vitamine....................................................................................... Principali disvitaminosi................................................................ Malnutrizione infantile................................................................. Sindrome dell’intestino corto....................................................... Integratori alimentari e deficit di micronutrienti.......................... 88 Avvelenamenti............................................................................. 89 Miscellanea dermatologica........................................................ Dermatite allergica da contatto.................................................... Dermatite atopica o eczema......................................................... Acne............................................................................................. Acne rosacea................................................................................ Orticaria ....................................................................................... Angioedema................................................................................. Discromie..................................................................................... Psoriasi......................................................................................... Scabbia......................................................................................... Pediculosi..................................................................................... Virosi cutanee............................................................................... Micosi........................................................................................... Piodermiti..................................................................................... Alopecia ...................................................................................... Dermatite erpetiforme di Duhring................................................ Dermatite seborroica.................................................................... Micosi fungoide........................................................................... Idroadenite suppurativa................................................................ Basalioma e spinalioma................................................................ Iperidrosi e bromidrosi................................................................. Lichen planus e lichen sclerosus.................................................. Eritema nodoso............................................................................. Pemfigo vulgaris........................................................................... Prurito........................................................................................... Anafilassi e Malattia da siero....................................................... Eritema multiforme...................................................................... Pitiriasi rubra pilaris..................................................................... Pitiriasi rosea................................................................................ Cheloidi........................................................................................ Dermatite esfoliativa.................................................................... Cheratosi attiniche........................................................................ Infezioni complicate della cute....................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

915 915 923 925 926 927 931 934 937 939 939 940 941 943 945 945 947 947 948 948 950 950 950 952 953 953 954 956 957 958 959 961 961 961 965 969 971 972 972 973 979 980 981 982 983 983 985 985 985 986 987 987 987 988 988 989 990 991 991 991 991 992 992 992

xiv

Sommario

Nevi.............................................................................................. Noma............................................................................................ Tatuaggi........................................................................................ Manifestazioni dermatologiche nei tropici................................... 90 Urgenze miscellanea................................................................... Ustioni.......................................................................................... Danni da radiazioni ionizzanti .................................................... Colpo di calore (heat stroke)........................................................ Malattie da freddo - Ipotermia..................................................... Malattia da alta montagna............................................................ Terrorismo biologico e chimico................................................... Folgorazione................................................................................. Impiccagione................................................................................ Annegamento............................................................................... Soffocamento da cibo o da corpo estraneo .................................. Incidente stradale......................................................................... Morso di serpenti.......................................................................... Puntura di vespa, ape e altri insetti .............................................. Puntura di zecca........................................................................... Morso di ragni.............................................................................. Morso di cane............................................................................... Puntura di scorpione..................................................................... Puntura da animali marini............................................................ Avvelenamenti da ingestione di pesce......................................... Patologia dei subacquei ............................................................... Epistassi........................................................................................ Glaucoma..................................................................................... Uveite........................................................................................... Farmaci oftalmici e Congiuntivite .............................................. Degenerazione maculare.............................................................. Distacco di retina.......................................................................... Occlusione della vena retinica..................................................... «Overdose» da stupefacenti e Sindromi d’astinenza .................. Terremoti e patologie associate ................................................... 91 Le basi delle tecniche di pronto soccorso................................. Rianimazione cardio respiratoria ................................................ Emergenze toraciche.................................................................... Incannulazione venosa ................................................................ Cateterismo vescicale................................................................... Paracentesi e dialisi peritoneale................................................... Plasmaferesi................................................................................. Puntura lombare........................................................................... Introduzione di un sondino gastrico............................................. Traumatologia degli arti............................................................... Vertigine benigna parossistica...................................................... Piccola chirurgia .......................................................................... Citocromi e interazioni farmacologiche....................................... Emoderivati e trasfusioni............................................................. Reazioni post-trasfusionali........................................................... Violenza sessuale e stupro............................................................ Disturbi articolari e infortuni sportivi.......................................... 92 Novità sui farmaci ed elenco mondiale delle sostanze dopanti......................................................................... Farmaci approvati recentemente o in attesa di parere.................. Malattie rare e farmaci orfani....................................................... Elenco mondiale delle sostanze dopanti ..................................... INDICE ANALITICO......................................................................

» » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

993 993 993 993 995 995 999 1001 1002 1004 1006 1008 1009 1009 1010 1010 1013 1014 1015 1016 1017 1017 1018 1020 1020 1021 1022 1025 1025 1030 1031 1031 1032 1034 1035 1035 1040 1045 1049 1050 1051 1052 1053 1053 1055 1057 1058 1061 1064 1066 1067

» » » » »

1069 1069 1070 1070 1071

POCKET MANUAL

TERAPIA

1a edizione: settembre 1977 2a » giugno 1978 3a » ottobre 1979 a 4 » novembre 1980 a 5 » dicembre 1981 6a » dicembre 1982 7a » dicembre 1983 8a » dicembre 1984 9a » dicembre 1985 10a » dicembre 1986 a 11 » dicembre 1987 a 12 » dicembre 1988 13a » dicembre 1989 a 14 » dicembre 1990 15a » dicembre 1991 16a » dicembre 1992 17a » dicembre 1993 18a » dicembre 1994 a 19 » dicembre 1995 a 20 » ottobre 1996 a 21 » dicembre 1997 a 22 » dicembre 1998 23a » dicembre 1999

24a edizione: gennaio 2001 25a » gennaio 2002 26a » gennaio 2003 a 27 » dicembre 2003 28a » dicembre 2004 29a » ottobre 2005 30a » dicembre 2006 31a » dicembre 2007 32a » gennaio 2009 a 33 » dicembre 2009 a 34 » dicembre 2010 a 35 » dicembre 2011 36a » dicembre 2012 37a » marzo 2014 38a » settembre 2014 39a » marzo 2016 40a » maggio 2017 a 41 » dicembre 2017 42a » aprile 2019 a 43 » dicembre 2019 44a » settembre 2020 45a » settembre 2021 46a » febbraio 2023

© COPYRIGHT 2023 COM Srl

www.com4pub.com Via Lorenzo il Magnifico 42 00162 Roma RM Tel +39 3297836557 E-mail: mail.comsrl@gmail.com Partita IVA 12143441009 Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questo volume può essere riprodotta, in qualsiasi forma, con mezzi elettronici, meccanici, con fotocopie, senza il permesso scritto della COM Srl. Avvertenza - Le indicazioni e le dosi dei farmaci citati in questo manuale sono quelle raccomandate dalla letteratura internazionale. Particolare cura è stata posta nel controllo delle dosi, ma, non potendo tuttavia escludere la possibilità di errori, si raccomanda di prendere visione del foglietto illustrativo che accompagna ogni preparazione farmaceutica. Citazioni e voci bibliografiche Le tabelle nel testo sono tutte modificate rispetto agli originali, per questioni di spazio si è omessa la classica dicitura “mod.”. Le banche dati e le linee guida ufficiali vengono indicate con il nome del sito web tra virgolette se www. è omesso; data la fluidità delle informazioni su internet, la data corrisponde al momento in cui è stato reperito il dato es. “drugbank.ca nov/2012”. Le linee guida presentano oltre al link il numero di ­riferimento della linea guida stessa es. “http://guidance.nice.org.uk/cg 127”. Gli acronimi e le ­abbreviazioni dei Journal sono state ottimizzate, per il loro reperimento, tramite i motori di ricerca principali. Nelle edizioni dal 2020 in poi le citazioni e le voci bibliografiche più vecchie sono state rimosse per permettere una maggiore fruizione del manuale oltre che mantenerlo snello e tascabile. Se dovesse servire una voce bibliografica legata ad un trattamento sarà possibile vederla nelle edizioni passate dove rimarrà indelebile. Per chi non fosse in possesso delle edizioni precedenti potrà contattare direttamente l’editore COM srl via email o via facebook per richiedere supporto. Autori dell’opera originaria (1977) Sandro Bartoccioni e Zaira Margiacchi Coautore dal 1992 Filippo Bartoccioni Aggiornamento e integrazioni dal 2007 al 2023 a cura di Filippo Bartoccioni Acknowledgement: Si ringrazia per il supporto alla ricerca delle evidenze il dott. Alberto Grigoletto Si ringrazia per la revisione fitoterapica e dei farmaci in commercio il dott. Alberto Grigoletto

S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCHI F. BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

POCKET MANUAL

TERAPIA EDIZIONE 2023

COM EDIZIONI

Paracelso (1536) ha così rappresentato le varie lesioni che potevano essere provocate con gli strumenti dell’epoca. Oggi esistono i farmaci che possono rendere l’uomo ­cieco, sordo, confuso, epilettico, paralizzato, impotente ecc. I dieci comandamenti nel prescrivere (Richard Lehman’s journal review – BMJ group January 2012) 1.

Prescrivi una terapia in base al livello di rischio complessivo e non secondo il livello del singolo fattore di rischio 2. Sii prudente quando aggiungi un farmaco a un paziente che ne assume già diversi 3. Prendi in considerazione un farmaco solo quando la sua efficacia è approvata su end-point clinicamente rilevanti 4. Non farti convincere dagli end-point surrogati, perché sono solo simulacri 5. Non adorare i target terapeutici, perché sono solo invenzioni dei comitati degli studi clinici 6. Accetta “cum grano salis” le riduzioni del rischio relativo, indipendentemente dal valore della P, perché le popolazioni da cui derivano potrebbero avere poco in comune con i tuoi pazienti 7. Onora i “numbers-needed-to-treat”, perché contengono informazioni rilevanti per i pazienti e i costi dei trattamenti 8. Non incontrare informatori scientifici del farmaco e non partecipare a convegni 9. Condividi con i tuoi pazienti le decisioni sulle opzioni terapeutiche alla luce dei rischi e benefici individuali 10. Onora i pazienti anziani, perché anche se hanno elevati rischi di malattia sono più esposti ai rischi dei trattamenti

«Primum non nocere».

Ippocrate 460‑335 a.C.

«Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci». J. H. Gaddum 1859 «Il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l’uomo dagli animali». William Osler 1894 «Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancora meno». Victor Hugo 1820‑1885 «Farmaco è quella sostanza che somministrata ad un topo genera una pubblicazione». Anonimo «La giovinezza non è un periodo della vita ma uno stato della mente». Douglas MacArthur 1951 «La malattia come difetto di comunicazione tra cellule, tessuti, organi... e tra persone soprattutto». Tg 2 Dossier «Il dottor Cervello» 8/10/1982 «It is lovely to have new ideas but it could be dangerous to fall in love with them». Sandro Bartoccioni 1995 «New medicines and new methods of cure always work miracles for a while». William Heberden «A few observations and much reasoning leads to error; many observations and a little reasoning to truth». Alexis Carrel Hall of fame

(L’elenco dei migliori peer reviewers esterni di ogni edizione) Edizione 2014 Edizione 2015 Edizione 2016 Edizione 2017 Edizione 2018 Edizione 2019 Edizione 2020 Edizione 2021 Edizione 2022

dott. Alberto Grigoletto dott. Andrea Barbara prof.ssa Rita Romano prof.ssa Rita Romano dott. Valerio Renzelli prof.ssa Rita Romano Nessun errore segnalato dott. Alberto Ganassi dott. Gaby Harb

Chiunque voglia partecipare alla peer review esterna può comunicare eventuali errori allo staff della casa editrice all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com oppure tramite la pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni gli utenti inoltre potranno suggerire modifiche da apportare al fine di migliorare le future edizioni.

Il giuramento di Ippocrate - Testo Classico “Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dèi tutti e per tutte le dee, chiamandoli a testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest’arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro. Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa. Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo. Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività. In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l’altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi. Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell’esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili. E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell’arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro”.

1

ANALGESICI

Il dolore è il sintomo più comunemente riferito dai pazienti, rappresenta la causa più frequente di perdita di produttività e influenza in modo determinante la qualità della vita. Importante un’attenta anamnesi per ricercare e rimuoverne la causa. Il dolore viene classificato come acuto, di solito nocicettivo viscerale o somatico, determinato da traumi o patologie e il dolore cronico, ad esordio graduale, con durata di più di 3 mesi, associato a iperalgesia, allodinia e sintomi vegetativi, con importante componente neuropatica (House, Current Therapy 2019). Il dolore nocicettivo risponde meglio al Paracetamolo, FANS e narcotici poco potenti, mentre il neuropatico ai non narcotici come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-7; 2018). L’associazione di vari tipi di analgesici può produrre un effetto antidolorifico additivo, senza aumentare gli eventuali effetti collaterali. Per il trattamento del dolore acuto da moderato a grave, un’associazione di un FANS e di paracetamolo è più efficace di entrambi i farmaci da soli e può essere un’alternativa agli analgesici oppioidi (The Med. Letter, 5;2022). Quando possibile, il trattamento va individualizzato, iniziando con il farmaco meno tossico, al dosaggio più basso, usando la via di somministrazione più semplice e regolandolo in base ai risultati; fondamentale quindi rivalutare il dolore a intervalli frequenti. Tenere presente che farmaci, anche della stessa classe, possono avere effetti diversi. La terapia farmacologica rappresenta il trattamento di elezione, ma può associarsi anche a terapie non farmacologiche, come il biofeed-back per l’emicrania, la terapia fisica per molti dolori cronici osteoarticolari, la psicoterapia, l’autoipnosi, le tecniche di rilassamento ecc (vedi par 11). Molte terapie analgesiche sono patologia - specifiche e verranno analizzate in dettaglio nei rispettivi capitoli.

1. ANALGESICI NON STUPEFACENTI Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-66 Non si sviluppa alcuna tolleranza agli effetti analgesici di questi farmaci (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Acido acetilsalicilico

Aspirina cpr 0,5 g, cpr effervescenti 0,4 g, gran 0,5 g, cpr 325 mg. Acetilsalicilato di lisina (1,8 g, corrispondono a 1 g del farmaco base): Flectadol f im ev 0,5-1 g; bust 1,8 g. Cardirene bust 75-100-160-300 mg. È dotato di potere antipiretico,

antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico. Esempio di associazioni: Antireumina cpr (275 mg di acido acetilsalicilico + 125 mg di ­Paracetamolo + caffeina 25 mg). Ha un potere antiaggregante piastrinico e di potenziamento dell’azione dei dicumarolici. Cautela, quindi, nei pazienti in terapia anticoagulante o con diatesi emorragica. Una sola dose terapeutica determina un blocco enzimatico irreversibile delle piastrine; occorre, quindi, un certo tempo per la formazione di nuove piastrine (8-10 gg) (The Med. Letter 7;2018). Ne consegue che, in caso di interventi chirurgici, è bene sospendere il trattamento almeno 8-10 gg prima (vedi cap 10). Avvertenza: Ultimamente è stato messo in evidenza che l’Aspirina è utile solo nella profilassi secondaria dei pazienti con patologie cardiovascolari e non in quella primaria visti i suoi rischi, per cui andrebbe valutato con attenzione quando iniziare (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Sconsigliato il concomitante uso frequente di Ibuprofene nei pazienti in profilassi cardioprotettiva perché vi possono essere interferenze con l’effetto antipiastrinico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Fenomeni idiosincrasici, tipo agranulocitosi (rari) e in soggetti predisposti, reazioni allergiche nell’0,01% dei casi e crisi asmatiche (The Med. Letter 7;2018).

2

1. Analgesici

Il trattamento cronico può risultare epatotossico e nefrotossico. Può determinare nefrite interstiziale e necrosi papillare; il rischio di insufficienza renale resta tuttavia inferiore ai trattamenti cronici con paracetamolo o antinfiammatori. Interferenze farmacologiche: diminuisce l’assorbimento intestinale e potenzia l’effetto gastrolesivo dell’indometacina; diminuisce l’attività uricosurica del probenecid; potenzia l’effetto delle sulfaniluree, dei sulfamidici, penicillina, antiepilettici, barbiturici, antitiroidei, Metotrexato, triciclici e la tossicità della digitale. Se associati a Warfarin, possono aumentare l’INR (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Controindicazioni: Ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza, nei bambini e ragazzi affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, echo ecc) per il sospetto nesso di causalità tra impiego dell’Aspirina e Sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9) (The Med. Letter 7;2018). Dosaggio I dosaggi terapeutici sono più bassi in caso di marcata ipoalbuminemia; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento per os. Varia con le indicazioni:  Come analgesico: per os: 0,5-1 g 1-4 volte al dì;  Come antinfiammatorio: 4-5 g/die negli adulti e 100 mg/Kg/die nei bambini (vedi cap 3)  Come antiaggregante: 75-100 mg/die (vedi cap 10)  Come antiprostaglandinico e le relative applicazioni (vedi cap 20). Valori salicilatemici ottimali: fino a 10 mg/100 mL nell’azione analgesica, da 10 a 30 mg/100 mL nell’artrite reumatoide, da 25 a 45 mg/100 mL nella febbre reumatica. Effetti collaterali Regrediscono, di solito, con la sospensione del farmaco o con la diminuzione del dosaggio. Sono in rapporto alle concentrazioni ematiche. Può provocare gastriti emorragiche ed emorragie da ulcere del tubo digerente. Il rischio di emorragie intestinali è maggiore nei portatori di ulcere intestinali e nei forti bevitori. L’uso per via ev o l’uso di preparati che non si solubilizzano a livello gastrico o tamponanti, attenuano ma non eliminano questo effetto collaterale.  Fino a 10 mg/100 mL: idiosincrasia, intolleranza gastrica, ipoacusia, astenia, diminuzione dell’acutezza visiva, lupus eritematoso, sanguinamenti gastrointestinali;  tra 10 e 20 mg/100 mL: riacutizzazioni di ulcera peptica, cefalea, vertigini, disturbi del SNC, nausea e vomito;  tra 20 e 30 mg/100 mL: epatotossicità reversibile, confusione mentale, irritabilità e psicosi;  sopra 40 mg/100 mL: intossicazione (a 40 mg/100 mL: intossicazione, a 50 mg/100 mL: alcalosi respiratoria e occasionalmente tetania, a 60 mg/100 mL: acidosi metabolica, a 70 mg/100 mL: anemia, ipoprotrombinemia, febbre, coma, a 80 mg/100 mL: collasso cardiovascolare, a 90 mg/100 mL: insufficienza renale). 

2. Paraminofenolderivati

Acetaminofene o Paracetamolo. Panadol cpr 0,5 g. Tachipirina scir 125 mg/mis; cpr 0,5-1 g; supp 62,5-125-250-500-1000 mg; gtt 2,5 mg/gtt; bust eff 0,5 g. bust oros 250mg-0,5g-1g sol inf. 10mg/ml Efferalgan supp 80-150-300 mg; cpr 0,5-1 g; cpr effer 0,5-1 g Perfalgan f im ev 1 g. Meccanismo d’azione ancora oscuro. Dosaggio: bambini > 3 mesi 10-15 mg/ Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die; adulti 650-1000 mg/6h fino a un massimo di 3 g/die (House, Current Therapy 2019). A dosaggi terapeutici il farmaco è praticamente privo di effetti collaterali, questo lo rende di prima scelta nella maggior parte delle patologie (House, Current Therapy 2019). Categoria B in gravidanza, se somministrato ev categoria C (The 

3

1. Analgesici

Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggi > 650 mg/4h non hanno maggiore efficacia ma presentano maggiori effetti collaterali come rash cutanei, ipertensione, nefrotossicità, anemia emolitica (se c’è un deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi eritrocitaria), metaemoglobinemia ed epatotossicità se il paziente è malnutrito o assume alcool o Fenobarbital o Isoniazide o Zidovudina. L’uso cronico può determinare marcato incremento delle transaminasi (House, Current Therapy 2019). L’azione inizia dopo 30 min, dura 3-6h ed è sovrapponibile a quella della Fenacetina della quale è il principale metabolita. L’efficacia analgesica e antipiretica è paragonabile a quella dell’Aspirina. Sembra meno efficace della maggior parte dei FANS a dose piena, nel dolore, anche se meglio tollerato (The medical letter, 7; 2018). In alcuni studi condotti su pazienti con dolore cronico, il paracetamolo non si è rivelato più efficace del placebo (The Med. Letter, 5;2022). Dato che è un debole inibitore periferico della ciclossigenasi (5% rispetto all’Aspirina) è dotato di minimo potere antiflogistico ma buona tollerabilità intestinale. Potente è, invece, l’azione inibente nel SNC. Sovradosaggio Il rischio di sovradosaggio è legato alla sua presenza, in associazione, in molti prodotti da banco e in caso di preparazioni a rilascio modificato che vengono quindi sconsigliate (EMA.europa.eu 2017). Descritti casi di necrosi epatica fatale per dosaggi > 10-15 g in soggetti malnutriti o in digiuno o che assumono alcool o farmaci che inducono gli enzimi epatici (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); da trattare tempestivamente (entro 8-10h) con Acetilcisteina Fluimucil bust 600 mg, che aumenta la produzione di Glutatione nel fegato, in glucosata al 5% 150 mg/Kg in 200 mL in 25 minuti, seguiti da 50 mg/Kg in 4h in 500 mL, seguiti da 100 mg/Kg in 16h in 1000 mL. Le variazioni sono in base al peso e negli obesi il peso massimo è di 110 Kg (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Sembra essere efficace anche se somministrato dopo 24h, ma l’efficacia è massima se somministrato entro 8h dall’avvenuto avvelenamento. I rischi aumentano con l’aumentare del tempo, quindi se non si conosce la dose o c’è stato abuso è preferibile iniziare subito la terapia. La terapia ev è più rapida e vantaggiosa in caso di vomito ma ugualmente efficace a quella per os il cui dosaggio è 140 mg/Kg in succo di frutta seguiti da 70 mg/Kg/4h per 72h. L’Acetilcisteina può causare vomito, se somministrata per os, se per ev, nausea e reazione anafilattoide in base al dosaggio e se la concentrazione di Paracetamolo plasmatico è bassa (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). In caso di insufficienza epatica acuta ci può essere necessità di trapianto (vedi cap 45 par 3). Una dose cronica di 1,4 g/die aumenta di 5 volte il rischio di insufficienza renale cronica.

3. Pirazolonici

Metamizolo o Noramidopirina: Novalgina. Analgesico dotato anche di potere antipiretico. Tra gli effetti collaterali l’ipotensione. Si trovava spesso associato ad altri analgesici o antispastici ma, per il pericolo di agranulocitosi o di shock anafilattico, talvolta mortale, quando somministrato ev, in molti Paesi è stato ritirato dal commercio.  Aminofenazone e derivati, per la frequenza con cui provocano agranulocitosi, in molti Paesi sono stati ritirati dal commercio. L’Aminofenazone, quando assunto per os, libera sostanze potenzialmente cancerogene, soprattutto nei fumatori. 

4. Miscellanea

 Acido Mefenamico Lysalgo cps 250 mg (non in commercio in Italia).

Dose 250 mg/6h. Non va impiegato per più di una settimana consecutivamente, presenta notevoli effetti collaterali.

5. Anticonvulsivanti

Vedi cap 76. Note da anni le loro proprietà analgesiche, soprattutto nel campo delle neuropatie. La Carbamazepina, la Fenitoina e l’Acido Valproico

4

1. Analgesici

sono impiegate nella nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e l’Acido Valproico nella profilassi dell’emicrania. I più recenti, come la Lamotrigina Lamictal, Pregabalin Lyrica, Oxcarbazepina Tolep, il Topiramato Topamax e il Gabapentin Neurontin, sembrano particolarmente efficaci nei dolori pungenti e lancinanti delle neuropatie croniche, come quella diabetica, la nevralgia del trigemino e la post-herpetica che abitualmente rispondono in maniera meno soddisfacente ai FANS e alle dosi standard di oppioidi (vedi cap 76). Da associare preferibilmente agli oppioidi.

6. FANS

La maggior parte dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) ha un potente effetto analgesico (vedi cap 3). Le somministrazioni topiche, epidurali, intratecali e rettali tendono a ridurne gli effetti collaterali. Il concomitante uso di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o un analogo prostanglandinico, come il Misoprostolo, può ridurre l’incidenza di tossicità gastrointestinale indotto dai FANS, infatti sono in commercio diversi preparati in associazione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nessuno si è mai mostrato più efficace degli altri FANS eccetto per la convenienza della somministrazione giornaliera rispetto alla somministrazione ogni 6 ore (House, Current Therapy 2019). Inibiscono la funzionalità piastrinica in modo reversibile alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 7;2018). Tutti i FANS, incluso il Celecoxib, inibiscono le prostaglandine renali, riducono il flusso renale, causano ritenzione idrica e possono favorire ipertensione arteriosa e insufficienza renale (The Med. Letter 5; 2022) Il potente FANS indometacina è associato a un alto rischio di effetti avversi gastrointestinali e non dovrebbe essere somministrato a nessun dosaggio per il trattamento del dolore da lieve a moderato (The Med. Letter 5; 2022). Alcuni FANS sono stati associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari gravi come infarto del miocardio o ictus e per questo i pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere in prima istanza trattati con altri analgesici; il rischio sembra essere massimo con Diclofenac e minimo con Naprossene (The Med. Letter 5; 2022). Possono provocare attacchi asmatici e reazioni anafilattoidi in pazienti ASA-sensibili(The Med. Letter 5; 2022). Possono causare aumenti lievi delle transaminasi epatiche (The Med. Letter 7;2018). Possono causare sonnolenza, ansia, depressione, cefalea e meningite asettica (The Med. Letter 5; 2022). Sono stati associati anche a dermatite esfoliativa e necrosi tossica dell’epidermide (The Med. Letter 5; 2022). Altri effetti collaterali di alcuni FANS sono: discrasie ematiche, anemia aplastica e maggiore rischio di tumore a cellule renali (The Med. Letter 5; 2022). In gravidanza o in prossimità del parto sono associati a maggiore rischio di Tab. 1.1.1

Esempi di FANS (Milks, Current Therapy 2012)

Azione breve - Aspirina - Ibuprofene - Indometacina - Diclofenac - Acido mefenamico

Dose giornaliera massima 4g 2,4-3,2 g 200 mg 150-200 mg 1,5 g

Azione intermedia - Naproxene - Sulindac - Celecoxib

1-1,5 g 400 mg 800 mg

Azione lunga - Piroxicam - Oxaprozin - Meloxicam

20 mg 1800 mg 15 mg

1. Analgesici

5

aborto spontaneo (The Med. Letter 5; 2022). Durante il 3° trimestre si può inoltre determinare nel neonato la chiusura prematura del dotto arterioso e un’ipertensione polmonare persistente (The Med. Letter 5; 2022). Tra i più impiegati:  Diclofenac Voltaren cpr 50 mg, cpr 75 mg, supp 100 mg, f im 75 mg. Voltaren Retard cpr 100 mg. Voltfast cpr 50 mg bust 50mg. Disponibile anche in gel, schiuma, cerotti transdermici e collirio. Le indicazioni prevedono di non utilizzare il farmaco per curare l’influenza e gli stati febbrili, di non usarlo nei bambini al di sotto dei 14 anni, di non superare la dose massima giornaliera di 75 mg e di non superare i 3 giorni di terapia. La FDA ha approvato negli USA una formulazione a basse dosi da 18 e 35 mg con particelle submicroniche che permettono un assorbimento più rapido con dosaggio consigliato di 18-35 mg/die (The Med. Letter 1437; 2014) e una formulazione per somministrazione endovena Dyloject (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 7;2018) per il trattamento del dolore da lieve a moderato, o in associazione ad analgesici oppioidi per il dolore da moderato a grave. Elevata attività analgesica, antipiretica, antinfiammatoria e discreta tollerabilità generale, anche se gli effetti collaterali a livello gastrointestinale sono frequenti. Controllare dopo 4 settimane di terapia i test epatici data la sua epatotossicità. Dosaggio: 50 mg/8-12h in fase acuta, 100 mg/die come mantenimento. Interferisce poco con gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali. Utile il suo impiego per via parenterale sia nelle coliche renali che epatiche (vedi relativi capitoli).  Ketorolac Toradol cpr 10 mg / gtt 2% / f im ev 10-30 mg. 30 mg im equivalgono a 10 mg di Morfina im a cui può essere associato, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzato entro le 24h (The Med. Letter 1382; 2012). Sembra possedere un effetto analgesico prevalente su quello antinfiammatorio, non determina depressione respiratoria o altri inconvenienti caratteristici degli oppiacei. Inizio di azione simile agli oppiacei, ma più lento e di maggior durata. Rispetto all’Aspirina, durata di azione maggiore e minori effetti a livello intestinale, renale e piastrinico. Impiegare soltanto per brevi periodi (< 5 gg) per il rischio gastrolesivo (The Med. Letter 5; 2022). Dosaggio: 30‑60 mg im seguiti da metà dosaggio ogni 6h. Per os: 10 mg (massimo 40mg)/4-6h. Ridurre la dose se <50 Kg o >65 aa. La presenza di Etanolo nelle formulazioni iniettabili ne controindica la somministrazione intratecale o epidurale. Il formato spray (non in commercio in Italia) libera 15,75 mg. Dosaggio 31,5 mg (2 spruzzi) 6-8h, per non più di 4 dosi/die (The Med. Letter 1382; 2012). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, mialgie, orticaria, porpora, secchezza delle fauci, poliuria. Cautela negli anziani, nefropatici, ulcerosi ecc. L’effetto nefrotossico è minore se somministrato per os anziché im. Controindicazioni: età < 16 anni, gravidanza, diatesi emorragica (interferisce con le piastrine), nefropatie ed età > 65 anni.  Nimesulide Aulin ed altri cpr 100 mg, bust 100 mg, gel 3%. Discreta tollerabilità e buona efficacia. Ritirato dal commercio in Finlandia il 18 Marzo 2002 e poco dopo in Spagna per segnalazione di 66 gravi casi di tossicità epatica fino a richiedere il trapianto di fegato. In Italia nel solo 2001 sono state vendute oltre 25 milioni di confezioni, fino ad oggi sono stati segnalati solo 27 casi di sospetta epatotossicità e viene mantenuto in commercio per il favorevole rapporto rischio/beneficio.  Ibuprofene Brufen cf 400‑600 mg, 800 mg rp, bust 600 mg, cr 10%; Moment cf 200 mg, bust 200 mg, (vedi cap 2); Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml; Pedea f ev 5 mg/mL (la FDA ne ha approvato l’uso per il dolore, in Italia ha indicazione solo nel dotto arterioso pervio in neonati pretermine). Approvata dalla FDA l’associazione con la Famotidina (The Med. Letter 1376; 2012). Disponibile all’estero in associazione all’Oxicodone (vedi sotto). Non dà sindrome di Reye. Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, ridotto potere antiflogistico ma

6

1. Analgesici

anche gastrolesivo, in pazienti ipovolemici o nefropatici può provocare insufficienza renale acuta. Interferisce con l’agglutinazione piastrinica. Somministrato al terzo trimestre di gravidanza può manifestare una tossicità fetale: chiusura del dotto di Botallo, ritardo del parto, ridotto output urinario fetale, oligoidramnios, sanguinamenti ecc. Nei pazienti allergici all’Aspirina può provocare crisi asmatiche. Se viene usata Aspirina per la cardioprotezione, deve essere presa almeno 2 ore prima per non perderne l’effetto protettivo. Una dose pari a 400 mg ha un’efficacia analgesica superiore ad 1 g di Paracetamolo. Non impiegare per oltre 7 gg.  Inibitori delle COX-2: Celecoxib (vedi cap 3) e altri (vedi cap 3) Naproxene e Etodolac.

2. BLOCCANTI DEI CANALI NEURONALI Ziconotide Prialt f intratecali 25-100 g/mL. Approvato dalla FDA per i dolori cronici gravi refrattari (The Med. Letter 7;2018). Bloccante sintetico dei canali neuronali del calcio di tipo N (The Med. Letter 7;2018). A differenza degli oppioidi non dà luogo a tolleranza o dipendenza o depressione respiratoria e non è una sostanza controllata (The Med. Letter, 7;2018). Assieme alla Morfina, Baclofene, Ketamina, Midazolam, Clonidina, Lidocaina e Bupivacaina, viene impiegato per via intratecale o epidurale. Dosaggio 0,1-0,9 γ/h. Effetti collaterali psichiatrici (allucinazioni, sindromi paranoidi, confusione mentale, psicosi). Sconsigliato nei pazienti psichiatrici.

3. ANALGESICI STUPEFACENTI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Sono gli analgesici più potenti. Vengono riservati ai casi che non risentono degli altri farmaci (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Possono essere impiegati, oltre che per il dolore, anche in casi particolari di tosse e diarrea. Avendo un meccanismo d’azione diverso dai FANS, possono essere associati. Questo gruppo di farmaci interagisce con i siti recettoriali specifici per peptidi endogeni, quali encefaline ed endorfine, e la loro potenza è correlata all’affinità con questi siti. Vi sono tre sottospecie di recettori:  µ responsabili dell’analgesia sottospinale, della depressione del centro respiratorio, della miosi e della dipendenza fisica;  κ responsabili dell’analgesia spinale, della miosi e della sedazione;  σ responsabili degli effetti allucinatori, disforizzanti e della attivazione respiratoria e vasomotoria. La diversa affinità dei composti per questi recettori spiegherebbe i vari effetti farmacologici dei composti stessi. La somministrazione orale quando possibile è da preferire; per un effetto rapido si può usare ev, ma con paziente monitorizzato ed il naloxone a portata di mano; l’im andrebbe evitata (Falik, Current Therapy 2008). A differenza dei FANS non hanno un “tetto” di dosaggio. Il dosaggio massimo dipende dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono essere associati dei farmaci stimolanti tipo Metilfenidato Ritalin (vedi cap 85 par 16) alle dosi di 5-30 mg che possono dare un ulteriore effetto analgesico. Effetti collaterali Si riducono, per la maggior parte, in 2-3 gg, eccetto la stipsi.  Depressione del circolo fino allo scompenso cardiaco.  Depressione dei centri respiratori, della frequenza respiratoria, del volume corrente e della risposta all’ipercapnia, ma non all’ipossia, per cui occorre molta cautela nella somministrazione dell’ossigeno.  Diminuzione della sensibilità dei barocettori aortici e del seno carotideo, da cui il verificarsi di ipotensioni ortostatiche, vasodilatazione e bradicardia (trattabile con atropina).

7

1. Analgesici

Nausea e vomito (frequenti ma spesso transitori), coliche biliari (per contrazione dello sfintere d’Oddi), atonia intestinale e stipsi, quest’ultima molto frequente e difficile da trattare. Utili i lassativi emollienti e stimolanti subito prima e durante la terapia. Sono tre gli antagonisti ad azione periferica dei recettori μ degli oppioidi, il Metilnaltrexone Relistor, il Naloxegol Moventig e la Naldemedina Rizmoic 200 μg approvati dalla FDA per il trattamento della stipsi indotta da oppioidi (The Med. Letter, 7;2018).  Ritenzione urinaria, diminuzione della libido e/o impotenza.  Disturbi del SNC, sedazione, euforia, sonnolenza, capogiri, apatia e confusione mentale, esacerbazione del morbo di Parkinson.  Dipendenza fisica e sindrome da sospensione anche per terapie di sole due ­settimane.  Miosi, aumento dei livelli di prolattina e riduzione degli ormoni sessuali con riduzione della funzionalità sessuale e della libido, infertilità, disturbi dell’umore e riduzione della massa ossea (The Med. Letter, 7;2018).  Reazioni allergiche e prurito, trattabile con Naloxone o Droperidolo. Non etichettare il paziente come allergico ai narcotici se l’unico sintomo è il prurito, perché è solo un effetto collaterale legato alla liberazione di istamina. Codeina, Morfina e Meperidina causano più frequentemente questa pseudoallergia (Milks, Current Therapy 2012).  Iperalgesia indotta da oppioidi. Una controversa condizione nella quale i pazienti trattati con alte dosi di oppioidi hanno un peggioramento del dolore che non può essere attenuato con aumento di farmaco, ma solo con la riduzione della dose, con la totale sospensione o passaggio ad altro oppioide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 

Non ci sono evidenze che confermino l’idea popolare che i benefici di una terapia a lungo termine superino i rischi e questo è particolarmente importante nei pazienti non tumorali. Vi sono più morti in nord America da prescrizione di oppioidi che da Eroina e Cocaina insieme, per questo sono in atto campagne di sensibilizzazione per ridurne la prescrizione (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Di fatto, una recente ricerca ha dimostrato una mortalità raddoppiata o triplicata in caso di uso cronico di oppioidi, specie se in corso di terapia con >200 mg/die equivalente di morfina (House, Current Therapy 2017). Non c’è molta differenza fra i vari prodotti, quando somministrati in dosi equivalenti, tuttavia il paziente può tollerare un prodotto meglio di un altro. La dose iniziale ragionevole per un paziente di 70 Kg è equivalente a 10 mg di Morfina (The Med. Letter, 7;2018). È richiesta estrema cautela in caso di morbo di Addison, ipotiroidismo, anemia, ipovolemia, asma, malnutrizione, ipertensione endocranica e traumi cranici (possono aumentare la pressione liquorale), epatopatie e neonati. Tab. 1.3.1 Confronto fra i principali analgesici stupefacenti a parità di analgesia

Morfina Fentanil Fentanil Patch Idrocodone Meperidina Codeina Idromorfone Metadone Pentazocina Oxicodone

Dose parenterale (mg)

Dose os (mg)

Inizio azione min

Durata az. h

10 0,1 0,25/h — 75 60 1,5 10 30 —

60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20

15-30 5-10

4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60

8

1. Analgesici

Tab. 1.3.2

Non vanno somministrati

u se altri analgesici possono essere efficaci u per più di 24-48h (a meno che il paziente non sia in cachessia neoplastica) u se non è stata ancora fatta una diagnosi eziologica del dolore u in pazienti in trattamento con fenotiazidi (ne potenziano l’azione) u in pazienti con insufficienza renale o respiratoria u  in

pazienti con calcolosi delle vie biliari, colite ulcerosa fulminante, ipertrofia prostatica o addome acuto

Evitare l’associazione con alcolici e con farmaci che deprimono il respiro. Vengono distinti in Agonisti (che rappresentano la maggioranza), ­Parzialmente agonisti (la Buprenorfina) e Agonisti-Antagonisti (vedi sotto).

A) Agonisti

1) Morfina Morfina f 10 mg galenico. Cardiostenol f 10 mg di Morfina + 0,5 mg di Atropina (non in commercio in Italia) (l’Atropina viene associata per ridurre gli effetti collaterali parasimpatici della Morfina, ma, nella pratica, è un’associazione non sempre vantaggiosa es: infarto miocardico associato a tachicardia). Dosaggio adulti: 10-15 mg/3-4h im o 1-4 mg ev (in 5 min). Dosaggio bambini: 0,1-0,2 mg/Kg/die im. È soggetta a un estremo metabolismo di primo passaggio e la sua biodisponibilità è solo del 35% (The Med. Letter 11; 2018). È il più importante alcaloide dell’oppio e vi è contenuto nella proporzione dell’8-20%. Una dose pari a 10 mg im determina una buona analgesia per 4-8h. Se la pressione venosa centrale è inferiore a 10 cm H2O, è consigliabile somministrare prima colloidi per il pericolo di ipotensioni. È il più usato tra gli oppioidi, è economico e disponibile in varie forme. Una buona analgesia è ottenibile anche per via orale, Ms-Contin cpr 10-30-60100 mg abitualmente impiegato alle dosi di 30-100 mg/12h nei pazienti portatori di tumori in fase terminale. La morfina deve essere impiegata con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave perché i suoi metaboliti possono accumularsi, infatti un aumento delle concentrazioni della morfina3-glucuronide, un metabolita neurotossico, potrebbe provocare agitazione, confusione, delirio e altri effetti avversi (The Med. Letter, 11;2018). Può essere somministrata anche per via rettale Roxanol (non in commercio in Italia). La FDA ha approvato la formulazione Morfina + Naltrexone Emdeba (non in commercio in Italia) onde evitarne abusi. 2) Codeina (o metilmorfina) Codeina cpr 60 mg (galenico). Dose massima 130 mg e v o 180 mg per os (Akst, Current Therapy 2017). Per l’uso nei bambini vedi par 8. Attività analgesica pari a 1/4 della Morfina, ma meno tossica. Usata anche come sedativo della tosse (The Med. Letter 11;2018). Nel ≈ 10% della popolazione caucasica, per un polimorfismo del gene per il CYP2D6 che metabolizza la Codeina in Morfina, potrebbe verificarsi una scarsa metabolizzazione e quindi un’analgesia non adeguata. Mentre in caso di ultra-metabolizzatori, tali farmaci sono controindicati perché si potrebbe verificare un aumento della tossicità (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). In Italia presente anche in associazione al Paracetamolo Tachidol cpr e bust (30 mg + 500 mg). Effetti collaterali: cefalea, stipsi, depressione dei centri respiratori e convulsioni. La dipendenza da questo farmaco è moderata, non presenta effetti gastrolesivi e l’effetto analgesico è sinergico con l’Aspirina. Dose analgesica 30-60 mg/4h, dose antitussigena 10-20 mg/4-6h. Rispetto alla morfina provoca, in minor misura, euforia, nausea, vomito, costipazione e depressione respiratoria. Controindicato nei bambini sotto i 12 anni, sconsigliato nei < 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter, 11;2018).

1. Analgesici

9

3) Oxicodone OxyContin cpr 10-20-40-80 mg. Oppioide semisintetico strutturalmente correlato alla Morfina e Codeina (The Med. Letter 11;2018). È 1,5 volte più potente dell’Idrocodone e 7,0-9,5 volte della Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Le compresse a lento rilascio vengono somministrate ogni 12h e sono utili nel dolore cronico neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Dosaggio: 30 mg/4-6 h. Disponibile in Italia in associazione con Paracetamolo Depalgos (5-10-20 mg + 325 mg) o con Naloxone Targin (2,5 mg + 5 mg o 5 mg + 10 mg o 20 mg + 40 mg). Disponibile in associazione all’Ibuprofen (30 mg + 400 mg) Brufecod cpr. Approvata dalla FDA anche la formulazione a rilascio immediato Oxecta cpr 5-7,5 mg, vantaggio importante è la riduzione del rischio di abuso non potendo essere iniettata né disciolta né sniffata, può solo essere ingerita (The Med. Letter 1385; 2012). Dose 5-15mg/4-6h. Recentemente approvata dalla FDA una nuova formulazione di Ossicodone Xtampza ER cpr a rilascio prolungato (non disponibile in Italia) con proprietà abuso-deterrenti, per la gestione del dolore sufficientemente grave da richiedere un trattamento continuo a lungo termine a base di oppioidi e per il quale le opzioni terapeutiche alternative risultano inadeguate (The Med. Letter 17; 2016). 4) Idromorfone Jurnista cpr 4, 8, 16, 32, 64 mg a rilascio prolungato approvato per il dolore cronico intenso (Akst, Current Therapy 2017). Congenere semisintetico della Morfina e metabolita attivo dell’Idrocodone. Questa formulazione rilascia il farmaco a velocità costante nelle 24h e le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte in 3-4 gg (The Med. Letter 1370; 2011). Rispetto alla Morfina ha una durata d’azione leggermente minore e provoca minor sedazione, nausea e vomito ed è preferibile nei pazienti con insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può, come gli altri oppioidi, provocare depressione respiratoria e morte. È a rischio di abuso, come l’Ossicodone (The Med. Letter 1370; 2011). Se le compresse vengono frantumate può essere rilasciata una dose fatale di farmaco (The Med. Letter 1370; 2011). A parità di dosaggio, è 4 volte più potente della morfina. Sconsigliata l’associazione con altri depressivi del sistema nervoso e con IMAO (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Oximorfone Opana cpr 5-10-20-40 mg (non in commercio in Italia). Utile nel dolore post chirurgico quello a rilascio immediato 5-20 mg/4-6h, mentre quello a rilascio prolungato 5 mg/12h nel dolore lombare, artrosi e neoplastico. Presente anche in supposte e fiale ev Numorphan (non in commercio in Italia). Effetti collaterali: quelli tipici degli agonisti oppioidi; tenere presente che la cpr a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera perché frammentata può rilasciare una dose letale. Controindicato quando c’è rischio di abuso, nelle epatopatie, perché metabolizzato principalmente dal fegato, e nei consumatori di alcool perché la concentrazione plasmatica aumenta fino anche al 260%. La potenza è 3 volte quella della Morfina e una compressa da 10 mg se iniettata può essere fatale. 6) Meperidina o Petidina f 100 mg (galenico). Provoca una più rapida ma più breve analgesia rispetto alla Morfina. Indicato solo per il trattamento del dolore acuto <48 h (The Med. Letter 11;2018). Provoca minore spasmo biliare, ritenzione urinaria e stipsi, rispetto alla Morfina, ma maggiore depressione respiratoria e cardiaca. Viene assorbita anche a livello intestinale. Dosaggio per os: 300 mg /3-4h, per im 100 mg/3-4h, mentre se somministrato sc è molto irritante, se im può provocare fibrosi muscolare (The Med. Letter 11;2018). Ad alti dosaggi può provocare astenia, ipotensione, incoordinazione motoria, tremori e perfino delirio e convulsioni (evitare in pazienti con storia di epilessia). Controindicato in pazienti in terapia con IMAO o con insufficienza renale cronica, perché provoca accumulo, con rischio di encefalopatia, iperpiressia e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione con l’Idrossizina riduce la nausea e aumenta l’effetto analgesico. Sconsigliati trattamenti prolungati di oltre 48h perchè può determinare convulsioni (The Med. Letter 11;2018).

10

1. Analgesici

7) Tramadolo Contramal cpr 50mg; 100-150-200 mg a rilascio prolungato, gtt 10%, f im ev 50-100 mg. Attivo per os, blocca la ricaptazione della ­serotonina e della noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). È dotato di azione oppioide (lieve) e non oppioide. Si lega ai recettori µ e viene antagonizzato solo in parte dal Naloxone. È utile nel dolore lieve-moderato, meno in quello grave e cronico, utile nel travaglio perché è meno probabile che dia una depressione respiratoria neonatale. Efficace nel dolore neuropatico, anche se le evidenze disponibili sono scarse (The Med. Letter 11;2018). Dose 50-100 mg/6h, da ridurre in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, tachicardie, agitazione, capogiri, sedazione, cefalea, coma, ipertensione, dipendenza fisica e psicologica. Sostanza controllata in categoria 4. Il farmaco è controindicato per il trattamento del dolore nei bambini di età inferiore ai 12 anni e per il trattamento del dolore in seguito a tonsillectomia o adenoidectomia nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Deve essere evitato nei pazienti obesi di età compresa tra i 12 e i 18 anni o in quelli che presentano un aumentato rischio di problemi respiratori seri e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter 11;2018). Può potenziare l’effetto sedativo dell’alcool ma, alle dosi consigliate, dà meno depressione respiratoria, non interferisce con gli antidiabetici orali e dicumarolici, non provoca stipsi. Può facilitare crisi convulsive negli epilettici, in caso di associazione con antidepressivi triciclici, oppioidi e ISRS; in questi ultimi, può potenziare una sindrome serotoninergica (vedi cap 2 par 2). Non associare agli IMAO. Dal 2006 non è più soggetto alla disciplina delle sostanze stupefacenti (The Med. Letter 1338; 2010). Ha un’efficacia analgesica pari a 650 mg di aspirina + 60 mg di codeina. Alcuni autori ritengono vista l’attività analgesica relativamente debole e il rischio di convulsioni che non esista un motivo ragionevole per utilizzarlo (The Med. Letter 1338; 2010). 8) Tapentadolo Palexia cpr 25, 50, 100, 150, 200, 250 mg RP, dose 50-100 mg/4-6h. Agonista dei recettori per gli oppioidi, è un inibitore della ricaptazione della Noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). Ha un alto potenziale di abuso e una sospensione rapida può dare sindrome da astinenza. Non associare a depressori del SNC, ad IMAO (fino a 14 gg dalla sospensione), ma soprattutto agli ISRS, SNRI, Triciclici e Triptani per rischio di sindrome serotoninergica potenzialmente fatale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale. Potenza simile all’oxicodone. 9) Metadone Eptadone f im 100 mg;Metadone cloridrato Molteni fl per os 1mg/ml e 5mg/ml fl da 5,10,20,40,100 ml. Utile per il dolore cronico. Oltre a essere un agonista dei recettori μ, il metadone è anche un antagonista dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato). L’antagonismo nei confronti dei recettori NMDA può rivelarsi utile quando i pazienti non rispondono ad altri oppioidi, in particolare quando il dolore ha una componente neuropatica (The Med. Letter 11;2018). Gli effetti collaterali, quali depressione respiratoria, sedazione, spasmo della muscolatura liscia, vomito e dipendenza sono meno intensi rispetto alla Morfina. L’attività analgesica è ottima ed è economico. Utile in caso di insufficienza renale. Altri effetti collaterali: apatia, edemi, emodiluizione, diminuzione dell’attività sessuale, anoressia, nausea, secchezza delle fauci, ipotermia, bradicardia, disorientamento, allungamento del QT dose dipendente, torsione di punta e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La Rifampicina ne diminuisce le concentrazioni ematiche e può scatenare sindromi da astinenza. Controindicazioni: pazienti anziani, confusi, dementi o con insufficienza respiratoria o renale o epatica. L’azione inizia dopo 10 min e dura 2-8h, l’emivita è 8-59h (House, Current Therapy 2017). L’emivita può essere variabile e può arrivare fino a 5 gg, ciò aumenta il rischio di accumulo in casi di dosi ripetute, con effetti depressivi centrali (The Med. Letter 11;2018). Dosaggio: 2,5-10 mg/3-4h sc, 10 mg/ 6-8h im, 20 mg/ 6-8h per os (per quest’ultima via la potenza viene dimezzata). Non presenta alcuna tolleranza crociata con gli altri antagonisti oppioidi (The Med. Letter

1. Analgesici

11

11;2018). Il passaggio da un altro agonista al metadone dovrebbe essere effettuato con cautela (The Med. Letter 11;2018). Nella disassuefazione dei tossicodipendenti si inizia con 40 mg/die per os e si riduce progressivamente fino alla sospensione dopo 3 settimane. 10) Levorfanolo non disponibile in commercio in Italia (The Med. LetterTG 11, 7; 2013). Dose: 2 mg/6-8h. L’uso cronico può causare accumulo. 11) Idrocodone oppioide sintetico metabolizzato in idromorfone dopo somministrazione orale. Negli USA è disponibile in formulazione a rilascio prolungato e in associazione a Paracetamolo Vicodin, o Ibuprofene Vicoprofen (The Med. Letter 11;2018) e anche alla Clorfenamina (The Med. Letter 1427; 2014). Indicato per il trattamento del dolore di intensità tale da richiedere una terapia continuativa a lungo termine e per il quale le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate. Dose: 5-10 mg/4-6h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), la formulazione a lento rilascio 10 mg/12h. Effetti collaterali: stipsi, nausea, sonnolenza, affaticabilità, cefalea, vertigini, xerostomia, vomito, prurito (The Med. Letter 1468-9; 2015). 12) Fentanil Fentanest fialoidi per uso im o ev 50/mL, Effentora cpr oros., Pecfent spray nasale e Fentalgon o Durogesic 72 h cerotti 12.5, 25, 50, 75, 100 mcg/h. Analgesico, anestetico, 75-100 volte più potente della Morfina, 1 mcg equivale a circa 4 mg di Morfina, azione più pronta anche se più fugace (30 min-2h) della Morfina. Metabolizzato dal CYP3A4, per cui l’associazione con suoi inibitori può essere pericolosa (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).Effetti collaterali: depressione respiratoria, bradicardia, nausea, vertigini e disturbi muscolari. Può dare problemi cutanei collaterali. Impiegato prevalentemente in anestesia. Non liberando Istamina, a differenza della Morfina, determina meno vasodilatazione e ipotensione. Utile in caso di insufficienza renale. Disponibile in preparazione transdermica, Durogesic cerotto 25-50-75100 µg, e transbuccale Actiq, Effentora. Negli USA è disponibile un sistema transdermico iontoforetico a base di Fentanil controllato dal paziente Ionsys, per la gestione a breve termine del dolore acuto postoperatorio nei pazienti adulti ricoverati che necessitano di analgesici oppioidi (The Med. Letter 2; 2016). L’effetto terapeutico inizia dopo 12-18h e dura 3 gg. Impiegabile a dosi di 25-50-75-100 Tab. 1.3.3 Equivalenza Fentanil cerotto - Morfina µg/h viene preferito da molti cerotto  25 γ = Morfina solfato 90 mg / die pazienti alla morfina. Sembra Fentanil Fentanil cerotto  50 γ = Morfina solfato 180 mg / die provocare meno costipazione Fentanil cerotto   75 γ = Morfina solfato 270 mg / die degli oppioidi orali. Un ecces- Fentanil cerotto 100 γ = Morfina solfato 360 mg / die so di temperatura corporea, come dopo un esercizio fisico, febbre o fonti esterne, può aumentare la dose di rilascio con sovradosaggio (The Med. Letter 11;2018). Approvata anche la versione spray PecFent per esacerbazioni transitorie intense (The Med. Letter 1379; 2012). Gli effetti collaterali sono minori, ma una dose può già essere fatale per un bambino, per cui si raccomanda particolare attenzione; può indurre depressione respiratoria. Il dosaggio può andare da 100 µg a 800 µg e si dovrebbe attendere almeno 2 ore tra una dose e l’altra, con un massimo di 4 dosi/24h (The Med. Letter 1379; 2012). Il farmaco è tra le sostanze controllate per rischio di abuso e per la prescrizione è necessaria negli USA una formazione specifica (The Med. Letter 1379; 2012). Andrebbe sempre provato, anche ad alti dosaggi (100 µg), prima di passare alle somministrazioni parenterali. 13) Fentanil analoghi Alfentanil Alfentanil Piramal f 0,5 mg / mL. Correlato al Fentanil, ma con azione più rapida e più breve (30-60 min). Provoca più facilmente ipotensione. Dosaggio: induzione 150 µg/Kg, mantenimento 25-150 µg/h. Remifentanil Ultiva fl 1-2-5 mg. Dosaggio: induzione 0,5-1 µg/Kg/ min, mantenimento 0,5-2 µg/Kg/min.

12

1. Analgesici

 Sufentanil Zalviso cpr sublinguali 150 mcg. Dosaggio: induzione 0,5-2 mcg/Kg, mantenimento 10-50 mcg/Kg. 14) Buprenorfina Temgesic cpr sublinguali 0,2 mg; f im o ev 0,3 mg/mL. 0,4 mg equivalgono a 10 mg di Morfina e 30 mg di Pentazocina. Disponibile anche in cerotti: Transtec cer 20-30-40 mg (pari a 35-52,5-70 μg/h), Busette cer 5-10-20 μg/h posologia: 5-40 μg/h nel dolore non oncologico, fino a 70 μg/h in quello oncologico. Si tratta di un agonista parziale dei recettori µ con durata di azione doppia rispetto alla Morfina e minore dipendenza. È più sicura del metadone poiché presenta un effetto tetto sugli effetti depressivi sul sistema respiratorio, ha un potenziale d’abuso inferiore ed è meno probabile che prolunghi l’intervallo QT (The Med. Letter 11;2018).Virtualmente non presenta effetti simil-psicotici. Controindicazioni: insufficienza respiratoria, convulsioni, epatopatie. Evitare associazione con IMAO. Può risultare utile nei neoplastici e nelle coliche. Effetti collaterali simili agli altri oppioidi: sedazione, nausea, prurito, allungamento del QT a dosi elevate, (The medical letter, 11;2018) stipsi e astinenza. Non sembra offrire grandi vantaggi rispetto alla Morfina sia per il minore potere analgesico che per gli effetti collaterali non facilmente neutralizzabili con il Naloxone. Le concentrazioni ematiche possono essere aumentate dal Ketoconazolo, Eritromicina e inibitori delle proteasi. Impiegabile con successo in associazione al Naloxone, nella disassuefazione da oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 15) Oliceridine Olinvyk f ev 1-2-30 mg (non in commercio in Italia) indicato negli adulti per la gestione del dolore acuto abbastanza grave da richiedere un analgesico oppioide per via endovenosa e per quali trattamenti alternativi sono inadeguati (Drugs@FDA 2021). La dose giornaliera totale cumulativa non deve superare i 27 mg (Drugs@FDA 2021).

B) Agonisti-antagonisti

Narcotici analgesici che combinano le proprietà dei comuni oppiacei e degli antagonisti di questi, come il Naloxone. Efficacia terapeutica uguale ai precedenti ed effetti collaterali simili: sedazione, confusione mentale, disforia, euforia, nausea, vomito e ipotensione (specie se il capo è sollevato a 30º), ma minore depressione respiratoria. Non offrono vantaggi rispetto ai precedenti. Attivano i recettori oppioidi k e bloccano i µ.

 Pentazocina Talwin f 30 mg (fuori commercio in Italia dal 2018). Farmaco dotato di potente azione analgesica, simile alla Morfina, ma più rapida e meno duratura. Dosaggio per os 50 mg/4h, per im 30 mg/3-4h.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia). Assorbimento completo dopo 90 min per os e 30-60 min per im. Per os, solo 1/5 della dose somministrata risulta efficace. Dosaggio: per os 8 mg/3-4h; per ev 2 mg/3-4h. Disponibile anche lo spray nasale a rapido inizio di azione. Può determinare dipendenza e abuso. Non andrebbe somministrato in terapia cronica con oppioidi perché le proprietà antagoniste potrebbero provocare una sindrome da sospensione.  Nalbufina Nubain f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Stessa efficacia della Morfina, ma minori effetti collaterali, specie per terapie croniche. Rispetto alla Pentazocina provoca minori effetti simil-psicotici. Dosaggio: 10 mg/3-6h im, ev o sc.  Dezocina, analogo ai precedenti, è impiegabile alle dosi di 10 mg/3-6h. Nota: nel caso di disassuefazione da oppioidi vedi: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.

4. ANTAGONISTI DEGLI STUPEFACENTI Dato che tutti gli analgesici «maggiori» possono provocare, anche se in varia misura, depressione dei centri respiratori, è opportuno ricordare alcuni dei più comuni antagonisti degli stupefacenti (vedi cap 90).  Naloxone Naloxone Glaenica Senese e altri. Rappresenta il farmaco di scelta e non ha proprietà «agoniste», cioè morfino-simili, come la maggior parte degli antagonisti degli stupefacenti. Non ha effetti collaterali di

1. Analgesici

13

rilievo (può dare nausea e vomito) e la sua azione inizia dopo 1-2 minuti dalla somministrazione ev o im o 2-5 minuti sc e dura 1-4h. Annulla tutti gli effetti degli oppiacei con immediata ricomparsa del dolore. Dosaggio negli adulti: 0,4-2 mg, ripetibile dopo 3-5 min, im o ev o sc. Dosaggio nei bambini: 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min. Alcuni Autori impiegano, anche nei bambini, una dose iniziale pari a 2 mg. Ha una breve emivita (1h) che spiega le rinarcotizzazioni, dopo un’iniziale risposta, nel caso di oppiacei a lunga emivita. Se dopo 2-3 dosi non si ottiene miglioramento della depressione respiratoria, questa è probabilmente di altra origine. Nei tossicomani può scatenare sindromi da astinenza. Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014). Recentemente approvata dalla FDA la formulazione intranasale Narcan spray e una nuova associazione in forma di pellicola buccale contenente il Naloxone e l’agonista parziale Buprenorfina Bunamol cpr sl in Italia (The Med. Letter 1461: 2015).  Doxapram È uno dei più potenti stimolanti del respiro, ma la durata d’azione è breve 3-5 min. Dosaggio abituale 3-5 mL ev.  Nalorfina Antagonista, con meccanismo competitivo, della morfina. Effetti collaterali: depressione respiratoria. Controindicazioni: depressione respiratoria. Dosaggio: 0,1 mg/Kg im ripetibile ogni 15 min. Non disponibile in Italia.  Naltrexone Narcoral cpr 50 mg, Antaxone fl os 50. Antagonista oppiaceo, correlato al Naloxone, attivo per os e ad azione prolungata. Viene impiegato nella disassuefazione degli etilisti, eroinomani e tossicodipendenti in genere. Viene somministrato una volta/die o tre volte/sett o ogni 4 sett se im (The Med. Letter 1240; 2006). Dovrebbe essere prescritto almeno 7-10 gg dopo l’ultima dose per evitare crisi d’astinenza. Blocca gli effetti euforizzanti senza dare dipendenza a differenza del Metadone che però abolisce il desiderio impellente di oppiacei. Per evitare sindromi da astinenza acuta è bene che i pazienti siano disintossicati prima di assumere il farmaco. Effetti collaterali: insonnia, ansia, crampi addominali, nausea, stanchezza, dolori articolari e muscolari, cefalea (che regrediscono dopo qualche settimana) ed epatotossicità.  Nalmefene Selincro 16 volte più potente del Naloxone, con una durata d’azione di 8h contro 1h del Naloxone.  Metilfenidato Ritalin 5-25 mg che oltre a contrastare la sedazione potenzia anche l’analgesia.  Nel caso in cui il trattamento del dolore determini un certo grado di sedazione alcuni Autori ricorrono a stimolanti, non in commercio in Italia, come la Destroamfetamina (Dexedrine) 5-15 mg o Destroamfetamina + Amfetamina (Adderall) 5-30 mg.

5. ADIUVANTI DEGLI ANALGESICI

Antidepressivi e anticonvulsivanti sono il pilastro del trattamento di numerose sindromi dolorose neuropatiche, con particolare riguardo a nevralgia posterpetica, neuropatia diabetica, fibromialgia, dolore regionale complesso e da arto fantasma, anche se per alcune di queste non si ha l’approvazione FDA (The Med. Letter 7; 2018). La somministrazione di antidepressivi e anticonvulsivanti può indurre un incremento sinergico dell’effetto analgesico nelle sindromi neuropatiche dolorose (House, ­Current Therapy 2017). Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-04 1) Antidepressivi (vedi cap 15). Attraverso la modulazione delle vie propriocettive discendenti e ascendenti nel midollo spinale e nel cervello possono avere, a dosaggi abitualmente inferiori a quelli abituali, un effetto analgesico. Non è ancora stato dimostrato un effetto analgesico indipendente

14

1. Analgesici

dall’effetto antidepressivo. Sono utilizzabili sia i triciclici sia gli inibitori della ricaptazione della Serotonina associata all’inibizione del reuptake della noradrenalina, come Venlafaxina e Duloxetina, sembrano essere utili nel dolore neuropatico (The Med. Letter 5; 2022) mentre gli ISRS da soli non sembrano avere effetto (Douglass, Current Therapy 2007). 2) Antiepilettici (vedi cap 76). Diversi anticonvulsivi si sono rivelati utili nella terapia del dolore, in particolar modo il Gabapentin Neurontin, il Pregabalin Lyrica, e la Carbamazepina Tegretol. Altri farmaci sono stati testati in studi clinici ma questi tre presentano più evidenze a supporto della loro efficacia. In particolare il Gabapentin ed il Pregabalin hanno il vantaggio di non necessitare del dosaggio dei livelli ematici nè presentano tossicità epatica, renale o midollare. Il Gabapentin è risultato efficace usando una singola somministrazione di 1200 mg preoperativamente in associazione con Celecoxib, nel ridurre il fabbisogno di analgesia con oppioidi in caso di mastectomia, lamitectomia o toracotomia (House, Current Therapy 2019). L’uso di routine del gabapentin e del pregabalin può portare alla dipendenza fisica. La somministrazione di dosi più elevate di quelle raccomandate per raggiungere l’euforia viene segnalata sempre più spesso (The Med. Letter, 5;2022). Tab. 1.5.1

Alcuni farmaci adiuvanti per il trattamento del dolore (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013)

Farmaco

Formulazioni

Dose abituale giornaliera

cpr 10, 25 mg

25-100 mg/die

ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina (Adepril) Imipramina (Noritren)

cpr 10, 25 mg

75 mg/die

Venlafaxina medicinale equivalente (Efexor)

cps e cps a rilascio prolungato da 37,5 75, 150 mg

75-150 mg/8-24h

Duloxetina (Cymbalta)

cps e cps 20, 30, 40, 60 mg

60 mg/die

Milnacipran1

-

50 mg/12h

Gabapentin (Neurontin)

cps da 100, 300, 400 mg

600-1200 mg/8h

Pregabalin (Lyrica)

cps da 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 mg 75-300 mg/12h­­

Carbamazepina medicinale equivalente (Tegretol)

cpr da 50, 200, 400 mg cpr da 200, 400 mg (anche a RM)

200-400 mg/12h

Oxcarbazepina (Tolep)

cpr da 300, 600 mg

300-600 mg/12h

ANTIEPILETTICI

* Alcuni dei farmaci elencati nella tabella non sono approvati dalla FDA né in Italia per il trattamento del dolore. 1. Non disponibile in commercio in Italia.

3) Cortisonici (vedi cap 13) in caso di compressioni nervose, riducendo l’edema riducono le stimolazioni algogene sia meccaniche sia umorali e determinano un miglioramento della cenestesi. 4) Bifosfonati soprattutto in caso di osteolisi neoplastiche (vedi cap 73 par 4). 5) Miscellanea: caffeina alle dosi di 65-200 mg; Idroxizina alle dosi di 25-50 mg; tossina botulinica A e sebbene sia controverso l’uso terapeutico della Marijuana (delta9-tetraidrocannabinolo) si è dimostrata efficace nei pazienti affetti da sclerosi multipla con dolore centrale e spasticità, mentre sono limitati i dati sull’efficacia nel dolore neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Acetil-L-carnitina si è dimostrato efficace nel dolore diabetico neuropatico alle dosi di 2-3 g/die (House, Current Therapy 2019).

15

1. Analgesici

6. AGENTI TOPICI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Oltre alle formulazioni dei farmaci prima descritti in formato crema, unguento e cerotto, utili sono la Capsaicina Zostrix cr 0,075 % (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/die, Capsolin pomata (2,5%) e il Dolpyc gel a base di oleoresina di capsico, o la Lidocaina al 5% in patch Versatis che dura 12h. Utilizzabili fino a 3 patch contemporaneamente. Utili nelle nevralgie post herpetiche (House, Current Therapy 2019). La Lidocaina in soluzione al 2% utile nelle lesioni aftose e herpetiche della mucosa, ma senza superare mai i 60 mL o 1200 mg/die (Milks, Current Therapy 2012). In commercio un cerotto transdermico a base di Capsaicina all’8% Qtenza per solo uso ospedaliero per la nevralgia posterpetica e dispensabile solo dopo prescrizione medica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

7. TERAPIE ANALGESICHE NON ­FARMACOLOGICHE Terminologia usata per indicare tecniche che, combinate con la terapia farmacologica, possono risultare utili e talvolta con minori effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012); in questo paragrafo se ne fa brevemente cenno per riprenderle in considerazione poi nei capitoli patologia-specifici.  Stimolazione elettrica dei nervi (ENS): Transcutanea (TERS): sembra efficace nei dolori muscolo scheletrici osteoartritici e post operatori anche se non sembra superiore ad altri trattamenti (Milks, Current Therapy 2012). Impianti di neurostimolatori: utili nei casi cronici refrattari, nelle patologie neoplastiche, lombalgie, dolori viscerali, cefalee a grappolo ecc ma solo in casi selezionati.  Agopuntura ed elettroagopuntura: Utilizzata in molte patologie, sembra particolarmente utile in caso di trattamenti analgesici localizzati neuromuscolari da stress o da traumi.  Immobilizzazione e sistemi di supporto: Utili soprattutto in caso di traumi, ma, se mal impiegati, possono causare loro stessi dolore.  Chiropratica: Sembra superiore ad altre terapie allopatiche ed utile nelle lombalgie.  Ipnosi: Sembra utile nei dolori acuti e cronici, anche se alcuni Autori la ritengono un placebo. I rischi comunque sono minimi.  Terapia fisica: (impacchi, idroterapia ecc): Revisioni recenti ne criticano i benefici sottolineandone rischi e costi. È di solito coperta dalle assicurazioni.  Ionoforesi e fotoforesi: Non ci sono studi che ne dimostrino chiaramente i benefici.  Massaggi: Riducono dolore, edema e contratture. Non meno efficaci di altre terapie non farmacologiche e spesso meno costosi (Milks, Current Therapy 2012). Da evitare nei casi di infezioni attive o aumentato rischio di trombosi venosa profonda.  Meditazione: Sembra efficace ma poco usata (Milks, Current Therapy 2012).  Yoga: Evidenze contrastanti (Milks, Current Therapy 2012).  Nutraceutici: Utili in caso di deficit, ma, in assenza, non solo non danno risultati ma c’è rischio potenziale di interazione con farmaci e relativi effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012).

8. ANALGESICI NEI BAMBINI Prima di tutto andrebbe individuata la causa e rimossa o trattata se possibile. Da non sottovalutare l’utilizzo di tecniche e terapie non farmacologiche che spesso hanno un potente effetto analgesico. Importanti sono le tecniche psicologiche come la riduzione dell’ansia e delle paure attuata creando un ambiente

16

1. Analgesici

“amichevole”, permettendo la presenza di un genitore e utilizzando tecniche di distrazione quali giochi e storie. Il Paracetamolo ha sostituito in molti casi l’Aspirina e viene impiegato alle dosi di 10-15 mg/Kg, dose da somministrare ogni 4h senza superare i 75mg/Kg/die. L’impiego dell’Aspirina è stato ridotto per il rischio di sindrome di Reye. Utile per l’efficacia, la tollerabilità e la maggiore durata d’azione, l’Ibuprofen Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml alle dosi di 6-10 mg/Kg, dose fino a un massimo di 40 mg/Kg/die. Il CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) nel 2015 ha adottato all’unanimità nuove misure per ridurre al minimo il rischio di gravi effetti indesiderati, tra cui problemi di respirazione, con l’uso di medicinali contenenti codeina quando vengono utilizzati per la tosse e il raffreddore nei bambini. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore è ora controindicato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età. Questo significa che non deve essere utilizzata in questo gruppo di pazienti. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti tra i 12 ei 18 anni di età che soffrono di problemi respiratori (EMA, EMA/249413/2015). Può essere valutato in casi selezionati l’utilizzo di analgesici inalatori come Donopa (ossido nitrico 50% e ossigeno 50%) ricordando la breve emivita e la rapidità di azione (JRCALC -GDG 2007). Altri farmaci utilizzabili sono: Morfina, sempre e solo se a disposizione vi sia del Naloxone, Ketamina che non provoca depressione respiratoria e nelle forme superficiali localizzate Tetracaina gel 4% (JRCALC -GDG 2007).

9. TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO Il 75% dei pazienti neoplastici va incontro a dolori che nel 55% saranno severi. Il principale dolore neoplastico è il dolore osseo, dovuto a un’aumentata attività degli osteoclasti per via dell’iperespressione del RANK-ligando, che si associa a una risposta infiammatoria locale e ambiente altamente acido che sensibilizza e distrugge le terminazioni nervose (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Il dolore neoplastico è pertanto una combinazione di processi infiltrativi, infiammatori e neuropatici (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In molti casi il trattamento specifico della malattia di base (con ormo e/o chemioterapia, radioterapia, terapia chirurgica e terapia con radioisotopi) permette di eliminare il fenomeno doloroso all’origine. La terapia con Bisfosfonati è utile sia nel trattamento del dolore, sia per la prevenzione delle complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In via di sviluppo il Denosumab, inibitore del RANK-ligando (Kane, BMJ 350, h315; 2015). La terapia sintomatica si basa su un approccio per gradi, da indicazioni WHO, degli analgesici, che non andranno somministrati «al bisogno» bensì a intervalli regolari e prestabiliti, in base alla farmacocinetica e farmacodinamica delle singole sostanze, in modo da controllare la sintomatologia dolorosa per tutto l’arco della giornata impedendone la ricomparsa e la memorizzazione; prescrivere l’analgesico al bisogno è uno degli errori più frequenti. Secondo le indicazioni WHO, al primo step del trattamento antalgico ci sono gli antidolorifici non oppioidi come Paracetamolo e FANS (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (a cui è spesso opportuno associare dei protettori gastrici tipo Antistaminici H2) es: Aspirina, Diclofenac, Piroxicam ecc (vedi cap 3) che non provocano tolleranza e dipendenza. Sono di grande utilità, in associazione ai narcotici, nella terapia dei dolori ossei. Se questi farmaci non risultassero sufficienti, si passerà al secondo step nella scala antalgica WHO che prevede l’utilizzo di oppioidi deboli, come Tramadolo e Codeina, sebbene vi siano poche evidenze di un loro effettivo beneficio a fronte di importanti effetti collaterali quali nausea e vomito. Il terzo step si avvale quindi dell’uso di oppioidi più potenti, disponibili in diverse preparazioni e associazioni, es. Buprenorfina in cerotti o della

1. Analgesici

17

Codeina o della Morfina o del Fentanil, per il trattamento del dolore cronico. Il dolore incidente, caratterizzato dalla breve durata, di solito secondario alla mobilizzazione, sembra essere più responsivo alle preparazioni di Fentanil, sebbene sia preferibile somministrare preparati orali di Morfina per rapidità di azione (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Approvato dalla FDA il Fentanil compresse sublinguali per il dolore episodico intenso alla dose di 100 µg per un massimo di 2 dosi per dolore e massimo 4 episodi/die (The Med. Letter 1364; 2011). Utile l’analgesia controllata dal paziente, nel post operatorio e nei pazienti terminali vigili e collaboranti, che consiste in somministrazioni ev, in piccoli boli, quando il paziente preme il bottone; vengono usati agenti a breve emivita e il dosaggio ha un limite orario per evitare overdose. Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 4 e par 12) e i Cortisonici, che hanno il vantaggio di migliorare l’umore, stimolare l’appetito ed essere antiemetici. I fattori centrali interferiscono con la percezione del dolore, possono quindi risultare utili gli Antidepressivi triciclici e i neurolettici (vedi cap 15). Sembrano più utili quelli della prima generazione, tipo Amitriptilina (il più usato), Nortriptilina o Desipramina e a dosaggi inferiori a quelli abituali: 25 mg alla sera come dose iniziale, 10-150 mg come mantenimento. Occorrono ancora maggiori studi sugli inibitori della ricaptazione della serotonina, tipo la Fluoxetina o la Sertralina (vedi cap 15). Nei casi che non rispondono alla terapia sopradetta si può ricorrere alla Morfina per os, alle dosi di 20-35 mg/4h aumentabile fino a 200 mg/4h. Nei casi in cui non sia possibile la somministrazione orale si può ricorrere a quella per via im o ev. Alla terapia analgesica verrà associata la terapia sintomatica degli effetti collaterali iatrogeni, quali nausea e vomito, sonnolenza, stipsi ecc. D’importanza non trascurabile la terapia non farmacologica: fisioterapia attiva e passiva, stimolazione elettrica dei nervi, agopuntura, tecniche comportamentali (autoipnosi, rilassamento ecc). Nei casi refrattari si farà ricorso a trattamenti anestesiologici o neurochirurgici specifici che si basano sull’interruzione delle vie nervose a livello del SNC e periferico. Tab. 1.9.1

Protocollo di terapia analgesica in caso di neoplasie

1° stadio: FANS tipo Ibuprofene + Amitriptilina 10-25 mg la sera; 2° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei leggeri tipo Codeina 3° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei forti tipo Morfina per os o ­Fentanil in cerotti; 4° stadio: somministrare la terapia sopracitata per via intratecale o peridurale ecc.

Nella stipsi indotta da oppioidi in pazienti con BPCO o tumore allo stato terminale utile il Metilnaltrexone Relistor, che non sembra interferire con l’analgesia né causare crisi d’astinenza, dosaggio 8-12 mg sc a gg alterni in base al peso, se minore o maggiore dei 60 Kg. Utile anche il Lubiprostone Amitiza (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 23; 2015). Approvato dalla FDA e dall’EMA anche il Naloxegol Moventig un derivato pegilato dell’antagonista degli oppioidi naloxone (The Med. Letter 23; 2015).

10. TRATTAMENTO IN BASE AL TIPO DI DOLORE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Per il trattamento del dolore acuto iniziale da lieve a moderato, si preferiscono i non oppiodi come Acido Acetilsalicilico, il Paracetamolo e i FANS (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore acuto di grado moderato sembrano più efficaci la maggior parte dei FANS rispetto al Paracetamolo e all’Acido Acetilsalicilico e in alcuni casi anche a un oppioide ev o associato a Paracetamolo (The Med. letter, 7; 2018). Il dolore moderato che non

18

1. Analgesici

r­ isponde ad analgesico non oppioide può essere trattato con un’associazione di oppiodi e non oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore grave sono di prima scelta gli agonisti puri degli oppioidi (The Med. letter, 11; 2018) che non hanno alcun effetto “tetto” a differenza dei FANS in termini della loro efficacia analgesica, se non quello imposto dagli effetti collaterali (The Med. letter, 7; 2018). I pazienti che non rispondono a un oppioide possono rispondere a un altro (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Quando la somministrazione frequente diventa impraticabile, è possibile considerare i vantaggi offerti da un oppioide a lunga durata d’azione (The Med. letter, 11; 2018). Il dolore cronico non è un sintomo ma una patologia e ne esistono 2 tipi: nocicettivo e neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non è la durata temporale del dolore a caratterizzarlo come “cronico”, ma l’impossibilità di mantenere uno stato senza dolore. Si associa spesso ad un abuso di farmaci. Fondamentale è l’approccio multidisciplinare, con attività fisica e occupazionale, supporto psicologico e sociale (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Le finalità del trattamento sono analgesia, intervenire sulla vita quotidiana, contrastare gli effetti collaterali, intervenire sull’abitudine e la dipendenza nell’utilizzare farmaci. Il dolore nocicettivo può essere trattato con non oppioidi o con oppioidi. Tab. 1.10.1    Farmaci antidolorifici di scelta nelle neuropatie (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zzAntidepressivi triciclici e neurolettici zzOppioidi

zzTramadolo

zzLidocaina in cerotto

zz A nticonvulsivanti (Gabapentin,

Pregabalin)

Il dolore neuropatico risponde meno efficacemente agli oppioidi, per cui di solito è trattato con farmaci adiuvanti come antidepressivi e anticonvulsivanti (Coehn, BMJ 348, f7656; 2014). Di prima scelta Amitriptilina 10 mg/die (dose massima 75 mg/die) o Pregabalin 150 mg/die (dose massima 600 mg/die) e quando non sufficienti, possono essere associati. Altri farmaci utilizzabili per la neuropatia diabetica (vedi cap 66 par 9), sono Imipramina o Nortriptilina, il Tramadolo invece è di terza scelta e gli oppioidi solo sotto attento controllo medico (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Gli oppioidi sono di prima scelta in pazienti selezionati con esacerbazioni acute (Turk, Lancet 377, 2226; 2011).

11. DOLORE POST OPERATORIO  Per approfondire The Med. Letter 1387; 2011

Viene trattato di solito con un’associazione di farmaci con meccanismi di azione differenti tra cui Paracetamolo, FANS, oppioidi (vedi par 3) e anestetici locali (The Med. Letter 1387; 2011). Il Paracetamolo è preferito ai FANS nel post operatorio ortopedico dell’anziano (NICE, CG 124; 2011). Gli anestetici locali, come la ­Bupivacaina, vengono di solito somministrati per iniezione epidurale, blocco nervoso periferico, o mediante infiltrazione/ instillazione locale nel sito chirurgico, ma hanno una breve durata d’azione ed esauriscono il loro effetto entro le prime 8h. L’instillazione può, anche in caso di anestetici a breve durata d’azione, essere realizzata tramite catetere con infusione continua nella ferita (The Med. Letter 1387; 2011). La Bupivacaina Liposomiale Exparel è approvata dalla FDA e il dosaggio per singola somministrazione è da 106 e 266 mg in base al tipo di intervento (The Med. Letter 1387; 2011). Utile a ritardare l’uso di oppioidi fino anche a 72h. Il farmaco può passare nel latte materno e in gravidanza è classificato in categoria C.

ANTIPIRETICI

2

Il trattamento sintomatico di uno stato febbrile ha un’importanza secondaria rispetto ai procedimenti atti ad accertarne le cause. La febbre stimola le difese immunitarie, aumenta la produzione di neutrofili da parte del midollo e la loro attività ossidativa, aumenta la produzione di anticorpi, dell’Interferon, dell’Interleuchina 2 e 8 e dei fattori di necrosi tumorale, riduce la replicazione di alcuni virus. La febbre (temperatura rettale > 38° nei bambini < 3 mesi e > 38,3° > 3 mesi) è responsabile del 30% dei consulti medici in età pediatrica. Può essere rilevata in vari modi. La misurazione timpanica è divenuta molto diffusa perché veloce, confortevole e richiede poca cooperazione ma occorre ricordare che il termometro va posizionato adeguatamente dopo essersi accertati che il canale uditivo esterno non contenga Tab. 2.0.1 Equivalenza gradi centigradi e Fahrenheit cerume e che in età <3 mesi è meno accurata. Il trattamento farmacologico della febbre può sor- 96.....................35,6 tire talvolta effetti negativi, come nel caso del 97.....................36,1 Paracetamolo, che può prolungare il periodo 98.....................36,7 delle croste cutanee nella varicella, e dell’Aspiri- 99.....................37,2 na, che può prolungare la diffusione dei Rhinovi- 100...................37,8 rus negli adulti. Pertanto, la terapia antipiretica è 101...................38,3 indicata solo per prevenire o attenuare gli effetti 102...................38,9 nocivi della febbre, quali l’ipercatabolismo, la 103...................39,4 disidratazione, gli squilibri elettrolitici, le sindro- 104...................40 mi cerebrali acute come le convulsioni (in parti- 105...................40,6 9/5°C + 32 = gradi Fahrenheit colare nei bambini), la tachicardia (che può pro- 5/9 (F-32) = gradi centigradi vocare o esacerbare uno scompenso) o nel caso arrechi disturbo al paziente. Molte febbri sono ben tollerate, in tal caso trattare solo > 40°C (Roth, Current Therapy 2019). 1) Terapia reidratante. Di grande importanza, particolarmente nei bambini, che possono presentare gravi disidratazioni in corso di episodi febbrili (vedi cap 40). 2) Terapia con mezzi fisici. L’impiego di materassi termici richiede cautela per il rischio di ipotermie ed è da riservare ai casi più gravi e refrattari tipo l’ipertermia maligna e il colpo di calore. L’impiego di bagni freddi o borse di ghiaccio è sconsigliabile perché produce brividi eccessivi e calore, preferibile bagnare con acqua tiepida, che sottrae calore con l’evaporazione. Sconsigliato l’impiego di lavaggi con alcool, perché può essere assorbito e può causare disidratazione e ipoglicemia. 3) Terapia farmacologica. È di prima scelta. L’associazione di due farmaci non risulta né più rapida né più efficace della somministrazione di un solo farmaco a dosaggio adeguato. Sconsigliati i cortisonici se la causa non è stata individuata (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010).  Paracetamolo: Dopo che nel 1974 fu notata la correlazione Aspirina e Sindrome di Reye, con una mortalità del 40%, il Paracetamolo è divenuto farmaco di prima scelta (vedi cap 1 par 1), anche se non riduce la durata della febbre. Impiegabile > 3 mesi di età alle dosi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die (Roth, Current Therapy 2019), negli adulti e negli adolescenti 650-1000 mg/6h per os, fino ad un massimo di 3000 mg/die o 2000 mg in caso di insufficienza renale o epatica (Roth, Current Therapy 2019).  Ibuprofene Nurofen febbre e dolore bambini 100 mg/5 ml e 200 mg/ 5 ml, Antalfebal scir 100 mg/5 mL (per la trattazione vedi cap 1 par 1). È, assieme al Paracetamolo, l’antipiretico di scelta nei bambini > 6 mesi. Dosaggio bambini > 6 mesi: 10 mg/Kg/6-8h, adulti: 200-400 mg/6h (Roth, Current Therapy 2019). È efficace quanto il Paracetamolo ma ha un’azione più rapida e duratura (5-6 fino a 8h) e una maggiore sicurezza in caso di overdose.  Acido acetilsalicilico: È stato indubbiamente l’antipiretico di maggiore impiego (vedi cap 1 par 1), anche se varie controindicazioni ne hanno ridotto l’impiego, tipo ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi,

20

2. Antipiretici

gravidanza e virosi. Come semplice antipiretico non è consigliato data la disponibilità di farmaci più sicuri, altrettanto efficaci ed economici. Nei bambini è sconsigliato per rischio di sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9). Dose 325-650 mg/4-6h (Roth, Current Therapy 2019).  Antinfiammatori (vedi cap 3): In alternativa si può ricorrere al Diclofenac Voltadvance,Voltaren e altri, al Naproxene Naprosyn o ai COX-2 inibitori o ai Pirazolonici (vedi cap 1): Novalgina ecc da evitare per i motivi ricordati nel primo capitolo.

1. IPERTERMIA MALIGNA

Analoga alla sindrome serotoninergica o neurolettica maligna (vedi sotto), è una rara reazione ipercatabolica caratterizzata dal rilascio incontrollato di ioni di calcio nelle cellule della muscolatura scheletrica. La termoregolazione viene perduta e gli antipiretici non sono utili. Molto importante, specie nei pazienti a rischio (anamnesi positiva, miopatie, biopsia muscolare con test di Kalo positivo e con ridotta contrazione alla caffeina, alotano e succinilcolina) è la prevenzione: evitare in preanestesia i fenotiazinici (vedi cap 15) e secondo alcuni anche l’Atropina. Impiegare farmaci anestesiologici che sembrano sicuri: Tiopentone, barbiturici, Benzodiazepine, oppiacei, Droperidolo e, fra i curarici, il Pavulon; sospetti il protossido di azoto, la d‑tubocurarina e la ketamina. Un trattamento adeguato è in grado quasi di azzerare la mortalità.

Terapia

1) Sospendere non appena possibile la narcosi e l’intervento. 2) Iperventilare il paziente con O2 al 100% o secondo altri al 50%, ma con 10 cm di acqua di PEEP (vedi cap 27) e Benzodiazepine. 3) Raffreddamento della superficie corporea con mezzi fisici: alcool, borse di ghiaccio, dialisi peritoneale con soluzioni fredde, by‑pass cardiopolmonare ecc. 4) Dantrolene Dantrium (vedi cap 84) è il trattamento di scelta. Dosaggio: ev 2,5 mg/Kg in 10 min ripetibile ogni 10 min fino ad un massimo di 10 mg/Kg. Quando la temperatura inizia a scendere si passa al mantenimento con 1-2 mg/Kg/4-6h per 24-48h quindi 1-2 mg/Kg/6h per os per 24h. Il farmaco agisce inibendo la liberazione degli ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, normalizzandone la concentrazione intracellulare. Il suo impiego avrebbe ridotto la mortalità dal 60-70% al 30% risultando utile anche nella profilassi in pazienti a rischio alle dosi di 5 mg/Kg/die in 4 dosi per 1-3 gg. Effetti collaterali: epatotossicità (per alti dosaggi), tromboflebite (quindi somministrarlo in una vena centrale), debolezza muscolare, dispnea, sonnolenza e vertigini (The Med. Letter 18; 2015). 5) Terapia delle complicanze: Acidosi (vedi cap 23), Edema cerebrale (vedi cap 78), CID (vedi cap 51), Iperpotassiemia (vedi cap 22), Aritmie (vedi cap 30), Shock (vedi cap 28, tenendo presente che le catecolamine possono aggravare il quadro e la mortalità), Insufficienza renale acuta (vedi cap 53) (la diuresi va mantenuta sopra 2 mL/Kg/h eventualmente con l’impiego di Furosemide).

2. SINDROME SEROTONINERGICA O NEUROLETTICA MALIGNA La sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna è simile all’ipertermia maligna, caratterizzata da iperpiressia, tremori, agitazione, rigidità neuromuscolare, ipo- o ipertensione, delirio, coma e morte. Tale sindrome può essere provocata dall’impiego di farmaci antidepressivi tipo triciclici, IMAO, inibitori della ricaptazione della Serotonina o farmaci tipo Isoniazide: Linezolid, Destrometorfano, Tramadolo ed Erba di S. Giovanni. Innanzi tutto rimuovere la causa (in tal caso si ha abitualmente risoluzione entro 24h). Antiserotoninici tipo Ciproeptadina Periactin alle dosi di 12 mg seguiti da 2 mg/2h fino a 32 mg/die. Proposto anche l’impiego dell’Olanzapina Zyprexa 10 mg sublinguali (vedi sopra). Controllare l’ipertermia e l’instabilità del sistema nervoso autonomo. Gli antipiretici non sono efficaci perché la febbre è dovuta alle contrazioni muscolari e non ad alterazioni della regolazione ipotalamica, quindi se > 41° sedazione con benzodiazepine e nei casi più gravi curarizzazione con Vecuronio Norcuron e intubazione (evitare la Succinilcolina per il rischio di rabdomiolisi) (vedi cap 36 par 2). Sconsigliati i β bloccanti, la Bromocriptina e il Dantrolene.

3

ANTIFLOGISTICI STEROIDEI

Vedi capitolo 13.

NON STEROIDEI

Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-66 Tutti i farmaci di questo gruppo sono dotati, in misura maggiore o minore, di attività antiflogistica che, in alcuni casi, può accompagnarsi ad attività analgesica e antipiretica. Verranno trattati solo i principali antiflogistici, ricordando che non sempre esiste parallelismo tra attività antinfiammatoria testata in laboratorio ed efficacia clinica e che prodotti dotati di elevata attività antiflogistica sul piano sperimentale si sono poi dimostrati del tutto inefficaci in clinica. Il meccanismo principale dell’azione antiflogistica di questi farmaci è l’inibizione della biosintesi delle prostaglandine tramite un blocco delle cicloossigenasi (COX) presenti sotto due forme: COX-1, essenziali per mantenere le funzioni fisiologiche (flusso renale, integrità della mucosa gastrica, omeostasi antitrombogenica, aggregabilità piastrinica), e COX-2, responsabili del dolore e della risposta infiammatoria. Riducono la sintesi del Trombossano a livello endoteliale (che ha un effetto trombotico sulle piastrine) e della Prostaciclina che ha un effetto antitrombotico. Le concentrazioni ematiche di questi farmaci vengono ridotte dalla Rifampicina e incrementate dallo Zafirlucast, Fluconazolo e Fluvastatina. Essi riducono l’effetto degli ACE‑inibitori e incrementano le concentrazioni ematiche del Metotrexato, β bloccanti, antidepressivi, antipsicotici e dicumarolici. Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Importante è ricordare i dosaggi efficaci dei relativi farmaci per ottenere un effetto antinfiammatorio (usualmente l’attività analgesica si ottiene con dosaggi inferiori a quelli necessari per ottenere un’attività antiflogistica). In certe affezioni reumato­logiche, con scarsa componente infiammatoria, non è necessario ricorrere a dosaggi elevati. Nella terapia pratica, i più recenti antinfiammatori non sempre sono più efficaci dell’Aspirina, possono tuttavia essere meglio tollerati, specie a livello gastrico, e/o richiedere un minor numero di somministrazioni al giorno. L’industria propone ogni anno nuove molecole, ma talvolta con spiacevoli sorprese, per cui farmaci immessi sul mercato con grande risonanza devono poi essere ritirati, a breve, per gravi effetti collaterali, es: Isoxicam, Suprofene, Pirprofene, Zomepirac e Rofecoxib, tanto per citarne alcuni. Non esiste l’antiflogistico di scelta. Se un farmaco non funziona, non significa che altri non funzioneranno. Caso per caso si valuterà la risposta del paziente (molto individuale), si prenderanno in considerazione gli effetti collaterali, le controindicazioni, il costo e l’emivita del farmaco che condiziona il numero di somministrazioni: es una somministrazione/die per il Naproxene e Piroxicam, due per Meloxicam e Diflunisal, ogni 4h per il Ketoprofene e ogni 6h per Aspirina e Ibuprofene (Walson, Current Therapy 2006). Tab. 3.0.1

Cascata dell’acido arachidonico

Radicali liberi (O2, H2O2 ecc)

Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi

Sede di azione degli steroidi

Acido arachidonico Cicloossigenasi

Sede di azione dei FANS

Endoperossidi ciclici (PgG2 → PgH2) Prostaciclina

Trombossani

Lipoossigenasi Idrossidi acidi (HPETE → HETE)*

Prostaglandine (PgE2, D2, F2α)

*HPETE = acido 12–idrossiperossiarachidonico; HETE = acido 12–idrossiarachidonico

Leucotrieni

22

3. Antiflogistici

Effetti collaterali  Gastrolesività: importante in tutti i prodotti, anche se in misura variabile. Si hanno perforazioni o sanguinamenti di ulcera peptica nell’1-2% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 2-4% di quelli trattati per un anno. Nei pazienti a rischio (età > 65 anni, precedente emorragia intestinale, storia di ulcera peptica, concomitante uso di cortisonici, cardiopatici o forti fumatori o bevitori) è opportuna una protezione farmacologica con Inibitori della pompa protonica o Antistaminici. I Prostaglandinici tipo Misoprostol alle dosi di 200 g/8h risultano efficaci ma meno tollerati (vedi cap 41). In alternativa ricorrere agli inibitori selettivi delle COX-2 che riducono il rischio di gravi complicanze intestinali del 50%.  Potenziamento dell’effetto degli antidiabetici orali, dicumarolici, antiaggreganti e litio; riduzione dell’effetto dei diuretici; evitare l’alcool.  Nefrotossicità: riduzione del filtrato glomerulare, acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, necrosi papillare e insufficienza renale acuta. Due sarebbero i meccanismi responsabili dell’insufficienza renale: l’interferenza con le prostaglandine renali vasodilatatrici e un’alterazione della normale vasodilatazione midollare di difesa che si verifica sotto stress. Tutti i FANS anche i selettivi delle COX-2 riducono il flusso renale. Il danno renale è più frequente negli anziani, nei cardiopatici e associando terapie diuretiche.  Aggravamento di uno scompenso cardiaco a seguito del peggioramento della funzionalità renale.  Reazioni di ipersensibilità, soprattutto nei pazienti asmatici o sensibili all’Aspirina.  Riduzione dell’aggregazione piastrinica reversibile, a differenza di quella indotta da Aspirina, che termina non appena il farmaco viene eliminato. Il Nabumetone ha scarso effetto mentre il Celecoxib non interferisce.  Alterazioni della crasi ematica (in particolare il Fenilbutazone). Alcuni FANS e inibitori delle COX-2 possono aumentare il rischio di infarto miocardico o di accidenti vascolari in caso di terapie prolungate e non dovrebbero essere usati prima e dopo interventi cardiochirurgici, in particolare di bypass (Palmer, Current Therapy 2010).  Tossicità epatica per terapie croniche (controllare dopo 4 settimane i test epatici in particolare con il Diclofenac). Un aumento delle transaminasi si ha nel 5,4% dei pazienti trattati con Aspirina e nel 2,9% di quelli trattati con altri farmaci (Paulus, Current Therapy 2003). È più frequente con Acetaminofen, Diclofenac, Sulindac, ma si può avere anche con i selettivi COX-2 (Walson, Current Therapy 2006).  Eruzioni cutanee, aggravamento della Psoriasi.  Disturbi neurologici: cefalea, disturbi visivi, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, meningite asettica, psicosi (in particolare con l’Indometacina e i derivati).  Prevenzione dell’ovulazione con sterilità reversibile. L’impiego per ev è riservato all’Acetilsalicilato di Lisina. Occorre cautela in caso di cardiopatie o stroke. Controindicazioni  Ulcera peptica  Epatopatie e nefropatie (per  Ipersensibilità al farmaco   terapie croniche)  In caso di trattamento antidiabetico  Emopatie orale e dicumarolico è richiesta  Gravidanza estrema cautela 1. Inibitori selettivi delle COX‑2  Per approfondire Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004

Abitualmente gli antinfiammatori agiscono in maniera non selettiva, ma negli ultimi anni sono stati proposti farmaci che agendo sulle COX‑2 risultano meno lesivi a livello renale e soprattutto intestinale, ma, non agendo sulle COX-1, che provocano aggregazione piastrinica, vasocostrizione e proliferazione vascolare, possono avere un effetto protrombotico. A differenza dei normali FANS, agiscono soltanto sulla riduzione di produzione della

3. Antiflogistici

23

Prostaciclina (che ha un effetto antitrombotico) e non del Trombossano (che ha un effetto protrombotico). Ne consegue che sono sconsigliati nei vasculopatici, specie se con pregresso stroke o infarto miocardico. Se associati all’Aspirina, per prevenire i fatti trombotici, se ne perdono i vantaggi.  Celecoxib Celebrex cpr 100‑200 mg con emivita di 11h. Dosaggio 100-400 mg/die (Palmer, Current Therapy 2010). Ha uno scarso effetto trombotico, forse perché meno selettivo. Mostra una tossicità gastrointestinale meno grave rispetto ai FANS non selettivi (The Med. Letter 7; 2018). Preferibile > 65 aa, in caso di pregressa ulcera peptica o di terapia con anticoagulanti orali o steroidi (Palmer, Current Therapy 2010). Nella osteoartrite e nell’artrite reumatoide ha un’efficacia simile ai FANS non selettivi, mentre sembra meno efficace nel dolore acuto come dopo interventi chirurgici o dentali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Lumiracoxib Prexige (non in commercio in Italia) presenta una riduzione del 75% delle complicanze intestinali senza aumento degli eventi cardiovascolari. Dosaggio: 100-200 mg/die.  Miscellanea: Etoricoxib Arcoxia cpr 60-90-120 mg, Parecoxib Dynastat f im ev 40 mg. 2. Salicilati: Le dosi necessarie per esplicare un’azione antiflogistica sono molto più elevate di quelle utilizzate a scopo analgesico e antipiretico e ancor più di quelle impiegate per l’antiaggregazione piastrinica (vedi cap 1). Il più importante è l’acido acetilsalicilico Aspirina (vedi cap 1). Altri: Diflunisal, derivato difluorofenilico dell’acido salicilico, 250-500 mg/8-12h; non interferisce con l’aggregazione piastrinica ed è ben tollerato dai pazienti asmatici. Colina trisalicilato 500-100 mg/8h. 3. Derivati indolici  Indometacina Indoxen cps 25, 50 mg, supp 50‑100 mg, Liometacen f ev 50 mg. È il più potente degli antinfiammatori. Antagonizza l’assorbimento dell’acido acetilsalicilico a livello gastrico, in caso di associazione si somministrerà quest’ultimo per os e l’Indometacina per via rettale. È dotato di elevata attività antiflogistica (più che analgesica), ma anche di frequenti effetti collaterali: cefalea, vertigini, confusione mentale, disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee e più raramente ittero, alterazioni della crasi ematica, ipoacusie transitorie, depositi corneali reversibili (eseguire periodici controlli oftalmologici), ritenzione idrica. Può provocare aggravamenti in caso di disturbi psichiatrici, epilessie e morbo di Parkinson. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicazioni: età inferiore ai 14 anni (può diminuire le resistenze alle infezioni), gravidanza, ulcera peptica, diverticolite e colite ulcerosa. L’effetto sodioritentivo richiede cautela in pazienti ipertesi e cardiopatici. Dosaggi in fase acuta: 150 mg/die e 50‑75 mg/die come mantenimento.  Sulindac Clinoril cpr 200 mg (non in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, ma dotato di migliore tollerabilità anche se non di altrettanta efficacia (è dotato essenzialmente di attività analgesica). La maggiore tollerabilità gastrica è attribuita al fatto che, essendo assorbito in forma inattiva e metabolizzato dal fegato in forma attiva, altererebbe in minor misura le prostaglandine gastriche. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, del SNC (vertigini, cefalea, sonnolenza), alterazioni funzionali epatiche, reazioni allergiche, insufficienza cardiaca, alterazioni oculari, anemia e leucopenia. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicato nei bambini, gravidanza, allattamento, pazienti con patologie gastrointestinali o che abbiano presentato un episodio di asma acuto dopo assunzione di Aspirina o altri antiflogistici non steroidei. L’emivita di 18h permette due sole somministrazioni al giorno. È bene che l’assunzione venga fatta a stomaco pieno. Dosaggio: 150-200 mg/12h in fase acuta e 100-200 mg/die come mantenimento.  Amtolmetina Artromed cpr 600 mg, bust 600 mg (non più in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, meno lesivo a livello gastrointestinale ma anche meno potente. Dotato di una breve emivita. Non interferisce con

24

3. Antiflogistici

i dicumarolici. Effetti collaterali forse più frequenti che con altri composti: disturbi digestivi, cefalea, rash cutanei, prurito, granulocitopenia e reazioni anafilattiche. Dosaggio in fase acuta 400 mg/ 8-12h, in mantenimento 400800 mg/die. Bambini 20 mg/Kg/die. Controindicazioni: ulcera duodenale, insufficienza renale o epatica. È uno dei pochi, oltre l’Aspirina, ad essere consigliato anche nei bambini sopra 2 anni. 4. Derivati dell’acido acetico: Diclofenac Voltaren (vedi cap 1) e Ketorolac Toradol (vedi cap 1). 5. Derivati dell’acido propionico: Dotati più di effetto analgesico che antiflogistico. Associati potenziano l’effetto di dicumarolici e idantoinici.  Ibuprofene Brufen vedi cap 2.  Acido tiaprofenico Surgamyl cpr 300 mg, bust 300 mg, f 200 mg. Sarebbe dotato di un’efficacia superiore al Sulindac e di maggiore tollerabilità. Dosaggio in fase acuta 600 mg/die, mantenimento 400 mg/die.  Ketoprofene Orudis cps 50 mg, cps R 200 mg, supp 100 mg, f im 100 mg, f ev 100 mg, crema 5%. Azione analoga all’Indometacina, anche se di grado inferiore, ma migliore tollerabilità. Dosaggio: 150‑200 mg/die. Evitare esposizione alla luce solare in caso di preparazioni a uso cutaneo.  Naproxene Naprosyn cpr 250‑500 mg, supp 500 mg, bust 500 mg, gel 10%. Naprosyn R cpr 750 mg. Aleve cpr 220 mg. Farmaco dotato di buona attività antiflogistica e analgesica. Sono stati descritti casi di anemia emolitica. Dose 250-550 mg/12h (Palmer, Current Therapy 2010).  Flurbiprofene Froben cpr 100 mg, scir 0,5%. Buona efficacia e scarsi effetti collaterali anche in terapie croniche: rash, cefalea e disturbi intestinali più dell’Ibuprofene. Dose 50-100 mg/8‑12h.  Benoxaprofen, Indoprofene, Pirprofene, Fenoprofene e Suprofene ritirati dal commercio per la loro tossicità. 6. Oxicam  Piroxicam Feldene cps 20 mg, cpr sol 20 mg, supp 20 mg, crema 1%, f im 20 mg, Feldene fast cpr sublinguali 20 mg. La formulazione sublinguale ha il vantaggio di un rapido inizio di azione. Ben assorbito per os. Il cibo e gli antiacidi ne rallentano ma non ne riducono l’assorbimento. Ha efficacia pari all’Aspirina, all’Ibuprofene, al Naproxene, all’Indometacina e al Diclofenac. Ha una buona tollerabilità anche se le emorragie intestinali e i disturbi cutanei possono essere più frequenti. Per la lunga emivita, può essere somministrato alle dosi di 20 mg/die.  Cinnoxicam Sinartrol cpr 20 mg, Tenoxicam Dolmen, cpr 20 mg. Dosaggio 1 cpr o supp/die. (entrambi non più disponibili in Italia)  Meloxicam Mobic cpr 7.5-15 mg, fiale im 15mg/1,5ml. Inibisce le COX2 più delle COX-1. Efficacia uguale agli altri FANS e nessuna prova di minore tossicità intestinale. Dosaggio 1 cpr o supp/die. Simile ai precedenti, consigliato per trattamenti brevi. Recentemente approvato in formulazione a basso dosaggio Vivlodex cpr 5-10 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento del dolore osteoartrosico, ma non è noto come si raffronti in termini di efficacia e sicurezza con il Meloxicam a dosi standard, che costa molto meno (The Med. Letter 10; 2016). 7. Fenilbutazone e derivati: Sono tra gli antiflogistici non steroidei più efficaci, ma con rilevanti effetti collaterali, in particolare a livello midollare, per cui sono oggi sconsigliati. 8. Miscellanea  Nabumetone Nabuser cpr 1 g, bust 1 g. Dosaggio: 1 g in unica dose/die (Douglass, Current Therapy 2007). Ha la stessa efficacia di 3,6 g di Aspirina e di 100‑125 mg di Indometacina. Minore è il potere antiaggregante e ulcerogeno intestinale per una maggiore azione sulle COX-2.  Diacereina Fisiodar, cpr 50 mg. Presentato dalla pubblicità come meglio tollerato grazie alla non interferenza con le Prostaglandine.  Nimesulide Aulin (vedi cap 1).

PARASIMPATICOMIMETICI - PARASIMPATICOLITICI

4

1. PARASIMPATICOMIMETICI Appartengono a questo gruppo le sostanze naturali o di sintesi che imitano in parte o completamente le azioni evocabili con la stimolazione del parasimpatico. Ricordo che le fibre nervose colinergiche sono divisibili in:  Fibre post‑gangliari parasimpatiche  Fibre pre‑gangliari simpatiche o parasimpatiche  Fibre motrici somatiche  Fibre presenti nel SNC Per azioni muscariniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione post‑gangliare parasimpatica; vengono bloccate dall’atropina o dai farmaci atropinosimili. Per azioni nicotiniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione delle fibre pre‑gangliari simpatiche e delle fibre motrici; vengono bloccate dai farmaci ganglioplegici. I farmaci parasimpaticomimetici vengono distinti in: diretti: agiscono combinandosi con i recettori muscarinici dell’Acetilcolina come l’Acetilcolina, Betanecolo e Pilocarpina e indiretti o Anticolinesterasici: agiscono proteggendo l’Acetilcolina dall’idrolisi enzimatica



Reversibili:  Irreversibili: Fisostigmina Esteri fosforici Neostigmina Ambenonio cloruro Piridostigmina Edrofonio

Effetti

riduzione della frequenza cardiaca  aumento della motilità intestinale  riduzione della pressione arteriosa  aumento delle secrezioni intestinali e  miosi bronchiali 

Indicazioni

Ileo paralitico: il farmaco più usato a tal riguardo è la Neostigmina;  ritenzione urinaria: Betanecolo alle dosi di 10‑30 mg/8h per os o 2,5 mg/8h sottocute (non ev o im); nei bambini 0,6 mg/Kg/die sottocute;  glaucoma: Fisostigmina e Pilocarpina;  anestesia: per antagonizzare l’azione del pachicuraro: Prostigmina;  crisi di miastenia (vedi cap 82): Neostigmina 1 mg ev ripetibile, ma non a dosaggi superiori a 2 mg/h. Piridostigmina 60 mg/4h per os, 1 mg/3h im;  intossicazioni da Atropina e psicofarmaci parasimpaticolitici;  tachicardia sopraventricolare: Edrofonio (vedi cap 30). 

Controindicazioni

ipertiroidismo  bradicardia  asma bronchiale  infarto recente  ostruzioni meccaniche intestinali o urinarie 

epilessia ipotensione  morbo di Parkinson  ulcera peptica  

Effetti collaterali

    

intestinali: nausea, crampi addominali, diarrea, scialorrea; lacrimazione, rinorrea, iperidrosi, ipersecrezione e costrizione bronchiale; incontinenza urinaria; ipotensione arteriosa, bradicardia; irrequietezza, ansia, tremori, parestesie e confusione mentale.

26

4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

È chiaro come, in caso di intossicazione, l’antidoto sia l’Atropina, da somministrare a dosaggi pari a 2‑4 mg/10 min ev.  Acetilcolina: scarsa importanza terapeutica per la rapidità con cui viene metabolizzata.  Betanecolo Urecholine (non in commercio in Italia). Privo di azioni nicotiniche e dotato di marcata azione muscarinica limitata per lo più alla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria. Sconsigliabile negli asmatici perché può scatenare crisi. Somministrare sottocute (ev o im presenta troppi effetti collaterali). La durata di azione è 4‑8h. Non viene idrolizzato dalle colinesterasi. Tab. 4.1.1   Confronto fra i principali parasimpaticomimetici Dosi equival. in mg

Inizio azione min

Durata azione h

Neostigmina os im ev

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Piridostigmina os im ev

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Ambenonio os

5‑10

20‑30

3‑8

Edrofonio im ev

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

 Fisostigmina: il suo uso viene oggi limitato al glaucoma (dove viene impiegato in colliri al 0,25-1%) e ad alcuni casi di intossicazione. Fisostigmina salicilato Fisostigmina salicilato f 1 mg.  Pilocarpina Ammina terziaria ad attività colinomimetica. Per la sua azione muscarinica viene impiegata per uso topico nella terapia del glaucoma (vedi cap 90).  Neostigmina Prostigmina, Ambenonio cloruro, Piridostigmina Mestinon, sono trattate al cap 82.  Edrofonio Tensilon f 10 mg/mL (non in commercio, ma reperibile tramite la Roche). L’azione è simile a quella della Neostigmina ma molto più fugace, per cui viene impiegato nei miastenici (vedi cap 82) sotto trattamento con anticolinesterasici e che presentano una crisi di debolezza muscolare che può essere secondaria a insufficiente dosaggio o a eccesso di Neostigmina. Nel primo caso si avrà risoluzione della crisi, nel secondo un aggravamento del quadro.  Esteri fosforici Impiegati come insetticidi e spesso causa di avvelenamenti.

2. PARASIMPATICOLITICI (ANTISPASTICI) Inibiscono gli effetti muscarinici dell’acetilcolina a livello post‑gangliare parasimpatico (muscolatura liscia, ghiandole, cuore), ma non a livello della giunzione neuromuscolare e gangliare. I più usati sono gli esteri di sintesi con funzione aminica terziaria, atro­pino­simili, con scarsa attività antisecretoria e importante azione rilassante sulla muscolatura liscia. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’Atropina, hanno quindi minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica e minori effetti collaterali centrali.

27

4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

Effetti

a dosaggi opportuni tachicardia (altrimenti lieve bradicardia);  inibizione della muscolatura liscia extravasale;  depressione della secrezione delle ghiandole esocrine dell’apparato respiratorio e gastrointestinale, delle ghiandole salivari e sudoripare con eccezione delle apocrine. 

Indicazioni

Controindicazioni

 ulcera peptica (raramente)

 coliche renali e biliari

glaucoma

Effetti collaterali  disturbi di accomodazione

ipertrofia prostatica  impotenza.

 bradicardie sinusali

 vertigini

 alcune malattie oculari

 secchezza delle fauci

 preanestesia  chinetosi

 faticabilità

Gli antispastici vengono spesso associati agli antidolorifici, ne è un esempio il Buscopan compositum che contiene Butilbromuro di scopolamina e Paracetamolo (vedi cap 1).  Atropina f. 0,5-1 mg, impiegato in preanestesia, nelle bradicardie e in oculistica.  Butilbromuro di Metilbromuro di scopolamina o ioscina Buscopan cf 10 mg, supp 10 mg, f im o ev 20 mg. Poco assorbito per os, ha gli stessi effetti dell’atropina ma minore durata di azione. Un cerotto a base di scopolamina Transcop (non in commercio in Italia) viene posto, con buon effetto, dietro l’orecchio in caso di chinetosi. Applicato due ore prima dell’inizio del viaggio dura 2‑3 gg (Miser, Current Therapy 2006) (vedi cap 47 par 2). Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Metantelina bromuro. Dotata di minori effetti collaterali e maggiore durata di azione rispetto all’Atropina.  Anisotropina metilbromuro. Reperibile in associazione con il Diazepam Valpinax cpr, gtt. Particolarmente impiegata nella patologia gastroenterica.  Floroglucina. Spasmex cpr, supp, f im ev. È dotato di una discreta efficacia e scarsi effetti collaterali.  Cloridrato di dicicloverina (non in commercio in Italia). Particolarmente impiegato nella patologia gastroenterica del bambino (vomito, crampi addominali), alle dosi di 1 gtt/Kg.  Prifinio bromuro Riabal cf 30 mg, sup 60 mg, f im ev 15 mg (non in commercio in Italia). Indicato più nelle terapie di mantenimento che in fase acuta. Sconsigliabile in gravidanza.  Pirenzepina Molecola dotata di particolare selettività a livello gastrico, consente dosaggi più bassi e minori effetti collaterali. Nel gruppo degli Antispastici vengono annoverati anche la Papaverina e i suoi derivati:  Trimebutina Debridat cps 150 mg, scir, f im ev 50 mg. Reperibile anche associato alle Benzodiazepine: Debrum cps. Antispastico dotato anche di proprietà analgesiche e anestetiche e sprovvisto di effetti atropinici.  Tolterodina Detrusitol cpr 1-2 mg, cpr R 2-4 mg e Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg. Impiegate nelle patologie di iperreattività vescicale, per la loro maggiore tollerabilità (vedi cap 56). Controindicati nel glaucoma ad angolo chiuso (o stretto) non trattato (10 %) ma non nel glaucoma ad angolo aperto (più comune) o chiuso ma sottoposto a iridectomia con laser. All’estero disponibili anche in preparazioni ritardo.

5

CALCIOANTAGONISTI

Gruppo eterogeneo di sostanze, con meccanismo d’azione e indicazioni diverse e talvolta contrastanti, tutti, però, hanno in comune la proprietà di bloccare i canali lenti del calcio. A seconda dello specifico meccanismo di azione si hanno sostanze prevalentemente vasodilatatrici (es Nifedipina e Amlodipina) o prevalentemente antiaritmiche (Verapamil). Alcuni possono interferire con la secrezione insulinica e possono richiedere variazione dei dosaggi degli ipoglicemizzanti orali. Vengono distinti in due gruppi: Gruppo A: inibiscono selettivamente l’ingresso del calcio nella cellula muscolare senza influenzare significativamente l’ingresso del sodio e del magnesio. Es Verapamil, Nifedipina, Diltiazem, Gallopamil, Nimodipina, Amlodipina, Isradipina, Nitrendipina e Nicardipina. Sono i più efficaci. Gruppo B: influenzano sia l’ingresso del calcio che del sodio e del magnesio. Es Prenilamina, Fendilina, Terodillina, Perexilina, Cinnarizina, Flunarizina, Bepridil. Tab. 5.0.1      Confronto tra i principali calcioantagonisti

Nifedipina Verapamil Diltiazem Amlodipina Felodipvina

Dilatazione art. e coron

Contrattilità miocardica

Conduz. AV

Frequenza cardiaca

Ipoten­ sione

+++ + ++ +++ +++

0 0

0 0 0

0

+++ ++ + +++ +++

Indicazioni Angina (vedi cap 25): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil e Nicardipina  Ipertensione (vedi cap 32): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Nicardipina, Lacidipina e Nitrendipina  Tachicardia sopraventricolare (vedi cap 30): Verapamil, Diltiazem e Gallopamil  Cardiomiopatia ipertrofica (vedi cap 31): Verapamil  Scompenso cardiaco (vedi cap 31): Amlodipina  Morbo di Raynaud (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina  Vasculopatie periferiche (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina  Infarto del miocardio (vedi cap 26): Diltiazem e Verapamil  Emorragia subaracnoidea (vedi cap 79): Nimodipina  Asma (vedi cap 35): Nifedipina e Verapamil  Disturbi motori dell’esofago (vedi cap 47 par 17): Nifedipina  Iperattività del miometrio (vedi cap 86): Nifedipina  Epilessia (vedi cap 76): Flunarizina  Chinetosi: Nifedipina.  Emicrania (vedi cap 81): Verapamil. Flunarizina e Nimodipina 

1. CALCIOANTAGONISTI DIIDROPIRIDINICI Effetti collaterali: ipotensione, edema malleolare (per vasodilata­zione, iperaldosteronismo e riflesso di venocostrizione post‑capillare) da trattare con ACE-inibitori e diuretici, parestesie digitali, pesantezza alla testa, palpitazioni, cefalea, tachicardia, vampate di calore, vertigini, astenia, disturbi intestinali, minzioni frequenti, iperplasia gengivale e reflusso gastroesofageo.

30

5. Calcioantagonisti

Nifedipina Nifedicor, gtt 2%, Adalat Crono cpr 20‑30‑60 mg. Dosaggio: 10‑20 mg/4-8h per os o sublinguale. L’assorbimento è del 90%, l’inizio di azione è dopo 1 min per ev, dopo 3 min per via sublinguale ed entro 20 min per os. La massima azione si ha dopo 1‑2h dall’assunzione per os. L’emivita è 4h. Non ha proprietà antiaritmiche ma è dotato di ottima azione vasodilatatrice arteriosa con diminuzione delle resistenze periferiche e coronarodilatazione, diminuzione della pressione arteriosa, del ritorno venoso e del lavoro cardiaco. Può deprimere l’azione cardiaca, quindi controindicato nello scompenso. Metabolizzato a livello epatico ed escreto a livello renale. Indicazioni: vedi sopra. Non determina un aumento significativo dei livelli di digossinemia (vedi cap 8). Le sue concentrazioni ematiche, come quelle di altre Diidropiridine, vengono aumentate dal succo di pompelmo (vedi cap 91 par 12). Controindicazioni: gravidanza.  Amlodipina Norvasc 10 cpr 10 mg, Norvasc 5 cpr 5 mg. Appartiene alle Diidropiridine, ma possiede caratteristiche farmacologiche peculiari che, grazie alla mancanza di effetto inotropo negativo, al lento e graduale legame al recettore e alla lunga emivita, evitano effetti ipotensivi improvvisi e tachicardia riflessa, può essere quindi impiegato anche nei casi in cui i calcioantagonisti sono controindicati (pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, pazienti ipertesi con coronaropatia). È proprio la stabilità delle concentrazioni terapeutiche, con la conseguente riduzione delle fluttuazioni pressorie, che lo rende particolarmente gradito nelle terapie croniche dell’ipertensione e dell’angina anche quando associate a scompenso cardiaco. L’edema malleolare si verifica nel 5% dei casi con 5 mg/die e nel 20-25% dei casi con 10 mg/die, se associato ad ACEinibitori l’incidenza non si differenzia dal placebo. A differenza dei Calcioantagonisti a rapida azione, l’Amlodipina determina una riduzione graduale della pressione arteriosa e, nel tempo, della massa ventricolare sinistra senza attivazione del sistema nervoso simpatico. Può essere somministrato anche agli asmatici, dislipidemici, diabetici e gottosi. Non altera il quadro glicidico e lipidico e non determina alterazioni sessuali. In pazienti anziani, ipertesi e diabetici del tipo II limita, come gli ACE‑inibitori, il danno renale. Il suo impiego nell’angina ridurrebbe il numero di ospedalizzazioni, di interventi cardiochirurgici e di restenosi dopo angioplastica coronarica. Utile, associata o meno al diuretico, nelle ipertensioni sistoliche dell’anziano. Dose: 5‑10 mg/die. Picco di azione dopo 6‑12h, emivita 30‑50h (vedi tab 5.1.1). La quantità e la velocità di assorbimento non è influenzata dal cibo. L’eliminazione, principalmente in forma inattiva a livello renale, la rende somministrabile anche nei casi con ridotta funzionalità renale. Non è dializzabile. Effetti collaterali e controindicazioni simili alla Nifedipina, da cui si differenzia però per la mancanza di effetti dovuti alla vasodilatazione rapida, quali tachicardia riflessa, palpitazioni, vertigini, vampate di calore, e per la possibilità di utilizzo nei pazienti ipertesi o anginosi con concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Quanto detto, associato alla monosomministrazione/die, determina una buona compliance da parte del paziente. L’effetto dura 48h e questo è particolarmente utile in quei pazienti con scarsa compliance che possono dimenticare l’assunzione del farmaco. Il farmaco è reperibile in associazione con gli ARB, come il Valsartan Exforge ± Idroclorotiazide Exforge HCT,(in Italia Cantensio, disponibile senza HCT) l’Olmesartan Sevikar, Candesartan Candetens con ramipril Parvati, con perindopril Coverlam e perindopril e indapamide Tripliam(The Med. Letter 1329; 2010) o con ipocolesterolemizzanti, tipo Atorvastatina Caduet (non in commercio in Italia).  Nicardipina Nicardipina Mylan cps 40 mg RM. Per il suo effetto vasodilatatore è impiegato nell’angina, ipertensione e scompenso cardiaco, alle dosi di 20‑40 mg/8h. Farmacologicamente è simile alla 

5. Calcioantagonisti

31

Nifedipina endovena, utile nelle emergenze ipertensive senza ischemia miocardica. Controindicazioni: ipersensibilità, emorragia cerebrale, gravidanza e allattamento. Cautela in caso di affezioni epatiche e renali, glaucoma e ipotensione arteriosa.  Isradipina Clivoten cpr 5 mg. Simile alla Nifedipina e alla Ni- Tab. 5.1.1 Confronto dell’emivita fra vari calcioantagonisti cardipina, ma provoca in misura minore tachicardia ­riflessa. DoFarmaco Emivita (h) saggio: 2,5-5 mg/12h. È ancora Nifedipina Adalat 2‑3 da dimostrare che il suo impiego Nimodipina Nimotop 1,1 nell’ipertensione offra vantaggi Nicardipina Nicardal 0,5‑2 rispetto ai farmaci precedenti. Nitrendipina Baypress 3,7  Nitrendipina Baypress cpr Felodipina Prevex 2,8 (14*) 20 mg. Simile alla Nifedipina, Amlodipina Norvasc 30‑50 Diltiazem Dilzene 1‑4 ma somministrabile una volta/ Verapamil Isoptin 0,5‑1 die, alle dosi di 20‑40 mg, nella terapia dell’ipertensione. * Fase finale.  Gallopamil Algocor cpr 50 mg, cpr R 100 mg (non più in commercio in Italia). Derivato della Papaverina, con azione calcio‑antagonista ed effetto inotropo e batmotropo negativo, quindi analogo al Verapamil. Dosaggio 50‑100 mg ogni 8h.  Fendilina Difmecor (non più in commercio in Italia) Dosaggio: 50 mg/8h. Controindicazioni: ipersensibilità, bradicardia, disturbi della conduzione, scompenso cardiaco e gravidanza. Evitare l’associazione con β bloccanti. Effetti collaterali: nausea, cefalea, reazioni allergiche, irrequietezza. Indicazioni: angina.  Lidoflazina. Simile alla Nifedipina, somministrabile ogni 12h, ma richiede molte settimane prima di raggiungere il massimo effetto. Effetti collaterali: aritmie e intolleranza gastrica. Indicazioni: angina.  Flunarizina Sibelium cps 5 mg, cpr 10 mg. Farmaco impiegato nelle vasculopatie periferiche, nella profilassi dell’emicrania e nell’epilessia alle dosi di 5‑10 mg/8h. Effetti collaterali: disturbi intestinali, diminuzione dell’attenzione (sconsigliato nei guidatori e in determinate categorie di lavoratori), astenia, aumento ponderale, disturbi extrapiramidali, discinesie cranio‑facciali, sintomi depressivi con inerzia e apatia soprattutto negli anziani nei quali questa sintomatologia era latente.  Nisoldipina Syscor cpr 10 mg.(non più in commercio in Italia) Azione simile alla Nifedipina ma con più lunga durata di azione.  Nimodipina Nimotop cpr 30 mg, bust 30 mg, gtt 4% f u osp 10 mg (vedi cap 79).  Lacidipina Lacipil cpr 4‑6 mg. Farmaco altamente lipofilo la cui durata di azione permette, nella terapia dell’ipertensione, una somministrazione monoquotidiana. Non essendo eliminato a livello renale può essere impiegato, senza variazione del dosaggio, nei nefropatici. Cautela, invece, negli epatopatici. Le concentrazioni ematiche sono aumentate dalla Cimetidina.  Lercanidipina Cardiovasc cpr 10 mg. Diidropiridinico di terza generazione. Efficace, sembra avere maggior effetto protettivo renale e provocare meno edema malleolare.  Felodipina Prevex cpr 5‑10 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 5‑10 mg/die.  Barnidipina Vasexten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12).  Manidipina Iperten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze

32

5. Calcioantagonisti

se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Più potente e con azione più prolungata rispetto alla Nicardipina e Nifedipina.  Clevidipina Cleviprex fl 50 ml 0,5 mg/ml. Utile nel trattamento urgente dell’ipertensione grave, in terapia intensiva, pronto soccorso e sala operatoria.

2. CALCIOANTAGONISTI NON DIIDROPIRIDINICI Verapamil Isoptin cf 40‑80 mg, cpr R 120-180-240 mg, f ev 5 mg/2 mL. Appartiene alla classe delle Fenilalchilamine. Dotato prevalentemente di azione antiaritmica, verrà estesamente trattato nel cap 12. Indicazioni: vedi sopra. Tra gli effetti collaterali la stipsi, che è dose ­dipendente.  Diltiazem Dilzene cpr 60 mg, cpr R 120 mg, f ev 50 mg, cps 300 mg. Appartiene alla classe delle benzotiazepine. Può essere impiegato per ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile alle dosi di 0,35 mg/Kg dopo 15 min e quindi 5‑15 mg/h o per os 30‑90 mg/8h con inizio di azione dopo 15 min e massima azione dopo 30 min. Assorbimento intestinale 90%. È tra i farmaci di scelta nella fibrillazione atriale (vedi cap 30) alle dosi di 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile. Mantenimento 10 mg/h. Effetti collaterali: cefalea, stipsi, vertigini, disturbi della conduzione AV, bradicardia, scompenso cardiaco, esantemi, edemi agli arti inferiori, sonnolenza, astenia, sono stati descritti casi di aumento delle transaminasi. È meno ipotensivo della Nifedipina e del Verapamil e meno bradicardizzante del Verapamil. Indicazioni: vedi sopra. Controindicazioni: blocco AV, bradicardia, ipotensione, gravidanza. Anche se l’effetto inotropo negativo è modesto, il suo impiego in caso di disfunzione ventricolare sinistra aumenta la mortalità. Aumenta l’effetto della digitale (vedi cap 8) quando associato, ridurre quindi la dose di quest’ultima del 20%.  Bepridil Cordium (non in commercio in Italia). Importante azione coronarodilatatrice e blanda azione vasodilatatrice periferica, ha un modesto effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativo. Azione simile al Verapamil. Interferisce anche con i canali del Na e K (azione chinidino‑simile). Dotato di una lunga emivita permette un’unica somministrazione al dì, alle dosi di 200‑400 mg. Controindicazioni: bradicardia, disturbi della conduzione, QT lungo e ipopotassiemia (rischio di torsione di punta). Effetti collaterali: capogiri, nausea, dispepsia, cefalea, tremori, astenia, diarrea, tensione nervosa. Il suo impiego nella terapia dell’angina, dove può essere più efficace, è da riservare ai casi refrattari, perché può provocare, anche se raramente, aritmie ventricolari, allungamento del QT e agranulocitosi. 

6

SIMPATICOMIMETICI

Vengono distinti in α stimolanti, β1 e β2 stimolanti e α−β stimolanti. a) α stimolanti: aumentano le resistenze arteriolari periferiche e di conseguenza il lavoro cardiaco. La perfusione tissutale risulta ridotta. Possono provocare la riduzione del volume del sangue circolante e del volume minuto. Non hanno azione diretta sul miocardio. Azione simile è posseduta dall’angiotensina II che ha però una struttura diversa. In questo gruppo ricordiamo la Noradrenalina Noradrenalina Monico e altri, la Metossamina e la Fenilefrina (disponibile solo per gtt nasali o oftalmiche ed in associazione con FANS o paracetamolo per os). b) β stimolanti: riducono il tono arteriolare. La pressione sanguigna può diminuire se non viene aumentata la massa sanguigna. La loro azione sul cuore provoca un aumento della frequenza, della forza di contrazione e dell’eccitabilità ventricolare. Provocano broncodilatazione (recettori β2). In questo gruppo ricordiamo: Isoproterenolo, Dobutamina Miozac, Prenalterolo: β1 Orciprenalina Alupent (non disponibile in commercio in Italia): β1 e β2 Salbutamolo Ventolin, Fenoterenolo, Dosberotec, Rimiterolo, Formoterolo Foradil: β2 c) α‑β stimolanti: a piccole dosi aumentano il volume minuto, mentre la vasocostrizione arteriolare è minima, ad alte dosi prevale l’effetto α‑mimetico. In questo gruppo ricordiamo l’Adrenalina, il Metaraminolo Levicor (non in commercio in Italia) e la Mefentermina Wyamina (non in commercio in Italia). Tab. 6.0.1 Sede dei principali recettori adrenergici e meccanismi d’azione Recettore adrenergico

Sito

Azione

β1

miocardio nodo del seno conduzione AV

aumenta la contrattilità tachicardia sinusale accelera la conduzione

β2

arteriole bronchi

vasodilatazione broncodilatazione

α

arteriole

vasocostrizione

1. CATECOLAMINE Indicazioni

Controindicazioni





  

asma bronchiale shock blocco AV ipertonie o ipercinesie uterine (vedi cap 86 par 12).

 

angina ipertensione ipertiroidismo

Agonisti diretti non selettivi  Noradrenalina Tartrato Noradrenalina f ev 1 mg. È prevalentemente α stimolante e lievemente β1, provoca costrizione di tutti i vasi, non aumenta la gittata cardiaca pur provocando una contrazione cardiaca più sostenuta (The Med. Letter 1377; 2012). Preferita alla Dopamina nello shock settico e nello shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non provocherebbe, come ritenuto in passato, riduzione della perfusione renale e splancnica. È meno tachicardizzante e ipertensivo dell’Adrenalina. Viene somministrato solo per infusione venosa (per os è inefficace) e gli eventuali stravasi, che ­possono provocare lesioni ischemiche, vengono trattati con infiltrazioni

34

6. Simpaticomimetici

di Fentolamina. Preferibile l’infusione in una vena di grosso calibro o in cannule centrali. Dosaggio: 0,02 ‑ 0,1- 1,5µg / Kg / min.  Adrenalina o Epinefrina Adrenalina f im sc ev 0,5-1 mg. È un α, β1 e β2 stimolante. Contrae i vasi cutanei e splancnici e dilata quelli dei muscoli volontari, aumenta la pressione arteriosa, la frequenza e la gittata cardiaca; 0,5-2 µg diluiti in 100 mL di glucosata al 5%. Dosaggio iniziale 1µg/min e poi 1-10 µg/min. Nella rianimazione 1 mg (corrispondente a 10 mL di una soluzione 1:10.000) ogni 3-5 min (The Med. Letter 1377; 2012). Utile se la pressione sistolitica è < 70 mm Hg nonostante la Dopamina. Le formulazioni in sospensione sono usate per rallentare l’assorbimento cutaneo e non devono mai essere iniettate per via endovenosa. Le formulazioni iniettabili sono da 1 mg/mL (1:1000), 0,1 mL (1:10.000) e 0,5 mg/mL (1:2000). La formulazione inalatoria all’1% (10 mg/mL; 1:200) non deve essere usata ev perché può essere fatale. Utile anche come supporto emodinamico post intervento di bypass e dopo rianimazione per arresto cardiaco (The Med. Letter 1377; 2012). β agonisti non selettivi  Isoproterenolo Isuprel f 0,2 mg (non in commercio in Italia), Aleudrin cps 10 mg e f da 0,2 mg (non in commercio in Italia). È sia β1 stimolante (aumenta quindi la forza di contrazione, la frequenza e la gettata cardiaca) che β2 (determina vasodilatazione che può richiedere un aumento della massa sanguigna). Va protetto dalla luce e rimpiazzato ogni 8 ore. Dosaggio: 0,02-0,1 µg/Kg/min. Abitualmente viene diluita una fiala in 100 mL di glucosata. Indicazioni Bradicardia e disturbi della conduzione: blocchi AV e blocchi senoatriali (se i vagolitici falliscono).  Tachicardie ventricolari con torsione di punta (in realtà sono anch’esse dei disturbi di conduzione).  Shock cardiogeno in assenza di tachicardia elevata e dopo aver reinstaurato un volume ematico efficace. Il suo impiego è particolarmente utile in caso di intensa vasocostrizione periferica e marcata acidosi. Il suo impiego è oggi ridotto per la disponibilità di farmaci più sicuri. 

Controindicazioni (oltre a quelle soprariportate)

  

ipereccitabilità miocardica e/o tachicardia elevata shock con ipovolemia non compensata disturbi della conduzione da intossicazione digitalica.

β1 selettivi  Dopamina Dopamina f 200-400 mg (uso ospedaliero). È divenuta la catecolamina di scelta nella maggior parte dei casi. L’effetto è in rapporto ai dosaggi. A dosi basse prevale la vasodilatazione renale e splancnica; a dosi più elevate prevale la vasocostrizione periferica. Aumenta la forza di contrazione cardiaca più della Noradrenalina, ma meno dell’Isoproterenolo e dell’adrenalina. Aumenta la pressione arteriosa più dell’Isoproterenolo ma meno della Noradrenalina. È meno tachicardizzante dell’Adrenalina e dell’Isoproterenolo. Tab. 6.1.1        Dose Effetti predominanti (The Med. Letter 1377; 2012) effetti dopaminergici, prevale la vasodilatazione renale e splancni­ca < 5 µg/Kg/min con aumento del filtrato glomerulare ed escrezione di sodio 5-10 µg/Kg/min effetto β adrenergico, aumento dell’inotropismo e del cronotropismo, aumento dell’indice cardiaco e dello stroke volume > 10 µg/Kg/min effetto α adrenergico, aumenta la vasocostrizione

6. Simpaticomimetici

35

Nello shock non si è vista differenza nei tassi di mortalità rispetto alla Noradrenalina, ma gli effetti indesiderati e la mortalità sono maggiori in caso di shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non va diluita in soluzioni alcaline altrimenti perde efficacia. Inefficace per os. Non deve essere infusa attraverso accessi periferici perché un eventuale stravaso può causare grave necrosi tissutale (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 5‑20 µg/Kg/ min (200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5%). Per dosaggi superiori a 30 µg/Kg/min può verificarsi una diminuzione del flusso renale. Durata d’azione 1-5 min, quindi la velocità di infusione può essere usata per controllare l’intensità degli effetti. Nonostante l’uso diffuso, studi clinici non hanno confermato benefici, riguardo sopravvivenza e utilizzo della “dose renale” (0,5-2 µg/Kg/min), nell’insufficienza renale acuta (vedi cap 53). Un’eventuale ipertensione dovuta a un’eccessiva vasocostrizione periferica può essere combattuta con la simultanea infusione di nitroprussiato oppure associare o sostituire con Dobutamina (vedi cap 32). Nei casi più impegnati si potrà associare l’Enoximone (vedi cap 28 par 2). Se durante l’infusione si verificano stravasi è bene infiltrare le zone interessate con Fentolamina per evitare necrosi o piaghe. Non passa la barriera emato-encefalica, non ha effetti sul SNC, usare attenzione nei pazienti in terapia con IMAO o con triciclici.  Dobutamina Miozac f 250 mg/20 mL. Dosaggio: 2,5-15 µg/Kg/min fino a un massimo di 40 µg/Kg/min. β1 selettivo con minima azione β2. Dotato di una potente azione inotropa positiva, cronotropa positiva, batmotropa positiva, vasocostrittrice, aumenta l’indice cardiaco, può quindi aumentare le richieste di ossigeno a livello cardiaco e in pazienti con fibrillazione atriale aumentare la risposta ventricolare facilitando extrasistoli ventricolari. A differenza della dopamina dilata le arterie muscolari ma non le renali. Emivita 2-3 min. Non necessita di dose d’attacco e la concentrazione stazionaria si ha in 10 min. È un derivato dell’Isoproterenolo, ma è meno tachicardizzante e provoca, rispetto alla Dopamina e all’Isoproterenolo, più raramente aritmie. Assieme alla Dopamina è il più impiegato. È particolarmente utile in caso di elevate pressioni polmonari con sovraccarico, scompenso o shock. Può essere efficace nei casi refrattari alla Dopamina che viene tuttavia mantenuta alle dosi di 3 µgKg/min per sfruttarne l’effetto a livello renale. Può provocare ipotensione per vasodilatazione, impiegarla quindi solo se la pressione sistolica è > 90 mmHg. Non dà tachifilassi, aumenta l’escrezione di acqua e sodio a livello renale, non per azione diretta ma per aumento della gittata. Non va diluito in soluzioni alcaline. Tab. 6.1.2   Meccanismi recettoriali e principali azioni delle catecolamine Recettori parametri Isopro‑ Dopa‑ Noradre‑ Dobu‑ Adrefisiopatologici terenolo mina nalina tamina nalina α 0 ++ +++ + ++ +++ +++ + +++ ++ β1 β2 +++ 0+ 0 + ++ Dopaminergici (1) 0 ++ 0 0 0 Gettata cardiaca 0 Resistenze periferiche 0 (2) 0 (2) 0 (2) Frequenza cardiaca 0 0 0 Flusso renale 0 0 Flusso muscolare 0 0 (1) vasodilatazione renale, splancnica    (2) effetto dose dipendente  Ibopamina Trazyl coll. Il farmaco ha affinità per i recettori β1 e dopaminergici. β2 Agonisti Gruppo di farmaci con azione più duratura e selettiva verso i recettori β2 bronchiali. Effetti collaterali: tremori, tachicardie e vasodilatazione

36

6. Simpaticomimetici

­periferica, ipopotassiemia, cefalea, crampi muscolari, allungamento dell’intervallo QT, occasionale broncospasmo parossistico (Currie, BMJ 347: f4662; 2013), irrequietezza, ansia, peggioramento delle iperglicemie in diabetici. Tali effetti compaiono soltanto a dosaggi elevati e sono più evidenti nei primi gg della terapia. Prima di utilizzarli devono passare almeno 2 settimane dalla somministrazione di IMAO. La terapia con i β2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA) dovrebbe essere iniziata solo in pazienti che siano già in terapia con corticosteroidi inalatori (Beclometasone 200-800 µg/die o equivalente), che dovrebbe comunque essere continuata (Currie, BMJ 347: f4662; 2013). Questi farmaci aumentano l’AMP‑ciclico, che determina riduzione del calcio intracellulare e rilassamento muscolare, aumentano la clearance muco-ciliare e, bloccando gli ioni calcio, potrebbero limitare la liberazione dei mediatori ad azione broncospastica. L’efficacia dei diversi prodotti è sovrapponibile e le differenze troppo piccole per raccomandarne uno in particolare. La cosa più importante è la durata di azione che può essere breve come per il Salbutamolo (utile nelle urgenze) o più lunga come per il Salmeterolo e Formoterolo (utili in terapie croniche). L’impiego di profarmaci quali il Bitolterolo, che dovrebbe liberare il farmaco a livello locale per azione delle esterasi, non offre vantaggi particolari, inoltre ha un alto contenuto in alcool che può irritare le vie aeree. L’impiego per aerosol (due erogazioni a distanza di 5 min) è da preferire (vedi cap 35) perché più efficace, più rapido e con minori effetti collaterali. Negli USA tutti i prodotti con β2 agonisti a lunga durata d’azione contengono avvertenze sul fatto che possono aumentare il rischio di morte correlato all’asma (The Med. Letter 1274; 2008). Tab. 6.1.3     Confronto fra i vari β2 agonisti

Isoetarina Metoproterenolo Salbutamolo Terbutalina Fenoterolo

Selettività β2

Rapidità inizio azione

Durata

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

L’impiego per os andrebbe limitato ai pazienti che non sono in grado di effettuare una corretta ventilazione come nei bambini.  Salbutamolo o Albuterolo Ventolin scir 0,024%, aeros. f im ev 100-500 γ. Dose: 1 cpr/6-8h o 2 erog /4-5h, una fiala al bisogno in fase acuta. Inizio d’azione rapida (5-10 min), la durata è breve (4-6h) e può ridursi con il tempo per tachifilassi.  Levalbuterolo Xopenex (non in commercio in Italia). A differenza del precedente, che è una miscela di due forme racemiche in rapporto 1:1, è costituito solo dalla forma R che è responsabile dell’azione terapeutica. In pratica non sembra avere grandi vantaggi.  Terbutalina Bricanyl Turbohaler(non più in commercio in Italia). Durata 3-6h per os, ha un ritardo di azione di 1-2h ev. Utile nelle emergenze asmatiche.  Reproterolo Broncospasmine (non in commercio in Italia) aerosol analogo alla Terbutalina. Dosaggio: 3 cpr/die o 2 erog 3‑4 volte/die.  Fenoterolo Dosberotec 100. Dose spray 2 erog da 0,2 mg/8h. Particolarmente utile per l’alta selettività e la lunga durata di azione (4-6h). A lunga durata d’azione  Salmeterolo Serevent Dose 2 erog (50 µg) /12h . Lento inizio di azione (10-30 min), utile, per la lunga durata di azione (12h), nelle terapie croniche ma non nelle crisi asmatiche (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) metabolizzato dal CYP3A4. Disponibile in associazione con il Fluticasone Aliflus utile per terapie croniche in pazienti > 12 anni (Currie, BMJ 347:f4662; 2013).

6. Simpaticomimetici

37

 Bitolterolo, profarmaco esterificato. Durata 3-6h.  Formoterolo Foradil cps 12 γ per inal, Perforomist (non in commercio in Italia) nebulizzatore, analogo al precedente, somministrabile alle dosi di 12 γ ogni 12h (The Med. Letter 1274; 2008), ma con più rapido inizio di azione (1-3 min), impiegabile > 5 anni di età, disponibile anche in associazione alla Budesonide Assieme, con il Fluticasone Affera, con aclidinio Duaklir, con beclometasone Formodual.  Arformoterolo (non in commercio in Italia), fl 15 µg per inal. Lunga durata d’azione. Utile nella BPCO, efficace in 7 min con un picco dopo 1-3h. Dose: 15 µg/12h.  Orciprenalina (Metaproterenolo) Alupent (non in commercio in Italia) f im ev 0,5 mg. Agisce sia sui β1 sia sui β2 recettori. Gli effetti iniziano pochi minuti dopo se inalata, maggiore latenza per os e durano per 3-4h. Dose: 1‑2 cps o 1 erog /6h. Per im 1 fiala in fase acuta.  Miscellanea: Isoetarina, Pirbuterolo, Procaterolo. Utilizzabili nel parto prematuro: Albuterolo, Ritodrina e Terbutalina (vedi cap 86 par 13). Agonisti selettivi α1 adrenergici Favoriscono la vasocostrizione e l’aumento della pressione arteriosa. L’uso è limitato, ma possono essere utilizzati nell’ipotensione e nello shock.  Fenilefrina Neosynephrine gtt nasali, Visumidriatic fenilefrina gtt oftalmiche (in associazione con Tropicamide). Se usata ev, con 100-180 µg/ Kg/min di dose iniziale nello shock e poi 40-60 µg/min. Provoca vasocostrizione per azione α1 selettiva, aumenta la pressione media, ma può diminuire l’indice cardiaco, provoca meno tachicardie ed aritmie. Utile nell’ipotensione da anestetici e nello shock neurogeno (The Med. Letter 1377; 2012).  Mefentermina Wyamina f im o ev 15‑30 mg/mL, cps 12,5-25 mg (non in commercio in Italia). È dotata di un effetto inotropo positivo ed ha un’azione vasodilatante a bassi dosaggi e vasocostrittrice ad alti dosaggi.Oltre l’effetto β presenta anche un effetto α di tipo mediato. Provoca, infatti, liberazione di noradrenalina a livello delle terminazioni sinaptiche. Somministrazioni prolungate provocano refrattarietà ­miocardica.  Metaraminolo Levicor (non più in vendita in Italia). È un α‑β stimolante ma prevalentemente α, agisce, infatti, liberando Noradrenalina dai depositi tissutali, rispetto a quest’ultima la sua azione è meno potente ma più duratura (circa 1h). Oltre l’azione indiretta il farmaco presenta anche un’azione diretta. Dose: 5 mg ev o 25‑30 mg diluiti in 500 mL di glucosata al 5%.  Midodrina, è un profarmaco per os che viene attivato a desglimidodrina. Durata d’azione 4-6 ore, utile nell’insufficienza autonomica e nell’ipotensione posturale Agonisti selettivi dei recettori α2 adrenergici Vengono impiegati principalmente per ridurre la pressione arteriosa (vedi cap 32 par 2) (Clonidina, Guanfacina, Guanabenz, Metildopa), ridurre la pressione endoculare (vedi cap 90 par 22) (Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina) o come miorilassanti nelle spasticità neurologiche (Tizanidina). La Clonidina è impiegata nell’ipertensione, nelle sindromi d’astinenza al tabacco, alcolica (vedi cap 85 par 3) ed oppiacei, nelle neuropatie periferiche autonomiche (vedi cap 85 par 1), sindrome di Gilles de la Tourette (vedi cap 85 par 12), deficit dell’attenzione (vedi cap 85 par 16), disturbi vasomotori della menopausa (vedi cap 86 par 7), nel glaucoma (vedi cap 90 par 22).

2. FENILISOPROPILAMINE Agiscono per lo più indirettamente, cioè tramite le catecolamine endogene. Sono attive anche per os e hanno maggior durata d’azione. Sono per lo più psicostimolanti. Le indicazioni e le controindicazioni sono le stesse delle catecolamine ma il loro impiego è molto limitato.

38

6. Simpaticomimetici

 Efedrina: È prevalentemente un α stimolante. Il suo impiego è m ­ olto limitato, data la disponibilità di farmaci alternativi con minori effetti ­collaterali.  Pseudoefedrina: stereo isomero dell’Efedrina, utile come vasocostrittore e decongestionante nasale.  Etilefrina Effortil gtt 0,75%, f im o ev 10 mg. Azione simile all’Efedrina.  Fenilpropanolamina.  Dimetofrina Pressamina (non in commercio in Italia) cpr 100 mg. È un α ­stimolante.  Isossisuprina Vasosuprina f im o ev 10 mg (non più in commercio in Italia). β2 elettivo a livello uterino ma non a livello polmonare. Usato in ostetricia nelle minacce di aborto e nel facilitare la dilatazione del collo dell’utero al momento del parto.  Sinefrina Sympatol gtt 10% (non in commercio in Italia). Analoga all’Adrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.  Octopamina. Analoga alla Noradrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.

7

SIMPATICOLITICI 1. α BLOCCANTI Bloccano gli effetti dell’Adrenalina e della Noradrenalina. Tab. 7.1.1        Antagonisti dei recettori alfa non selettivi

α1 selettivi

α2 selettivi

fenossibenzamina fentolamina tolazolina

prazosin terazosin doxazosin alfuzosina tamsulosin indoramin vrapidil bunazosin

yohimbina

α1 bloccanti selettivi α1 (vedi cap 32 par 2). α2 bloccanti agiscono a livello pontobulbare aumentando l’attività simpatica, aumentando la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. La Yohimbina è anche un antagonista della Serotonina. Utilizzata nella neuropatia diabetica, ipotensione posturale e disfunzioni sessuali. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, tachicardia, congestione nasale, secchezza delle fauci, miosi e sedazione. Indicazioni  Vasculopatie periferiche: la risposta cutanea è maggiore di quella muscolare come per la simpaticectomia. Possono portare qualche beneficio nei disturbi trofici e in misura molto inferiore nella claudicatio.  Ipertensione: abitualmente vengono associati ad altri farmaci.  Feocromocitoma: nella diagnosi e nel trattamento pre e intraoperatorio di questa malattia viene impiegato la Fentolamina per la sua efficacia e la sua brevità di azione (5 min).  Shock: (vedi cap 28) vengono impiegati sia per aumentare il flusso ematico viscerale sia per evitare i cortocircuiti a livello precapillare e favorire gli scambi metabolici tissutali. Bloccanti non selettivi

1) Fentolamina f 10 mg. Impiegato soprattutto nella diagnosi e nel trattamento del feocromocitoma e nelle crisi ipertensive associate a edema polmonare acuto. Va usato con cautela nei cardiopatici dove può provocare scompenso cardiaco. Dosaggio: 5 mg ev seguiti, se necessario, da un’infusione di 0,5 mg/min. 2) Tolazolina Priscol f (non in commercio in Italia). Dotato di una breve emivita è particolarmente utile per diminuire le resistenze del letto polmonare. Dosaggio: 1 mg/Kg in 10 min in arteria polmonare seguiti da 1-2 mg/Kg/h in vena. La sua azione non è selettiva a livello polmonare e può quindi provocare ipotensione. 3) Alcaloidi derivati della segale cornuta Vengono qui riportati, anche se non tutti sono dotati di attività antiadrenergica. Azione:  α-litica  vasocostrittrice diretta (sfruttata nella ­terapia delle cefalee)  stimolante sulla muscolatura liscia uterina.

Effetti collaterali: nausea, vomito, visioni colorate, rash cutanei, alterazioni della pressione arteriosa.

40

7. Simpaticolitici

 Ergotamina f im 0,25 mg. Dotato di una marcata azione vasocostrittrice diretta e di un’azione α-bloccante e contratturante uterina debole. Impiegato nelle emicranie (vedi cap 81).  Diidroergotamina Diidergot cpr 3 mg, gtt 0,2%, spray nasale. Analogo al precedente ma con azione vasocostrittrice e ossitocica più debole e azione α-bloccante più intensa. La sua efficacia nelle cefalee è minore. Spesso impiegato (sfruttando la sua lieve azione ipertensivizzante) in associazione a farmaci che hanno come effetto collaterale l’ipotensione.  Metilergometrina Methergin cf 0,125 mg; f im o ev 0,2 mg. Dotato di azione vasocostrittrice discreta, ossitocica intensa e α-bloccante praticamente nulla. Il farmaco è del tutto inefficace nelle cefalee ma molto efficace nelle emorragie uterine. Effetti collaterali: cefalea, vertigini, crampi addominali, nausea, vomito, ipertensione, bradicardia. Dosaggio in fase acuta: 0,2 mg/8-12h, come mantenimento 20 gtt 2-3/die.  Hydergina cpr 1,5 mg; gtt 0,1%; f im 0,3 mg (non più in commercio in Italia). Mistura di Diidroergocornina, Diidroergocristina e Diidroergocriptina in egual dosaggio. 4) Metisergide Deserril cf 1 mg (non in commercio in Italia). Dotato di un’azione α-litica e antiserotoninica e solo in minima parte vasocostrittrice e ossitocica. Indicazioni: terapia di fondo dell’emicrania.

2. β BLOCCANTI Alcuni sono dotati di selettività per i recettori β1 (cuore) e β2 (bronchi, utero e vasi) (vedi cap 32 par 2).

Effetti collaterali

Disturbi intestinali, freddo alle estremità, bradicardia, ipotensione, disturbi del SNC quali depressione, allucinazioni e incubi notturni, rash cutanei, crampi muscolari, secchezza delle fauci, gangrene periferiche, astenia, alopecia, impotenza, sindromi lupoidi, aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL, potenziano l’azione delle biguanidi, delle sulfaniluree e dell’insulina, riducono la tolleranza agli zuccheri e possono mascherare la sintomatologia clinica dell’ipoglicemia secondaria a tali trattamenti. Per minimizzare tali effetti è bene iniziare con bassi dosaggi quindi aumentare gradatamente. Se somministrati negli ultimi periodi della gravidanza possono provocare asfissia neonatale. La sospensione deve essere sempre graduale. Non determinano, come sembrava, fibrosi retroperitoneale e morbo di Peyronie (processo fibrotico dei corpi cavernosi del pene la cui terapia con Vit E e Ac. Aminobenzoico è scarsamente efficace, come del resto anche la chirurgia, con l’exeresi delle placche calcifiche e l’impianto di patch venosi o sintetici).

Interferenze farmacologiche

L’alcool ne aumenta il metabolismo L’uso concomitante di simpaticomimetici ne diminuisce l’effetto ipotensivo e può determinare reazioni ipertensive  I barbiturici ne diminuiscono l’effetto accelerandone il metabolismo (eccezione: Sotalolo)  La Cimetidina e Chinidina ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo  L’associazione con Clonidina e α-metildopa può determinare ipertensioni paradosse  L’associazione con Clorpromazina aumenta l’effetto di entrambi per reciproca riduzione del metabolismo  Gli estroprogestinici ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo e potenziando le alterazioni del pattern lipidico  L’associazione con Verapamil, Diltiazem e Disopiramide può scatenare uno scompenso cardiaco  Il fumo ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo  L’Idralazina ne aumenta l’efficacia per una riduzione del metabolismo  

41

7. Simpaticolitici

L’Indometacina ne diminuisce l’effetto ipotensivo per inibizione delle ­prostaglandine vasodilatatrici  La Rifampicina ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo  L’associazione con Teofillinici aumenta la tossicità di questi ultimi. 

Azioni

Diminuiscono la frequenza sinusale e deprimono eventuali foci ectopici atriali diminuiscono la conduzione A-V diminuiscono la forza di contrazione cardiaca e quindi la gittata cardiaca  provocano broncocostrizione.   

Indicazioni tachicardia aritmie  angina  ipertensione  stenosi ipertrofica subaortica e tetralogia di Fallot  

 ipertensione portale con varici esofagee  profilassi dell’emicrania  ipertiroidismo

 nevrosi ansiose  glaucoma  tremore

Controindicazioni scompenso cardiaco  malattie con tendenza alla fibrosi, tipo  ipotensione Sclerodermia, morbo di Peyronie e di  bradicardia Depuytren  asma bronchiale  terapia antidiabetica (determinano un  blocco A-V piccolo peggioramento della tolleranza  morbo di Raynaud, vasculopatie glicidica, possono mascherare i segni periferiche dell’ipoglicemia e prolungare la durata  depressione grave di questi episodi inibendo la glicone angina vasospastica ogenesi) 

I β bloccanti si differenziano tra loro oltre che per la farmacocinetica, la potenza e la selettività anche per la presenza o meno di alcune proprietà:  Attività simpaticomimetica intrinseca di tipo β stimolante. Dovrebbero provocare meno bradicardia e freddo alle estremità ma, tale proprietà, è in pratica poco importante ai dosaggi comunemente impiegati in clinica. Oxprenololo, Acebutololo ecc vedi tab 7.2.1.  Attività chinidino simile: tale proprietà non è in rapporto all’attività β bloccante, infatti alcuni isomeri del Propranololo hanno maggiore azione chinidino simile e minore azione β bloccante del Propranololo. L’azione antiaritmica, inoltre, che è maggiore nelle aritmie ventricolari che atriali, è in rapporto oltre che con l’azione chinidino-simile anche con l’azione simpaticolitica.  Attività inotropa negativa: in rapporto non solo alla simpaticolisi ma anche all’attività stabilizzatrice di membrana probabilmente per competizione con gli ioni calcio.  Azione centrale di tipo sedativo: particolarmente evidente nel Propranololo e nel Pindololo.  Azione interferente con il sistema renina-angiotensina: in animali da esperimento, quali ad esempio il coniglio, è stato dimostrato che il Metoprololo, l’Oxprenololo, il Propranololo e il Practololo riducono i livelli plasmatici di renina, mentre il Pindololo li aumenta, ma non c’è relazione con la loro efficacia nell’ipertensione. La loro efficacia antipertensiva è maggiore nei pazienti con alti tassi di renina. Vengono distinti in: Liposolubili: con rapido assorbimento, importante metabolizzazione epatica al primo passaggio, elevato legame proteico e importante penetrazione nel SNC e nella placenta. Idrosolubili: con rapido assorbimento, minore effetto «primo passaggio» epatico, maggiore emivita, scarsa penetrazione placentare e nel SNC e quindi minori disturbi del sonno e incubi: Nadololo (Corgard), Sotalolo

42

7. Simpaticolitici

(­ Sotalex), Atenololo (Tenormin), Acebutolo (Sectral), Celiprololo (Cordiax). Sono forse dotati di minori effetti collaterali. I dosaggi impiegati sono in funzione dell’indicazione; abitualmente per le aritmie sono sufficienti dosaggi inferiori che per l’angina e l­’ipertensione. Tab. 7.2.1   Proprietà farmacodinamiche dei principali β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Nome generico

Cardioselettività

ISA

MSA

Eliminazione E o R

Acebutololo Alprenololo Atenololo Betaxololo Bisoprololo Carteololo Carvedilolo Labetalolo Metoprololo Nadololo Oxprenololo Penbutololo Pindololo Propranololo Sotalolo Timololo

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ISA = attività simpaticomimetica intrinseca. MSA = attività stabilizzatrice di membrana. E = epatica. R = renale.

Classificazione dei β bloccanti

1) β bloccanti puri

Sotalolo Sotalex cpr 80 mg. Dosaggi medi: 80 mg 2-3 volte al dì in rapporto alle risposte ottenute. Nel trattamento di urgenza delle aritmie si può ricorrere alla via endovenosa (non disponibile in Italia) 10-20 mg lentamente o in perfusione ripetibili dopo 15 min. Il suo impiego andrebbe riservato alla terapia delle aritmie ventricolari (Committee on Safety of Medicines).  Nadololo Nadololo Cheplafarm cpr 80 mg. Analogo ai precedenti e caratterizzato da un’emivita abbastanza lunga da permettere anche una unica somministrazione giornaliera. Dose abituale 20-320 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). È l’unico β bloccante che aumenta il flusso renale. 

2) β bloccanti con attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile

Propranololo Inderal cpr 40. Dosaggio: 20-120 mg/12h, se ev 0,1 mg/Kg (The Med. Letter 1281; 2008). Emivita per ev 1h, per os 3-6 ore. Alcuni Autori comprendono in questo gruppo anche il Sotalolo.



3) β bloccanti con effetto β mimetico parziale e attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile

Sembrano aumentare meno i trigliceridi e le LDL.  Oxprenololo disponibile in associazione, 160 mg + Clortalidone 20 mg Trasitensin R (non più in commercio in Italia). Dosaggi medi: Angina e Ipertensione: 160 mg/die (in tre somministrazioni). Aritmie: 80 mg/die (in tre somministrazioni).  Alprenololo Per os gli effetti iniziano dopo 1-3h e durano 4h. Dosaggi: 50-100 mg quattro volte al dì. Tali dosaggi saranno variabili in rapporto alle risposte ottenute. 100 mg equivalgono a 40 mg di Propranololo. La via ev viene impiegata nelle aritmie: 2 mg somministrabili in 2 min, ripetibili non prima di 5 min (non disponibile in Italia).

7. Simpaticolitici

43

Timololo Blocadren cpr 10 mg. Dosaggi iniziali: 5 mg tre volte al dì, aumentabili in rapporto alle risposte ottenute. Dosaggio: 5-30 mg/12h.



4) β bloccanti con effetto mimetico

Pindololo Visken cpr 5 mg. Emivita 4h. Dosaggi medi per os 5-30/12h (The Med. Letter 1281; 2008), per ev 0,01 mg/Kg lentamente ripetibile dopo 20 min.



5) β bloccanti β1 selettivi (seconda generazione)

I farmaci appartenenti a questa classe sono, a bassi dosaggi, più «cardioselettivi», provocando un grado minore di blocco dei β2 recettori a livello bronchiale e vascolare. A dosaggi medio-alti anche questi farmaci possono provocare blocco dei β2 recettori e determinare broncocostrizione.La selettività è un vantaggio nei diabetici perché ritardano meno la risoluzione di un’ipoglicemia.

Practololo Eraldin. Essendo dotato di tossicità oculare, è stato ritirato dal commercio. All’estero è ancora disponibile in fiale da impiegare in fase acuta.  Metoprololo Lopresor, cpr 100-200 mg, Seloken cpr 100 mg, cpr R 200 mg, f ev 5 mg. Dosaggio: 50-200 mg/12h, 5 mg ev/15 min (Moran, Current Therapy 2009).  Acebutololo Sectral cpr 400 mg, Dosaggi: Angina e aritmie 50-100 mg/12h fino ad un massimo di 600 mg/12h (The Med. Letter 1281; 2008). Per os massimo effetto dopo 3h. Per via endovenosa, nelle aritmie, 5-15 mg lentamente o in perfusione. Risposta dopo 10 min, durata di azione 30-50 min.  Atenololo Tenormin cpr 100 mg, f ev 5 mg, Seles Beta cpr 100 mg. Dose abituale: 25-100 mg/die, 5 mg in 15 min ev. β1 selettivo, non attraversando la barriera ematoencefalica non provoca incubi notturni. Per la lunga emivita e gli scarsi effetti collaterali a livello del SNC è uno dei più impiegati nelle terapie croniche.  Bisoprololo Concor cpr 10 mg, Cardicor e altri cpr 1,25-2,5-3,75-5-7,5 mg è analogo al precedente. Dose iniziale 12,5 mg/die nell’angina e nell’ipertensione e 1,25 mg /12h nello scompenso. La lunga durata di azione permette anche un’unica somministrazione al giorno (vedi cap 31 par 1).  Esmololo Brevibloc fl 100 mg / 10 mL. Per la fugacità di azione 30 min (emivita 9 min) e la selettività è di scelta nelle terapie intensive e in anestesia. Dosaggio: 0,5 mg/Kg in 1 min continuando l’infusione per 4 min con 50 µg/ Kg/min. Mantenimento 50 µg/Kg/min massimo 300µg/Kg/min. Concentrazione ematica ottimale 0,15-2µg/mL. 

6) β bloccanti non selettivi con azione vasodilatatrice (terza generazione)

 Carvedilolo Dilatrend cpr 25 mg, 6,25 mg α-β1-β2 bloccante utile nella terapia dell’ipertensione e dello scompenso. Somministrare assieme al cibo per rallentarne l’assorbimento e ridurre l’ipotensione. Il rapporto dell’azione α/β è 1/9 contro 1/3 del Labetalolo. La maggiore durata d’azione permette un’unica somministrazione al giorno, sembra essere più tollerato e con effetto cardioprotettivo analogo, se non superiore, agli altri, forse dotato di un effetto antiossidante. Dosaggio: 12,5-50 mg/12h (Moran, Current Therapy 2009).  Carteololo (vedi cap 90 par 22)  Labetalolo Trandate cpr 100-200 mg, f ev 100 mg (vedi cap 32). Rapporto di azione α/β = 1/3. L’azione β bloccante è pari ad 1/5 di quella del Propranololo. Costituito da due molecole (stereoisomeri) presenti in quantità equimolecolari è un’associazione fissa e non un unico farmaco. Dosaggio: 200-400 mg/8-12h. Controindicato nell’insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: cefalea, nausea, disturbi gastrici, sindrome simil lupus, astenia, disfunzioni sessuali ed epatotossicità.

7) β1 selettivi con azione vaso dilatatrice (terza generazione)

Celiprololo Cordiax cpr 200 mg. Dosaggio abituale 200-400 mg / die. Betaxololo Kerlon cpr 20 mg. Dose: 5-40 mg/die. Impiegato come collirio, Betoptic, nella terapia cronica del glaucoma: (vedi cap 90).  Nebivololo Lobivon cpr 5 mg. Dose: 5-40 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). Disponibile anche in associazionie con idroclorotiazide Lobidiur. L’unico ad avere proprietà vasodilatatrici mediate dall’ossido nitrico (The Med. Letter 12, 5; 2013). A dosi fino a 10 mg ha attività β1 adrenergica, riduce la frequenza, la contrattilità cardiaca e l’attività reninica, a dosi più elevate antagonizza i recettori β2 e può causare broncospasmo (The Med. Letter 1281; 2008). La funzione erettile non viene ridotta ma anzi migliorata, controindicato in caso di epatopatie gravi (The Med. Letter 1281; 2008).  

44

7. Simpaticolitici

3. GANGLIOPLEGICI Bloccano sia il sistema simpatico che parasimpatico, ma con azione preminente sul primo. La loro azione consiste nel blocco dell’impulso a livello delle sinapsi gangliari, conseguentemente, se da un lato sono molto efficaci dall’altro hanno molti e rilevanti effetti collaterali. Tab. 7.3.1            Effetti collaterali u u u u u u

ipotensione stipsi fino all’ileo paralitico disturbi dell’accomodazione visiva ipotonia vescicale con pericolo di ritenzione urinaria acuta (per trattamenti oltre le 24h) diminuiscono la filtrazione glomerulare (sconsigliati nelle insufficienze renali) se somministrati al termine della gravidanza possono provocare ileo da meconio.

Il Trimetafano canfosulfonato per i suoi effetti collaterali il suo impiego è stato praticamente abbandonato e vengono preferiti farmaci più sicuri es: nitroprussiato (vedi cap 32).

8

DIGITALE

Esistono molti glucosidi derivati della digitalis purpurea o lanata, ma hanno tutti lo stesso meccanismo di azione e si differenziano solo per l’assorbimento, la velocità e la durata di azione e di eliminazione. Blocca le ATP-asi sodiopotassio nel sarcolemma, inibisce la pompa del sodio e quindi ne aumenta la concentrazione intracellulare facilitando lo scambio sodio-calcio con aumento della contrattilità cardiaca. Aumenta il tono parasimpatico che ritarda la conduzione A-V e riduce l’automatismo del nodo del seno, quindi anche la risposta ventricolare in caso di fibrillazione atriale. L’aumento intracellulare del sodio e del calcio può aumentare l’eccitabilità miocardica e determinare aritmie, soprattutto se c’è associata ischemia miocardica o ipopotassiemia. Dato che la Digossina Lanoxin (cpr 0,0625-0,125-0,250 mg; scir 0,05 mg/ mL; f 0,50 mg) può sostituire lo strofanto in molti casi e gli altri digitalici in tutti, ci riferiremo per comodo sempre a questo farmaco. Tab. 8.0.1          Effetti della digitale u  forza di contrazione cardiaca u u

e quindi della gittata velocità di contrazione eccitabilità miocardica

u u u u

del periodo refrattario del nodo A-V del consumo di ossigeno della frequenza del nodo del seno della conduzione A-V.

La preparazione in cps, Eudigox cps 0,100-0,200 mg, è dotata di un assorbimento del 90-100% rispetto al 60-80% delle preparazioni tradizionali. Si deve prestare molta attenzione ai dosaggi da somministrare, essendo i tassi terapeutici molto vicini a quelli tossici. Dosi di digitalizzazione: Per ev: 0,01-0,02 mg/Kg o 0,9 mg/m2..Per os: 0,026 mg/Kg o 1,2 mg/m2. Nei bambini: 0,02-0,04-0,06 mg/Kg/die in rapporto alla cardiopatia e all’età; nei lattanti i dosaggi saranno relativamente più elevati. Dosaggio per os in mg/Kg/die Prematuri 0,02 mg/Kg/die Sotto 3 mesi 0,03 mg/Kg/die < 2 anni 0,04 mg/Kg/die 2-5 anni 0,03 mg/Kg/die 5-10 anni 0,02 mg/Kg/die La dose per ev è il 20% inferiore a quella per os. Stabilita la dose, se si vuole una digitalizzazione rapida se ne somministra 1/2 subito, 1/4 dopo 6-8h e 1/4 dopo 12-16h, passando quindi alla dose di mantenimento che è 1/3 o 1/4 della dose di digitalizzazione. Se si ricorre alla via ev non somministrare in bolo (per il pericolo di vasocostrizione e aritmie) ma in perfusione per alcuni minuti. La somministrazione im è sconsigliata per l’imprevedibile assorbimento. Esempio di digitalizzazione rapida con Lanoxin in un adulto:1 f (0,50 mg) subito, 1/2 dopo 6h e 1/2 dopo 12h; mantenimento: 0,125-0,250 mg/die per sfruttare l’effetto inotropo positivo o 0,25-0,50 mg/die per sfruttare l’effetto cronotropo negativo. Esempio di digitalizzazione lenta somministrare 1 fiala o 0,50 mg per os ogni 12h per 2-3 gg e quindi mantenimento con 0,25-0,50 mg al dì. L’eliminazione renale avviene in forma attiva, ne consegue che in presenza di nefropatia le dosi andranno proporzionalmente ridotte. La dose di digitale in % eliminata al giorno è = clearance renale / 5 + 14. Dose di mantenimento nei nefropatici espressa in % della dose di digitalizzazione è uguale a: nell’uomo: 11,6 + 20 / creatinina sierica nella donna: 12,6 + 16 / creatinina sierica.

46

8. Digitale

Oppure:

Es: adulto di 70 Kg con clearance della Creatinina = 25 mL/min Dose di digitalizzazione 0,01 × 70 = 0,7 mg.

La dose di mantenimento in un paziente senza funzionalità renale = 0,7 × 0,14 = 0,1 mg circa. L’uso nei nefropatici della Digitossina, che viene metabolizzata a livello epatico, non risolve il problema, in quanto i prodotti di metabolizzazione epatica che devono essere eliminati a livello renale sono ancora attivi. Inoltre il farmaco, dotato di un assorbimento intestinale quasi completo, ha un’emivita piuttosto lunga 5-7 gg. La digitale non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima di iniziare una terapia digitalica:  Raccogliere informazioni su eventuali precedenti terapie digitaliche.  Fare un ECG, quale momento di riferimento per evidenziare eventuali modificazioni nel proseguimento della terapia.  Accertarsi della funzionalità renale, epatica, polmonare, tiroidea e sullo stato elettrolitico.  Programmare dosaggi ematologici della digitale (quando possibile). Tab. 8.0.2     Indicazioni cliniche al dosaggio della digitalemia: u  impiego di una nuova preparazione

farmaceutica u alterazione della funzionalità renale u alterazioni elettrolitiche u  condizioni di apparente resistenza o ridotta tollerabilità

u insufficienza cardiaca in fase avanzata u ipossiemia arteriosa u ipotiroidismo u  associazione con farmaci che interferi­

scono

u anziani.

L’uso della digitale nelle cardiopatie non scompensate, a scopo profilattico, prima di interventi chirurgici o in caso di malattie infettive non è indicato, dato che in caso di necessità si può ottenere una digitalizzazione in breve tempo.

Indicazioni



 



È estremamente efficace nello scompenso cardiaco a bassa gittata, nel controllare la frequenza nel corso di fibrillazione atriale e in alcune tachicardie sopraventricolari; è molto efficace in caso di scompenso cardiaco secondario a ipertensione, coronaropatie, valvulopatie e cardiomiopatie; può essere efficace, in associazione alla terapia della malattia di base, in caso di scompenso cardiaco ipercinetico (secondario ad anemia, tireotossicosi o beriberi), stati ipervolemici (es in corso di glomerulonefrite acuta) e miocarditi; è scarsamente efficace in caso di pericardite costrittiva, tamponamento cardiaco, stenosi mitralica in ritmo sinusale senza segni di scompenso ventricolare destro.

Controindicazioni

    

idiosincrasia al farmaco; intossicazione digitalica; alcune forme di cardiomiopatia ipertrofica (stenosi ipertrofica subaortica) e di Fallot; in caso di infarto recente senza segni di scompenso (per il pericolo di gravi aritmie ed estensione dell’area di necrosi), ma non tutti concordano; blocco A-V incompleto (la digitale può trasformarlo in completo) e blocchi bi o trifascicolari;

47

8. Digitale     

terapia per via ev con sali di calcio (questi potenziano oltre gli effetti terapeutici anche quelli nocivi della digitale); ipopotassiemia; bradicardia; tachicardia ventricolare (può essere trasformata in fibrillazione); WPW.

INTOSSICAZIONE DIGITALICA Le concentrazioni ematiche terapeutiche della digossina sono: 0,7-1,2 ng/mL, raramente si hanno segni di tossicità < 1,8 ng/mL. Tab. 8.0.3          Segni di intossicazione: u  disturbi della conduzione A-V, allunga-

mento del P-Q u  aumento dell’automatismo: extrasistoli ventricolari, tachicardie giunzionali e ventricolari, ecc u  bradicardia importante o tachicardia sinusale paradossa

u anoressia, nausea e vomito u  cefalea, confusione mentale, parestesie,

delirio

u  disturbi visivi: visioni colorate (verdi),

diplopie e scotomi

u  rashes cutanei, ginecomastia, eosinofilia,

trombocitopenia, astenia, adinamia

Lo slivellamento in basso del tratto ST, l’inversione dell’onda T e l’accorciamento del QT sono soltanto segni di trattamento digitalico e non di intossicazione. Tab. 8.0.4   Casi in cui la sensibilità alla digitale può essere aumentata: u  nell’anziano, per un aumentato assorbi-

mento intestinale (per rallentato transito) e per una ridotta escrezione renale u  nell’insufficienza cardiaca grave, per un ridotto margine tra livello terapeutico e tossico e per una ridotta escrezione renale u nell’insufficienza renale

u  nell’ipotiroidismo, per un aumento dell’emi-

vita della digitale

u  nelle pneumopatie croniche, per l’ipos-

sia e le frequenti alterazioni dell’equilibrio acido-base u  nelle alterazioni dell’equilibrio elettrolitico: ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia

Le concentrazioni ematiche della digitale vengono aumentate, con rischio di tossicità, dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci es Chinidina a dosaggi di mantenimento, Amiodarone (Cordarone) alle dosi di 300 mg/die, Verapamil (Isoptin) alle dosi di 240 mg/die, Diltiazem (Dilzene) e Propafenone (Rytmonorm). In tutti questi casi è bene dimezzare il dosaggio della digitale. Altri farmaci, tipo i sequestranti biliari, gli antiacidi e certi antibiotici, ne riducono l’assorbimento.

Trattamento

1) Interruzione della digitale. 2) La Colestiramina può essere utile per interferire sull’assorbimento della digitale già somministrata (vedi cap 69). 3) In caso di bradicardia, specie se associata a ipotensione, è utile un Pace-Maker transvenoso temporaneo. 4) In caso di aritmie:  Potassio: Somministrare una glucosata al 10-20% da 500 mL con 40 mEq di Potassio e Insulina in rapporto di 1 U / 3 g di zucchero. Glucosate a maggiore concentrazione potranno essere impiegate in caso di pericolo di sovraccarico idrico e di scompenso cardiaco. Dovranno essere eseguiti frequenti controlli della potassiemia per il pericolo di ipopotassiemia. Cautela in presenza di blocchi che possono essere aggravati.  Xilocaina (vedi cap 12): 1 mg/Kg ev seguiti da 1-5 mg/min potrà essere molto efficace in caso di extrasistolia ventricolare.  Aurantin (vedi cap 76 par 1)

48

8. Digitale

100 mg/5 min ev ripetibili ogni 5-15 minuti. Se somministrato per os, Dintoina, i dosaggi saranno di 1 g il primo giorno e 0,5 g per 2-3 gg. Altri antiaritmici impiegabili: β bloccanti, Procainamide (vedi cap 12). 5) Somministrare solo con molta cautela diuretici (provocano ipopotassiemia) o soluzioni glucosate (favoriscono la penetrazione intracellulare del potassio). 6) Nei casi più gravi con pericolo di vita possono risultare molto utili i frammenti di anticorpi antidigitale: Digibind (non in commercio in Italia). Una fiala da 38 mg blocca 0,50 mg di Digossina. La fiala va somministrata ev in 30-60 min. A volte va ripetuta perché la loro emivita è più breve di quella della Digossina. In genere ben tollerato, può determinare ipopotassiemia e reazioni allergiche. Indicazioni assolute: aritmie minacciose. Indicazioni relative: ingestione di > 4 mg in un bambino o > 10 mg in un adulto, una potassiemia > 5 mEq/L, una digossinemia > 10 ng/ mL in un adulto e > 5 ng/ mL in un bambino (Mofenson, Current Therapy 2008). Tab. 8.0.5      Confronto fra Digossina, Deslanoside e Strofanto Assorb. intestinale

Sommini­­ strazione

Inizio azione

Acme

Elim ren giornal.

Digossina

60-80% 20-40%

1h 15-20 min 10-15 min 5 min

3-6h 2-3h 1-2h 1/2-1h

20-25%

Deslanoside Strofanto

os ev ev ev

20% 40%

Prima di terminare la trattazione della digitale ritengo utile ricordare:  Metildigossina Lanitop (Non più in commercio in Italia). Una dose pari a 0,25 mg di Digossina equivale a 0,15 mg di Metildigossina.  Digitossina presenta un assorbimento intestinale quasi completo e una lunga emivita: 4-6 gg. Non più utilizzato.

9

DIURETICI 1. TIAZIDI

Eccellenti diuretici attivi solo per via orale. Agiscono bloccando il riassorbimento del sodio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nel tubulo distale, aumentano l’escrezione del K e dell’ammoniaca, inibiscono la secrezione tubulare dell’acido urico, riducono l’escrezione del calcio e aumentano quella del magnesio. Sono efficaci solo per valori di clearance della creatinina > 30 mL/min. Efficacia ed effetti collaterali dei vari prodotti sono sovrapponibili, si differenziano soprattutto per la durata di azione, che permette alla terapia di essere fatta in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni o due volte alla settimana.  Clortalidone Igroton: cpr 25 mg. Durata di azione 24-72h. Dosaggio 25-50 mg/die. Eliminazione renale.  Idroclorotiazide Esidrex: cpr 25 mg, dosaggio 100 mg/die. Inizio di azione: 2 ore, massimo effetto dopo 6 ore, durata di azione: 18 ore o più. Eliminazione renale.  Metalazone Zaroxolyn: cpr 5-10 mg. Può risultare efficace nei casi refrattari e con filtrato renale pari a 10 mL/min. Dosaggio 5-20 mg/die. Agisce sia a livello prossimale che distale.  Indapamide Natrilix cf 2,5 mg, cf Natrilix LP 1,5 mg (vedi cap 32). Simile ai precedenti per efficacia ed effetti collaterali, è più costoso e non sembra offrire particolari vantaggi, tuttavia ha azione anche vasodilatatrice arteriosa e minore effetto sul metabolismo lipidico e glicidico. L’effetto sulla potassiemia e sull’uricemia è sovrapponibile a Effetti collaterali quello degli altri tiazidi. Attivo anche nei casi con riTab. 9.1.1 e Cause di dotta funzione renale. Per dosaggi superiori a 2,5 mg resistenza ai diuretici aumentano gli effetti collaterali ma non l’efficacia. Tab. 9.1.2 Per combattere l’ipopotassiemia si può ricorrere ai sali di K, a una dieta ricca di K o a diuretici risparmiatori di K, quali lo Spironolattone o il Triamterene; ciò è particolarmente importante in caso di ipopotassiemia sintomatica, terapia digitalica, aritmie, alterazioni a riposo dell’ECG, prima http://com4pub.com/ qr/?id=1049 di anestesie generali. Interazioni: aumentano la tossicità della digitale, gli effetti della Tubocurarina e dell’intossicazione da Litio, in associazione con i corticosteroidi potenziano l’ipopotassiemia. Il loro effetto viene ridotto dall’associazione con i FANS. Nelle persone anziane riducono il rischio di osteoporosi. Sconsigliati in pazienti con gotta ricorrente, iponatremia e ipovolemia.

2. DIURETICI DRASTICI O DI ANSA

Sono caratterizzati da una durata di azione di 4-8h. Bloccano il riassorbimento del Na e del Cl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nei tubuli prossimali e distali. Aumentano quindi la diuresi e l’escrezione del Na, Cl, K. Sono Tab. 9.2.1 Indicazioni rapidamente assorbiti a livello gastrointesti- uuurgenze nale ed eliminati per via renale ed epatica. uusomministrazioni parenterali Interazioni: aumentano la tossicità da di- uumancata risposta ai tiazidi gitale e da cefaloridina, l’ipopotassiemia uuclearance della creatinina < 30 mL/min da cortisonici, gli effetti della tubocurarina e dell’intossicazione da Litio, potenziano l’azione dei dicumarolici. L’efficacia della furosemide aumenta se viene diluita in soluzioni alcaline. Nei pazienti che rispondono bene ai tiazidi questi diuretici non offrono vantaggi. Sono efficaci anche con valori di clearance della creatinina < 30 mL/min.

50

9. Diuretici

Effetti collaterali: Disturbi addominali (anoressia, nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) ed anomalie ematologiche, iperuricemie con attacchi gottosi possono far seguito a terapie protratte, ototossicità permanente (se ad alte dosi), iponatriemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iperglicemia e ipovolemia. Seguire quindi il paziente in fase acuta con frequenti controlli elettrolitici, praticare la terapia cronica in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni, o associare potassio o diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori. A differenza dei tiazidi non determinano ipercalcemia anzi aumentano l’escrezione di calcio. La Furosemide è il diuretico di scelta in gravidanza. Ricordare che i diuretici vengono associati spesso alla digitale e che l’ipopotassiemia secondaria al loro uso può potenziare gli effetti nocivi della digitale stessa.  Furosemide Lasix cpr 25 mg, f 20 mg (cpr 500 mg, f 200 mg sono impiegabili in casi selezionati). Eliminazione renale (50% immodificata e 50% coniugata) quindi nelle insufficienze renali l’emivita è prolungata.  Acido etacrinico Reomax cpr 50 mg, f ev 50 mg che contengono 20 mL di Mannitolo.  Miscellanea: l’efficacia è abitualmente sovrapponibile a quella della Furosemide ma sono più costosi. Bumetanide Fontego (non in commercio in Italia) cpr 1 mg, f im o ev 0,5 mg. 1 mg equivale a 40 mg di Furosemide. Dosaggio 0,5-10 mg/die. Emivita più breve (50-90 min) della Furosemide. Torasemide Diuresix cpr 10 mg, f ev 10-200 mg. Ha una metabolizzazione epatica ed emivita immodificata nelle insufficienze renali. Controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Simile alla Furosemide, ma con un’emivita più lunga (3-4h vs 2h) e migliore biodisponibilità. Piretanide Tauliz cpr 6 mg (non più in commercio in Italia).

3. DIURETICI OSMOTICI Mannitolo flaconi: 100-250-500-1000 mL 5-10-18%; Glicerolo flaconi: 100-250- 500 mL 10% con sodio cloruro 0,9%. Vengono filtrati a livello glomerulare ma non riassorbiti a livello tubulare per cui, con effetto osmotico, impediscono il riassorbimento dell’acqua. Vengono usati nella terapia dell’edema cerebrale e quando si vuole prevenire una tubulonecrosi da emolisi o da mioglobinuria. Vanno usati con molta cautela nell’insufficienza renale acuta perché, nel caso che non si verifichi l’effetto sperato, possono provocare un sovraccarico idrico con conseguente scompenso cardiaco. In questi casi, quindi, è preferibile somministrare solo 50 mL (dose-test di Mannitolo: 0,2 g/Kg di peso in 3-5 min) e passare a dosaggi maggiori solo dopo aver constatato l’effetto, in caso contrario ricorrere alla Furosemide (vedi cap 53). Il Glicerolo va somministrato lentamente e a concentrazioni non superiori al 10%, perché dotato di effetto emolitico, è scarsamente nocivo a livello tubulare. Il Mannitolo si può somministrare velocemente (purché ci sia buona funzionalità renale), non ha potere emolitico, ha un’azione rapida, a differenza del precedente non viene metabolizzato; può indurre alcalosi ipokaliemica, ipocloridremica, associata a contrazione della diuresi. Entrambi possono provocare una reazione di «rimbalzo» al momento della Tab. 9.3.1

Clortalidone Idroclorotiazide Furosemide Ac. Etacrinico Piretanide Triamterene Spironolattone Canrenoato di K

Confronto fra i principali diuretici Inizio azione

Picco

Durata

2h 2h 30 min per os/5 min ev 30 min per os/15 min ev 1h 2h

6h 6h 1-2h 2h 2h 6-8h 2-3 g 4h

24-72h 18h 6h 6-8h 6h 12-16h 7g 8h

2h

51

9. Diuretici

sospensione. Dosaggi del Mannitolo in caso di Edema cerebrale (vedi cap 78): 1,5-2 g/Kg in 40-60 min seguiti da 0,250 g/Kg/4h e di Emoglobinuria (vedi cap 48 par 3): 0,5 g/Kg ripetibile.

4. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA

L’effetto diuretico è debole, vengono quindi usati solo raramente per questo scopo. Vengono impiegati nella malattia da montagna (vedi cap 90 par 5) l’Acetazolamide Diamox cpr 250 mg e nel glaucoma (vedi cap 90 par 22) la Dorzolamide Azopt coll che inibisce la formazione di umor acqueo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, alterato sapore delle bevande gassate, anoressia, nausea, depressione, aumento della frequenza delle minzioni, malessere, parestesie, neuropatie periferiche, calcolosi renale e raramente discrasie ematiche.

5. RISPARMIATORI DI POTASSIO

La loro azione è spesso debole, ma sono utili in associazione con diuretici più potenti. Non vanno associati agli ACE-inibitori, ARB e ai FANS per il rischio di iperpotassiemia (Prisant, Current Therapy 2009).

Antialdosteronici

Spironolattone Aldactone cps 25 mg, cpr 100 mg. Antagonista dell’Aldosterone, favorisce l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. Viene impiegato negli iperaldosteronismi sia primitivi che secondari, come nelle sindromi nefrosiche, nello scompenso cardiaco e nelle cirrosi scompensate. Può essere associato ad altri, quali i tiazidi, l’acido etacrinico e la Furosemide, per contrastare l’ipopotassiemia. La sua azione viene potenziata dai cortisonici quando è presente iponatriemia. L’azione diuretica è piuttosto lenta: 7-10 gg, è quindi indicato nelle terapie croniche. Dosaggio: 25-50 mg/50 mg/die fino 300-400 mg/die. Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia, confusione mentale, rashes cutanei, ginecomastia nell’uomo e disturbi mestruali nella donna, effetto antiandrogeno (Prisant, Current Therapy 2009). Controindicato in gravidanza per il rischio di femminilizzazione di feto di sesso maschile. Disponibile in associazione alla Furosemide Spirofur o all’idroclorotiazide Aldactazide.  Eplerenone Inspra cpr 25-50-100 mg è il nuovo antagonista selettivo dell’Aldosterone con minore affinità, rispetto allo Spironolattone, nei confronti dei recettori per il Progesterone e per gli androgeni e quindi con minori effetti collaterali, rispetto a quest’ultimo, quali l’impotenza e la ginecomastia (The Med. Letter 10, 5; 2013). Dosaggio 25-50 mg/ die, utile nello scompenso cardiaco. Gli inibitori del CYP450 quali il Ketoconazolo, Itraconazolo, Eritromicina, Ritonavir, Verapamil ecc ne possono aumentare le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12).  Canreonato di potassio Venactone fl ev 200 mg. Kanrenol cpr 25100 mg, fl ev 200 mg. La struttura chimica e il meccanismo di azione è simile a quello dello Spironolattone, ma l’azione è più rapida. Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominali, eruzioni cutanee, irsutismo. Controindicazioni: potassiemia superiore a 5 mEq/L, natriemia inferiore a 126 mEq/L, ipersensibilità e insufficienza renale. Inizio di azione 2-4h, durata 8h. Dosaggio di attacco: 2-4 fiale/die seguita da 1-2 f/die, mantenimento 50-200 mg/die per os. 

Non antialdosteronici

La loro azione non dipende dalla secrezione surrenalica di Aldosterone e persiste anche dopo surrenalectomia.  Triamterene Non è un antialdosteronico, per cui, pur avendo un’azione simile allo Spironolattone, la sua azione persiste anche dopo surrenalectomia. Agisce a livello del tubulo distale, ostacolando lo scambio del Na con il K e l’H, per cui aumenta l’escrezione del Na (ma meno dei tiazidi), Cl, bicarbonati e acido urico e diminuisce l’escrezione di ammoniaca. Effetti

52

9. Diuretici

collaterali: nausea, vomito, crampi alle gambe, vertigini. Può causare fluorescenza blu delle urine. Evitare l’associazione con l’Indometacina per il rischio di insufficienza renale e con la Furosemide perché ne blocca la secrezione tubulare e quindi l’azione. Dosaggio: 100-300 mg/die. Durata di azione 48-72h. Data la sua debole azione diuretica viene di solito associato, come risparmiatore di potassio, a diuretici più potenti. In Italia è disponibile solo in associazione: Fluss 40 cpr Triamterene 25 mg + Furosemide 40 mg.  Amiloride Midamor cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Agisce a livello del tubulo distale favorendo l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. In Italia si trova solo associato con l’Idroclorotiazide Moduretic cpr (Idroclorotiazide 50 mg, Amiloride 5 mg). L’azione inizia dopo 2-4h anche se l’effetto massimo si ha dopo alcuni giorni. Effetti collaterali: anoressia, nausea, secchezza delle fauci, parestesie, astenia e vertigini. A dosi elevate aumenta l’eccitabilità miocardica. Controindicazioni: iperpotassiemie, bambini, gravidanza. NOTA: Esistono molte associazioni precostituite di vari diuretici, ma è bene non ricorrerci perché non è possibile stabilire un dosaggio fisso del diuretico risparmiatore di Potassio, che varia in base ai dosaggi e alla frequenza delle somministrazioni dell’altro diuretico. La prevenzione delle alterazioni elettrolitiche verrà attuata iniziando con bassi dosaggi del diuretico e controllando frequentemente gli elettroliti ematici, almeno finché non si è giunti alla determinazione dei dosaggi ideali per quel paziente.

6. MERCURIALI

Non vengono più impiegati perché molto nefrotossici.

7. DOPAMINA

Questa catecolamina (vedi cap 6) a basse dosi (3 γ/Kg/min) aumenta la diuresi sia per un aumento della portata renale sia per una maggiore risposta ai diuretici di ansa (non tutti concordi).

8. VAPTANI Sono antagonisti non peptidici dell’ormone arginina-vasopressina e agiscono sui 3 recettori della famiglia della rodopsina V1a (vascolare), V1b (pituitario), V2 (renale). A differenza dei diuretici d’ansa non aumentano l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, aumentano il volume urinario inducendo un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, senza modificare le resistenze vascolari e la gittatta cardiaca. Sembrano utili nelle cirrosi e nello scompenso cardiaco, specialmente se associati ad Iponatriemia. Reicovaptan V1a selettivo sotto studio per il morbo di Raynaud, dismenorrea e tocolisi. SSR-149415 V1b selettivo, sotto studio per i disordini psichiatrici. I V2 inducono un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, a differenza dei diuretici d’ansa. Sotto studio Mozavaptan, Lixivaptan, Satavaptan. Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia), antagonista non selettivo V1a e V2, approvato dalla FDA nel trattamento dell’Iponatriemia euvolemica e ipervolemica e SIADH (vedi cap 22 par 3), sotto studio per dismenorrea, nefropatia diabetica, cirrosi e glaucoma (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); può aumentare la concentrazione dei fattori metabolizzati dal sistema CYP3A4 (vedi cap 91 par 12); sconsigliato in gravidanza (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Tolvaptan Samsca cpr 15-30 mg, dose 15-60 mg/die, approvato dall’EMA solo per Iponatriemia secondaria a SIADH mentre dalla FDA per situazioni simili all’uso del Conivaptan. Controindicato nell’Iponatriemia ipovolemica e nei pazienti anurici (The Med. Letter 1326; 2010). Attenzione alla prescrizione in caso di alto rischio di sindromi demielinizzanti come ipossia, alcolismo o malnutrizione. Metabolizzato dal CYP3A. Effetti collaterali: rischio di demielinizzazione in caso di correzione troppo rapida della sodiemia (> 12mmol/L/24h o < 18mmol/L/48h).

10

ANTITROMBOTICI

L’uso di questi farmaci è controindicato o dovrà, in ogni caso, essere particolarmente cauto in caso di:  ipertensione media o grave  ulcera gastrica e/o duodenale  diatesi emorragica  gravidanza  insufficienza renale  tubercolosi attiva  pericardite, vasculite, endocardite  interventi recenti  emorragie cerebrali pregresse. batterica Tab. 10.1

Classificazione degli anticoagulanti (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Somministrazione

Target

Parenterale

Trombina FXa

Eparina, LMWH

Trombina

Bivalirudina, Hirudina, Argatroban

FXa

Fondaparinux

Orale

Anticoagulanti

Nuovi anticoagulanti *

AVE5026, Tamixaban o Idrabiotaparinux

FIXa

RB006

Trombina

Dabigatran, Etexilato, AZD0837

FXa

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM150, TAK442

Altri

Antagonisti vit K

* Recentemente approvati o in studio avanzato

Gli antagonisti della vit K (VKAs) utilizzati di solito per la terapia a lungo termine (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) e il Fondaparinux hanno sostituito l’eparina in molte indicazioni per la semplicità di gestione. Gli anticoagulanti orali, come il Dabigatran etexilato, introdotto per la prevenzione della trombosi venosa profonda in ambiente extraospedaliero, hanno mostrato efficacia, maneggevolezza e sicurezza, guadagnandosi così anche nuovi campi di prescrizione, come la prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-97

1. EPARINA E EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE L’Eparina non frazionata (UFH) è un mucopolisaccaride estratto dalla mucosa intestinale porcina o suina. È un anticoagulante diretto, inibisce l’azione del fattore IXa, Xa e della Trombina da parte dell’Antitrombina III ma non influenza il fattore VIIa. L’iniezione intramuscolare provoca facilmente ematomi per cui si ricorre a somministrazioni sottocute o preferibilmente ev. Eparinato di sodio 1 mL = 50 mg = 5.000 UI (anche se esiste a concentrazione più elevata 1 mL = 25.000 UI). Dosaggio: 80 U/Kg ev seguiti da 16-18 U/Kg/h per infusione continua. Quest’ultima viene considerata la modalità di somministrazione più razionale. Somministrazioni ev discontinue, ogni 4-6h, non danno infatti un tasso ematico costante, essendo quest’ultimo in rapporto alla dose (vedi fig. 10.1.1); questo spiega perché si può trovare il tempo di coagulazione inalterato dopo 4-6h dalla somministrazione. La maneggevolezza del farmaco è dovuta al fatto che esiste un antidoto: il solfato di Protamina Protamina che è in grado, a pari dosaggio, di bloccare in 15 minuti l’eparina somministrata. Il dosaggio dovrebbe essere 1mg di Protamina per 100 U di Eparina in bolo, per esempio: se si vuole bloccare 3 mL di Eparina pari a 150 mg, si deve somministrare 15 mL

54

10. Antitrombotici

di protamina all’1% pari a 150 mg. Oppure 0,5 mg di Protamina per il n­ umero di unità ­s omministrate in infusione continua nell’ultima ora. La somministrazione di Protamina va fatta lentamente 2 mg/mL e non più di 50 mg/10 min per il pericolo di ipotensione e reazioni anafilattoidi (Wakefield, Current Therapy 2019). Un iperdosaggio (pari a oltre 2 mg di protamina per ogni mg di eparina) può sortire l’effetto contrario, cioè favorire l’emorragia. La Protamina non è un coagulante, agisce semplicemente legando l’eparina. L’attività eparinica viene controllata dopo 6h con il tempo di tromboplastina parziale PTT, con il tempo di coagulazione, con l’ACT (activated clotting time). Occorre ricordare che le piastrine contengono un fattore antieparinico per cui nei piastrinopenici l’eparina va usata a dosaggi ridotti. Gli effetti collaterali dell’Eparina sono rappresentati dai sanguinamenti, dalle piastrinopenie e, per trattamenti > 1-6 mesi a dosaggi > 20.000 U/ die, osteoporosi con fratture vertebrali. Reazioni di ipersensibilità all’eparina sono rare e per lo più dovute alle impurità che può contenere. Eparinato di calcio Calciparina f 5.000 U/0,2 mL; 12.500 U/0,5 mL) che, pur presentando le stesse proprietà del sale sodico, è dotato di un più lento assorbimento e di una più lunga durata di azione. Viene usato alle dosi di 12.500 U.I./12h controllando il tempo di Howell dopo 6h dall’iniezione. È stata in gran parte sostituita dalle Eparine a basso peso molecolare. Nella profilassi delle flebotrombosi post-operatorie, il dosaggio viene ridotto a 5.000 Fig. 10.1.2 U.I./12h cioè 0,2 mL /12h, a tali dosaggi non si rendono necessari controlli emocoagulativi. L’inoculazione viene fatta sottocute vicino ad una delle spine iliache antero-superiori, dopo aver sollevato con due dita dell’altra mano una plica cutanea (vedi fig. 10.1.2).  Il Danaparoid Orgaran (non in commercio in Italia) è una miscela di Eparan solfato, Dermatan solfato e Condroitin solfato. Facilita l’inattivazione del fattore Xa. Preparato dalla mucosa intestinale porcina dopo estrazione dell’Eparina. Viene abitualmente impiegato per la profilassi della trombosi venosa profonda. Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenie, reazioni di ipersensibilità, alterazioni degli enzimi epatici. Dosaggio 750 U / 12h. Emivita 24h, non è disponibile nessun antidoto. Dosaggio in profilassi: 750 U 2 volte/die; in terapia 2500 U in bolo ev seguite da dosi scalari di 400 U/h per 4h quindi 300 U/h per 4h e infine 150-200 U/h. Fig. 10.1.1

Trombocitopenia da eparina (HIT)  Per approfondire Linkins, BMJ 350, g7566; 2015

La conta piastrinica dovrebbe essere monitorizzata giornalmente in corso di terapia eparinica, a causa della possibile trombocitopenia, che può verificarsi entro 5-10 giorni dall’inizio della terapia o a distanza di 100 giorni dall’uso di eparina (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). È dovuta ad anticorpi IgG diretti contro il complesso formato dall’eparina e fattore piastrinico 4, che favorisce l’attivazione e l’aggregazione piastrinica (Wakefield, Current Therapy 2019). Tale evento può verificarsi sia con l’uso di eparina frazionata che con l’eparina a basso peso molecolare, più raramente con il Fondaparinux (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La prevalenza varia dallo 0,1 al 5%,

55

10. Antitrombotici

in relazione a fattori di rischio individuali e farmacologici, con un maggior rischio in caso di eparina non frazionata (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Le manifestazioni cliniche sono piastrinopenie transitorie, che in alcuni casi possono provocare trombosi venose e arteriose, complicate nel 30-60% dei casi da embolie polmonari, ictus e infarti per danneggiamento vascolare endoteliale e coagulazione intravascolare disseminata nel 10-20% dei casi. Possono essere prevenute limitando l’uso dell’eparina, o utilizzando i nuovi anticoagulanti, come il Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban quando indicati (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La terapia va iniziata appena vi è rapida diminuzione di piastrine del 30-50% o al di sotto di 100.000/mm3 (vedi sotto). È inoltre importante controllare le prove di coagulazione (INR e aPTT) per escludere coagulopatie. Tab. 10.1.1 Terapia delle piastrinopenie da Eparina (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015) 1) Immediata sospensione dell’Eparina e valutare l’uso di antiaggreganti piastrinici 2) Sostituzione con anticoagulanti in base a fattori clinici: - procedure cardiochirurgiche: Argatroban, Danaparoid (2500 U ev seguiti da 400 U/h per 2h poi 300 U/h per 2h e infine 200 U/h per 5 gg), Fondaparinux se l’intervento è posticipabile. In caso di interventi urgenti Bivalirudina, o Argatroban in seconda opzione. - insufficienza renale: Argatroban o Danaparoid. - gravidanza e allattamento: sebbene ci siano indicazioni, sono stati utilizzati Danaparoid o Fondaparinux. Rispetto all’Eparina hanno il vantaggio di agire sulla Trombina presente nel coagulo e di non essere inibiti dalle piastrine attivate. 3) Non ricorrere a trasfusioni profilattiche di piastrine per il rischio di complicanze trombotiche. 4) Evitare i dicumarolici finché la piastrinopenia non è risolta e prima di aver sostituito l’eparina con questi farmaci perché c’è il rischio di trombosi per deplezione di Proteina C vitamina-K dipendente (Sood, Current Therapy 2013). Nel caso in cui siano stati usati dicumarolici, somministrare vitamina K. 5) Eventuale trattamento chirurgico delle trombosi.

Eparine a basso peso molecolare (LMWH)

Il peso molecolare è di 4.000-6.500 dalton rispetto ai normali 12.00020.000 (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Dose: 150-200 UI/kg/die. Interferiscono meno con le piastrine, inibiscono più il fattore Xa che la Trombina (Wakefield, Current Therapy 2019) con conseguente riduzione del rischio di emorragie, minori legami con le proteine plasmatiche, migliore biodisponibilità, minore attivazione piastrinica, minor rischio di trombocitopenia Tab. 10.1.2 Confronto fra Eparine a basso P.M. e Inibitori del fattore Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006) Sostanza

Profilassi

Terapia

Enoxaparina

Clexane

40 mg (4.000 U)/die

1-1,5 mg / Kg / 12h

Dalteparina Fondaparinux

Fragmin Arixtra

2500-5000 U/die 2,5 mg/die

200 U /Kg / die

Nadroparina

Fraxiparine

3100 U / die

171 U /Kg / die

Reviparina

Clivarina

1750 U / die

Bemiparina

Ivor

3.500 u/die

Rivaroxaban

Xarelto

10 mg / die

115 U/Kg/die

Ardeparina

Non in Italia

50 U / Kg / 12h

130 U / Kg / 12h

Tinzaparina

Non in Italia

3500 U /die

175 U/ Kg / die

Certoparina

Non in Italia

3.000 U / die

56

10. Antitrombotici

da eparina e minore attivazione osteoclastica, meno osteoporosi in terapie croniche e in gravidanza (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). La lunga emivita permette abitualmente un’unica somministrazione al giorno. Sono altrettanto efficaci nella prevenzione delle trombosi post-chirurgiche e determinano meno complicanze, specie emorragiche. Abitualmente richiedono minori controlli rispetto all’Eparina standard, non vengono infatti eseguiti in caso di trattamenti brevi ma vengono riservati ai casi in terapia cronica, ai pazienti obesi (oltre il doppio del peso ideale), gravidanza, gravi epato o cardiopatie, nell’insufficienza renale (se la clearance < 30 mL/min), usare quindi cautela e monitorare i livelli del fattore anti-Xa (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Il controllo viene fatto 4h dopo la somministrazione e il range è 0,7-1,2 U del fattore anti-Xa per l’Enoxaparina. Vengono bloccate meno dalla Protamina. La dose è di 1 mg di Protamina che antagonizza circa 1 mg di Enoxaparina se è stata somministrata nelle 8h precedenti (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Controindicazioni: clearance della creatinina < 30 mL/min (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Inizialmente venivano impiegate solamente nella profilassi oggi anche in terapia (Wakefield, Current Therapy 2019). Inibitori del fattore Xa parenterali  Il Fondaparinux Arixtra sembrerebbe ugualmente efficace e anche con minor sanguinamenti, tanto quanto le eparine a basso peso molecolare nel prevenire eventi ischemici e forse anche più utile nella profilassi postoperatoria (Capodanno, JACC 56, 21;2010) e nell’embolia polmonare; inibisce inoltre il fattore Xa mediato dall’antitrombina senza neutralizzare la Trombina, non lega il fattore 4 piastrinico e non causa piastrinopenie immunomediate. Sconsigliato in caso di disfunzione renale importante (Wakefield, Current Therapy 2019).  AVE5026 (semuloparin) è una eparina a peso molecolare ultra basso con target FXa e solo minimo effetto sulla trombina (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Ad uso sottocutaneo, somministrabile una volta al giorno (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), ha escrezione urinaria, non è neutralizzabile dalla protamina.  Idrabiotaparinux, derivato ipermetilato del Fondaparinux, a lunga emivita, è escreto immodificato per via renale, l’avidina è il suo antidoto (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Otamixaban inizio di azione rapido e breve emivita. Solo il 25% è eliminato per via renale. Orali  Il Rivaroxaban Xarelto,cpr 10-15-20 mg derivato oxazolidinonico orale che si lega al fattore Xa, utile nella tromboprofilassi. Dose: 20 mg/ die, o 15 mg in caso di filtrato glomerulare 30-49 mg/l. Raggiunge il picco della concentrazione in 2 ore e ha emivita di 7-11 h, con escrezione renale del 33%. La biodisponibilità del farmaco a digiuno è del 66% e l’assorbimento del farmaco è maggiore se assunto durante i pasti (Daniels, BMJ 351, h239;2015). Approvato per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti sottoposti a chirurgia di anca e di ginocchio (The Med. Letter 9; 2018) da somministrare 6-10h dopo l’intervento, per 12-35 gg (The Med. Letter 1371;2011). Non è dializzabile (The Med. Letter 1371;2011) controindicato in presenza di insufficienza renale ed epatica severa (The Med. Letter 1371;2011). Presenta un aumento della mortalità, sanguinamento e coaguli nei pazienti trattati per la sostituzione della valvola aortica trans-catetere (EMA.europa.eu 2018).  Apixaban Eliquis cpr 2,5-5 mg. Dose 2,5-5 mg/12h. Picco di concentrazione plasmatica di 3 ore, con emivita di 8-15 h. Approvato dall’EMA per la profilassi della trombosi venosa profonda post chirurgica sostitutiva anca e ginocchio (EMA, 1448635/2011). Approvato dalla FDA in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (The Med. Letter 1406; 2013). Da somministrare 12-24h dopo l’intervento (EMA, 1448635/2011).

57

10. Antitrombotici

Edoxaban Lixiana cpr 15-30-60 mg, dose 60 mg/die o 30 mg/die se CrCl pari a 30-50 ml/min (The Med. Letter 11;2015); inibitore diretto del fattore Xa da assumere una volta al giorno per via orale, per il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Si tratta del quarto nuovo anticoagulante orale approvato per il TEV e la fibrillazione atriale non valvolare. Gli effetti collaterali più comuni per Edoxaban sono emorragia cutanea dei tessuti molli (fino al 5,9%), epistassi (fino al 4,7%) ed emorragia vaginale. Gli eventi emorragici possono essere gravi e persino fatali. Altre reazioni avverse comuni sono anemia, rash e alterazione dei test di funzionalità epatica (The Med. Letter 11;2015). Antidoto: Approvato dall’EMA Andexanet Ondexxya (non in commercio in Italia), ha la capacità di legare sia gli inibitori del fattore Xa diretti (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) sia gli inibitori del fattore Xa che agiscono attraverso l’antitrombina (eparine a basso peso molecolare e fondaparinux) (The Med.Letter LC, 92; 2016) quando è richiesta l’inversione della terapia anticoagulante a causa di emorragie potenzialmente fatali o incontrollate. In un recente studio ha agito come emostatico in 12 ore (Connolly, NEJM; 380:1326-1335).



Tab. 10.1.3

Inibitori Fxa orali (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Target Profarmaco Biodisponibilità Dose Monitoraggio di routine Interazioni

Rivaroxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Apixaban FXa No 80% Fissa/12h No Inibitore potente CYP3A4

Edoxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Inibitori del fattore IXa  RB006. Sotto studio. Non è escreto per via renale e non è immunogenico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.1.4

Nuovi inibitori parenterali Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026

Target Antitrombina dipendente Dosaggio Monitoraggio di routine Antidoto

FXa Sì SC/fisso/die No No

Idrabiotaparinux

FXa Sì SC/fisso/sett No Avidina

Otamixaban

RB006

FXa No infusione EV No No

FIXa Sì infusione EV No RB007

2. INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA Agiscono legando la Trombina e inibendo l’interazione con altri substrati, bloccando sia la formazione di fibrina che l’attivazione degli altri fattori della coagulazione e dell’aggregazione piastrinica. Gli anticoagulanti orali ad azione diretta Eliquis apixaban, Pradaxa Dabigatran etexilato, Lixiana Edoxaban, Roteas Edoxaban e Xarelto Rivaroxaban non devono essere usati in pazienti con anamnesi di trombosi a cui viene diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi (EMA.europa.eu 2019). Parenterali  Lepirudina Refludan f 50 mg, (non in commercio in Italia) derivato ricombinante dell’Irudina che forma un complesso irreversibile, in ­rapporto

58

10. Antitrombotici

1:1, con la Trombina. È di scelta alle dosi di 0,4 mg/Kg seguiti da 0,15 mg/ Kg/h per 2-10 gg. Si tratta di una terapia molto costosa (oltre un milione al giorno). La breve emivita, 1,5h, richiede una somministrazione in perfusione. Non è disponibile nessun antidoto.  Bivalirudina Bivalirudina Accord f 250 mg. È un derivato dell’Irudina ed è costituito da 20 aminoacidi. Forma con la Trombina un legame reversibile, a differenza della Lepirudina. Viene somministrato ev alle dosi di 1 mg/Kg in bolo seguiti da 2,5 mg/Kg/h per 4h seguiti da 0,2 mg/Kg/h per 14-20h. La coagulazione si normalizza entro 1h dalla sospensione. Gli effetti collaterali sono rappresentati dai sanguinamenti, dolori dorsali, nausea, cefalea, ipotensione ma non piastrinopenia. Consigliata la rivalutazione del dosaggio e la monitorizzazione dello stato coagulativo in pazienti con funzione renale compromessa (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Impiegato in cardiochirurgia per la circolazione extracorporea alle dosi di 1,5 mg/Kg/h in pazienti che hanno presentato piastrinopenia da eparina. Raccomandato nelle sindromi coronariche acute NSTEMI e nelle PCI primarie e come alternativa all’eparina e agli antagonisti GPIIb/IIIa in pazienti a basso rischio programmati per PCI.  Argatroban Novastan derivato sintetico micromolecolare dell’Arginina. Viene somministrata ev alle dosi di 1-1,9 µg/Kg/min mantenendo il valore del PTT 1,5-3 volte quello normale. L’emivita breve (< 1h) non è influenzata da una eventuale insufficienza renale. Non è disponibile nessun antidoto. Interferisce con le valutazioni INR, quando si inizia la terapia dicumarolica va quindi sostituito con l’Irudina che non altera l’INR e permette di valutare l’effetto della terapia dicumarolica stessa. Nel caso di un paziente, in terapia anticoagulante cronica, che abbia presentato un episodio di trombocitopenia da eparina e che necessiti di un intervento cardiochirurgico, potrà essere trattato con Argatroban nell’immediato pre e postoperatorio e con Eparina durante la circolazione extracorporea (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), ma è preferibile ricorrere alla Bivalirudina.  Desirudina Iprivask f sc15 mg (non in commercio in Italia) altra Irudina ricombinante analoga alla Lepirudina. Inibisce direttamente la trombina (The Med. Letter 1371; 2011). Da somministrare 5-15 min prima dell’intervento (The Med. Letter 1371; 2011). Dosaggio 15 mg/12h sc.  Antitrombina umana ricombinante Atryn (non in commercio in Italia), estratta dal latte di capre transgeniche. Approvata per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti chirurgici con deficienza congenita di antitrombina (The Med. Letter 1323; 2010). Utilizzata in casi selezionati off-label per resistenze all’eparina, nella CID e nei deficit acquisiti di antitrombina come dopo interventi in circolazione extracorporea (The Med. Letter 1326; 2010). Orali  Dabigatran etexilato Pradaxa, cps 75-110-150 mg. Dose 110-150 mg/12h e 75 mg/12h con clerance <30 ml/min. Profarmaco inibitore diretto e reversibile della trombina orale. Approvato dalla FDA per la prevenzione dell’ictus tromboembolitico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e post chirurgica ortopedica di anca e ginocchio (The Med. Letter 9; 2018). Non necessita di aggiustamenti posologici e di stretto monitoraggio e potrebbe sostituire il warfarin in un futuro (The Med. Letter 1351; 2011). L’effetto anticoagulante è massimo dopo ≈ 2h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011), mentre l’emivita è di 8-12 h, con escrezione prevalentemente renale (circa 80%). Pertanto, in terapie a lungo termine, nei pazienti a rischio, è consigliato un monitoraggio della funzionalità renale ogni 6-12h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Nel passaggio dalla TAO, si deve attendere un INR <2 dalla sospensione del Warfarin (The Med. Letter 1351; 2011). Effetti collaterali: emorragie, dispepsia, gastrite. La FDA ha condotto uno studio post-marketing su più di 134.000 pazienti di età pari o > 65 anni ed è emerso che i rischi di emorragia intracranica e decesso erano minori

59

10. Antitrombotici

con il dabigatran rispetto al warfarin, tuttavia il rischio di emorragia gastrointestinale maggiore era più elevato con il dabigatran (The med.letter 9; 2018) Vista la mancanza di un test sicuro per valutarne l’attività anticoagulante e la possibile interferenza con altri farmaci, in caso di sanguinamento moderato-severo si può ricorrere all’idratazione per facilitarne l’escrezione, a trasfusioni ed emodialisi, alla compressione meccanica, quando possibile, oppure all’intervento chirurgico (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Recentemente approvato dall’EMA l’uso dell’Idarucizumab, Praxbind, come antidoto specifico per l’anticoagulante Dabigatran etexilato, quando è richiesta una rapida inversione dei suoi effetti (EMA/CHMP/623992/2015). Idarucizumab è indicato per pazienti in trattamento con Dabigatran etexilato che debbano sottoporsi a interventi chirurgici di emergenza o in caso di sanguinamento incontrollato. Non è chiaro se i prodotti contenenti fattori della coagulazione possono essere utilizzati con sicurezza per la reversione dell’effetto anticoagulante (The Med. Letter 1420; 2013). In caso di intervento chirurgico programmato dovrà essere sospeso 24-48h prima in base all’invasività dell’intervento e al rischio di sanguinamento, ma anche fino a ≥ 5gg in presenza di disfunzione renale e con valutazione del tempo di trombina (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Dosaggio 75mg/12h in caso di clearance della creatinina tra 15-30 mg/dL (Rho, Current Therapy 2012). Consigliato il monitoraggio della funzionalità renale (The Med. Letter 1379; 2012). È un substrato della glicoproteina P (P-gp), la concentrazione può essere quindi influenzata da farmaci induttori o inibitori della P-gP (The Med. Letter 1351; 2011).  AZD0837 Profarmaco sotto studio. Biodisponibilità 20-50%, è metabolizzato a livello epatico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Ximelagatran Exanta ritirato dagli studi clinici per problemi di epatotossicità (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.2.1

Confronto tra Warfarin, Enoxaparina, e Dabigatran (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)

Proprietà

Warfarin

Enoxaparina

Dabigatran

Meccanismo d’azione

Riduce la sintesi di protrombina e di altri fatto­­ri della coagulazione

Inibizione indiretta del fattore Xa

Diretta inibizione della trombina

Somministrazione

Orale

Parenterale

Orale

Dose

Individualizzata in base Dose fissa e dipendente Dose fissa dipendente dall’indicazione, al paziente e all’INR dal peso del paziente dalla clearance della creatinina, età e target associazione di inibitori della P-gP

Inizio d’azione

36-72h

1h

0,5-2h

Emivita

20-60h

4,5-7h

12-14h

Durata d’azione

48-96h

12h

24h

Farmacocinetica ­prevedibile

No

Sì

Sì

Influenzato dalla dieta e dall’alcool

Sì

No

No

Monitoraggio

INR ogni 1-4 sett

No

Non di routine. Solo in caso di necessità

Aggiustamenti di dose

Frequente

Raro

Raro

Efficacia

Sì

Sì

Sì (non inferiore o superiore alla Enoxaparina e Warfarin)

Rischio di emorragia

Significativo

Significativo

Simile o più basso dell’Enoxaparina e del Warfarin

Uso in epatopatici severi Problematico

Metabolizzato

Non studiato

Uso in nefropatici severi Sì

Sì con dose rivista

Non studiato

Antidoto

Plasma fresco o concen- Protamina solfato fino trati del complesso pro- a 60% trombinico (rapido); vit K (lento)

Idarucizumab

60

10. Antitrombotici

3. DICUMAROLICI Scoperti nel 1940. Sono anticoagulanti indiretti dotati di una struttura simile alla vitamina K e agiscono competitivamente con questa, inibendo la sintesi epatica dei fattori K-dipendenti: protrombina (fattore II), fattori VII, IX e X (The Med. Letter 1374; 2011). Inibiscono anche la carbossilazione delle proteine S e C (vitamina K dipendenti), anticoagulanti naturali che agiscono sui fattori V e VIII. Avendo questi un’emivita più breve, si può avere inizialmente uno stato ipercoagulativo che può determinare trombosi dei vasi cutanei con necrosi cutanea, specie in donne con abbondante tessuto sottocutaneo (necrosi cutanea da dicumarolici), per cui è opportuno associare Eparina per i primi 5-7 gg di trattamento dicumarolico, specie in pazienti con neoplasie o stati ipercoagulativi (vedi cap 49 par 5). Da quando vengono evitate le alte dosi all’inizio del trattamento, la sindrome è rara. Per lo stesso motivo, in caso di sospensione del trattamento, si può avere per i primi 4 gg uno stato ipercoagulativo, i livelli dei fattori VII e IX aumentano infatti più rapidamente di quelli delle proteine C ed S. È chiaro che questi farmaci hanno un periodo di latenza piuttosto lungo, per lo meno 18 ore (tempo necessario per lo smaltimento dei fattori già sintetizzati). L’emivita del fattore II (protrombina) è di 3 gg, quella del fattore VII 6h, del IX 24h e del X 2 gg quindi anche se l’INR cambia con la caduta del fattore VII l’effetto terapeutico si ha solo dopo 24-48h, con la caduta anche del II e X. Esistono molti tipi di dicumarolici, sono tutti dotati dello stesso meccanismo di azione ma si differenziano per la potenza, rapidità e durata di azione. È chiaro che il farmaco ideale è quello dotato di un’emivita abbastanza breve, che consente di neutralizzare con facilità eventuali sovradosaggi, e con una potenza d’azione abbastanza costante. Il più usato, proprio per queste caratteristiche, è il Warfarin sodico Coumadin cpr 5 mg da somministrare una volta al dì; la sua lunga emivita (36-42h) garantisce una maggiore stabilità di azione. Metabolizzato dal citocromo CYP 2C9. Negli anziani la dose iniziale dovrebbe essere ≤ 5mg (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). L’Acenocumarolo Sintrom cpr 1- 4 mg ha un’emivita più breve (8-12h) e richiede abitualmente due somministrazioni al giorno. Molti cibi ricchi di vitamina K possono bloccare l’azione dei dicumarolici (esempio le verdure rosse) e molti farmaci possono interferire, potenziando o inibendo. Il paziente deve, a tal proposito, essere istruito sul comportamento alimentare, che deve essere quanto più omogeneo possibile e deve evitare il consumo eccessivo di alcool e l’utilizzo improprio di farmaci o prodotti di erboristeria. Essendo la vitamina K importante per la sintesi della Osteocalcina, una terapia dicumarolica può, soprattutto nei primi due trimestri di gravidanza, provocare disturbi del metabolismo osseo. Una terapia cronica con dicumarolici è gravata da un rischio di emorragie del 10%/anno e di queste il 5-10% è grave. L’alcool e il fumo possono stimolare l’attività enzimatica del fegato, da qui la necessità di cambiare i dosaggi dei dicumarolici a seguito di importanti cambiamenti nelle abitudini del fumo e del bere. La “triple therapy”, Warfarin + Tienopiridine + Aspirina, utilizzata in pazienti in fibrillazione atriale che affrontano la PCI, soprattutto con stent medicati, può aumentare il rischio di sanguinamento di 4-5 volte o trasfusione (6-8 volte) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Andrebbe quindi prescritta con attenzione, specialmente negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Trattamento della coagulopatia da Warfarin L’antidoto è naturalmente la vitamina K (Konakion f 10 mg/ml e 2mg/0,2ml, sol. orale ed iniettabile), che ha però un periodo di latenza di almeno 8-12 ore e i livelli terapeutici non si raggiungono prima di 24-48h. Somministrato ev può dare reazioni anafilattiche va quindi somministrata nell’arco di 30 min al dosaggio di 10 mg (The Med. Letter 1374; 2011). Il trattamento in caso di coagulopatia dipende dalla presenza di ­sanguinamenti

61

10. Antitrombotici

attivi o meno. In caso di 5>INR <9 senza sanguinamenti attivi, è sufficiente la sola sospensione che può far scendere un INR tra 6-10 a < 4 in 2-5 gg senza vit K; utile comunque associare basse dosi di vitamina K, 1-5 mg (Nester, Current therapy 2019). In caso di INR > 9 un dosaggio di vit K sicuro è 2,5-5 mg. Quando l’INR sarà nuovamente sotto il valore di 5, andrà ripresa la terapia con Warfarin (Nester, Current therapy 2019).In caso di emergenza si può antagonizzare nel giro di pochi minuti somministrando concentrati di complesso protombinico, che è di prima scelta preferibile per i minori rischi di trombosi la forma non attivata (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Ne esistono diverse composizioni; negli USA contengono principalmente i fattori II, IX e X ma poco VII per cui si associa plasma fresco, in altri Paesi esistono composizioni con tutti e 4 i fattori. La dose può variare da prodotto a prodotto, es UI richieste peso in Kg × incremento di protrombina parziale (%) × 1,2 per il Protromplex Tim 3 oppure 25-50 UI/Kg (fattore IX) ma non più di 3 UI/Kg/min per il Confidex (The Med. Letter 1374; 2011). Possono verificarsi eventi tromboembolici fatali (The Med. Letter 1420; 2013). Sarà poi seguito da vit K (The Med. Letter 1374; 2011), se non è disponibile, un’opzione è il plasma fresco, anche se richiede grandi volumi (> 20 ml/Kg) di correzione, con rischi di sovraccarico e danno polmonare, oltre a richiedere la tipizzazione eritrocitaria e lo scongelamento (90 min) (The Med. Letter 1374; 2011). La vit K va comunque associata per evitare rebound (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). L’utilità del fattore VII ricombinante attivato rimane off-label e controversa (The Med. Letter 1374; 2011). Il Propofol contiene abbastanza vitamina K da antagonizzare gli effetti del Warfarin. Ricordiamo che il Warfarin non causa sanguinamenti ma li esacerba, un sanguinamento intestinale o urinario va comunque indagato per via endoscopica se mette a rischio di vita (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Da quanto detto risulta chiaro come l’eparina sia il farmaco di scelta in tutte le urgenze, per la terapia cronica abbiamo invece varie possibilità: a) Se si vuole uno stato ipocoagulativo immediato, iniziare con 500010.000 U di eparina seguiti da 1.000 U/h, somministrare contemporaneamente dicumarolici (Coumadin 5 mg/die) e seguire il tasso di attività protrombinica (PT) e il trombo-test (TT) di Owren, che dovranno scendere tra il 15% e il 30% il primo, tra l’8% e 15% il secondo. Ricordo che il TT è più attendibile, non necessita di prelievo endovenoso ma di semplice puntura digitale, dà risposta immediata. Preferibile la valutazione INR (International Normalized Ratio), che rapporta il tempo di protrombina del paziente, ottenuto con la tromboplastina di laboratorio (varia al variare del laboratorio), al tempo di protrombina che lo stesso paziente avrebbe ottenuto usando la tromboplastina di riferimento del WHO. Questo dato permette il raffronto dei risultati nei vari centri. Tab. 10.3.1 Valori terapeutici dell’INR (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) u u u

u

Protesi cardiache meccaniche

- aortiche ± Aspirina 75-100 mg die - mitraliche ± Aspirina 75-100 mg die Trombosi venose profonde e profilassi embolia polmonare Protesi cardiache biologiche - aortiche per 3 mesi      poi Aspirina 75-100 mg die - mitraliche per 3 mesi      poi Aspirina 75-100 mg die Profilassi trombosi venose profonde

2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5

Solo 3 giorni dopo aver ottenuto l’effetto desiderato si sospenderà l’Eparina e si continuerà con il solo dicumarolico, aggiustando la dose caso per caso, perché, anche se l’INR è nei limiti terapeutici, ci sono altri fattori della coagulazione che non vengono studiati con l’INR (esempio il X) e che sono dotati di una emivita più lunga.

62

10. Antitrombotici

b) Se non c’è urgenza di uno stato ipocoagulativo, si inizia soltanto con 10 mg di Coumadin fino a ottenere, variando caso per caso i dosaggi, i valori desiderati. La sua azione è ritardata di 36-72h. Non iniziare con alte dosi di dicumarolici, esempio 25-30 mg di Warfarin sodico, perché questi dosaggi non sono utili nelle urgenze e sono pericolosi negli stati non urgenti. Infatti, mentre l’eparina può essere neutralizzata con la protamina in 15 min, i dicumarolici richiedono molte ore per essere bloccati, a meno che non si ricorra a trasfusioni di sangue o suoi derivati. Utili per calcolare la dose quotidiana vari algoritmi (vedi www.warfarindosing.org), che valutano anche le diverse varianti genetiche del CYP2C9 e del VKORC1 e l’associazione di alcuni farmaci. Aumentano l’attività dei dicumarolici

Alcool, Amiodarone, Antibiotici (Tetracicline, Cotrimoxazolo, Eritromicina, Metronidazolo, Ciprofloxacina, Isoniazide), Antimicotici (Fluconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo), Aspirina, Chinidina, Contraccettivi, Fenilbutazone, Fenitoina, Fluorouracile, Fluoxetina, Fluvastatina, Fluvoxamina, Indometacina, Isotopi radioattivi, Metiltiouracile, Omeprazolo, Piroxicam, Propafenone, Propranololo, Rosuvastatina, Simvastatina, Tamoxifene, Vaccino antiinfluenzale

Diminuiscono l’attività dei dicumarolici

Barbiturici, Carbamazepina, Clordiazepossido, Colestipolo, Colestiramina, Contraccettivi, Fenitoina, Griseofulvina, Iperico, Meprobamato, Rifampicina, Sucralfato.

Tab. 10.3.2

Indicazioni

uuprofilassi post-operatoria

uuangina

uudopo impianto di protesi vascolari

uuarteriopatie

o cardiache uuinfarto miocardico e aneurisma del ventricolo sinistro

uuflebotrombosi profonde uufibrillazione atriale

Secondo alcuni, associare al dicumarolico 100 mg di Aspirina migliora i risultati ma aumenta le complicanze. Nel caso in cui a necessitare di terapia anticoagulante sia una paziente in gravidanza (perché, ad esempio, portatrice di una protesi valvolare cardiaca) non potremo usare né l’eparinato di sodio, perché si renderebbe necessario una prolungata degenza a letto, né i dicumarolici, perché questi, a differenza dell’eparina, sono piccole molecole e attraversano la barriera fetoplacentare con gravi rischi, specialmente nel primo e terzo trimestre, di malformazioni (ipoplasia nasale, ritardo mentale e atrofia ottica) ed emorragie. In questi casi si può ricorrere alle eparine a basso peso molecolare o all’eparinato di calcio. Dopo il primo trimestre l’uso di warfarin è relativamente sicuro fino a 2 settimane prima del parto. In caso di gravidanza, in una donna con valvola meccanica, è più rischioso per la madre interrompere la terapia che per il feto proseguirla. Sospensione della terapia anticoagulante in previsione di procedure chirurgiche o endoscopiche: da valutare un trattamento transitorio con Eparina a basso peso molecolare per i pazienti in trattamento antitrombotico che presentano un rischio tromboembolico moderato, valutato mediante lo score CHA2DS2-VASc, così da minimizzare il rischio di sanguinamento periprocedurale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015) durante l’intervallo dalla sospensione alla procedura (vedi tabella 10.3.3). I pazienti con rischio tromboembolico basso non richiedono trattamento transitorio. Il trattamento transitorio con Eparina va iniziato quando l’INR scende sotto il valore terapeutico (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015); la sospensione del trattamento eparinico dipende dal tipo di Eparina somministrata (vedi tabella 10.3.3). In caso si debba proseguire la terapia transitoria dopo la procedura, questa andrà ripresa dopo 48-72 h.

63

10. Antitrombotici Tab. 10.3.3

Principali Farmaci Anticoagulanti e Antiaggreganti (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015)

Farmaci Agenti anticoagulanti - Warfarin

- Eparina non frazionata

- Eparina a basso peso molecolare - Fondaparinux - Dabigatran

- Rivarixaban

- Apixaban

- Edoxaban - Desirubin Antiaggreganti - Aspirina

Via di sommini strazione

Meccanismo d’azione

Intervalli raccomandati dall’ultima somministrazione prima di procedure invasive

Os

Inibizione dei fattori vita- 1-8 gg, in relazione al valore dell’INR e le mina K dipendenti (II-VII- caratteristiche del paziente; l’INR diminuisce IX-X, proteina C, proteina S) di 1.5 in circa 93% dei pazienti entro 5 giorni. Ripresa della terapia entro 12-24h dalla procedura Ev o Sc Attivazione antitrombinica Endovena 2-6 ore, in relazione alla dose; (inibizione dei fattori IIa, IXa, Sottocutanea 12-24 ore, in relazione alla Xa, XIa, e XIIa) dose Sc Attivazione antitrombinica 24 ore (inibizione dei fattori Xa e in minor misura, del fattore IIa) Sc Attivazione antitrombinica 36-48 ore (inibitore del fattore Xa) Os Inibitore diretto della trombina 1-2 gg in caso di creatinina clearance > 50 ml/min; 3-5 gg in caso di creatinina clearance <50 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa ≤1 giorni quando la funzione renale è normale; 2 gg se creatinina clearance di 60-90 ml/min; 3 gg se creatinina clearance di 30-59 ml/min; e 4 gg se creatinina clearance di 15-29 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa 1-2 gg in caso di creatinina clearance >60 ml/min; 3 gg in caso di creatinina clearance di 50-59 ml/min; e 5 gg in caso di creatinina clearance di <30-49 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa >24 ore Sc Inibitore diretto della trombina 2 ore Os

- Aspirina+ Dipiridamolo - Cilostazolo - Agenti tienopiridinici (Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel, Ticagrelor)

Os Os Os

Inibitore della ciclossi-genazi (effetto irreversibile) Inibitore della fosfodiesterasi Inibitore della fosfodiesterasi Antagonista del recettore ADP

7-10 gg 7-10 gg 24 gg 5 gg (Clopidogrel e Ticagrelor), 7 gg (Prasugrel), o 10-14 gg (ticlopidina)

4. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’uso di questi farmaci viene di solito riservato alle vasculopatie cerebrali, coronariche e periferiche. Non sono tuttavia sufficienti a dare da soli una sicura protezione da episodi trombotici in pazienti ad alto rischio, come i portatori di protesi valvolari cardiache, i cardiopatici in fibrillazione atriale o pazienti sottoposti a estese tromboendoarteriectomie.

Acido acetilsalicilico

Cardioaspirin (vedi cap 1). È il più efficace antiaggregante somministrabile per os. Agisce mediante acetilazione irreversibile della cicloossigenasi piastrinica, che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandina E2, a sua Tab. 10.4.1

Confronto tra Clopidogrel e Prasugrel (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011)

Dose Tempo al picco di concentrazione Tempo di steady state Valore massimo di inibizione

Clopidogrel Prasugrel 75 mg/die 300 mg dose 60 mg dose di carico + di carico 10 mg/die 1h 0,5-1h 0,5h 3-7 gg

6h

1h

50% dopo 3-7 gg

50% dopo 6h

75-80% dopo 1h

64

10. Antitrombotici

volta precursore del trombossano A2 che provoca aggregazione piastrinica. L’effetto perdura abitualmente 8-10 gg perché le piastrine, essendo sprovviste di nucleo, non sono in grado di sintetizzare l’enzima e occorre attendere le piastrine neoformate perché si ristabilisca l’attività cicloossigenasica. I salicilati non acetilsalicilici non hanno tale effetto. Le dosi raccomandate sono 75-150 mg/die (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), infatti i dosaggi più bassi inibiscono selettivamente la COX1 evitando così il blocco della sintesi della Prostaciclina (potente vasodilatatore e antiaggregante), mentre dosaggi più elevati inibiscono sia la COX1 che la COX2, portando a un effetto antiinfiammatorio e analgesico. Dosaggi più alti fino a 1,3 g/die sono stati impiegati in vari trials (vedi cap angina, infarto e attacchi ischemici transitori) ma non sembrano tuttavia avere vantaggi, soprattutto negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Recentemente approvata dalla FDA una formulazione a rilascio prolungato di 24 h Durlaza cps 162,5 mg (non disponibile in Italia) utilizzabile unicamente per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e dell’ictus (The Med. Letter 6; 2016). Non vi sono prove che la formulazione a rilascio prolungato abbia la stessa efficacia o la stessa sicurezza di quella a rilascio immediato a basse dosi nel prevenire gli eventi cardiovascolari (The Med. Letter 6; 2016). Riduce il rischio cardiovascolare quanto le statine (vedi cap 69), quando il rischio è elevato, in pazienti con angina cronica o con sindrome coronarica acuta o sottoposti ad angioplastica, ma uso non giustificabile nella prevenzione primaria, cioè in soggetti sani (Arnett, Circulation, 3-2019). Impiego utile per brevi periodi, in associazione al Clopidogrel nei casi più a rischio, es dopo angioplastica coronarica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), associazione però non utile dopo uno stroke o TIA perché non ridurrebbe le recidive ma aumenterebbe le complicanze emorragiche (Capodanno, JACC 56, 21;2010). L’associazione con Dipiridamolo non sembra offrire vantaggi. Deve essere somministrata almeno 2 ore prima di un eventuale Ibuprofene per non perdere il suo effetto.

Antagonisti del recettore adenosina difosfato P2Y12

Indicazione principale e in associazione all’Aspirina nel trattamento delle sindromi coronariche acute trattate con rivascolarizzazione o non (KuangYuh, Current Therapy 2019). Di solito raccomandati per 12 mesi dall’evento (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) o posizionamento di stent. Il loro utilizzo riduce il rischio di trombosi dello stent rispetto ai trattamenti standard (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Sono di seconda scelta rispetto all’Aspirina e vengono impiegati in caso di allergia o intolleranze intestinali. Interferiscono con l’attivazione ADP-dipendente delle glicoproteine IIb/IIIa sulle piastrine (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Clopidogrel Plavix cpr 75 mg. Profarmaco, derivato della Ticlopidina con analogo meccanismo di azione. Dose di carico 300-600 mg, dose di mantenimento 75 mg/die. L’effetto inizia entro 2h dalla somministrazione e a dosi elevate (300 mg) anche dopo solo 30 min. Associato per un anno all’Aspirina, nei pazienti sottoposti ad angioplastica con stent, ha ridotto l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori. È spesso preferito alla Ticlopidina, anche se più costoso, per un maggiore effetto antitrombotico e perché non provoca neutropenia anche se può provocare porpora trombotico-trombocitopenica. Presenta delle limitazioni nella gestione delle sindromi coronariche acute con una modesta aggregazione piastrinica, con inizio di azione e termine di azione ritardato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015). Effetti collaterali: rash cutanei (4%), diarrea (5%), dolori addominali (6%), sanguinamenti intestinali (2%). Può aumentare la tossicità della Fenitoina, Tamoxifene, dicumarolici, Tolbutamina, Fluvastatina. Gli oppioidi somministrati in contemporanea possono ritardarne l’azione così come del Prasugrel e del Ticagrelor (The Med. Letter 7; 2019). Nella terapia con Aspirina e Clopidogrel spesso si associa un inibitore di

65

10. Antitrombotici

pompa protonica, vi sono però dubbi di interazione con il CYP2 C19 che ridurrebbero l’attività del Clopidogrel. Esistono polimorfismi genetici con scarsa attività del CYP2C19 che attiva il farmaco. C’è chi consiglia un test per i polimorfismi in caso di terapia a lungo termine e l’American Hearth Association e l’American College of Cardiologist ritengono non vi siano evidenze sufficienti per effettuare uno screening (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); utile può essere il Prasugrel che non è legato al CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Si consiglia pertanto di valutare una terapia alternativa con bloccanti H2, quali Ranitidina (non più in commercio in Italia), Famotidina o Nizatidina. Nei pazienti che necessitano di un inibitore di pompa è preferibile il Pantoprazolo (The Med. Letter 1306; 2009), che andrebbe sospeso 5 gg prima di interventi o estrazioni dentali, e da valutare attentamente in caso di stent medicato impiantato di recente (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Sconsigliata l’associazione con il Ginko per rischio di sanguinamenti in caso di terapia concomitante con Aspirina o Warfarin. Tab. 10.4.2

Farmaci di scelta (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)

Indicazione

Farmaci

Prevenzione primaria Fattori di rischio Nessun fattore di rischio Prevenzione secondaria Recente IM Ictus ischemico

ASA Nessuno1 ASA2 ASA ± Dipiridamolo; o Clopidogrel

UA/NSTEMI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

IM acuto (STEMI)

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

PCI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Bivalirudina ± inibitore di GP IIb/IIIa

Trattamento di VTE

LMWH o UFH o Fondaparinux + Warfarin

Prevenzione di VTE Pazienti ricoverati Chirurgia generale Chirurgia ortopedica

UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi Fondaparinux o Rivaroxaban o Dabigatran3 o LMWH o Warfarin

Fibrillazione atriale

ASA4 o Warfarin o Dabigatran o Rivaroxaban3 o Apixaban

Arteriopatia periferica

ASA2

UFH = eparina non frazionata; LMWH = eparina a basso peso molecolare 1. Alcuni clinici prescrivono l’ASA a donne di età >65 e a uomini di età >45 anni. 2. In caso di intolleranza all’ASA si prescrive Clopidogrel. 3. Non approvato dalla FDA per questa indicazione 4. Per pazienti a basso rischio.

Prasugrel Efient cpr 5-10 mg, dose di carico 60 mg e di mantenimento 5-10 mg/die. Approvato dalla FDA per indicazioni sovrapponibili al Clopidogrel rispetto al quale sembra più efficace (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Da associare all’acido acetilsalicilico. Meccanismo d’azione: inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12; in forma di profarmaco, viene metabolizzato dal CYP3A4 e CY2B6, è meno dipendente del Clopidogrel dall’attivazione epatica e ha inizio d’azione più rapido (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) con una maggiore inibizione 

66

10. Antitrombotici

p­ iastrinica e minore differenza interindividuale di risposta al trattamento (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015); per questo motivo, è preferito quando si richiede un rapido inizio d’azione o c’è un elevato rischio di trombosi arteriosa o occlusione di stent (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Non dovrebbe interagire con gli inibitori di pompa protonica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). In considerazione del rischio di sanguinamento, il principale effetto collaterale, si consiglia di ridurre la dose se preesistenti altri fattori di rischio di sanguinamento (The Med. Letter 1320; 2009), e cautela all’associazione con i FANS (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Deve essere sospeso almeno 7 gg prima di un intervento chirurgico. È controindicato nei casi di intervento di bypass urgente, sanguinamento attivo, storia di TIA o ictus(Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Sconsigliato in pazienti >75 aa o <60 Kg (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Rischio raro di neutropenia e porpora trombotica trombocitopenica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Cangrelor Kengrexal fl ev 50 mg. Inibitore parenterale del recettore piastrinico P2Y12, indicato in aggiunta all’intervento coronarico percutaneo (PCI) nei pazienti che non sono stati sottoposti a precedente trattamento con un inibitore del P2Y12 e che non assumono un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa (The Med. Letter 1;2016). Dose di carico 30 mcg/kg in bolo, seguito da una infusione ev di 4 mcg/kg/min per due ore o per la durata della procedura. Basandosi su parametri farmacodinamici, clopidogrel e prasugrel dovrebbero essere somministrati subito dopo aver terminato l’infusione, mentre ticagrelor può essere somministrato anche durante la stessa (KuangYuh, Current Therapy 2019). Effetti avversi: sanguinamento; non dovrebbe interagire con gli oppioidi (The Med. Letter 7;2019).  Ticlopidina Tiklid cpr 250 mg. Dosaggio abituale: 1-2 cpr/die. A causa degli effetti collaterali ematologici, la Ticlopidina è stata sostituita con il Clopidogrel (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Ciclopentiltriazolopirimidine  Ticagrelor Brilique cpr 90 mg, dose: 180 mg come dose di carico e poi 90 mg/12h (The Med. Letter 1372; 2011). Non richiede attivazione metabolica e ha un inizio d’azione più rapido del Clopidogrel (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Lega in modo reversibile il P2Y12 sulle piastrine ed è metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1372; 2011). Controindicato in caso di insufficienza epatica moderato-severa (The Med. Letter 1372; 2011). Non ci sono ancora raccomandazioni specifiche visti i maggiori rischi di sanguinamento rispetto al Clopidogrel (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Il recupero funzionale delle piastrine alla sospensione è 2 volte più rapido rispetto al Clopidogrel (The Med. Letter 1372; 2011). Effetti collaterali: dispnea, bradiaritmie, aumento delle concentrazioni sieriche di acido urico e di creatinina (The Med. Letter 1372; 2011). Classe C per l’uso in gravidanza.

Inibitori delle Glicoproteine IIb/IIIa

Ricordo che l’attivazione delle Glicoproteine IIb/IIIa sulla superficie piastrinica rappresenta la via finale comune dell’aggregazione piastrinica che porta alla formazione del trombo. Gli inibitori delle glicoproteine IIb/ IIIa sono particolarmente utili in caso di infarto ed angina refrattaria senza disponibilità di ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specialmente se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumenti della troponina e (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) hanno perso di importanza dopo l’avvento della duplice terapia antiaggregante (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) (vedi cap 26). Vengono impiegati in associazione all’Eparina e all’Aspirina (vedi cap 26) quando è prevista una procedura interventistica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono non essere utili in pazienti a basso rischio ed elevato rischio di sanguinamento (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono determinare emorragie (Capodanno, JACC 56, 21; 2010),

67

10. Antitrombotici

trombocitopenia (Abciximab) rapidamente reversibile con la sospensione del farmaco, reazioni allergiche (Abciximab). Controindicati in caso di piastrinopenia < 100.000.  Abciximab Reopro f ev 10 mg.(non più in commercio in Italia). Si tratta del frammento Fab (fragment antigen binding) dell’anticorpo monoclonale chimerico umano-murino 7E3 che è dotato di una potente azione antiaggregante. È stato il primo ad essere prodotto nel 1993. Tab. 10.4.3

Confronto fra i vari inibitori Eptifibatide

Tirofiban

Peso molecolare ∼800 ∼500 Tipo di farmaco Eptapeptide ciclico Non peptide Rapporto farmaco/recettore >100:1 > 100:1 Legame alta affinità competitivo Emivita 2,5h 0,5-2h Effetto antiaggregante 4-6 ore 4-6 ore Dosaggio attacco 180µg/Kg 0,4 µg/Kg /min Dosaggio mantenimento 2 µg/Kg/min 0,1 µg/Kg /min Durata del trattamento fino a 96h 48-108h Clearance renale renale Effetto bloccato dalle Piastrine no no Reversibilità nessuna nessuna

Abciximab ∼50.000 Anticorpo monoclonale 1,5 : 1 competitivo 30 min 24-48 ore 0,25 mg/Kg 0,125 µg/Kg/min 12-24h proteolisi sì trasfusioni piastriniche

Sono disponibili altri farmaci, non anticorpi, analoghi al precedente ma con effetto più specifico e più fugace (4h), minore reattività crociata con altri recettori di superficie e indicati, a differenza del precedente, anche nei casi in cui non si deve ricorrere all’Angioplastica (Moran, Current Therapy 2009). Sono antagonisti competitivi dei recettori della Gliciproteina IIb/IIIa:  Eptifibatide Integrilin f. ev 0,75-2 mg (peptide sintetico). Dosaggio 180 µg/Kg in bolo ev seguiti da 2 µg/Kg/min in perfusione fino a 72h (Moran, Current Therapy 2009). In caso di angioplastica 135 mg/Kg seguiti da 0,5 µg/Kg/min per 20-24h dopo l’intervento, in caso di angina instabile 160 mg seguiti da 75-325 mg/die. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Durata massima del trattamento 96h.  Tirofiban Aggrastat f. ev 0,25 mg (non peptide sintetico). Dosaggio 0,4 µg/Kg/min per 30 min seguiti da 0,1 µg/Kg/min in perfusione, durata massima del trattamento 108h. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Il Vorapaxar antagonista competitivo del recettore proteasi attivato, che è un importante recettore della trombina sulle piastrine umane (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015) ha una lunga emivita (165-311h), per cui può presentare effetto persistente fino a 4 settimane dopo la sospensione; si associa pertanto a un aumentato rischio emorragico (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È stato approvato dalla FDA per l’infarto del miocardio e per le vasculopatie periferiche; controindicato in caso di Stroke, TIA o emorragia intracranica (Iftikhar, Current Therapy, 2019).  Sotto studio: Xemilofiban a differenza dei precedenti è attivo per os e Atopaxar che è un antagonista competitivo del recettore proteasi attivato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015).

Miscellanea

Indobufene Ibustrin cpr 200 mg, f im o ev 200 mg. Prodotto di sintesi italiana che agisce inibendo la cicloossigenasi e la trombossan-sintetasi. Dosaggio: 200-400 mg/die.



68

10. Antitrombotici

Cilostazolo cpr 50-100 mg. Inibitore della fosfodiesterasi III, comporta aumento del cAMP con vasodilatazione, riduzione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e inibizione dell’aggregazione piastrinica. È consigliato per il trattamento sintomatico della malattia vascolare periferica ed è stato utilizzato dopo intervento coronarico percutaneo e per la prevenzione secondaria di ictus non cardioembolico o TIA (Mega, Lancet 386, 281; 2015).  Dipiridamolo Persantin. Blocca il riassorbimento dell’Adenosina, che agisce sul recettore A2 piastrinico per attivare l’adenilatociclasi piastrinica riducendo l’aggregazione piastrinica; inibisce inoltre la fosfodiesterasi (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È meno efficace dell’Aspirina, e quando associato a questa, Aggrenox, (non più in commercio in Italia) non migliora i risultati ottenibili con la sola Aspirina (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usato nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche postoperatorie associate alla sostituzione della valvola cardiaca e per la prevenzione di ictus secondario. Controindicazioni: infarto cardiaco in fase acuta. (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Effetti collaterali: nausea, vomito e diarrea. Meccanismo di azione: inibisce la fosfodiesterasi piastrinica, aumentando le concentrazioni basali di AMP-ciclico, e previene così l’aggregazione piastrinica.  Sulfinpirazone Enturen.(non in commercio in Italia) Dotato di attività antiaggregante oltre che uricosurica (vedi cap 71). È poco utile. Negli ultimi anni il suo impiego si è molto ridotto. Effetti collaterali: riacutizzazione di ulcere peptiche, discrasie ematiche, calcolosi renali (alcalinizzare e aumentare la quantità delle urine). Potenzia l’attività degli ipoglicemizzanti e dei dicumarolici. Meccanismo di azione: aumenta la sopravvivenza piastrinica e ne riduce l’adesività; agirebbe mediante inibizione competitiva della sintesi delle prostaglandine, bloccando la produzione di PGE2, di PGH2 e di trombossano A2.  Picotamide Plactidil cps 300 mg e il Defibrotide Noravid f ev 200 mg, cps 400 mg (non più in commercio in Italia). 

5. FIBRINOLITICI

 Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’Eparina e i dicumarolici prevengono la formazione di trombi o impediscono l’estensione di trombi già formati ma sono inefficaci nel lisarli, per tale scopo si ricorre ai Fibrinolitici. Agiscono attivando il Tab. 10.5.1 Indicazioni plasminogeno endogeno e u Embolia polmonare (vedi cap 37) trasformandolo in plasmina u Disostruzione di shunt per emodialisi (o fibrinolisina), enzima prou  Embolie o trombosi periferiche non trattabili teolitico che agisce sulla fichirurgicamente (vedi cap 33 par 3) brina. I dosaggi variano caso u Infarto miocardico (vedi cap 26) per caso. Se il paziente era in u Tromboflebite ileo-femorale (vedi cap 33 par 8) trattamento con Eparina il u Stroke (vedi cap 79 par 2) tempo di coagulazione totale dovrà essere < 18 min, il tempo parziale di tromboplastina < 45 min ed il tempo di trombina < 20 min; se il paziente era in trattamento dicumarolico l’INR < 1,7 e infine, in caso di trattamento antiaggregante, il tempo di sanguinamento dovrà essere < 15 min. Questo perché nel caso di impiego di fibrinolitici a dosaggi terapeutici l’associazione con anticoagulanti e/o antiaggreganti non aumenta l’efficacia terapeutica ma aumenta notevolmente i rischi. Una volta sospesi, si continua con l’Eparina ma non prima che il tempo di trombina sia sceso < 2 volte il valore iniziale, il che richiede abitualmente 2-3h. L’impiego di questi farmaci è limitato alla fase acuta (72h) e appena superata verranno sostituiti con gli anticoagulanti, eparina prima e dicumarolici o antiaggreganti dopo. Tra i più impiegati ricordo:

69

10. Antitrombotici

 Streptochinasi Streptase f ev 250.000- 750.000 U.I (non più in commercio in Italia). Prodotta dagli streptococchi β emolitici. Non agisce direttamente ma dopo formazione di un complesso molecolare con il plasminogeno. Emivita 18-83 min. Durata di azione 18-24h. Non è tromboselettivo. Costo relativamente basso, azione rapida ma meno efficace rispetto a certi prodotti più recenti. Dosaggio nell’infarto miocardico: 1.500.000 U.I. in 250 mL di glucosata al 5% da somministrare in 1h, nell’embolia polmonare 250.000 U.I. in bolo seguiti da 100.000 U/h per 24h. Effetti collaterali: reazioni allergiche (1-2%) e ipotensioni da trattare con posizione Trendelenburg e sospensione dell’infusione. Non va ripetuto per i rischi legati alla comparsa di anticorpi bloccanti. Per analogo motivo non si può impiegare l’APSAC. Non è utile l’associazione con l’Eparina.  Urochinasi Urochinasi f ev 25.000-100.000- 1.000.000 U.I. Inizialmente estratta dalle urine umane ma successivamente ottenuta da colture di cellule renali embrionali umane. È un attivatore diretto del plasminogeno. L’emivita plasmatica è di 14 min ma l’attività si protrae per oltre 18h. I vantaggi rispetto alla precedente sono lievi. Ha minori reazioni allergiche. Impiegabile nei casi di allergia alla Streptochinasi o nei casi trattati con quest’ultima negli ultimi sei mesi. A differenza dell’Alteplase non trae vantaggio dall’associazione con l’Eparina. Dosaggio 4.400 U.I./Kg in 15 min seguiti da 4.400 U.I./Kg/h per 12h.  rTPA (Alteplase) Actilyse, f 50 mg/50 mL e 20 mg/20 mL. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante prima da batteri e successivamente da colture di cellule hamster cinese. Non dà reazioni allergiche, ha un’azione più selettiva fibrino-specifica, ha un’emivita di 4 min e una durata di azione di 4 min. Dosaggio abituale: 15 mg in bolo (1-2 min) seguiti da 0,75 mg/Kg in 30 min e quindi 0,50 mg/Kg in 60 min. Dose totale < 100 mg (Chyu, Current Therapy 2019). La percentuale di ricanalizzazione è alta ma data la breve emivita è bene associare Eparina. Ha la stessa efficacia dei precedenti ma con minori effetti collaterali, soprattutto di tipo emorragico alterando meno l’emostasi sistemica. È più costoso. Di nuova generazione: Lo sviluppo dei fibrinolitici è cambiato, passando da agenti non fibrino specifici (Streptochinasi e Urochinasi) ad agenti fibrino specifici (tPA attivatori tissutali del plasminogeno), come rPA e TNK-PA. La loro efficacia è uguale ai precedenti ma sono fibrino specifici, vengono somministrati in bolo e sembrano avere più vantaggi, come minori sanguinamenti sistemici, più facile somministrazione, quindi con più ampia applicazione fuori dall’ospedale, miglioramento della tempistica e meno errori, ridotta mortalità anche se quella valutata a 30 gg non è stata ancora dimostrata. Si possono associare all’Aspirina e all’eparina e talvolta agli inibitori IIb – IIIa nell’infarto miocardico acuto.  Reteplase (rPA) Rapilysin (non in commercio in Italia) f 10 U. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. Emivita 15 min. Efficacia analoga al precedente. Ha il vantaggio di essere somministrato in bolo 10-20 U in 1-2 min ripetibile dopo 30 min.  Tenecteplase (TNK-PA) Metalyse f ev 50 mg (10.000 U.I.). Variante ricombinante dell’Alteplase. Dosaggio 0,5 mg/Kg, massimo 50 mg in 5-10 s seguiti da 5 mg/h in perfusione. Emivita 20 min (Wrigth, Current Therapy 2005). Se il paziente è già in trattamento eparinico il bolo non viene somministrato. È dotato di una maggiore specificità con la fibrina. Forse è più sicuro ed efficace.

Tab. 10.5.2

Cause di risposte insoddisfacenti

uu se i trombi chiudono completamente un vaso uu se i trombi datano da più di 7 gg

uu in caso di ipotermia o ipertermia elevata.

70

10. Antitrombotici

Tab. 10.5.3  Effetti collaterali uuEmorragie nell’1-5% e cerebrali 0,5-1%: trattare con crioprecipitato + plasma fresco

congelato e piastrine

uuReazione febbrile (più frequente con la Streptochinasi)

uuReazioni allergiche (specialmente con la Streptochinasi) uuDelirio (più frequente con la Streptochinasi) uuDisturbi intestinali.

Tab. 10.5.4 Controindicazioni alla fibrinolisi (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007) Assolute 1) Precedente stroke emorragico 2) Altri strokes o eventi cerebrali negli ultimi 6 mesi 3) Trauma cranico recente (< 3 sett) o tumori cerebrali o accidenti cerebrali negli ultimi due mesi 4) Sanguinamenti in atto 5) Sospetta dissecazione aortica 6) Gravidanza 7) Lesioni polmonari cavitarie 8) Entro i primi 10 gg da interventi chirurgici, agobiopsie, fratture o contusioni, puntura di un’arteria, massaggio cardiaco di oltre 10 min, puerperio o protesi valvolari in dacron impiantate da meno di tre mesi 9) Anomalie vascolari anatomiche intracraniche 10) Chirurgia maggiore nelle ultime 3 settimane Relative 1) Ipertensione grave (> 180/110 mmHg) (anche in anamnesi) 2) Diatesi emorragiche 3) Traumi nelle ultime 2-4 settimane 4) TIA negli ultimi 6 mesi 5) Rianimazione cardiorespiratoria > 10 min nelle ultime 2-4 settimane 6) Sanguinamenti interni nelle ultime 3 settimane 7) Punture vascolari recenti in vasi non comprimibili 8) Retinopatia diabetico-emorragica attiva 9) Ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi o altra patologia intestinale ad alto rischio di emorragia 10) BLS o ALS recenti 11) Trattamento eparinico o dicumarolico (PT > 15” o INR > 1,7) (vedi sotto) 12) Allergie al fibrinolitico tipo Streptochinasi o APSAC o loro impiego negli ultimi 2 anni 13) Alterazione dello stato di coscienza 14) Trombosi atriali sinistre o fibrillazione atriale 15) Endocardite batterica 16) Gravi epato e/o nefropatie 17) Storia di vasculopatia cerebrale, occlusione della carotide o della vertebrale da un anno (controindicazione assoluta) 18) Trombosi di protesi valvolari cardiache (a volte è un’indicazione) 19) Pericardite 20) Gravidanza o 1 sett post partum 21) Età > 75 anni

ANTIEMORRAGICI

11

Ricercare sempre la causa dell’emorragia e se pos­sibile eliminarla. Assurdo trattare con coagulanti emorragie che possono facilmente essere bloccate con la semplice compressione o con tamponamenti es: epistassi o ferite cutanee. Vedi cap 91 par 13 e vedi cap 49.

1. Sangue fresco ed emoderivati

sangue fresco (prelevato da meno di 4h): contiene il fattore VIII in concentrazioni di 0,7-0,8 U/mL (normale I U/mL), il fattore V in concentrazioni normali e le piastrine in buona quantità. 8 mL/Kg correggono i deficit di G.R., piastrine, fattori labili e stabili;  sangue conservato a 4º: 9 mL/Kg correggono i deficit di G.R. e dei fattori stabili: I II VII IX X XI e XIII;  plasma fresco: 4 mL/Kg correggono i deficit di fattori stabili e labili V e VIII;  plasma congelato liofilizzato: 5 mL/Kg. Come il precedente ma con il 20% in meno dei fattori labili;  concentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e quantitativi; un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di piastrine contenute in 500 mL di sangue;  concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg (1 U % 1 mL di plasma fresco) (vedi Emofilia cap 49 par 4) non vi sono differenze nel rischio di sviluppo di inibitori tra le classi di medicinali a base di fattore VIII. (EMA.europa. eu 2017). Il concentrato, che veniva preparato da grandi quantità di plasma fresco con un alto rischio di epatiti e di AIDS, è stato sostituito dal Crioprecipitato da plasma fresco congelato di un singolo donatore, il volume di un’unità è di 10 mL e contiene il 50% (80-100 U) del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand, la fibronectina, il fattore XIII (30%) e il fibrinogeno (150-250 mg). Servono 30 min per scongelarlo, deve essere trasfuso entro 4h e può essere trasfuso in 15-30 min. A -18° ha una durata di un anno. Non contiene i fattori II, VII, IX e X (Nester, Current Therapy 2019). 1 U ha un’attività equivalente ai fattori contenuti in 1 mL di plasma. Dosaggio 1 U/ 7-10 Kg. Può dare reazioni allergiche. Indicato nelle disfibrinogenemie e nelle ipofibrinogenemie (< 150 mg/dL), nei sanguinamenti uremici e nei deficit del fattore XIII. Non è più indicato nel trattamento dell’Emofilia e della malattia di Von Willebrand data la disponibilità di prodotti virus-inattivati o ricombinanti. Può essere anche applicato (2-4 volte) in modo topico, grazie alla sua azione adesiva ed emostatica. Inizialmente veniva trattato con il calore secco, utile per l’AIDS ma non per l’epatite, poi con il calore umido che è efficace verso il virus dell’epatite ma riduce l’attività del fattore VIII. Successivamente sono stati impiegati solventi detergenti, anticorpi monoclonali e la cromatografia per affinità ecc. L’Hemofil M è un fattore VIII prodotto con un procedimento di cromatografia per affinità, associato ad un trattamento con un solvente organico e con un detergente. È sicuro per l’AIDS ma non per l’epatite. Somministrazioni ripetute (3-4) e ravvicinate (< 6h) aumentano il rischio di trombogenicità. Viene impiegato nell’Emofilia A (vedi cap 49 par 4) ed in tutti i casi di deficit del fattore VIII o AHG. Dal 1992 è disponibile il fattore VIII, prodotto con la tecnica del DNA ricombinante: Recombinate f 250-500-1.000 UI e recentemente Efmoroctocog alfa Elocta f, sir preriempite 250-5001000-1500-2000-3000 UI, il primo fattore VIII ricombinante a emivita prolungata, ottenuto mediante tecnologia Fc (rFVIIIFc). Per l’efficacia e l’assenza di rischio di trasmissione di infezioni è divenuto di prima scelta per il trattamento dell’emofilia A (GU AIFA 43; 2016). La concentrazione 

72

11. Antiemorragici

del fattore VIII naturale può essere aumentata somministrando della Desmopressina (vedi cap 49 par 4).  Concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. (non in commercio in Italia) Vedi cap 49 par 4. Permane, specie ad alte dosi, il rischio di epatite. Recentemente i singoli componenti vengono preparati senza proteasi attive e trattati con anticorpi monoclonali tipo il IX Mononine f 500-1.000 UI.  Concentrati del complesso protrombinico attivato: FEIBA fl 5001.000 UI (vedi cap 49 par 4).  Concentrati di fattore XIII: utile come terapia e profilssi nelle deficienze di FXIII (dose profilattica 10-35 UI/Kg/4-6 sett). In sperimentazione anche il fattore XIII ricombinante.  Fattori prodotti con tecnica del DNA ricombinante: sono meno trombogenici. Esistono concentrati di diversi fattori, come il fattore di Von Willebrand, fattore XI e XIII, antitrombina e la proteina C attivata (Key, Lancet 370, 439; 2007). Come regola generale 1 unità/Kg di fattore VII VIII XI XIII o di Von Willebrand aumenta l’attività del rispettivo fattore di 1,5-2 U.I./dL (15-2%), mentre per il fattore IX di 0,7-1,4 U.I./dL per 1 unità/ Kg (Key, Lancet 370, 439; 2007). Es. Fattore VII ricombinante o Eptacog Novoseven f 1,2 mg o 60 UI. Dosaggio abituale 90 γ/Kg. U da somministrare = Peso in Kg x % di incremento desiderato

Fattore IX Benefix f 250-500-1.000 UI U da somministrare = Peso in Kg x incremento desiderato x 1,2  Agenti bypassanti Per l’emofilia con sanguinamenti mal controllabili o con alti fattori inibenti il fattore VIII o IX (vedi cap 49 par 4) esistono fattori che saltano il complesso FVIII/IX della coagulazione come il FVIIa e il FEIBA-VH (factor eight inibitor bypassing activity). Un’unità di FEIBA-VH riduce il PTTa del 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Dose: 50-70 U/Kg/8-12h con un dosaggio massimo di 200 U/ Kg/die (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il FVIIa è utile in caso di anticorpi inibitori nell’emofilia A e B (dose: 90-120 µg/Kg), nelle deficienze di FVII (dose: 15-30 µg/Kg) e nella tromboastenia di Glanzmann refrattaria alle trasfusioni di piastrine per anticorpi contro GPIIb-IIIa o HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il fattore VII attivato potrebbe essere impiegato anche in caso di emorragie chirurgiche gravi refrattarie e in pazienti traumatizzati, quindi non solo come profilassi (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Fibrinogeno umano fl 1 g. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia o di defibrinazione. Dosaggio 2-6 g/die a seconda dei casi.

2. Antidoti di anticoagulanti

In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al Solfato di protamina, somministrato alle dosi di 1-1,3 mg per ogni mg di Eparina da neutralizzare (vedi cap precedente). In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico, se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori della coagulazione K-dipendenti o al sangue fresco (vedi sopra). Una singola dose di 30U/Kg di concentrati del complesso Protrombinico sembra più efficace di una dose standard di 10-15ml/Kg di plasma fresco congelato (Key, Lancet 370, 439; 2007). Se non c’è urgenza si potrà somministrare della vitamina K (Konakion cpr 10 mg, f im 10 mg), che ha una latenza d’azione di almeno 24h per raggiungere livelli efficaci (vedi cap precedente). Per ev va impiegato con cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. In molti casi non gravi è sufficiente sospendere o

73

11. Antiemorragici

diminuire per qualche giorno la dose del dicumarolico, tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.

3. Antifibrinolitici

Antagonizzano gli attivatori del plasminogeno prevenendo la formazione di plasmina. Utilizzati principalmente come profilassi più che come trattamento di grandi perdite ematiche.  Ac. ε-aminocaproico Caprolisin f ev o per os 2-4 g (non in commercio in Italia). Dosaggio per l’iperfibrinolisi: 5 g ev in 1h seguiti da 1 g/h per 8h; per le emorragie in pazienti con diatesi allergica: 75 mg/Kg/6h per os (Warrier, Current Therapy 2005). Controindicazioni: gravidanza, ipotensione. aritmie ed emorragie renali per il rischio di occlusioni ureterali. Effetti collaterali: dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per somministrazioni rapide ev: ipotensione, bradicardia e aritmie.  Ac. tranexamico Ugurol cpr 250 mg, f im ev os 500 mg. L’ac. tranexamico, a pari dosaggio, è 10 volte più attivo del precedente ed ha maggior tollerabilità. Dosaggio per os 25 mg/Kg/8h, per ev 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/h. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, disturbi della visione dei colori. Controindicazioni ed effetti collaterali analoghi al precedente.  Aprotinina Trasylol f ev. Momentaneamente ritirato dal commercio in Italia. È disponibile all’estero. Polipeptide a basso peso molecolare estratto dalle parotidi, molto impiegato nelle pancreatiti acute, è dotato anche di un’azione antifibrinolitica e viene impiegato alle dosi di 100.000400.000 U. Utile nelle emorragie post-operatorie a dosi di 200.000 U e in cardiochirurgia alle dosi di 2 milioni nel circuito della circolazione extracorporea. Sembra aumentare il rischio di insufficienza renale nei pazienti cardiochirurgici (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Desmopressina Minirin (vedi cap 49 par 4).

4. Vasoprotettori e coagulanti

L’impiego di farmaci cosiddetti «vasoprotettori» (Adona, Dicynone ecc) o «coagulanti» tipo trombinico estratti da veleni di serpenti non vengono in pratica raccomandati dalla maggior parte degli Autori.

12

ANTIARITMICI

Esistono molte classificazioni degli antiaritmici; una delle più accettate è ancora quella di Vaughn Williams che, in base al meccanismo di azione, ne distingue 4 classi (anche se farmaci che sembrano analoghi in laboratorio possono avere effetti diversi nel paziente). La distinzione nelle varie classi non è sempre netta per cui si verificano frequenti “cross-over”, lo stesso farmaco viene posto da Autori diversi in classi differenti, es la Bunaftine che viene posta a volte nella classe 1a e a volte nella 3a. 1a Classe: Bloccano le correnti rapide del sodio durante la depolarizzazione determinando una riduzione della velocità di salita del potenziale d’azione a cui si accompagna una riduzione della velocità di conduzione, un aumento della soglia di eccitabilità e un aumento del periodo refrattario effettivo. 1.a: Prolungano la durata del potenziale di azione. Effetto sul canale del sodio modesto. Azione bloccante lieve. I farmaci che appartengono a Tab. 12.0.1

Confronto fra le varie classi di antiaritmici (Vaughan Williams, Current Therapy 2006)

Classe Effetti elettrofisiologici

Indicazioni cliniche / Possibili effetti collaterali

1a

Velocità della depolarizzazione lenta e rapida Ripolarizzazione APD TP ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari / Torsione di punta proaritmie

1b

V max Ripolarizzazione APD ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari / Proaritmie

1c

↔ Ripolarizzazione ↔ APD conduzione

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /Proaritmie, bradicardia blocco AV, effetti inotropi negativi

2°

V max ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /bradicardia blocco AV, Asma

3°

APD

Aritmie ventricolari

Ripolarizzazione

/Torsione di punta

ERP

bradicardia

Rapporto ERP/APD 4°

Velocità della depolarizzazione lenta

Aritmie

APD

sopraventricolari /bradicardia del seno blocco AV, effetti inotropi negativi

Legenda: aumento o prolungamento; riduzione; ↔ effetto minimo; durata del potenziale di azione (APD); soglia del livello del potenziale (TP); durata del periodo refrattario effettivo (ERP); velocità della depolarizzazione rapida (V max)

76

12. Antiaritmici

Tab. 12.0.2   Effetto dei vari farmaci antiaritmici sulle strutture cardiache Farmaci (gruppo) Struttura cardiaca

Nodo sul seno Atrio Vie accessorie Nodo AV His-Purkinje Ventricolo

Stabilizzanti di membrana (1A) (1B) (1C)

– + + – + +

– – ± – ± +

– ± + + + +

β bloccanti (2)

Amiodarone (3)

Verapamil (4)

+ – – + – ±

+ + + + – +

± – – + – ±

+ Effetto; – Non effetto; ± Effetto possibile.

questa sottoclasse (Chinidina, Disopiramide, Procainamide, Moricizina, Aimalina, Bunaftine) determinano un modesto allungamento o non variazione del potenziale di azione e riducono modicamente la conduzione. 1.b: Accorciano o non alterano il potenziale di azione. Effetto meno potente sui canali del sodio. Azione bloccante media. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Lidocaina, Difenilidantoina, Tocainide, Mexiletina, Aprindina) determinano una riduzione di durata del potenziale di azione senza influenzare la conduzione. 1.c: Non allunga o allunga poco la durata del potenziale di azione. Potente effetto sui canali del sodio. Azione bloccante intensa. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Encainide, Flecainide, Lorcainide e Propafenone) non alterano la durata del potenziale di azione, ma riducono marcatamente la conduzione. 2a Classe: β bloccanti. Allungano il periodo refrattario ed hanno un marcato effetto sulla conduzione ventricolare con periodi refrattari più lunghi e con distribuzione più omogenea che previene i rientri. Diminuiscono, inoltre, la velocità di conduzione del nodo AV ostacolando, in questa sede, le aritmie da rientro. 3a Classe: Bretilio, Amiodarone, Dofetilide, Sotalolo e Ibutilide. Tab. 12.0.3

1A

1B 1C 2

3   4

Efficacia dei diversi farmaci nelle aritmie Atriali

Ventricolari

++ ++ ++ +

++ ++ ++ +

{

Chinidina Procainamide Disopiramide Moricizina

{

Flecainide Propafenone

+++ +++

+++ +++

Propranololo Acebutolo Esmololo

++ ++ ++

+ ++ ++

Amiodarone Bretilio

+++

+++ +++

Verapamil Diltiazem

++ ++

{ { { {

Lidocaina Mexiletina Tocainide

++ + +

77

12. Antiaritmici

Agiscono sui canali del potassio e allungano la durata del periodo refrattario assoluto per un aumento della durata del potenziale di azione dovuto ad un rallentamento della velocità di ripolarizzazione. 4a Classe: Calcio antagonisti es Verapamil, Bepridil, Diltiazem. Bloccano i canali lenti del calcio, sono, quindi, particolarmente efficaci dove esistono fibre lente fisiologiche (nodo SA e AV) o patologiche (aree perinfartuali). Utilizzati nelle aritmie ipercinetiche sopraventricolari da rientro e nelle aritmie ipercinetiche ventricolari della fase iperacuta dell’infarto. 5a Classe: Adenosina e digitale e Magnesio

1. FARMACI  Digitale Nella terapia delle aritmie sono richiesti dosaggi più elevati che nell’insufficienza cardiaca (vedi cap 8).  Chinidina Ne esistono molte forme per cui occorre tenere presente l’equivalenza di azione: 200 mg di Chinidina base equivalgono a 275 mg di bisolfato, 290 di gluconato, 110 di Idrochinidina, 330 di poligalatturonato, 100 di feniletilbarbiturato e 333 di arabogalattano. Diidrochinidina cloridrato Idrochinidina Lirca cps 250 mg, preferita per terapie croniche. I dosaggi riportati sono sempre riferiti alla Chinidina base. Effetti   

cronotropo negativo inotropo negativo (azione lieve) diminuisce la permeabilità della fibrocellula cardiaca al K+

  

dromotropo negativo batmotropo negativo diminuisce le resistenze periferiche.

Rapido assorbimento intestinale. I picchi di concentrazione ematica vengono raggiunti in 2-4 ore. Il 40% viene eliminato in 6 ore, il 75% in 12 ore, il 90% in 24 ore. Somministrato per os ogni due ore raggiunge il plateau in 10-12 ore; somministrato ogni 4 ore raggiunge il plateau in 48-96 ore. Somministrata im l’azione inizia dopo 10 min e raggiunge il massimo dopo 1-2h. Le somministrazioni ev vengono oggi raramente impiegate essendo disponibili farmaci meno pericolosi (vedi cap 30). L’eliminazione avviene per lo più a livello renale. Livelli ematici ottimali: 2-5 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 10 mg/L. Uno stato ipocaliemico può provocare refrattarietà alla Chinidina. La somministrazione in paziente digitalizzato può determinare intossicazione digitalica, con meccanismo non noto, in questi casi è bene diminuire i dosaggi della digitale della metà e iniziare con i dosaggi di mantenimento di Chinidina; es di trattamento: Idrochinidina Ritardo 1-2 cpr 2 volte al dì + Lanoxin 0,125 mg/die. L’associazione con l’Amiodarone aumenta le concentrazioni ematiche della Chinidina con rischio di gravi aritmie. Oggi il farmaco viene impiegato più raramente per il rischio di morti improvvise (1%-2%), probabilmente imputabili ad aritmie ventricolari. Una torsione di punta è la probabile causa di sincope da Chinidina, si può verificare anche a basse dosi ed è potenziata dall’ipopotassiemia, ipomagnesiemia e bradicardia. Una terapia cronica in caso di fibrillazione atriale può aumentare la mortalità da 0,8 a 2,9/anno. Chinidizzazione  Nel caso di fibrillazione o flutter atriale alcuni Autori digitalizzano il paziente prima della chinidizzazione per il rischio che si possa instaurare un flutter atriale con conduzione 1:1, conseguente tachicardia e collasso. D’altro canto, però, la digitale e la chinidina hanno effetti opposti sull’atrio, quindi la digitalizzazione può diminuire le possibilità di successo chinidinico. È comunque opportuno impiegare preventivamente un agente bloccante il nodo AV; digitale, amiodarone o β bloccante, per ridurre il rischio di tachicardie.

78

12. Antiaritmici

Prima di iniziare la chinidizzazione somministrarne 200 mg, per saggiare se il paziente presenta ipersensibilità o idiosincrasia al farmaco.  300-400 mg/6h per 3 gg (facendo un ECG al giorno), sospendere se non si ottengono risultati dopo 72h. Altri metodi di chinidizzazione, ma più rischiosi:  Sokolow: 5 somministrazioni al giorno a distanza di 2h, iniziando con 200 mg ed aumentando di 100 mg/die fino alla conversione o alla comparsa di segni di tossicità.  Levine: 3 somministrazioni al giorno a distanza di 4h, iniziando con 200 mg e aumentando di 200 mg ogni dose successiva fino ad un massimo di 3 g/die. 200 mg/6h dal 1º al 3º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/4h dal 4º all’8º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/3h dal 9º al 13º giorno, se non si ottiene effetto cambiare farmaco. Mantenimento: 200 mg/6h. Indicazioni Controindicazioni  extrasistoli atriali  blocco A-V di 2º-3º grado  fibrillazione atriale  scompenso cardiaco  tachicardia sopraventricolare  intossicazione digitalica  extrasistoli ventricolari (negli  QT lungo ultimi due casi non è il farmaco  difetti cardiaci strutturali di prima scelta) Effetti collaterali 

diarrea, nausea, vomito  ipotensione (specialmente per ev) e parestesie, paralisi muscolari aritmie (ad alti dosaggi)  allungamento del QT che  allargamento del QRS (il predispone alle extrasistoli farmaco va sospeso se c’è stato ventricolari, tachicardia un allargamento del 50% in un ventricolare e fibrillazione soggetto normale o del 25% in ventricolare un soggetto con disturbi della  scotomi, acufeni, vertigini, conduzione intraventricolare) cefalea  potenzia l’attività dei dicumarolici e  trombocitopenia, anemia della digitale e la sua azione viene emolitica potenziata dall’Amiodarone  orticaria, dermatiti, febbre,  depressione miocardica proteinuria  

Se insorgono segni di intossicazione, sospendere il farmaco ed eventualmente ricorrere al lattato o al bicarbonato di sodio o all’emodialisi.  Procainamide Procainamide f im o ev 500 mg (non in commercio in Italia). Rapido assorbimento intestinale con massime concentrazioni plasmatiche in 60 min. Per ev gli effetti iniziano dopo solo 5-10 min. Emivita 3-4h. Eliminazione renale. A eccezione degli stati di emergenza, la via im è preferibile alla via ev. Livelli plasmatici utili: 4-10 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 12 mg/L. Indicazioni: extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari, aritmie sopraventricolari (non di prima scelta). Ha praticamente le stesse indicazioni della Xilocaina, spesso si usa quest’ultima nella fase acuta per ev e la Procainamide per os come mantenimento. Il suo impiego è stato ridotto dopo l’introduzione di altri farmaci meglio tollerati. Può essere usata anche in fase acuta: 200 mg (2 mL) ev in 2 min quindi 100 mg/5 min fino ad una dose massima di 1 g. Mantenimento 2-6 mg/min. La dose di mantenimento per os è 300 mg/4h. Controindicazioni: asma, LES, miastenia, ipopotassiemia, disturbi della conduzione e scompenso cardiaco. In caso di scompenso prima digitalizzare il paziente. Va usata con cautela se ci sono disturbi della conduzione A-V. Controindicato in pazienti con difetti cardiaci strutturali.

12. Antiaritmici

79

Effetti collaterali ipotensione, bradicardia, depressione  sindromi lupoidi (solo dopo terapie miocardica, allargamento del QRS e protratte) che possono persistere anche allungamento del QT mesi dopo la sospensione del farmaco  confusione mentale, insonnia  aritmie (solo a dosaggi elevati)  disturbi ematologici  febbre, rash, vomito e diarrea 

Le sue concentrazioni ematiche possono essere aumentate dall’associazione con Amiodarone, Cimetidina, Ranitidina e Trimetoprim. Oggi raramente impiegato.  Disopiramide Ritmodan cps 100 mg, cpr R 250 mg. La sua azione è simile a quella della Chinidina, rispetto alla quale è meglio tollerato, ma talvolta anche meno efficace. Azione anticolinergica e inotropa negativa. Il farmaco viene per lo più impiegato nelle terapie di mantenimento. Ben assorbito per os (80-100%), con picco di concentrazione ematica dopo 2h, emivita 5-6h. Eliminazione renale. Indicazioni: Extrasistoli atriali e ventricolari, mantenimento del ritmo sinusale. Controindicazioni: Blocco A-V, difetti cardiaci strutturali, glaucoma, ipertrofia prostatica, ipopotassiemia, allungamento del QT, scompenso o shock. Va sospeso in caso di allungamento del QRS superiore al 25%. Effetti collaterali: Disturbi intestinali, effetti anticolinergici tipo secchezza delle fauci e ritenzione urinaria, visioni colorate, nausea, vomito, vertigini, insonnia, nervosismo, agranulocitosi e scompenso cardiaco in cuori con alterata frazione di eiezione (molto importante), allunga il QT ed ha un effetto proaritmico. Livelli plasmatici terapeutici: 2-8 γ/mL. È più efficace nel mantenere che nel ripristinare il ritmo sinusale. La sua azione viene potenziata dai dicumarolici. Dose di attacco: 400-600 mg/die. Dose di mantenimento: 300 mg/die. Dose per ev: 2 mg/Kg in 3 min seguiti da 20 mg/min.  Bunaftine Dotato di un’azione simile alla Procainamide e alla Lidocaina ma con maggior azione cronotropa negativa e minor azione inotropa e dromotropa negativa. Indicazione: aritmie atriali e ventricolari. Controindicazioni: blocco A-V, scompenso cardiaco, ipopotassiemia e allungamento del QT. In fase acuta: 1/3 di fiala diluita in 10 mL di fisiologica, seguita dall’infusione di una fiala diluita in 100 mL da somministrare in 30 min. Dose di mantenimento: 2-4 cpr/die. Effetti collaterali: per os disturbi intestinali e per ev vertigini, ronzii auricolari, sensazioni di calore e disturbi della conduzione atrio-ventricolare.  Moricizina Ethmozine tav 200-250-300 mg (non in commercio in Italia). È stata sviluppata in Russia e successivamente approvata negli USA. Viene impiegata nelle aritmie ventricolari particolari. Appartiene alla 1a classe ma ha caratteristiche sia della sottoclasse A che della C. Riduce del 75% le aritmie in 2/3 dei pazienti. Dose 200-300 mg/8h. Effetti collaterali: bruciori epigastrici, bradicardia, scompenso cardiaco, fibrillazione ventricolare ex-novo, tachicardia ventricolare sostenuta, nausea, capogiri, cefalea. È ancora da stabilire quale sia la sua importanza.  Lidocaina Xilocaina Usata ev nelle fasi acute della terapia per la sua breve emivita, 1-3h una volta saturati i tessuti. Livelli ematici ottimali: 1-5 μg/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di solito si inizia con 1-2 mg/Kg in bolo ev (in 2 min) seguiti da 250 mL di soluzione glucosata al 5% con 1 g di Xilocaina da somministrare in 5-10h. I dosaggi per la terapia protratta sono negli adulti: 1-4 mg/min, nei bambini: 0,1-0,4 mg/min (25-50 γ/Kg/min). È opportuno dimezzare la dose se il paziente è sopra 70 anni o in shock o scompenso cardiaco o insufficienza epatica. I livelli ematici del farmaco possono cadere sotto il range terapeutico dopo 20-40 min dalla somministrazione del bolo e l’inizio dell’infusione. Per evitare questo «hiatus» terapeutico può essere somministrato un secondo bolo di 1 mg/Kg dopo 15 min di infusione, ripetibile dopo altri 15 min. Le preparazioni della Xilocaina sono a concentrazioni variabili, comunque

80

12. Antiaritmici

1 mL all’1% =10 mg, 1 mL al 2% =20 mg. Il farmaco, impiegato anche come anestetico locale, è inattivo per os e raramente impiegato per via im. Il Propranololo e la Cimetidina possono diminuirne la clearance mentre l’associazione con Tocainide o Mexiletina può provocare una tossicità nervosa da sommazione. Probabilmente meno efficace dell’Amiodarone e della Procainamide eccetto negli stati ischemici attivi. Indicazioni

Controindicazioni







aritmie ventricolari (extrasistoli, tachicardia) come profilattico durante infarto miocardico

 

ipovolemia disturbi della conduzione A-V bradicardia

Effetti collaterali insorgono di solito per tassi ematici superiori a 10 γ/mL o per dosaggi superiori a 5 mg/min. ipotensione (solo per alti dosaggi)   diplopia  disorientamento   sudorazione e vomito 

convulsioni, disturbi della conoscenza fino al coma depressione dei centri respiratori

Difenilidantoina Dintoina cpr 100 mg, Aurantin f im o ev 250 mg/5 mL. Ottimo assorbimento gastrointestinale. Per ev la sua azione è quasi immediata (30-60 min). Emivita 14-36h. Livelli ematici ottimali: 5-20 mg/L. Indicazioni: aritmie ventricolari e sopraventricolari, specie se da intossicazione digitalica. Nelle aritmie non dovute a intossicazione digitalica il farmaco è di 2a -3a scelta. Dosaggi: per os.: 1º giorno 1.000 mg, 2º giorno 500 mg, 3º e seg. 300 mg. Per ev: 250 mg (o 2-4 mg/Kg) in 5 min seguiti da 100 mg/15 min fino a ottenere l’effetto desiderato. Non diluire in glucosate. Somministrare a boli e non in perfusione periferica perché, avendo un pH di 11, può provocare flebiti. Il suo impiego si è ridotto dopo l’introduzione di nuovi farmaci più efficaci e meglio tollerati. Effetti collaterali: rari e compaiono per livelli superiori a 30 mg/L. Nistagmo, disturbi neurologici e mentali fino al coma, diminuzione della contrattilità miocardica e depressione respiratoria, anemia megaloblastica per interferenza con i folati. La via intramuscolare non viene impiegata perché ha un assorbimento irregolare e può provocare necrosi tissutale. Potenzia l’attività dei dicumarolici e diminuisce le concentrazioni ematiche della chinidina.  Mexiletina Mexitil cps 200 mg, f ev 250 mg (non in commercio in Italia). Antiaritmico dotato di un potente effetto membrano-depressore (ma non simpaticolitico) e forte azione anticonvulsiva. Simile alla Lidocaina, ma meno efficace. Somministrazioni anche prolungate per via orale sono ben tollerate. La Fenitoina, la Rifampicina e il fumo di sigarette ne accelerano il catabolismo e ne riducono le concentrazioni ematiche. Indicazioni: aritmie ventricolari specie post-infartuali o da digitale. Controindicazioni: bradicardia, ipotensione, blocchi e insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: disturbi intestinali, sonnolenza e intensificazione del tremore nei Parkinsoniani, parestesie, atassia, tossicità epatica, discrasie ematiche, disturbi visivi, confusione mentale, ipotensione e bradicardia. Dose di attacco: 600-800 mg per os. Per via ev: 250 mg in 5-10 min seguiti da 250 mg in 1h, quindi 250 mg in 2 ore, infine 0,05-1 mg/min. Dose di mantenimento: 200 mg/8h per os.  Propafenone Rytmonorm cpr 150-300 mg, cps 325-425 mg, f ev 70 mg. Ben assorbito per os. Particolarmente efficace nelle aritmie sopraventricolari e tachicardie ventricolari e nel WPW. Efficace come l’Amiodarone e più della Disopiramide rispetto alla quale è meno inotropo negativo. Controindicazioni: insufficienza cardiaca, deficit strutturali cardiaci, shock cardiaco, grave bradicardia, disturbi della conduzione a livello atriale o ventricolare, importanti alterazioni elettrolitiche, gravi pneumopatie ostruttive e ipotensione marcata. Metabolizzazione epatica, escrezione renale. Effetti 

81

12. Antiaritmici

collaterali: antimuscarinici tipo secchezza delle fauci, sapore salato in bocca, stipsi, cefalea, vertigini, visione confusa, scotomi, disturbi intestinali e bradicardia, allargamento del QRS (sospendere se superiore del 20%), aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, aumento delle transaminasi ed epatite colostatica.Aumenta l’effetto delle digitale, β bloccanti, Chinidina e Warfarin. Dosaggio: per os 150-300 mg/8h, ev: 0,5-2 mg/Kg in 5-10 min quindi 1 mg/min diluito in glucosata al 5%. Livelli terapeutici 0,5-1,8 γ/ mL. È uno dei farmaci più impiegati. Tab. 12.1.1 Terapia cronica antiaritmica: criteri di scelta dei farmaci Farmaco Chinidina Disopiramide Procainamide Mexiletina Propafenone Flecainide β bloccanti Amiodarone Verapamil (Diltiazem) Digitale

Prevenzione TV Terapia BEV Prevenzione FA Prevenzione WPW ++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

0

0

++

0

Indicazione elettiva: + + + ; Indicazione adeguata: + + ; Indicazione possibile: + ; Non indicazione: 0. TV = tachicardia ventricolare; BEV = battiti ectopici ventricolari; FA = fibrillazione atriale; WPW = sindromi da pre-eccitazione ventricolare.  Flecainide Almarytm cpr 100 mg, f u osp 150 mg Fleiderina cpr RP 50,100,150,200 mg. Impiegato nelle aritmie ventricolari, alle dosi di 100-300 mg/die, ha dimostrato discreta efficacia, ma, a causa degli effetti collaterali (vertigini, scotomi, cefalea, parestesie, diminuzione dell’acutezza visiva, impotenza, aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, blocco A-V), il suo impiego è da limitare ai casi gravi di aritmie ipercinetiche ventricolari pericolose che non hanno risposto a farmaci più sperimentati o meglio tollerati. Controindicato nei blocchi cardiaci, negli ischemici e nei pazienti con deficit strutturali cardiaci (Hongo, Current Therapy 2007). L’impiego nel periodo post-infartuale nei pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è stato associato a un raddoppio della mortalità. La lunga emivita ne permette la somministrazione ogni 12h. Livelli terapeutici: 0,2-1 μg/mL. Per l’effetto inotropo negativo è sconsigliabile se la frazione di eiezione è ridotta o in associazione al Verapamil o alla Disopiramide. Sembra più efficace della Chinidina, della Disopiramide e dell’Amiodarone sulle aritmie ventricolari. Utile nel WPW con fibrillazione atriale.  β bloccanti Vedi cap 7 par 2. Indicazioni: aritmie atriali (specie se da digitale), aritmie da aumentato tono adrenergico (sindrome ipercinetica, ipertiroidismo ecc), tachicardie sopraventricolari (farmaco di 2a scelta).Dosaggi: per os: 10-40 mg/8h di Propranololo; per ev: 1-3 mg di propranololo diluiti in 50 mL di glucosata al 5% da somministrare lentamente, non più di 1 mg/min (0,075-0,15 mg/Kg). Inizio di azione 4 min, durata 3h. Se dopo 3 min non si è avuta risposta si può ripetere la dose iniziale, senza superare tuttavia la dose complessiva di 0,15 mg/Kg/6h. Per la breve emivita utile l’Esmololo (vedi cap 7).  Amiodarone Cordarone cps 200 mg, f 150 mg. Impiegato nelle fibrillazioni atriali e aritmie ventricolari resistenti ad altri farmaci. È uno dei farmaci più efficaci in terapia cronica, ha il grande vantaggio di essere impiegabile anche in caso di bassa frazione di eiezione. Farmaco molto efficace e utile nelle urgenze, mentre l’impiego in terapie croniche è limitato dai numerosi effetti collaterali: nausea, cefalea, bradicardia, ipotensione, microdepositi

82

12. Antiaritmici

corneali giallo-bruni di solito asintomatici (reversibili in 2-3 mesi e prevenibili interrompendo la terapia per una settimana ogni 1-2 mesi), fotofobia, aloni luminosi bleu-verdi, visione confusa, pigmentazione cutanea (dopo trattamenti prolungati per oltre 4-6 mesi), fotosensibilizzazione nel 10% (evitare l’esposizione al sole o impiegare protettori solari) che non implica sospensione, allungamento del QT, fibrosi retroperitoneale (reversibile e solo per dosaggi elevati), eccezionalmente tremori, neuropatia periferica e pneumopatie interstiziali (2,5%) che possono risultare mortali nel 10% dei casi, epatossicità con aumento delle transaminasi (10%), aggravamento delle aritmie. Tireotossicosi (vedi cap 65 par 5). Trattamenti ininterrotti per più di 6 mesi possono interferire con l’attività tiroidea (ogni compressa contiene 75 mg di iodio) provocando ipotiroidismo nel 3% dei casi o una elevazione asintomatica dei livelli di TSH nel 17% dei casi. Va usato con cautela in presenza di bradicardia, disturbi della conduzione A-V, ipotrombinemia. Potenzia la digitale, la chinidina, i dicumarolici, la disopiramide, il diltiazem, il propafenone, la mexiletina, la procainamide, i β bloccanti, i calcio antagonisti e gli anestetici. Controindicazioni: bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, blocco A-V, turbe della conduzione trifascicolare ed ipotensione, tireopatie e gravidanza (rischi per la tiroide del feto). Dosi di attacco per os: 3 cps/die per 5-10 gg seguite da 2 cps/die per altri 5-10 gg; mantenimento: 1-2 cps/die per 5 gg/sett. Altri consigliano dosaggi più elevati: 4-8 cps/die per 1-3 sett poi ½-2 cps/die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il prodotto in fiale ev 150 mg/3 mL (per uso ospedaliero) è indicato in caso di extrasistoli o flutter atriale, tachicardie sinusali e giunzionali, extrasistoli o tachicardie ventricolari. Dose di attacco per ev: 150 mg in 10 min quindi 1 mg/min per 6h quindi 0,75 mg/min fino alla 24a h. Il mantenimento viene fatto per os (vedi sopra). Il dosaggio nella prima settimana è di 10-15 g. Livelli plasmatici terapeutici: 1-5 γ/mL.  Dronedarone Multaq cpr 200 mg. Dose: 400 mg/12h. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Analogo dell’Amiodarone, privo di iodio, meno lipofilo e con un’emivita più breve (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Bloccante dei canali del potassio, sodio e calcio con attività α e β bloccante. Indicazioni: approvato dalla FDA per la fibrillazione atriale parossistica o persistente non permanente e flutter atriale (The Med. Letter 1380; 2012). Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, rash, fotosensibilità, aumenta intervallo QTc ma non dà disturbi tiroidei, polmonari e oculari (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Può causare danno epatico e insufficienza epatica grave si raccomanda quindi di monitorizzare gli enzimi epatici (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicazioni: scompenso cardiaco classe IV o II-III con episodio recente, blocco A-V di 2°-3° grado, patologie del nodo del seno o bradicardia <50 bpm e gravidanza (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Consigliato solo per terapie a breve-medio termine ed evitato in caso di fibrillazione atriale permanente (Lip, Lancet 379, 648, 2012). È un inibitore moderato del CYP3A4 e 2D6. La biodisponibilità del 15% aumenta di 3-4 volte se preso con i pasti (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Necessario ridurre i dosaggi di Warfarin, statine e digossina e altri farmaci metabolizzati dal CYP3A se associati (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Sembra meno efficace dell’Amiodarone (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). La dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo, all’età e alla clearance della Creatinina (Lip, Lancet 379, 648, 2012).  Bretilio Tosilato Bretylate f 2cc = 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la trasmissione a livello delle fibre nervose simpatiche post-gangliari. Inibisce la liberazione di Noradrenalina e blocca la reuptake dell’Adrenalina e della Noradrenalina e quindi potenzia l’effetto delle catecolamine som-

12. Antiaritmici

83

ministrate. Indicazioni: aritmie ventricolari (tachicardia e fibrillazione), va riservato ai casi refrattari dove è efficace nel 50% dei casi. È dotato, a differenza degli altri, di un’azione inotropa positiva, probabilmente perché aumenta la sensibilità del cuore alle catecolamine endogene. Dosaggio: per via ev 5-12 mg/Kg diluiti in 50 mL di destrosio al 5% da somministrare in 5-10 min (può insorgere vomito). Inizio di azione dopo 15 min. Dopo 5-10 min si può ripetere 5-10 mg/Kg. Mantenimento: 5-10 mg/Kg/6h da somministrare in 8 min. Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5-1,5 ng/mL. Per via im non somministrare più di 150 mg per ogni punto o sede di inoculazione. Controindicazioni: infarto recente, feocromocitoma, arteriosclerosi cerebrale o coronarica. Il farmaco veniva impiegato anche come ipotensivo (l’azione ipotensiva è analoga a quella della Guanetidina, ma con la differenza che non provoca deplezione di Noradrenalina). Effetti collaterali: nausea, vomito, rash, disfunzioni renali, ipotensione (se il paziente non è supino).  Verapamil Isoptin cf 40-80 mg; cpr R 120-180-240 mg; f ev 5 mg. Appartiene al gruppo dei calcio-antagonisti (vedi cap 5). Somministrazione: nei casi acuti si inizia con 5 mg ev, lentamente e sotto controllo elettrocardiografico, ripetibili dopo 10 min se non c’è stato effetto. Dose 70-150 μg/ Kg. Livelli ematici ottimali: 0,1-0,4 μg/mL. È sconsigliabile superare un dosaggio totale superiore ai 12 mg. Una volta ottenuta risposta si fa terapia di mantenimento con 40-80 mg/8h per os. Assorbimento per os 90%. Inizio di azione entro 2 min per ev ed entro 2h per os. Massimo effetto dopo 10-15 min per ev e dopo 5h per os. Emivita 7h. Effetti collaterali: nausea, malessere, ipotensione, vertigini, vampate di calore, cefalee, edemi periferici e raramente iperplasia gengivale, iperprolattinemia, galattorrea e stipsi anche importante. Se somministrato ev velocemente si può verificare ipotensione e blocco cardiaco transitorio. Indicazioni: extrasistoli e fibrillazione atriale, tachicardie sopraventricolari (azione più modesta nelle tachicardie sinusali). Impiegato anche nell’angina. Non essendo un β-bloccante può essere impiegato nei casi in cui questi sono controindicati. Controindicazioni: shock cardiogeno (ha un’azione inotropa negativa), infarto in fase acuta, blocco A-V di 2º-3º grado, intossicazione digitalica, cardiopatie scompensate (in tal caso può essere impiegato con cautela dopo la digitalizzazione) e WPW. Non associare Disopiramide, l’associazione con β bloccanti o Chinidina richiede cautela per il rischio di ipotensioni. Aumenta fino al 75% le concentrazioni della digitale per cui, in caso di impiego a dosaggio pieno, occorre dimezzare la dose della digitale. Potenzia l’attività dei dicumarolici, riduce il metabolismo della Carbamazepina (vedi cap 76) aumentandone la neurotossicità, dimezzare quindi le dosi della Carbamazepina specie se, il Verapamil, è impiegato ad alte dosi (360 mg/die).  Diltiazem Dilzene cpr rm 60-120-300 mg. Dosaggio ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile in caso di mancata risposta, dopo 15 min alle dosi di 0,35 mg/Kg. La dose di mantenimento è 5-15 mg/ora in perfusione. Dosaggio per os 30-90 mg/8h. Per la trattazione completa vedi cap 5.  Adenosina Krenosin f 6 mg/2 mL. α agonista per uso ev, assai efficace 1 nell’arrestare molte aritmie sopraventricolari da rientro, coinvolgenti il nodo AV. Per la breve emivita (9-12 s) molti lo preferiscono al Verapamil per il trattamento delle tachicardie sopraventricolari associate ad ipotensione. Dose 6 mg in 1-3 min ripetibili dopo 1-3 min con dosaggio massimo di 12 mg per 2 volte. È efficace nel 95% delle tachicardie da rientro. Utilizzata per la diagnosi di flutter, anche se non riesce a convertirlo, così come non converte le tachicardie multifocali atriali e la fibrillazione atriale (Sandesara, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: dispnea transitoria, vampate e ipotensione lieve, bradicardie spiccate con lunghe pause. Controindicato in caso di WPW

84

12. Antiaritmici

o di trapianto cardiaco. La Teofillina e la Caffeina ne antagonizzano l’effetto, il Dipiridamolo lo potenzia (Sandesara, Current Therapy 2008).  Ibutilide Corvert f ev 10 mL (87 μg/mL). Viene impiegato ev alle dosi di 1 mg in 10 min ripetibile una volta. È utile nel 60% dei flutter e nel 50% delle fibrillazioni atriali. Il paziente va monitorizzato per 4h dopo la somministrazione per il rischio di pro-aritmie. Effetti collaterali: allungamento del QT (evitare associazioni con farmaci dotati di analogo effetto) e torsioni di punta nel 5% dei casi. Non provoca ipotensione. Aumenta la risposta alla cardioversione ma è da evitare se la contrattilità miocardica è ridotta.  Dofetilide Tikosyn (non in commercio in Italia). Blocca selettivamente un tipo di canale di potassio prolungando il potenziale di azione e l’intervallo QT, sono quindi da evitare le associazioni con farmaci con effetto analogo tipo Sotalolo, Amiodarone, Triciclici ecc. Le concentrazioni ematiche del farmaco possono essere aumentate dalla Cimetidina, Ketokonazolo, Cotrimoxazolo, Verapamil ecc. Interferenza lieve con i Dicumarolici. Effetti collaterali: cefalea, crampi muscolari, allungamento del QT, torsione di punta nello 0,8% e nel 3% se c’è disfunzione ventricolare sinistra. Ridurre le dosi in caso di insufficienza renale. In fase acuta è efficace nel 30% delle fibrillazioni atriali in 6h con minime ripercussioni emodinamiche. Non è associato ad aumento della mortalità in pazienti con bassa frazione di eiezione. Dosaggio 0,5 mg/12h. Per ora l’impiego è soltanto ospedaliero.  Vernakalant Sembra particolarmente selettivo a livello atriale, agendo sulle correnti di potassio ritardate ultrarapide e come bloccante sui canali del sodio e del potassio (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Dose: 3 mg/Kg ev e 2 mg/Kg dopo 15 min in caso di insuccesso. Viene metabolizzato dal CYP2D6. Non disponibile per somministrazione orale (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Approvato in Europa per la conversione rapida in caso di fibrillazione recente, ≤ 3gg in caso di pazienti chirurgici, ≤ 7gg se non chirurgici (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicato in caso di ipotensione, scompenso cardiaco severo, patologie valvolari, QT prolungati e bradicardia (Lip, Lancet 379, 648, 2012).

Altri antiaritmici ventricolari

 Tocainide Tonocard cps 400-600 mg, f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Analoga alla Xilocaina, attiva per os, raggiunge il picco della concentrazione ematica dopo 1-4h. Emivita 12h. Dosaggio: 200-400 mg/8h. Concentrazioni ematiche efficaci: 5-10 μg/mL. Indicazioni: aritmie ventricolari refrattarie. Effetti collaterali (70%): disturbi intestinali e del SNC reversibili con la diminuzione dei dosaggi; più raramente agranulocitosi (0,2%), polmoniti e fibrosi polmonari. Può essere associata alla Mexiletina e alla Chinidina con riduzione dei dosaggi e degli effetti collaterali.  Encainide Enkaid cpr 25-35-50 mg (non in commercio in Italia). Analoga al precedente ha dimostrato buona efficacia nelle aritmie ventricolari e buona tollerabilità. Dosaggio 25 mg/6-8h. In terapie croniche è stato rilevato un aumento della mortalità. Effetti collaterali: atassia, vertigini, diplopia, scotomi, disturbi intestinali e nel 10% dei casi aggravamento dell’aritmia. Ai dosaggi standard non ha effetto inotropo negativo.  Lorcainide Remivox (non in commercio in Italia). Analoga ai precedenti, impiegata a dosaggi di 160-320 mg/6h.  Cibenzolina: derivato imidazolico con struttura diversa dagli altri e con proprietà della 1a, 3 a e 4 a classe. Dosaggio 65 mg/4-6h.  Ranolazina (vedi cap 25 par 2), oltre all’azione antianginosa sembra avere anche un’azione antiaritmica (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010).

Miscellanea

Soluzioni ripolarizzanti: Possono risultare efficaci in caso di extrasistoli da digitale e/o diuretici e di tachicardia sopraventricolare. In caso di potassiemia normale o bassa si somministri una soluzione da 500 mL di destrosio al 10% con insulina

12. Antiaritmici

85

(1 U/3 g di zucchero) e 40 mEq di Potassio (KCl). Tale soluzione verrà somministrata alla velocità di 100 mL/h. Occorrerà seguire con accuratezza i valori della potassiemia che potrà abbassarsi nonostante i 40 mEq di potassio. La soluzione è detta «ripolarizzante». Nei casi di iperpotassiemia si potrà usare la stessa soluzione senza il Potassio al fine di far penetrare all’interno delle cellule il potassio ematico. Nel caso ci sia pericolo di sovraccarico idrico o scompenso cardiaco potranno essere usate soluzioni glucosate a maggiore concentrazione, es 50%. Terapia adiuvante (upstream therapy): sembrano avere un’azione sul mantenimento del ritmo sinusale gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3. Solfato di magnesio: Indicazioni: aritmie su base anossica e torsioni di punta, specialmente se farmaco indotta. Preparazioni al 10%-20% (1 mL = 100-200 mg). Va somministrato ev 40-80 mg/Kg. In via profilattica 1-2 g in bolo. Controindicazione assoluta: disturbi della conduzione e scompenso. Rarissimi gli effetti collaterali: lieve depressione dei centri respiratori. Raramente impiegato. Atropina (vedi cap 4) Usata nelle bradicardie sinusali e nelle fibrillazioni atriali a bassa frequenza ventricolare. Dosi: 0,01 mg/Kg ev o im.

2. CARDIOVERSIONE ELETTRICA

Viene impiegata nei seguenti casi:  fibrillazione atriale (efficacia 93%)  flutter atriale (efficacia 97%)  tachicardia sopraventricolare (efficacia 70%)  tachicardia ventricolare (efficacia 98%) Controindicazioni Complicanze  tachicardia sinusale  ustioni nella sede di appli aritmie da digitale cazione degli elettrodi  pazienti con intolleranza alla chinidi dolori muscolari dovuti na e ad altri antiaritmici di manteni- alla brusca contrazione mento  aumento degli enzimi  fibrillazione atriale da ipertiroidismo CPK, GOT, LDH (rara(va prima trattata la malattia di base) mente)  pazienti coronaropatici in fibrillazio edema polmonare (rarane atriale con bassa frequenza ventri- mente) colare senza digitale  blocco A-V completo (vedi cap 30 par 13) Tecnica  interruzione, da almeno 2-4 gg, della digitale e dei diuretici;  terapia anticoagulante nelle ultime 2-4 settimane e continuata poi per altre 2 settimane e/o escludere con ecocardiografia la presenza di trombi;  chinidizzazione 24-48h prima (o farmaci alternativi);  anestesia generale (il paziente va ben fissato al letto); spalmare abbondantemente gli elettrodi del defibrillatore con pasta conduttrice al fine di evitare le ustioni;  porre gli elettrodi: il primo al 2º-3º spazio intercostale sulla marginosternale destra, il secondo sulla parte sinistra della zona interscapolare o posteriormente l’efficacia è uguale;  la scarica è sincronizzata con l’ECG al fine di evitare che cada sul tratto “vulnerabile” dell’ST con conseguente fibrillazione ventricolare;  iniziare con 50-100 Ws per il flutter atriale e 200 Ws per la fibrillazione atriale e la tachicardia sopraventricolare. Se inefficace si aumenti il voltaggio a 360 Ws ripetibili;  se insorgono aritmie ventricolari somministrare 50-100 mg di Xilocaina in bolo ev. Alcuni usano la Xilocaina a scopo profilattico, altri 0,4 mg di Atropina ev;  se insorge fibrillazione ventricolare, shock non sincronizzato con 400 Ws;  nei pazienti obesi si possono impiegare due cateteri multipolari, uno in seno coronarico e uno sulla parete laterale dell’atrio destro.

86

12. Antiaritmici

3. ELETTROSTIMOLAZIONE  Per approfondire Epstein, Circulation 127; e283;2013 Di emergenza

Due elettrodi posti sulla parete toracica (alla base e alla punta del cuore) vengono collegati con un generatore di impulsi. Inconvenienti: ustioni, dolorose contrazioni muscolari. Il pacing temporaneo può essere molto doloroso e spesso necessita di sedazione (Anderson, Current Therapy 2013). Vi si può ricorrere solo nelle urgenze e per pochi secondi o minuti durante i quali si allestiscono altri tipi di stimolazione.  Infissione percutanea di un catetere stimolatore direttamente nella parete ventricolare destra o sinistra (gravi i rischi di lesioni coronariche o tamponamenti cardiaci). 

Temporanea

A volte un catetere stimolatore transvenoso endocardico o transesofageo può essere efficace là dove altre forme terapeutiche hanno fallito o sono controindicate. Viene spesso usato con successo nella prevenzione delle tachicardie parossistiche ventricolari e delle fibrillazioni ventricolari. La frequenza necessaria per ottenere la cattura «overdriving» in assenza di blocchi AV è 120-150/min. Il catetere stimolatore viene posto, sotto controllo scopico, in atrio destro. È meno rischioso della CV, non richiede anestesia e può essere fatto anche sotto trattamento digitalico.

Permanente

Endocardico: con catetere transvenoso posizionato in ventricolo destro. Può comunque favorire un rimodellamento ventricolare, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco e morte prematura (Anderson, Current Therapy 2013). Le zone preferite sono: auricola atrio dx, Bachmann bundle, apice ventricolare dx, tratto di efflusso, seno coronarico, ventricolo sinistro (Anderson, Current Therapy 2013), programmando in modo da minimizzare il pacing ventricolare (Anderson, Current Therapy 2013). In caso di rimodellamento si può passare ad una terapia resincronizzante (Tops, JACC 54, 764; 2009).  Epimiocardico: l’elettrodo viene infisso nella parete ventricolare. La via di accesso può essere toracotomica, sternotomica, sottoxifoidea. 

Indicazioni al Pace-Maker definitivo  Blocco A-V congenito sintomatico (lipotimie, MAS ecc) o associato a cardiopatia o cardiomegalia o scompenso o in caso che la frequenza non aumenti sotto stress  Blocco chirurgico irreversibile da oltre 30 gg. Blocco di III-II grado (I-II tipo di Mobitz)  Blocco A-V totale parossistico, intermittente o variabile  Blocco A-V totale con frequenza relativamente elevata dei centri automatici secondari  Fibrillazione atriale lenta, fibrillo-flutter con disturbi della conduzione A-V  Blocco senoatriale complicato da tachiaritmie  Sick-Sinus sindrome  Blocchi AV acquisiti (vedi cap 30 par 2)  Bradicardia sinusale sintomatica Cause di malfunzionamento  Dislocazione dell’elettrodo  Aumento della soglia (per fibrosi en Infezioni docardica, alterazioni ischemiche, far Rottura dell’elettrocatetere maci ecc) da trattare con cortisonici  Esaurimento delle batterie

12. Antiaritmici

87

4. DEFIBRILLATORI IMPIANTABILI  Per approfondire Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2015 Adler, Circulation 127; 854; 2013

Vanno indagate le malattie ereditarie dei canali ionici con rischio di morte improvvisa, come la sindrome del QT lungo o la sindrome di Brugada o malattie strutturali come la displasia ventricolare destra aritmogena, cardiomiopatia ipertrofica e alcune cardiopatie congenite che, essendo rare, mancano di studi randomizzati (The Med. Letter 1304; 2009). Ricordiamo che l’impianto di defibrillatori non è privo di complicanze periprocedurali (Van Ress, JACC 58, 10; 2011) e possono esservi in più rischi di alterata analisi, erogazione di scariche inappropriate con aumento dell’ansia e danno miocardico (The Med. Letter 1304; 2009). Aspetti Clinici 12.4.1 Negli adulti  Indicato in: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare sostenuta ed emodinamicamente instabile - FE del ventricolo sinistro < 30% dovuto a infarto miocardico dopo almeno 40 gg JAMA http://com4pub.com/ - Pazienti con difetti cardiaci strutturali e con TV qr/?id=259 - Pazienti con sincopi idiopatiche ma con TV e FV inducibili - Pazienti con cardiomiopatia dilatativa non ischemici ma con FE ≤ 35% - Pazienti con FE < 40% post ischemica ma con TV e FV inducibili  Consigliato in: - Pazienti con sincopi idiopatiche, disfunzione ventricolare significativa e cardiomiopatie dilatative non ischemiche - Pazienti con TV sostenute, non ospedalizzati in attesa di trapianto, con sindrome di Brugada che hanno avuto sincopi o TV documentate - Pazienti con TV polimorfe catecolaminergiche, che hanno TV sostenute o sincopi, in terapia con β bloccanti - Pazienti con sarcoidosi cardiaca, miocardite a cellule giganti e morbo di Chagas - Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Displasia ventricolare destra aritmogena con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Pazienti con QT lungo, con sincopi e TV, in terapia con β bloccanti  Da valutare: - Pazienti con ventricolo sinistro non compattato - FE ≤ 35% non ischemica in classe NYHA I - QT lungo e fattori di rischio per morte improvvisa - Displasie cardiache con sincopi - Cardiomiopatie familiari associate a morte improvvisa

Nei bambini Indicato: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco che non aveva cause reversibili - Sintomatici per TV sostenuta e difetti cardiaci congeniti  Consigliato: - Difetti cardiaci congeniti con sincopi ricorrenti idiopatiche, con disfunzione ventricolare o aritmie ventricolari inducibili 

IMMUNOSOPPRESSORI

13

1. CORTISONICI Farmaci molto usati per la loro proprietà antinfiammatoria, ostacolano infatti la dilatazione capillare, l’edema locale, la migrazione leucocitaria e la deposizione di collageno da parte dei fibroblasti a seguito di stimoli meccanici, immunologici, infettivi e chimici. A dosi elevate hanno anche un potere linfocitolitico, per cui vengono impiegati nelle malattie immunitarie e nella terapia antirigetto dei trapianti. Inibiscono la sintesi delle Prostaglan‑ dine, tramite il blocco della fosfolipasi, inibendo la liberazione dell’acido arachidonico dai fosfolipidi. Il meccanismo di azione diverso da quello dei FANS (che bloccano la cicloossigenasi) spiega anche il blocco dei Leuco‑ trieni (vedi cap 3). Vengono rapidamente assorbiti a livello gastrointestinale e dopo 1-2h dalla somministrazione raggiungono il picco della concentrazione ematica. Vengono metabolizzati per l’80% dal fegato. La via orale è di scelta nelle terapie croniche, quella parenterale nelle urgenze e la terapia «a boli» quando non è possibile per os.

Effetti collaterali

La loro frequenza è in rapporto alla natura del cortisonico usato, ai dosaggi e alla durata della terapia:  iperglicemia, aumento di peso, alterazioni del metabolismo lipidico;  insulinoresistenza;  ritenzione di Na, perdita di K con le urine ed edemi;  ritardato accrescimento e pseudotumor cerebri in età infantile;  ipertensione;  disturbi dell’apparato visivo, miopia, cataratte, aumento della pressione intraoculare;  osteoporosi (per terapie prolungate oltre 6 mesi);  disturbi del SNC: irritabilità, euforia e insonnia;  diminuita resistenza alle infezioni, riacutizzazione di TBC;  aspetto cushingoide;  ulcera peptica (per lo più gastrica), più in rapporto ai dosaggi che non alla durata del trattamento;  pancreatiti acute e atrofie pancreatiche;  insufficienza surrenale al momento della sospensione della terapia. Per la prevenzione di tale complicanza è più utile somministrare i cortisonici a giorni alterni e sospenderli gradualmente, piuttosto che la somministrazione di ACTH. Il cortisonico di riferimento è il Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Gli effetti collaterali sono, ovviamente, in rapporto ai dosaggi; es nei trattamenti protratti la sindrome di Cushing è rara per dosi inferiori a 0,15 mg/Kg/die, è frequente per dosi di 0,5 mg/Kg/die ed è quasi la regola per dosaggi superiori a 1 mg/Kg/die. Una terapia ad alte dosi (> 0,5mg/ Kg/die di Prednisone) determinano un ridotto assorbimento intestinale e un’aumentata escrezione renale del Calcio, apoptosi degli osteoclasti e osteociti, ridotta funzionalità degli osteoblasti. Occorre monitorizzare la densitometria ossea, la calciuria e N-telopeptide anche per dosaggi di 0,1 mg/Kg/die che possono determinare osteoporosi. I Bifosfonati sono utili nel contrastare questi effetti negativi a livello osseo, presenti anche nelle somministrazioni per aerosol, e riducono del 70% l’incidenza di fratture (vedi cap 73). Nei pazienti con ipoalbuminemia (< 2,5 g/100 mL) l’incidenza degli effetti collaterali raddoppia perché abitualmente l’80% del cortisone è legato ad una α globulina (la transcortina) e, quando questa è saturata, all’Albumina. È proprio la parte legata all’albumina, più che quella libera, che esercita la sua attività sulle cellule. In questi casi,

90

13. Immunosoppressori

come anche in caso di ipotiroidismo ed epatopatie, i dosaggi andranno adeguatamente ridotti.

Accorgimenti per minimizzare gli effetti nocivi

        

Ridurre i dosaggi non appena il quadro clinico lo permette Somministrare a giorni alterni Controllare il peso e la pressione (specie nelle prime due settimane di trattamento) Controllare frequentemente: emocromo, VES, glicosuria, potassiemia Dieta iperproteica con adeguate quantità di calcio Se si sviluppa edema: restrizione idrosalina ed eventualmente diuretici Somministrare del KCl per os (nei trattamenti prolungati) Somministrare anabolizzanti (nei trattamenti prolungati) Non sospendere mai bruscamente la terapia

Prevenzione e terapia delle complicanze e degli effetti secondari

Aumento ponderale: restrizione calorica Diabete: restrizione calorica e della quota glicidica, se non sufficiente ricorrere agli antidiabetici orali ed eventualmente all’insulina  Disturbi psichici: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Pseudotumor cerebri: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Ulcera: antistaminici H2 ed inibitori protonici (vedi cap 41)  Osteoporosi: diminuzione o meglio sospensione del farmaco o associazione di bifosfonati (vedi cap 73 par 1)  Insufficienza surrenale: cicli brevi, dosaggi più bassi e sospensione graduale. Impiegare cortisonici a breve durata al mattino e passare, appena possibile, a dosaggi doppi ogni 48h  Infezioni: diminuzione dei dosaggi ed antibioticoterapia mirata (per la profilassi antitubercolare (vedi cap 59 par 13)  Ipertensione o edemi: diminuzione del sale nella dieta e diuretici.  

Non esiste possibilità di profilassi o di terapia dell’arrossamento del volto, delle strie cutanee, dell’irsutismo e dell’acne. Occorre sospendere la terapia in caso di psicosi, vasculiti, porpora, miopatie e pancreatite.

Indicazioni

Endocrinopatie  Malattie reumatiche del connettivo: artriti, sclerodermia ecc  Malattie dermatologiche: pemfigo, eritema polimorfo, dermatite esfoliativa  Malattie allergiche: asma bronchiale, malattia da siero, reazioni di ipersensibilità  Malattie oftalmiche: iriti ed iridocicliti allergiche  Malattie respiratorie: sarcoidosi  Malattie ematologiche: porpora idiopatica, anemia emolitica autoimmune  Malattie neoplastiche in associazione alla chemioterapia  Malattie gastrointestinali: colite ulcerosa, morbo di Crohn ecc  Malattie neurologiche: sclerosi multipla, miastenia, edema cerebrale, ecc 

Controindicazioni

Assolute Relative  Ulcera peptica (rischio di emor Ipertensione lieve ragia e perforazione)  Diabete lieve  Ipertensione arteriosa grave  Infezioni, TBC  Osteoporosi marcata  Cardiopatie  Psicosi  Insufficienza renale (eccetto nefrosi)  Diabete mellito grave  Distiroidismo (trattamenti prolungati  Glaucoma, cataratta, cheratite   possono provocare depressione herpetica   dell’attività tiroidea)  Infezioni fungine sistemiche

91

13. Immunosoppressori

Precauzioni

Aumentare i dosaggi in caso di stress (es interventi chirurgici), ricordarsi che si può avere mascheramento della sintomatologia clinica. Flebocortid: Cortone: Ledercort: Decadron: Urbason: Urbason solubile: Solu-Medrol: Fluprednisolone Selectren: Betametasone Bentelan: Deflazacort Flantadin: Idrocortisone Cortisone Triamcinolone Desametasone Metilprednisolone

f 25-100-500-2000 mg cpr 25 mg cpr 4-8 mg, scir 0,04% cpr 0,75-0,5 mg f 4-8 mg cpr 4 mg f 20-40-250 mg f 40-125-500-1000-2000 mg Non in commercio in Italia cpr 0,5 mg; f 1,5-5 mg cpr R 1 mg, f Depot 1 mg cpr 6-30 mg

Cortisonici per uso topico

A livello cutaneo esistono vari prodotti, che si differenziano per la potenza e per l’intensità degli effetti collaterali locali e sistemici (vedi tab 13.1.2). La durata di azione condiziona il numero di applicazioni ad es il Mometasone furoato Elocon 0,1% ung, cr, loz è un cortisonico a media potenza che grazie alla lunga emivita viene applicato una volta/die. Sarà buona regola ricorrere ai prodotti più potenti solo nei casi più resistenti e non risolti con i meno potenti. Il loro impiego (in particolare quello dei fluorati) va limitato a periodi brevi soprattutto quando usato sul volto e su zone a elevato assorbimento, come l’inguine, lo scroto e il cuoio capelluto. Effetti collaterali cutanei della terapia topica: atrofia cutanea, strie, teleangectasie, porpora, discromie, atrofia del sottocute, acne cortisonica, infezioni batteri‑ che, virali e micotiche. Gli effetti collaterali, così come l’efficacia, possono essere potenziati da un bendaggio occlusivo.  A livello delle prime vie aeree esistono molti prodotti ma mancano studi comparativi anche se l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrapponibile: il Beclometazone Rinoclenil 1-2 inal/die o il Flunisolide Lunis spray 500μg/12h o il Budesonide Pulmaxan potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni. Dosaggio 400μg/12h. Altri farmaci: il Fluticasone Flixonase 100-200 μg/12h e il Mometasone Rinelon spray nasale, sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili. Richiedono qualche giorno per essere efficaci. Per aerosol gli effetti collaterali sono: raucedine, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidiasi orale e riduzione della densità minerale ossea. Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita. Molti sono anche i prodotti per l’asma (vedi cap 35).  A livello intestinale il Budesonide topico Entocir si è mostrato utile nel trattamento della Colite Ulcerosa e del Morbo di Crohn (vedi cap 42 e 43).  A livello intraarticolare specie nelle patologie ossee, quando vi sono patologie associate tipo ipertensione, insufficienza cardiaca o renale o epatica, ulcera peptica o sanguinamenti intestinali, alcoolismo cronico, diatesi emorragica, trattamento anticoagulante, età avanzata, periodo postoperatorio, ipersensibilità o refrattarietà ai FANS. Interferenze farmacologiche: La loro azione può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di antiacidi o di farmaci induttori del sistema del citocromo. I loro effetti collaterali possono essere potenziati 

92

13. Immunosoppressori

Tab. 13.1.1 Alcuni glucocorticoidi naturali e sintetici di impiego corrente Attività in rapporto all’idrocortisone

Agenti

Vita Dose orale Impieghi più AntiTopica Sodio- equivalente comuni biologica infiammatoria ritentiva (mg) media

Idrocortisone (cortisolo)

1

1

1

20

Orale, inietta‑ bile, topico

<12h

Cortisone

0,8

0

0,8

2.5

Orale, iniettabi‑ le, topico

<12h

Prednisone

4

0

0,3

5

Orale

12-36h

Prednisolone

4

0

0,3

5

Orale, inietta‑ bile, topico

2-3h

Metilpredniso‑ lone

5

5

0

4

Orale, inietta‑ bile, topico

12-36h

Meprednisone

5

0

4

Orale, iniettabile

Triamcinolone

Glucocorticoidi a durata d’azione intermedia 0 4 5 Orale, inietta‑ 5 (se acetonide: bile, topico fino a 100

Parametasone

10

Fluprednisolone

15

Betametasone

25-40

10

0

0,6

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Desametasone

30

10

0

0,75

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Fludrocortisone

10

10

Mineralcorticoidi 250 2

Orale, inietta‑ bile, topico

3,5h

Desossicortone

0

0

20

7

0

2

Orale, iniettabile

0

1,5

Orale

12-36h

12-36h

Glucocorticoidi a durata di azione lunga

0

Iniettabile, compresse per impianto

dall’associazione con diuretici (iperglicemia), antidiabetici orali (iper‑ glicemia), salicilati (gastrolesività), Amfotericina B (ipopotassiemia). L’ipopotassiemia indotta può aumentare la tossicità della digitale e degli antiaritmici. Dosaggio: Esiste una grande varietà di cortisonici che si differenziano per la durata di azione, il potere mineralcorticoide e glicocorticoide. Di volta in volta sceglieremo il cortisonico ideale in base all’emivita, il potere antinfiammatorio, il potere mineralcorticoide. Le somministrazioni saranno all’inizio della terapia due (alle 8 e alle 15), successivamente una (alle 8) e durante il trattamento cronico, una volta controllata la malattia, è utile passare dalla somministrazione quotidiana alla somministrazione di dosaggi doppi a giorni alterni (alle 8) con diminuzione dell’interferenza sulla secrezione endogena di ACTH (vedi schema) e riduzione degli effetti collaterali quali facies lunare, eccessivo appetito, obesità, ipertensione, osteoporosi, arresto della crescita, disturbi della personalità, intolleranza agli zuccheri, infezioni, con minore soppressione surrenale e minore interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e ridotto rischio di atrofia s­ urrenalica.

93

13. Immunosoppressori Tab. 13.1.2

Classificazione dei corticosteroidi topici (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Potenza massima Clobetasolo proponiato ‑ Clobesol Alobetasolo Beclometasone diproprionato ‑ Menaderm

0,05% 0,05% 0,025%

Desossimetasone ‑ Flubason Fluocinonide ‑ Topsyn Alcinonide ‑ Halciderm

0,25% 0,05% 0,1%

Potenza alta

Potenza media

Betametasone benzoato ‑ Beben Betametasone dipropionato ‑ Diprosone Betametasone valerato ‑ Ecoval Clocortolone privalato ‑ Diflucortolone valerianato ‑ Temetex Triamcinolone ‑ Assocort Amcinonide, Idrocortisone valerato, Mometasone - Altosone Fluocinolone acetonide ‑ Localyn Fluocortolone pivalato e caproato ‑ Ultralan Diflorazone Idrocortisone butirrato ‑ Locoidon

Potenza minima

Idrocortisone ‑ Lenirit Metilprednisolone acetato ‑ Advantan Alclomatasone ‑ Legederm Desonide ‑ Sterades

0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

Alcuni Autori impiegano le somministrazioni a giorni alterni fin dall’inizio della terapia. È bene impiegare un preparato a vita intermedia, tipo Predni‑ sone, che ha una durata di azione di circa 48h e un effetto soppressivo di circa 24h. La somministrazione è preferibile alle 8 del mattino, quando l’asse ipotalamo-ipofisario è inibito dalla produzione endogena di corticoste‑ roidi. Disponibile anche in formulazione a rilascio ritardato Lodotra cp 1-2-5 mg (The Med. Letter 1404; 2013). Il dosaggio medio per la terapia di attacco con il Prednisone è 1 mg/Kg/die; da questo si potranno ricavare i dosaggi relativi ai vari tipi di cortisonici ricordando il rapporto di equiva‑ lenza riportato nella tabella 13.1.1. Il dosaggio per la terapia di mantenimento è abitualmente 0,1 mg/Kg/die. Nelle varie patologie neurologiche, renali ecc si preferisce la pulse-therapy che Tab. 13.1.3 Schema per il passaggio da una dose consiste in un ciclo bre‑ quotidiana a una intermittente vissimo ad altissimi dosaggi tipo 500-1.000 Giorno Prednisone mg Giorno Prednisone mg mg di Metilprednisolo‑ 1 50 11 95 ne ev in 1h per 3-5 gg 2 50 12 5 seguiti da 75 mg/die di 3 60 13 95 Prednisone per 3 gg 4 40 14 5 quindi 50 mg/die per 3 5 70 15 90 gg ed infine 25 mg/die 6 30 16 5 7 80 17 90 per ulteriori 3 gg. Ri‑ 8 20 18 0 schi di depressione, 9 90 19 90 pancreatite (0,2%), 10 10 20 0 cambiamenti dell’umo‑ 21 85 re, insonnia, vampate, 22 0 epigastralgie (associare

94

13. Immunosoppressori

antisecretivi vedi cap 41), aumento di peso. Il passaggio dalla dose di ­attacco a quella di mantenimento deve avvenire gradatamente. Esempio: diminuire di 5 mg ogni 5-10 g. La sospensione dopo una terapia cronica deve avvenire molto gradatamente e può richiedere anche 6-12 mesi.

Trattamento dei pazienti in terapia cortisonica

(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) Somministrarli solo se assolutamente necessari. Mantenere al minimo indispensabile i dosaggi e la durata di trattamento. Prima di iniziare fare uno screen per la TBC. Prima di iniziare fare uno screen per il diabete. Prima di iniziare fare uno screen per l’ipertensione. Prima di iniziare fare uno screen per glaucoma e cataratte (dopo 3 mesi e quindi ogni anno). Preavvertire la famiglia dei possibili effetti (alterazioni dell’umore, della memoria, aumento del peso, osteoporosi e necrosi asettica dell’osso) Iniziare un vigoroso regime di esercizio fisico isometrico adatto per quel particolare paziente. Somministrare Calcio e Vit D e prendere in considerazione una terapia con Bifosfonati. Evitare riposi a letto prolungati. Trattare ipogonadismi. Evitare gli interventi chirurgici non indispensabili. Evitare attività che possono risultare traumatiche. Attenzione alle infezioni da funghi o lieviti alle mani, ai piedi, alle unghie, alla bocca, alla vagina, al retto. Somministrare il cortisonico a stomaco pieno e associare inibitori della pompa protonica per la prevenzione dell’ulcera peptica. Trattare aggressivamente le infezioni. Controllare il peso e ottimizzare l’alimentazione in modo da evitare un eccesso. Controllare l’altezza per scoprire alterazioni della colonna. Trattamento di eventuali edemi. Controllare la potassiemia. Controllare la densitometria ossea. Evitare fumo ed eccesso di alcool. Durante la riduzione dei dosaggi attenti all’insufficienza surrenale.

Soppressione ipofisaria

Si verifica per trattamenti di 5 mg/die di Prednisone per mesi o 20 mg/die per oltre tre settimane. Cicli < 10-14 gg non richiedono sospensione graduale. Tab. 13.1.4

Schema di sospensione della terapia cortisonica (Hughes, Current Therapy 2004)

Dosaggio > 20 mg/die < 20 mg/die ma > 5mg/die < 5 mg/die

Riduzione 5-10 mg/die ogni 2 settimane 5 mg/die ogni 2 settimane 1 mg/die ogni mese

Entro un anno dalla sospensione di una terapia a lungo termine occorre somministrare dosi supplementari in caso di traumi, interventi chirurgici, infezioni o altri tipi di stress. È bene associare quei farmaci che possono permettere di diminuire i dosaggi dei cortisonici stessi, quali ad esem‑ pio il cromoglicato di sodio nell’asma, gli antinfiammatori non steroidei nell’artrite reumatoide, la sulfasalazina nelle malattie infiammatorie croni‑ che intestinali. Cortisolo, prednisolone, 6-metilprednisolone, triamcinolone, betametasone e desametasone, essendo attivi senza bisogno di trasformazione della molecola, sono i cortisonici di scelta nelle epatopatie e per uso topico. Preparati fluorati tipo betametasone, triamcinolone e desametasone hanno

95

13. Immunosoppressori

maggior azione antinfiammatoria, minore effetto sodioritentivo e maggior azione inibente l’asse ipofisi-surrenale. Vengono impiegati anche per via intralesionale in caso di cisti acneiche, cheloidi, placche psoriasiche, neu‑ rodermiti circoscritte, alopecia areata e per via intrarticolare nella patologia ossea (vedi cap 73 par 3). ACTH Synacthen f ev 0,25 mg; f Depot im 1-2 mg. Il suo impiego non è razionale perché non previene la sindrome da sospensione e non si è dimostrato superiore in alcun trattamento. I cortisonici sono preferiti perché:  possibile somministrazione orale 

provocano ipertensione e acne in misura minore  non sono in rapporto al momento  non provocano iperpigmentazione cutanea  minore effetto sodioritentivo. funzionale del surrene  più facile dosaggio

Il suo uso viene quindi limitato a certi casi, quali la sclerosi a placche (vedi cap 84) e certe forme di epilessia (vedi cap 76).

2. NON CORTISONICI 1) Alchilanti

Clorambucil Leukeran cpr 2 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die. Tossicità acuta: convulsioni, nausea e vomito. Tossicità ritardata: depressione midollare, infiltrati polmonari, epatotossicità, leucosi, sterilità. Non tossicità vescicale.  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Agente alchilante che inibisce l’immunità delle cellule T e B e la produzione di anticorpi. Dose: 100 mg/m 2 /die per os per 14 gg o 750 mg/m 2 ev in singola dose ogni 3-4 settimane. Tossicità acuta: nausea, vomito ed ipersensibilità. Tossicità ritardata: depressione midollare, alopecia, cistite emorragica, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, leucopenia, inappropriata secrezione di ADH, diabete insipido. Rischio di neoplasie ematologiche e vescicali per terapie protratte oltre un anno. Per preveni‑ re un danno irreversibile delle gonadi è utile associare della Leuprolide per tutto il periodo di trattamento. 

2) Antimetaboliti

Azatioprina Azatioprina cpr 50 mg. Inibisce la sintesi delle purine e quindi la proliferazione delle cellule T e B e dei macrofagi. Dose iniziale 50 mg/die aumentabile di 50 mg/sett fino a 2-3 mg/Kg/die. Mantenimento 1/2 dose. Viene inattivata dalla xantino-ossidasi, quindi se viene associato dell’Allopurinolo, che inibisce l’enzima, si verifica un aumento dell’attività che richiede la riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci ad 1/3-1/4. Tossicità acuta: nausea, vomito, diarrea, reazioni idiosincrasiche nel 10-15% dei pazienti, febbre, dolori addominali, eru‑ zioni cutanee, anoressia e leucopenia (ridurre < 4.000 e interrompere < 3.000), epatotossicità (Robinson, Current Therapy 2009). Tossicità ritardata: il 2-3% dei pazienti sospende la terapia a causa degli effetti collaterali, mielodepressione, epatotossicità, potenzialmente teratogeno, azione cancerogena anche se meno di altri (Robinson, Current Therapy 2009).  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 5001000 -5000 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Ha effetto antiinfiammatorio, riducendo l’attività cellule T. A basse dosi è ben tollerato. Tossicità acuta: nausea, diarrea, vomito, rash, anafilassi, fotosensibilità, stomatite, nefrotossicità acuta (The Med. Letter 1385; 2012). Tossicità ritardata; il 3-15% dei pa‑ zienti sospende la terapia per gli effetti collaterali, ulcerazioni intestinali, alopecia (1-4%), polmonite interstiziale (rara, 1%, ma con mortalità del 

96

13. Immunosoppressori

20%), mielotossicità e epatotossicità fino alla cirrosi, molto rara, 1/1000 dopo 5 anni, perciò è opportuno eseguire una biopsia epatica ogni 1,5 g somministrati o riduzione dell’­albumina o aumento improvviso delle transaminasi. Fattori di aumentato rischio di epatotossicità sono do‑ saggi > 3 g, eccesso di alcool, obesità, diabete, pregressa epatopatia, età avanzata, insufficenza renale cronica. Altri effetti collaterali: leu‑ copenia, trombocitopenia (1-4%). Per via parenterale è più tollerato a livello intestinale. Data l’azione di antagonismo con l’acido folico è opportuno associarne alla terapia 1-5 mg/die (Harrison, Current Therapy; 2019) e usare con cautela antagonisti dei folati come il Cotrimoxazolo. Evitare l’associazione con il Probenecid che ne aumenta la concentrazio‑ ne ematica e la tossicità. Controindicazioni: obesità, diabete, infezioni, eccessivo uso di alcool, epatopatie, insufficienza renale, gravidanza (The Med. Letter 10, 9; 2012). Tossicità da Metotrexato, legata di solito a elevate concentrazioni plasmatiche (>1 µmol/L) (The Med. Letter 1385; 2012). Utile la somministrazione di acido folinico Folina o Lederfolin associata a iperidratazione endovenosa e alcalinizzazione delle urine (The Med. Letter 1385; 2012). Approvata dal FDA e dall’EMA la Glucarpidasi Voraxaze (EMA.europa.eu 2022) f 1000 u. Dose 50 U/Kg in bolo ev in 5 minuti (The Med. Letter 1385; 2012). Enzima batterico che metabolizza gli antagonisti dell’acido folico, convertendo il Metotrexato in metabo‑ liti inattivi, consentendone un’eliminazione non renale (The Med. Letter 1385; 2012). Approvato dall’EMA per ridurre concentrazioni plasmatiche tossiche di metotrexato in adulti e bambini ≥28 gg con eliminazione ritar‑ data di metotrexato o a rischio di tossicita da metotrexato (EMA.europa. eu 2022). Non riduce le concentrazioni intracellulari, va quindi associato al Leucovorin (The Med. Letter 1385; 2012), ma vanno somministrati ad almeno 2h di d­ istanza.

3) Miscellanea

Ciclosporina Sandimmun cps 10-25-50-100 mg, f os 100 mg/mL, ev 50 mg. Polipeptide ciclico di origine fungina, costituito da 11 aminoacidi, dotato di un’azione immunosoppressiva selettiva diretta verso i cloni di lin‑ fociti che proliferano in risposta a uno stimolo antigenico specifico. Blocca l’attivazione delle cellule T helper, inibendo il segnale della calcineurina, inibisce la proliferazione dei linfociti T, la produzione di Interleuchina 2 e la liberazione di Interferon γ. Ha migliorato i risultati dei trapianti d’organo avendo ridotto notevolmente il numero di infezioni durante il trattamento. Effetti collaterali: nefrotossicità, ipertensione, cefalea, ipertrofia gengi‑ vale, irsutismo, nausea, tremori, neuropatie, ritenzione idrica, alopecia, infezioni opportunistiche (utile una profilassi con Trimoxazolo verso lo Pneumocystis carinii), epatotossicità, parestesie, ipertensione (20%), convulsioni (concentrazioni di colesterolemia < 120 mg/dL rappresentano una controindicazione perché predispone alle convulsioni, iperpotassiemia, intolleranza glicidica, iperlipemia, ipomagnesemia e raramente porpora trombotica trombocitopenica. Controindicazioni: nefropatie, ipertensione non ben controllata e infezioni. Terapie croniche risultano nefrotossiche quindi consigliati trattamenti limitati e in alternativa ad altre terapie. Dosaggio iniziale 2,5 mg/Kg/die fino a 4-6 mg/Kg/die in due sommini‑ strazioni. Non associare farmaci nefrotossici tipo aminoglicosidi, FANS o Amfotericina B. Le sue concentrazioni ematiche vengono diminuite dai farmaci che stimolano il CYP450, tipo Hypericum perforatum (fino a due settimane dopo la sua sospensione), barbiturici, Carbamazepina, Fenitoina, Rifampicina ed aumentate da quelli che lo bloccano (Eritromicina, Kla‑ ritromicina, Verapamil, Diltiazem, Amlodipina, Fluconazolo) (vedi cap 91 par 12). Concentrazione ottimale: 100-300 ng/mL (Harrison, Current Therapy 2019). La formulazione in microemulsione offre una maggiore biodisponibilità per os, maggior sicurezza ed efficacia. Impiegata anche per



13. Immunosoppressori

97

aerosol, alle dosi di 300 mg/die per 3 gg/sett, nella profilassi dopo trapianto di polmone.  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg. Macrolide immunosoppressivo impiegato nella terapia del rigetto post- trapianto. Azione simile a quella della Ciclosporina con potenza 100 volte superiore. Come la Ciclosporina inibisce la produzione di Interleuchina-2, l’Interferon γ e l’attivazione delle cellule T inibendo il segnale legato alla calcineurina. Dosaggio: 1-4 mg/die. Effetti collaterali simili alla Ciclosporina senza irsutismo ed iperplasia gengivale: iperglicemia, nefrotossicità e neurotossicità. Interferisce con il CYP450 e può quindi avere interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Un pasto grasso ne può ridurre l’assorbimento. Disponibile anche per uso topico vedi cap 89 par 2.  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg. Bloccando la sintesi del nucleotide guanina blocca la proliferazione dei linfociti T e B. Simile all’Azatioprina, forse in futuro la sostituirà, ma con un effetto immunosoppressivo più rapido (2 mesi). Dosaggio: 1-3 g/die in 2 dosi. Effetti collaterali (di solito è ben tollerato): disturbi intestinali, vomito, diarrea, leucopenia e trombocitopenia ed aumento delle infezioni. Meno tossico della Ciclofosfamide. Sconsigliato in gravidanza (EMA.europa.eu 2015).  Anticorpi policlonali antitimociti verso antigeni delle cellule T. Negli USA sono disponibili due tipi di timoglobuline derivate dai ratti, più potenti delle ATGAM di origine equina. Effetti collaterali: febbre, leucopenia, trombocitopenia.  Anticorpi monoclonali: OKT3 riconoscono i recettori delle cellute T e bloccano il riconoscimento dell’antigene. Impiegati nei casi di rigetto refrattari ai cortisonici o allergici alla Timoglobulina o ATGAM. Dosaggio: 5 mg ev in 5 min per 7-10 gg. Effetti collaterali: febbre, ipotensione, distress respiratorio ed edema polmonare. - Basiliximab Simulect f ev 20 mg Dosaggio 2 dosi da 20 mg da somministrare due ore prima dell’intervento e 4 gg dopo. Entrambi anticorpi specifici per i recettori dell’interleuchina 2. - Muromonab - CD3 anticorpo monoclonale murino contro CD3. Effetti collaterali: febbre, mialgie, dispnea, meningite asettica, aumento delle infezioni da citomegalovirus. - Omalizumab Xolair (vedi cap 35). Anticorpo monoclonale murino antiIgE, somministrabile per via sc alle dosi che dipendono dal peso e dal nu‑ mero di IgE totali. Determina una marcata riduzione (95%) delle IgE libere, un blocco dei mastociti e in misura minore (50%) una riduzione delle crisi. Impiegabile > 12 anni soprattutto con allergie documentate. È in genere ben tollerato e non presenta interferenze farmacologiche. Viene impiegato nella terapia cronica dell’asma e della rinite (Bear, Current Therapy 2019) e nei pazienti con anafilassi severa.  Antagonisti del fattore di crescita tumorale (vedi cap 74 par 1): Etanercept e Infliximab  Anakinra Kineret f sc 100 mg. Forma ricombinante non glicosilata dell’Interleuchina 1Ra umana. Dosaggio: 100 mg/die sc (Mehta, Current Therapy 2003). Effetti collaterali: prurito, rash, eritemi, dolori in sede di iniezione (vedi cap 74 par 1)  Leflunomide Arava cpr 20-100 mg pirimidino agonista impiegato nell’artrite reumatoide. Dose 20 mg/die. Inibitore della sintesi delle Pi‑ rimidine, somministrato per os alle dosi di 100 mg/die per 3 gg e quindi 20 mg/die. Le cellule B sono più sensibili delle T. Impiegata nella terapia dell’Artrite reumatoide dove ha un’efficacia simile al Metotrexato (a dosi moderate) e alla Salazopirina, ma forse più tollerato. Potrebbe essere di prima scelta se il prezzo non fosse un problema. Anche se l’escrezione renale è limitata occorre cautela in caso di insufficienza renale cronica. Emivita plasmatica 14 gg. La completa escrezione può richiedere fino

98

13. Immunosoppressori

a due anni e quindi evitare gravidanze finché non è completamente eli‑ minata. La Colestiramina per os ne può accelerare l’eliminazione. Utile, controllando la funzione epatica, l’associazione al Metotrexato nei casi resistenti. L’effetto si vede dopo 1-2 mesi. Effetti collaterali: diarrea (20%), alopecia reversibile (10%), rash cutanei, ipertensione, perdita di peso, epatotosicità (2-4%), interferenze farmacologiche con Rifampicina e dicumarolici, teratogenicità e cancerogenicità negli animali.  Rapamicina o Sirolimus Rapamune cpr 1mg, scir 1 mg/m, f 1 mgl. Meccanismo d’azione simile alla Ciclosporina, inibisce la risposta delle cellule T e B e la produzione di immunoglobuline. Metabolizzato dall’Iso‑ enzima del CYP3A4 presenta interferenze farmacologiche con gli induttori di questo, tipo Rifampicina, che ne diminuiscono le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: diarrea, anemia, tachicardia, trombo‑ cipopenia, iperlipemia, aumento della creatininemia, ipopotassiemia, acne, artralgie, aumento delle infezioni, ulcere del cavo orale, porpora, leucope‑ nia, tumori cutanei. Dose: 6 mg + 2 mg / die 4h dopo la Ciclosporina della quale permette una riduzione del dosaggio.  Imlifidase Idefirix polv ev (non in commercio in Italia) è indicato per il trattamento di desensibilizzazione di pazienti adulti altamente sensibilizzati che necessitano di trapianto di rene con un crossmatch positivo contro un donatore deceduto disponibile. L’uso deve essere riservato ai pazienti che hanno poche probabilità di essere sottoposti a trapianto nell’ambito del sistema di allocazione dei reni disponibili, compresi i programmi di assegnazione di priorità per i pazienti altamente sensibilizzati. (EMA.europa.eu 2021)  Belumosudil Rezurock cpr 200 mg (non in commercio in Italia) inibitore della chinasi approvato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti e pazienti pediatrici di età ≥ 12 aa con malattia del trapianto contro l’ospite cronica dopo il fallimento di almeno due precedenti linee di terapia sistemica (Drugs@FDA 2021). Dose: 200 mg/die (Drugs@FDA 2021).

14

ANTISTAMINICI

Note per la prescrizione: www.aifa.gov.it/nota-89 Vengono distinti in antistaminici H2 e H1. La maggior parte di essi non sono selettivi. In questo capitolo non verranno trattati i selettivi H2, quali la Cimetidina, Ranitidina e Famotidina, impiegati nella terapia dell’ulcera duodenale e trattati al capitolo 41. Alcuni Autori consigliano l’impiego dei selettivi H2 in associazione agli altri antistaminici nella terapia delle allergie.

Indicazioni

 agitazione psichica  prurito

 allergie

 chinetosi

 anoressia  vomito

 vertigini

Controindicazioni

ipersensibilità al farmaco  glaucoma ad angolo chiuso  ipertrofia prostatica  stenosi pilorica  allattamento  epilessia  gravidanza (i piperazinici, in particolare, 

 sinusite

sono teratogeni)

Effetti collaterali

Neurologici: depressione (raramente nervosismo), sonnolenza soprattutto all’inizio della terapia (per cui non vanno somministrati a guidatori di autoveicoli), astenia, atassia, iporiflessia (l’azione sedativa viene potenziata dalla contemporanea assunzione di alcool), disturbi visivi, vertigini, tinniti, cefalea.  Secchezza delle fauci ed ispessimento delle secrezioni (per cui sono sconsigliati nella terapia dell’asma). Sconsigliabile l’impiego topico per rischio di dermatiti da contatto. Ne esistono varie classi con differenti proprietà ed efficacia clinica. La classificazione non è così netta e si possono trovare in classi diverse a seconda degli Autori. È bene familiarizzare con farmaci di classi diverse perché spesso la tachi‑ filassi o gli effetti collaterali rendono necessario un cambio di molecola. L’azione sedativa è meno frequente con i farmaci di seconda generazione. Nelle chinetosi il farmaco più impiegato è il Dimenidrato Xamamina (una compressa o supposta prima di mettersi in viaggio). Nelle agitazioni psi‑ chiche, la Prometazina Farganesse (vedi cap 15). Nelle anoressie è molto impiegata la Ciproeptadina Periactin, anche se la maggior parte degli Autori è contraria. 

CLASSIFICAZIONE

Farmaci di prima generazione Possono alterare le funzioni del SNC con o senza sedazione. Possono, in‑ fatti, interferire con l’apprendimento e la memoria, alterare la performance durante gli esami scolastici, ridurre la produttività lavorativa e aumentare il rischio di incidenti sul lavoro. Le alterazioni si possono manifestare anche prima della sonnolenza e della sedazione e possono compromettere azioni complesse come la guida (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Se assunti a tarda sera possono persistere nel compromettere la performance la mattina seguente. 1. Etanolamine Difenidramina Difenidramina cpr 25 mg, posologia 50 mg p.o. (non in commercio in Italia ) Allergan, cr 2%. Dimenidrato Xamamina cpr 25-50 mg, gomme 25 mg. Cinnarizina Stugeron cpr 25-75 mg, gtt 75 mg/mL. Flunarizina Flugeral 5-10 mg(vedi cap 5).

100

14. Antistaminici

2. Etilendiamine: Sono state il primo gruppo clinicamente efficace sviluppato, es Mepiramina, Antazolina, Pirilamina e Tripelennamina. 3. Alchilamine: Clorfenamina Trimeton f 10 mg, Desclorfeniramina Polaramin cr 1%, Dimetindene Fenistil, gtt 0,1%, gel 0,1%, quest’ultimo particolarmente utile sul prurito dove sembra più efficace della Prometazina. Sono le meno sedative della prima generazione. Dosaggio adulti 1 mg/12h, bambini 1-2 mis 2-3 volte/die. 4. Piperazine: Strutturalmente simili alle Etilendiamine e alle Etanola‑ mine. Effetti collaterali anticolinergici. L’effetto sedativo è meno rilevante che per altre classi. Utili nelle vertigini, nausea, vomito e chinetosi. Es Ciclizina, Clorciclizina, Meclizina e Idrossizina. Idrossizina Atarax cpr 25 mg, f im ev 100 mg, scir 0,2%. Adulti 10-75 mg/die, bambini 10-30 mg/ die. Particolarmente efficace sul prurito. Come antinausea, la posologia è di 25-100 mg/6h (House, Current Therapy 2019). Meclizina cloridrato (non disponibile in italia) 25-50 mg/6 h. 5. Fenotiazine: Prometazina Farganesse iniet 50 mg/2ml, posologia 12,5-25 mg p.o., im o ev/4-6h (Bailey, Current Therapy 2017). 6. Triciclici e Tetraciclici: Differiscono dagli antipsicotici fenotia‑ zinici (vedi cap 15) nella sostituzione dell’anello e della catena. Sono correlati strut‑ turalmente agli Tab. 14.0.1 Incidenza dei principali effetti collaterali antidepressivi Sedazione Disturbi Effetto triciclici e te‑ gastrointestinali anticolinergico traciclici, spie‑ ± + ± gando così gli Alchilamine effetti collate‑ Etanolamine ++ ± ++ rali comuni. Es Etilendiamine + ++ ± Prometazina Fenotiazine ++ + ++ Farganesse; Piperidine = ± + piperidine come la Ciproeptadina Periactin cpr 4 mg, scir 0,04%, adulti 1 cpr/8h, bambini 5-10 mL/8h; Pizotifene Sandomigran cf 0,50 mg.

Farmaci di seconda generazione

Dotati di un’attività antistaminica H1 selettiva provocano, rispetto a quelli di prima generazione, minore sedazione perché non attraversano la barriera emato-encefalica, non potenziano gli effetti dell’alcool e del Dia‑ zepam. Utili nell’orticaria e nella rinite allergica (il 60% migliora in una settimana) ma meno nel prurito. Il succo di pompelmo ne può aumentare le concentrazioni plasmatiche (vedi cap 91 par 12). Spesso controindicati in gravidanza e durante l’allattamento. Topici: Utili nelle riniti e nelle congiuntiviti (vedi cap 90 par 24). Es Azelastina, Levocabastina e Olopatadina.  Cetirizina Zirtec cpr 10mg, gtt 10mg/ml, è un metabolita dell’Idro‑ xizina, ha la stessa efficacia della Terfenadina e dell’Astemizolo, non ha effetti collaterali a livello cardiaco, non presenta interferenze farmacologiche e ha una durata di azione di 24h, l’effetto sedativo è relativamente ridotto. Impiegabile nei bambini.  Loratadina Clarityn cpr 10 mg, scir. Simile al precedente, richiede una sola somministrazione/die. Non sembra avere interferenze far‑ macologiche (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). Negli USA la FDA ne ha approvato la commercializzazione come farmaco da banco. Raggiunge l’effetto terapeutico prima del precedente e come la Citirizina non dà allun‑ gamento del QT e aritmie.  Oxatomide Tinset cpr 30 mg, gtt 2,5%. 1 cpr/die o 30 gtt/12h.

101

14. Antistaminici

Terfenadina e Astemizolo. A causa degli effetti collaterali, in particolare l’allungamento del QT con aritmie mortali, sono stati ritirati dal commercio.  Bilastina Ayrinal cpr 20 mg, Robilas cpr 20 mg, 1 cpr/die, da assu‑ mere lontano dai pasti. 

Farmaci di terza generazione

Levocetirizina Xyzal. Utile nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica idiopatica, negli adulti e bambini > 6aa (The Med. Letter 1275; 2008)  Fexofenadina Telfast, è uno dei più recenti, è un metabolita della Terfe‑ nadina senza gli effetti collaterali cardiaci. L’effetto sedativo è minimo anche ad alte dosi e sembra offrire la sintesi migliore tra efficacia e sicu‑ rezza (The Med. Letter 1365; 2011). I succhi di frutta, inibitori dell’O‑ ATP1a2, come pompelmo, arancia e mela possono ridurre l’assorbimento del 70%, non vanno quindi associati da 4h prima a 2h dopo l’assunzione (The Med. Letter 1365; 2011)  Desloratadina Azomyr, Aerius, metabolita attivo della Loratadina. Impiegato nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica. Non sembra avere interferenze farmacologiche, forse è più efficace nel ridurre la congestione nasale. Presente anche in associazione con Pseudoefedrina, Aerinaze, cpr 2,5 mg + 120 mg, con l’indicazione per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale accompagnato da congestione nasale.  Tecastemizolo Soltara cpr 15-30 mg (non in commercio in Italia), analo‑ go al precedente. Dosaggio 15 mg/die. Impiegabile nei bambini > 6 anni. 

Tab. 14.0.2 Antistaminici H1 orali di seconda-terza generazione in Italia (The Med. Letter 1275; 2008) Farmaco

Formulazioni

Dosaggio giornaliero nell’adulto

Dosaggio giornaliero pediatrico

Cetirizina

Compresse 10 mg

10 mg/die

1-2 anni: 2,5 mg/die

Cetirizina/ ­pseudo-efedrina

Compresse 5 mg/120 mg1 compressa/12h a rilascio prolungato

Desloratadina

Compresse 5 mg Sciroppo 0,5 mg/mL

5 mg/die

Fexofenadina Levocetirizina

Compresse 120-180 mg Compresse 5 mg

120-180 mg/die 5 mg/die

Loratadina

Gtt 5 mg/mL Compresse 10 mg Sciroppo 1 mg/mL

10 mg/die

Gtt 10 mg/mL Soluzione 1 mg/mL

2-6 anni: 2,5 mg/12h o 5 mg/die 6-12 anni: 5-10 mg/die

≥ 12 anni: 1 compres‑ sa/12h

1-5 anni: 1,25 mg/die 6-11 anni: 2,5 mg/die ≥ 12 anni: 5 mg/die ≥ 12 anni: 120-180 mg/die 2-6 anni: 1,25 mg/12h ≥ 6 anni: 5 mg/die 2-12 anni (>30 Kg): 10 mg/die 2-12 anni (<30 Kg): 5 mg/die

15

PSICOFARMACI  Per approfondire Pilling, BMJ 342, 2868; 2011

Sotto la definizione generica di psicofarmaci vengono comprese quelle sostanze, naturali o sintetiche, che influenzano i processi mentali inducen‑ do mutamenti del comportamento in senso stimolante (Psicoanalettici) o sedativo (Psicolettici). La loro azione è spesso non selettiva, per cui sono gravati di effetti collaterali importanti talora prevalenti su quelli terapeutici. Ovviamente sono dei sintomatici che agiscono sul substrato biochimico del sintomo psichiatrico ma non sulla genesi. È bene che vengano impiegati da persone che ne abbiano specifica conoscenza. Il loro impiego dovrà, per quanto possibile, essere limitato nel tempo come sussidio ad un’azione terapeutica che coinvolga, nella loro globalità, le cause che sono alla base del sintomo stesso. Un impiego indiscriminato può determinare un numero crescente di persone farmaco-dipendenti e generare una patologia iatrogena del comportamento. Disturbi psichiatrici possono essere dovuti a farmaci o uso di droghe per cui va sempre approfondita l’anamnesi. Ricordare che in persone con disturbi psichiatrici può verificarsi un abuso di farmaci e che l’uso in questi pazienti anche di bassi dosaggi di droghe può dare grandi effetti collaterali.

CLASSIFICAZIONE

1) Neurolettici (o tranquillanti maggiori o antipsicotici o timolettici): de‑

primono il tono dell’umore, l’ideazione, l’attività psicomotoria. Sono, quindi, sedativi non ipnotici, ad azione antipsicotica e antiallucinatoria  Fenotiazinici  Benzamidi  Butirrofenoni  Altri 2) Ipnotici (o noolettici): deprimono la coscienza agendo sulla corteccia cere‑ brale. Favoriscono, quindi, il sonno e contrastano l’ansia  Barbiturici  Non barbiturici 3) Ansiolitici (o tranquillanti minori o tranquillanti): diminuiscono l’ansia, agendo in senso inibitorio sui meccanismi e sulle strutture che la scatenano  Glicoli  Benzodiazepine 4) Antidepressivi (timoanalettici): innalzano il tono dell’umore  Antiserotoninici  IMAO  SNRI  Triciclici  NaSSA  NaRI  Altri 5) Psicostimolanti (o nooanalettici): agiscono sull’attività della coscienza, cioè vigilanza, ideazione, rendimento intellettuale, percezione sensoriale ecc  Amine stimolanti  Analettici-convulsivanti  Propriamente detti o Anfetaminici

1. ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Vengono impiegati per la loro azione sedativa, antipsicotica, deliriolitica, antiemetica, antivertiginosa e antiallergica. Effetti collaterali: cardiova‑ scolari (ipotensioni, bradicardia e morte improvvisa), extrapiramidali (crisi dislettiche, sindrome parkinsoniana), convulsioni, ormonali (inibizione dell’attività sessuale, ipotiroidismo, liberazione di ADH e ACTH), antico‑ linergici (ritardo della minzione fino al blocco urinario, stipsi sino all’ileo paralitico, secchezza delle fauci, turbe dell’accomodazione), depressione delle attività psichiche superiori, ittero occlusivo-simile, inibizione dell’e‑ mopoiesi (piastrinopenia, agranulocitosi), dermatosi cutanee e sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2) (in particolare l’Aloperidolo e la Flufena‑ zina) (The Med. Letter 5; 2017). Raccomandata attenzione nella sommini‑ strazione di antipsicotici tipici e atipici nella demenza senile perché sembra

104

15. Psicofarmaci

che aumentino la mortalità (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Controindicazioni: depressione endogena, stati depressivi in genere, anziani e debilitati, ipotensione con tachicardia, gravidanza e allattamento, depressione del SNC (coma, intossicazione da barbiturici, analgesici, anestetici), epilessia, eclam‑ psia, sindromi extrapiramidali, soggetti in trattamento con Elettroshock o Insulinoshock. Tra i più impiegati:  Fenotiazinici: I vari prodotti sono propagandati con indicazioni diverse anche se hanno un’azione simile e i diversi effetti terapeutici di‑ pendono dai dosaggi. Evitare l’associazione con Metoclopramide (effetti extra piramidali), Levodopa, barbiturici, ipoglicemizzanti orali (riduzione dell’efficacia), Clonidina (aumento della depressione del SNC). - Proclorperazina Stemetil: propagandato come antiemetico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. - Tietilperazina Torecan: propagandato come antivertiginoso e antiemetico è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. - Prometazina Farganesse: propagandato come antiallergico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Altri Fenotiazinici di comune impiego, tipo Promazina Talofen provocano meno effetti extra‑ piramidali ma determinano bradicardie e allungamento del QT (per questo effetto la Tioridazina Melleril è stata ritirata dal commercio); Perfenazina Trilafon, Levomepromazina Nozinan.

Butirrofenoni: Prevalentemente impiegati come deliriolitici nelle psi‑ cosi, sono più maneggevoli dei fenotiazinici perché dotati di minori effetti collaterali, salvo un maggior effetto extrapiramidale. Evitare l’associazione con il Litio, l’α-metil-dopa e la guanetidina. L’associazione con i barbiturici ne riduce l’attività. Potenziano gli effetti dei triciclici. Aloperidolo Serenase, Trifluperidolo, Droperidolo Sintodian, Pimozide Orap. L’Aloperidolo è disponibile, come anche la Flufenazina(quest’ultima non più in commercio in Italia), il Risperidone e la Perfenazina, anche in forma Depot da sommi‑ nistrare ogni 2-4 settimane.  Benzamidi: Diversamente propagandati (alcuni solo per uso gastroen‑ terologico) hanno tutti la medesima azione. Azione simile ai Butirrofenoni con scarso o nullo effetto parkinsonizzante, danno più frequentemente crisi dislettiche e galattorrea. Metoclopramide Plasil, Bromopride Valopride, Sulpiride Dobren, Tiapride Sereprile.  Litio Carbolithium Cpr 150-300 mg. Stabilizzatore dell’umore, particolarmente impiegato negli stati maniacali floridi, è utilizzato anche nei periodi di remissione delle psicosi bipolari, potendo favorire la dimi‑ nuzione in frequenza ed intensità degli episodi. Particolare attenzione ai livelli sierici (!) che non devono essere effettuati random ma in modo se‑ riato per valutare gli effettivi valori ematici. Al di sopra dei 2 mEq/mL compaiono effetti tossici gravi: danno renale irreversibile, vomito incoerci‑ bile, convulsioni, quadri confusionali sino al coma. È bene mantenere la litiemia intorno a 0,8-1 mEq/L. Tuttavia, anche a queste concentrazioni sieriche, gli effetti indesiderati sono frequenti: tremore, sapore metallico dei cibi, problemi di memoria, apatia, leucocitosi, elevata eccitabilità car‑ diaca con appiattimento o inversione dell’onda T, sete, poliuria, nausea, vomito, diarrea, diminuzione della iodoprotidemia, aumento di peso, acne e agranulocitosi. Controindicazioni: gravidanza, malattie renali, tiroidee e cardiache (Conway, Current Tab. 15.1.1 Valori Ematici Target Therapy 2008). Dosaggio iniziale (Novac, Current Therapy 2019) nei bambini: 150 mg/die. I diuretici tiazidici e i FANS ne aumentano le Carbolithium 0,8-1 mEq/L concentrazioni ematiche e la Valproato 50-125 µg/mL tossicità. Può richiedere 2-4 Carbamazepina 4-12 µg/mL settimane per ottenere l’effetto Lamotrigina 10-20 µg/mL terapeutico. Il 20-40% dei pazienti 

105

15. Psicofarmaci

non risponde adeguatamente o non tollera gli effetti collaterali. In caso di intossicazione non esistendo un antidoto la terapia è di supporto per il bilanciamento di acqua e sodio. Utile la dialisi nei casi acuti (>4 mEq/L) e cronici (>1,5 mEq/L).  Loxapina Adasuve Approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento dell’agitazione acuta in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare tipo I. Farmaco per via inalatoria. Dose: 10 mg/die. Metabolizzato dal CYP1A2,3A4 e2D6 . Effetti collaterali: disgeusia, broncospasmo, sedazione e irritazione della gola (The Med. Letter 5; 2017). Categoria C in gravidanza e controindicato in caso di asma o BPCO (The Med. Letter 5; 2017).

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

I farmaci antipsicotici vengono distinti di prima (antagonisti dei recettori dopaminergici D2) e di seconda generazione o atipici (antagonisti dei recettori dopaminergici D2 e serotoninergici). Sono più costosi di quelli tradizionali ma provocano meno iperprolattinemia, disturbi extrapiramida‑ li, sindrome neurolettica maligna e discinesie tardive, sono più tollerati e più efficaci ma hanno maggiore probabilità di indurre aumento ponderale e altre anomalie metaboliche (The Med. Letter 5; 2017). Efficacia su sin‑ tomi quali iperattività, ostilità, aggressività, deliri, allucinazioni, irritabilità e disturbi del sonno anche se non superiore a quelli di prima generazione fatta eccezione per la clozapina e, forse, l’olanzapina (The Med. Letter 5; 2017). In alcuni pazienti con morbo di Parkinson possono determinare peggioramento clinico. In alcuni casi sembra possano dare un’ipoglice‑ mia che può essere confusa con i sintomi della schizofrenia. L’aggiunta di un antipsicotico di seconda generazione è un’opzione terapeutica nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. I farmaci approvati dalla FDA per tale indicazione sono Aripiprazolo, associazione Olanzapina/ Fluoxetina e Quetiapina a rilascio prolungato (The Med. Letter 1373; 2011). Ricordiamo comunque l’efficacia modesta di tale aggiunta, in studi a breve termine, e gli effetti collaterali, come, acatisia e, aumento ponderale (The Med. Letter 18; 2016). Tab. 15.1.2

Farmaci antipsicotici (The Med. Letter 5;2017)

1a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aloperidolo 5 mg/die Clorpromazina 200 mg/12h Flufenazina 10 mg/die Perfenazina 24 mg/die Tioridazina 150 mg/12h Tiotixene 10 mg/12h Trifluoroperazina 10 mg/12h Farmaco

2a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aripiprazolo 10-30 mg/die Asenapina 10 mg/12h Clozapina 100-200 mg/8h Iloperidone 6-12/12h Olanzapina 10-20 mg die Paliperidone 6-12 mg/die Quetiapina 150-750 mg/12h Risperidone 4-6 mg/die Ziprasidone 40-80 mg/12h Farmaco

 Clozapina Leponex cpr 25-100 mg. Dotato di azioni multiple sulla dopamina, acetilcolina ed istamina. È il più efficace, ma per la sua tossicità (agranulocitosi) viene riservato ai casi refrattari (The Med. Letter 5; 2017). È efficace sul negativi‑ smo e sul desiderio di suicidio. Dosaggio: 100-200 mg/8h. Efficace nel 30% dei casi refrattari ad altri farmaci. Effetti collaterali: agranulocitosi (1%), convulsioni, sedazione, ipersalivazione, stipsi, enuresi notturna, sonnolenza, effetti anticoliner‑ gici, diabete, confusione mentale, ipotensione e aumento ponderale.Controindicato in caso di scompenso cardiaco per il rischio di associazione con miocardite.  Risperidone Risperdal cpr 1-2-3-4 mg/gtt. Dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 2. Dopo la Clozapina è assieme all’Olanzapina tra i più efficaci (The Med. Letter 5; 2017). Efficace sui disturbi co‑

106

15. Psicofarmaci

gnitivi e dell’umore. Effetti collaterali: ipotensione, insonnia, stipsi, ­depressione, iperprolattinemia, disfunzione sessuale, ginecomastia, turbe extrapiramidali, capogiri, dislipemia, allungamento del QT e aumento ponderale. Il suo impiego negli anziani sembra associarsi a un aumento di accidenti cerebrovascolari. Ri‑ spetto ad altri farmaci di seconda generazione come l’Olanzapina provoca più iperprolattinemia, amenorrea, galattorrea ed effetti extrapiramidali ma minore aumento ponderale, sedazione, disturbi cardiaci ed effetto diabetogeno. Dosaggio: 2 mg/12h o 4 mg/24h. Disponibile anche im con somministrazione ogni 2 sett (The Med. Letter 5; 2017).  Iloperidone Fanapt cpr (non in commercio in Italia). Dose 6-12 mg/12h iniziando con 1 mg/die aumentando di 1 mg/die (The Med. Letter 5; 2017). Strut‑ turalmente correlato al Risperidone approvato dalla FDA per la schizofrenia (The Med. Letter 5; 2017). Effetti collaterali: ipotensione ortostatica e allungamento QT metabolizzato dal CYP2D6 e CYP3A4.  Olanzapina Zyprexa cpr 2,5-5-10 mg, f im 10 mg. Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e dei disordini bipolari negli adulti in alcuni casi usato per l’anoressia nervosa (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Profilo farmacologico simile alla Clozapina. Efficace nel prevenire le recidive. Effetti collaterali: sonnolenza, agitazione, cefalea, diabete, insonnia, disturbi extrapiramidali e cardiaci sono rari ma l’aumento di peso è frequente (The Med. Letter 5; 2017). Sconsigliato negli anziani. Non provoca agranulocitosi e convulsioni. In seguito all’assunzione di olanzapina è stata riportata di rado la sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) (The Med. Letter 5; 2017). Dosaggio: 10-20 mg/12h. Negli USA è disponibile in associazione alla Fluoxetina Symbyax per il trattamento delle depressioni associate a disturbo bipolare e al Samidorfano Lybalvi per il trattamento della schizofrenia negli adulti, disturbo bipolare di tipo I negli adulti o del trattamento acuto di episodi maniacali (Drugs@FDA 2021).  Quetiapina Seroquel cpr 25-50 RP-100-150 RP-200-200 RP-300-300 RP-400 RP mg. Azione sui recettori serotoninergici ed α adrenergici più che sui dopaminergici. Dosaggio: 200-300 mg/12h. In genere ben tollerata. Effetti collaterali: sonnolenza, cataratta, capogiri, stipsi, ipotensione, diabete, minore aumento ponderale rispetto alla Clozapina e Olanzapina e allungamento QT e minori effetti extrapiramidali rispetto al Risperidone e Olanzapina. L’effetto sedativo è utile in caso di agitazione.  Ziprasidone Ziprasidone Sandoz 20-40-60-80 mg/12h. Dotato di eleva‑ ta affinità per i recettori dopaminergici e serotoninergici. Effetti collaterali: sonnolenza o eccitazione ma sono stati anche riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, ma uno studio post-commercializzazione condotto in oltre 18.000 pazienti non ha rilevato un aumento dei decessi cardiaci con lo ziprasi‑ done rispetto all’olanzapina, rash cutanei (The Med. Letter 5; 2017). Raramente determina aumento ponderale, sintomi extrapiramidali e iperprolattinemie (The Med. Letter 5; 2017). Utile nei pazienti abulici o depressi.  Aripiprazolo Abilify cpr 5-10-15 mg, cpr orod. 5-10-15 mg, sol os 1 mg/ml, sol im 7,5mg/ml, Abilify maintena 400 mg polv.per sosp. im RP. Dosaggio: 1030 mg/24h. Agonista parziale dei recettori D2 della dopamina, bloccante i recettori 2A per la serotonina e stimolante i recettori 5-HT1a (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare, della depressione e per l’impiego nei bambini con irritabilità associata a disturbo autistico (The Med. Letter 1415; 2013). È disponibile in soluzione iniettabile im per il trattamento dell’agitazione. Effetti collaterali: astenia, cefalea, nausea, vomito, stipsi, ansia e insonnia. Provoca meno iperlipemia, alterazioni extrapira‑ midali, sedazione, iperprolattinemia, allungamento del QT e aumento del peso (The Med. Letter 5; 2019). Categoria C in gravidanza. Non indicato nei pazienti affetti da demenza perché ne può aumentare la mortalità (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA anche nella formulazione parenterale a lunga durata d’azione per il trattamento della Schizofrenia (The Med. Letter 1415; 2013) e nella formulazione Lauroxil Aripiprazolo Aristada (non disponibile in Italia) somministrato una volta ogni 4 - 6 settimane (The Med. Letter 2; 2016). Effetti collaterali: acatisia, insonnia e cefalea.

107

15. Psicofarmaci

Zuclopentixolo Clopixol cpr 25-40 mg, gtt 2%, f im 50 mg f Depot 200 mg. Indicato nelle sindromi dissociative acute incluse le psicosi maniacali e le recrudescenze delle psicosi croniche. Effetti collaterali extrapiramidali (distonia, rigidità, tremori), vertigine ortostatica, iperprolattinemia e secchezza delle fauci. Dosaggio: iniziare con 1-3 f im ripetibile dopo 2-3 gg e quindi continuare per os alle dosi di 20-60 mg/die. La forma Depot è somministrabile ogni 2-4 settimane. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, gravi epato o nefropatie, intossicazione acuta da alcool, epilessia. Evitare l’associazione con altri antipsicotici per il rischio di Sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2). Questa sindrome è caratterizzata da iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (tachicardie, aritmie, alterazioni pressorie, sudorazione), alterazioni dello stato di coscienza fino allo stupore o al coma. Il trattamento consiste nella sospensione dei farmaci antipsicotici e un’attenta terapia sintomatica, in particolare dell’iperpiressia e della disidratazione.  Paliperidone Invega cpr 3,6,9 mg. Dose 3-6 mg/die. Si tratta di una formu‑ lazione a lento rilascio del principale metabolita del risperidone. Utile nella schi‑ zofrenia ma controindicato negli anziani con demenza e psicosi o in chi assume farmaci che allungano l’intervallo Q-T. Approvata anche in formulazione ev con somministrazione mensile o Paliperidone Palmitato Invega Trinza (non disponi‑ bile in Italia) con somministrazione ogni 3 mesi (The Med. Letter 2; 2016). Effetti collaterali: reazione nel sito di iniezione, aumento di peso, acatisia e Parkinsonismo.  Amisulpride Solian cpr 200-400 mg. Benzamide sostituita con attività selettiva per i recettori dopaminergici D2 e D3. A basse dosi è attiva sui sintomi negativi della schizofrenia, ad alte dosi è attiva sui sintomi positivi. Efficacia simile al Risperi‑ done e alla Olanzapina. Effetti collaterali: iperprolattinemia, insonnia e disturbi ­extrapiramidali.  Asenapina Sycrest cpr sublinguali 5-10 mg. Dose 5-10 mg/12h approvata dalla FDA per il trattamento acuto della schizofrenia e degli episodi maniacali o misti bipolari (The Med. Letter 1331; 2010). Antagonista recettori D2 e 5Ht2A con affinità per gli α adrenergici e H1. Controindicata nelle insufficienze epati‑ che. Effetti collaterali: acatisia, sonnolenza, aumento ponderale, allungamento QTc e aumento della Prolattina metabilizzato dal CY1A2 e glucuronazione diretta (The Med. Letter 1331; 2010).  Lurasidone Latuda cpr 18,5-37-74 mg. Dose 40-80 mg/die assunto con il cibo. È ben tollerato e con effetti metabolici trascurabili (The Med. Letter 5; 2017).  Brexpiprazolo Rxulti cpr 1-2-3-4 mg, da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 21; 2015).  Cariprazina Reagila cps 1,5-3-4,5-6 mg, da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento in acuto degli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare di tipo I (The Med. Letter 13; 2015). 

Tab. 15.1.3 Alcuni effetti collaterali degli antipsicotici di seconda generazione (The Med. Letter 1332; 2010) Farmaco

Diabete Sintomi Aumento Prolunga Sedazione Ipotensione Aumento extrapira- della mento ponderale midali prolattina del QTc

Aripiprazolo +/Asenapina + Clozapina ++++ Iloperidone ++ Larasidone +/Olanzapina ++++ Paliperidone ++ Quetiapina ++ Risperidone ++ Ziprasidone +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

0/+

+++

+++

+

++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-

108

15. Psicofarmaci

2. IPNOTICI Si distinguono in ipnotici propriamente detti (barbiturici e non) che generano sonno agendo direttamente sull’encefalo (in particolare sulla corteccia) ed eupnici (ansiolitici, neurolettici a piccole dosi) che favoriscono il sonno deprimendo il sistema limbico (per la trattazione completa vedi cap 85 par 10).

3. ANSIOLITICI Vengono impiegati per la loro azione ansiolitica, miorilassante, anticon‑ vulsiva e ipnotica. Effetti collaterali: astenia, sonnolenza, vertigini, farma‑ codipendenza, agranulocitosi e piastrinopenia (Meprobamati), riduzione delle capacità mentali (memoria, concentrazione), ipotensione, bradicar‑ dia. Danno dipendenza fisica e quindi crisi di astinenza. Controindicazioni: miastenia gravis, gravidanza, allattamento e glaucoma ad angolo chiuso.  Benzodiazepine Utili come ipnotici, anti-convulsivanti e miorilassanti, rappresentano gli ansiolitici di scelta. Agiscono a livello dei recettori GABA e di altri recettori specifici dei quali ne sono stati individuati due tipi, uno responsabile dell’effetto miorilassante e un altro responsabile dell’effetto ansiolitico. Sono ben assorbite per os. Per im provocano dolore e hanno un assorbimento irregolare che determina livelli plasmatici inferiori alle somministrazioni per os o ev. Effetti collaterali: possono compromettere le performance di attività svolte la mattina successiva alla somministrazione, come la guida, o provocare stati di sonnambulismo, comportamenti aggressivi e amnesia anterograda (The Med. Letter 3; 2019). Negli anziani possono aumentare il rischio di cadute (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Evitare associazioni con depressivi del SNC come l’alcool (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Ne esistono in commercio un numero sempre crescente, sia come molecole originali sia come nomi commerciali, nonostante vi sia spesso una sostan‑ ziale equivalenza (vedi cap 85 par 10). Sono tutte inserite negli elenchi delle sostanze controllate in categoria IV e il loro uso può provocare dipendenza, tolleranza, abuso e insonnia di rimbalzo (The Med. Letter 3; 2019). Alprazolam Xanax vedi sotto Flurazepam Dalmadorm, Felison, Flunox, cps Bromazepam Lexotan cps 1,5-3-6 mg, gtt 2,5 15-30 mg mg/mL Ketazolam Anseren cpr 15-30 mg Brotizolam Lendormin cpr 0,25 mg Lorazepam Tavor cps 1-2, 5 mg gtt 0,2%, f im ev Clobazam Frisium cps 10 mg 4 mg Clonazepam Rivotril cps 0,5-2 mg, gtt 0,25% Nitrazepam Mogadon cps 5 mg Clorazepato Transene cps 5-10-15 mg Nordazepam Madar cf 10 mg Clordiazepossido Librium cps 10 mg Oxazepam Serpax cpr 15-30 mg Diazepam Valium cps 2-5 mg, f im ev 10 mg, Pinazepam Domar cps 2,5-5-10 mg gtt 0,5% Prazepam Prazene cpr 10-20 mg/gtt Estazolam Esilgan cpr 1-2 mg Triazolam Halcion cpr 0,25-0,125 mg Flunitrazepam Roipnol cps 1mg  Antidepressivi (vedi sotto). Sono da molti considerati di prima scelta, specie quelli con importante effetto sedativo e ansiolitico (Dattilo, Current Therapy 2019). Se il paziente presenta ansia e depressione trattare prima la depressione. Utili quando presenti crisi di panico, fobie e disordini ossessivo-compulsivi. Tra i preferiti: Paroxetina 10-50 mg/die, Fluoxetina 10-80 mg /die, Sertralina 25-200 mg/die, Citalopram 20-40 mg/die, Venlafaxine 75-375 mg/die.

Casi particolari

Terapie croniche: il Buspirone Buspar cpr 10 mg (non in commercio in Italia). Ansiolitico non benzodiazepinico con azione miorilassante e an‑ ticonvulsivante agonista dei recettori 5-HT1A (The Med. Letter 1368; 2011).  Anziani: preferibili le Benzodiazepine a breve emivita, tipo Oxazepam Serpax. 

109

15. Psicofarmaci

4. ANTIDEPRESSIVI « A tutti coloro che sostengono per ragioni di orgoglio intellettuale che l’uomo è in grado di ottenere tutto attraverso la forza di volontà e che è padrone del suo corpo ... rispondiamo che una delle caratteristiche della depressione è quella di sopprimere qualsiasi volontà, ogni possibilità di reazione ... » Widlocher

 Per approfondire Reid, BMJ 340, 1468; 2010 Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012 1) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS)

Per gli effetti collaterali più tollerabili, la loro relativa innocuità in caso di sovradosaggio, a parità di efficacia hanno ampiamente sostituito i triciclici e gli IMAO e sono divenuti farmaci di prima scelta nei casi lievi o moderati. Non hanno azione anticolinergica, antistaminica o α bloccante, provocano quindi minore ipotensione, tachicardia, disturbi della conduzione intramio‑ cardica, epilessia, aumento del peso e secchezza delle fauci. È possibile che un miglioramento possa avvenire entro le prime 2 settimane di terapia, tuttavia, perchè si abbiano effetti positivi sostanziali, possono essere neces‑ sarie anche 4-6 settimane per ottenere il massimo effetto (The Med. Letter 18; 2016). Nei casi moderati-gravi i triciclici e gli IMAO rimangono valide alternative. Sono efficaci negli attacchi di panico, bulimia e disordini di tipo ossessivo-compulsivo. Non ci sono differenze significative fra i vari prodotti anche se nello stesso paziente possono avere effetti diversi (The Med. Letter 18; 2016). Dopo il primo episodio, la terapia dovrebbe durare 12 mesi (The Med. Letter 18; 2016). Effetti collaterali: cefalea, nervosismo, diarrea, nausea, secchezza delle fauci, lieve sedazione, insonnia e agitazione, soprattutto nella fase iniziale del trattamento e minimizzabili iniziando con basso dosaggio, quadri ma‑ niacali, anorgasmia nelle donne, disturbi all’erezione e dell’eiaculazione negli uomini, forse osteoporosi (The Med. Letter 1274; 2008); riferiti, anche se non frequenti, inappropriata secrezione di ADH, rash cutanei ed effetti extrapiramidali, nella fase iniziale del trattamento (Conway, Current Therapy 2008). Sembra che vi siano alcuni rischi di malformazioni congenite se assunti in gravidanza , in particolare con paroxetina (The Med. Letter 18; 2016). Se provocano sedazione si somministrino alla sera, se interferiscono con il sonno al mattino. Nei pazienti < 25 aa c’è un maggiore rischio di suicidio. A differenza dei triciclici sono stimolanti del SNC, non determi‑ nano aumento ponderale, tranne in qualche soggetto (The Med. Letter 18; 2016), anzi, alcuni, all’inizio della terapia, possono provocare calo ponde‑ rale ma non di entità tale da giustificarne l’impiego a scopo dimagrante. Controindicazioni: epilessia. Evitare associazione con gli IMAO (occorre attendere 1 o 2 sett, fino a 5 sett per la Fluoxetina), pericolosa soprattutto Tab. 15.4.1 I Mediatori chimici coinvolti nella depressione per il rischio di una “sindrome sero‑ toninergica” (vedi cap 2). Possono avere interferenze farmacologiche NORADRENALINA SEROTONINA Ansia con i dicumarolici, teofillinici, β Irritabilità Ideazione suicidiaria bloccanti, fenitoina, ed alcuni, in Impulsività Concentrazione Umore, particolare la fluoxetina e la paroxe‑ Attenzione Funzioni Cognitive, tina, inibiscono il CYP450 (The Emotività Appetito, Med. Letter 18; 2016). Si possono Energia e Sesso, Sonno, Motivazione verificare interazioni con il Trama‑ Aggressività dolo, l’Oxicodone e l’Erba di San Euforia e Giovanni facilitando una sindrome Attività psicomotorie serotoninergica (Hatcher, BMJ 344, DOPAMINA 8300; 2012). La Sertralina, il Citalo‑ pram e ­l’Escitalopram presentano

110

15. Psicofarmaci

minori interferenze (The Med. Letter 18; 2016). I sintomi da sospensione possono essere spesso confusi come recidive: capogiri, nausea, parestesie, tremori, cefalea, insonnia, irritabilità, possibili comportamenti impulsivi e aggressivi, ansia e palpitazioni, possono essere ridotti notevolmente riducendo gradatamente il dosaggio in 4 sett. Tali sintomi sono minori con la Fluoxetina che ha un’emivita più lunga.

 Fluoxetina Prozac cps 20 mg, cpr disp. 20 mg, scir 20 mg/5 mL. Non sono disponibili in Italia le cpr da 90 mg somministrabili una volta/sett. Dosaggio 5-60 mg/die ma abitualmente 10-20 mg al mattino. Emivita molto lunga, 1-3 gg, e per il suo metabolita attivo, la Norfluoxetina, 7 gg. Sconsi‑ gliabile negli anziani e nei casi di sindrome bipolare, perché la lunga emivita può aggravare lo stato maniacale. Richiede 2-6 settimane per raggiungere l’effetto terapeutico nella depressione, 4-8 settimane negli attacchi di panico e 6-12 settimane nei disordini di tipo ossessivo-compulsivo.  Sertralina Zoloft cps 50-100 mg, scir 20 mg/mL. L’emivita di circa 26h permette la monosomministrazione quotidiana alla dose di 50 fino a 200 mg/ die. Efficace, come gli altri ISRS riportati, anche nel disturbo ossessivocompulsivo, ricordando che questa patologia può richiedere dosi superiori e tempi di risposta più lunghi; usato anche in età pediatrica (6-12 anni). Indicato negli attacchi di panico con o senza agorafobia. Rispetto alla Fluoxetina e Paroxetina ha un minore rischio di interazioni indesiderate con altri farmaci. Può provocare diarrea.  Fluvoxamina Dumirox cpr 50-100 mg. cpr. Dose: 50-250 mg/die. Analo‑ go ai precedenti, utile anche nel disturbo ossessivo-compulsivo e nel disturbo d’ansia sociale nella sua formulazione Retard. Verificare le interazioni (vedi cap 91 par 12). I risultati sembrano inferiori alla Clomipramina (The Med. Letter 1289; 2008). Potenzia gli effetti di caffeina e teofillina.  Paroxetina cloridrato Eutimil cpr 20 mg, fl os 2 mg/mL o mesilato Daparox cpr 20. Analogo ai precedenti. Causa talvolta lievi effetti anticoliner‑ gici. Emivita 24h e non metaboliti attivi. Dosaggio 20-50 mg/die. Determina aumento ponderale, disturbi sessuali e provoca astinenza. Sconsigliato in gravidanza (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).  Citalopram Elopram cpr 20-40 mg, gtt 4%, f ev 40 mg/mL. La dose raccomandata è stata ridotta a 20-40 mg/die. Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Può provocare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache tipo torsione di punta (The Med. Letter 1421; 2013).  Escitalopram Cipralex è l’S-enantiomero attivo del precedente. L’assorbimento non viene modificato dal cibo. Dosaggio 10-20 mg/die (The Med. Letter 1421; 2013). Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina.

Tab. 15.4.2 Farmaco

Confronto fra i vari ISRS (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione agitazione

Ipotensione Eff. anti Dist. Disf. colinergici intest. sess.

peso

Fluoxetina Paroxetina

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Sertralina Fluvoxamina

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

Citalopram Escitalopram

++ ++

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

++ ++

+ +

2) Triciclici Famiglia omogenea sia sul piano clinico che farmaco-terapeutico. Sono stati di prima scelta per oltre tre decenni ma oggi sono di seconda scelta a

111

15. Psicofarmaci

causa degli effetti collaterali. Alcuni, come l’Imipramina e la Desipramina, restano alternative valide agli ISRS nei pazienti con depressione moderata o grave (The Med. Letter 18; 2016). Inibiscono la ricaptazione presinaptica delle amine biogene, principalmente della noradrenalina ma anche della serotonina e dopamina. Secondo un’altra ipotesi iposensibilizzano i recettori monoaminergici postsinaptici. Elevano il tono dell’umore e collateralmente possono avere un effetto ansiolitico o stimolante. Sono oggi negli USA la principale causa di morte per «overdose». L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile. Richiedono 10-20 gg per ottenere il massimo effetto. Tab. 15.4.3

Confronto fra alcuni triciclici

Farmaco

Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest.

Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Maprotilina Trimipramina

0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

Disf. sess. peso ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

Iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente. Una volta stabilita la dose, con più somministrazioni quotidiane, un’unica somministrazione al momento di coricarsi ottiene la stessa efficacia. Effetti collaterali: atropinosimili (stipsi sino all’ileo, riduzione della salivazione, midriasi, disturbi dell’accomodazione, sudorazione, ritardo della minzione sino al blocco urinario), convulsivanti, ormonali (vedi fenotiazinici), ipotensione ortosta‑ tica per il blocco dei recettori α1- adrenergici da cui il consiglio di rimanere qualche istante seduti prima di alzarsi dal letto, tremori, fotosensibilizza‑ zione, depressione midollare, ittero da stasi, manifestazioni extrapiramidali, sedazione, aumento ponderale correlato al blocco dei recettori istaminici, le‑ tale in caso di overdose (Conway, Current Therapy 2008). Presentano mag‑ giore rapporto di fatalità rispetto agli antidepressivi di seconda generazione (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Controindicazioni: ipertrofia prostatica, glaucoma, epilessia, cardiopatie gravi, ileo, tireotossicosi, epatopatie, ne‑ fropatie. Particolari cautele: gravidanza, soggetti anziani, sospetta epilessia, ipertiroidismo. Evitare l’alcool (aumento della depressione sul SNC), amine simpaticomimetiche (crisi ipertensive), IMAO (occorre attendere almeno 15 gg dalla loro sospensione) e gli ISRS (ne aumentano i livelli plasmatici). L’azione è ridotta dall’associazione con barbiturici e contraccettivi. Una sospensione improvvisa può creare un rebound colinergico con nausea, crampi addominali e cefalea. Tra i più impiegati: – nelle depressioni dove prevalgono l’ansia e i disturbi del sonno: Amitriptilina Laroxyl, Doxepina (non in commercio in Italia) (particolarmente utile negli anziani), Trimipramina Surmontil, Maprotilina Ludiomil. La Doxe‑ pina è più sedativa dell’Amitriptilina mentre l’Imipramina, la Nortriptilina e la Desipramina lo sono meno; – nelle depressioni dove prevale l’astenia e l’inibizione: Clomipramina Anafranil, Imipramina Tofranil, Nortriptilina Noritren e Desipramina.

3) Inibitori delle monoaminossidasi (AntiMAO o IMAO)

Inibiscono irreversibilmente gli enzimi che degradano la Noradrenalina, la Serotonina e la Dopamina. Non presentano nessun vantaggio rispetto ai triciclici, hanno una notevole tossicità (sul fegato e sulla mielina), presen‑ tano pericolose e anche letali interazioni farmacologiche (crisi ipertensive

112

15. Psicofarmaci

in pazienti che assumono tiramina con i cibi) rischio di una «sindrome serotoninergica» se associati a – formaggi – vino rosso triciclici, ISRS o narcotici (Meperi‑ – birra – Tofu dina) (vedi cap 2). Effetti collaterali: – salsa di soia – fave disturbi del sonno (Tranilcipomina), – crauti – aringhe in salamoia secchezza delle fauci, ipotensio‑ – carni stagionate (salsicce e salumi) ne, aumento ponderale, sedazione, vertigini, disfunzioni sessuali. Il loro impiego è molto ridotto e limitato ai casi refrattari ai triciclici e agli antiserotoninici. In Italia disponibile Fenelzina Margyl cpr 15 mg (non più in commercio in Italia). Recentemente è stata approvata la Selegilina (vedi cap 83 par 3) transdermica per i disturbi depressivi maggiori che, a basse concentrazioni inibisce selettivamente le MAO B. Con l’utilizzo dei cerotti (6 mg/die) non vi è restrizione di Tiramina anche se viene comunque consigliato di evitare quei cibi che la contengono in quantità elevate. La Mo‑ clobemide, un inibitore reversibile delle MAO A, non richiede restrizione alimentari, ha meno effetti collaterali ed è utile nei disturbi ansiosi sociali ma non è più in commercio in Italia. Tab. 15.4.4 Alcuni cibi ricchi di Tiramina (The Med. Letter 1235; 2006)

Tab. 15.4.5 Farmaco Fenelzina Tranilcipromina Isocarbazide Selegilina Moclobemide

Confronto fra alcuni IMAO (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. ++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

+ + + + +

Disf. sess.

peso

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

4) Antidepressivi diversi

Sono utili nelle depressioni di minore gravità, in particolare nelle forme reattive e nevrotiche o nei casi in cui i triciclici sono controindicati. Se c’è associata una componente ansiosa sono preferibili la Mianserina e il Trazodone, se c’è inibizione la Viloxazina. Il Trazodone può aumentare la libido agendo sui recettori dopaminergici, serotoninergici e colinergici. Importante anche lo svolgimento di un’attività fisica.

Alprazolam Xanax. Dotato di un’azione antidepressiva come i triciclici. (vedi sopra)  Bupropione Elontril cpr 150-300 mg RP ,Zyban cpr 150 mg. Inibirebbe il riassorbimento di dopamina ed è dotato di azione antiserotoninica. Determina nausea, cefalea, irritabilità, tremori, stipsi, riduzione dell’appetito e del peso, secchezza delle fauci, insonnia, dermatiti, tende ad eccitare più che sedare. Per l’azione sul CYP450 può avere interferenze con altri farmaci (vedi cap 91 par 12). Non provoca disfunzioni sessuali o aumento ponderale, anzi è utile nel promuovere la libido e l’eccitazione nei casi associati a disfunzioni sessuali (The Med. Letter 18; 2016). Rischio di crisi epilettiche ad alte dosi (> 450 mg/die). Controindicazioni: epilessia, psicosi, disturbi alimentari, trattamenti con IMAO negli ultimi 15 gg. Impiegato anche per la ­disassuefazione al fumo (vedi cap 25). Dosaggio 75 mg/12h fino 150 mg/8h da evitare però la sera.  Trazodone Trittico cpr 50-75-100-150 mg, gtt, f im ev 50 mg. Ha un discreto effetto antidepressivo associato al vantaggio di non avere effetti anticolinergici. Non consigliabile nelle depressioni gravi. Avrebbe anche ef‑ ficacia nel tremore essenziale. Effetti collaterali: importante effetto sedativo e ipnotico, astenia, nausea, secchezza delle fauci, alterazioni sessuali e pria‑ pismo (The Med. Letter 18; 2016). È utile nei pazienti con disturbi del sonno in trattamento con ISRS. 

15. Psicofarmaci

113

5) Antidepressivi noradrenergici e selettivi serotoninergici (NaSSA) Mirtazapina Remeron cpr 15-30 mg, gtt 15 mg/mL. Simile alla Mianserina. Blocca selettivamente i recettori presinaptici α-2 adrenergici ed aumenta la trasmissione della Noradrenalina e Serotonina. Effetti collaterali: sedazione, aumento dell’appetito e del peso, capogiri, secchezza delle fauci e stipsi. Scarse interferenze farmacologiche, non alterazioni del sonno o alterazioni sessuali. Utile nella depressione grave e post-partum, nei pazienti con inson‑ nia e poco appetito (The Med. Letter 18; 2016). Dose 15-45 mg/die alla sera.  Mianserina Lantanon (non più in commercio in Italia)cpr 30 mg, gtt 60 mg/mL. Avrebbe effetti anticolinergici minori dei triciclici. Notevole la sedazione nei primi giorni di trattamento. Utile in certi pazienti in cui i triciclici sono controindicati. 

6) Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI)  Venlafaxina Efexor cpr 37,5-50-75 mg / cps R 75-150 mg. A basse dosi ini‑ bisce la ricaptazione presinaptica della serotonina e a dosi > 150 mg/die della noradrenalina, efficace quanto gli antiserotoninici con effetti collaterali simili: nausea, bruciori epigastrici, sonnolenza, insonnia, capogiri, irritabilità, disfun‑ zioni sessuali, vertigini, sudorazioni, stipsi e anoressia, ipertensione, ritenzione urinaria (The Med. Letter 18; 2016). Una sua maggiore efficacia non è stata dimostrata in lavori non sponsorizzati dalla ditta produttrice. Dosaggio abituale 75-225 mg/die, la versione non a lento rilascio richiede due somministrazioni al giorno. Indicato come seconda scelta nei casi che non abbiano risposto agli inibitori della Serotonina, nei dolori cronici e da neuropatia diabetica. Ha scarse interferenze farmacologiche, può risultare utile nei casi refrattari, per passare ad una terapia con IMAO occorre attendere 2 settimane. Data l’emivita breve i sintomi di astinenza sono più frequenti che con la Fluoxetina.  Desvenlafaxina Pristiq cpr 50-100 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio 50 mg/die. È il principale metabolita attivo della Venlafaxina, con effetti collaterali e interferenze simili, ha un’emivita di 11 ore. Approvate dalla FDA anche formulazioni a rilascio prolungato come Ranbaxyl e Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014).  Nefazodone Reseril cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la “reuptake” della Serotonina e Noradrenalina. Farmaco correlato al Trazodone ma non provoca priapismo. Causa più sedazione degli antiserotoninici. Richiede due somministrazioni al giorno. Non va associato ai farmaci che vengono metabolizzati dal CYP450 come gli antistaminici (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: ipotensione per blocco dei recettori α, sedazione, secchezza delle fauci, nausea, cefalea, stipsi, vertigini. A causa del rischio di rara ma fatale epatotossicità è stato ritirato in alcuni paesi, tra cui l’Italia (The Med. Letter 18; 2016). Non disfunzioni sessuali, disturbi del sonno o aumento del peso. Utile nei casi con associata insonnia.  Viloxazina Vicilan (non in commercio in Italia) Amineptina Maneon (non in commercio in Italia). Gli effetti collaterali colinergici e l’ipersedazione sono rari ma frequente è l’iperattivazione.  Levomilnacipran Fetzima (non in commercio in Italia) cpr 20,40,80,120 mg. Dose: 40-120 mg/die. Approvata per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 1432; 2014). Inibisce in misura maggiore la ricaptazione della noradrenalina piuttosto che la ricaptazione della Serotonina. Effetti collaterali: nau‑ sea, stipsi, iperidrosi, ipertensione, aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni, vomito, dolore testicolare, minzione rallentata e disfunzione erettile dose dipendente (The Med. Letter 1432; 2014). Categoria C in gravidanza. La sospensione dovrebbe essere graduale per evitare sintomi da sospensione (The Med. Letter 1432; 2014).  Duloxetina Cymbalta cpr 30-60 mg Inibisce, come il precedente, la ricaptazione presinaptica della serotonina e noradrenalina. Approvata dalla FDA per le depressioni maggiori e disturbo d’ansia generalizzato, ma anche proposta nella terapia dei dolori cronici della neuropatia diabetica periferica, dolori muscolo

114

15. Psicofarmaci

scheletrici, fibromialgia (Kodner, Current Therapy, 2019) ed incontinenza urinaria da sforzo (The Med. Letter 1363; 2011). Dosaggio: 30-60 mg in uno o due somministrazioni. Effetti collaterali: nausea,(piuttosto comune) (Kodner, Current Therapy, 2019) secchezza delle fauci, aumento delle transaminasi, stipsi, insonnia, capogiri, affaticamento, sonnolenza ed aumento della sudorazione (Kodner, Current Therapy, 2019). Può provocare midriasi ed è controindicato in caso di glaucoma ad angolo stretto, gravidanza ed allattamento (Kodner, Current Therapy, 2019). Metabolizzata dal CYP1A2 e CYP2D6 (vedi cap 91 par 12), le concentrazioni ematiche possono essere quindi aumentate dagli inibitori dell’isoenzima 1A2 tipo Fluvoxamina e Ciprofloxacina e dagli inibitori 2D6 quali la Paroxetina, Fluoxetina e Chinidina. Inibisce 2D6 e può quindi aumentare le concentrazioni dei triciclici, degli antiaritmici della classe 1C e delle fenotiazine. Non associare ad IMAO (attendere due settimane dalla sospensione) o alla Tioridazina per il rischio di aritmie anche mortali. Per ora resta da stabilire se offre vantaggi rispetto alla Venlafaxina.

7) Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NaRI)  Reboxetina Edronax cpr 4 mg. Potente e selettivo bloccante della ricaptazio‑ ne della Noradrenalina. Non blocca la Serotonina, la Dopamina e l’Istamina, non determina quindi sedazione, aumento del peso, disfunzioni sessuali. Effetti col‑ laterali: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, insonnia e tachicardia.

Tab. 15.4.6

Confronto fra antidepressivi

Farmaco

Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest.

Disf. sess.

peso

Mirtazapina Mianserina

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ 0/+

0/+ ++

Nefozodone Trazodone

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

0 0

++ ++

0/+ +

0/+ +

Bupropione Duloxetina Venlafaxina

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

8) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e agonista parziale dei recettori 5-HT1A

Vilazodone Viibryd (non in commercio in Italia) cpr 10-20-40 mg, metabolizzato dal CYP3A4. Dose: 10-40 mg/die, con inizio graduale e dosaggi bassi e sospensione altrettanto graduale (The Med. Letter 1368; 2011). Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea, secchezza oculare e riduzione della libido (The Med. Letter 1368; 2011). Classificato in categoria C in gravidanza.  Vortioxetina Brintellix cpr 5, 10 e 20 mg. Dose: 5-20 mg/die. Approvato per il disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 1427; 2014). Metabolizzato principalmente da CYP2D6. Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi. Categoria C in gravidanza. Non ha effetto sul peso corporeo. 

9) Miscellanea

 Stimolazione del nervo vago: approvata dal 1997 per l’epilessia refrattaria (vedi cap 76), è stata recentemente impiegata anche nella depressione grave, cronica e resistente. Viene impiantato come un pace-maker collegato al nervo vago a livello del collo. Genera stimolazione bipolare di 30 s ogni 5 min.  Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva Neurostar TMS System approvato dalla FDA per la depressione resistente ai farmaci, genera campi ma‑ gnetici pulsanti che inducono correnti elettriche nel cervello. A differenza della terapia elettroconvulsivante non richiede anestesia né induzione di convulsioni. Non sembra indurre effetti collaterali di tipo cognitivo. Effetti collaterali: dolore

115

15. Psicofarmaci

nella sede di stimolazione, a livello oculare e dentale, spasmi muscolari. Recen‑ temente ha ricevuto l’approvazione da parte dell’FDA la Esketamina Spravato un antagonista dei recettori dell’N-metil-D-aspartato (NMDA), per il trattamento intranasale (in combinazione con un antidepressivo orale) di soggetti adulti con depressione resistente al trattamento (The Med. Letter 10; 2019). Va somministra‑ to sotto la diretta supervisione di uno specialista. Gli effetti avversi più comuni dell’esketamina nell’ambito degli studi clinici (verificatisi in ≥ 5% dei pazienti e con una frequenza almeno doppia rispetto al placebo) sono stati dissociazione, capogiri, nausea, sedazione, vertigini, ipoestesia, ansia, letargia, innalzamento della pressione arteriosa, vomito e una sensazione di ubriachezza. Sembra utile nei casi refrattari (The Med. Letter 10; 2019). La FDA ha recentemente approvato Auvelity, una associazione a dose fissa ed a rilascio prolungato di bupropione 105 mg e destrometorfano 45mg. Il destrometorfano inibisce in modo non competitivo il recettore NMDA ed inoltre sembra agire sulla serotonina, mentre bupropione agisce sul reaptake di dopamina e noradrenalina, inoltre inibisce il metabolismo del destrometorfano tramite inibizione del citocromo p4502D6. Sembra avere un inizio di azione rapido (https://www.fdanews.com/articles/209090-fda-grantsapproval-to-axsomes-auvelity-for-major-depressive-disorder)

Scelta dell’antidepressivo

(Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012) Nei casi lievi o moderati la Fluoxetina Prozac, la Sertralina Zoloft e il Buproprione Elontril hanno la stessa efficacia dei triciclici ma sono meglio tollerati. La Sertralina e il Buproprione hanno meno interazioni indesiderate con altri farmaci rispetto alla Fluoxetina e alla Paroxetina Seroxat. La terapia deve durare circa 1 anno, è quindi importante valutare nella scelta anche il costo e gli effetti collaterali, come l’aumento di peso e l’aumento dei disturbi sessuali, i due motivi più frequenti di interruzione della terapia. Importante valutare l’insonnia o l’anergia per scegliere un antidepressivo sedante o stimolante. In alcuni casi utile l’Erba di S. Giovanni, l’Hypericum perforatum (vedi prontuario erboristico) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003). Ricordiamo che il trattamento della depressione può avvalersi, associato agli psicofarmaci o in alternativa per i casi più lievi, di psicoterapie, che, attraverso il colloquio, possono aiutare la persona a conoscersi meglio, a meglio definire pensieri, attitudini, modo di relazionarsi con se stessa, con l’ambiente circostante e con le proprie difficoltà (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). La terapia con la luce, ovvero una maggiore esposizione alla luce solare, utile soprattutto nelle depressioni stagionali dei Paesi nordici e polari. Sotto studio la deep brain stimulation, cioè l’inserimento di aghi ed elettrodi nel cervello, ma non ha l’approvazione delle FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), invece la transcranial magnetic stimulation, per i casi più gravi refrattari alla terapia, è stata approvata dalla FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Come sostituire o interrompere un antidepressivo Il passaggio dagli ISRS ai triciclici deve avvenire con riduzione progressiva di dose degli ISRS e un incremento di basse dosi di triciclici, interferendo con il CYP450 possono causare livelli tossici dei triciclici (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Fa eccezione la Fluoxetina, che, per la lunga emivita, va sospesa 4-7gg prima dell’inizio dei triciclici. Nei casi opposti la dose del triciclico va dimez‑ zata e introdotto un ISRS prima di ridurre la dose ulteriormente (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Gli IMAO vanno sospesi 2 sett prima di iniziare la nuova terapia. Non ci sono evidenze di dipendenza per gli antidepressivi, anche se 1/3 dei pazienti presentano sintomi, soprattutto in caso di Paroxetina, Venlafaxina e Amitriptilina (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). I sintomi più frequenti sono neurologici, gastrointestinali e si verificano entro i primi 5 gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Preferibile una riduzione graduale in 4 sett ma, in caso di sintomi, si può incrementare la dose e poi scalarla di nuovo, i sintomi spariscono comunque in pochi gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

116

15. Psicofarmaci

Farmaci che possono indurre depressione

Farmaci che agiscono sul SNC: a­ lcool, neurolettici, ansiolitici Farmaci antipertensivi: Reserpina, Guanetidina, Clonidina, α-metil dopa, Idralazina, β bloccanti, d­ iuretici  Farmaci antiparkinsoniani: Levodopa, Amantadina  Ormoni: estrogeni, progestinici, cortisonici  Antitubercolari: Cicloserina  Antineoplastici Per valutare eventuali interazioni con il metabolismo dei citocromi vedi cap 91 par 12.  

5. PSICOSTIMOLANTI Il loro impiego come psicofarmaci è praticamente nullo (vedi cap 85 par 16). Gli anfetaminici o sono considerati stupefacenti o sono ritirati dal commercio. Farma‑ copea ufficiale XI ediz. modificata dalla legge 49/2006. Per i pazienti più gravi e per quelli che traggono beneficio da un effetto sedativo possono risultare utili i triciclici. Quando questi non possono essere impiegati o non risultano efficaci può essere utile un inibitore delle MAO.

6. ALCUNI CASI SPECIFICI Schizofrenia

È una malattia psichiatrica comune, colpisce infatti l’1% della popolazione (Miller, Current Therapy 2019) con un rischio del 6,5% nei parenti di 1° grado di un paziente. Non è caratterizzata da personalità multiple ma da uno splitting o una disconnessione delle funzioni psichiche con allucinazioni, assenza di comprensione che i sintomi non sono reali, manie, disturbi dell’ideazione e sintomi negativi (es. ritiro dalle attività so‑ ciali). L’uso di cannabis, specialmente se iniziato in età precoce, aumenta notevolmente il rischio di sviluppare una schizofrenia in futuro, probabilmente per modificazioni del metabolismo dopaminergico. In caso si associ ad HIV o HCV, ricordare che il trattamento antivirale può esacerbare le psicosi così come l’interferone e la ribavirina la depressione. Iniziare prima possibile un approccio terapeutico che dovrà essere neces‑ sariamente multidisciplinare. Sono pazienti Aspetti Clinici 15.6.1 ad alto rischio cardiovascolare per il fumo di sigaretta (vedi cap 34), obesità (vedi cap JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 70), diabete (vedi cap 66) e ipertrigliceride‑ WHO http://com4pub.com/qr/?id=261 mia aumentata dai farmaci antipsicotici. La terapia farmacologica si basa sull’impiego di farmaci antipsicotici (vedi sopra), che non agiscono però sulle alterazioni cognitive e il negativismo. Nel 50% dei casi il paziente tenderà a non seguire con scrupolo la terapia o a sospenderla, utili in questi casi i preparati retard che vengono somministrati ogni 2-4 settimane (The Med. Letter 1421; 2013). Sintomi quali le allucinazioni e la falsa percezione del Sé sono probabilmente correlati ad un’iperattività dopaminergica nelle zone sottocorticali cerebrali. Gli antipsicotici di seconda generazione sono di prima scelta non tanto per la loro efficacia, se non per la Clozapina, ma quanto per il largo spettro di azione, i minori effetti extrapiramidali, la migliore compliance, minori recidive e minori ricoveri (The Med. Letter 1421; 2013). L’Olanzapina sembra mostrare minori effetti da sospensione. Non vi sono prove sufficienti sull’efficacia del L-Metilfolato nel trattamento della depressione schizofrenica. Approvato dal FDA Lumateperone Tosylate Caplyta (non in commercio in Italia) un antipsicotico atipico indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti (Drugs@FDA 2019).

Deliri

Ridurre i fattori scatenanti come: disorientamento, disidratazione, stipsi, ipossia, immobilità, infezioni, medicazioni multiple, dolore, scarso nutrimento e disturbi del sonno (Clouse, Current Therapy, 2019). L’Aloperidolo è il farmaco più impiegato, recentemente tuttavia sono stati proposti farmaci alternativi: Risperidone, Olanzapina,

117

15. Psicofarmaci

Quetiapina, Ziprasidone e Aripiprazolo, oltre a Lorazepam (Clouse, Current Therapy, 2019). Particolare attenzione all’uso di antipsicotici in pazienti con parkinson o demen‑ za. La FDA ha approvato l’antipsicotico atipico Pimavanserin Nuplazid cpr 17 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento delle allucinazioni e dei deliri associati alla malattia di Parkinson (The Med. Letter 16; 2016). Agonista inverso e antagonista dei recettori 5-HT2A della serotonina, coinvolti nello sviluppo delle allucinazioni e dei deliri nei pazienti con malattia di Parkinson. Dose 34 mg/die. Metabolizzato dal CYP3A4, la dose va dimezzata se assunto in concomitanza con inibitori del CYP 3A4. Effetti avversi: edema periferico, stato confusionale, prolungamento del tratto QT; controindicato in caso di insufficienza epatica o insufficienza renale grave (The Med. Letter 16; 2016)

Agitazione

Utili gli antipsicotici di seconda generazione tipo Risperidone e Olanzapina ma, in particolare negli anziani, forse aumentano l’incidenza di ictus e la mortalità.

Depressione negli anziani

 Per approfondire NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012 Può associarsi ad ansietà, insufficienza funzionale e cognitiva, elevato rischio di demenza, morte, disabilità e suicidi. In base al costo/efficacia non andrebbero usati antidepressivi in caso di sintomi sottosoglia o lievi, salvo un’anamnesi positiva per depressione moderata o severa. Di prima scelta un ISRS (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Durata consigliata: 6 mesi per un episodio e minimo 2 anni se il paziente è considerato a rischio di recidiva. Di solito i primi risultati si notano dopo 2-6 sett. Se non ci sono miglioramenti entro le prime settimane va valutato un cambio di terapia. Gli ISRS e SNRI sembrano associati ad un maggiore rischio di sanguinamento gastrointestinale per un effetto antiaggregante (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Va quindi posta attenzione nei pazienti in terapia anticoagulante o con patologie pep‑ tiche o epatiche. Utile in alcuni casi l’associazione di inibitori di pompa protonica (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Demenza

 Per approfondire Warren, BMJ 347, f4827; 2013 Il 50% è causato dall’Alzheimer, il 25% da una demenza vascolare, un altro 25% da un mix di entrambi, un 15% da una demenza del corpo di Lewy e il 5% da altre cause. Perdite di memoria nel giro di pochi giorni, legate di solito a problemi vasco‑ lari, in settimane a depressione, in mesi a demenza. La terapia sarà correlata alla patologia causale. Al momento non ci sono terapie in grado di modificare l’evolu‑ zione delle malattie che portano alla demenza; .pertanto, il trattamento è mirato a controllare i sintomi e aiutare i pazienti e i loro caregivers a gestire l’impatto della malattia (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Un approccio senza farmaci è di prima scelta. Sicuramente utile una psicoterapia specialistica: un supporto psicologico e familiare ha gli stessi successi di una terapia farmacologica (Sloane, Current Therapy, 2019). In caso di terapia la NICE consiglia la più bassa dose efficace poichè la tera‑ pia con psicofarmaci non sempre utile, anzi in molti casi Aspetti Clinici 15.6.2 dannosa, come nella demenza di Lewy. I farmaci antipsico‑ tici si associano a maggiore mortalità e a disfunzione cogni‑ tiva. L’uso dei farmaci neurolettici è potenzialmente asso‑ ciato ad un rischio di sintomi extrapiramidali e di alterazio‑ ni cognitive (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). I dati dispo‑ nibili non hanno dimostrato un significativo beneficio nell’utilizzo degli inibitori della colinesterasi, Donezepil, JAMA Galantamina e Rivastigmina o degli antagonisti recettoria‑ http://com4pub.com/ qr/?id=262 li dell’acito N-metil-aspartico come la Memantina (Warren, BMJ 347, f4827; 2013), sebbene questi siano stati indicati per il trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer (Robinson, BMJ 350, h3029; 2015). Per i problemi comportamentali possono essere usati: Tradozone 50300 mg, specialmente in caso di insonnia, Benzodiazapine, SSRI, come Sertralina (anche se non tutti concordano per il rischio di peggioramento clinico) e Citalopram (soprattutto se si associano sintomi depressivi), Rivastigmina 1,5-6 mg. In caso di

118

15. Psicofarmaci

demenza del corpo di Lewy utili Valproato di sodio, Carbamazepine e β bloccanti (Burn, BMJ 338, 75; 2009). L’esperienza clinica suggerisce che l’uso di SSRI può essere utile nel modulare l’atteggiamento compulsivo di alcuni pazienti. Nei casi più severi o con psicosi utili: Quetiapina 25-200 mg, Risperidone 0,5-2 mg, Olanzapina 2,5-10 mg, Aripiprazolo 5-15 mg. L’Aloperidolo 0,5-4 mg solo in casi selezionati (es. aggressività e allucinazioni) e limitato nel tempo.

Antidepressivi nei bambini e adolescenti

 Per approfondire Hopkins, BMJ 350, h824; 2015 L’incidenza della depressione aumenta rapidamente dopo la pubertà: 2,8% prima dei 13 anni, fino a un 5,6% alla fine dell’adolescenza (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). I fattori di rischio sono storia familiare di depressione e stress psicosociali. Devono essere valutati gli aspetti sociali a casa, a scuola e con i coetanei. Di prima scelta la valutazione dei genitori, un supporto psicologico ed eventuale modifi‑ ca dello stile di vita come: dieta, attività fisica, gestione del sonno e dell’ansia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Utile l’approccio psicologico con personale specializzato nelle problematiche dei giovani, soprattutto nei casi di depressione lieve-moderata (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Il trattamento farmacologico (vedi cap 85 par 16) è molto dibattuto e sconsigliato da molti, riservandolo solo a casi severi e selezionati, dopo almeno 3 mesi di psicoterapia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Ricordare che i rischi possono superare i benefici. La Fluvoxamina e la Sertralina sono state approvate dalla FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Come trattamento iniziale, utile la terapia combinata con psicoterapia e Fluexetina, indicata però solo successivamente ad approccio psicologico senza beneficio (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Depressione bipolare

 Per approfondire Frye, NEJM 364, 51; 2011, Kendall, BMJ 349, g5673; 2014 È una patologia cronica recidivante e remittente caratterizzata da stati maniacali alternati a stati depressivi. Oltre la metà dei primi episodi sono di tipo maniacale, in circa il 60% dei pazienti prevalgono manifestazioni di tipo maniacale e nel restante di tipo depressivo. Caratterizzata Aspetti Clinici 15.6.3 da morbilità e mortalità elevate, con una percentuale di suicidi del 10-15% che la JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 terapia può ridurre di 5 volte. Molti pa‑ JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264 zienti sono dipendenti da stupefacenti o ne fanno uso e questo peggiora significa‑ tivamente la prognosi e la possibilità di trattare i disturbi dell’umore. Importante il supporto psicologico medico e dei fami‑ liari. Gli antidepressivi vanno impiegati con cautela per il rischio di scatenare episodi maniacali. Di prima scelta per la depressione bipolare: Quetiapina, Lusaridone, Lamotrigina o Litio in monoterapia oppure associazioni come: Oanzapina + un ISRS o Litio, oppure Valproato + un ISRS o un Bupropione o Fluoxetina+Olanzapina o Quietapina (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (The Med. Letter 21; 2016). I farmaci antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o il Bupropione, possono essere efficaci per il trattamento della depressione bipolare, ma possono precipitare la mania e in genere dovrebbero essere utilizzati solo in aggiunta ai farmaci stabilizzatori dell’umore, come il Litio (The Med. Letter 21; 2016). Per gli episodi maniacali acuti di prima scelta sono il Litio (600-800 mg/die), uno dei pochi di provata efficacia nella prevenzione del suicidio che in questi pazienti è 30 volte più frequente (The Med. Letter 21; 2016); importante controllare i livelli ematici di litio per ottimizzare il trattamento e considerare l’associazione con altri farmaci (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Utile il ­Valproato Depakin perché più tollerato del Litio e, specie nei giovani, più efficace. Il Valproato non è consigliato nelle donne in età fertile (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Altri farmaci impiegati: la Carbamazepina a rilascio prolungato, 200-800 mg due volte/die, l’Olanzapina 5-20

119

15. Psicofarmaci

mg/die, anche se da sola ha scarsa efficacia, preferibile associarla alla Fluoxetina e Quetiapina, Aripiprazolo, Aloperidolo, Ziprasidone o Risperidone (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Gabapentin, Lamotrigina, Topiramato, non sembrano efficaci nella mania acuta, ma possono essere utili per l’ansia, il dolore, lo stato depressivo e l’aumento di peso (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) e come terapie di mante‑ nimento (Frye, NEJM 364, 51; 2011). I triciclici e la Venlafaxina sembrano agire meglio degli altri sia sulla depressione che sullo stato maniacale. Gli antidepressivi dovrebbero essere sempre associati alla terapia della mania, sospesi quando la fase depressiva passa, mentre la terapia per la mania va continuata.

Depressione post partum e in gravidanza

Il post partum blues (baby-blues), descritto nel 30% delle donne, è caratterizzato da tono d’umore depresso che può comparire 2-3 giorni dopo il parto e si risolve entro 2 settimane. In caso di maggiore durata considerare episodio di depressione maggiore (Neil, Current Therapy 2019). Può verificarsi anche nei padri e co-geni‑ tori (Innov Clin Neurosci. 2019 May 1; 16(5-6): 11–14). Approvato dalla FDA brexanolone Zulresso (non in commercio in Italia) uno steroide gamma-aminobu‑ tirrico steroide neuroattivo (GABAa) modulatore positivo del recettore indicato per il trattamento della depressione postpartum (Drugs@FDA 2019). La psicosi puerperale si manifesta 1 ogni 1.000 parti (13% dei parti), si verifica entro le prime 4 sett ma talvolta anche dopo più di 6 mesi. L’eventuale presenza di eventi analoghi in famiglia, di disturbi psichiatrici precedenti, l’assenza di un sup‑ porto sociale, la depressione durante la gravidanza, ne aumentano il rischio. Di prima scelta è la terapia cognitivo comportamentale e la psicoterapia interpersonale; solo in caso di fallimento, rifiuto o depressione severa precedente, si passerà a farmaci antidepressivi; gli ISRS, in particolare Sertralina e Paroxetina, vengono preferiti ai triciclici, perché sembrano passare meno nel latte materno. Depressione durante la gravidanza: La NICE classifica come più a basso rischio Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina, Fluoxetina e fa presente che Imipramina, Nortriptilina e Sertralina possono presentarsi a bassi livelli nel latte materno (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012) gli ISRS nel 1° trimestre sembrano avere un basso rischio di anomalie congenite. Tuttavia, l’uso di Paroxetina è sconsigliato in gravidanza per il rischio di malformazioni cardiache (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Il loro uso nel 3° trimestre può causare una sindrome da astinenza e ipertensione polmonare persistente nel neonato. Depressione psicotica: spesso associata a deliri e allucinazioni. È molto difficile da trattare. Usata spesso l’associazione di antipsicotici e antidepressivi.

Fobie

Aspetti Clinici 15.6.4

Ansia associata ad attacchi di panico  Per approfondire Kendall, BMJ 342, 7460; 2011

JAMA

Antidepressivi o in alternativa il Gabapentin, anti‑ convulsivante con proprietà ansiolitiche, alle dosi di 900-3600 mg/die.

http://com4pub.com/ Psicoterapia o terapia comportamentale di prima scelta qr/?id=265 (Pilling, BMJ, 346, f2541; 2013). Fondamentale la con‑ divisione con il paziente della scelta della terapia. La terapia farmacologica è raccomandata quando i sintomi compromettono signifi‑ cativamente la vita sociale. Utili farmaci antidepressivi come ISRS (Sertralina), considerati come farmaci di prima scelta, iniziando con dosi basse per evitare aumento dell’ansia (Wehler, Current Therapy 2019). Richiedono 4-8 settimane per ottenere effetto. In caso di fallimento passare ad un altro ISRS o SNRI e, se non efficaci, Pregablin (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Antidepressivi nuovi come il Nefazodone e la Mirtazapina (vedi par 4) sono utili in assenza di risposta o quan‑ do si verificano eccessivi effetti collaterali con almeno 2 ISRS. Gli antipsicotici non sono da usare nelle cura primaria per gli effetti collaterali e la bassa efficacia (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011), sebbene studi recenti sembrano indicare buoni

120

15. Psicofarmaci

risultati con gli antipsicotici di seconda generazione come la Quetiapina (150 mg/ die) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Le benzodiazepine non consigliate se non a breve termine durante le crisi (Wehler, Current Therapy 2019). L’uso del Buspi‑ rone, seppure meno efficace rispetto alle benzodiazepine, ha il vantaggio di dare minor sedazione ed assuefazione (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Sono necessarie 2-4 sett per la risposta. Rivalutare il paziente ogni 2-4 sett nei primi 3 mesi e poi ogni 3 mesi (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β bloccanti utili nel prevenire i sintomi periferici, tipo tremore e ansia da palcoscenico.

Disturbo da stress post-traumatico (PTSD)  Per approfondire https://www.epicentro.iss.it/stress/#:~:text=Le%20persone%20

affette%20da%20PTSD,a%20ricordare%20l’evento%20traumatico ; https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/disturbi-psichiatrici/ansia-e-disturbi-correlati-allo-stress/ disturbo-da-stress-post-traumatico Post Traumatic Stress Disorder o PTSD, è una forma di disagio mentale causato da esperienze fortemente traumatiche e può manifestarsi in tutte le età inclusi i bambini e può verificarsi anche nei familiari, nei testimoni, nei soccorritori coinvolti in un evento traumatico. Può anche derivare anche da una esposizione ripetuta e continua a episodi di violenza e di degrado. La diagnosi non è univoca né semplice ed è genericamente indicata come “la condizione di stress acuta che si manifesta in seguito all’esposizione a un evento traumatico”. In situazione di paura, l’amigdala si attiva producendo oppioidi che riducono la sensazione di dolore temporaneamente nel PTSD questa produzione si protrae invece a lungo causando alterazione dello stato emotivo. Inoltre, verrebbero alterati i livelli di altri neurotrasmettitori creando così alterazioni della capacità di memoria e di apprendimento. Sintomi: difficoltà al controllo delle emozioni, irritabilità, rabbia improvvisa o confusione emotiva, depressione e ansia, insonnia, ma anche la determinazione a evitare qualunque atto che li costringa a ricordare l’evento traumatico. La diagnosi arriva quando i sintomi caratteristici sono presenti per oltre un mese dall’evento che li ha causati. Anche se non trattato, spesso migliora senza scomparire e alcuni soggetti ne restano gravemente danneggiati.

Di prima scelta la psicoterapia tramite la terapia dell’esposizione che comporta l’esposizione alle situazioni che il soggetto evita perché possono scatenare la rievocazione del trauma. La ripetuta esposizione all’immaginazione relativa all’esperienza traumatica, di per sé generalmente riduce l’angoscia, dopo un iniziale aumento della stessa. La desensibilizzazione e rielaborazione attraverso i movimenti oculari è una forma di terapia dell’esposizione. Per questa terapia, i pazienti sono invitati a seguire il dito del terapeuta in movimento, mentre si immagina di essere esposti al trauma. Può essere d’aiuto anche fermare alcuni comportamenti ritualistici, come i lavaggi eccessivi per sentirsi puliti dopo un’aggressione sessuale. Consigliati in base alla gravità anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina che possono ridurre l’ansia e/o la depressione. Il prazosin appare utile per ridurre gli incubi. Gli stabilizzatori dell’umore e gli antipsicotici atipici sono talvolta prescritti, ma l’incentivo all’uso è scarso. Poiché l’ansia è spesso intensa, la psicoterapia di sostegno riveste un ruolo importante. I terapeuti devono avere un atteggiamento apertamente empatico e comprensivo, riconoscendo e accogliendo la sofferenza psicologica dei pazienti e la realtà degli eventi traumatici. Nelle prime fasi del trattamento, molti pazienti hanno bisogno di imparare modi per rilassarsi e controllare l’ansia prima che possano tollerare l’esposizione che tende a essere un punto focale del trattamento del disturbo posttraumatico da stress cronico.

Autismo nei bambini

Vanno innanzitutto escluse o risolte patologie concomitanti, come otiti medie, dolore dentale, stipsi e reflusso gastrointestinale. È stato escluso un collega‑ mento con l’uso di vaccini (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Fondamentali e di prima scelta i programmi educativi e il supporto comportamentale e ­psicologico (­Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Essendo spesso bambini < 3aa la terapia medica deve essere considerata di seconda scelta. Vanno considerati i farmaci antipsicotici quando la gravità del comportamento non consente l’approccio

121

15. Psicofarmaci

psicosociale, o qualora questo dovesse risultare insufficiente (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Tra i farmaci utilizzati il Risperidone e l’Aripiprazolo (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). In alcuni casi la Melatonina può essere efficace per i disturbi del sonno.

Sindrome da gioco d’azzardo  Per approfondire Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Per gioco d’azzardo si intende mettere qualcosa, di solito soldi, a rischio nella speranza di un guadagno maggiore. Colpisce lo 0,2-5,3% degli adulti nel mondo (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). È associato ad abuso di sostanze, di solito successivo all’inizio del gioco e a disturbi psichiatrici, successivi (23,5%) e pre‑ cedenti al gioco (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Sintomi personali sono stress, depressione, ansia, uso di sostanze o farmaci; quelli familiari e sociali sono violenza familiare, problemi a relazionarsi, incuria nei bambini, assenza di lavoro, crimini ecc. Di prima scelta supporto psicologico, anche di gruppo, con terapia comportamentale (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Esistono associazioni anonime simili a quelle per l’alcool. La terapia farmacologica è poco usata e non esistono evidenze o farmaci approvati (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Per ridurre i sintomi vengono usati ISRS, stabilizzatori dell’umore e il Naltrexone (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).

Hikikomori

È una grave forma di sindrome da astinenza sociale ma soddisfa anche i criteri per “una sindrome legata alla cultura” o una malattia popolare (Sakamoto, Int J Psychiatry Med. 2005; 35 (2): 191-89). Colpisce principalmente adolescenti o giovani adulti. La fisiopatologia non è ancora stata chiarita e resta da stabilire un approccio clinico ottimale e un trattamento efficace (Hayakawa, Sci Rep. 2018 13; 8 (1): 2884). Il disturbo condivide le caratteristiche con la psicosi prodromica, i sintomi negativi della schizofrenia e la dipendenza da Internet anche se alcuni casi non sono accompagnati da un disturbo mentale (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6). La psicoterapia è il trattamento di scelta, anche se molti pazienti sono riluttanti (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6), altre terapie suggerite sono l’atti‑ vità fisica come il jogging, ma di solito i pazienti preferiscono la psicoterapia alla farmacoterapia di persona rispetto al trattamento di telepsichiatria e gli specialisti della salute mentale rispetto ai fornitori di cure primarie (Teo, Int J Soc Psychiatry. 2015 61 (1): 64-72). Promettente è il supporto sociale da parte di associazioni specifiche con l’obiettivo di creare un ambiente favorevole alla socializzazione.

Dismorfofobia o disturbo da dismorfismo corporeo

È una preoccupazione eccessiva per un difetto immaginato o un leggero difetto nell’aspetto. È un problema grave, non riconosciuto. I pazienti si concentrano più comunemente su capelli, pelle e naso, ma possono concentrarsi anche su altre aree del corpo. Questi pazienti di solito cercano aiuto in dermatologia o chirurgia plastica. Corretta diagnosi e il trattamento sono importanti perché la dermatologia o gli interventi chirurgici di solito non sono efficaci (Mostaghimi, Current Therapy 2020). I pazienti sono spesso insoddisfatti dei risultati e questo può portare a contenzioso e ideazione suicidaria. Anche quando i pazienti sono soddisfatti dei risultati dell’intervento, focalizzano la loro attenzione su altre parti del loro corpo. C’è un alto tasso di depressione e più del 50% dei pazienti manifesta ideazione suicidaria una grave forma di sindrome da astinenza sociale (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Vanno escluse altre malattie o cause mentali o abuso di sostanze. Psicoterapia cognitivo-comportamentale e SSRI ad alte dosi hanno dimostrato di essere efficaci (Mostaghimi, Current Therapy 2020). La clomipramina Anafranil è più efficace della desipramina Nortimil (Mostaghimi, Current Therapy 2020). Nei casi più gravi, l’incremento con un antipsicotico come Ziprasidone Ziprasidone è stato efficace (Mostaghimi, Current Therapy 2020).

ANTITUSSIGENI

16

 Per approfondire Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012

Nota per la prescrizione: www.aifa.gov.it/nota-31 La tosse è un meccanismo di difesa per liberare l’albero respiratorio dalle secrezioni, gli antitussigeni vanno quindi usati solo quando la tosse è persi‑ stente, fastidiosa, inutile o si manifesta con violente crisi accessionali o as‑ sociata a pneumotorace o epistassi. È utile umidificare l’ambiente, evitare polveri e fumo, assumere bevande calde e vecchi rimedi come il miele con il tè o il latte o tisane di erbe. L’impiego di farmaci transdermici tipo Vicks Vaporub è molto popolare, ma non supportato da studi controllati. L’impiego degli antitussigeni deve essere sempre preceduto dall’indagine diagnostica. Nonostante il fumo deprima il riflesso della tosse, i fumatori hanno tosse con maggiore frequenza, che cessa, spesso, entro un anno dalla sospensione del fumo (vedi cap 69). Terapia specifica: negli adulti la causa più frequente di tosse acuta sono le infezioni virali tra cui il comune raffreddore e le riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (Manlove, Current Therapy 2019). Evitare e/o trattare le cause, quali sinusi‑ ti, riniti, reflusso esofageo ed asma, responsabili del 90% delle tossi croniche (>8 sett) (Hill, Current Therapy 2012); altre cause sono rappresentate da scompenso cardiaco, bronchiectasie, embolia polmonare acuta, allergie, ACE-inibitori, β bloccanti anche in collirio (Manlove, Current Therapy 2018). Evitare i sedativi centrali nei bambini più piccoli per il pericolo di gravi effetti collaterali.

Tosse non produttiva

I farmaci di prima scelta sono quelli non stupefacenti che deprimono il riflesso della tosse.

 Clofedanolo 1 cpr tre volte al dì. Sedativo della tosse con meccanismo centrale e periferico. Effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini, disturbi visivi e orticaria. Controindicazioni: idiosincrasia, psicopatia.  Cloperastina Cloel, sosp 708mg/100 ml, Seki cpr 10 mg, gtt 35,4 mg/ ml scir 3,54mg/ml.  Destrometorfano Bisolvon tosse, cpr 10,5 mg, Bronchenolo scir, reperi‑ bile anche in associazione al Sulfaguaiacolo Bronchenolo sedativo È il più efficace tra i non narcotici e ha un’efficacia sovrapponibile a quella della Codeina, ma senza azione narcotica o di depressione del respiro, provoca meno secchezza delle mucose. Ad alte dosi può avere anche un certo effetto analgesico. È uno tra i farmaci da preferire. Ad alte dosi può determinare nau‑ sea, vomito, stato confusionale, eccitazione, irritabilità, vertigini e sonnolenza. Evitare associazione con IMAO. Viene impiegato alle dosi di 10-30 mg/6-8h per una settimana (Manlove, Current Therapy 2019).  Oxolamina Tussibron cpr 100 mg, scir bambini 1%. Bambini: 1-2 mis/4h. Adulti 1 cucchiaio /4-6h. Meccanismo di azione prevalentemente periferico. Effetti collaterali: nausea, disturbi gastrici.  Butamirato Sinecod cf 5 mg, gtt 0,2%, scir 0,0345%. Antitussigeno con meccanismo d’azione centrale. Controindicazioni: depressioni psichiche. Effetti collaterali: disturbi intestinali. Dosaggio adulti: 1 cf/6h; bambini sotto 2 anni: 10 gtt o 1/4 mis/8h; tra 2 e 6 anni: 15 gtt o 1/2 mis/8h; sopra 6 anni: 20 gtt o 1 mis/8h.  Antistaminici. Talvolta utile la Difenidramina. Possono provocare ispes‑ simento delle secrezioni. La Lidocaina Xilocaina ev può ridurre la tosse durante la chirurgia oculare, broncoscopia e intubazione (McNally, Current Therapy 2004). Antitussigeni stupefacenti Si ricorre a questi farmaci se c’è necessità di sedare il paziente e in assenza di controindicazioni.

124

16. Antitussigeni

 Codeina scir. Dosaggio: 15-30 mg/4-6h. Diminuisce il riflesso della tosse ma asciuga le secrezioni e la mucosa, nei broncopatici può scatenare crisi di insufficienza respiratoria. Tra gli stupefacenti è di scelta.  Diidrocodeina Paracodina gtt.1%, scir. 20 gtt tre volte al dì a stomaco pieno. Effetti collaterali: depressione psichica, nausea. Controindicazioni: psicopatie.

Tosse produttiva

Richiede un trattamento solo nel caso di espettorato viscoso e difficile da espellere. L’associazione di espettoranti e antitussigeni è illogica. 1. Idratare il paziente ed umidificare l’ambiente, è la cosa più efficace. 2. Espettoranti: aumentano il volume delle secrezioni bronchiali, i Mucolitici le fluidificano, ma per nessuno è stata dimostrata una reale efficacia fatta eccezione per la desossiribonucleasi I umana ricombinante Dornase alfa Pulmozyme (vedi cap 38) (Zanni, Current Therapy 2007).  Sulfoguaiacolo, dotato di una blanda azione fluidificante si ritrova per lo più in associazioni, es con bromexina Tauglicolo scir, supp adulti e bambini, f im.  Bromexina Bisolvon scir 4mg/5ml, cpr 8 mg, f im o ev 4 mg, sol 0,2%. Blando sedativo della tosse con intensa azione secretolitica. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali. Controindicazioni: ulcera gastrica, epatopatie. Adulti: 2-4 cpr o 1-2 f/die.Bambini: 15-20 gtt/8h.Lattanti: 10 gtt/8h.  Ambroxol Mucosolvan cpr 30 mg, cpr eff. 60 mg, cps R 75 mg, scir 0,3%, supp A (60mg), B (10 mg) bust 60 mg, f im o ev 15 mg. Diminuisce la viscosità delle secrezioni, aumenta la produzione di surfactante e la clearance mucociliare. È uno dei più impiegati. Dosag‑ gio: 1 cpr/8h, 1-2 f/die. Controindicazioni: ulcera peptica, epatopatie, ­nefropatie.  Sobrerolo Sobrepin bust 300 mg, scir 0,8%, Sobrefluid 40 mg sol nebul, 60 mg sol im, supp A (200 mg) B (100 mg). Dosaggio: 2-3 cps o 2 supp o 1 f/die; sciroppo: fino a 2 anni 1 mis/ 12h, oltre 2 anni 2 mis/12h.  Acetilcisteina Fluimucil cpr eff. 600 mg, bust 200mg, f im o aerosol 300 mg. Via di somministrazione preferibile: aerosol. Effetti collaterali: rinite, sto‑ matite, nausea e vomito. Riduce i poteri di difesa della mucosa gastrica, per aerosol l’impiego deve essere cauto perché può dare broncospasmo (utile associare dei β stimolanti). Non si è dimostrato più efficace di un’ade‑ guata umidificazione. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali molti ne sconsigliano l’impiego. Il farmaco inattiva numerosi antibiotici, non vanno quindi associati nell’aerosol. Goodenberger lo consiglia soltanto come te‑ rapia nell’avvelenamento da Paracetamolo (vedi cap 1).  Guaiafenesina o Mucinex Vicks tosse fluidificante scir. Aumenta il volume delle secrezioni e l’espettorazione (The Med. Letter1202; 2005).  Carbocisteina Lisomucil, analogo al precedente. L’agenzia italiana del farmaco AIFA ha diramato una nota nella quale si sconsiglia l’uso dei medesimi in quanto possono peggiorare l’ostruzione bronchiale nei bambini sotto i due anni di età (AIFA, Nota Informativa Importante sui mucolitici per uso orale e rettale (30/11/2010).

ANTINEOPLASTICI IMMUNOSOPPRESSORI E OVERVIEW SULLE PRINCIPALI NEOPLASIE

17

Per la terapia delle malattie neoplastiche ritengo opportuno rimandare a trattati specifici, mi limiterò pertanto a citare soltanto i farmaci e alcuni degli schemi terapeutici più usati. Nella seconda parte del testo verranno trattate alcune delle malattie neoplastiche.

1. CLASSIFICAZIONE (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). legenda: T.A. tossicità acuta; T.R. tossicità ritardata; T.C. tossicità cronica

1) Alchilanti

Busulfan Myleran cpr 2 mg. Dose: 2-8 mg/die per os; 150-250 mg/ciclo. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, iperpigmen‑ tazione cutanea, alopecia, ginecomastia, impotenza, sterilità  Carboplatino Carboplatino Teva f ev 50-150-450 mg. Dose: 360 mg/m2/4 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: depressione midollare, ipoacusia, cecità corticale e neuropatie  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per os per 14 gg o 1 g/m2 ev in singola dose/3-4 sett. T.A.: lieve nausea, vomito. T.R.: alopecia, cistite emorragica vedi cap 13 par 2  Cisplatino Cisplatino Sandoz f 10 mg, sol 10-25-50 mg. Dose: 50-100 mg/m2/3 sett ev o 20 mg/m2 ev per 5 gg/4 sett. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotos‑ sicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Clorambucil Leukeran cpr 2 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die per os o 0,4 mg/Kg/ 4 sett. vedi cap 13 par 2  Estramustina Estracyt cps 140 mg. Dose: 14 mg/ Kg in 3-4 dosi. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: trombosi, trombocitopenia, ipertensione, ginecomastia, intol‑ leranza agli zuccheri, edemi  Lomustina o CCNU Cecenu cps 40 mg. Dose: 100-130 mg per os / 6-8 setti‑ mane. T.A.: nausea, vomito. T.R.: leucopenia, trombocitopenia, raramente fibrosi polmonare e danno renale o epatico  Mecloretamina (non in commercio in Italia). Dose: 6-10 mg/m2 /sett. T.A.: nausea e vomito. T.R.: vedi Clorambucil  Melfalan Alkeran cpr 2 mg, f ev 50 mg. Dose: 0,25 mg/Kg/die per os per 4 gg/6 sett. T.A.: lieve nausea, ipersensibilità. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, sterilità, leucopenia, diabete insipido  Oxaliplatino Eloxatin f ev 50-100 mg. Dose: 85 mg/m2 in 250 mL in 2h. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emo‑ litica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Polimelfalan Peptichemio (non in commercio in Italia) f 40mg. Dose: 20-25 mg/ m2 /3 sett. T.A.: flebite, nausea. T.R.: mielodepressione, alopecia  Procarbazina Natulan cps 50 mg. Dose: 100 mg/m2 per 14 gg/4 sett. T.A.: ano‑ ressia, nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, danno epatico o renale, fotosensibilità, orticaria 

2) Nitrosuree

Streptozotocina f 1 g Zanosar (non in commercio in Italia). Dose: 0,5-1 g/m2 /sett ev lenta ogni 5-6 sett o 0,5 g/m2 dal 1º al 6º giorno ogni 6 sett. T.A.: nausea, vomito, flebite T.R.: mielodepressione, tossicità renale, diarrea, alterazioni glicemiche, diabete ­insipido 

3) Antimetaboliti

Azatioprina Azatioprina cpr 50 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os, mantenimento 1/2 dose; se associato all’Allopurinolo le dosi andranno ridotte ad 1/3-1/4. Vedi cap 13 par 2  Capecitabina Xeloda cpr 60-120 mg. Dose: 2500 mg/m2 /2 volte die nei gg 1-14 ogni 3 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, rash. T.R.: eritrodisestesia palmoplantare, depressione midollare, iperbilirubinemia, congiuntivite, depositi corneali. Recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio (The Med. Letter 18; 2016).  Citarabina Aracytin f ev 100-500 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per 5-10 gg in in‑ fusione o ev o sc ogni 8h. T.A.: nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, ulcerazioni orali, danno epatico, congiuntivite, febbre 

126

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Fluorouracile Fluorouracile fl ev 50 mg/ml Dose: 15 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 15 mg/Kg/sett per almeno 6 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, può scatenare angina. T.R.: nausea, ulcerazioni intestinali, depressione midollare, deficit neurolo‑ gici, iperpigmentazione, alopecia. L’EMA raccomanda di testare per la mancanza dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) prima di iniziare il trattamento per rischio di morte (EMA.europa.eu 2020). Recentemente approvato dalla FDA l’ana‑ logo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio(The Med. Letter 18; 2016).  Mercaptopurina Purinethol cpr 50 mg. Dose: 2,5 mg/Kg/die per os. T.A.: molto raramente nausea, vomito, diarrea. T.R.: abitualmente ben tollerato, raramente de‑ pressione midollare, ulcerazioni orali e intestinali, pancreatite.  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100-500-1000 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Vedi cap 13 par 2  Pemetrexed Alimta fl 500 mg. Dose: 500 mg/m2 /3 sett. T.A.: rash cutanei, citope‑ nia, nausea, vomito, diarrea, mucositi, ipersensibilità. T.R.: citopenia, rash, neuropatie  Temozolomide Dose: 150 mg/m2 per 5 gg /4 sett. T.A.: cefalea, nausea, vomito, pancitopenia. T.R.: non nota  Tioguanina Thioguanine cpr 40 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os. T.A.: diarrea, nausea e vomito occasionali. T.R.: mielodepressione, epatotossicità

4) Ormoni

Androgeni  Fluoximesterone Halotestin cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 10-20 mg/die per os. T.A.: nausea e vomito. T.R.: disturbi mestruali, ginecomastia, effetti androgeni, tossicità epatica  Testosterone propionato Testovis f im 100 mg. Dose: 100 mg im 3 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione, mascolinizzazione, ipercalcemia Estrogeni  Etinilestradiolo Etinilestradiolo Ibsa cpr 0,05-0,01-1 mg. Dose: 3 mg/die per os T.A. e T.R.: come il precedente Antagonisti estrogenici puri  Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg. Dose: 250 mg/mese im. T.A.: locale. T.R.: nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori addominali, cefalea, vampate, lombalgie Modulatori estrogenici  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg. Dose: 20 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore, dolori articolari. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrino‑ penia, edemi periferici, depressione, capogiri, aumento delle transaminasi, cefalea, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne  Toremifene Fareston cpr 60 mg. Dose: 60 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, ­cefalea, vasculiti, cataratta, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne Antiandrogeni Bicalutamide Dose: 150 mg/die per os; 50 mg/die quando associata all’analogo Gn-RH. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg, f im depot 30 mg. Dose: 70 mg/m2 /die T.A.: nausea, vomito, sonnolenza. T.R.: ginecomastia, vertigini, epatotossicità  Flutamide Flutamide EG cpr 250 mg. Dose: 250 mg/8h. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Nilutamide (non in commercio in Italia). Dose: 300 mg/die per os per 30 gg quindi 150 mg/die. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità 

Progestinici  Idrossiprogesterone caproato Prontogest f 100 mg. Dose: 1 g im 2 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Medrossiprogesterone Farlutal, cpr 10-20-30 mg, Depo provera f im 150mg ml Dose: 100-200 mg/die per os; 200-600 mg 2 volte/sett. T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Megestrol acetato Megace cpr 160 mg. Dose: 40 mg 4 volte/die per os T.A.: vampate. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare) Cortisonici  Desametasone Soldesam gtt 0,2%, f im 4-8 mg .Dose: 5-10 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

127

 Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Dose: 20-100 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13

Inibitori aromatasi  Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg. Dose: 1 mg / die per os .A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Exemestan Aromasin cpr 25 mg. Dose: 25 mg / die per os. T.A.: vampate di calo‑ re, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Letrozolo Femara cpr 2,5 mg. Dose: 2,5 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica Analoghi LH-RH  Goserelin Zoladex f 3,6-10,8 mg. Dose: 3,6 mg/mese o 10,8 mg /3 mesi. T.A.: vampate di calore, aumento transitorio dei dolori ossei e della massa tumorale. T.R.: impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, disturbi intestinali, reazioni allergiche  Buserelin Suprefact f sc 1-6,3-9,45 mg e spray nas. Dose: 0,5 mg/die. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Leuprorelide Enantone depot f sc im 3,75-5 mg Eligard f. 7,5-45-22,5 mg Dose: 7,5 mg im /mese o 22,5 mg/3 mesi. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Triptorelin Decapeptyl 0,1-3,75-11.25-22,5 Dose: 3,75 mg im /mese T.A.: come sopra. T.R.: come sopra Inibitori ormonali peptidici  Octreotide Sandostatina f im 0,05-0,1-0,5-1 mg Sandostatina Lar 10-20-30 mg Dose: 100-600 mcg/die in 2 dosi. T.A.: nausea, vomito, irritazione locale. T.R.: diarrea, dolori addominali, ipoglicemia

5) Alcaloidi

Vinblastina Velbe f ev 10 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg ev/sett. T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: alopecia, perdita dei riflessi, depressione midollare  Vincristina Vincristina f ev 1-2 mg. Dose: 1,5 mg/m2 ev (massimo 2 mg/sett) T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: ariflessia, debolezza muscolare, neuriti, ileo paralitico, alopecia, depressione midollare  Vindesina Eldisine f ev 5 mg. Dose: 3-4 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neurotossicità, stomatite  Vinorelbina Navelbine cps 20-30 mg, f ev 10-50 mg. Dose: 30 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, astenia, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neuropatie, stomatite, stipsi, alopecia 

6) Antibiotici

Actinomicina D o Dactinomicina Cosmegen f 0,5 mg. Dose: 0,04 mg/Kg/sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali. T.R.: stomatiti, ulcerazioni orali, alo‑ pecia, depressione midollare  Bleomicina Bleomicina f 15mg. Dose: fino a 15 mg/m2 2 volte/sett. T.A.: rea‑ zioni allergiche, febbre, ipotensione, nausea e vomito. T.R.: febbre, dermatiti, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, alopecia  Daunorubicina Daunoblastina f 20mg. Dose: 30-60 mg/m2 /sett ev. T.A.: nau‑ sea, vomito, febbre, urine rosse (non ematuria), lesioni locali. T.R.: cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Daunorubicina liposomiale Daunoxome f 50 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 40 mg/m2 /2 sett ev. T.A.: minore nausea, vomito, febbre, non urine rosse, lesioni locali. T.R.: minore cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Doxorubicina Adriblastina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60 mg/m2 /3 sett ev. T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre e urine rosse (non ematuria), danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: cardiotossicità, alopecia, depressione midollare, stomatiti, pigmentazione  Doxorubicina liposomiale Caelyx f ev 20-50 mg. Dose: 20 mg/m2 /3 sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre. T.R.: alopecia, rare depressioni midollari e stomatiti  Epirubicina Farmorubicina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60-100 mg/m2 ev in 3-5 min ogni 21 gg. Analoga alla precedente ma meglio tollerata  Etoposide Vepesid cps 100 mg, f ev 50-100 mg. Dose: 100 mg/m2 /die o 5 gg/sett T.A..: nausea, vomito, diarrea, allergia, ipotensione. T.R.: depressione midollare, alopecia, danno epatico  Idarubicina Zavedos f ev 5-10 mg Dose: 12 mg/m2 /die per 3 gg. T.A.: nausea, vomito, diarrea, danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: mielodepressione, alopecia, epato-nefro e cardiotossicità, diarrea  Mitramicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 25-50 c/ Kg ev/2 gg per 8 dosi. T.A.: nausea e vomito. T.R.: trombocitopenia, diarrea, stoma‑ tite, nefrotossicità, epatotossicità  Mitomicina Mitomycin f ev 10-40 mg. Dose: 10-20 mg/m2 /6-8 sett. T.A.: nausea, vo‑ mito, febbre, reazioni locali. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, alopecia, fibrosi polmonare 

128

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

7) Modificatori della risposta biologica

Aldesleukina (Interleuchina-2) Proleukin f ev 18 mil UI. Dose: 600.000 U in 15 min/ 8h per 14 dosi da ripetere dopo 9 gg. T.A.: febbre, anoressia, ipotensione, nausea, diarrea, vomito, prurito, tossicità renale e del SNC. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, infezioni, aumento delle transaminasi, turbe della coagulazione, anemia, aritmie e vasculiti  Belatacept Nulojix fl 250 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 10 mg/Kg T.A.: infezioni tratto urinario, febbre, diarrea, aumento creatininemia, vomito. T.R.: leuco‑ penia, anemia  Inteferon α-2a Roferon A f 3-9-18 mil. (non in commercio in Italia) Dose: 3-5 mil sc/die o 3 volte/sett. T.A.: febbre, anoressia, brividi, mialgie, astenia, cefalea, ipoten‑ sione. T.R.: faticabilità, perdita di peso, confusione, depressione midollare, nefrotossicità 

8) Anticorpi monoclonali

Alemtuzumab Lemtrada conc ev 12 mg. Dose: 30 mg sc 3 volte/sett per 12 set‑ timane. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: infezioni, depressione midollare, anemia emolitica autoimmune  Bevacizumab Avastin f ev 100 mg/ 4 mL. Dose: 5 mg/Kg ev ogni 14 gg. T.A.: nausea, vomito, stipsi, trombosi, astenia, sanguinamenti. T.R.: ipertensione (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), deterioramento renale, tromboembolie (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), perforazioni intestinali  Bortezomib Velcade f 3,5 mg. Dose: 1,3 mg/m2 ev 2 volte/sett per 2 sett seguiti da 10 gg di riposo.T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, rash cutanei. T.R.: neuropatia, trombocitopenia ed edema  Cetuximab Erbitux f ev 100 mg. Dose: 400 mg seguiti da 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, dolori addominali, rash cutanei. T.R. : acne, pneumopatia interstiziale  Gemtuzumab Mylotarg Dose: 9 mg/m2 per 2 dosi a distanza di 14 gg. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: profonda depressione midollare, aumento delle transaminasi  Ibritumomab Tiuxetan Zevalin f ev 3,2 mg. Dose: 0,3-0,4 mCi. T.A.: ipersensibilità T.R.: nausea, vomito, dolori addominali, artralgie, aplasia  Nivolumab Opdivo conc per inf 10 mg. Dose: 3 mg/kg ev in 1 ora, ogni 2 setti‑ mane. T.A.: rash cutaneo, prurito, tosse, infezione delle alte vie respiratorie, edema. T.R.: reazioni immuno-mediate multiorgano  Panitumumab Vectibix Dose: 6 mg/Kg in 90 min ogni 2 sett. T.A.: tossicità cutanea, oculare, sintomi intestinali. T.R.: acne, pneumopatia interstiziale  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg. Dose: 375 mg/m2/sett ev per 4-8 dosi. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, arit‑ mie, riattivazione HBV con epatite fulminante in pazienti con patologie ematologiche (Shulman, Current Therapy 2006). T.R.: citopenia, aplasia, reazioni mucocutanee  Tositumomab Bexxar (non in commercio in Italia). Dose: 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, tachi‑ cardie, vampate di calore. T.R.: disturbi addominali, artralgie, citopenia, aplasia  Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg. Dose: 4 mg / Kg ev + 2 mg/Kg/sett. T.A.: nausea, vomito, ipotensione, astenia, rash cutanei, astenia e febbre. T.R.: cardiotos‑ sicità in associazione ad antraciclici 

9) Anticorpi monoclonali stimolanti il sistema immunitario

Ipilimumab Yervoy Dose: 3 mg/Kg/3 sett ev in 90 min. T.A.: diarrea, nausea, affaticamento, prurito, rash cutanei e colite. T.R.: neuropatie, necrosi epidermica tossica, endocrinopatie ed epatite  Pembrolizumab Keytruda Dose: 200 mg/ sett o 400 mg/6 sett T.A.:stanchezza, nausea e diarrea 

10) Miscellanea

Asparaginasi Crasnitin f 10.000 U (non in commercio in Italia). Dose: 200 U.I./ Kg/die. T.A.: nausea, vomito, febbre, ipersensibilità, anafilassi, dolori addominali, turbe coagulative, danno renale e/o epatico, cefalea. T.R.: depressione o ipereccita‑ bilità nervosa, pancreatiti, epatotossicità  Avapritinib Ayvakit cpr 100-200-300 mg. Dose: 300 mg/die. T.A.: edema, nausea, affaticamento / astenia, compromissione cognitiva, vomito, diminuzione dell’appetito, diarrea, alterazioni del colore dei capelli, aumento della lacrimazione, dolore addominale, costipazione, rash e vertigini  Azacitadina Vidaza f sc 100 .Dose: 75 mg/m2 / die per 7 gg ogni 4 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, stipsi, febbre, disturbi in sede di inoculazione  Bexarotene Targretin Dose: 300 mg/m2 / die per os. T.A.: nausea. T.R.: iperli‑ pemia, secchezza delle fauci, stipsi, leucopenia, edemi  Cabazitaxel Jevtana f ev. Dose: 25 mg/m2 / 3 sett ev 

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

129

Cabozantinib Cometriq cp 20 - 80 mg. Dose: 140 mg/die Ceritinib Zykadia cp 150 mg. Dose: 750 mg/die Cladribine Leustatin f ev. Dose: 0.09 mg/Kg/die ev in continuo per 7 gg. T.A.: nau‑ sea, vomito, rash, debolezza. T.R.: depressione midollare, febbre, immunosoppressione  Crizotinib Xalkori cp 200-250 mg. Dose: 250 mg/12h  Denileuchina difitox Ontax (non in commercio in Italia). Dose: 9-10 γ /Kg/die ev per 5 gg ogni 21 gg. T.A.: ipersensibilità. T.R.: rash cutanei, diarrea, aumentato rischio di infezioni, ipoalbuminemia, “vascular leak syndrome”  Docetaxel Taxotere f ev 20-80 mg. Dose: 60-100 mg/m2 /3 sett. T.A.: ipersensi‑ bilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica, stenosi del dotto lacrimale, danno ungueale  Eribulina Mesilato Halaven f ev 1 mg. Dose: 1,23 mg/m2 ev ai gg 1 e 8 di 21. T.A.: astenia, nausea, stipsi. T.C.: anemia, neutropenia, alopecia, neuropatia periferica   

Erlotinib Tarceva cpr 25-10-150 mg. Dose: 150 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: ben tollerato diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia, pneumopatie interstiziali (The Med. Letter 1205; 2005)



 Larotrectinib Vitrakvi cpr 25-100 mg. Dose: 100 mg/12h per os. T.A.: astanchez‑ za, vertigini, costipazione, nausea, vomito. T.C.: anemia e alti livelli di transaminasi epatiche (EMA.europa.eu 2019)  Everolimus Afinitor cpr 2,5-5-10 mg. Dose: 10 mg/die per os. T.A.: astenia, stomatite, diarrea e rash cutaneo. T.C.: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iper‑ glicemia e infezioni  Entrectinib Rozlytrek può essere utilizzato per il trattamento di pazienti a

partire dai 12 anni di età con tumori solidi che presentano un’anomalia genetica chiamata fusione genica NTRK (EMA.europa.eu 2021). Deve essere utilizzato in pazienti con tumori metastatici quando la rimozione chirurgica del tumore potrebbe causare gravi danni. Deve essere usato solo se il paziente non è stato trattato in precedenza con un medicinale che funziona allo stesso modo e gli altri trattamenti non sono adatti. Può essere utilizzato anche per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule che presentano fusione del gene ROS1. Deve essere utilizzato solo se il paziente non è stato trat‑ tato in precedenza con un medicinale che blocca ROS1(EMA.europa.eu 2021)

 Fludarabina Fludara f ev 50 mg, cpr 10 mg. Dose: 25 mg/m2 /die per 5 gg /4 sett T.A.: nausea, vomito. T.R.: diarrea, epatotossicità, depressione midollare  Gefitinib Iressa cpr 250 mg. Dose: 250 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: ben tollerato, diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia  Gemcitabina Gemzar f ev 0,2-1 g. Dose: 1.000 mg/m2 sett per 7 sett quindi 3 sett/4 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midol‑ lare, astenia, ritenzione idrica, rash, parestesie  Idrossiurea Onco-Carbide cps 500 mg. Dose: 500-1500 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, reazioni allergiche. T.R.: depressione midollare, stomatiti, iperpig‑ mentazione, alopecia, disturbi del SNC  Imatinib Glivec cps 100 mg. Dose: 400-600 mg per os / die. T.A.: nausea. T.R.: mialgie, edemi, depressione midollare, alterazioni della funzionalità epatica  Irinotecan Campto ev 40-100 mg. Dose: 125 mg/m2 / sett per 4 settimane. Esiste un test (invader UGT1A1 molecular assay) per identificare le varianti del gene UGT1A1 e quindi il gruppo di pazienti che avranno una maggiore tossicità dal farmaco (The Med. Letter 1234; 2006). T.A.: vampate, salivazione, lacrimazione, bradicardia, crampi addominali. T.R.: depressione midollare, diarrea  Lenvatinib Lenvima cps 4-10 mg. Dose: 24 mg/24h. T.A.: ipertensione, pro‑ teinuria, disidratazione, alterazioni della funzionalità epatica. T.R.: complicanze emorragiche, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, ulcera gastrointestinale, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile  Mitotane Lysodren cpr 500 mg. Dose: 6-12 g/die per os. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: dermatite, diarrea, depressione mentale, disturbi visivi, cistite emorra‑ gica, tremori muscolari  Mitoxantrone Onkotrone f ev 10-20 mg. Dose: 8-12 mg/m2 /die/ 3 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: alopecia, mucositi, depressione midollare  Paclitaxel Taxol f ev 30-100 mg. Dose: 135 mg/m2 /3 sett in infusione per 24h. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione mi‑ dollare, ritenzione idrica  Pazopanib Votrient cpr 200-400 mg. Dose: 800 mg/die per os. T.A.: diarrea, discromie dei capelli e leucopenia. T.C.: ipertensione, aumento transaminasi, allun‑ gamento QT ed epatotossicità  Polatuzumab vedotin Polivy f ev 140 mg. Dose: 1,8 mg/kg/ 3 sett per 6 cicli in combinazione con bendamustina e rituximab. T.R.: neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatia periferica, affaticamento, diarrea, piressia, riduzione dell’appetito e polmonite.

130

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Sorafenib Nexavar cps 200 mg. Dose: 200 mg/12h. T.A.: sintomi gastrointesti‑ nali e cutanei. T.R.: complicanze emorragiche, ipertensione, neutropenia  Sunitinib Sutent cps 12,5-25-50 mg. Dose: 50 mg/die. T.A.: sintomi gastrointe‑ stinali, eventi emorragici. T.R.: neutropenia  Topotecan Hycamtin f ev 4 mg. Dose: 1,5 mg/m2 die per 5 gg ogni 3 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, alopecia  Tretinoina Vesanoid cps 10 mg. Dose: 45 mg/m2 / die per os per 90 gg o fino a remissione. T.A.: febbre, dispnea, versamenti pleurici o pericardici. T.R.: cefalea, secchezza della cute, vampate  Vandetanib Caprelsa cpr 100-300 mg. Dose: 300 mg/die per os. T.A.: nausea, crisi ipertensive, cefalea, astenia, vomito, allungamento QT, rash, sindrome di StevensJohnson, morte improvvisa (The Med. Letter 1381; 2012).T.R.: broncopneumopatia interstiziale, leucoencefalopatia posteriore reversibile, edema vasogenico subcorticale (The Med. Letter 1381; 2012)  Vemurafenib Zelboraf cpr 240mg Dose: 960 mg/12h. T.A.: artralgie, rash, pruri‑ to, nausea, alopecia e papillomi cutanei, intervallo QT, Sindrome di Stevens-Johnson. T.R.: rischio di carcinoma cutaneo spinocellulare e nuovi melanomi

11) Terapia di supporto

Allopurinolo Zyloric cpr 100-300 mg. Dose 300-800 mg/die. T.A.: nessuna. T.R.: abitualmente nessuna, triplica l’attività dell’Azatioprina o della Mercaptopurina quando associate  BCG Dose: 6 × 108 organismi applicati per scarificazione ogni 2-4 sett. T.A.: febbre, nausea, vomito, stipsi. T.R.: infiammazione locale e occasionalmente malattia sistemica  Calcio folinato Calfolex f im o ev 50 mg / cpr 15 mg. Dose: 100 mg/m2 /6h. T.A.: nessuna. T.R.: nessuna  Darbopoetina alfa Nespo f ev10-20-30-40-50-60-80-150 mcg. Dose: 200 γ / 2 sett sc T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, trombosi, cefalea, diarrea, convulsioni  Dexrazoxano Cardioxane f ev 500 mg. Protettore del danno miocardico da antineoplastici; approvato anche in caso di stravaso di antracicline, come la Doxorubicina in somministrazione ev, per prevenire la necrosi tissutale, 1000 mg/ m2 ev/1-2h ripetute dopo 24 e 48h. Dosi minori in presenza di insufficienza renale (The Med. Letter 1275; 2008). T.A.: dolore in sede di iniezione. T.R.: aumenta la depressione midollare  Eflapegrastim Rolvedon f 13,2mg. Dose: 13,2mg/anno. T.A.: rottura splenica fatale, ARDS, gravi reazioni allergiche, crisi dell’anemia falciforme nei pazienti con anemia falciforme. T.R.: glomerulonefrite, sindrome mielodisplastica  Epoetina alfa Globuren f ev 1000-2000-3000-4000-10.000 UI . Dose: 100-300 U/ Kg ev o sc 3 volte/sett. T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, cefalea, convulsioni  Filgrastim Granulokine f ev 300 γ. Dose: 5 mcg/Kg/die ev o sc. T.A.: dolori ossei, ipotensione, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Interleuchina 11 o Neumega Dose: 50 mcg/Kg/die sc. Era stata approvata per il trattamento delle piastrinopenie da chemioterapia. La scarsa efficacia e la tossicità (ritenzione idrica, aritmie, cefalea artralgie) ne hanno limitato l’uso  Leucovorin o calcio levofolinato Lederfolin f ev 25-100-175 mg, bust 2,5 mg, cpr 7,5 mg Dose: 10 mg ev/m2 /6h o finché i livelli di Metotrexato nei limiti. T.A.: nessuna. T.R.: aumenta gli effetti tossici del fluorouracile  Mesna Uromitexan f ev 400 mg. Dose: 20% del dosaggio dell’Isofosfamide. T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche. T.R.: nessuna  Pamidronato Texpami f ev 15-30-60-90 mg. Dose: 90 mg ev/mese. T.A.: ipo‑ glicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale  Pegfilgrastim Neulasta f sc 6 mg. Dose: 6 mg /2-3 sett sc. T.A.: dolori ossei, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Plerixafor Mozobil Dose: 0,24 mg/Kg fino ad un massimo di 40 mg/die per 4 gg. Inibitore del CXCR4 da usare in associazione al g-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali nel sangue periferico in pazienti con mieloma multiplo o linfoma non Hodgkin  Quinacrine Atabrine cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100-200 mg/die per 6 gg intracavitario. T.A.: dolore locale e febbre. T.R.: nessuna  Samarium Quadramet f Dose: 1 mCi//Kg ev singola dose. T.A.: nessuna. T.R.: depressione midollare  Sargramostim Mielogen f ev 150-300 γ . Dose: 250 γ //Kg/die in 2h. T.A.: riten‑ zione idrica, dispnea, tachicardia, dolori ossei, disturbi locali. T.R.: dolori ossei, ipossia  Zoledronato Zometa f ev 4 mg. Dose: 4 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale 

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

131

2. TERAPIA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE La letteratura sottolinea l’importanza dell’assetto psicologico con cui vengono affrontate le patologie croniche e i tumori, sia in termini di ­morbidità che mortalità. Estremamente importante l’informazione, l’u‑ more, l’espressione e l’intensa esperienza delle emozioni, che possono essere di grande aiuto quando sperimentate, elaborate ed espresse in modo corretto, mentre, quando non riconosciute e/o mal espresse (ales‑ sitimìa, repressione, soppressione o eccessivo controllo) o mal elaborate, possono incidere negativamente. Importante il ruolo del medico e degli specialisti nell’incoraggiare un approccio costruttivo verso la malattia e la vita, in modo da ricalibrare standard e priorità, trovare attività stimolanti e piacevoli, migliorare la presa di coscienza delle emozioni, riconcettualizzare quello che dà significato alla vita, come il piacere che si può ricavare dalle piccole cose, per arrivare ad avere una buona qualità di vita e una maggiore fiducia in se stessi (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Per il trattamento del dolore neoplastico e della stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7 e per le metastasi ossee vedi cap 73 par 12. Fondamentale valutare l’eventualità della preservazione della fertilità (vedi cap 86 par 19).  Tumori con sito primario sconosciuto Rappresenta il 3-5% di tutti i tumori epiteliali maligni. Di solito sono aggressivi con disseminazione precoce. Si dividono in prognosi favorevole (20%) e sfavorevole (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei favorevoli si utilizzano trattamenti locoregionali o chemioterapie sistemiche basate sul platino mentre nei non favorevoli chemioterapie empiriche con combinazione di platino o taxani (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).  Basalioma (vedi cap 89 par 19)  Carcinoide (vedi cap 68 par 14)  Carcinoma anale La chemio-irradiazione è di prima scelta più della chi‑ rurgia in molte forme (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). La chirurgia rimane di prima scelta in lesioni piccole facilmente escissibili, recidive oppure in caso di fallimento della chemioirradiazione (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).  Carcinoma basocellulare Per le lesioni superficiali indicate terapie to‑ piche come il 5-fluorouracile, l’Imiquimod o la terapia fotodinamica. Sono infrequenti le forme che non possono essere trattate in modo efficace con la chirurgia o la radioterapia per via delle loro dimensioni o del coinvolgimen‑ to di altri organi. Il Vismodegib ha un’efficacia modesta nel trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico. Recentemente approvato dalla FDA l’inibitore della via di segnalazione Hedgehog Soni‑ degib Odomzo (The Med. Letter 9; 2016).  Carcinoma renale a cellule renali-cellule chiare Chirurgia mediante nefrectomia parziale o radicale; di recente, il ricorso ad ablazione mediante radiofrequenza è aumentato per la minore invasività e decorso post-opera‑ torio, sebbene non vi siano sufficienti studi randomizzati di comparazione con le metodiche classiche (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). La terapia adiuvante e neoadiuvante non sembra presentare significativo beneficio, come pure l’utilizzo di immunoterapia con Citochine (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Per il trattamento delle metastasi, nefrectomia citoriduttiva, seguita da associazioni di farmaci tra cui Citochine (Interleukina 2, INF α), farmaci che interagiscono con il fattore di crescita endoteliale (VEFG) (Ti‑ vozanib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib e Axitinib), anticorpi monoclonali (Bevacizumab e Nivolumab)inibitori di mTOR (Temsirolimus, Everoli‑ mus). Nuovi trattamenti si basano su anticorpi monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab) e PD-1; sebbene promettenti, sono tuttavia gravati da elevata tossicità (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Approvato dall’EMA l’uso di Nivolumab Opdivo (EMA.europa.eu 2016). Approvato dal FDA il Tivozanib Fotivda (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).

132

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Carcinoma della cervice Cisplatino ± Topotecan oppure Mitomicina più Bleomicina, Vincristina, Metotrexato e Doxorubicina. Approvato dal FDA il Tisotumab Tivdak (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).  Carcinoma del colon Fluorouracile ± Leucovorin, Oxaliplatino, Cetuximab, Panitumumab. In alternativa Cabecitabina, prefarmaco del fluorouracile (Brenner, Lancet 383, 1490;2014). Nelle forme metastatiche Bevacizumab, Aflibercept o anticorpi monoclonali rivolti contro i fattori di crescita endoteliali quali Cetuximab and Panitumumab, o inibitori della chinasi Regorafenib (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) e l’associazione precostituita di Trifluridina/Tipiracil, Lonsurf.  Carcinoma dell’endometrio Chirurgia negli stadi >III + consigliata tera‑ pia adiuvante. Doxorubicina più Ciclofosfamide e Cisplatino ± radioterapia per gli stadi 1 e 2, ma non tutti concordano (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Da valutare anche eventuali recettori estrogenici per una terapia ormonale. Approvato dal FDA e dall’EMA Dostarlimab Jemperli anticorpo bloccante del recettore-1 (PD-1) di morte programmata (Drugs@FDA 2021) (EMA. europa.eu 2022).  Carcinoma della mammella (vedi cap 86 par 5)  Carcinoma dell’ovaio (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Per lo screening BRCA (vedi cap 86 par 5); in caso di positività è raccomandato un moni‑ toraggio stretto precoce ≈ 30 aa con CA 125 ed ecografia transvaginale e/o salpingooforectomia bilaterale se non intendono avere più figli anche se rimane il rischio di carcinoma peritoneale primario (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Chirurgia e a seguire: stadio 1A/B grado 1 osservazione, stadio 1A/B grado 2 osservazione o chemioterapia (carboplatino + taxane) per 3-6 cicli, stadio 1A/B grado 3 e 1C chemioterapia (3-6 cicli), stadio > di 2 chemioterapia per 6 cicli. La chemioterapia intraperitoneale può essere utile dopo debulking di uno stadio 3 < 1 cm. I chemioterapici più usati sono: Ciclo‑ fosfamide, Metotrexate, 5-Fluorouracile oppure Doxorubina, Ciclofosfamide seguite da Paclitaxel (Lewis, Current Therapy 2015). Terapia ormonale: Tamoxifene. Gli inibitori delle aromatasi sono utili solo nel postmenopausa o dopo ablazione ovarica. La chemioterapia dovrebbe precedere la radiote‑ rapia (Lewis, Current Therapy 2015). La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato tre inibitori orali della poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) per il trattamento del carcinoma ovarico recidivante e avanzato: l’olaparib Lynparza, il niraparib Zejula e il rucaparib (non ancora in commer‑ cio in Italia), utili nella terapia di mantenimento (The Med.Letter, 3 ;2018) Follow up: esame obiettivo ogni 6 mesi e mammografia ogni 12 mesi  Carcinoma del pancreas. Di prima scelta Gemcitabina + (Oxaliplatino o Cisplatino o Capecitabina o Erlotinib). Seconda scelta combinazioni che includono Fluorouracile, Leucovorin e Irinotecan o Oxaliplatino oppure Capecitabina + (Oxaliplatino o Erlotinib) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011).  Carcinoma del polmone (vedi cap 39 par 14)  Carcinoma della prostata (vedi cap 57)  Carcinoma della vescica Chirurgia ± chemioterapia intravescicale ± chemioterapia sistemica ± radioterapia. Follow up con cistoscopia e cito‑ logia urinaria ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi 1 volta all’anno per sempre, l’imaging delle alte vie urinarie va effettuato ogni 1224 mesi (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009)  Carcinoma dello stomaco (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) Fluorou‑ racile più ac. folinico, seconda scelta Doxorubicina, Mitomicina e Cisplati‑ no. Etoposide, Carmustina, Gemcitabina, Cetuximab  Carcinoma dell’esofago (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) chi‑ rurgia associata a terapia neoadiuvante con Cisplatino+Fluorouracile, talora associato a Vinblastina e cicli di Radioterapia  Carcinoma midollare della tiroide Tiroidectomia totale di prima scelta. Nella malattia non operabile sono stati provati vari schemi chemioterapici tra cui Doxorubicina, Dacarbazina, 5-Fluorouracile, Vandetanib e Cabozan‑ tinib (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017).

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

133

 Carcinoma squamocellulare Chirurgia, radioterapia, Cisplatino + Fluorouracile ± Docetaxel o Paclitaxel, Cetuximab, Cemiplimab.  Carcinoma del surrene (vedi cap 68 par 8)  Carcinoma del testicolo (Howard, BMJ 342, 2005; 2011)  Carcinoma della tiroide (vedi cap 65 par 6)  Colangiocarcinoma Approvati dal FDA Infigratinib Truseltiq (Drugs@ FDA 2021) e Futibatinib Lytgobi (Drugs@FDA 2022) e dall’EMA il Pemigatinib Pemazyre (EMA.europa.eu 2022)  Corioncarcinoma Metotrexato da solo o associato a Dactinomicina  Epatocarcinoma Chirurgia o trapianto di fegato (tumore singolo < 5 cm o non più di 3 tumori < 3 cm), ablazione con radiofrequenza, chemioem‑ bolizzazione, ablazione alcolica, cyberknife, radioterapia. Nei casi avanzati utilizzabile il Sorafenib (Forner, Lancet 379, 1245; 2012). Approvato dal FDA Tremelimumab Imjudo (non in commercio in Italia) per i pazienti adulti non resecabili (Drugs@FDA 2022).  Insulinoma Streptozocin o Interferon  Kaposi Sarcoma Doxorubicina, Vincristina alternata a Vinblastina.  Leucemia linfatica acuta (vedi cap 50 par 1)  Leucemia linfatica cronica (vedi cap 50 par 4)  Leucemia mieloide acuta (vedi cap 50 par 2)  Leucemia mieloide cronica (vedi cap 50 par 3)  Linfoistiocitosi emofagocitica primaria Approvato dal FDA ­emapalumab-lzsgemapalumab Gamifant (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021).  Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco Infliximab, anticorpi CD52, Cladribine ± cortisonici; trapianto autologo di cellule ematopoietiche; dubbio l’uso di terapia immunosoppressiva (Green, NEJM 357, 1731; 2007).  Linfoma a cellule del mantello Approvato dall’EMA Tecartus cellule T autologhe del sangue periferico CD4 e CD8 selezionati e attivati da CD3 e CD28 trasdotti con vettore retrovirale che esprime recettore chimerico anti-CD19 CD28 / CD3-zeta (EMA.europa.eu 2020).  Linfoma a grandi cellule B Approvati dall’EMA Tisagenlecleucel Kymriah e Axicabtagene ciloleucel Yescarta che contengono le cellule T del paziente che sono state modificate geneticamente in laboratorio in modo da produrre una proteina chiamata recettore dell’antigene chimerico (CAR) che può legarsi a un’altra proteina sulla superficie delle cellule tumorali chiamata CD19 (EMA.europa.eu 2018). Approvato dalla FDA loncastuximab tesirine Zynlonta (non in commercio in Italia) f 10mg è un anticorpo diretto contro il CD19 (Drugs@FDA 2021) e anche dall’EMA il Tafasitamab Monjuvi un anticorpo citolitico diretto CD19 a usare in combinazione con lenalidomide (EMA.europa.eu 2022).  Linfoma di Burkitt 4 gruppi principali (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): - bambini con patologia localizzata rimossa chirurgicamente 2 cicli di che‑ mioterapia tipo Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone e Doxorubicina - bambini con patologia residua o in stadio III chemioterapia simile al precedente ma ≥4 cicli + Metotrexato e Citarabina + trattamento intratecale - bambini con interessamento del sistema nervoso o midollo osseo simile al precedente ma fino ad 8 cicli. Per l’adulto non ci sono terapie basate su studi randomizzati dedicati. Sotto studio il Rituximab. Per i Paesi in via di sviluppo approfondire su Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.  Linfomi non Hodgkin (vedi cap 50 par 8)  Melanoma Dacarbazine, Temozolomide, Interferon α2b. Per il melanoma non resecabile o metastatico utilizzabili tra gli altri: Binimetinib Mektovi, Encorafenib Braftovi (Drugs@FDA 2018), Nivolumab+Relatlimab Opdualag (non in commercio in Italia) (Drugs@ FDA 2022) e il Talimogene Laherparepvec Imlygic (non in commercio in Italia) un virus herpes simplex geneticamente modificato, per il

134

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

t­rattamento intralesionale delle lesioni cutanee, sottocutanee e linfonodali non resecabili nei pazienti affetti da melanoma recidivato dopo la chi‑ rurgia (EMA.europa.eu 2020). Utile controllare livelli di vitamina D per eventuali supplementazioni, se necessario (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). Trattamento chirurgico: utile un margine di escissione a 0.5 cm se stadio 0, a 1 cm se stadio I, 2 cm se stadio II, asportazione dei linfonodi se stadio III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015).  Melanoma Uveale Tebentafusp Kimmtrak (non in commercio in Italia) attivatore di cellule t cd3 diretto da peptide gp100 bispecifico ap‑ provato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti hla-a*02:01-positivi con melanoma uveale non resecabile o metastatico (Drugs@FDA 2022).  Mola idatiforme Aspirazione uterina ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa ± Prostanoidi (vedi cap 20) in caso di gonadotropina corionica > 20.000 UI/L. Dopo 1 mese chemioterapia con 2 regimi alternati ogni sett (1° Regime: 1° giorno Etoposide + Dactinomicina + Metotrexato; 2° giorno Etoposide + Dactinomicina + Acido folico. 2° Regime: Vincristina + Ciclofosfamide per 6 sett fino a concentrazioni < 5 UI/L. Monitoraggio settimanale fino a valori hCG < 5 mUI/mL per 3 sett e poi mensile per 6 mesi ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa. Al termine del monitoraggio sarà possibile una nuova gravidanza. Consigliati contraccet‑ tivi di barriera e orali ma non dispositivi intrauterini per rischio di rottura (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009)  Morbo di Hodgkin (vedi cap 50 par 7)  Neuroblastoma Approvato dal FDA Naxitamab Danyelza (non in commercio in Italia) un anticorpo monoclonale legante GD2 indicato, in combinazione con GMCSF, per il trattamento di pazienti pediatrici ≥ 1 anno e pazienti adulti con neuroblastoma ad alto rischio recidivante o refrattario nell’osso o midollo osseo che ha dimostrato una risposta parziale, una risposta minore o una malattia stabile alla precedente terapia (Drugs@FDA 2021).  Neurofibromatosi In base al tipo NF1 o NF2, la terapia può andare da nulla alla terapia palliativa, alla chirurgia o alla chemioterapia (sotto studio ac. cisretinoico e INF α2 o Carboplatino e Vincristina). Approvato dal FDA e dall’EMA Selumetinib Koselugo (non in commercio in Italia) inibitore della chinasi indicato per il trattamento di pazienti pediatrici ≥3aa tipo 1 con neurofibromi plessiformi sintomatici, non operabili (EMA.europa.eu 2022). Dose: 25 mg/m2 (Drugs@FDA 2020).  Neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (BPDCN) Tagraxofusp Elzonris approvato dall’EMA (EMA.europa.eu 2020)  Osteosarcoma Doxorubicina, Dacarbazina e Metotrexato.  Plasmocitoma (vedi cap 50 par 9).  Policitemia vera (vedi cap 50 par 10).  Retinoblastoma terapia chirurgica ± chemioterapia (Carboplatino + Etoposide + Vincristina) ± laser e/o crioterapia ± radioterapia.  Sarcomi Invio allo specialista: chirurgia ± radioterapia + chemioterapia adiuvante. (Per approfondire Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).  Sclerosi tuberosa caratterizzata da amartomi diffusi a molti organi. Fondamentale una diagnosi precoce entro i 3 aa di età. Terapia solo sinto‑ matica, utili per le crisi epilettiche gli antiepilettici (vedi cap 76) e la neu‑ rochirurgia multistage per la rimozione dei foci epilettogeni. Promettenti: Interferon γ, Interferon α e Sirolimus (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).  Spinalioma (vedi cap 89 par 18).  Tricoleucemia (vedi cap 50 par 5).  Tumore di Wilms Vincristina più Dactinomicina (dopo terapia chirur‑ gica e radiante).  Tumore stromale gastrointestinale Approvato recentemente dall’EMA il Ripretinib Qinlock (non in commercio in Italia) per il trattamento di pazienti adulti con tumore stromale gastrointestinale avanzato, che hanno ricevuto un precedente trattamento con tre o piu inibitori della chinasi, incluso imatinib (EMA.europa.eu 2022).

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

135

3. SINDROME DA LISI TUMORALE  Per approfondire Howard, NEJM 364, 1844; 2011

Si verifica in caso di alte concentrazioni di blasti (GB > 100,000 µL) o di un estremamente rapido turn over cellulare (es. leucemia di Bur‑ kitt). L’incidenza maggiore è di solito nelle leucemie acute o linfomi non Hodgkin ma può verificarsi anche in caso di risposta a importanti chemioterapici (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Caratteristiche sono l’iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), l’iperuricemia e l’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) con ipocalcemia secondaria e rilascio di citochine. I sintomi legati a queste anomalie possono andare da aritmie, tetanie e convulsioni ad una insufficienza renale, non solo legata a cristalli intrarenali di acido urico con nefropatia acuta da acido urico, ma anche a meccanismi di vasocostrizione, alterata autoregolazione, ossidazione e infiammazione legata a rilascio di citochine che possono portare a una multi organ failure. Per evitare la formazione di cristalli di acido urico, perché si possono avere anche picchi >20 mg/dL, deve essere iniziato l’Allopurinolo 300-900 mg/die almeno 3 gg prima della che‑ mioterapia, così da bloccare la xantino ossidasi e quindi la produzione di acido urico. In pazienti in terapia con Allopurinolo si possono accu‑ mulare xantine con bassa solubilità e conseguente rischio di nefropatia da xantine o urolitiasi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Fondamentale l’idratazione 2400-3000 mL/m2/die per mantenere un volume urinario > 100 mL/m2/h, meno certa l’utilità di alcalinizzare le urine, pH 6,5-7,5, per il rischio di depositi di fosfato di calcio in pazienti con iperfosfa‑ temia, preferibile ricorrere al Rasburicate (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Infusioni di calcio endovena per l’ipocalcemia favoriscono calcificazioni ectopiche, rischiose a livello di conduzione cardiaca, per precipitati di fostato di calcio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Utile e di prima scelta nei pazienti ad alto rischio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) il Rasburicase Fasturtec 0,15-0,2 mg/Kg/die, un’uricasi ricombinante che trasforma rapidamente l’acido urico in allantoina e non necessita di alcalinizzare le urine, utile soprattutto nei bambini ma sconsigliato nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi. Se viene ottenuta una buona idratazione ma il flusso urinario è ridotto si possono associare diuretici, come la Furosemide, puntando a un flusso urinario ≥2mL/Kg/h (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Nei casi in cui si sviluppi un’insufficienza renale acuta è utile l’emodialisi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Da evitare i FANS e tutti i farmaci nefrotossici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Utile, in base al tipo e alla criticità del paziente, un monitoraggio di laboratorio ogni 12h, per i pazienti a ri‑ schio intermedio fino a ogni 8-6h e aggiunta di monitorizzazione cardia‑ ca per quelli a rischio elevato (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Come prevenzione, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, si può impostare una terapia iniziale a bassa intensità (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. TERAPIA PALLIATIVA E CURE FINE VITA Per soddisfare i bisogni di tutte le forme di sofferenza (fisica, emotiva, psicologica, spirituale, esistenziale), è essenziale un approccio interdisci‑ plinare con medici, infermieri, cappellani, consulenti, assistenti sociali e altri (House, Current Therapy 2018). Per tutti i pazienti che entrano in cure palliative, in particolare nel hospice care, tutti i loro farmaci devono essere valutati in base al rischio e ai benefici e quindi valutati caso per caso, ridu‑ cendo l’utilizzo di farmaci con effetti a medio lungo termine che possono presentare più effetti collaterali che vantaggi (House, Current Therapy 2018). I medici potrebbero rifiutare o interropere i trattamenti, ma non dovrebbero mai ritirare le “cure” passando da “fare tutto il possibile per

136

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

curare un paziente” a “fare tutto il possibile per mantenere il comfort e la qualità della vita” (House, Current Therapy 2018). Le areea di maggiore attenzione sono: il dolore vedi cap 1 par 7, la stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7, le eventuali metastasi ossee vedi cap 73 par 12, nausea e vomito vedi cap 47 par 2, dispnea, ansia, delirium, singhiozzo vedi cap 47 par 4.

5. SCREENING TUMORALE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 3; 2013 Tab. 17.5.1

Consigli per lo screening tumorale (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013) Screening consigliato

Età (anni)

Frequenza

Sì

21-29 30-65

Ogni 3 anni

Sì, associato al Pap test

30-65

Ogni 3 anni1

Sì

≥502

Ogni 5 anni

Sangue occulto nelle feci

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 10 anni3

Sigmoidoscopia

Vedere la nota 5

≥502

Annuale

Colongrafia con tomografia com‑ puterizzata

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 5 anni

No

-

Ogni 5 anni

COLLO DELL’UTERO Pap test Screening del DNA di HPV COLON-RETTO Colonscopia 4

Clisma opaco OVAIO CA-125 più ecografia transvaginale

Donne con BRCA1 o BRCA2 Iniziare a 30-356,7 Ogni 6-12 mesi fino a quando non vengono sottoposte a RRSO

POLMONE Tomografia computerizzata a basso dosaggio

Vedere la nota 8

55-74

Non noto9

Radiografia del torace

No

-

-

Citologia dell’espettorato

No

-

-

PROSTATA Esame digitale rettale

Sì

≥40

Annuale

PSA

Sì10

≥5011

Annuale o ogni 2 anni

Sì

≥4013

Annuale

SENO Mammografia12

RRSO = salpingo-ooforectomia per la riduzione del rischio (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Se usato senza il test di HPV. Assieme al test di HPV, l’intervallo consigliato è di 5 anni. 2. Per pazienti a rischio medio. Anamnesi familiare positiva: ≥40 anni, o 10 anni prima dell’età in cui il parente più giovane colpito ha ricevuto la diagnosi. Afro-americani: ≥40-45 anni. 3. Pazienti con un’anamnesi di cancro colorettale in un parente di primo grado, diagnosticato prima dei 60 anni, dovrebbero essere sottoposti allo screening a intervalli di 5 anni. Pazienti con malattia intestinale infiammatoria possono essere sottoposti a screening ogni anno. 4. I test immunochimici sulle feci sono preferibili ai test al guaiaco. 5. Quando la colonscopia non è disponibile o il paziente rifiuta tale procedura, le alternative consigliate sono la sig‑ moidoscopia flessibile e i test del sangue occulto fecale. Alcune linee guida raccomandano anche la possibilità di fare una colongrafia con tomografia computerizzata. La colonscopia dovrebbe essere usata nel follow-up nel caso di risultati positivi, a prescindere dal test di screening non colonscopico usato. 6. Oppure 5-10 anni prima dell’età più precoce della prima diagnosi in famiglia. 7. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consiglia di iniziare a 30 anni. 8. Raccomandato solo agli ex fumatori (che hanno smesso di fumare negli ultimi 15 anni) o ai forti fumatori (≥30 pacchetti di sigarette all’anno). 9. I pazienti nello studio NLST sono stati sottoposti a screening ogni anno per 3 anni. Non è nota la frequenza o la durata più efficace. 10. L’US Preventive Service Task Force (USPSTF) non consiglia lo screening di PSA. 11. L’American Urological Association consiglia di iniziare all’età di 40 anni in tutti i pazienti. L’American Cancer Society consiglia di iniziare all’età di 40 anni negli afro-americani e nelle persone con un’anamnesi familiare di tumore della prostata. 12. È possibile anche consigliare MRI e/o ecografia per donne a rischio elevato o con tessuto mammario denso. 13. La USPSTF consiglia lo screening nelle donne di 50-74 anni.

IMMUNIZZAZIONE

18

1. IMMUNIZZAZIONE PASSIVA: LE IMMUNOGLOBULINE UMANE Le Immunoglobuline sono di origine umana mentre i Sieri sono di origine animale, quindi più antigenici e determinano frequentemente malattia da siero. Dopo la somministrazione di Immunoglobuline occorre attendere 3-10 mesi prima di somministrare il vaccino. a) Immunoglobuline specifiche:  Tetano: Tetanus gamma f 2 mL = 250-500 U.I. vedi cap 59 par 10  Pertosse: vedi cap 59 par 4;  Morbillo: vedi cap 64 par 3;  Rosolia: vedi cap 64 par 4;  Parotite: vedi cap 64 par 7;  Sensibilizzazione Rh: Immunorho f 300 μg. Dosaggio 1 f entro 72h dal parto o dall’aborto, vedi cap 21 par 9;  Epatite virale B: Igantibe f 3-5 mL, vedi cap 44;  Citomegalovirus: Megalotect vedi cap 64 par 13;  Varicella-Zoster: Varitect (non in commercio in Italia) f ev, vedi cap 64 par 2.

Per la trattazione delle varie immunoglobuline specifiche vedi relativi capitoli nella seconda parte del testo. Nelle situazioni in cui non siano disponibili immunoglobuline umane si ricorre a immunoglobuline di cavallo: Siero anticarbonchioso, Siero antiofidico, Siero antirabbico, Siero antigangrena gassosa, ecc.

b) Immunoglobuline policlonali aspecifiche: Pentaglobin f ev 50 mg/mL. Indicate e approvate dalla FDA nelle immu‑ nodeficienze primarie e secondarie, leucemia linfatica cronica, nella malattia di Kawasaki, nella porpora idiopatica trombocitopenica, infezione pediatrica da HIV, trapianto allogenico di midollo osseo. Sono usate comunemente ma non approvate dalla FDA nella miastenia gravis, sindrome di Guillan Barrè, neuropatia motoria multifocale, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e profilassi della GVHD. Effetti collaterali, in particolare nello shock tossico: necrosi tubulare acuta, sindrome da meningite asettica, ostruzione centrale della vena retinica, infarto miocardico, tromboembolie e rischio di grave reazione anafilattica in caso di deficienza da IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Contengono per lo più IgG con tracce di IgM e IgA. Hanno un’emivita di 21 gg. Le più recenti sono esenti dal rischio di trasmettere malattie virali. Sono state approvate dalla FDA anche per via sottocutanea Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. IMMUNIZZAZIONE ATTIVA: LE VACCINAZIONI  Per approfondire www.cdc.gov/vaccines/

Fondamentale, prima di vaccinare, verificare l’anamnesi per allergie, in par‑ ticolare ai componenti dell’uovo e di altri vaccini, tipo gelatine e Neomicina (vedi tab 18.2.2). Se dei vaccini con virus vivi non vengono somministrati lo stesso giorno occorre poi attendere 30 gg. Dovrebbero inoltre essere somministrati 2 sett prima o 3 mesi dopo qualsiasi somministrazione di immunoglobuline (Chary, Current Therapy 2010). Per pazienti immuno‑ compromessi o in gravidanza sono sconsigliati i vaccini, specialmente se con virus vivi anche se in condizioni estreme possono essere presi in consi‑ derazione (vedi cap 86 par 23) (Chary, Current Therapy 2010). Nei bambini considerare sempre l’età minima prima della somministrazione perché può variare da vaccino a vaccino.

138 Tab. 18.2.1

18. Immunizzazione Vaccinazioni nei bambini: età minima (Jacobson, Current Therapy 2011)

Colera Difterite, Pertosse, Tetano Encefalite Giapponese Epatite A Epatite B Febbre Gialla Febbre Tifoide Haemophilus influenzae Influenza attenuato Influenza trivalente inattivato Meningococco vac coniugato Meningococco vac polisaccaridico Morbillo, Rosolia, Parotite (MMR) Papillomavirus Polio Pneumococco vac. coniugato Pneumococco vac. polisaccaridico Rabbia Rotavirus Varicella

Tab. 18.2.2

Controindicazioni

Assolute permanenti u deficit immunologici primitivi e gravi u  malattie anergizzanti (Hodgkin, ­leucemie ecc) u malattie autoimmuni u cardiopatie scompensate u diabete scompensato Relative al vaccino l’allergia alle proteine dell’uovo   controindica:    antiparotitico     antiinfluenzale     antimorbilloso     febbre gialla u l’allergia alla Neomicina:     morbillo    antipolio u

1 anno 4-6 sett 3 anni 12 mesi dalla nascita 9 mesi 3 anni 6 sett 5 anni 6 mesi 11 anni 2 anni 12 mesi 9 anni 4-6 sett 6-8 sett 2 anni 12 mesi 6 sett 12 mesi

Assolute transitorie malattie febbrili acute malattie infettive u convalescenza u  terapia cortisonica o immunosoppressiva u u

la gravidanza controindica:    antirosolia     tutti i vaccini con virus vivi u le convulsioni controindicano:    antipertossica u eczemi, dermatiti controindicano:     anti TBC     antivaiolosa u la diarrea controindica:    antipolio u

Pazienti da non considerare immunodepressi e che possono ricevere un vaccino vivo:  pazienti in terapia con Prednisone < 20 mg/die  pazienti in terapia steroidea da < 2 settimane  pazienti in terapia steroidea intrarticolare  pazienti asintomatici con HIV e CD4 < 200. Disponibili associazioni di vaccini che permettono di ridurre il numero di somministrazioni anche se talvolta creano un’incidenza di febbre leggermente superiore (The Med. Letter 1156; 2003), l’Infanrix-Hexa, Tetravalente Infanrix Hepb: difterite, tetano, pertosse (acellulare) ed epatite B. La FDA ha approvato due vaccini trivalenti (tetano, difterite e pertosse acellulare) da impiegare in adolescenti e adulti Adacel (non in commercio in Italia) e Boostrix.

139

18. Immunizzazione Tab. 18.2.3

Suggerimenti OMS

Età

Vaccinazione

Obbligatorietà o raccomandazione

> 6 gg 1 mese 3 mesi

3 anni 6 anni 10 anni

antiepatite B antiepatite B antipolio difterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antipertossica antiepatite B antidifterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antivaricella antimorbillo antirosolia antiparotite antidifterica-antitetanicaantipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antirosolia

< 21 anni > 2 anni

antitubercolare (BCG) antipneumococcica

nati da madre HBsAg+ come sopra obbligatoria obbligatoria non obbligatoria obbligatoria obbligatoria non obbligatoria nati da madre HBsAG + solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie non obbligatoria altamente raccomandata raccomandata specie per le femmine da considerare con favore solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie nelle femmine, anche se già vaccinate al 15º mese obbligatoria per soggetti a rischio raccomandata in soggetti a rischio (splenectomia; deficit dell’immunità aspecifica).

4-5 mesi

6 mesi

10-12 mesi 13-15 mesi 15 mesi

18 mesi

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019

 Per approfondire www.salute.gov.it

Il Calendario vaccinale, incluso nel Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019, approvato in Conferenza Stato-Regioni con Intesa del 19 gennaio 2017, è stato inserito nel DPCM sui Livelli essenziali di assistenza (LEA). Il decreto vaccini ha successivamente reso obbligatorie per i minori di 16 anni dieci delle vaccinazioni e ne ha fortemente raccomandate quattro ad offerta attiva e gratuita. Ma nel PNPV 2017-2019 sono altresì indicate in offerta attiva e gratuita anche le vaccinazioni antipapilloma virus (HPV) negli undicenni e anti-meningococcica tetravalente ACWY nell’adolescenza, che ovviamente mantengono il loro importante ruolo all’interno di una cornice di offerta vaccinale che mira alla protezione della popolazione fino all’età avanzata, sia attraverso i richiami periodici sia mediante vaccinazioni raccomandate specificatamente per l’anziano. Sono offerte gratuitamente e attivamente dal Servizio sanitario nazionale (SSN) le seguenti vaccinazioni: Bambini da zero a 6 anni - Anti-difterica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) -Anti-epatite virale B: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001)

140

18. Immunizzazione

2017

2016

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

Vaccinazione \ Anno

2003

Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni (www.salute.gov.it al 1/2018) 2002

Tab 18.2.4

2001

- Anti-pertosse: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-Haemophilus influenzae tipo b: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-meningococcica B: 3 o 4 dosi nel primo anno di vita, a seconda del mese di somministrazione della prima dose (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-rotavirus: 2 o 3 dosi nel primo anno di vita, a seconda del tipo di vaccino (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-pneumococcica: 3 dosi nel primo anno di vita (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-meningococcica C: 1° dose nel secondo anno di vita (fortemente racco‑ mandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-varicella: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2017) - Anti-morbillo: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-parotite: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-rosolia: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) Adolescenti - Anti-difterica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-pertosse: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-HPV per le ragazze e i ragazzi (2 dosi nel corso del 12° anno di vita) - Anti-meningococcica tetravalente ACWY135 (1 dose) Adulti - Anti-pneumococcica nei 65enni - Anti-zoster nei 65enni - Anti-influenzale per tutte le persone oltre i 64 anni. Categorie a rischio Il PNPV 2017-2019 prevede anche l’offerta a diverse categorie di persone sulla base dell’esistenza di determinate condizioni di rischio. Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni Il decreto vaccini ha aumentato il numero di vaccinazioni obbligatorie per i minori da zero a 16 anni, estendendole da 4 a 10 in base all’anno di nascita. La vaccinazione per la varicella è obbligatoria soltanto per i nati a partire dal 2017.

anti-poliomielitica X X X X X X X X X X X X X X X X X anti-difterica

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-tetanica

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-epatite B

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-pertosse

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-Haemophilus tipo b

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-morbillo

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-rosolia

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-parotite

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-varicella

X

18. Immunizzazione

141

Sorveglianza delle Malattie Prevenibili da Vaccino Per molte patologie (ad esempio, pertosse, infezioni invasive da pneumococco) è stata dimostrata una quota importante di sotto-notifica/sotto-diagnosi, che non permette un’analisi di qualità del reale impatto della vaccinazione. Il Ministero della Salute sottolinea, quindi, l’importanza della sorveglianza come strumento di monitoraggio locale e nazionale, e non come mero atto amministrativo. Per tale motivo deve essere potenziato il sistema di segnalazione delle malattie infettive, garantendo uno strumento uniforme di registrazione digitalizzata tempestiva delle notifiche sull’intero territorio regionale, mediante il ricorso, da parte delle Regioni che non abbiano ancora provveduto, al sistema di segnalazione web denominato PREMAL - attualmente in corso di sperimentazione - incardinato all’interno del Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), e destinato a diventare, con provvedimenti in via di perfezionamento, collettore nazionale per tutte le segnalazioni di malattie infettive, o, in alternativa, garantendo che i dati di notifica possano essere convogliati nel sistema PREMAL. Obblighi per i genitori I genitori hanno l’obbligo di tutelare la salute dei figli e, di conseguenza, di garantire la migliore protezione nei confronti di malattie per la cui prevenzione sono disponibili vaccini efficaci e sicuri, attenendosi al Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute, che viene definito tenendo conto delle evidenze scientifiche disponibili, della situazione epidemiologica del Paese e dei dati di sicurezza ed efficacia dei vaccini approvati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Allo stesso tempo, i genitori devono rispettare le vigenti leggi che prevedono le vaccinazioni obbligatorie. Obblighi per i medici I medici hanno l’obbligo di attenersi al codice deontologico e, per quelli dipendenti da pubbliche amministrazioni, di rispettare i termini del contratto stipulato con le strutture del servizio sanitario. Ne consegue che hanno l’obbligo di promuovere attivamente le vaccinazioni inserite nel Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute. Hanno, altresì, l’obbligo di informare correttamente i genitori su rischi e benefici della vaccinazione e della mancata vaccinazione, sulla base delle evidenze scientifiche e attenendosi alle indicazioni emanate a livello nazionale, promuovendo la cultura vaccinale nelle famiglie e nei soggetti canditati alla vaccinazione.

Obblighi per le scuole

L’articolo 1 del D.P.R. 26 gennaio 1999, n. 355, recante “Regolamento recante modificazioni al D.P.R. 22 dicembre 1967, n. 1518, in materia di certificazioni relative alle vaccinazioni obbligatorie” stabilisce che: “I direttori delle scuole e i capi degli istituti di istruzione pubblica o privata sono tenuti, all’atto dell’ammissione alla scuola o agli esami, ad accertare se siano state praticate agli alunni le vaccinazioni e le rivaccinazioni obbligatorie, richiedendo la presentazione da parte dell’interessato della relativa certificazione, ovvero di dichiarazione sostitutiva, comprovante l’effettuazione delle vaccinazioni e delle rivaccinazioni predette, accompagnata dall’indicazione della struttura del Servizio sanitario nazionale competente ad emettere la certificazione”. Nel caso di mancata presentazione della certificazione o della dichiarazione di cui al comma 1, il direttore della scuola o il capo dell’istituto comunica il fatto entro cinque giorni, per gli opportuni e tempestivi interventi, all’azienda unità sanitaria locale di appartenenza dell’alunno ed al Ministero della sanità. La mancata certificazione non comporta il rifiuto di ammissione dell’alunno alla scuola dell’obbligo o agli esami. È fatta salva l’eventuale adozione da parte dell’autorità sanitaria di interventi di urgenza ai sensi dell’art. 117 del D.Lgs 31.3.98, n. 112”.

Obblighi per le Aziende Sanitarie Locali

Il citato DPR n. 355/1999 prevede che l’azienda USL di appartenenza dell’alunno che risulta non vaccinato metta in atto gli opportuni e tempestivi interventi di recupero, quali l’offerta attiva delle vaccinazioni non effettuate e la comunicazione dello stato vaccinale al pediatra di libera scelta per un’adeguata promozione, oltre a attivare un contatto informativo con la famiglia dell’alunno.

Men B

Men B

7° mese

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

11° mese

13° mese

15° mese

Rotavirus## (due o tre dosi a seconda del tipo di vaccino)

Legenda: IPV = vaccino antipolio inattivato Ep B = vaccino contro il virus dell’epatite B Hib = Vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae tipo b DTPa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare dTpa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare, formulazione per adulti dTpa-IPV = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare e polio inattivato, formulazione per adulti MPRV = Vaccino tetravalente per morbillo, parotite, rosolia e varicella MPR = Vaccino trivalente per morbillo, parotite, rosolia V = Vaccino contro la varicella

Epatite A

Rotavirus

Herpes Zoster

Influenza

HPV

Men B



MPR + V

oppure

MPRV

IPV

DTPa***

6° anno 50-64 anni

> 64 anni

(11)

(10)

(9)

(8)

(7)

(6)^

(5) *****

(6) ^

(4) ^^

(3)

(2)

(1)

Soggetti ad aumentato rischio

Vaccini per categorie a rischio

Somministrare in seduta separata

Cosomministrare nella stessa seduta

1 dose#

1 dose all’anno

PCV+PPSV

1 dose dTpa**** ogni 10 anni

19-49 anni

HPV°: 2-3 dosi (in funzio‑ ne di età e vaccino)

Men ACWY coniugato

dTpaIPV

12°-18° anno

PCV = Vaccino pneumococcico coniugato PPSV = Vaccino pneumococcico polisaccaridico MenC = Vaccino contro il meningococco C coniugato MenB = Vaccino contro il meningococco B HPV = Vaccino contro i papillomavirus Influenza = Vaccino contro l’influenza stagionale Rotavirus = Vaccino contro i rotavirus Ep A = vaccino contro il virus dell’epatite A

Men C§

Meningococco C

Meningococco B*^

MPR + V

Varicella

MPRV

Men B

6° mese

oppure

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

5° mese

MPR

PCV

Pneumococco

4° mese

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019 (www.salute.gov.it)

MPRV

Hib

Ep B

Epatite B

EpB-EpB*

IPV

Hib

DTPa

3° mese

IPV

0gg-30gg

DTPa**

Vaccino

Tab 18.2.5

142 18. Immunizzazione

Vaccinazioni per soggetti ad aumentato rischio (per i dettagli si rimanda alle apposite sezioni del Piano) (1) dTpa: numero di dosi a seconda che si tratti di ciclo di base o di booster; per le donne, al terzo trimestre di ogni gravidanza (idealmente 28a settimana) (2) Epatite B: 3 Dosi, Pre Esposizione (0, 1, 6 mesi) 4 Dosi: Post Esposizione (0, 2, 6 sett. + booster a 1 anno) o Pre Esposizione imminente (0, 1, 2, 12) (3) Hib: per soggetti a rischio di tutte le età mai vaccinati in precedenza - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (4) PCV: fino ai 5 anni, poi PCV/PPSV (5) MPR: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti della varicella, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino trivalente MPR con quello monovalente contro la varicella o l’impiego del tetravalente MPRV (6) Varicella: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti di morbillo, parotite e rosolia, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino monovalente contro la varicella con quello trivalente MPR o l’impiego del tetravalente MPRV (7) Ai soggetti ad aumentato rischio offrire, meningococco ACYW e meningococco B - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (8) HPV: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (9) Influenza: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (10) Herpes zoster: a partire dai 50 anni di età (11) Epatite A: numero di dosi come da scheda tecnica

Note: *) Nei figli di madri HBsAg positive, somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle Ig specifiche, la prima dose di vaccino. Il ciclo va completato con la 2a dose a distanza di 4 settimane dalla prima; a partire dalla 3° dose, che deve essere effettuata dal 61° giorno, si segue il calendario con il vaccino combinato esavalente. *^) Pur lasciando ai decisori territoriali la valutazione finale della schedula migliore in funzione dell’offerta vaccinale locale e delle sue tempistiche, si ritiene utile suggerire uno schema di inserimento della vaccinazione anti-meningococcica B. La sequenza di vaccinazione raccomandata è la seguente (i giorni sono ovviamente indicativi e non cogenti): - Esavalente + Pneumococco ad inizio 3° mese di vita (61° giorno di vita) - Meningococco B dopo 15 giorni (76° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese (106° giorno) - Esavalente + Pneumococco dopo 15 giorni, ad inizio 5° mese di vita (121° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese, ad inizio 6° mese di vita (151° giorno) - Esavalente + Pneumococco a 11 mesi compiuti - Meningococco B al 13° mese - Meningococco C, sempre dopo il compimento dell’anno di vita **) La terza dose va somministrata ad almeno 6 mesi di distanza dalla seconda. ***) La quarta dose, l’ultima della serie primaria, va somministrata nel 5°-6° anno di età. È possibile anche utilizzare dai 4 anni la formulazione tipo adulto (dTpa) a condizione che i genitori siano adeguatamente informati dell’importanza del richiamo all’adolescenza e che siano garantite elevate coperture vaccinali in età adolescenziale. ****) I successivi richiami vanno eseguiti ogni 10 anni. *****) In riferimento ai focolai epidemici degli scorsi anni, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia di età (catch-up) anche una ricerca attiva dei soggetti non vaccinati (mop-up). ^) Soggetti anamnesticamente negativi per varicella. Somministrazione di due dosi di vaccino a distanza di ≥ 1 mese l’una dall’altra. ^^) Bambini che inizino la vaccinazione nel corso del secondo anno di vita devono eseguire due dosi; qualora iniziassero nel corso del terzo anno è sufficiente una dose singola. L’offerta di una dose di PCV contenente un numero di valenze maggiore è fortemente raccomandata a bambini mai vaccinati o che abbiano in precedenza completato il ciclo di vaccinazione con PCV7. Nel caso si tratti di bambini in condizioni di rischio sono raccomandate due dosi. §) Dose singola. La vaccinazione contro il meningococco C viene eseguita per coorte al 13°-15° mese di vita. Per la seconda coorte a 12-14 anni, si raccomanda che una dose di vaccino Men ACWY coniugato sia effettuata sia ai soggetti mai vaccinati in precedenza, sia ai bambini già immunizzati nell’infanzia con Men C o Men ACWY. Nei soggetti a rischio la vaccinazione contro il meningococco C può iniziare dal terzo mese di vita con tre dosi complessive, di cui l’ultima, comun‑ que, dopo il compimento dell’anno di vita. °) Somministrare due dosi a 0 e 6 mesi (vaccino bivalente tra 9 e 14 anni; vaccino quadrivalente tra 9 e 13 anni); tre dosi ai tempi 0, 1, 6 (bivalente) o 0, 2, 6 mesi (quadrivalente) nelle età successive. °°) Vaccinare con il vaccino stagionale, i soggetti a rischio previsti dalla Circolare Ministeriale. #) Somministrazione raccomandata a una coorte di soggetti di 65 anni di età. ##) Raccomandato in offerta universale, co-somministrabile con tutti gli altri vaccini previsti per i primi mesi di vita.

18. Immunizzazione 143

144

18. Immunizzazione

Vaccini e Viaggi Per approfondire i vaccini richiesti nei vari paesi del mondo si può visitare il sito del CDC wwwnc.cdc.gov/travel o il sito dell’OMS www.who.int o il sito del ministero italiano www.salute.gov Gli Uffici di Sanità Marittima Aerea e di Frontiera (USMAF e relative Unità territoriali) del Ministero della Salute effettuano la somministrazione ai viaggiatori internazionali della vaccinazione contro la febbre gialla (antiamarillica) e di altre vac‑ cinazioni, in relazione alla destinazione e della tipologia del viaggio. Nei casi di controindicazioni temporanee o permanenti alla somministrazione della vaccinazione antiamarillica, obbligatoria per l’accesso a determinati Paesi e/o territori, gli USAMF rilasciano un certificato di esenzione dalla vaccinazione ai viaggiatori che debbano recarsi in tali zone. I dati del richie‑ dente vengono verificati mediante documento di identità e registrati, previo consenso al trattamento e alla comunicazione dei dati sull’applicativo NSISUSMAF. In caso di minore, la richiesta deve essere effettuata dai genitori o dagli esercenti la facoltà genitoriale. Della vaccinazione viene rilasciata apposita certificazione su modello internazionale a firma del Medico di Porto/Aeroporto. Polio Dichiarata, dall’OMS, eliminata nella Regione Europea dal giugno 2002. Tuttavia lo stato di area polio-free è stato messo in discussione nel 2010 per la segnalazione di circa 500 casi Aspetti Clinici 18.2.1 confermati di poliomielite da virus JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 selvaggio di tipo 1 verificatisi in WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 quattro paesi della Regione Europea dell’OMS (Kazakhstan, Russia, Taji‑ kistan e Turkmenistan). Obbligatoria in tutti i bambini > 6 settimane ripe‑ tuto a 1-2 e 6-18 mesi. Dall’agosto 2002 vengono impiegati solo virus uccisi im e il vaccino Salk ha sosti‑ tuito completamente il Sabin. Dose: vedi tab 18.2.5. Può dare reazioni in caso di allergia alla Streptomicina, alla Polimixina B o Neomicina (Chary, Current Therapy 2010). Pneumococco

 Per approfondire The Med. Letter 1402; 2013

Lo Pneumococco determina ogni anno negli USA 3.000 casi di meningite, JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 50.000 di sepsi, 500.000 polmoniti e 7 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 milioni di otiti medie (60%). Esistono, in commercio, due tipi di vaccino: 1) Coniugato, è di recente introdu‑ zione. Il tipo 13-valente sostituisce il precedente eptavalente. Prevenar13. Indicato in tutti i bambini da 2 mesi a <6aa e negli adulti ≥50aa (The Med. Letter 1402; 2013). È molto efficace nel prevenire la meningite e la sepsi, ma meno l’otite. Dose: 1 dose al 2°, 4°, 6° mese ripetibile al 12°-15° mese (The Med. Letter 1345; 2010). Tutti i bambini <5aa che hanno completato il ciclo di immunizzazione con l’ep‑ tavalente dovrebbero ricevere una dose di richiamo con il nuovo vaccino (The Med. Letter 1345; 2010). Consigliato negli immunodepressi ≥19aa vaccinati con 23-valente (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Polisaccaridico: Pneumovax Indicazioni: > 65 anni tutti (non tutti concordano) e > 2 anni (in associa‑ zione al precedente) se c’è elevato rischio di infezioni pneumococciche Aspetti Clinici 18.2.2

18. Immunizzazione

145

(asplenia, anemia falciforme, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, morbo celiaco, immunodepressione, cardiopatie o pneumopatie o epatopatie croniche, diabete mellito) (vedi cap 39 par 7). Può essere asso‑ ciato al vaccino antinfluenzale. Effetti collaterali: febbre, reazione locale, raramente provoca reazioni anafilattiche. Controindicazioni: gravidanza, sindrome nefrosica. Da ripetere soltanto nei pazienti a rischio dopo 5 anni (3 anni se di età < 10 anni). Protegge verso il 60-70% delle forme invasive della malattia. Dose 0,5 mL im, richiamo ogni 5-6aa (3aa se di età <10aa). Meningococco Il Meningococco causa 120.000 casi all’anno (negli USA 2.000) con una mortalità del 10% per la meningite ed arriva al 40% per la meningococcemia con una disabilità permanente nel 20% tipo sordità, danno neurologico ed amputazione di arti (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I sierogruppi responsabili della maggior parte delle infezioni sono 5: A, B, C, Y, e W-135. Il sierogruppo A è la causa più frequente nell’Africa subsahariana, ma è rara negli USA dove sono invece più comuni i sierogruppi B, C e Y. Indicazioni alla vaccinazione: Le nuove linee guida non raccomandano la vaccinazione di routine nei bambini tra 2 mesi e 10 anni di età se non in presenza di un aumentato rischio o persistente rischio di malattia meningococcica invasiva (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Sono considerati ad alto rischio i bambini con deficit del complemento, asplenia funzionale o anatomica, residenti o in viaggio in zone endemiche o in comunità esposte a epidemia meningococcica. Disponibili diversi tipi di vaccino: 1) Vaccino coniugato con la tossina difterica Menveo, per sierogruppi A, C, Y, W-135. Impiegabile tra i 9 mesi (Menveo) o i 2 (Menactra) e i 55 anni (Overturf, Current Therapy 2015). Preferito, salvo controindicazioni specifiche, per via della migliore risposta cellulo mediata (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Unica somministrazione alla dose di 0,5 ml (Chary, Current Therapy 2010). Gli adolescenti devono essere immunizzati a partire dall’età di 11-12 anni, con un richiamo a 16 anni; se la prima dose viene somministrata fra 13 e 15 anni, il richiamo andrebbe fatto tra 16 e 18, mentre se la prima dose è somministrata dopo i 16 anni, il richiamo non serve. Per i bambini immunizzati tra i 2 mesi-6 anni, il richiamo andrebbe somministrato dopo 3 anni e ripetuto dopo ogni 5 anni (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014) 2) Vaccino polisaccaridico non coniugato contenente polisaccaridi capsulari del gruppo A, C, Y, W-135: Mencevax ACWY Induce livelli anticorpali protettivi in oltre il 90% in 7-10 gg. Durata di azione 3-5 anni. Impiegabile > 2 anni (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Vaccino polisaccaridico non coniugato combinato di gruppo C. È effica‑ ce in ogni fascia di età e ha una durata di 10 anni. Associato con anatossina difterica Menjugate: somministrabile > 2 mesi di vita. In tre dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. Associato con anatossina tetanica Neisvac: som‑ ministrabile > 2 mesi di vita. In due dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. 4) Disponibile da pochi anni il vaccino rivolto contro il sottogruppo B, Bexsero, e Trumenba indicato per gli adolescenti e nei giovani adulti di 10-25 anni ad aumentato rischio di contrarre la malattia meningococcica (The Med. Letter 3; 2016). Nei soggetti esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina, Ciprofloxacina o Ceftriaxone o Azitromicina. Haemophilus Negli USA sono disponibili tre vaccini equivalenti: Hibtiter (l’associazio‑ ne, con legame covalente, con la tossina difterica forma un polisaccaride più efficace), Pedvaxhib (associato alle proteine della membrana esterna del

146

18. Immunizzazione

meningococco) e Acthib (associato alla tossina tetanica). Può essere asso‑ ciato fino a 5 vaccini: tetano, difterite, pertosse e polio. Pentavac. Disponi‑ bile in associazione al vaccino per l’epatite B: Procomvax (entrambi non in commercio in Italia). In Italia è disponibile Infanrix Hexa nel quale è coniugato al tossoide tetanico e contiene anche antiepatite B, antipolio, anti difterite, tetano e pertosse. Indicato nei neonati, anche se non consigliato prima delle 6 settimane, e nei bambini < 13 mesi ad alto rischio, dopo i 7 mesi non è richiesta l’intera dose e oltre i 13 mesi il rischio è inferiore e, nel caso non siano stati in precedenza vaccinati, è sufficiente una singola dose. Oltre i 5 anni non è indicato per il basso rischio di malattia. Esistono tre tipi di vaccino (HibTiter, Pedvax-HIB e Aspetti Clinici 18.2.3 ACTHIB) equivalenti e intercambia‑ bili, consistenti in polisaccaridi cap‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 sulari o suoi oligomeri. Le dosi si fanno a 2° - 4° e 6° mese. È efficace nel 93-100% dei casi. Effetti collate‑ rali: cefalea, febbre, malessere, irrita‑ bilità, crisi di pianto, perdita dell’ap‑ petito, vomito, diarrea, rash. Papilloma virus La maggior parte delle infezioni sono innocue e di breve durata, ma alcune possono persistere e causare il carcinoma intraepiteliale (CIN) e il cancro cervicale invasico. Il tumore della cervice è quindi una complicanza non frequente delle infezioni persistenti da HPV e richiede circa 10 anni o più per svilupparsi (Kitchener BMJ 347, f4781:2013). Considerato che il 40% delle donne contrae l’infezione entro 16 mesi dall’inizio dell’attività sessuale e che nessun vaccino previene la comparsa di tumori se somministrato dopo aver contratto l’infezione, la vaccinazione è raccomandata di routine nei bambini di 11-12 aa. Consigliata comunque la vaccinazione anche successivamente all’esposizione all’HPV per prevenire coinfezioni di eventuali altri tipi (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Gardasil, vaccino quadrivalente ricombinante, approvato dalla FDA, nei soggetti di entrambi i sessi tra i 9-26 aa o comunque prima del 1° rapporto sessuale che è di solito quello a maggior rischio (The Med. Letter, 11; 2015). 3 dosi a 0, 2 e 6 mesi. Agisce contro i tipi 6, 11, 16, 18 e in malattie come verruche genitali, lesioni precancerose cervicali, vaginali e vulvari, carcinoma della cervice e anale, neoplasie intraepiteliali grado 2 e 3, vulvari, vaginali e anali (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Da valutarne la durata in assenza di richiamo. L’FDA ha approvato il Cervarix vaccino ricombinato solo per HPV tipo 16 e 18 per le donne tra i 9 e i 25 aa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 dosi a 0,1 e 6 mesi. Encefalite giapponese Si tratta di una rara malattia virale (Flavivirus) trasmessa dalle zanzare. Si verifica prevalentemente in Asia e nel pacifico occidentale. Dato che il rischio di malattia è basso, 1% degli infettati e Aspetti Clinici 18.2.4 gli effetti collaterali del vaccino pos‑ sono essere seri, è consigliato riser‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 vare la vaccinazione per i viaggiatori che soggiornano almeno un mese in India o Sud-est asiatico con intensa attività all’esterno e nelle zone rurali nel periodo da maggio a settembre. Il rischio aumenta in vicinanza del‑ le piantagioni di riso. È disponibile all’estero un vaccino derivato dal cervello di topo Je-Vax. Controindicato in gravidanza e nel primo anno di vita (Chary, Current Therapy 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA un nuovo vaccino inattivato Ixiaro molto più tollerato e sicuro che ha sostituito presto il precedente

147

18. Immunizzazione

(Zuckerman, Current Therapy 2019). Somministrabile in pazienti ≥ 17 aa in 2 dosi distanti 28 gg (The Med. Letter 1321; 2009). Rotavirus Il vaccino, derivato da scimmia Rhesus Rotaschield, con virus attenuati vivi è stato ritirato dal commercio negli USA nel ’99, perché provocava intussuscezione (1/10.000) (vedi cap 47 par 11) . Il Rotateq, vaccino orale vivo, riassortante umano-bovino, somministrato in 3 dosi ad intervalli di 4-10 sett. Iniziato entro 90 gg dalla Aspetti Clinici 18.2.5 nascita è stato efficace nel prevenire la gastroenterite grave senza aumentare CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 WHO http://com4pub.com/qr/?id=275 il rischio di intussuscezione. Rotarix, vaccino orale vivo attenuato, richiede una somministrazione in meno dopo ≥ 4 sett ma contiene un numero minore di sierotipi virali (The Med. Letter 1293; 2008). Nuovi vaccini sono sotto studio e sembrano molto promettenti. Encefalite da puntura di zecca

 Per approfondire Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008

Causata dai Flavivirus, simile a quelle trasmesse dalle zanzare (come la Febbre Gialla, l’Encefalite Giapponese, la Febbre del West-Nilo e il Den‑ gue), è riscontrabile in Europa. L’incubazione è di 4-28 gg dalla puntura, che, nel 30% dei pazienti, non viene notata. Non esiste una terapia specifica, ma è disponibile un vaccino, Ticovac f pediatriche per bambini 1-16 anni e f adulti > 16 anni, costituito da virus TBE coltivati su cellule embrionali di pollo e inattivati con Formaldeide (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); seconda dose dopo 1-3 mesi e terza entro 5-12 mesi dalla seconda, richiami entro 3 anni e quindi ogni 3-5 anni, può dare una lieve reazione febbrile (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Le Ig post immunizzazione non sono consigliate (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Tab. 18.2.6 - Epatite A - Epatite B

Principali vaccini consigliati per i viaggiatori (Chary, Current Therapy 2010) - Meningococco - Febbre gialla

- Tifo - Poliomielite

Antrace o Carbonchio vedi cap 59 par 23    Colera vedi cap 59 par 8  Difterite vedi cap 59 par 16  Epatite virale A vedi cap 44  Epatite virale B vedi cap 44  Febbre gialla vedi cap 64 par 11  Influenza vedi cap 64 par 6  Leptospirosi vedi cap 59 par 17  Morbillo vedi cap 64 par 3  Parotite vedi cap 64 par 7  Pertosse vedi cap 59 par 4  Peste vedi cap 59 par 15  Rabbia vedi cap 64 par 9  Rosolia vedi cap 64 par 4  Tetano vedi cap 59 par 10  Tifo vedi cap 59 par 5  Tubercolosi vedi cap 59 par 13  Vaiolo vedi cap 90 par 6  Varicella vedi cap 64 par 2

- Rabbia - Encefalite giapponese

ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI

19

Principi generali della terapia antibiotica  Porre un’accurata diagnosi clinica;  eseguire, quando è possibile, un antibiogramma;  se non è stato eseguito un antibiogramma usare l’antibiotico che teoricamente è più efficace in quel tipo di infezioni;  usare l’antibiotico a dosaggio pieno per lo meno per 5 gg prima di considerarlo inefficace;  regolare la somministrazione in maniera da mantenere tassi ematici terapeutici costanti;  accertarsi di eventuali precedenti allergici;  ricorrere alla somministrazione solo quando c’è una specifica indicazione;  prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomatologia clinica;  l’associazione dei vitaminici è indicata negli anziani, nei bambini e nei pazienti in scadute condizioni generali nei quali uno stato di malnutrizione è associato alla patologia infettiva;  in gravidanza vanno somministrati solo in caso di effettiva necessità e di solito è bene ricorrere alla Penicillina o alle Cefalosporine o all’Eritromicina. Associazioni antibiotiche: Sono giustificate solo se:  Dimostrato sinergismo di azione in vivo; es endocardite da enterococco (Ampicillina + Gentamicina), brucellosi (Streptomicina + Tetracicline), sepsi da piocianeo (Gentamicina + Carbenicillina), dopo interventi ginecologici o chirurgici sul colon con pericolo di infezioni miste (Ampicillina + Clindamicina + Gentamicina).  Allargamento dello spettro d’azione contro un agente microbico non determinato nel trattamento iniziale di forme gravi; es sepsi (Ampicillina + Gentamicina).  Infezioni miste da germi patogeni che risultano sensibili a chemioterapici differenti.  Diminuzione di tossicità di una sostanza per somministrazione aggiuntiva di una seconda che non comporti, però, una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Avvertenza: non associare mai un antibiotico batteriostatico a uno battericida, il primo potrebbe impedire l’azione del secondo. Note per la prescrizione: www.aifa.gov.it/nota-55 www.aifa.gov.it/nota-56

Screening preoperatorio e decolonizzazione

L’identificazione di pazienti portatori nasali di S. aureus meticillinoresistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA) e la sua decolonizza‑ zione con Mupirocina intranasale, ha ridotto le infezioni al sito chirurgico. Tuttavia il suo utilizzo di routine può causare resistenze intraospedaliere (The Med. Letter 11; 2016). La prima dose di an‑ Tab 19.0.1 tibiotico dovrebbe essere somministrata entro 60 anti microbici minuti prima dell’incisione, in caso di Vancomicina o fluorochinoloni 60-120 minuti (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi dovrebbe essere <24h, non esistono, infatti, dati a sostegno nell’attendere la chiusura della ferita o la rimozione dei drenaggi (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi non è indi‑ http://com4pub.com/ cata in caso di cateterismo cardiaco, chirurgia delle qr/?id=1053 vene varicose, gran parte delle procedure plastiche,

150

19. Antibiotici chemioterapici

Tab 19.0.2 Profilassi antimicrobica in chirurgia

http://com4pub.com/ qr/?id=1054

puntura di vasi arteriosi, toracentesi e paracentesi, sutura di lacerazioni semplici, trattamento ambula‑ toriale di ustioni, estrazioni dentarie e trattamento dei canali radicolari (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Non è indicata la profilassi per anestesie di routine, radiografie dentarie, ­adattamento di ap‑ parecchi ortodontici o prostodontici od ortodontici mobili (vedi tab 19.1.1).

Profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici  Per approfondire The Med. Letter 11; 2016

Raccomandazioni AIFA sulla terapia mirata delle ­infezioni resistenti

 Per approfondire https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1787183/ AIFA-OPERA_Raccomandazioni_pazienti_ospedalizzati.pdf  Per approfondire https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1787183/ AIFA-OPERA_Raccomandazioni_medicina_territoriale.pdf

Si sottolinea il ruolo fondamentale della valutazione clinico-epidemio‑ logica di ciascun paziente, volta ad http://com4pub.com/qr/?id=1107 identificare le manifestazioni cli‑ http://com4pub.com/qr/?id=1108 niche legate al processo infettivo, la possibile sorgente dell’infezione e ad escludere che la positività del dato microbiologico possa riferirsi ad una colonizzazione (AIFA OPERA, 2022). I documenti AIFA sono specifici per la terapia mirata e tutte le indicazioni sono da interpretarsi facendo riferimento alle suscettibilità del microorganismo riportate nell’antibiogramma (AIFA OPERA, 2022). Aspetti Clinici 19.0.1

1. PENICILLINA G O BENZIL- PENICILLINA FL 500.000-1.000.000 U.I. (Ricordare che 1.000.000 U.I. = 700 mg). Ha ancora oggi la sua importan‑ za anche se ha uno spettro limitato, non viene assorbita per os e ha una breve emivita. Il suo spettro d’azione comprende i cocchi Gram positivi e Gram negativi e alcuni bacilli Gram positivi. Esiste sotto forma di due sali: sodico (1,7 mEq/Milione) e potassico (1,7 mEq/Milione di K e 0,33 mEq/ Milione di Na). Meccanismo di azione: inibisce l’incorporazione dei nucle‑ otidi nei mucopeptidi della parete cellulare batterica. I principali svantaggi sono il pericolo di allergie e la rapida eliminazione renale. Dose: 2 milioni/ die nelle infezioni lievi; 10 milioni/die in quelle gravi; fino a 50 milioni nelle gravissime. Nelle forme lievi si fanno sei somministrazioni, in quelle gravi e gravissime si ricorre alla perfusione continua. Nelle insufficienze renali saranno necessarie solo lievi variazioni dei dosaggi. La penicillina non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima della somministrazione occorre accertarsi che non vi siano state precedenti rea‑ zioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità (rash maculopapulosi, orticaria, eosinofilia e anafilassi) si hanno nel 10% dei pazienti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, nausea, vomito, epigastralgie e diarrea. Effetti collate‑ rali riscontrabili solo ad alti dosaggi: disturbi neurologici (allucinazioni, convulsioni e delirio) per dosaggi superiori a 60 milioni/die, disturbi elet‑ trolitici, disturbi ematologici (Coombs positivo e anemia emolitica) per dosaggi superiori a 20 milioni/die. Se dosaggi elevati vengono mantenuti a lungo possono verificarsi trombocitopenia, porpora trombocitopenica e

151

19. Antibiotici chemioterapici Tab. 19.1.1 Profilassi dell’endocardite per le procedure dentarie (The Med. Letter 1399; 2012)

ORALE Amoxicillina Allergia alla penicillina Cefalexina oppure Clindamicina oppure Azitromicina o Claritromicina

Dosaggio dell’adulto (30-60 min prima della procedura)

Dosaggio pediatrico (30-60 min prima della procedura)

2g

50 mg/Kg

2g

50 mg/Kg

600 mg

20 mg/Kg

500 mg

15 mg/Kg

PARENTALE (nei pazienti non in grado di assumere farmaci orali) Ampicillina 2 g IM e ev 50 mg/Kg IM e ev oppure Cefazolina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev Allergia alla penicillina Cefazolina o Ceftriaxone oppure Clindamicina

1 g IM o ev

50 mg/Kg IM o ev

600 mg IM e ev

20 mg/Kg ev

agranulocitosi reversibili con la sospensione del farmaco. È inattiva sui germi produttori di β lattamasi. La sua efficacia viene a essere diminuita se viene associata ad antibiotici batteriostatici tipo cloramfenicolo, tetracicline ed eritromicina a bassi dosaggi. In caso di allergia si potrà impiegare l’Eri‑ tromicina o come seconda scelta il Cotrimoxazolo.

2. PENICILLINE RITARDO Benzilpenicillina benzatinica Sigmacillina f 1.200.000 U.I. Dosaggio: 1 fiala ripetibile ogni 15-30 gg data l’emivita di varie settimane.

3. PENICILLINE ACIDORESISTENTI Hanno le stesse caratteristiche della penicillina G, ma sono attive anche se somministrate per os. Vengono impiegate nelle forme lievi, nelle terapie di mantenimento e nelle profilassi delle infezioni da germi penicillino-sensibili. Queste penicilline non sono dializzabili né con la dia‑ lisi peritoneale né con l’emodialisi. Penicillina V o Fenossimetilpenicillina Fenospen cpr 100.000 (non in commercio in Italia). Dosaggio: 2-4 cps/die.

4. PENICILLINE SEMISINTETICHE CON SPETTRO ALLARGATO Lo spettro di azione è allargato e comprende anche bacilli Gram negativi. Sono attive per os, dotate di buon assorbimento intestinale ed eliminazione renale ed epatica. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della ­Penicillina.

Ampicillina Ampicillina Biofarma fl im ev 1g Nei bambini: 50-100 mg/Kg/ die. Adulti 2-3 g/die in 4 somministrazioni. Efficacia pari al 50% sullo spettro della Penicillina G ma attiva anche sui Gram negativi, enterococchi, proteus mirabilis, listeria, haemophilus, ma non su klebsiella, pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Assorbimento intestinale: 30-40%. Nei casi in cui è desiderato un effetto sistemico si ricorre a somministrazioni parenterali o a farmaci con spettro analogo, ma assorbimento intestinale maggiore es: Amoxicillina o profarmaci dell’Ampicillina (vedi sotto). Somministrata per os il 35% viene eliminata in forma attiva a livello renale, somministrata im l’eliminazione renale in forma attiva è del 70%. È dializzabile



152

19. Antibiotici chemioterapici

con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale. Se somministrata ev non superare dosaggi di 100 mg/min per il pericolo di convulsioni. Le somministrazioni in flebo vanno fatte entro 1h dalla preparazione per evitare una perdita di efficacia, allo stesso fine non associare Gentamicina nella stessa soluzione. Può causare false positività nella ricerca del glucosio nelle urine. Può interferire con i contraccettivi orali. Se viene somministrata a un paziente con mononucleosi si hanno nell’80-90% rash cutanei.

 Profarmaci dell’Ampicillina Vengono più rapidamente e integralmente assorbiti per via intestinale e suc‑ cessivamente trasformati in Ampicillina. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli da penicillina. Pivampicillina Pondocillina (non in commercio in Italia). Dosaggio: 0,5 g/4-6h. Bacampicillina Bacampicillina EG cpr 1200 mg. Non è stato dimostrato nessun importante vantaggio rispetto all’Amo‑ xicillina. Dosaggio: 1 cps da 1.200 mg ogni 12 ore.

 Amoxicillina Velamox cps 500 mg, cpr 1 g, scir 5%, f im o ev 0,5-1 g. Analoga all’Ampicillina ma dotata di assorbimento intestinale più veloce e completo (60%) ma minore efficacia verso le shigelle. Dosaggi: adulti e bambini > 20 Kg 0,5-1 g/8-12h. Bambini < 20 Kg: 20-40 mg/Kg/die in tre somministrazioni. Può essere somministrata a stomaco pieno e ciò riduce i disturbi intestinali, determina meno diarrea dell’Ampicillina. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale.  Inibitori delle β lattamasi: Sostanze dotate di scarso potere antibatterico, ma capaci di inibire irreversibilmente le varie β lattamasi prodotte da germi Gram positivi e Gram negativi e pertanto di possibile impiego in associazione a quegli antibiotici a cui sono sensibili quali la Piperacillina, la Mezlocillina, le Cefalosporine ecc.  Acido Clavulanico: disponibile in associazione all’Amoxicillina: Augmentin, cpr 1 g (875 mg di Amoxicillina + 125 mg di ac. Clavulanico), scir, bust 457875+125 mg, f ev 1,2-2,2 g. Clavulin Amoxicillina + Ac. clavulanico cpr 1 g (875 mg + 125 mg), bust 1 g (875 mg + 125 mg), bust. bambini 457 mg (400 mg + 57 mg), scir ped 457 mg /5mL (400 mg + 57), disponibile anche in spray e noto come cerotto spray (non in commercio in Italia). Dosaggio pediatrico 57 mg/Kg. Adulti 1 g/12h. Provoca più facilmente diarrea rispetto alla sola Amoxicillina. Augmentin XR cpr (1gr di Amoxicillina + 62,5 mg di Ac. clavulanico) (non in commercio in Italia) associazione a lento rilascio somministrabile ogni 12h.  Sulbactam Combactam f im o ev da 1 g (non in commercio in Italia) disponibile in associazione all’Ampicillina Unasyn f im o ev pediatrico 250 mg di Sulbactam + 500 mg di Ampicillina, per adulti 500 mg + 1.000 mg. Disponibile come Sultamicillina Unasyn cpr 750 mg e sosp. pediatrica 50 mg/mL. In Italia rimane in commercio solo Sulbactam/Ampicillina IBI fl 1g+500 mg, 500+250mg , 2+1 g ev.  Tazobactam disponibile in associazione alla Piperacillina Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (vedi Piperacillina par 6).

5. PENICILLINE Β LATTAMASI-RESISTENTI Efficacia 250 volte maggiore rispetto alla Penicillina G nei confronti dei produttori di penicillinasi, ma efficacia pari ad 1/10 nei confronti dello spet‑ tro della Penicillina G. Queste penicilline sono più neurotossiche delle altre. Indicazioni: solo infezioni stafilococciche accertate o per lo meno sospette. Preferibile: per os la dicloxacillina e per via parenterale la oxacillina. Dosaggi abituali di queste penicilline: Adulti 500 mg/4h, bambini 50-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni. Nei casi gravi si arriva fino 10 g/die (negli adulti). Le somministrazioni per os vanno fatte lontano dai pasti. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della penicillina. Nelle insufficienze renali non sono neces‑ sarie significative variazioni di dosaggio. Oggi le resistenze sono aumentate. Meticillina f 1 g. Dosaggio: 1 g/4h im o in perfusione. Nei nefropatici: da evitare. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Può provocare agranulocitosi e nefrite. Specialmente in ambiente ospedaliero i germi sono per lo più resistenti ad essa e il suo impiego è limitato.  Oxacillina Bristopen f im ev 1 g. 

19. Antibiotici chemioterapici

153

Cloxacillina: Galenico. Dicloxacillina: analoga alle precedenti ma dotata di un maggior assorbimento intestinale, quindi preferibile.  Nafcillina Unipen f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). L’assorbimento per os è incostante per cui è preferibile la via parenterale. Viene impiegata nei nefropatici o quando è richiesto un sinergismo con gli aminoglicosidi, altrimenti non offre vantaggi. Dosaggio adulti: 2-4 g/die, bambini 50-100 mg/Kg/die. In commercio queste penicilline possono essere reperite in associazione con le penicilline ad ampio spettro. È buona regola non ricorrere alle associazioni precostituite diverse infatti non sono più in commercio in Italia. È preferibile ricorrere ad un solo antibiotico per volta e solo nei casi di provata necessità si ricorrerà a più antibiotici che andranno somministrati a dosaggi pieni e a tempi opportuni.  

6. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM NEGATIVI a) Aminoglicosidi

Gruppo di antibiotici attivo verso i Gram positivi, ma soprattutto sui Gram negativi e micobatteri. Sono scarsamente attivi per os e hanno scarsa penetrazione nel SNC, buona la concentrazione nella bile, liquido sino‑ viale, pleura e pericardio. La loro efficacia, in caso di infezioni urinarie, aumenta alcalinizzando le urine. Sono nefrotossici (specie negli anziani, nei disidratati, nei nefropatici, in caso di trattamenti prolungati oltre i 10 gg ed in associazione a terapie diuretiche) e presentano anche una tossicità vestibolare (reversibile) e acustica (irreversibile). Evitare quindi le associazioni con altri farmaci oto e/o nefrotossici. Per la loro tossicità l’impiego si è ridotto negli ultimi anni. Possono determinare, anche se più raramente, aumento delle transaminasi e della bilirubina, epatomegalia, agranu‑ locitosi transitoria, leucopenia, trombocitopenia, disturbi del SNC (confusione mentale, depressione, ambliopia, cefalea), febbre, nausea, vomito, artralgie, rash cutanei, alterazioni elettrolitiche. Vengono distinti quattro gruppi: 1° gruppo della Neomicina che comprende anche la Paromomicina e la Ribostamicina, trattate al par 10. 2° gruppo della Streptomicina

Streptomicina Streptomicina f 1 g (non in commercio in Italia). Antibiotico battericida efficace nella TBC (vedi cap 59 par 13). Attivo sui Gram negativi e su alcuni ceppi Gram positivi. Dà facilmente luogo a fenomeni di antibioticoresistenza. Non viene assorbito per os, tale via è impiegata solo nelle infezioni intestinali. La via di somministrazione è im, l’eliminazione avviene per via renale e l’efficacia è di 8-12h. Meccanismo di azione: interferendo con l’RNAm batterico altera la respirazione cellulare. Trattamenti prolungati oltre i 45 gg e a dosaggi superiori a 2 g/die possono provocare gravi disturbi dell’VIII paio dei nervi cranici. La compromissione del ramo vestibolare si manifesta con vertigini, disturbi della deambulazione, nistagmo, ronzii auricolari; quelli del ramo cocleare con ipoacusia ingravescente fino alla sordità. Le lesioni vestibolari sono per lo più reversibili, quelle cocleari irreversibili. È il meno attivo del gruppo verso i Gram negativi, viene impiegato nella terapia della TBC, della brucellosi, dell’endocardite batterica subacuta da streptococco viridans, della peste, della tularemia, del granuloma inguinale e del cancroide. Abitualmente non viene impiegata da sola a causa del rapido svilupparsi di resistenza (48h). Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale. Dosaggi: im 15 mg/Kg/die per 5 gg/sett, per os 2-4 g/die, intratecale 25-50 mg, intrarticolare o intrapleurico 0,5 g.



3° gruppo della Gentamicina

Gentamicina Gentamicina B.Braun f inf 1 mg/ml, 3 mg/ml, Gentamicina Italfarmaco f im ev 80 mg, Gentalyn cr 0,1%, Genticol coll e ung 0,3%. Le fiale se impiegate per ev devono essere iniettate in non meno di 45 min per pericolo di blocco neuromuscolare. Attivo su gran parte dei Gram negativi e su alcuni Gram positivi. Elettiva indicazione: proteus, piocianeo, stafilococchi resistenti. Il 

154

19. Antibiotici chemioterapici

farmaco non è attivo per via orale. Può essere battericida o batteriostatico secondo il dosaggio. Eliminato per via renale, va usato con cautela nelle nefropatie data la sua nefrotossicità. Posologia: 1-2 mg/Kg/8h. Nelle infezioni urinarie i dosaggi possono essere dimezzati. Tenere, inoltre, presente il «peso ideale» perché il grasso viene rapidamente saturato. Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/ creatininemia/Kg/8h. Es: 4 di creatininemia: 0,25 mg/Kg/8h. Il farmaco è dializzabile con l’emodialisi ma meno con la dialisi peritoneale. Inefficace verso gli anaerobi.  Netilmicina Zetamicin f im o ev 15-50-100-150-200-300 mg. Derivato della Sisomicina, attivo anche su alcuni Gram negativi Gentamicina-resistenti (l’Amikacina resta l’aminoglicoside di scelta per i germi resistenti alla Gentamicina e alla Tobramicina). Dosaggio: Adulti 150-200 mg/12h; bambini 2-3 mg/Kg/12h.

4° gruppo della Kanamicina

Kanamicina f. Spettro di azione simile alla Gentamicina ma dotata di una maggiore tossicità sia renale che cocleare. Gli pseudomonas e i bacteroides sono abitualmente resistenti. L’eliminazione avviene per via renale. Dosaggi per os (azione puramente locale): adulti 2 g/die, bambini 15-30 mg/Kg/die. Per via parenterale: adulti 0,5 g/8-12h, bambini 15 mg/Kg/die. Potenzia l’effetto dei dicumarolici.  Tobramicina Nebicina f im o ev 20-40-100-150 mg, Bramitob, sol neb 300 mg, Mitobrin coll e gtt aur 0,3%. Attività batterica nei confronti degli stafilococchi e dei batteri Gram negativi [pseudomonas (maggiore della Gentamicina), coli, proteus serratia (meno della Gentamicina) ecc]. Il 90% viene eliminato in 8h a livello renale. Indicazioni: germi Gentamicina-resistenti. La tossicità renale è forse inferiore a quella della Gentamicina. Dosaggio: adulti 1 mg/Kg/8h, nei bambini o nei casi gravi 2-3 mg/Kg/8h da somministrare per via im o ev ma in tal caso va diluita con soluzione fisiologica (100-250 mL). Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatinine­mia/Kg/6h. È dializzabile con l’emodialisi, ma non con la dialisi peritoneale.  Amikacina Likacin, gel 5%. Lo spettro di azione è analogo a quello della Gentamicina rispetto alla quale è probabilmente meno efficace (eccetto sulla serratia) ma, talvolta, attiva su ceppi Gentamicina-resistenti. Se somministrato ev diluire in 200 mL di glucosata al 5% e somministrare in 30-60 min. È consigliabile riservare il suo impiego a infezioni da germi resistenti alla Kanamicina, Gentamicina e Tobramicina. Non presenta resistenza crociata con gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale in forma attiva. Dosaggi: 15 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per cicli di 7-10 gg; in caso di nefropatie: 7 mg/Kg seguiti da 15 mg/creatinine­mia/Kg/die.  Plazomicina Zemdri (non disponibile in Italia) è un nuovo aminoglicoside approvato dalla FDA per il trattamento ev degli adulti con infezioni delle vie urinarie (IVU) complicate. E’ attiva contro gli enterobatteri multifarmaco resistenti, compresi i ceppi resistenti ad altri aminoglicosidi (The Med.Letter 22;2018). Attenzione va posta per il rischio di nefrotossicità, ototossicità, blocco neuromuscolare e danno fetale. (Drugs@FDA 2018). 

b) Derivati della Penicillina

Carbenicillina, è una Penicillina semisintetica dotata dello stesso spettro dell’Ampicillina ma anche con elettiva attività verso i proteus e gli pseudomonas. Ha perso molto valore dopo l’introduzione di farmaci più efficaci e meglio tollerati: Mezlocillina, Azlocillina, Piperacillina, Ticarcillina.



 Carfecillina Derivato della Carbenicillina, attivo per os e impiegato nelle infezioni urinarie; non sembra offrire vantaggi rispetto all’Indanil Carbenicillina. Dosaggio: Adulti 0,5-1 g/8h; bambini 30-60 mg/Kg/die.  Ureido-penicilline caratterizzate da un miglior rapporto tra dosaggio e attività, con ampliamento dello spettro di azione rispetto ai precedenti. Sensibili alle β lattamasi.

Azlocillina. Attiva sul piocianeo più della Ticarcillina e Carbenicillina ma lo spettro di azione è limitato. Dosaggio: 2-5 g/8h, bambini 50-100 mg/Kg/8h.



19. Antibiotici chemioterapici

155

Effetti collaterali simili alle altre penicilline a largo spettro. L’emodialisi rimuove il 30-45% del farmaco.  Mezlocillina Baypen f im ev 1 g. (non in commercio in Italia) È analoga alla precedente con spettro è un po’ più ampio ma minore efficacia verso il piocianeo. È preferibile usarla in associazione a un aminoglicoside per evitare l’insorgenza di batteri resistenti.  Piperacillina Piperital f im o ev 1-2-4 g. Simile alla Carbenicillina, spettro di azione simile alla Mezlocillina compreso streptococco viridans, pneumococco ed enterococco ma più attiva verso lo pseudomonas. Non è assorbita per os. L’emivita è 30-60 min. Effetti collaterali (scarsi): flebiti, reazioni allergiche, vomito, epatite colostatica, diarrea, abnorme aggregabilità piastrinica, neutropenia, piastrinopenia e ipopotassiemia. Contiene 2 mEq/g di sodio. Dosaggi ev: 200 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni della durata di 30 min; im: 2 g/12h (negli adulti). L’eliminazione avviene in forma attiva a livello renale per il 70% e biliare per il 30%. L’emodialisi rimuove il 30% del farmaco. Non va considerato di prima scelta verso i Gram negativi, preferibile un aminoglicoside + una penicillina. È preferibile usare in associazione ad un aminoglicoside per prevenire le resistenze. Anche se dotato di un’azione antiaggregante prolunga il tempo di sanguinamento meno della Carbenicillina e della Ticarcillina. Disponibile in associazione al Tazobactam inibitore delle β lattamasi Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (2-4 g di Piperacillina associati rispettivamente a 250 e 500 mg di Tazobactam), si allarga lo spettro agli stafilococchi, molti anaerobi, ai batteri Gram negativi e ad altri germi resistenti ma tale associazione fissa è sconsigliabile nelle infezioni gravi da Pseudomonas. Dose 3 g/375 mg/6h.

c) Monobattami

Aztreonam Cayston sol neb. 75 mg. Attivo verso i Gram negativi aerobi più della Gentamicina. Rappresenta un’utile alternativa agli Aminoglicosidi e Cefalosporine nelle infezioni delle vie renali, respiratorie e dei tessuti molli. Non attivo sui Gram positivi e Gram negativi anaerobi. Particolarmente efficace verso lo pseudomonas aeruginosa. L’impiego è limitato dalla disponibilità delle cefalosporine di terza generazione che hanno analogo spettro di azione e minori effetti collaterali. Dosaggio: vedi par 9 tab 19.9.1. Effetti collaterali (di solito ben tollerato): rash, prurito, sudorazione, aumento delle transaminasi, proteinuria, trombocitopenia, disturbi intestinali, cefalea, artralgie, allungamento del tempo di protrombina. Eliminazione renale. Viene rimosso con l’emodialisi e con la dialisi peritoneale. Non ha reazione crociata con la Penicillina. 

d) Cefalosporine di terza generazione (vedi par 9). e) Chinoloni di terza generazione (vedi par 13).

7. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM POSITIVI a) Macrolidi

Appartengono a questo gruppo varie sostanze simili per le proprietà fisicochimiche, farmacologiche e antibatteriche. A seconda del germe e della concentrazione possono risultare batteriostatici o battericidi. Lo spettro di attività comprende tutti i batteri Gram positivi, compresi gli stafilococchi penicillinasi-produttori, e alcuni Gram negativi. Inibiscono la sintesi proteica batterica per interazione con i ribosomi dei microrganismi.Vi può essere resistenza crociata. Ben assorbiti per os, si diffondono bene nei tessuti ma non passano la barriera emato-encefalica. Vengono metabolizzati ed escreti a livello epatico, non richiedono quindi variazione di dosaggio in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, epatite colestatica (l’estolato), ototossicità (ad alti dosaggi), allungamento

156

19. Antibiotici chemioterapici

del QT con torsione di punta (per somministrazioni ev e in particolare nelle donne). Interferiscono con il CYP450: aumentano l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12).

 Eritromicina. Ne esistono vari sali: etilsuccinato Eritrocina cpr 500 mg, scir 4-10%, bust 0,5-1 g, (non più in commercio in Italia) stearato Lauromicina cpr 500 mg, Eritromicina base Eritromicina Ibi cr, gel, sol 3%, Eritromicina Lattobionato Eritromicina Lattobionato Fisiofarma f im ev 0,5-1 g da somministrare in 3060 min ogni 6h. L’etilsuccinato è meno facilmente degradabile dai succhi gastrici rispetto all’eritrocina base e allo stearato e il suo assorbimento intestinale è meno influenzato dal cibo. I maggiori livelli ematici e tessutali vengono raggiunti con l’estolato il cui impiego, però, viene oggi sconsigliato perché in alcuni casi, in adulti, ha determinato epatiti colostatiche ed è controindicato in gravidanza. Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in neonati trattati. Le somministrazioni per os vengono ben assorbite anche a stomaco pieno per il 60-80 %. Posologia per os: adulti 250500 mg/6-8h, bambini 30-50 mg/ Kg/die. Per via ­parenterale i dosaggi sono circa 1/2 di quelli per via orale. Efficace verso i cocchi e bacilli Gram positivi e cocchi Gram negativi. La penetrazione nel SNC è incostante. È uno degli antibiotici meno tossici e più maneggevoli anche in gravidanza. Per ev provoca facilmente flebiti. A dosaggi elevati e per periodi superiori a 2 settimane può determinare disturbi della funzionalità epatica, questa va pertanto sorvegliata, sospendendo il trattamento in caso di reazioni anormali. Lo spettro di azione è simile a quello della penicillina in alternativa alla quale viene impiegato nei casi di allergia non avendo reazione allergica crociata con questa. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. La durata di azione è 6h. Attivo sul Mycoplasma pneumoniae, nella malattia del legionario e nella malattia eosinofila pertussoide, clamidie, haemophilus ducrey.

b) Azalidi

Gruppo di antibiotici correlati con i macrolidi. Rispetto all’Eritromicina sono più costosi ma presentano migliore penetrazione tissutale e più lunga emivita.

Azitromicina Zitromax cpr 500 mg, sosp 4%, f ev 500 mg. È più attiva dell’Eritromicina e della Claritromicina contro l’haemophilus influenzae, streptococco, legionella, clamidie, mycoplasma e bacilli aerobi o facoltativi Gram negativi. Va somministrato in monodose giornaliera 1h prima o 2h dopo i pasti. Il farmaco ha tendenza a concentrarsi a livello cellulare, in particolare nei macrofagi e leucociti polimorfonucleati con livelli tessutali più elevati che con l’Eritromicina. Grazie alla lunga emivita, trattamenti anche brevi hanno mostrato identica efficacia di trattamenti più protratti. Utile alle dosi di 1 g una tantum nelle infezioni genitali da Clamidia, Cancroide e uretrite non gonococcica (vedi cap 63). L’escrezione del farmaco avviene per il 20% a livello renale e 35% epatico, non viene rimosso con l’emodialisi. A livello intestinale è molto più tollerato dell’Eritromicina. Può causare aritmie cardiache e prolungamento dell’intervallo QT. Particolarmente promettente, come per la Claritromicina, il suo impiego nella malattia di Lyme e in alcune infezioni di difficile trattamento associate all’AIDS, in particolare Micobatteri e Toxoplasma Disponibile all’estero una sospensione da 2 g a rilascio ritardato Zmax, indicata in monodose in caso di polmoniti extraospedaliere lievi-moderate e sinusiti batteriche acute. Zitromax Avium cpr 600 mg indicato nella profilassi delle infezioni da micobacterium avium alla dose di 2 cpr una volta alla settimana. Dosaggio: 500 mg (bambini 10 mg/Kg/die) per 3 gg. Non associare ai derivati ergotaminici per il rischio di scatenare ergotismo. Rispetto agli altri macrolidi determina minori interferenze farmacologiche.  Claritromicina Klacid cpr 250-500 mg, cpr 500 RM, bust 250 mg, scir 1,252,5%, f ev 500 mg. È 2-4 volte più attiva dell’Eritromicina verso gli streptococchi e stafilococchi ma non è attiva su quelli a questa resistenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Determina alterazioni del gusto e diarrea. Interferisce con il CYP450: aumenta l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). È meno attiva 

19. Antibiotici chemioterapici

157

dell’Azitromicina sui Gram negativi. Sconsigliabile in gravidanza. Dosaggio 250 mg/12h. Impiegata con successo in associazione agli inibitori della pompa protonica nella terapia dell’ulcera peptica (vedi cap 41).

c) Ketolidi

Nuova classe strettamente correlata ai macrolidi ma con più ampio spet‑ tro d’azione e particolarmente indicata nelle polmoniti extraospedaliere lievi o moderate, faringiti e tonsilliti.

Telitromicina Ketek cpr 400 mg. Lo spettro d’azione è simile a quello dell’Azitromicina e Claritromicina. Dosaggio: 800 mg/die in unica somministrazione, in caso di insufficienza renale o epatica non richiede modificazione dei dosaggi. Effetti collaterali: rash cutanei, nausea, vomito, diarrea, flebiti, diminuzione dell’udito, sensazione di freddo, nefrotossicità, può potenziare i sintomi della miastenia, alterazione dell’accomodazione visiva, allungamento del QT, epatotossicità. ­Interferenze farmacologiche: aumenta le concentrazioni ematiche della Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Midazolan, alcaloidi della Segale Cornuta, Ritornavir, Sirolimus, Tacrolimus e Metoprololo. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’Itraconazolo, Ketoconazolo, Rifampicina e ridotte dalla Carbamazepina e Fenitoina. Non dà reazione crociata con la penicillina. La Telitromicina deve essere utilizzata nella esacerbazione acuta della bronchite cronica e della sinusite acuta e della faringotonsillite quando si trattano le infezioni causate da ceppi con resistenza nota o sospetta ai beta-lattamici e/o ai macrolidi (AIFA, Nota inform. 11 aprile 2007).



d) Glicopeptidi

Vancomicina Levovanox cpr 250 mg, Vancotex f ev 500-1000 mg per uso ospedaliero. Dosaggio ev: 500 mg/6h o 15 mg/Kg/12h o 1 g/12h (bambini 10 mg/Kg/6h) da infondere in 60 min per evitare reazioni vasomotorie tipo “red man syndrome” , andrebbe controllato il livello ematico ogni 8-12h e aggiornata la dose. Le concentrazioni sieriche di valle consigliate sono 10-20 mg/L. La misurazione delle concentrazioni sieriche di picco non è consigliata. Per os l’azione è prevalentemente locale e il dosaggio è 500 mg/6h. Incostante penetrazione nel SNC. È battericida verso molti Gram positivi e in particolare lo Stafilococco e lo Streptococco ed è batteriostatico verso molti enterococchi. È particolarmente indicata verso i Gram positivi, gli stafilococchi aurei in pazienti allergici alla penicillina e in caso di colite da antibiotici (vedi cap 40 par 5). In associazione con gli aminoglicosidi è efficace nell’endocardite da enterococco. Emivita di 6h che si prolunga in caso di insufficienza renale cronica. Viene rimosso con l’emodialisi ad alto flusso e necessita di una dose post-dialisi. Effetti collaterali: tromboflebiti, nefrotossicità ed ototossicità se associata ad aminoglicosidi. Non è specificato a quali concentrazioni è necessario modificare i dosaggi per prevenire la nefrotosicità. In caso di MIC per il patogeno ≥ 2 mg/L conviene optare per un altro antibiotico come il Linezolid.  Teicoplanina Targosid f im ev 200- 400 mg. Struttura chimica e spettro di azione simile alla Vancomicina. Utile nei casi che non tollerano la Vancomicina. Maggiore azione verso gli enterococchi. Dose abituale 400 mg il primo giorno quindi 200 mg/die anche in unica dose. Nei casi più gravi i dosaggi possono essere raddoppiati. Scarsamente eliminabile con l’emodialisi.  Televancina Vibativ (non in commercio in Italia) dose 10 mg/Kg/24h ev infusi in 60 min, approvato dalla FDA per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli da gram + (The Med. Letter 1329; 2010). Derivato lipoglicoproteico della Vancomicina. Effetti collaterali: disfunzione renale reversibile, allungamento QT, aritmie. 

e) Oxazolidoni

Linezolid Zyvoxid cpr 600 mg / f ev 600 mg in 300 mL/ sosp. os 100 mg/5 ml. Utile nell’85% delle infezioni da aerobi Gram positivi, stafilococco aureus e pneumococco meticillino resistenti, approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco faecalis e faecium vancomicino resistenti. Inibisce la sintesi proteica a livello del



158

19. Antibiotici chemioterapici

ribosoma batterico. Ha un’attività prevalentemente batteriostatica. Non agisce su Gram negativi. Dose 600 mg /12h. La somministrazione per os ottiene gli stessi livelli ematici che per ev. Evitare alimenti ricchi di Tirosina, perché ha una lieve azione di inibizione sulle MAO. Effetti collaterali: diarrea, vomito, nausea, alterazioni della colorazione della lingua, piastrinopenia e raramente leucopenia e anemia. La sospensione orale contiene fenilalanina e va quindi evitata in caso di fenilchetonuria. Recentemente la FDA ha approvato Tedizolid Sivextro cpr 600 mg, f inf 600 mg per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei (ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infections) causate da batteri sensibili gram-positivi. Risulta attivo in vitro contro alcuni ceppi di stafilococchi e di enterococchi non sensibili alla vancomicina e contro alcuni ceppi di cocchi gram-positivi non sensibili al linezolid.

f) Streptogramine

Strutturalmente simili ai macrolidi ma non condivide resistenza crociata con questa classe. Streptogramina orale disponibile in Francia per le infezioni da Gram positivi.

Quinupristin 150 mg + Dalfopristin 350 mg Synercid f ev. Derivato della Pristinamicina è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco vancomicino resistenti. Attivo nel 70% dei casi sul M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococco, Mycoplasma, Legionella e Clamidia, Enterococco faecium ma non faecalis e sui Gram negativi. Dosaggio 7,5 mg/Kg/8h da somministrare in un’ora. Gli effetti collaterali sono importanti: flebiti ed irritazioni locali che a volte richiedono l’impiego di una vena centrale, artralgie e mialgie. Non somministrare in vene periferiche per il rischio di tromboflebiti. Agendo sul CYP450 enzima 3A4 interferisce con farmaci tipo Midazolam, Nifedipina e Ciclosporina (vedi cap 91 par 12).



g) Miscellanea

Daptomicina Cubicin f ev 350-500 mg. Lipopeptide battericida con spettro di attività simile al Linezolid o Quinupristin-Dalfopristin. La lunga emivita permette una monosomministrazione/die alle dosi di 4 mg/Kg in 30 min. Effetti collaterali: nausea, stipsi, cefalea e miopatie (per trattamenti > 7 gg). Approvato dalla FDA per l’azione verso i Gram positivi, al momento viene principalmente impiegata per infezioni della pelle e dei tessuti molli. Impiegabile > 18 anni. Può interferire con gli aminoglicosidi. Ottima scelta anche nelle infezioni MRSA (The Med. Letter 1311; 2009), in particolare in caso di endocardite destra a meno che il paziente non abbia una polmonite concomitante perché viene inattivata dal surfactante polmonare (The Med. Letter 1311; 2009).  Spiramicina Rovamicina cpr 3 mil U.I. Lo spettro di azione è simile a quello dell’Eritromicina con cui ha resistenza crociata, è però attiva verso il Toxoplasma (vedi cap 61 par 4). Dosaggio adulti: 1 cps/4-6h; bambini 150.000-225.000 U/Kg/die.  Lincomicina Lincocin cps 500 mg, f im o ev 300-600 mg. Spettro di ­azione simile alla penicillina ma con attività anche sui penicillinasi-produttori. Batte‑ riostatico o battericida a seconda del dosaggio. Un’elettiva concentrazione nel tessuto osseo è stata sospettata, ma non confermata. Appartiene con la Clinda‑ micina e la Pirimicina alla classe dei Lincosamidi. A seguito del suo impiego sono state descritte gravi diarree e coliti potenzialmente fatali. Non attraversa la barriera emato-encefalica. Durata di azione: 8-12 ore. Posologia: 0,5 g/8h. Do‑ saggi nei bambini: 30-60 mg/Kg/die. Nei nefropatici i dosaggi verranno ridotti fino anche alla metà dei dosaggi abituali. Non è dializzabile. Somministrare a distanza dai pasti.  Dalbavancina Xydalba fl ev 500 mg. Lipoglicopeptide che presenta un’at‑ tività battericida nei confronti dello Streptococcus pyogenes e dello S. aureus, compresi i ceppi MRSA. Dopo iniezione EV di una singola dose da 1000 mg, le concentrazioni sieriche di dalbavancina rimangono al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) degli MRSA per circa 8giorni. Approvata dalla FDA per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei. 

19. Antibiotici chemioterapici

159

8. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE VERSO GLI ANAEROBI  Clindamicina Dalacin-C cps 150 mg, gel, sol.cut, emuls.cut, f im ev 600 mg (per uso ospedaliero) Cleocin cr vag. 2%, ov 100 mg. Oltre l’efficacia verso i germi anaerobi, lo spettro di azione e la struttura sono analoghe alla Lincomicina, ma l’assorbimento intestinale e l’eliminazione renale sono più rapide e l’efficacia verso lo stafilococco è 5 volte maggiore. Dosaggi: 20-30 mg/Kg/die in 3 somministrazioni. Tali dosaggi rimangono invariati anche nei nefropatici. Somministrata per via ev va diluita: la concentrazione deve essere inferiore a 6 mg/mL e la velocità di infusione inferiore a 30 mg/min. Può provocare gravi coliti pseudomembranose (1/50.000) e nel caso si verifichino più di 5 scariche/die, occorre sospendere il trattamento e ­somministrare Vancomicina (vedi cap 40 par 5). Il farmaco non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Non attraversa la membrana emato-liquorale non è indicata quindi nelle meningiti. Presenta un antagonismo reciproco con i macrolidi. Usare con cautela nel caso di associazione con bloccanti neuromuscolari dei quali potenzia l’effetto.  Metronidazolo Flagyl cpr 250 mg, Vagilen cps 250 mg, cand vag 500 mg; Metronidazolo fl ev da 500 mg in 100 mL. Il farmaco antiprotozoario ma attivo anche verso i germi Gram negativi anaerobi e in particolare verso il bacteroides fragilis. Dosaggio per os: 500 mg/8h; per ev: 15 mg/Kg in 1 ora seguiti da 7,5 mg/ Kg/6h. Buona la penetrazione nel liquor. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea o stipsi, vertigini, astenia, parestesie reversibili con la sospensione del farmaco (particolarmente frequenti in terapie croniche), cefalea, sapore metallico in bocca, secchezza delle fauci e della vagina, orticaria, colorazione scura delle urine e più raramente neurotossicità con neuriti, neutropenia, convulsioni, vertigini, irritabilità, atassia, sonnolenza o insonnia. Negli animali è stato evidenziato un suo potere cancerogenetico e mutageno, non confermato nell’uomo ma da tenere presente, quindi è controindicato in gravidanza, soprattutto nel 1° trimestre, e nei bambini. Rimosso con l’emodialisi. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4, isoenzima del CYP450, quindi può potenziare gli effetti dei dicumarolici, Fenitoina, Litio, Iperico, Fluorouracile, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). Evitare, durante il trattamento, l’assunzione di alcool per evitare sindromi Disulfiram simili con crampi addominali e vomito.  Tinidazolo Trimonase cpr 500 mg derivato dal Metronidazolo con analoga efficacia ma con effetti collaterali simili (sapore metallico, nausea, vomito, peso epigastrico, anoressia, debolezza) ma di minore intensità specie a livello intestinale. Impiegabile alle dosi di 50 mg/Kg/die o 1 g/die per 7 gg o 2 g una tantum a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale. Emivita più lunga del Metronidazolo (12h vs 8h). Approvato dalla FDA per il trattamento della Tricomoniasi degli adulti e per la Giardiasi e Amebiasi > 3 anni. Attivo anche verso il Tricomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba, bacteroides fragilis ed Helicobacter pylori. Controindicato nel 1° trimestre di gravidanza. Metabolismo e interferenze analoghe al Metronidazolo e metabolizzato dal CYP3A4.  Altri antibiotici impiegabili: Cloramfenicolo, Ciprofloxacina, Penicillina, Ticarcillina, Cefoxitina, Cefotetan, Imipenem (vedi i relativi paragrafi di questo capitolo).

9. ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO Cefalosporine

Ottimi antibiotici dotati di attività battericida, in particolare sui germi Gram positivi e, a concentrazioni maggiori, anche su molti tipi di germi Gram negativi. In generale è bene evitare dosaggi superiori a 4 g/die negli adulti. Appartengono alle β-lattamine che costituiscono la famiglia più numerosa di antibiotici ed hanno in comune una caratteristica strutturale essenziale: l’anello β-lattamico. Vengono distinte in: penicilline, cefa‑ losporine, monobattamici tipo Aztreonam, Carbapenemi tipo Imipenem

160

19. Antibiotici chemioterapici

e Meropenem, Tinamicina, Sulbactam e Ac. Clavulanico. Sono meno sensibili delle penicilline alle β lattamasi anche se i prodotti meno recenti vengono idrolizzati da molte delle β lattamasi prodotte dai batteri Gram negativi. Meccanismo di azione: bloccano, come la penicillina, la sintesi della parete cellulare batterica. Dotate di ampio spettro, possono però risultare inefficaci verso lo streptococco faecalis, lo stafilococco aureus, il proteus e lo pseudomonas. L’eliminazione avviene per il 95% a livello renale. Effetti collaterali: tubulo-necrosi renale reversibile (in particola‑ re la Cefaloridina), positivizzazione del test di Coombs, dolore e reazione locale nei punti di inoculazione (la Cefapirina e la Cefaloridina sono le meno irritanti), diarrea ed eosinofilia (specialmente dopo somministra‑ zioni orali), neutropenia, febbre, eruzioni cutanee, orticaria, effetto tipo «antabuse» (Cefamandolo e Cefoperazone), disturbi della coagulazione (Moxalactam, Cefoperazone). In molte infezioni la Penicillina e l’Am‑ picillina sono più efficaci e molto meno costose. Vengono considerate antibiotici di scelta nelle infezioni da stafilococchi penicillinasi produttori e da klebsielle. Diffondono rapidamente in tutti i tessuti ma non nel li‑ quor in cui si ritrovano in concentrazioni insufficienti; non vanno quindi impiegate nelle meningiti o nelle infezioni del SNC, fanno eccezione le Cefalosporine della terza generazione. Le Cefalosporine possono dare, anche se raramente, reazioni allergiche crociate con la Penicillina. Cefalosporine di prima generazione: Attive verso la maggior parte dei cocchi Gram positivi compresi i β-lattamasi produttori (non gli enterococchi o stafilococchi aureus meticillina resistenti), E. coli, klebsiella pneumoniae e proteus mirabilis. Sono idrolizzate dalle β lattamasi prodotte dai Gram positivi. In gravidanza, come quelle di seconda generazione, non sono tossiche. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono impiegabili nelle meningiti.  Cefalotina: Cefalotina f im ev 1 g (non più in commercio in Italia). Attiva su

molti germi Gram positivi e Gram negativi. Dosaggio: vedi tab 19.9.1.

 Cefaloridina Stessa attività della cefalotina, sono sconsigliabili dosaggi elevati negli

anziani o nei pazienti con ridotta attività renale, essendo il più nefrotossico del gruppo.

 Cefazolina Cefamezin f im 250 mg- 1 g. Ottima attività e scarsa nefrotossicità.

È il più usato per la lunga emivita. Raggiunge nella bile concentrazioni efficaci. Può dare accumulo in caso di insufficienza renale. Non dializzabile. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. La somministrazione im è meno dolorosa rispetto alle altre e determina concentrazioni ematiche maggiori.  Cefalexina Keforal cpr 0,5-1 g, scir 5-10%. Dializzabile sia con l’emodialisi sia con la dialisi peritoneale.

Cefalosporine di seconda generazione: Sono dotate di una più ampia attività verso i batteri Gram negativi ma minore verso i Gram positivi. Il Cefamandolo e il Cefaclor sono dotati di una particolare efficacia verso l’heamophilus e i bacilli Gram negativi, la Cefoxitina ha una maggiore efficacia verso il bacteroides fragilis, gonococco e alcuni bacilli aerobi Gram negativi. Hanno la caratteristica di resistere alle β lattamasi prodotte da alcuni Gram negativi. Lo stafilococco e lo pseudomonas sono abitualmente resistenti. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono indicate in caso di meningiti. L’aggiunta di un gruppo metossilico caratterizza le Cefamicine (es Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor) mentre l’aggiunta di un gruppo metossimico caratterizza le Metossimine (ex. Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Possono essere attive verso ceppi (enterobacter, H. influenzae, escherichia coli, proteus indol-positivo e serratia) divenuti resistenti alle Cefalosporine classiche.  Cefamandolo Cefamandolo K24 f 1 g. Particolarmente efficace verso

l’h. influenzae, gli enterobatteri e sull’80% dei ceppi di Bacteroides fragilis. Dosaggi: vedi tab 19.9.1. Cefalosporina con effetti collaterali simili alle altre Cefalosporine e dotata di uno spettro di azione più ampio, efficace anche verso i Gram negativi (ma meno della Gentamicina e Tobramicina) e gli anaerobi (ma

19. Antibiotici chemioterapici

161

meno del Cloramfenicolo e della Clindamicina). L’efficacia verso serratia, klebsiella e providencia è scarsa. È bene riservare il suo impiego a quelle infezioni da Gram negativi ed anaerobi in cui i farmaci di prima scelta sono controindicati. Rimosso con l’emodialisi. Può determinare defict di protrombina ed emorragie.  Cefonicid Monocid (non più in commercio in Italia) f im 0,5-1 g. Simile al precedente, ma rispetto a questo meno attivo verso i cocchi Gram positivi, più attivo verso il Gonococco (ma meno delle Cefalosporine della terza generazione) uguale efficacia verso i bacilli Gram negativi. È meno attivo della Cefoxitina verso gli anaerobi. Dosaggio: 1-2 g/die in un’unica somministrazione. L’eliminazione avviene a livello renale e non diffonde nel liquor. Nella profilassi postoperatoria non offre vantaggi rispetto agli altri farmaci simili più vecchi e meno costosi.  Cefoxitina Mefoxim f im 1g ev 1g. Ampio spettro, meno efficace verso i Gram positivi e più efficace verso i Gram negativi, anche anaerobi, compreso il bacteroides fragilis. Poco efficace sugli enterobacter e pseudomonas. Ogni grammo contiene 2,2 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Vale quanto detto a proposito del Cefamandolo ma è meno attivo verso i Gram positivi. Viene da molti considerato di scelta nelle infezioni pelviche o addominali, tipo appendicite e salpingite. Utile come profilassi nei parti cesarei.  Cefaclor Panacef cps 750 RM-500 mg, scir 2,5-5%, gtt 5%. Cefalosporina di seconda generazione, più costosa delle altre ma in certi casi anche più efficace, es verso l’H. influenzae. Dosaggio: adulti 250-1.000 mg/8h, bambini 20-40 mg/ Kg/die (in caso di otite anche 60 mg/Kg/die). Può provocare eritemi multiformi. Cefuroxima axetil Oraxim cpr 250-500 mg, scir 5%, bust 250 mg. È la formulazione di Cefuroxina attiva per os. Assorbimento 30% a digiuno e 50% con il cibo. Utile nell’otite, ma nelle infezioni cutanee e urinarie non complicate non offre vantaggi rispetto ad altri farmaci meno costosi (vedi par succ). Dose 250 mg/12h.  Cefprozil Prolizip cpr 500 mg, scir 5%. Cefalosporina di seconda generazione, simile alle due precedenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Viene eliminato con l’emodialisi. Dose: 250-500 mg/12h e 15 mg/Kg/12h nei bambini.  Cefuroxina Curoxim f im 0,25-0,5-1 g, f ev 1-2 g. Stabile nei confronti di molte β-lattamasi prodotte da Gram negativi, nonché della penicillinasi stafilococcica. Spettro di azione simile al Cefamandolo: Gram positivi (stafilo, strepto), Gram negativi (coli, klebsiella, proteus, salmonella, neisseria, haemofilus, serratia, enterobacter). Inattivo contro lo pseudomonas e il micobacterium tubercolosis. Controindicazioni: allergia alla Penicillina o alle altre Cefalosporine. La forma axetil attiva per os è stata trattata al par prec.  Cefmetazolo Metafar f im 1 g( non più in commercio in Italia). Spettro simile alla Cefoxitima.  Cefotiam È uno dei più recenti e rispetto agli altri presenta una maggiore azione verso i Gram negativi. Lo spettro comprende quindi Gram positivi (anche lo Stafilococco aureus β lattamasi produttore) e Gram negativi (eccetto pseudomonas, streptococco faecalis e acinetobacter). L’escrezione è prevalente a livello renale. Dose 1-2 g/12h. Bambini 25-50 mg/Kg/die.

Cefalosporine di terza generazione: Rispetto alle Cefalosporine «più vecchie» sono meno efficaci contro i cocchi Gram positivi ma più attive verso gli enterobacilli Gram negativi. Sono moderatamente attive verso il piocianeo, molto efficaci sull’haemophilus e gonococco, discretamente efficaci verso gli anaerobi ma abitualmente meno del Metronidazolo, del Cloramfenicolo, della Clindamicina e della Cefoxitina. Il loro impiego è da riservare a casi selezionati, es meningiti da bacilli «enterici» Gram negativi, infezioni da pseudomonas o da klebsiella pneumoniae, infezioni miste polimicrobiche, infezioni non trattabili con altri farmaci, infezioni gravi e infezioni in pazienti immunodepressi. In gravidanza sembrano sicure come le altre Cefalosporine. Molte di esse attraversano la barriera emato-encefalica a differenza delle altre Cefalosporine.

 Cefotaxima Zariviz, f im o ev 1.000-2000 mg. Ampio spettro: Gram positivi e soprattutto Gram negativi (pseudomonas scarsamente sensibile) aerobi e anaerobi. In vitro è più attivo del Moxalactam e del Cefoperazone verso i Gram positivi. Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto e livello renale. Attraversa la barriera emato-encefalica.

162

19. Antibiotici chemioterapici

 Moxalactam o Latamoxef Rispetto alle altre Cefalosporine è meno efficace

verso i Gram positivi, ma molto efficace verso i Gram negativi e gli anaerobi. Può essere utilmente impiegato nelle infezioni urinarie, in alternativa agli aminoglicosidi, data l’eliminazione per il 70% a livello renale. Anche questo, come il precedente, attraversa la barriera ematoliquorale. Effetti collaterali: allungamento del tempo di protrombina con possibili emorragie, flebiti, diarrea, ipersensibilità, neutropenia, piastrinopenia e aumento delle transaminasi. Evitare la contemporanea somministrazione di alcool.  Ceftriaxone Rocefin f im 250-1.000 mg ev 1-2 g. L’attività è paragonabile a quella della Cefotassina, ma è dotato di una lunga emivita che permette un’unica somministrazione al giorno. L’eliminazione avviene a livello biliare per il 40%, quindi non dà accumulo in caso di insufficienza renale ed è utile nella chirurgia delle vie biliari. È uno degli antibiotici di scelta nelle meningiti dei bambini dato che passa la barriera ematoencefalica. Descritti rari casi di anemia emolitica.  Cefsulodin Monaspor f im 1 g, ev 1-2 g (non in commercio in Italia). Particolarmente attivo verso lo stafilococco e il piocianeo, ma scarsa efficacia verso gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale. Dosaggio: 100-200 mg/Kg/ die in 2-4 somministrazioni. Utile l’associazione ad un aminoglicoside.  Ceftazidima Glazidim f im 250-500, Ceftazidima Kabi f 1.000 mg, ev 1-2 g. È il più efficace del gruppo verso il piocianeo (sinergismo con gli aminoglicosidi) ma poco efficace verso i Gram positivi e gli anaerobi. Attraversa la barriera emato-encefalica. Non sembra favorire le emorragie. L’eliminazione è a livello renale. Può essere rimosso sia con la dialisi peritoneale che con l’emodialisi. Approvata dall’EMA l’associazione con ceftazidima e avibactam Zavicefta che inibisce l’azione degli enzimi beta-lattamasi coinvolti nella resistenza batterica a determinati antibiotici (EMA.europa.eu 2016).  Cefmenoxine Tacef f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). Simile alla Ceftizoxina viene impiegato alle dosi di 2-4 g/die (bambini 40-80 mg/Kg/die) in 2-3 somministrazioni.  Cefixima Suprax cpr 400 mg, scir 2%. Attività verso gli organismi Gram positivi simile alle Cefalosporine di prima generazione eccetto che per la sua scarsa efficacia verso gli stafilococchi; verso i Gram negativi possiede un’effica‑ cia superiore alle Cefalosporine di seconda generazione. Dosaggio 400 mg/die.  Ceftibutene Isocef cpr 400 mg, scir 14% Simile alla Cefixima per quanto riguarda l’attività verso i Gram negativi ma possiede solo una minima attività Tab. 19.9.1 Antibiotico

Adulti Nome Dose commerciale (grammi)

Amoxicillina Ampicillina Aztreonam Cefalotina Cefamandolo Cefazolina Cefonicid Cefoxitina Cefotaxima Ceftazidima Ceftizoxima Ceftriaxone Cefuroxima Imipenem Oxacillina Penicillina G Piperacillina

Velamox Amplital Primbactam Cefalotina Cefam Cefamezin Monocid Mefoxin Zariviz Glazidim Eposerin Rocefin Curoxim Tienam Penstapho Penicillina Piperacillina

2-4 2-12 1-8 4-8 1,5-12 1-4 1-2 3-12 2-8 1-6 1-6 1-4 1,5-6 2-4 2-4 2-20 4-24

Bambini Dose (mg/Kg) 50-100 100-400 120 50-100 50-150 25-100 — 80-200 50-200 50-100 30-300 20-80 30-100 — 50-100 100-500 100-300

Intervallo (ore)

­*Creatinina clearance mL/min

6-8 6 6-8 4-6 4-8 8-12 24 6-8 6-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 6 4-12 6-12

50 50 30 50 50 70 79 30 30 50 60 10 25 30 Ness. 50 40

* Valore di Creatinina clearance al di sotto del quale è richiesta una modificazione posologica.

19. Antibiotici chemioterapici

163

verso lo Pneumococco, anaerobi e Pseudomonas. Il cibo ne ostacola l’assorbi‑ mento. Dosaggio 400 mg / 24h.  Cefpodoxima proxetil Otreon cpr 100-200 mg, scir 8%. Simile alla Cefixima ma con maggiore attività sugli stafilococchi meticillino sensibili e pneumococco. L’assorbimento aumenta con il cibo. Viene somministrato alle dosi di 200 mg / 12h ed ha un’efficacia simile al Ceftriaxone nel trattamento della Gonorrea.  Cefdinir Omnicef cps 300 mg (non in commercio in Italia). Simile alla Cefpodoxima. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Dosaggio: 300 mg/12h (bambini 7 mg/Kg/12h). Cefalosporina di terza generazione utile nel trattamento delle sinusiti e delle infezioni cutanee non complicate.  Cefditoren pivoxil Giasion cps 200-400 mg. Dosaggio 400 mg / 12h. Attività antibatterica simile al Cefdinir e alla Cefpodoxima rispetto ai quali non offre vantaggi: stafilococco e streptococco, haemophilus, moxarella e gonococco. Non attivo verso lo pseudomonas, enterococchi e molti anaerobi. È controindicato in caso di ipersensibilità al latte perché contiene sodio caseinato.  Ceftolozane/Tazobactam Zerbaxa fl 1,5g/20 ml. (non più in commercio in Italia) Dosaggio 1,5g (in un’ora)/8h, per 7 giorni per le infezioni delle vie urinarie, 14 gg per le infezioni intraddominali. In caso di insufficienza renale, ridurre la posologia se CrCl 30-50 ml/min: 750 mg/8h se invece CrCl 15-29 ml/min: 375 mg/8h. Il Ceftolozane presenta una struttura simile alle Cefalosporine di terza generazione, ma presenta una catena laterale che aumenta l’attività diretta contro lo Pseudomonas aeruginosa. Il Tazobactam inibisce la maggior parte delle betalattamasi di classe A e alcune di classe C, estendendo l’azione di questa associazione fino a includere la maggior parte degli organismi Gram-negativi produttori di betalattamasi a spettro esteso, aggiungendo un’azione anaerobica. Utile nelle infezioni delle vie urinarie complicate, infezioni intraaddominali. Effetti avversi: nausea, diarrea, piressia, cefalea.

Cefalosporine di quarta generazione: L’impiego di queste molecole più recenti è da riservare, su indicazione dell’antibiogramma, ai casi con infezioni da germi multiresistenti o, in attesa dell’antibiogramma, nei casi più gravi. Non sono indicate nelle infezioni da Gram positivi verso i quali l’attività delle Cefalosporine di 1ª e 2ª generazione è maggiore.  Cefepime Maxipime f im ev 1 g. Cefalosporina attiva sugli pneumococchi,

pseudomonas, enterobacter, klebsiella, cocchi Gram positivi, eccetto stafilococco aureus e enterococco, e Gram negativi, haemophilus o neisserie. Attiva sullo pseudomonas quanto la Ceftazidima e sull’enterococco quanto la Cefotaxima. Dose 1-2 g ev/12-24h. L’efficacia sulla meningite pneumococcica e meningococcica è uguale a quella del Cefotaxima e Ceftriaxone.  Ceftarolina Fosamil Zinforo f 600 mg. Dose 600 mg/12h ev infusa in 1h. È il primo β-lattamico approvato dalla FDA per il trattamento delle infezioni da MRSA.  Cefiderocol Fetcroja f 1000 mg (non in commercio in Italia) indicato in pazienti > 17 anni con opzioni di trattamento alternative limitate o assenti, per il trattamento di infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite causata da microrganismi Gram-negativi sensibili. L’approvazione di questa indicazione si basa su dati limitati di sicurezza clinica ed efficacia (Drugs@ FDA 2019).

Tetracicline

Il loro spettro di azione comprende sia germi Gram positivi sia Gram ne‑ gativi. Non ci sono differenze significative fra i vari tipi di tetracicline. Una controindicazione generale al loro uso è rappresentata da quelle situazioni in cui si richiede un’attività battericida e non batteriostatica. Altre controin‑ dicazioni sono la gravidanza e l’età < 9 anni. Oggi molto meno impiegate perché sono disponibili antibiotici più efficaci e meglio tollerati. Sotto i 9 anni è indicato solo nella malattia delle montagne rocciose mentre >9 anni anche nelle riacutizzazioni di bronchiti croniche o in casi specifici quali psittacosi, rickettsiosi, brucellosi, tularemia e acne. Meccanismo di azio‑ ne: inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi all’RNAm e RNAt. Di solito sono inefficaci verso il proteus e il piocianeo. L’eliminazione

164

19. Antibiotici chemioterapici

renale è del 50% per la Tetraciclina e l’Ossitetraciclina e del 15% per la Clortetraciclina, che raggiunge quindi maggiori concentrazioni a livello biliare. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, vaginiti da candida, alte‑ razioni irreversibili dello smalto dei denti per trattamenti prolungati (sotto gli 8 anni), fotosensibilizzazione ed epatotossicità (a dosaggi elevati). Possono interferire con i contraccettivi orali. L’azione può essere ridotta dall’alcool e dai barbiturici. A stomaco pieno l’assorbimento intestinale diminuisce ma anche gli effetti collaterali. Vanno somministrate a sto‑ maco vuoto 1h prima o 2h dopo i pasti e non associate né al latte né agli antiacidi. Dosaggio adulti: 1 g/die; bambini: 15-20 mg/Kg/die. Non sono dializzabili né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Tetraciclina Ambramicina, Clortetraciclina Aureomicina. Tetracicline a basso dosaggio:

Minociclina Minocin cps 50-100 mg Dosaggio: 200 mg seguiti da 100 mg/12h. Dotata di tossicità vestibolare, può determinare lupus, epatite e insufficienza respiratoria acuta, quindi è poco raccomandata.  Doxiciclina Bassado cpr 100 mg. L’inferiore clearance renale, rispetto alle altre Tetracicline, è conseguenza del suo maggiore assorbimento tubulare. È meglio tollerata a livello intestinale. Ben assorbito anche a stomaco pieno ma non va associato agli antiacidi. Dosaggio per os: 200 mg il 1º giorno quindi 100 mg/die. Per ev 100 mg/12h, il 1° giorno, lentamente (2 minuti) o in perfusione, quindi 100 mg/die. Nei nefropatici si impiegheranno dosi uguali perché l’escrezione è in massima parte extrarenale. 

Glicicline

Tigeciclina Tygacil f ev 50 mg. Derivato della Minociclina. Prima farmaco della nuova classe delle Glicicline. Approvato dalla FDA per le infezioni intrad‑ dominali complicate, della cute e degli annessi cutanei. È attiva verso germi Gram positivi tipo Streptococco aureus, Pneumococco penicillino-resistente, Enterococco vancocino-resistente e Gram negativi tipo Acinobacter, Enterobacte‑ riacee, Clostridium perfringens e difficile ma non sul Piocianeo e sul Proteus. Dosaggio: 100 mg ev seguiti da 50 mg/12h da somministrare in 30-60 min. Non interferisce con il CYP450. Effetti collaterali: nausea, vomito, fotosensibilità, au‑ mento delle Amilasi, iperbilirubinemia ed iperazotemia. Controindicata in gravidanza e < 8 anni.  Eravaciclina Xerava polv ev 50 mg (non in commercio in Italia), strut‑ turalmente simile alla tigeciclina (The Medical Letter 11; 2019). Approvata dal FDA per le infezioni intraddominali complicate in pazienti ≥18 anni (The Medical Letter 11; 2019) e per la polmonite batterica acquisita in comunità e le infezioni batteriche acute della pelle e della struttura della pelle (Drugs@ FDA 2018).  Omadaciclina Nuzyra fl 100 mg cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Approvata dal FDA per la polmonite batterica acquisita in comunità e le infezioni batteriche acute della pelle e della struttura della pelle (Drugs@FDA 2018). Derivato tetraciclinico semisintetico in grado di superare i due principali meccanismi respon‑ sabili della resistenza alle tetracicline: l’efflusso e la protezione ribosomiale. Presenta un ampio spettro di attività che comprende patogeni Gram-positivi, Gram-negativi, atipici e anaerobi (The Medical Letter 13;2019).  Sareciclina Seysara (non disponibile in commercio in Italia), una nuova tetraciclina orale, è stata approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento in monosomministrazione giornaliera delle lesioni infiammatorie dell’acne non nodulare da moderata a grave in pazienti di età ≥ 9 anni (The Medical Letter 9;2019). 

Rifampicina Rifamicina Rifocin f im 250 mg, Rifampicina Rifadin cf 450-600 mg, cps 300 mg, f ev 600 mg, scir 2%. Disponibile in associazione all’Isoniazide (vedi cap 59 par 13). Antibiotico a largo spettro (Gram positivi, Gram negativi, M.



19. Antibiotici chemioterapici

165

tubercolosis), con elettiva eliminazione biliare. Inibisce l’RNA-polimerasi DNA dipendente. Nel liquor raggiunge concentrazioni pari al 50% di quelle sieriche. È consigliabile limitarne l’uso alla tubercolosi, leishmaniosi, meningococcemia, brucellosi e lebbra. Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento degli enzimi epatici, ittero, sindromi simil-influenzali, alterazioni ematologiche (trombocitopenia, leucopenia e anemia emolitica), dismenorrea, reazioni di ipersensibilità, congiunti‑ viti e disturbi neurologici per terapie protratte, nefrotossicità ad alte dosi. La quota eliminata a livello renale provoca una colorazione rossastra delle urine. Evitare lenti a contatto morbide e protesi endoculari che potrebbero colorarsi. Interferisce, riducendone le concentrazioni ematiche e quindi l’efficacia, con i contraccettivi orali, anticoagulanti, antidiabetici orali, cortisonici, digitale, β bloccanti, Chini‑ dina, Teofillina, Cotrimoxazolo, Verapamil, Ketonazolo e simili. Interferisce con gli inibitori delle proteasi e inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa per cui nei pazienti HIV si ricorre alla Rifabutina. Il cibo e gli antiacidi ne riducono l’assorbimento e quindi, per avere massimo effetto, somministrare almeno 30 min prima dei pasti. Dosaggio adulti: 600 mg/die in 1 somministrazione. Dosag‑ gio bambini: 10-20 mg/Kg/die. Tali dosaggi potranno essere mantenuti invariati anche in caso di insufficienza renale. Sicuro in gravidanza.  Rifaximina Normix cps 200 mg, scir 2%. Derivato della Rifampicina, non assorbibile, impiegabile nella diarrea del viaggiatore in età > 12 anni alle dosi di 400-600 mg/die per 3 gg e nell’Encefalopatia porto-sistemica.

Derivati della famiglia dell’Ansamicina

Rifabutina Mycobutin cps 150 mg, è utile per le infezioni da mycobacterium avium complex in corso di AIDS. Dosaggio nella TBC 300 mg (10-20 mg/Kg)/ die o due volte/sett. Gli effetti collaterali sono simili a quelli della Rifampicina. È più costoso ma presenta minori interferenze farmacologiche ed in particolare, in caso di terapia antiretrovirale per AIDS, interferisce meno della Rifampicina con gli inibitori delle proteasi. Può provocare uveiti, iperpigmentazioni cutanee e sindromi lupoidi. Emivita più lunga.  Rifapentina Priftin cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Analogo alla Rifampicina con lunga durata di azione, ma, a differenza di questa, non interferisce con gli inibitori delle proteasi, è quindi utile nella terapia dell’AIDS. A stomaco pieno l’assorbimento aumenta del 40%. Dosaggio 600 mg (10 mg/ Kg) 2 volte/sett per 2 mesi quindi 1 volta/sett se l’escreato è negativo e non c’è malattia cavitaria. 

Fosfomicina

Monuril bust 3 g Antibiotico a largo spettro: Gram positivi (stafilococco e streptococco) e Gram negativi (proteus, pseudomonas, coli, serratia, salmonella, shigella) ma scarsa efficacia pratica, viene impiegato nelle infezioni urinarie non complicate, non indicato nelle infezioni sistemiche. Meccanismo di azione analogo alla penicillina: inibisce la sintesi della parete cellulare batterica. Possibile comparsa di resistenze precoci anche nel corso del trattamento. Tossicità scarsa: nausea, vomito, stomatiti. Dosaggi: 100-150 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni. L’EMA raccomanda di utilizzare le formulazioni per infusione in vena solo per il trattamento di infezioni gravi quando altri trattamenti antibiotici non sono adatti (EMA.europa. eu 2020). Per via orale può continuare ad essere utilizzato per trattare le infezioni della vescica non complicate nelle donne e nelle ragazze adolescenti e per prevenire l’infezione negli uomini sottoposti a biopsia della prostata (EMA.europa.eu 2020). I medicinali somministrati per bocca ai bambini < 12 anni e le formulazioni intramuscolari non devono più essere utilizzati poiché non sono disponibili dati sufficienti per confermare i loro benefici (EMA.europa.eu 2020). 

Carbapenemi

Antibiotici ad ampio spettro da non impiegare di routine come prima scelta, se non in caso di germi patogeni multi-resistenti. Presentano allergia crociata con la Penicillina.

Imipenem Imipenem + Cilastatina Hikma f ev 500 mg, f im 500 mg. Il farmaco è associato alla Cilastatina che ne inibisce il metabolismo tubulare



166

19. Antibiotici chemioterapici

renale. Antibiotico β lattamico relativamente resistente alle β lattamasi che, come la Penicillina, interferisce con la sintesi della parete cellulare batterica. Ampio spettro d’azione: cocchi Gram positivi (eccetto stafilococchi meticillino-resistenti), cocchi Gram negativi, pseudomonas, anaerobi (compreso b. fragilis), gonococchi, haemophilus. Dosaggio: 0,5-1 g/6h da dimezzare se la clearance renale <30 mL/ min. Per valori < 10 mL/min la dose sarà di 0,5 g/12h. Verso lo pseudomonas ha la stessa efficacia della Ceftazidina, è attivo sui germi Gentamicina-resistenti, verso gli anaerobi è efficace quanto il Metronidazolo e più della Clindamicina. Rari gli effetti collaterali: nausea e vomito (se infuso rapidamente), diarrea, febbre, crisi epilettiche e reazioni allergiche. Rimosso con emodialisi. Approvata dal FDA la formulazione anche la imipenem/cilastatin/relebactam Recarbrio 500 mg+500 mg+250 mg (non in commercio in Italia) dove quest’ultimo è un inibitore della betalattamasi. Questa triplice associazione è indicata nei pazienti ≥ 18 anni per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi gram negativi sensibili in ospedale come la polmonite bat‑ terica anche associata al ventilatore, infezioni complicate del tratto urinario inclusa pielonefrite e infezioni intra-addominali complicate (Drugs@FDA 2020).  Meropenem Merrem f ev 0,5-1 g. Simile al precedente ma con la differenza che è stabile alla deidropeptidasi renale umana e quindi può essere sommini‑ strato senza Cilastina. Buona concentrazione cerebro-spinale. Emodializzabile. Spettro d’azione simile all’Imipenem ma un po’ più efficace verso i Gram negativi e un po’ meno verso i Gram positivi. Non è attivo sugli stafilococchi meticillino-resistenti. Dose: 1-2 g/8h (bambini 20 mg/Kg/8h). Rispetto al pre‑ cedente è meno epilettogeno e provoca meno nausea e vomito.  Ertapenem Invanz f im ev 1 g. Più attivo verso i bacilli Gram negativi produttori di una beta-lattamasi. Ampio spettro, poco efficace verso lo pneumococco e meno attiva contro i cocchi Gram positivi e verso lo pseudomonas e Acinobacter. Attività più ristretta rispetto all’Imipenem e Meropenem. Impiegabile ev nelle infezioni complicate del tratto urinario, pelviche, addominali, polmonari extraospedaliere e della pelle. L’emivita più lunga rispetto ai precedenti permette una monosomministrazione quotidiana. Dosaggio: 1 g/die im o ev in monodose per 7-14 gg.

10. ANTIBIOTICI PER USO TOPICO Topico intestinale

Paromomicina o Aminosidina Humatin cps 250 mg, scir 2,5%. Attiva sull’ameba istolitica, il coli, le salmonelle e le giardie. Controindicazione: ulcere intestinali ed insufficienza renale. Ben tollerata perché non assorbita, disturbi intestinali quali nausea, vomito e diarrea. Dosaggi: adulti 1-1,5 g/die, bambini 10 mg/Kg/8h per 7 gg.  Neomicina cpr 250 mg. Spettro: Cocchi e bacilli Gram positivi (esclusi pseudomonas e clostridi anaerobi) e bacilli Gram negativi (esclusi pseudomonas e proteus), micobatteri e entamoeba. Dosaggio 1-2 g nelle diarree batteriche e 4-10 g nel coma epatico. L’1% viene assorbito e può risultare nefrotossico.  Bacitracina + Neomicina Bimixin cpr, scir. Entrambi assorbiti solo in minima parte esplicano la loro azione a livello intestinale. Dose: adulti 1-2 cps/6h, bambini 1-2 mis/6h.  Rifaximina Normix cpr, scir. (vedi par 9) 

Altri antibiotici

Cloramfenicolo Chemicetina ov vag 250-500 mg Sificetina ung. oft. 1%. Attività batteriostatica su molti germi Gram positivi e Gram negativi ma non sul proteus e lo pseudomonas. Il suo impiego è limitato dalla sua tossicità. Elettiva indicazione di questo farmaco si ha nelle infezioni da meningococco o pneu‑ mococco del SNC, nelle infezioni da anaerobi e da rickettsie. L’assorbimento intestinale è dell’80% e l’eliminazione avviene per l’80% a livello renale e per il 20% a livello biliare. Raggiunge elevate concentrazioni nel liquor. Il farmaco va usato con particolare cautela nei bambini. Effetti collaterali: disturbi digestivi, alterazioni cutanee, vertigini, convulsioni, disturbi psichici, astenia muscolare, disturbi dell’accomodazione visiva, rischio di anemia aplastica (1/25.000) e agranulocitosi (dose indipendente) e tossicità midollare (dose dipendente). Di‑ sturbi neurologici (cefalea, confusione mentale e neuriti) per terapie protratte.



19. Antibiotici chemioterapici

167

Effetto «antabuse» se associato all’alcool. Potenzia, agendo sugli enzimi liso‑ somiali epatici, l’attività degli anticoagulanti, antidiabetici orali, idantoinici, barbiturici, triciclici e ciclofosfamide. Controindicazioni: neonato e prematuro (rischio di sindrome grigia), gravidanza, emopatie. Non è dializzabile né con emodialisi né con la dialisi peritoneale. Va usato solo su indicazione specifica ed eseguendo controlli bisettimanali della crasi ematica. Attraversa la barriera emato-encefalica e feto-placentare. Dosaggi: adulti 2-3 g/die, bambini 30-50 mg/Kg/die.  Tiamfenicolo Glitisol f 500 mg. Spettro di azione simile al CAF ma meno tossico. Rispetto al CAF ha un assorbimento intestinale più lento, le sue concen‑ trazioni nella bile e nelle urine sono rispettivamente 2-3 volte e 4-5 volte superiori. Evitare durante il trattamento l’assunzione di alcool. Dosaggi: adulti 1,5-3 g/die in 3-4 somministrazioni, bambini 25-30 mg/Kg/ die. Interferenze farmacologiche simili a quelle del Cloramfenicolo.  Lefamulina Xenleta cpr 600 mg (non in commercio in Italia). Utilizzato nelle polmoniti acquisite in comunità La lefamulina è un agente antibatterico della classe pleuromutiline. Inibisce la sintesi proteica batterica interagendo con i siti A e P del centro della peptidil transferasi (PTC) nella parte centrale del dominio V del 23S rRNA della subunità ribosomiale 50S, impedendo il corretto posizionamento del tRNA (EMA.europa.eu 2021). Indicata quando si considera inappropriato l’utilizzo di altri agenti di prima scelta per la polmonite acquisita in comunità. Potenti inibitori del CYP3A e della P-gp possono alterare l’assorbimento di lefamulina e quindi aumentarne le concentrazioni plasmatiche (EMA.europa.eu 2021). La somministrazione concomitante di tali medicinali o succo di pompelmo con lefamulina è controindicata (EMA.europa.eu 2021).

Topico cutaneo

Mupirocina Bactroban pom nas 2%, cr 2%, ung 2% utile nel trattamento topico delle infezioni cutanee da Stafilococco aureus e Streptococco piogenes. Applicato preventivamente nelle narici è in grado di ridurre le infezioni polmonari post intervento chirurgico.  Retapamulina Altargo, capostipite delle Pleuromutiline, agisce inibendo la sintesi proteica a livello ribosomiale. Sembra molto utile in caso di meticillino resistenza. Solo minime quantità passano in circolo.  Ozenoxacina Dubine cr 1% Si tratta della formulazione topica di un chinolone non fluorurato; Possiede un’attività dimostrata verso S. pyogenes e S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) e sensibile alla meticillina. ­L’ozenoxacina è attiva anche verso Cutibacterium acnes (precedentemente noto come Propionibacterium acnes) (The Med. Letter, 11; 2019). 

11. SULFAMIDICI Ampio spettro di azione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram negativi (poco attivi sul proteus e pseudomonas) e bacilli Gram positivi. Sono batteriostatici e agiscono soltanto sui germi in moltiplicazione. Effetti colla‑ terali: disturbi digestivi, disturbi neurologici fino alle convulsioni, alterazioni ematiche, febbre, rash cutanei, iperbilirubinemia, leucopenia, anemia aplastica ed emolitica, agranulocitosi, piastrinopenia, aggregati cristallini nelle vie urinarie che richiedono un’adeguata idratazione. La struttura è simile a quella dell’acido paraminobenzoico con il quale agiscono competitivamente bloc‑ cando la sintesi dei folati, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici e delle proteine dei batteri. Le loro indicazioni sono sempre più rare per la disponibilità di altri composti più efficaci e dotati di minori effetti collaterali. Le differenze sono più sulla farmacocinetica che sullo spettro o meccanismo di azione.

12. COTRIMOXAZOLO Associazione di Trimethoprim e di un sulfamidico il Sulfametossazolo. Ampio spettro di azione: Cocchi Gram positivi e Gram negativi e bacilli Gram negativi (coli, proteus, salmonella, eccetto piocianeo). Assorbimento intestinale rapido.

168

19. Antibiotici chemioterapici

Controindicazioni: gravidanza, perché potenzialmente teratogeno, età neonatale, insufficienza epatica o renale, trombocitopenie e trombopatie. Sconsigliabile sotto 12 anni, nei pazienti con asma bronchiale o con gravi allergie o con deficienza di acido folico e di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi nei quali può intervenire emolisi. Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi durante il trattamento, al fine di prevenire la formazione di cristalli. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, raramente depressione della ematopoiesi, agranulocito‑ si, anemia aplastica o emolitica, leucopenia, porpora trombocitopenica (specie se associato a diuretici tiazidici), disturbi della coagulazione (specie se associati ai dicumarolici), deficit di acido folico, interferisce con gli ipoglicemizzanti orali e il Metotrexato. Bactrim cpr 960 mg di Cotrimoxazolo, sciroppo 480 mg/mi‑ surino, f ev 480 mg. L’assorbimento intestinale è ottimo con livelli terapeutici di 12h. Gli effetti ­collaterali del Trimethoprim si riducono nel Cotrimoxazolo per il basso dosaggio. Dosaggio adulti: 960 mg/12h; bambini: 30 mg/Kg/12h. È parti‑ colarmente indicato nelle infezioni delle vie urinarie, bronchite da pneumocystis carinii, shigellosi, bronchite cronica degli adulti e nei prostatici. Viene rimosso con l’emodialisi. Nei bambini, nelle epatopatie, nefropatie, asma bronchiale e favismo va somministrato solo in caso di effettiva necessità.

13. CHINOLONI

Costituiscono una famiglia di chemioterapici di sintesi che, grazie alla relativa facilità con cui è possibile modificare la molecola base, ha ottenuto in questi ultimi anni un notevole interesse. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi del DNA batterico agendo a vari livelli, in particolare sull’enzima girasi specifico dei batteri. Il loro assorbimento viene ridotto se vengono associati antistaminici, sucralfato o latte. Vanno somministrati 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, rash e allergia. Più raramente cefalea, vertigini, disturbi della visione e pericolo di fotosensibilizzazione (evitare l’esposizione al sole specialmente con la Sparfloxacina e Lomefloxacina), aumento delle transaminasi e bilirubinemia (specie la Trovafloxacina), dell’azotemia e creatininemia, sonnolenza o insonnia, cefalea, vertigini, depressione, allucinazioni, leucopenia, allungamento del QT (in particolare la Sparfloxacina e la Moxifloxacina), vasculiti, convulsioni, neuropatia periferica, artriti, tendiniti e rotture di tendini specie con Pefloxacina. L’associazione con ferro o calcio può ridurne l’assorbimento. Usare con cautela in caso di insufficienza epatica; sono controindicati in caso di insufficienza renale, in gravidanza, allattamento, epilessia, nel neonato (rischio di ipertensione endocranica), nei bambini e nei soggetti sotto i 18 anni (si accumula in modo irreversibile nelle cartilagini articolari). Potenziano, in particolare la Ciprofloxacina, l’azione della Teofillina, degli antidiabetici orali, dei dicumarolici e della Difenilidantoina. Riducono l’azione della Ciclofosfamide. Riferite, specie per la Gatifloxacillina, gravi ipoglicemie in pazienti anziani in trattamento con ipoglicemizzanti e delle iperglicemie in pazienti non diabetici. Recentemente AIFA (AIFA, nota aprile 2019) ha diramato un comunicato nel quale si dichiara il ritiro di cinoxacina, flumechina, acido nalidixico e acido pipemidico dal commercio, e, in seguito a diverse segnalazioni, si chiede di evitare la prescrizione dei fluorochinoloni in generale nelle infezioni autolimitanti e non gravi, di prestare attenzione a non prescriverli in concomitanza agli steroidi, di prestare attenzione negli anziani. Inoltre è emerso il rischio di aneurisma aortico e il rischio di lesioni gravi e permanenti a carico dell’ apparato muscoloscheletrico e del sistema nervoso https://www.aifa.gov.it/-/ nota-informativa-importante-su-medicinali-contenenti-fluorochinolo-1. Vengono distinti in 3 generazioni. 1a generazione: Non hanno azione sistemica, presentano gravi effetti collaterali come ipertensione endocranica e convulsioni, per cui il loro valore terapeutico è oggi limitato. 2a generazione: Maggiore spettro di azione a livello urinario rispetto ai precedenti. Acido Pipemidico Urotractin cps 200-400 mg (non più in commercio

19. Antibiotici chemioterapici

169

in Italia; vedi nota AIFA sopra). Lo spettro di azione è più ampio e comprende alcuni Pseudomonas e alcuni Gram positivi (Stafilococco e altri). Dosaggio: 400 mg/12h.

3a generazione o Fluorochinoloni: Spettro di azione ampliato e con azione sistemica, maggiore tollerabilità e maggiore efficacia verso i Gram negativi: neisserie, haemophilus, ­salmonelle, shigelle e coli compreso lo pseudomonas e un po’ meno verso i Gram positivi, tipo stafilococco aureus e streptococco. Attivi su legionella pneumoniae, clamidie, mycoplasma e micobacterio tubercolare. Inibiscono il GABA e possono determinare convulsioni. Rischio raro di dissezzione aortica e rigurdito/insufficienza mitralica (EMA.europa.eu 2020). Ridurre i dosaggi per valori di clearance renale < 30 mL.

 Norfloxacina Norfloxacina cpr 400 mg, coll 0,3%. Efficacia particolare verso la serratia e lo pseudomonas (con una percentuale di resistenza >10%, rispetto a una percentuale >30% della Gentamicina e Amikacina). Scarsa efficacia verso gli anaerobi. Assorbimento per os: 30%. I livelli tessutali ottenibili sono relativamente bassi e quindi indicato nelle infezioni renali. Dosaggio: 400 mg/812h lontano dai pasti. L’efficacia è uguale o maggiore a quella del Cotrimoxazolo.  Ciprofloxacina Ciproxin cps 250-500-750 mg, 500 RM, 1000 RM, f u osp 200-400 mg, scir 5%. È uno dei più attivi del gruppo verso i Gram negativi e in particolare verso lo Pseudomonas. Viene bene assorbito per os e lo spettro d’azione comprende lo stafilococco aureus, l’enterobacter, la klebsiella, la serratia, l’acinetobacter, le clamidie, il mycoplasma ecc. Raggiunge una buona concentrazione tessutale (prostata inclusa) a eccezione del SNC. Gli effetti collaterali sono rari e simili agli altri (vedi sopra). Dosaggio 250-500 mg/8-12h per os o 100 mg/8h ev. Nella fibrosi cistica ha mostrato un’efficacia e tollerabilità superiore all’associazione: Gentamicina-Azlocillina. In età pediatrica viene impiegato solo in caso di Antrace inalatorio dopo esposizione o in caso di fibrosi cistica dopo riacutizzazioni da Pseudomonas.  Pefloxacina Peflox cpr 400 mg, f ev 400 mg (non più in commercio in Italia). È meno efficace del precedente verso l’enterococco ma raggiunge buone concentrazioni, anche a livello meningeo. Dosaggi: 400 mg/12h per os o ev  Ofloxacina Exocin coll 3 mg/mL, ung oftalmico 0,3%. Efficace verso i Gram positivi e Gram negativi, anaerobi, enterococchi, stafilococchi meticillina-resistenti. Sembra particolarmente efficace verso le clamidie, ma verso lo Pseudomonas è meno efficace della Ciprofloxacina.  Delafloxacin Quofenix (non in commercio in Italia) f ev 300 mg, cpr 450. Dose: 300-450/12h. Approvato dall’EMA negli adulti per il trattamento delle infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli quando si considera inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di tali infezioni (EMA.europa.eu 2019).  Fluorochinoloni polmonari (così definiti per la loro azione a questo livello). Levofloxacina Levoxacin cpr 250-500 mg, f ev 500 mg e Moxifloxacina Avalox cpr 400 mg. Soluzione oftalmica 5% Vigamox, Gatifloxacina Tequin (non in commercio in Italia). La Gatifloxacina è anche per uso oftalmico allo 0,3% Zymar (non in commercio in Italia). Dosaggio per la Moxifloxacina 400 mg/die, per la Gatifloxacina 400 mg/die e per la Levofloxacina 250-500 mg/ die. Hanno un’attività simile, sono particolarmente efficaci verso gli anaerobi Gram positivi (streptococchi, stafilococchi ed enterococchi) ma con una minore attività verso i Gram negativi (in particolare lo pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Sono più attive verso lo pneumococco, alcuni stafilococchi aurei ed enterococchi, ma abitualmente non attive sugli enterococchi vancomicinoresistenti o stafilococchi meticillino-resistenti. Sono attive sulle legionelle, mycoplasma, haemphilus, neisserie, gram negativi tipo pseudomonas ma meno della ­Ciprofloxacina. Attive sugli anaerobi ma meno della Trovafloxacina. Hanno il vantaggio di richiedere un’unica somministrazione/die e di essere particolarmente efficaci nelle infezioni polmonari in comunità. Da riservare ad infezioni refrattarie in pazienti ad alto rischio. Effetti collaterali: insonnia,

170

19. Antibiotici chemioterapici

crisi convulsive, iperglicemia, ipoglicemia, prolungamento QT, rottura tendinea, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica (The Med. Letter, 24; 2018).  Trovafloxacina Trovan (non in commercio in Italia) Attività analoga al precedente che comprende aerobi e anaerobi Gram positivi e aerobi/anaerobi Gram negativi compreso il bacterioides fragilis. Rispetto agli altri chinoloni è più attiva verso gli anaerobi e lo pseudomonas. Tossicità epatica rara ma grave. Dosaggio 200 mg per os o 300 mg ev in unica somministra­zio­ne/die.  Cinoxacina Cinobac cpr 500 mg, Gemifloxacina Factive cpr 320 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 320 mg/die e Lomefloxacina Maxaquin cpr 400 mg. Avrebbero minori interferenze farmacologiche.  Prulifloxacina Unidrox cpr 600 mg  Alcuni derivati sono stati ritirati dal commercio: la Temafloxacina per l’alta incidenza di emolisi e alterazioni renali e la Grepafloxacina per il rischio di gravi aritmie.

14. DISINFETTANTI URINARI

Gruppo di farmaci eliminati elettivamente ed in forma attiva a livello renale con minima o nulla azione sistemica per cui sono abitualmente inefficaci nelle pielonefriti per la scarsa diffusibilità nel parenchima renale.

Chinoloni di 1ª e 2ª generazione (vedi par prec). Nitrofurantoina Neofuradantin cpr 50-100 mg. Dosaggio: 100 mg 2 volte/ die ai pasti. Efficace anche a bassi dosaggi (50 mg/die) ma tossico nelle terapie croniche di profilassi (vedi cap 56). Batteriostatico o battericida secondo la dose. Attivo sia sui Gram positivi sia Gram negativi (non il piocianeo). Ha massima attività a pH urinario acido. Viene rapidamente assorbito per os ed eliminato con le urine. Non ha azione sistemica. Controindicato se il filtrato glomerulare è < 40 mL/min. Può provocare disturbi gastrointestinali tipo nausea, vomito, anoressia, flatulenze (riducibili se assunto assieme al cibo), vertigini, cefalea, nefrotossicità ed epatotossicità, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazioni, colorazione dei denti (nei lattanti), fibrosi interstiziali polmonari, neuropatie, ipersensibilità e disturbi ematologici. Per questi motivi il suo impiego è oggi ridotto. Emodializzabile. Può dare colorazione marrone delle urine. Da evitare nei nefropatici, in gravidanza e nei primi mesi di vita. L’uso ev non offre vantaggi.  

PROSTAGLANDINE

20

Sostanze derivanti dagli acidi grassi e dotate di un ampio spettro di attività che si diversifica a seconda del tipo di Prostaglandina considerato.

Rivedere biosintesi delle Prostaglandine al cap 3. Se ne conoscono diversi tipi (A, B, E, F) ma le più importanti per ora sono la: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α.  Prostaglandina E-1 o Alprostadil. Alprostar f 20 µg, Caverject f 1020µg, Prostin VR f 500 µg. Proprietà:  potente azione vasodilatatrice diretta  antinfiammatoria  antiaggregante piastrinica  aumenta il flusso renale, la filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio  aumenta la forza di contrazione cardiaca  rilascia la muscolatura liscia bronchiale  diminuisce la congestione nasale  diminuisce la secrezione gastrica  impedisce la chiusura del dotto di Botallo  corregge, per uso topico, le disfunzioni erettili (difficoltà a raggiungere o mantenere un’erezione soddisfacente) (vedi cap 56)  dimostrata utilità nel trattamento del morbo di Buergher e nelle gravi vasculopatie periferiche alle dosi di 40 γ ev diluiti in 250 mL di fisiologica da somministrare in 2 ore ogni 12 ore per 4 settimane  impiegabile nelle cardiopatie congenite dotto-dipendenti. Effetti collaterali: arrossamento, cefalea, disturbi intestinali, parestesie, ipotensione, tachicardia, aumento delle transaminasi, leucopenia, stati confusionali, convulsioni, ipertermia e crisi anginose.  Prostaglandina E-2 (Dinoprostone) Prostin-E2 f 0,75 mg (non più in commercio in Italia). Per l’intensa attività ossitocica, impiegato nelle induzioni del parto, per mantenere pervio il dotto di Botallo nei neonati con cardiopatie dotto-dipendenti, nell’aborto terapeutico, nella morte fetale intrauterina e nella mola idatiforme. Da alcuni Autori sconsigliata nelle nullipare per rischio di embolizzazione polmonare (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Potenzia l’azione dell’ossitocina e a differenza di questa è attivo in ogni fase della gravidanza. Altre azioni: riduce la pressione arteriosa, aumenta l’aggregazione piastrinica. Con l’impiego di gel per via vaginale, Prepidil gel, vag 0,5-1-2 mg, alle dosi di 10-20 mg/3-5h posti nella parte alta della vagina si verifica nel 90% dei casi aborto entro 4-48h. L’aborto è completo nel 65% dei casi. Controindicazioni: ipersensibilità alle prostaglandine, pregressi interventi chirurgici sull’utero, asma, ­glaucoma. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, vampate di calore, tremori, cefalea, vertigini, broncospasmo.  Gemeprost Cervidil ov vag 1 mg. Analogo della prostaglandina E. Azione simile al precedente. Viene impiegato, in associazione al Mifepristone, nell’induzione dell’aborto farmacologico (vedi cap 86 par 15).  Prostaglandina A-1 A dosi di 0,1-2,1 γ/Kg/min provoca aumento del flusso renale, della velocità di filtrazione glomerulare, dell’escrezione di acqua, sodio e potassio senza influenzare la pressione che si abbassa per dosaggi maggiori. Sarebbe l’ipotensivo ideale e attualmente si stanno ricercando derivati con analoga attività ma efficaci anche per os.  Prostaglandina A-2 Aumenta il flusso renale, la velocità di filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio; abbassa la pressione arteriosa.

172

20. Prostaglandine

 Prostaglandina F-2α (Dinoprost) Prostin-F2 Alfa f 5 mg/mL (non in c­ ommercio in Italia). Ha analoghe indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali della E-2 ma, a differenza di questa, provoca un aumento della pressione e broncocostrizione.  Prostaciclina o Epoprostenolo Flolan f ev 0,5-1,5 mg (PGI2). Sostanza molto instabile con un’emivita di 4 min che richiede l’infusione ev in continuo. Dosaggio: 0,02 γ/Kg/min. Promettente l’impiego in perfusione nell’Ipertensione polmonare primitiva. Effetti collaterali analoghi alle altre molecole.  Leucotrieni Azione broncocostrittrice e vasocostrittrice polmonare, vasodilatante sistemica e attivante la migrazione e la diapedesi leucocitaria.  Iloprost Endoprost f ev 50-100 μg. Utile nelle vasculopatie periferiche vedi cap 33 par 2. Derivato della prostaciclina. Stabile a pH fisiologico. Effetti simili all’Alprostadil.

REALI E/O POSSIBILI APPLICAZIONI

Induzione del travaglio di parto: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra).  Interruzione della gravidanza: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra).  Ulcera peptica: Misoprostol Cytotec 200μg 4 volte/die (vedi cap 41).  Ipertensione: in particolare la E-1 e la A-1 (provocano vasodilatazione diretta del circolo sistemico e polmonare a differenza della F-2 α che provoca vasodilatazione sistemica e vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare).  Insufficienza renale: in particolare la A-1 (vedi sopra).  Cardiopatie congenite cianotiche dotto dipendenti dove mantengono pervio il dotto di Botallo: in particolare la PGE1 a dosaggi di 0,1 μg/Kg/ min seguiti da 0,03 μg/Kg/min successivamente. Tale terapia può essere continuata solo per ore o pochi giorni. Il farmaco va mantenuto refrigerato.  Asma: in particolare la E-2 a dosi di 55 μg per aereosol si è dimostrata molto più efficace dell’Isoproterenolo ma è dotata di un’azione irritante sulla mucosa bronchiale e tracheale.  Congestione nasale: in particolare la E-1, per uso locale, ma è dotata di azione irritante sulla mucosa.  Shock: in particolare la A-1 e la E-1 nel caso che si desideri anche una vasodilatazione polmonare e la F-2 α nel caso sia preferibile una vasodilatazione sistemica associata ad una vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare.  Sindrome epato-renale: in particolare la A-1, abitualmente associata alla Dopamina.  Vasculopatie periferiche: Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min ev o Alprostadil 0,10,4 μg /Kg/min ev o Iloprost 0,5-2 ng/Kg/min ev tutti per 6-24h per 2-5 gg. 

1. INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE Tra i più noti inibitori della sintesi delle prostaglandine l’acido acetilsalicilico e l’Indometacina, i farmaci antinfiammatori non steroidei in genere (vedi cap 3), il Dipiridamolo e i Cortisonici (vedi cap 13). L’Aspirina è stata impiegata con successo nel tentativo di chiusura farmacologica del dotto di Botallo pervio nei prematuri con gravi sintomi da shunt sinistrodestro. I risultati migliori (90% di positività) si hanno se la terapia viene praticata entro le prime due settimane di vita: l’Indometacina 0,1-0,2 mg/Kg ev ogni 12-24h per 3 dosi ripetibili. Effetti collaterali: oliguria e, per trattamenti prolungati, enterocolite necrotizzante. Controindicazioni: iperpotassiemia, creatininemia > 2 mg/dL e Piastrine < 50.000 /mL. L’Ibuprofene determina la chiusura del dotto, forse una riduzione delle emorragie cerebrali, ma, determinando complicanze renali e polmonari, non aumenta la sopravvivenza.

21

FISIOPATOLOGIA NEONATALE 1. ASSISTENZA INIZIALE AL NEONATO Tab. 21.1.1

Goal dell’assistenza neonatale (Wheeler, Current Therapy 2008)

u mantenere o ristabilire un’efficace ventilazione e ossigenazione u mantenere o ristabilire una normale temperatura corporea

u mantenenere o ristabilire un’adeguata portata cardiaca e perfusione tissutale u evitare l’ipoglicemia (vedi par 8)

 Porre il neonato sotto il livello della placenta e pinzare il funicolo dopo il

primo respiro o 30 secondi dopo il parto. Liberare e mantenere libere le vie respiratorie: aspirare prima il faringe e poi il naso (evitare l’aspirazione nasale con catetere per il rischio di bradicardia riflessa e/o laringospasmo). Un’estensione del capo può favorire la respirazione, ma se eccessiva può ostruire le vie respiratorie (Hinderliter, Current Therapy 2021).  Il neonato deve essere posto di schiena con il collo in leggera estensione. Asciugare il neonato con un asciugamano caldo, mantenerlo in ambiente caldo sotto una sorgente di calore radiante. Il mantenimento della normale temperatura riduce la mortalità; in un infante a termine deve essere tra 32-33,5°, nel pretermine >1,5 Kg 34-35°, in quello <1,5 Kg tra 36,7-37,3°. Evitare infusioni endovenose riscaldate (Hinderliter, Current Therapy 2021).  Se il neonato respira e la frequenza cardiaca è buona Aspetti Clinici 21.1.1 (100-170 batt/min) non sono richiesti interventi. In caso di respiro insufficiente impiegare una maschera attorno alla bocca e al naso ed iniziare ad insufflare ossigeno; inizialmente con una pressione maggiore (30-40 cm H 2O) per vincere le resistenze polmonari e poi più bassa (15-20 cm H2O) . La frequenza respiratoria deve essere 40-60/min. Se non c’è adeguata risposta, valutare WHO l’eventuale presenza di ulteriori secrezioni, estendere http://com4pub.com/ il capo e riposizionare la maschera sul viso, se dopo qr/?id=276 30 min non c’è risposta ricorrere all’intubazione (vedi par 4). Se il peso è < 1 Kg procedere immediatamente all’intubazione.  Dopo 1 e 5 minuti dalla nascita viene calcolato l’Indice di Apgar ed è richiesto trattamento se il valore è inferiore a 3 dopo 1 minuto e non tende a salire o è inferiore a 7 dopo 5 minuti. 

Tab. 21.1.2 Indice di APGAR (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Punteggio Attività respiratoria Battito cardiaco Tono muscolare Riflessi (con stimolazione nasale) Colore cute

0 assente assente flaccido alle estremità assente

1 lenta e irregolare < 100 batt/min qualche movimento

blu, pallido

corpo roseo, estremità blu

smorfia

2 valida > 100 batt/min normale flessione degli arti tosse o starnuto rosa

APGAR:  7-10 (80%): non richiede rianimazione 4-6 (18%): ossigeno ed aspirazione 0-3 (2%): immediata rianimazione (mortalità 18-35% nel primo anno)

Entro 1h dalla nascita viene somministrata di routine la profilassi dell’oftalmopatia gonococcica con Eritromicina collirio (preferibile), tetracicline 1%



174

21. Fisiopatologia neonatale

o Nitrato d’argento all’1% (causa congiuntiviti). Entro 4h viene somministrata 1 mg im di Vit K.  Se la madre è HBs-Ag+, dopo il 6° giorno, vengono somministrate le Immunoglobuline e praticata la vaccinazione per l’Epatite B (anziché al 3° mese).

2. ALIMENTAZIONE NEONATALE Nella 1a settimana è previsto un calo fisiologico del peso del 5-8% a cui segue, usualmente, un incremento di 200 g/sett nei primi 2-3 mesi. I requisiti per iniziare l’alimentazione, riportati in tabella, si verificano, di solito, entro 6h. Il volume viene aumentato progressivamente ad ogni poppata, fino a 45-60 mL/poppata, e dal 3° giorno 100 mL/Kg/die. Il latte materno (vedi par 3) viene considerato il miglior WHO alimento per i neonati, compresi i pretermine (Neil, http://com4pub.com/ Current Therapy 2021), è costituito da grassi per il 55%, qr/?id=277 zuccheri (lattosio) 38% e proteine 7%, con un rapporto siero/caseina pari a 60/40 Tab. 21.2.1 Requisiti per iniziare l’alimentazione che facilita la digestione, 30 (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) mL contengono in media 20 cal. Contiene ormoni, fattori immunitari, fattori di cresci1) neonato vigile e vigoroso 2) non distensione addominale ta, enzimi, cellule vitali, 3) normali rumori intestinali inoltre si è notata anche una 4) normale pianto da fame differenza nella microflora intestinale nei neonati allattati al seno, ed è per questo consigliato almeno per i primi sei mesi. Fornisce tutto l’occorrente per i primi sei mesi eccetto la Vit K (1 mg somministrato alla nascita), la Vit D (se manca un’adeguata esposizione solare), Fluoro (se vi è carenza nell’acqua), Vit B12 (se la madre è vegetariana) e il ferro verso la fine dei 6 mesi. Controindicazioni: malattie materne tipo TBC o AIDS, infezioni erpetiche del seno, uso di sostanze e/o farmaci controindicati, e malattie del bimbo, tipo galattosemia. Abitualmente le poppate avvengono ogni 2-3h di giorno e ogni 4-5h di notte (Seery, Current Therapy 2021). La dose è “ad libitum”. La durata della poppata è di 5 min il primo giorno, 10 min il secondo e successivamente 15 min. Nel caso la madre dovesse tornare al lavoro o il figlio, magari perché prematuro, non fosse in grado di prendere il latte si impiegheranno delle pompe elettriche. Sono sconsigliati intervalli >5h (Begany, Current Therapy 2012).Dato che il latte materno è povero di vitamina D, alcuni autori consigliano l’integrazione di 400 UI dalla seconda settimana di vita (Seery, Current Therapy 2021). Il Colostro precede il latte nei primi 4 gg e contiene più proteine, calcio, minerali e fattori immunologici del latte stesso (Huang, Current Therapy 2006). Il fabbisogno elettrolitico è minimo per i primi 3 gg: Sodio 3 mEq/Kg/die, Potassio 2 mEq/Kg/die, Cloro 2-3 mEq/Kg/die e Bicarbonato 2-3 mEq/Kg/die. Il fabbisogno idrico è di 80-100 mL/Kg/die, somministrabile sotto forma di glucosata al 10%. Il fabbisogno calorico in un bimbo pretermine è di 120 cal/Kg/die, tra 0-6 mesi 108 cal/Kg/die, tra 7-12 mesi 98 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno proteico tra 0-6 mesi è 2,3 g/Kg/die, tra 6-12 mesi 1,6 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno glicidico tra 0-6 mesi è 60 g/die, tra 7-12 mesi 95 g/die. fabbisogno di grassi polinsaturi (importanti per il SNC e la retina) ω‑6: 4,44,6 g/die pari al 6-8% delle calorie totali, di grassi polinsaturi ω‑3: 0,5 g/die pari all’1% delle calorie totale, l’acido linolenico deve rappresentare il 2,7% delle calorie totali con una distribuzione calorica di 40-50% grassi, 7-11% proteine e 40-55% carboidrati (Begany, Current Therapy 2012). Le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale. Aspetti Clinici 21.2.1

175

21. Fisiopatologia neonatale

Aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la glicemia rimane normale. In caso di intolleranza temporanea al lattosio (gastroenterite) si impiegherà latte di soia per 2-4 settimane, in alternativa si potrà impiegare del latte di mucca senza lattosio. Il latte di mucca non dovrebbe essere inserito nella dieta prima dei 12 mesi per il basso contenuto di ferro, vit C, vit E, ac. grassi essenziali, alti carichi di soluti renali, rischio potenziale di sanguinamento intestinale e allergie alle proteine del latte (Begany, Current Therapy 2012). In caso di allergia al latte artificiale vedi cap 47 par 5. In caso di alimentazione parenterale si somministreranno al neonato Aminoacidi alle dosi di 3-3,5 g/Kg/die, Glucosio 4,5-6 mg/Kg/die aumentabili fino a 11 mg/Kg/die, Lipidi 5 mL/Kg/die al 20% aumentabili a 20 mL/Kg/die monitorando i Trigliceridi. Tab. 21.2.2

Peso in g 1° giorno 2° giorno 3° giorno 5° giorno

Fabbisogno idrico nel neonato (Fernades, Current Therapy 2005) < 1000 120-100 130-120 140-130 150

Tab. 21.2.3

1) 2) 3) 4)

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

Regole per l’alimentazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la Glicemia rimane normale aumentare i grassi di 1 g/Kg/die finché i Trigliceridi rimangono normali liquidi totali 100-150 mL/Kg/die

Tab. 21.2.4

Proteine (g) Grassi (g) Zuccheri (g) Ac. Linoleico (mg) Vitamina A (UI) Vitamina D (UI) Vitamina K (UI) Vitamina C (mg) Osmolarità (mOsm)

Composizione di latti diversi (100 Kcal) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) materno 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

commerciale 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

vaccino 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40

Un vomito frequente è normale nei neonati ed ha un picco a 3-4 mesi, il reflusso ha di solito un ph neutro, grazie all’effetto tampone del latte, fino a 2h dopo.

3. ALLATTAMENTO  Per approfondire Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008, Amir, BMJ 348, g2954; 2014 L’OMS consiglia l’allattamento, senza acqua, solidi o altri liquidi, per almeno 6 mesi ma anche fino a 2aa o più. Nei Paesi in via di sviluppo, con bassi gradi di immunizzazione, acque contaminate e malnutrizione, l’importanza aumenta

Aspetti Clinici 21.3.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 WHO http://com4pub.com/qr/?id=279

176

21. Fisiopatologia neonatale

fino a diventare cruciale. L’allattamento per 6 mesi e parziale fino a 12 mesi, potrebbe prevenire 1,3 milioni (13%) delle morti nei bambini < 5aa rispetto al 4% delle vaccinazioni per l’Haemophilus influenzae tipo b e l’1% per il morbillo. L’allattamento oltre a ridurre le infezioni, l’incidenza dell’asma, dell’eczema, della colite necrotizzante, migliora lo sviluppo nervoso e il legame del ­bambino con la madre, riduce il rischio di carcinohttps://com4pub.com/ ma ovarico e della mammella nella madre. Nel futuro qr/?id=1116 del bambino può ridurre l’incidenza dell’ipertensione, l’ipercolesterolemia e l’obesità. La madre dovrà essere informata, supportata anche da specialisti dell’allattamento e dovrà seguire una dieta con almeno 2,09 MJ in più al giorno, con supplemento di vit D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). In caso di madre HIV +, l’OMS consiglia di valutare in base al contesto, al luogo e all’individuo e lo raccomanda solo se non c’è cultura, possibilità, disponibilità economica, sicurezza di sostituti nutrizionali adeguati (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Le banche del latte sono di seconda scelta e quando il latte materno non è disponibile, anche se sono stati sollevati rischi di trasmissione di HIV, CMV e morbo di Creutzfeldt-Jacob (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Non è certo che il latte materno pastorizzato mantenga le sue proprietà biologiche. I problemi all’allattamento sono per lo più legati alla posizione o alla frequenza con cui si allatta. Dolore o fastidio al seno, presente di solito da 2-7 gg per la congestione creata dal latte, è utile una maggiore frequenza di allattamento, analgesici compatibili con l’allattamento, massaggi al seno o garze fredde. Mastite, causata di solito da gram +, si può continuare ad allattare perché il neonato non è a rischio di infezione ed è utile per ridurre il rischio di ascessi (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); eventuale terapia antibiotica solo dopo 24 ore dall’utilizzo di trattamenti di prima linea o in caso di lesioni del capezzolo, ricorrendo ad antibiotici che non si concentrano nel latte (vedi cap 19) come Flucloxacillina 500 mg/6h per 5 gg, Cefalexine o Clindamicina (Amir, BMJ 348, g2954; 2014) (Lewis, Current Therapy 2015). Come primo approccio, bisogna favorire il drenaggio del dotto, aumentando la frequenza dell’allattamento e posizionando il neonato al seno con il mento puntato verso il blocco, di modo che la lingua eserciti un movimento ondulatorio sulla parte inferiore del seno. Spesso, l’esposizione al calore prima dell’allattamento, mediante doccia, panno caldo o pacchetto di calore, induce rilassamento della madre e un miglior flusso di latte. In caso di lesioni del capezzolo, si consiglia lavaggio quotidiano della parte. Alcuni studi hanno inoltre evidenziato che l’applicazione di lanolina purificata o dell’antibiotico topico Mupirocina, dopo l’allattamento, sembra favorire la guarigione delle lesioni (Amir, BMJ 348, g2954; 2014). Nel caso di mastiti da Herpes simplex, l’allattamento al seno non deve essere effettuato fino a quando non si osserva la scomparsa delle lesioni. In presenza di dermatiti, psoriasi ed eczema, si potrà ricorrere a cortisonici moderatamente potenti come Mometasone, 1 applicazione al giorno e con moderazione dopo l’allattamento, per circa 10 gg. In caso di mancata risposta, utile valutazione chirurgica per valutare il sospetto di malattia di Paget. In caso di infezioni micotiche, caratterizzate da dolore urente al capezzolo e dolore durante e dopo l’allattamento, utili antimicotici topici a base di Fluconazolo per il capezzolo e la bocca del neonato. È possibile, inoltre, osservare un vasospasmo del capezzolo, dovuto al fenomeno di Raynaud, con una modifica del colore dell’areola dal porpora al blu; in tal caso, evitare l’esposizione alle basse temperature e applicare indumenti caldi subito dopo l’allattamento. In caso di necessità, utile il ricorso alla Nifedipina a rilascio prolungato, a bassi dosaggi, 20 mg, con aumento graduale di 10 mg/settimana. Un’adeguata produzione di latte richiede un tessuto ghiandolare sufficiente, normali livelli ormonali e la regolare rimozione latte. Una piccola percentuale di donne hanno tessuto mammario ipoplasico. La riserva di latte può risultare ridotta anche in caso di precedenti plastiche riduttive e in caso di protesi la sicurezza all’esposizione di biomateriali non è ancora nota. L’insufficiente produzione di latte è la principale causa del mancato allattamento materno per molte donne. Tuttavia, spesso la donna può avere un’alterata percezione o mancanza di fiducia Terapia +: Farmaci e Allattamento

21. Fisiopatologia neonatale

177

della propria capacità. Diversi studi hanno evidenziato l’importanza di un precoce contatto diretto tra madre e neonato per la produzione di latte e in particolare per la produzione di colostro, che è prodotto per i primi 2-3 giorni. Inoltre, per migliorare la produzione di latte, è utile migliorare l’effettivo attaccamento del neonato al seno, alternando i capezzoli, interrompendo l’allattamento nei neonati assonnati, o aumentando la frequenza dell’allattamento. Qualora queste misure non dovessero risultare sufficienti, si potrà considerare la somministrazione di un farmaco galattogogo, come il Domperidone, sebbene in alcuni Paesi non vi siano sufficienti evidenze della loro efficacia (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).

4. ANOSSIA NEONATALE Tab. 21.4.1 Farmaci per emergenze pediatriche (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008) Atropina: Indicazioni: bradicardia, riflessi vagali e avvelenamenti da anticolinesterasici. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Bicarbonato: Indicazioni: acidosi metabolica, iperpotassiemia Dosaggio: 1 mEq/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Calcio cloruro 10%: Indicazioni: ipocalcemia, intossicazione da calcioantagonisti, iperpotassiemia, ipermagnesiemia. Dosaggio: 10-30 mg/Kg ev Adrenalina: Indicazioni: bradicardia specie ipossica, ipotensione, asistolia, fibrillazione ventricolare refrattaria, attività cardiaca senza polsi, anafilassi. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/ Kg ev, eventualmente seguiti dopo 3-5 min da 0,1-0,2 mg/Kg ev o 0,3-1mL/Kg nel tubo endotracheale. Glucosio: Indicazioni: ipoglicemia, alterato stato mentale, iperpotassiemia. Dosaggio al 10% 2 mL/Kg ev, ripetibile Naloxone: Indicazioni: avvelenamento da oppioidi, alterato stato mentale Dosaggio: 0,1 mg/Kg ev im o endotracheale, ripetibile

Urgente attivazione della ventilazione polmonare e della circolazione sanguigna, stimolare le piante dei piedi.  Mantenere l’omeotermia poiché l’ipotermia diminuisce il flusso polmonare e causa ipossia e acidosi.  Aspirazione del cavo orale e del faringe.  Se l’indice di Apgar è inferiore a 3 dopo 1 minuto o inferiore a 7 dopo 5 minuti e non c’è risposta alla stimolazione della pianta dei piedi, si somministri ossigeno con maschera o palloncino o, in mancanza, con la respirazione bocca-bocca finché scompare la cianosi e migliora la vitalità (cercare di mantenere la pO2 arteriosa attorno a 70-80 mmHg). Se entro 3 min non si è ottenuta un’attivazione della respirazione, è indicata una nuova aspirazione del cavo orale del faringe, eventuale intubazione e ventilazione con pressione di insufflazione di 25 cm di acqua e una frequenza di 30-40/min. Un’adeguata ventilazione è il trattamento più importante e deve precedere sempre il trattamento farmacologico e il massaggio cardiaco. Nel neonato va evitata la manovra di iperestensione del collo (vedi cap 91 par 1). Nel caso che venissero impiegate, nell’aria inspirata, concentrazioni di ossigeno superiori al 40% si consiglia di coprire gli occhi al neonato (sembra che l’esposizione alla luce aumenti il rischio di fibroplasia retrolenticolare in neonati che inspirino alte concentrazioni di ossigeno). Un’ipocapnia prolungata aumenta nei prematuri l’incidenza di leucomalacia periventricolare. Se la depressione respiratoria è dovuta a stupefacenti, come si verifica nei figli di madri tossicomani, si somministri Narcan Neonatal f ev 0,04 mg (vedi cap 1) alle dosi di 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min.  Se è presente bradicardia, con frequenza inferiore a 40 batt/min per più di 20-30 s, praticare massaggio cardiaco esterno (comprimere, ogni mezzo secondo, il corpo e la punta dello sterno con i pollici di entrambe le mani vedi cap 91). Se la bradicardia persiste, si somministri Atropina 0,03 mg/Kg ev (in vena ombelicale) e se non c’è risposta si somministri Adrenalina 1/10.000 ev alle dosi di 0,1-0,3 mL/Kg (0,01-0,03 mg/Kg) o endotracheale a dosaggi 10 volte superiori ripetibili ogni 3-5 min (vedi cap 30). I farmaci sono raramente necessari nel neonato. Vengono sconsigliati i dosaggi elevati impiegati nei casi refrattari degli adulti e dei bambini più grandi. 

178

21. Fisiopatologia neonatale

 Acidosi: una volta il Bicarbonato veniva impiegato di routine, ma si è visto che la sua utilità è discutibile per i rischi di iperosmolarità e produzione di CO2 che può avere un effetto negativo a livello cardiaco e cerebrale. Va impiegato solo dopo un’adeguata ventilazione. Impiegare bicarbonato semimolare (al 4,2%) in cui 2 mL equivalgono ad 1 mEq. Di solito si somministrano 1-2 mEq/Kg lentamente (3 min) per il rischio di iperosmolarità e di emorragie cerebrali, specie nei prematuri (vedi acidosi neonatale).  Se la gittata è insoddisfacente si somministri cloruro di calcio al 10% 1 mL/ Kg e glucosata al 25% 2-4 mL/Kg ev  Se c’è ipovolemia verrà ripristinato il volume plasmatico con sangue (10-15 mL/Kg) o con Albumina al 5% (20 mL/Kg) o con Ringer lattato (10 mL/Kg) o con Plasma (10 mL/Kg). Nel bambino asfittico l’aumento della volemia può risultare più efficace del bicarbonato o dell’adrenalina.  Diagnosi ed eventuale trattamento di malformazioni congenite delle vie respiratorie o cardiache.  In caso di Apnea in neonato pretermine possono risultare utili le Metilxantine tipo Caffeina 20 mg/Kg come dosi di carico seguite da 5-10 mg/Kg/ die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tab. 21.4.2

Schema per rianimazione neonatale

Parto $

Tenere sotto controllo

$ Frequenza cardiaca > 100 Respirazione adeguata

$

$

– Asciugamano caldo e asciutto – Calore radiante – Accertarsi pervietà vie aeree – Controllo respiro e frequenza cardiaca – Stimolare neonato e   fornire ossigeno

Respiro depresso o assente Frequenza cardiaca > o < 100

Pallone e maschera per ventilazione

$ Respiro depresso o assente e frequenza cardiaca < 100

$

Estubare e controllare

Respiro migliorato Frequenza cardiaca > 100

$ Intubazione e ventilazione

$

Respiro spontaneo assente e frequenze cardiaca < 100

$

Massaggio cardiaco e Terapia medica (vedi paragrafo anossia neonatale)

Sindrome della morte improvvisa del neonato o Sudden Infant ­Death Syndrome (SIDS) Colpisce i bambini tra un mese e un anno di età, definita dall’esclusione di tutte le altre cause note per spiegare il decesso del neonato durante il sonno. Non è stata ancora definita con sicurezza una specifica causa medica in grado di spiegare la SIDS, sebbene siano stati riscontrati deficit nelle aree cerebrali deputate al controllo del respiro (Horne, BMJ 350, h1989; 2015). Ci sono una serie di comportamenti e di fattori di rischio, che possono essere rappresentati da alcune condizioni e comportamenti da parte dei genitori e delle persone che curano i neonati. Tra i fattori di rischio si annoverano: far dormire il bambino in posizione prona, esposizione al fumo, nascita prematura o basso peso alla nascita, utilizzo di cuffie e/o materassi, cuscini e piumini soffici e avvolgenti, presenza di infezioni respiratorie. Anche le infezioni da rotavirus sono state associate alla sindrome. (Ravindran, Current Therapy 2021).Non essendo possibile individuare i bambini a maggior rischio di SIDS, le campagne di prevenzione sono rivolte a tutta la popolazione. In particolare, ai genitori si raccomanda di: allattare al seno il bambino nei primi sei mesi di vita, far dormire i propri bambini sulla

21. Fisiopatologia neonatale

179

schiena, in posizione supina, non fumare durante la gravidanza e dopo la nascita del bambino, coprire il bambino con coperte che rimangano ben rimboccate e che non si spostino durante il sonno, coprendo il viso e la testa del neonato, non utilizzare cuscini soffici o altri materiali che possano soffocare il bambino durante il sonno, far dormire il bambino in un ambiente a temperatura adeguata, né eccessivamente caldo né troppo freddo e con sufficiente ricambio di ossigeno.

5. ACIDOSI NEONATALE

Prima di iniziare, ricordo i valori normali dell’equilibrio acido-base: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 mEq/L. Vedere prima il cap 23. Prima di ogni forma di terapia fare una diagnosi eziologica e un trattamento, quando possibile, delle cause. Nel caso di acidosi respiratoria occorrerà disostruire le vie aeree, impiegare la maschera dell’ossigeno ed eventualmente ricorrere all’intubazione ed alla ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi metaboliche il Bicarbonato di Sodio semimolare al 4,2% (2 mL = 1 mEq) è il farmaco di scelta. La quantità di mEq di bicarbonato da somministrare verrà calcolata moltiplicando il deficit di bicarbonato per i Kg di peso e dividendo per 3. Nelle acidosi moderate (pH = 7,2-7,3) si somministri lentamente metà della dose calcolata, nelle acidosi gravi (pH = inferiore a 7,2) si somministri lentamente l’intera dose. Dopo 15 min dalla somministrazione del bicarbonato si ricontrolli l’equilibrio acido-base. Se il neonato è anurico o oligurico la somministrazione di liquidi alcalinizzanti può provocare sovraccarico e scompenso, in tali circostanze andranno impiegate dosi anche generose di diuretici drastici tipo Lasix o Burinex. Se non c’è risposta ai diuretici occorre praticare la dialisi peritoneale che, nei neonati, viene fatta dopo intubazione e ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi miste non somministrare bicarbonato prima di aver assicurato un’efficace ventilazione, perché 1 mEq di bicarbonato dà 1 mMol di CO2 che può accumularsi. Quindi nel caso di acidosi miste con pCO2 ≥ 35 mmHg:  se il pH è > 7,25: controllare il paziente senza intervenire farmacologicamente  se il pH è compreso fra 7,25 e 7: intubare il paziente, ventilazione meccanica e tenere il tutto sotto controllo  se il pH è < 7: intubazione, ventilazione assistita e bicarbonato alle dosi di: mEq da somministrare = deficit di bicarbonati moltiplicati per i Kg di peso e diviso 6. Nel caso di acidosi in bambini con disidratazioni ipernatriemiche andranno impiegate soluzioni di bicarbonato meno iperosmolari, es all’1,4% dove 6 mL = 1 mEq.

6. MALATTIA DELLE MEMBRANE IALINE Immaturità polmonare legata ad un deficit di Surfactante che riduce la tensione superficiale alveolare durante gli atti respiratori. L’incidenza varia dal 5% dei nati alla 35a-36a settimana al 50% dei nati alla 26a-28a settimana (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se il parto avviene prima della 30a settimana di gravidanza è presente nel 70% dei casi. Ricordo come i dosaggi prenatali specifici possono darci un’idea sulla maturità del Surfactante. Es rapporto Lecitine/Sfingomieline che deve essere > 2, Dipalmitoil-lecitina > 45%, presenza di fosfatidilinositolo e fosfatidilglicerolo. Profilassi: l’impiego, tra la 24a e la 34a settimana di gestazione, di Cortisonici tipo Betametasone, 12 mg da ripetere dopo 24h, aumenta la produzione di Surfactante. Dibattuto un impiego più precoce, prima della 24a settimana, perché gli pneumocisti tipo II che producono il Surfactante non sono ancora disponibili (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Alcuni Autori sono contrari al loro impiego perché, pur riducendo il rischio di danno polmonare, possono determinare perforazioni intestinali e ritardo della

180

21. Fisiopatologia neonatale

crescita. Altri consigliano l’impiego dell’Ambroxol o dei cortisonici dalla 26a28a settimana purché non oltre la 32a settimana e non vi sia stata rottura delle membrane da oltre 48h. I Surfactanti animali tipo Poractant sono più costosi degli artificiali tipo Colfosceril ma sono preferibili < 28a settimana. Terapia eziologica: non esiste. Terapia sintomatica e di sostegno in attesa della maturazione polmonare sufficiente a produrre il Surfactante.  Ossigenazione: occorre mantenere la pO2 tra 50 e 70 mmHg, una distensione alveolare continua e ricorrere alla ventilazione artificiale con pressione positiva continua. La percentuale di ossigeno nell’aria inspirata verrà regolata in base alla pO2 e, in alcuni casi, si potranno raggiungere anche elevate concentrazioni con rischi minimi di fibroplasia retrolentale ma con rischi di lesioni dell’epitelio polmonare. La percentuale di ossigeno ideale è quella più bassa, associata ad una buona pO2. Se il pH è < 7,2, la PaO2 < 50 mmHg e la PaCO2 > 60 mmHg è richiesta assistenza con respiratore automatico (con ventilazione sincronizzata intermittente) e Betametasone 12 mg o Desometazone 16 mg in 2 dosi a distanza di 12-24h. L’impiego non è di routine per gli effetti collaterali a distanza sui neuromotori e congiuntive. L’impiego di Ossido nitrico non sarebbe utile.  Surfactanti: riducono la tensione superficiale alveolare. Utile un loro impiego precoce, alcuni Autori hanno riportato risultati positivi nell’80% dei neonati trattati con instillazione endotracheale entro 30 min. Effetti collaterali: bradicardia ed ipotensione. Utile associare la pressione positiva continua (vedi cap 36). Negli Usa sono disponibili 4 tipi di Surfactante: Colfosceril palmitato Exosurf (non in commercio in Italia) 67,5 mg /Kg endotracheali ripetibili dopo 12h, Beractant Survanta (non in commercio in Italia) alle dosi di 4ml (100mg)/Kg endotracheale entro le prime 8 ore e ripetibile a distanza di 6h per 4 volte, Surfactante di polmone di vitello Infasurf (non in commercio in Italia) e Poractant Curosurf f 80 mg/mL, 10 mg/Kg endotracheali ripetibili dopo 12h.  Rispetto dell’omeotermia.  Alimentazione e idratazione adeguata.  Terapia di un’eventuale acidosi (vedi sopra) e di un eventuale shock (vedi sopra).  Antibiotici: molti Autori impiegano la penicillina alla dose di 250.000 U.I. seguite da 100.000 U.I./Kg/12h in perfusione. Displasia broncopolmonare Patologia polmonare presente dopo un mese dalla nascita nel 20% dei neonati ventilati per malattia delle membrane ialine e nel 30% dei nati < 1 Kg di peso. L’incidenza e la mortalità sono oggi molto ridotte ma nei primi 2 anni di vita permane morbilità importante per infezioni ricorrenti. L’impiego precoce dei Surfactanti riduce l’incidenza e la gravità della malattia. La terapia in fase florida è a base di Cortisonici (Desametasone 0,3-0,5 mg/Kg/die) anche se negli ultimi anni, visti gli effetti nocivi sullo sviluppo neurormonale, il loro impiego viene ridotto al massimo. Promettenti i Cortisonici per aerosol. Problemi particolari della respirazione neonatale 1. L’emoglobina del lattante ha maggior affinità per l’ossigeno rispetto a quella dell’adulto, quindi la cessione a livello tissutale è più difficile e la comparsa di cianosi (presenza di 5 o più grammi di Hb ridotta / 100 mL di sangue) è più tardiva ed è segno di maggior gravità. La pO2 arteriosa in questi casi è più attendibile dell’emoglobina ossigenata. 2. In caso di privazione di ossigeno, la pO2 arteriosa del lattante scende rapidamente e risale molto lentamente, importante quindi mantenere nel neonato ipossico uno stabile apporto di ossigeno. 3. L’ossigeno è utilissimo ma occorre mantenere la percentuale di ossigeno nell’aria inspirata al valore più basso compatibile con una buona pO2. Un’eccessiva concentrazione può risultare dannosa, alti valori di pO2 possono provocare nel neonato danni oculari irreversibili: fibroplasia retrolenticolare

21. Fisiopatologia neonatale

181

(vedi par 14). Percentuali di ossigeno superiori al 60% nell’aria inspirata per lunghi periodi possono portare danni bronchiali e polmonari, per evitare concentrazioni troppo alte si preferisce ricorrere a tecniche di distensione alveolare continua.

7. DISIDRATAZIONE NEONATALE

Ricerca e terapia delle cause, rappresentate nel 75% dei casi da gastroenteriti o da errori dietetici (vedi cap 40).  Reidratazione: costituita da 3 fasi: 

1a fase (prime 3 ore)  soluzioni macromolecolari (plasma, emagel, ecc) 20-50 mL/Kg ev  eventuale intubazione e ventilazione artificiale  terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28 par 1)  non correggere l’acidosi (a meno che il pH non sia < 7) per il pericolo di ipernatriemia; d’altro canto abitualmente l’acidosi si risolve con la correzione dello stato di shock. 2a fase (3a -24a ora)  impiegare glucosate al 10% con 34 mEq/L di sodio, 8 mEq/L di cloro, 26 mEq/L di potassio, 20 mEq/L di calcio alle dosi di 100-150 mL. 3a fase (2º-4º giorno)  disidratazione corretta: 100 mL/Kg/die di glucosata al 10% + 3 mEq/ Kg/ die di sodio + 2,5 mEq/Kg/die di potassio + 5 mEq/Kg/die di cloro  disidratazione non corretta: 150 mL/Kg/die di glucosata al 10% più il fabbisogno elettrolitico normale in rapporto allo stato elettrolitico del paziente (vedi cap 22). Dalla 4a giornata verrà ripresa l’alimentazione.

8. IPOGLICEMIA DEL NEONATO Si parla di ipoglicemia quando i valori della glicemia sono inferiori a 25 mg/100 mL nei prematuri e dismaturi, inferiori a 35 nei nati a termine nelle prime 72 ore di vita e inferiore a 40-45 successivamente (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei neonati a rischio è consigliato il controllo della glicemia entro 1 ora dal parto, poi ogni 2 ore per le prime 6 ore, quindi ogni 4-6h per le prime 24h. Terapia: Glucosata al 20% (attraverso una vena periferica o attraverso l’ombelicale) 2 mL/Kg subito, seguiti da glucosata 10% alle dosi di 6-8 mg/Kg/min, fino alla normalizzazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Continuare per os con glucosata al 10% 30-40 mL/Kg per le prime 16h, se non è possibile per os: 60-100 mL ev in 24h.  Correzione dell’acidosi (vedi sopra).  Controllare calcemia ed eventualmente somministrare 2-3 mL di gluconato di calcio ogni 3 ore prima ev e poi per os.  Glucagone 300 μg/Kg im o sc fino a un massimo di 1 mg in bambini sintomatici (convulsioni, alterazioni respiratorie ecc). Se la glicemia rimane sotto 30, nonostante adeguata terapia con glucosio, si somministri Idrocortisone (vedi cap 13) 5 mg/Kg/die in 3 somministrazioni im o ev. Il Cortisone può essere ridotto quando la glicemia è superiore a 30 mg/100 mL per 48 ore e sospeso 3 giorni dopo. In questo periodo la glicemia va controllata ogni 2-6 ore e verranno escluse malattie tipo tesaurismosi glicidiche, galattosemia, ecc. 

9. MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO  Per approfondire Rennie, BMJ 340, 2409; 2010

Il 65% dei neonati a termine e l’80% di quelli pretermine sviluppa, nella prima settimana di vita, un ittero con Bilirubinemia > 5 mg/dL fino a 10-12 mg/dL nel neonato a termine e 12-15 mg/dL nel prematuro. L’uso precoce della Fototerapia

182

21. Fisiopatologia neonatale

quando i valori superano quelli fisiologici ha ridotto l’impiego delle exanguinotrasfusioni. L’ittero può dipendere da un difetto di coniugazione o da un eccesso di produzione conseguente a uno stato emolitico. Ogni grammo di Emoglobina degradato produce 34 mg di Bilirubina che deve essere coniugata nel fegato e quindi escreta. Valori di Bilirubinemia > 12 mg/dL sono il doppio più frequenti ad altitudini > 3.100 m o negli asiatici. I prematuri o quelli allattati con latte materno hanno s­ tatisticamente valori superiori di Bilirubinemia. Varie possono essere le cause endogene o esogene che andranno individuate: isoimmunizzazione materna, malattie emolitiche congenite, farmaci e tossici, infezioni, CID, galattosemia, microangiopatia ecc. Una delle cause più frequenti è l’Eritroblastosi fetale dovuta alla sensibilizzazione, per lo più durante il parto, di una madre Rh negaTab. 21.9.1 Iperbilirubinemia fisiologica tiva verso dei figli Rh positivi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Khaki, Current Therapy 2021). L’antigene Rh è complesso ed 1) l’ittero compare dopo 24h è costituito da un gruppo di 6 2) la Bilirubinemia totale cresce meno di 5 mg/dL/die antigeni (C, c, D, d, E, e) anche 3) il picco si verifica al 3°-5° giorno se nel 90% dei casi l’antigene 4) i valori non superano i 15 mg/dl in gioco è il D (Kendig, Current 5) si risolve, nel nato a termine, in 1-2 settimane Therapy 2008). Un uomo Rh+ determina un feto Rh+ nel 70% dei casi. Il rischio di isoimmunizzazione è dell’8% dopo la prima gravidanza, del 16% dopo la seconda e aumenta con le successive fino oltre il 50%. Nel caso un fratello ne abbia già sofferto il rischio può salire al 90%. Prevenzione dell’eritroblastosi fetale: 300 μg di Immunorho f im 200-300 μg (anticorpi anti Rh) da somministrare im alle madri Rh– alla 28 esima settimana ed entro 72h dal parto di un bimbo Rh+ o da una emorragia fetoplacentare (Posencheg, Current Therapy 2017). Disponibile all’estero anche ev (forse meglio tollerato). Questi anticorpi distruggono le cellule Rh-positive fetali nella circolazione materna, prevenendo con un’unica dose nel 90% la sensibilizzazione. È un esempio di immunizzazione passiva che previene un’immunizzazione attiva. L’emivita è 12 settimane. La dose di 300 μg è efficace per esposizione a 30 mL di sangue Rh+ o 15 mL di globuli rossi fetali; per volumi maggiori sono richieste dosi superiori (Kendig, Current Therapy 2008). Se dimenticato va fatto entro 4 settimane. Una madre già sensibilizzata non può beneficiare di tale trattamento. Tab. 21.9.2 Indicazioni agli anticorpi anti Rh 1) induzione di aborto 7) parto 2) aborto spontaneo 8) mola idatiforme 3) sanguinamenti vaginali in gravidanza 9) cordocentesi 4) gravidanza ectopica 10) trasfusioni errate RH+ 5) trauma addominale in gravidanza 11) minaccia d’aborto 6) biopsia dei villi corionici 12) amniocentesi

A) Trattamento ante-partum Il trattamento sarà individualizzato in base all’epoca gestazionale e agli esami del liquido amniotico in particolare al rapporto lecitine/sfingomieline.  Nelle forme lievi il parto verrà indotto dopo la 38a settimana  Nelle forme medie il parto verrà indotto tra la 35a e 38a settimana  Nelle forme gravi, se dopo la 34a settimana con un rapporto L/S > 1,5 verrà subito indotto il parto fetale con cesareo, se prima della 34a settimana verranno praticate delle trasfusioni fetali intrauterine. 400 mg/Kg ev di gammaglobuline per 5 gg/3 sett iniziando dalla 10a settimana ritarderebbero il fabbisogno di trasfusioni fetali (Cohen, Current Therapy 2005). Questa tecnica proposta da Liley nel 1963 ha lo scopo di consentire ad alcuni feti, destinati a morte intrauterina per idrope, di raggiungere un’età gestazionale sufficiente per l’induzione del parto pretermine con discrete probabilità di sopravvivenza. La trasfusione fetale intrauterina consiste nell’infusione di globuli rossi Rh– nella cavità peritoneale del feto; può essere fatta a partire dalla 23a settimana, i globuli rossi, assorbiti al 50% dal

21. Fisiopatologia neonatale

183

sistema linfatico, entrano nel circolo sanguigno; il volume della trasfusione è in rapporto al periodo gestazionale (da 20 a 120 mL) e viene ripetuta ogni 2-4 settimane fino alla 35a. Formula per la quantità di sangue da somministrare mL da trasfondere = (sett di gestazione – 20) × 10.

Indicato se Ht < 30 e feto < 35 settiAspetti Clinici 21.9.1 mane (Kendig, Current Therapy 2008). JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 Abitualmente vengono trasfusi 50 mL/ CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 Kg al fine di portare l’Ht > 50, di ridurre le trasfusioni e l’eritropoiesi fetale. Si preferisce trasfondere direttamente nel sistema vascolare del feto attraverso la vena ombelicale. Questa via di accesso è di scelta per la sua efficacia, la peritoneale si riserva ai casi in cui questa non è utilizzabile. Può essere fatta a partire dalla 18a settimana. Abitualmente dopo la prima trasfusione l’Ht scende per emolisi delle cellule Rh+ o per ridotta ematopoiesi fetale. La seconda trasfusione di globuli rossi, con ematocrito pari al 75%, si fa abitualmente dopo 10 gg e le successive dopo 2-4 settimane quando l’Ht, che scende dell’1% / die, risulta < 30. L’ultima trasfusione viene praticata alla 34a-35a settimana ed il parto avviene alla 37a-38a. In mani esperte si possono avere risultati positivi con sopravvivenze > 90% dei feti non idropici e > 80% degli idropici. L’induzione del parto può essere fatta dalla 28a settimana, ma è preferibile dopo la 32a-34a. B) Trattamento alla nascita nei casi più compromessi, con anemia (ematocrito < 30), insufficienza respiratoria, epatosplenomegalia, edema, ascite, ipertensione venosa ombelicale, verrà praticata assistenza respiratoria, toracentesi, paracentesi, exanguinotrasfusioni di 200-250 mL fino a portare l’Hb a valori superiori a 10 g/100 mL. Valori di Bilirubinemia > 20 mg/dL aumentano, in questi pazienti, il rischio di chernittero mentre il rischio di danno cerebrale è molto basso, anche per valori di 25 mg/dl, in bambini a termine e senza emolisi. Con le moderne tecniche la mortalità è scesa dal 13% degli anni sessanta al 3%. C) Trattamento dopo la nascita Il 50% dei neonati con malattia emolitica hanno forme lievi che non richiedono terapia, i valori dell’Hb sono > 12-13 g/dL e la Bilirubina è < 16-20 mg/dL. Nel 25% dei casi si hanno forme intermedie con rischio di danni da ittero e nel 25% il neonato presenta idrope (con anasarca e ascite) secondario a disfunzione epatica causata da una maggiore attività ematopoietica e una ridotta produzione di emoglobina. La mortalità scende, in questi casi, dal 33% con le trasfusioni al 13% con le exanguinotrasfusioni. 1. Fototerapia È sicura e scinde la bilirubina cutanea in componenti più facilmente eliminabili. Riduce o elimina il fabbisogno di exanguinotrasfusioni. Intensità 200-400 fino a 600 Candele. Indicazioni nelle prime 2-4h: bilirubinemia compresa tra 5 e 15 mg (per valori superiori si ricorre all’exanguinotrasfusione) o > 18 mg in caso di associata emolisi o incremento > 5 mg/die (Posencheg, Current Therapy 2017). Dopo la 24a ora si può impiegare anche per valori bilirubinemici superiori a 10 mg. In caso di iperbilirubinemia senza emolisi è indicata se la Bilirubinemia è > 15 mg/mL nelle prime 24h o > 18 mg/mL nelle prime 72h. Controllare la temperatura rettale ogni 2 ore e la bilirubinemia ogni 12 ore (il colore della cute non è attendibile), compensare le aumentate perdite idriche, proteggere gli occhi. Controindicazioni: ittero ostruttivo ed epatopatie. Abitualmente vengono fatti tre cicli di 6 ore, distanziati di 2 ore, e ripetuti per 5-6 gg. Effetti collaterali: febbre (50%), diarrea, rash, irritabilità e disidratazione. Alcuni Autori ritengono che nei nati a termine la fototerapia accorcia la durata dell’ittero e riduce le richieste di exanguinotrasfusioni anche se i benefici a distanza non sono certi.

184

21. Fisiopatologia neonatale

Tab. 21.9.3

Indicazioni alla fototerapia dopo trasfusione

u Asfissia perinatale

u Proteinemia bassa (5 g/100 mL o meno)

u Acidosi metabolica (pH 7,25 o meno)

u Segni di deterioramento del SNC

u Difficoltà respiratoria

u Ipotermia (temperatura meno di 35°)

u Peso alla nascita inferiore ai 1.500 g

2. Exanguinotrasfusione Lo scopo della terapia è diminuire il tasso di Bilirubinemia al fine di prevenire l’ittero nucleare. Tab. 21.9.4 Indicazioni all’exanguinotrasfusione in base alla Bilirubinemia 1) Neonato a termine 2) Neonato pretermine

u u u u u

> 20 mg/dL con emolisi associata > 25 mg/dL senza emolisi associata 12-15 mg/dL per 0,5-1 Kg di peso 15-18 mg/dL per 1-1,5 Kg di peso >18 mg/dL per > 1,5 Kg di peso

Se l’emolisi è dovuta a incompatibilità ABO o Rh o sferocitosi riduce la Bilirubinemia del 50% e rimuove l’80% dei globuli rossi sensibilizzati o alterati. Se il feto ha ricevuto almeno due trasfusioni intrauterine è raramente necessaria. L’iperbilirubinemia si manifesta solo dopo la nascita perché prima, passando la placenta, viene metabolizzata dal fegato materno (Kendig, Current Therapy 2008). In caso di emolisi l’indicazione al suo impiego è più precoce se la bilirubinemia > 10 mg/dL nelle prime 24h (es Eritroblastosi fetale), > 15 mg/dL il 2° giorno e > 20 mg/dL successivamente. Mantenere l’omeotermia e monitorizzare il neonato. Tab. 21.9.5

Trattamento in neonati > 38 sett di gestazione (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)

Età (ore)

Livelli di bilirubina (µmol/L)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

Ripetere dosaggio a 6-12h

Considerare fototerapia + dosaggio a 6h

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Inizio fototerapia

Exanguinotrasfusione con controllo bilirubinemia prima di iniziare

Complicanze (12% dei casi): embolie, aritmie, ipervolemia, ipovolemia, enterocolite necrotizzante, alterazioni elettrolitiche, ipocalcemia, infezioni, trombocito-

185

21. Fisiopatologia neonatale

penie, ipoglicemia (specialmente se il sangue è eparinato) ecc. Mortalità: 1-5%. Viene abitualmente fatta attraverso la vena ombelicale. Si prelevano inizialmente 20-30 mL e successivamente si scambiano 10 mL per volta con sangue con 50 di ematocrito. Per sostituire l’85% della massa sanguigna occorre trasfonderne il doppio, es: un neonato di 3 Kg ha una massa sanguigna di 300 mL (la massa infatti è circa 1/10 del peso corporeo) e occorrerà scambiare 600 mL. La riduzione della Bilirubina è abitualmente del 60%. Nei bambini di peso inferiore a 1,5 Kg il prelievo e la reinfusione devono avvenire contemporaneamente (trasfusione isovolumetrica). Il sangue deve essere fresco (prelevato da meno di 24 ore) e a 37º. Se il sangue somministrato è citrato, somministrare 2 mL di Calcio gluconato ogni 100 mL di sangue sostituito; se il sangue è invece eparinato (preferibile) somministrare Protamina in rapporto 1:1 con l’eparina (vedi cap 10). 3. Albumina Lega la Bilirubina indiretta e viene somministrata 60-90 min prima dell’exanguinotrasfusione, alle dosi di 1 g/Kg di peso e ne riduce il fabbisogno. 4. Glucosate Al fine sia di idratare, diluendo la massa e l’ematocrito, e di somministrare glucosio, che servirà come substrato nel processo di glicuroconiugazione essendo precursore dell’acido Uridindifosfoglicuronico (disponibile anche questo in commercio). 5. Barbiturici Sono degli Induttori enzimatici, possono quindi aumentare la glicuroconiugazione, ma hanno una latenza di giorni. Non sono indicati nella malattia emolitica. Vengono riservati ai casi più lievi. Fenobarbital 5 mg/Kg/die. Se somministrati alla madre appena prima del parto, riducono la necessità dell’exanguinotrasfusione (Posencheg, Current Therapy 2017). 6. Immunoglobuline Alle dosi di 500-1000 mg/kg subito dopo il parto o entro 2 ore, possono ridurre il fabbisogno di exanguinotrasfusioni, se il valore di bilirubinemia tende ad aumentare nonostante la fototerapia; il trattamento può essere ripetuto in 12 h (Posencheg, Current Therapy 2017). 7. Farmaci Alcuni, tipo il Ceftriaxone, spiazzano la Bilirubina dall’Albumina e aumentano il rischio di encefalopatia. 8. Protoporfirine (Stagno o Zinco) inibitori dell’Eme-ossigenasi, somministrati una tantum alla nascita ridurrebbero la produzione di Bilirubina. Sono sperimentali (Posencheg, Current Therapy 2017). D) Follow up Necessari controlli ogni 1-2 settimane per 6-8 mesi dopo la nascita per il rischio di anemia severa a distanza (Kendig, Current Therapy 2008).

10. PATOLOGIA DA MECONIO Prevenzione



prevenire l’ipossia fetale e se presente meconio aspirare naso e bocca del neonato prima della fuoriuscita del torace. Ha una mortalità del 28%, ma è rara in confronto alla frequenza (10-15%) del passaggio di meconio. L’aspirazione del meconio può avvenire anche in utero (Hinderliter Current Therapy 2017).

Terapia

Fino a qualche anno fa veniva consigliata l’aspirazione delle vie aeree con paziente intubato, ma oggi si preferisce ricorrere all’intubazione solo nei pazienti con depressione respiratoria, bradicardia e ipotonici (Hinderliter, Current Therapy 2017). In caso di neonati reattivi e con FC <100 bpm, si può eseguire una delicata aspirazione nasale od orale con siringa o catetere a suzione (Hinderliter, Current Therapy 2017)  somministrare ossigeno e correggere eventuali acidosi  antibiotici (vedi cap 19), vengono prescritti quelli ad ampio spettro, previo esami colturali se si notano, radiologicamente, infiltrati polmonari  cortisonici ad alti dosaggi per la loro azione antiflogistica per la mucosa bronchiale irritata dal meconio, es Idrocortisone 100-200 mg entro le prime 3 ore ma non tutti concordano ritenendo che possano aumentare la mortalità  nei casi più gravi (PaO2 <50 mmHg, PaCO2 >60 mmHg) si ricorre all’assistenza respiratoria (rivedere i precedenti paragrafi) la quale determina nel 10-20% dei casi uno pneumotorace. Nei casi più gravi si potrà ricorrere all’ossido nitrico inalatorio e in ultimo stadio all’ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) (McLenan, Current Therapy 2010). 

186 

21. Fisiopatologia neonatale

non utile la somministrazione nella cavità amniotica di soluzione fisiologica nel caso di meconio spesso al fine di ridurre le complicanze e la mortalità.

Ileo da meconio

Sospettare in ogni caso la Mucoviscidosi e fare il trattamento di questa (vedi cap 38) finché tale diagnosi non venga esclusa.  Clisteri con mezzi di contrasto iperosmolari idrosolubili tipo Gastrografin possono risultare utili sia per la diagnosi sia, provocando una diarrea osmotica, per risolvere l’ostruzione.  Clisteri con Acetilcisteina (Fluimucil) al 4% (concentrazioni maggiori irritano la mucosa).  Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22).  In caso di intussuscezione refrattaria può essere utile (90% dei casi) ­l’impiego della riduzione pneumatica o idrostatica (valore massimo sicuro della pressione dell’aria intraluminare 80 mmHg nei bambini più piccoli e 120 mmHg nei più grandi (vedi cap 47 par 11). Eventuale terapia chirurgica in caso di complicanze o mancata risposta alla terapia medica. 

11. CONVULSIONI NEONATALI Iniziare con la terapia causale somministrando soluzione glucosata ipertonica ev 2 mL/Kg di una soluzione glucosata al 10% seguiti 6 mg/Kg/min. Se la crisi convulsiva non cessa far seguire la somministrazione ev lenta di Ca gluconato al 10% sotto monitoraggio cardiaco fino alla quantità di 2 mL/Kg. Può essere necessario associare Mg solfato alla dose di 2-6 mL di una soluzione al 2-3%. Se le convulsioni persistono, dopo qualche minuto somministrare Piridossina ev alla dose di 25-50 mg (se la convulsione è piridossino-dipendente scompare in pochi minuti). I farmaci anticonvulsivanti dovrebbero essere usati solo nei casi in cui la convulsione non risponde a un trattamento causale. In pratica, tuttavia, nelle forme più gravi, si ricorre a essi in prima istanza. I più usati sono il Fenobarbital e il Diazepam (vedi cap 76). Il primo, non disponibile in Italia per via venosa, ha prevalente indicazione nelle forme convulsive che tendono a recidivare, la sua efficacia è solo tardiva raggiungendo livelli presumibilmente terapeutici soltanto dopo 24-48 ore dalla somministrazione di una dose di attacco di 20 mg/Kg per via ev. La dose di attacco, eventualmente seguita sempre per via parenterale da una dose di 5 mg/Kg dopo le prime 24 ore, viene poi sostituita nei giorni successivi dalla dose di mantenimento.La sospensione del farmaco va fatta molto gradualmente, ma abbastanza precocemente (1-3 mesi), se l’EEG si normalizza rapidamente, più tardi se l’EEG si mantiene patologico e se le convulsioni neonatali non si erano verificate per una causa metabolica. Occorre avere particolare cautela nel neonato pretermine per il rischio di sedazione profonda fino alla depressione respiratoria e al coma. In questi casi è bene che la dose di attacco di Fenobarbital non superi i 12 mg/Kg. Il Diazepam è il farmaco di uso più comune per la pronta sedazione di crisi convulsive resistenti ai trattamenti causali. Viene usato per via venosa alla dose di 0,2-1 mg/Kg, eventualmente ripetibile. La depressione respiratoria è un evento che si verifica soprattutto se il farmaco è usato in associazione con il Fenobarbital. Tab. 21.11.1

Terapia delle convulsioni neonatali Farmaco Dose

1. Terapia causale

Glucosata 10% Mg solfato 2% Ca gluconato 10% Piridossina Fenobarbital

2. Terapia sintomatica

Diazepam

3-4 mL/Kg 2-6 mL 1-2 mL/Kg 25-50 mg Dose di attacco 15-20 mg/Kg eventualmente 10 mg/Kg Dose di mantenimento 5-8 mg/Kg 0,2-1 mg/Kg ripetibile dopo 1-2h (fino a 4 mg/Kg/24h)

Via somministrazione i.v. i.v. (lenta) e.v. (lenta) e.v. i.m. i.m. dopo 24h p.os. in 1-volte e.v.

21. Fisiopatologia neonatale

187

12. IPOCALCEMIA DEL NEONATO Le forme asintomatiche verranno trattate con Gluconato di Calcio 300-500 mg/Kg/die (9% di Calcio elementare) per os alle dosi di 75 mg/Kg/die di calcio elementare in 6 somministrazioni o per ev 25-35 mg/Kg/die. Nel caso di forme sintomatiche nei neonati si somministri 100 mg/Kg in bolo (vedi cap 22 par 5).

13. ANEMIA E POLICITEMIA DEL NEONATO Anemia: Le trasfusioni sono indicate solo nei sintomatici (Ematocrito < 20). Nei pazienti più a rischio (nati prima della 28a sett o di peso < 1,2 Kg), per ridurre i rischi da trasfusioni, si ricorre all’Epoetina α 250 U/Kg sc 3 volte/sett (vedi cap 54) o aggiunta quotidianamente al Ferro destrano nell’alimentazione parenterale. Policitemia: Abbastanza frequente nei post-maturi o in quelli con ritardo dello sviluppo intrauterino. Di solito è asintomatica e richiede trattamento solo se sintomatica o se l’ematocrito è > 70, in tal caso verranno praticati salassi da 5-10 mL rimpiazzati con plasma fresco fino a riportare i valori dell’ematocrito < 55.

14. FIBROPLASIA RETROLENTICOLARE Si verifica nei prematuri di peso inferiore a 1,5 Kg (frequenza 66%) e in particolare sotto 1 Kg. I fattori di rischio sono: bassa età gestazionale, ipossia, shock, esposizione alla luce, emorragia intraventricolare, apnea, sepsi, dotto di Botallo pervio, exanguinotrasfusioni, digiuno o alimentazione parenterale, deficit di Vit. E. Terapia: Vit. E: potente antiossidante che neutralizza i radicali liberi sulla membrana cellulare. Dose: entro le prime 12h: 15 mg/Kg/die im fino a 100 g/ Kg/die per la prima settimana e quindi 2 volte/sett. Dose per la profilassi: 100 mg/Kg/ die per os. Terapia chirurgica: fotocoagulazione con laser.

15. ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE  Per approfondire Neu, NEJM 364, 255; 2011 È la più comune emergenza gastrointestinale acquisita del neonato, abitualmente prematuro con una incidenza dell’8-10% se il peso < 1,5 Kg. Nei nati a termine si associa spesso a policitemia, cardiopatie congenite e asfissia neonatale. Decomprimere l’intestino tramite sondino nasogastrico, ossigenazione ottimale (ricorrere eventualmente all’assistenza respiratoria meccanica), controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico, iperalimentazione intravenosa, antibiotici (cefalosporine di 3a generazione) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Trattamento chirurgico (< 25% dei casi) in caso di perforazione, di ansa intestinale distesa e fissa, cellulite della parete addominale e non risposta adeguata alla terapia medica (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La laparoscopia è preferibile al drenaggio peritoneale senza laparotomia (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

16. EMORRAGIA INTRAVENTRICOLARE Si manifesta principalmente nei prematuri, con un’incidenza fino al 20-30% < la 31a sett o un peso < 1,5 Kg. L’incidenza è massima < 26a sett. Oltre il 50% si verifica nelle prime 24h. Fattori di rischio: ipotensione, prematuri e necessità di assistenza respiratoria. Per il trattamento vedi cap 79. L’eventuale idrocefalo viene inizialmente trattato con uno shunt subgaleale sostituito successivamente con uno shunt ventricolo-peritoneale. Occorre ancora studiare delle strategie per ridurne ulteriormente l’incidenza, come l’impiego, per parti prima della 28a settimana, di Cortisonici prima della nascita o di Fenobarbital nelle madri non preparate con Cortisonici o parto cesareo (non tutti concordi).

17. CRISI ASFITTICHE DEL MORBO DI FALLOT L’impiego delle prostaglandine (Prostaglandina E1) (vedi cap 20) per mantenere il dotto pervio nelle forme gravi dotto-dipendenti è divenuta la terapia di scelta in associazione all’intervento chirurgico palliativo o radicale.

188

21. Fisiopatologia neonatale

18. MIASTENIA NEONATALE È autolimitante in poche settimane. Si verifica nel 10% dei neonati di madri con miastenia gravis autoimmune ed è causata dagli anticorpi che hanno superato la placenta. Nei casi molto gravi è utile la Piridostigmina 1-2 mg/Kg ogni 2h.

19. PIANTO ECCESSIVO DEL NEONATO  Per approfondire Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 Il pianto totale a < 6 sett è di circa 110-120 min/die e si riduce a 72 min/die a 10-12 sett (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Di solito è benigno ed autolimitante, non sono richiesti controlli se il bambino è afebbrile e asintomatico (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tenere in considerazione l’eventuale depressione post partum della madre e se il pianto crea problemi alla nutrizione del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Il pianto frequente non è associato a reflusso gastrointestinale e gli inibitori di pompa protonica non sono indicati, soprattutto per rischio di infezioni e possibili allergie alimentari (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le cause da prendere in considerazione: un overload di lattosio, allergie alimentari di cui la più frequente è al latte vaccino e infezioni (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Utili consigli sulla modalità di allattamento, ma anche monitorare la salute mentale materna (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le metodologie più efficaci: una buona nutrizione e un fasciamento sicuro del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

20. PROGERIA Nota anche come sindrome di Hutchinson-Gilford, è una malattia genetica progressiva estremamente rara che fa invecchiare rapidamente i bambini, a partire dai primi due anni di vita. I bambini appaiono normali alla nascita ma durante il primo anno iniziano a comparire segni e sintomi, come crescita lenta e perdita di capelli, problemi cardiaci o ictus che sono poi l’eventuale causa di morte. L’aspettativa di vita media è di circa 13 anni. Approvato dal FDA Lonafarnib Zokinvy (non in commercio in Italia) un inibitore della farnesiltransferasi indicato ≥12 mesi con una superficie corporea di 0,39 m2 e oltre per ridurre il rischio di mortalità e per il trattamento delle laminopatie progeroidi con deficit di elaborazione con mutazione LMNA eterozigote con accumulo di proteine simili alla progerina e mutazioni ZMPSTE24 omozigoti o eterozigoti composti (Drugs@FDA 2021).

ALTERAZIONI ELETTROLITICHE

22

Ricordo l’equivalenza mg/mEq, le concentrazioni plasmatiche normali e il fabbisogno dei principali elettroliti. Sodio 1 mEq = 23 mg Concentrazione plasmatica normale 140 mEq/L Fabbisogno: 2-5 mEq/Kg/die o 50 mEq/m2/die Potassio 1 mEq = 1 mmol = 39,1 mg Concentrazione plasmatica normale 3,2-6 mEq/L Fabbisogno: 1-2 mEq/Kg/die o 40 mEq/m2 /die Cloro 1 mEq = 35,5 mg Concentrazione plasmatica normale 99-105 mEq/L Fabbisogno: 2 mEq/Kg/die

Calcio 1 mEq = 20 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale 5 mEq/L Fabbisogno 0,5-1 mEq/Kg/die Magnesio 1 mEq= 12 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale 1-2 mEq/L Fabbisogno 0,12-0,25 mEq/Kg/die Fosforo 31 mg = 1 mmol Concentrazione plasmatica normale 0,8-1,9 mmol/L Fabbisogno 1mEq/Kg/die

1. IPOPOTASSIEMIA / IPOKALIEMIA Cause

perdite gastrointestinali (es vomito, diarrea, sondino nasogastrico)  perdite renali (terapia diuretica)  inadeguata somministrazione (digiuno, alcoolismo)  iperaldosteronismo, iperidratazione  somministrazione ev di bicarbonato o di soluzioni glucosio-insulina che favoriscono la penetrazione del potassio all’interno delle cellule. 

I segni di ipopotassiemia raramente insorgono con valori superiori a 2,5 mEq/L. Importante è prevenire l’ipopotassiemia in pazienti sotto trattamento digitalico. Ogni deficit di 1 mEq/L riflette un deficit di 350 mEq e se la potassiemia è inferiore a 2 il deficit totale è di oltre 1.000 mEq. Un’ipomagnesiemia può rendere più difficile la terapia dell’ipopotassiemia, va quindi corretta contemporaneamente.

Terapia orale

Dieta: banane, pomodori, arance, cioccolato, latte, limoni, mandorle, frutta secca, spinaci, patate, funghi, broccoli, carote, uva, fragole e cocomero sono molto ricchi di K. Due banane + un bicchiere di spremuta di arance contengono circa 40 mEq di Potassio.  KCl: quando la sola dieta non è sufficiente il farmaco di prima scelta è il KCl in fiale diluibile in succhi di frutta e somministrato immediatamente dopo i pasti per evitare l’irritazione gastrica.  Nelle forme lievi: integratori a base di aspartato di Potassio di solito in bust o cpr dopo i pasti. I preparati ritardo possono provocare, anche se raramente, ulcere intestinali (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Diuretici risparmiatori di Potassio (vedi cap 9). Rendono di solito inutili le somministrazioni di prodotti a base di Potassio ed è il metodo più efficace (NEJM 339, 451; 1998).  ACE-inibitori (vedi cap 32). 

Terapia parenterale

Viene impiegato il KCl fiale 10 mL = 10-20 mEq. Abitualmente si somministra in vena periferica a velocità inferiore a 20 mEq/h e a dosaggi

190

22. Alterazioni elettrolitiche

inferiori a 40 mEq/L. In caso di estrema necessità si potrà ricorrere anche a dosaggi di 40 mEq/h e a concentrazioni superiori a 60 mEq/L. mEq da somministrare = (4,5 – potassiemia attuale) × (Kg. di peso) × (0,2) in 15 min e ricontrollando la potassiemia dopo 15 min.

Eventuali stravasi di soluzioni contenenti Potassio possono provocare gravi necrosi tissutali per cui è consigliabile ricorrere sempre a infusioni in vene centrali.

2. IPERPOTASSIEMIA / IPERKALIEMIA Cause

diminuita escrezione renale, filtrato < 10 mL/min;  rapida fuoriuscita dalle cellule in caso di acidosi o di distruzioni cellulari, quali l’emolisi;  eccessiva introduzione o iatrogena;  morbo di Addison. 

Tab. 22.2.1

Contenuto elettrolitico medio della saliva e delle secrezioni intestinali e protocollo di rimpiazzo delle perdite Concentrazione elettrolitica (mEq)

Saliva e secrezioni intestinali

Saliva (1-1,5/die) Succo Gastrico (1-9 L/die) Succo Pancreatico (0,5-1 L/die) Bile (0,3-1 L/die) Ileostomia (1-3 L/die) Diarrea (0,5-17 L/die) Cecostomia (1-3 L/die)

Cl –

Rimpiazzo approssimativo per ogni Litro perduto Fisio- GlucoHCO–3 logica sata 5% (mL) (mL)

Na +

K+

H+

30-50 40-65

5 10

45-55 90 100-140

300 300

700 700

5 20

135-155 135-155 120-130 25-50 40-135

5 55-75 70-90 250 5 80-110 35-50 750 10 50-60 50-70 300 700 35-60 20-40 30-45 1.000 8 45 30 1.000

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

Terapia

KCl NaHCO3 (mEq) (mEq)

90 45

Il trattamento dipende dalla presenza di alterazioni al tracciato ECG o anomalie neuromuscolari. In assenza di segni o sintomi, il trattamento sarà conservativo, mentre in presenza di anomalie, l’obiettivo ha lo scopo di stabilizzare le membrane cellurali (Tang, Current Therapy 2021). 1) Provvedimenti atti ad antagonizzare gli effetti tossici dell’iperpotassiemia sul cuore: Gluconato di calcio (fiale da 10 mL al 10% = 1 g) 10-30 ml ev (Tang, Current Therapy 2021). Se il paziente è in trattamento digitalico il calcio non andrebbe somministrato. Si somministri una fiala lentamente (5-10 min) ev ripetibile dopo 5 min se le anomalie elettrocardiografiche persistono. L’azione inizia entro 1-2 min ed è massima entro 15-20 minuti e dura circa 1h. Non va associato al bicarbonato perché precipita. Non riduce la potassiemia ma il rischio di aritmie a questa correlate. Indicazioni: potassiemia >8 mEq/L o >6,5 mEq/L se vi sono aritmie associate. 2) Farmaci che favoriscono la penetrazione del Potassio all’interno delle cellule (sono quelli più rapidi e preferibili nelle urgenze):  Bicarbonato di sodio: 40-50 mEq ev in 5-10 min da ripetere dopo 5 min e nuovamente se le anomalie elettrocardiografiche persistono e i valori potassiemici permangono alti. Inizio di azione dopo 15 min, durata 1-2 ore. Uno scompenso cardiaco concomitante può controindicare somministrazioni di grandi quantità di bicarbonato.  Glucosio-Insulina: somministrazione di una soluzione glucosata al 20% con Insulina nel rapporto di 1 U.I./3 g di glucosio. Detta soluzio-

22. Alterazioni elettrolitiche

191

ne viene chiamata ripolarizzante. Se è presente anche uno scompenso cardiaco, che controindica l’eccessiva introduzione di liquidi, si usino soluzioni glucosate più concentrate, al 33-50%, ma somministrate molto lentamente. Questo metodo sarebbe più efficace del precedente. Inizio dell’effetto dopo 15-30 minuti e durata 4-6h.  β stimolanti: l’Albuterolo per aerosol può ridurre la potassiemia di 2 0,5-1 mEq in 30 min. Dose: 10-20 mg diluiti in 4 mL e inalati in 10 min. L’effetto inizia dopo 10-30 min e abitualmente è di 0,5-1,5 mEq/L e dura 2-4h (Tang, Current Therapy 2017). Ha un’efficacia simile all’insulina. 3) Farmaci che rimuovono il Potassio dall’organismo:  Diuretici: tipo Furosemide e Bumetanide (vedi cap 9). Durata di azione 1-2h.  Resine a scambio cationico: impiegano molto più tempo per abbassare i livelli potassiemici ma in caso di insufficienza renale possono risultare efficaci. In media 1 grammo/Kg di resina rimuove 1 mEq/Kg di potassio e porta 3 mEq di sodio. Un uso eccessivo può provocare ipocalcemia. — Per via rettale: Kayexalate (Polystyrene sulfonato) 50 g diluiti in 200 mL di destrosio al 10%. Il clistere è meno efficace e, per esplicare la sua azione, deve essere trattenuto per 4h o almeno 30-60 min, a tale scopo, se il paziente non riesce a collaborare, si inserisca nel retto un catetere vescicale gonfiabile. Ogni clistere riduce mediamente la potassiemia di 0,5 mEq/L e può essere ripetuto più volte nella giornata. — Per os: il Kayexalate è costipante, va quindi somministrato a dosaggi di 20-50 g diluito in una soluzione acquosa (100-200 mL) di sorbitolo al 20% che contrasta l’effetto costipante. La somministrazione può essere ripetuta 4-6 volte/die. Per il paziente ambulatoriale sono consigliati dosaggi pari a 15 g ripetibili fino a 4 volte/die. Di recente approvazione dalla FDA il Patiromer (non disponibile in Italia), un legante orale del potassio, per il trattamento della iperpotassiemia. Non indicato per la correzione di emergenza della iperpotassiemia pericolosa per la vita (The Med. Letter 8; 2016). Effetti collaterali: stipsi, ipomagnesemia, diarrea, disagio addominale e flatulenza. Può presentare interazione farmacologica, legandosi ad alcuni farmaci nel tratto intestinale, per cui si raccomanda di non assumere il farmaco entro le sei ore dall’assunzione di altra terapia (The Med. Letter 8; 2016) Approvato dalla FDA anche il Patiromer, un polimero che scambia calcio con potassio (Tang, Current Therapy 2021).  Dialisi: quando l’iperpotassiemia è da insufficienza renale e le altre misure terapeutiche hanno fallito. In alcuni casi (es ipoaldosteronismo iporeninemico) i mineral-corticoidi possono risultare efficaci (vedi cap 13). 4) Farmaci che riducono l’assorbimento del potassio:  Ciclosilicato di sodio e zirconio Lokelma polv os 5-10gr è una polvere inorganica non polimerica, che non viene assorbita, dotata di una struttura microporosa uniforme che cattura preferenzialmente potassio in cambio di cationi idrogeno e sodio. Cattura il potassio nell’intero tratto gastrointestinale e riduce la concentrazione di potassio libero nel lume gastrointestinale, abbassando in tale modo i livelli sierici di potassio e aumentando l’escrezione fecale di potassio per risolvere l’iperkaliemia (EMA.europa.eu 2021). 5) Sospendere i farmaci che possono determinare iperpotassiemia: ACE-inibitori, FANS, β adrenergici, antagonisti, diuretici, risparmiatori di potassio.

Esempi di trattamento

A) Potassiemia > 7 mEq/L con aritmie:  0,5 mL/Kg di Gluconato di calcio in 5 min eventualmente ripetibile.  Bicarbonato di sodio 1 mL/Kg in 5 min eventualmente ripetibile.

192

22. Alterazioni elettrolitiche

Glucosata al 50% 1 mL/Kg + Insulina 1 U/3 g di zucchero. Nel caso in cui non vi siano problemi di sovraccarico idrico potranno essere impiegate glucosate a minor grado di concentrazione (33% o 20%), ma la quantità totale di zucchero e insulina non dovrà essere variata.  Diuretici. 

B) Potassiemia compresa tra 5,5-7 mEq/L. Abitualmente non vi sono aritmie associate (nel caso si verifichino impiegare il gluconato di calcio). Se acuta: bicarbonato, glucosate con insulina e diuretici. Se cronica: diuretici ed eventualmente resine o dialisi.

3. IPONATRIEMIA 1) Iponatriemia associata ad aumento dei soluti attivi. La causa più frequente è l’iperglicemia che determina un calo di 1,6 mEq/L per ogni incremento di 100 mg/dl della glicemia e in caso di osmolarità normale fino a 2,8 mEq/L. Terapia: correzione dell’iperglicemia. 2) Iponatriemia associata a normale osmolarità plasmatica o pseudoiponatriemia. È legata a grave iperlipemia o iperproteinemia (> 10 g/dl). Anche se la concentrazione del sodio plasmatico intero è ridotto, le concentrazioni del sodio e l’osmolarità dell’acqua plasmatica sono normali. Terapia: non è richiesta. 3) Iponatriemia associata a ridotta osmolarità plasmatica. I segni clinici non compaiono finché non scende < 120 mEq/L o concentrazioni più alte per cadute rapide. La persistenza dell’iponatriemia può provocare edema cerebrale. Terapia: il trattamento va fatto con cautela perché se troppo rapido può provocare mielinolisi e danno neurologico: la correzione non deve superare i 2 mEq/L/h e l’aumento nelle 24h non deve superare i 12-20 mEq/L. In base all’entità di sodio urinario, potrà distinguersi la base patogenetica: se da disturbo renale, si avranno perdite di Na urinario > 20 mEq/l, se invece da perdite extrarenali la quota di Na urinario sarà inferiore (<10 mEq/l) (tab 22.3.1). Di seguito le presentazioni cliniche in base al volume extracellulare: a) Ipotonica con eccesso di volume extracellulare e Na urinario > 20 mEq/L, di solito riscontrata in caso di malattia renale con inappropriata escrezione di sodio e acqua, o in caso di uso di diuretici. Trattamento delle cause e giudiziosa restrizione idrica e Tab. 22.3.1

Iponatriemia

Osmolarità sierica

Normale (280-295 mosm/Kg)

Bassa (<280 mosm/Kg)

Alta (>295 mosm/Kg)

Isotonica iponatriemia 1. Iperproteinemia 2. Iperlipidemia

Ipotonica iponatriemia

Ipertonica iponatriemia 1. Iperglicemia 2. Mannitolo, sorbitolo 3. Mezzi di contrasto

Volemia Ipovolemico UNa+ < 10 meq/L Perdita extrarenale di sale

UNa+ > 20 meq/L Perdita renale di sale

1. Disidratazione 2. Diarrea 3. Vomito

1. Diuretici 2. ACE-Inibitori 3. Nefropatie 4. Deficit mineralcorticoidi 5. Sindrome cerebrale da perdita di sodio

Euvolemico 1. Inappropriata secrezione di ADH 2. Postoperatoria iponatriemia 3. Ipotiroidismo 4. Deficienza isolata di glucocorticoidi 5. Polidipsia psicogena 6. Eccesso di birra 7. Reazioni idiosincrasiche a farmaci (Tiazidi, diuretici, ACE - inibitori) 8. Esercizi fisici prolungati

Ipervolemico Stati edematosi 1. Scompenso cardiaco 2. Epatopie 3. Sindrome nefrosica 4. Insufficienza renale

193

22. Alterazioni elettrolitiche

di sodio di solito associata a diuretici. Una grave iponatriemia può verificarsi 1-2 gg dopo un intervento chirurgico o per un eccesso di liquidi ipotonici somministrati nel postoperatorio in una situazione con alti livelli di ADH correlati al dolore postoperatorio. Con analogo meccanismo si può verificare un’iponatriemia dopo colonscopia. Anche un abuso di “Ecstasy” può determinare iponatriemia. Le soluzioni ipertoniche saline sono pericolose e aggravano l’eccesso di volume. b) Ipotonica con ridotto volume extracellulare. È dovuta alla perdita di sodio in eccesso rispetto alla perdita di acqua (vomito, diarrea, perdite renali, diuretici) o alla correzione dell’iponatriemia con soluzioni ipotoniche. c) Ipotonica con normale volume extracellulare. La causa più frequente è una Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Tab. 22.3.2 u u u u u u

Caratteristiche della SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

bassa osmolarità plasmatica < 275 mOsm/L > concentrazione urinaria > 100 mOsm/Kg volemia normale > escrezione urinaria di sodio non altre cause di iposmolarità uricemia < 4 mg/dL

Tab. 22.3.3

Cause di SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u

Farmaci (Carbamazepina, Omeprazolo, inibitori della ricaptazione della Serotonina, Vincristina, ACE-inibitori, Fenotiazine, Desmopressina)

u

Infezioni polmonari e assistenza respiratoria meccanica

u

Patologie del SNC: infiammatorie, degenerative, demielinizzanti, traumatiche, emorragiche, tumorali

u

Neoplasie polmonari, naso-faringee, pancreatiche, morbo di Hodgkin, leucemie

Terapia

La Terapia dipende dalla gravità. Terapia acuta: se iponatriemia senza disfunzione del SNC, semplice restrizione idrica; se è presente disfunzione del SNC 1-2 mL/Kg di NaCl al 3% in 60 min. Se iponatriemia importante Na < 125 mEq/L senza disfunzione del SNC: furosemide 1 mg/Kg/6-12h seguita da soluzioni saline 0,9% con aggiunta di potassio (se la funzione renale è normalizzata) finché Na > 120 mEq/L. La correzione deve essere graduale perché una correzione troppo rapida può determinare un sovraccarico di volume extracellulare e lo sviluppo di una demielinizzazione osmotica o Mielinosi pontina centrale. La natriemia dovrebbe aumentare di 1-2 massimo 5 mmol/L/h e nelle 24h non più di 12 mmol/L e 18 mmol nelle 48h. Le soluzioni saline sono indicate se c’è una diminuzione del volume extracellulare. Saranno normali se l’insorgenza è stata lenta, ipertoniche se è stata rapida, quando il paziente è edematoso è preferibile una restrizione di liquidi. Ricordiamo che non è appropriato seguire una dose fissa reidratante, che le urine dovrebbero essere controllate ogni 4-8h e che la sete del paziente non va ignorata. Per stabilire la quantità di sodio necessaria: Quantità di sodio richiesta = (natremia desiderata-natremia attuale) x TBW

In casi selezionati di iponatremia euvolemica si può utilizzare il Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia) (vedi cap 9 par 8) antagonista del recettore dell’arginina/vasopressina. Dose: bolo iniziale 20 mg in 30 min seguito da 20-40 mg/24h in infusione continua.  Terapia cronica: terapia causale e restrizione idrica, se non sufficiente Demeclociclina (vedi cap 68 par 5) 600-1200 mg/die che sembra bloccare

194 Tab. 22.3.4

22. Alterazioni elettrolitiche Trattamento dell’iponatremia associata al SIADH (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Iponatremia severa, Sodio sierico < 125 mmol/L

Sintomi acuti (durata < 48h) o coma e convulsioni

Sintomi moderati e durata sconosciuta

Iniziare la correzione immediatamente con infusione salina al 3% a 1-2 mL/Kg/h Iponatremia Furosemide, 20 mg ev Acuta puntando a un aumento di 2 mmol/L/h di sodio sierico Controllare la natremia ogni 2h. Interrompere con il miglioramento dei sintomi. Valutazione diagnostica

Valutazione diagnostica (TC o MRI) Escludere una deplezione del volume extracellulare (se presente utilizzare un’infusione salina al 0.9% da sola). Iniziare una correzione salina al 0.9% con Furosemide, 20 mg, puntare a un incremento di 0.5–2 mmol/L/h, interrompere quando la natremia sale di 8–10 mmol/L nelle prime 24h Considerare il Conivaptan Controllare la natremia ogni 4h e regolare l’infusione

Asintomatica Valutazione diagnostica

Escludere o individuare fattori modificabili

Iponatremia Cronica

Ridurre le entrate di liquidi Incoraggiare l’uso di sale e proteine nella dieta se continua l’iponatremia. Demeclociclina, 300–600 mg/12h, o urea, 15–60 g/die Antagonisti dei recettori della Vasopressina (se disponibili)

Sodio Urinario+Potassio Urinario

Natremia richiesta fluid intake >1 <500 mL/die –1 500–700 mL/die <1 <1 Litro/die

l’effetto tubulare renale dell’ormone antidiuretico. L’inizio dell’azione si ha dopo una settimana. Controindicazioni: epatopatie. Effetti collaterali: fotosensibilità e nausea. Utile può risultare un aumento del sodio con la dieta associato a furosemide o antagonisti dei recettori della vasopressina.

4. IPERNATRIEMIA  Per approfondire NEJM 342, 1493; 2000 Cause: eccessiva introduzione (rara), diarrea, sudorazione, iperpnea, poliuria, ipercalciuria, nefrite interstiziale, diabete insipido, diuretici osmotici, diabete, insufficiente introduzione di acqua.

Terapia

 Rimozione, quando possibile, delle cause.  Somministrazione di acqua per os se la natriemia è inferiore a 160 mEq/L, altrimenti ricorrere a soluzioni glucosate al 5% per via parenterale. Per avere un’idea della quantità di acqua da somministrare si ricorra alla seguente formula: Quantità di litri di acqua dell’organismo (TBW) = 0,6 × Kg di peso corporeo.          Natriemia ideale × TBW = TBW attuale              Natriemia Attuale

Non correggere l’iperosmolarità più di 1 mOsm/Kg/h e la natriemia più di 1 mEq/L/h (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Formula per calcolare il deficit di acqua:

195

22. Alterazioni elettrolitiche                   [Na+] – 140      Deficit di acqua = TBW attuale × 140

L’iperosmolarità legata all’ipernatriemia interferisce con l’insulina e il paratormone determinando iperglicemia e ipocalcemia. Nelle disidratazioni acute la natriemia è una buona guida per il calcolo di acqua necessaria: ogni aumento di 3 mEq di sodio sopra il valore normale indica un deficit di acqua di circa 1 litro. La reidratazione andrà fatta lentamente in 24-48h. La metà della dose calcolata verrà data in 24h e la restante in 48-72h. Una correzione troppo rapida può provocare edema cerebrale con letargia e convulsioni per edema cerebrale. Per valori di natriemia >180 mEq/L può essere utile la dialisi. Nel caso di disidratazioni, senza variazioni significative della natriemia (es terapia diuretica con farmaci risparmiatori di potassio), l’ematocrito potrà esserci di guida nel calcolo dei liquidi perduti impiegando la formula: Diminuzione e in % dei liquidi extracellulari

=

Ht attuale – Ht precedente Ht attuale × (1 – Ht precedente)

Es Paziente 60 Kg con ematocrito attuale di 60 e precedente di 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45 cioè una perdita del 45% del liquido extracellulare

Il liquido extracellulare in un adulto è circa 1/5 del peso, nel nostro caso 12 Kg, il 45% è 5,6 Kg che corrisponde alla quantità di liquidi perduta.

5. IPOCALCEMIA Il Calcio è disponibile in 3 forme: ionizzata (45%), l’unica fisiologicamente attiva e non influenzata dall’albumina; legata alle proteine (40%); unita a componenti diffusibili (15%). Cause: ipovitaminosi D, ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, sindrome di Cushing, malassorbimento, pancreatite acuta e cronica, ripetute e ravvicinate trasfusioni, insufficienza renale, farmaci (calcitonina, cortisonici, furosemide, bicarbonato) e ipoalbuminemia.

Terapia

a) Acuta Se la calcemia è < 1,9 mmol/L ed è presente tetania, laringospasmo o convulsioni, richiede trattamento in emergenza, 5 mL di CaCl al 20% o 1 fiala (1 g in 10ml) di Gluconato di calcio preferibile al 10% ev lentamente in 10 min, ripetibile fino alla normalizzazione (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Mantenimento: 1-2 mg/Kg/h di calcio elementare. Controllare la magnesiemia, la correzione di un suo eventuale deficit facilita la risoluzione dell’ipocalcemia. Particolare attenzione in pazienti in terapia con digossina (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Una somministrazione rapida del calcio, specie nei neonati, può provocare bradicardia e aritmie. Nei neonati occorre tenere presente che un’infusione nel sistema portale può provocare necrosi epatica. Uno stravaso nel tessuto sottocutaneo può provocare necrosi. Non va somministrato assieme al bicarbonato perché precipita. Occorre ricordare che 1 mL di gluconato di calcio contiene 100 mg di gluconato di calcio che equivale a 9 mg o a 4,5 mEq di calcio. Nel caso di ipocalcemia associata ad aritmie si ricorrerà, soprattutto nei neonati, alla seguente formula per sapere il dosaggio da somministrare: Deficit extracellulare di calcio = [Calcemia normale (in mEq) – Calcemia attuale (in mEq)] × Liquidi extracellulari (in litri).

196

22. Alterazioni elettrolitiche

es Bambino di 4 Kg con calcemia di 2,5 mEq/L (ricordo che in un bambino il volume dei liquidi extracellulari è circa il 25% del peso, in questo caso 1 litro). Deficit in mEq = (5 – 2,5) × 1 = 2,5 mEq (equivalente 1/2 mL). b) Cronica Allontanamento, quando possibile, delle cause. Dieta ricca di calcio, 1-2 g/die. Il Carbonato di calcio è preferibile perché economico e ben tollerato.  Vitamina D 400-1.000 U/die (1 mg di Vit. D = 40.000 U) o Calcitriolo 2 Rocaltrol cpr 0,25-0, 50 μg (0,25 μg/die) più costoso ma più maneggevole (vedi cap 87). Da impiegare se il calcio da solo non risolve. In presenza di ipoparatiroidismo la terapia con vit D è inefficace e va usato il ­calcitriolo 0,5 μg/die o l’alfacalcitriolo 1 μg/die (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). L’insorgenza di ipercalcemia da Calcitriolo si risolve entro una settimana, quella da vitamina D può durare mesi. L’ipercalcemia da vitamina D va trattata con cortisonici.  Antiacidi a base di idrossido di alluminio da somministrare assieme ai cibi. Utili in quanto, legando i fosfati a livello intestinale, permettono un maggiore assorbimento del calcio.  Controllo della fosforemia e finché non è < 6,5 mg/dL non prescrivere vitamina D.  La riduzione dell’Albumina di 1 g/dL riduce la calcemia di 0,8 mg/dL (0,2 mmol) ma l’ipocalcemia associata a ipoalbuminemia non richiede terapia.  

6. IPERCALCEMIA Cause: le più frequenti sono l’iperparatiroidismo primitivo o secondario e i tumori; altre sono l’eccessiva introduzione, l’ipervitaminosi D, la terapia diuretica tiazidica e l’immobilizzazione, tireotossicosi, malattia di Addison, sindrome da alcali legata al latte, MEN tipo 1 e 2A. Si definisce ipercalcemia con valori di calcemia > 2SD rispetto ai valori medi (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Valori di calcemia > 12 mg/dL vanno considerati come un’emergenza medica.

Acuta

a) La terapia di scelta nei casi in cui la calcemia è > 3 mmol/L è idratare il paziente con soluzioni saline fino a portare la PVC a 12 cm di acqua, es. soluzione salina 0.9% 3-4 l/die ev oppure 1-2 l in bolo, seguito da infusione di 200-250 ml/h (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Una volta che il paziente è euvolemico, provocare diuresi forzata (almeno 300 mL/h) con diuretici che aumentano la calciuria (vedi cap 9): Furosemide 10-20 mg/ 6-12h, sebbene alcuni studi recenti riportano evidenze non sufficienti nell’utilizzo dei diuretici dell’ansa per il trattamento della ipercalcemia (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Controllare frequentemente gli elettroliti e rimpiazzare le perdite urinarie con soluzioni saline, il sodio inibisce per competizione il riassorbimento tubulare del calcio. Con questo trattamento si può rimuovere fino a 2 g di calcio in 24h. b) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4) Sono tra i farmaci più importanti e meno tossici. Essendo potenti inibitori degli osteoclasti anche se non agiscono a livello renale, sono utili nelle ipercalcemie da neoplasie (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). L’effetto inizia dopo 2 gg ed è massimo dopo 7 gg. Il Pamidronato Texpami f ev 30-60-90 è il più efficace, viene impiegato alle dosi di 60-90 mg/die in 2-4h per 3 gg e normalizza il quadro in 24h nel 70-100% dei casi. Effetti collaterali: febbre, mialgie, reazioni allergiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere impiegato anche il Zoledronato Zometa f ev 4 mg che sembra più attivo del Pamidronato nelle ipercalcemie neoplastiche si somministra ev in 10-35 min. In corso di valutazione per le ipercalcemie neoplastiche il

22. Alterazioni elettrolitiche

197

Denosunab, anticorpo monoclonale che lega il RANK-L (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). c) La Calcitonina estratta dal salmone e impiegata per via ev alle dosi di 4 U/Kg/12h ha dato buoni risultati in 24-48h. Calcitonina Sandoz f 50-100 U.I. Dose 4-8 U.I./Kg/die im o ev o spray nasale o sc queste ultime non in commercio in Italia (vedi cap 73 par 1). Sembra però che la formulazione spray aumenti il rischio di tumori e per tale motivo è sotto valutazione una sospensione della commercializzazione da parte della FDA e dell’EMA (The Med. Letter 1414; 2013). È utile nel ridurre il calcio albumina aggiustato (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Viene associato alle precedenti terapie quando queste hanno fallito, ma non oltre le 24-48h per il rischio di tachifilassi. A differenza dei bifosfonati che richiedono 2-3 gg ha un effetto quasi immediato (6-10h) anche se limitato. Se la creatinina è > 5 mg/100 mL è da preferire ai bifosfonati. Sembra utile, per il mantenimento della calcemia nella norma nel breve periodo, anche il calciomimetico Cinecalcet Mimpara 30-50 m/12h (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Gallio nitrato ancora sotto studio. Alle dosi di 200 mg/m2 /die diluiti in 1 litro in perfusione per 5 gg riduce il riassorbimento osseo. È più efficace della Calcitonina sia nel ridurre che nel mantenere bassa la calcemia. Effetti collaterali principali: nefrotossicità e ipofosfatemia. e) Cortisonici (vedi cap 13) molto efficaci se l’ipercalcemia è secondaria a neoplasie o sarcoidosi o intossicazioni da Vit. D, negli altri casi sono poco efficaci. Dosaggi: 1mg/Kg/die di Prednisone. La risposta si ottiene solo dopo giorni o settimane. Utile l’associazione con la calcitonina, di cui sembrano aumentare e prolungare l’azione. Diminuiscono l’assorbimento intestinale, il turnover osseo e il riassorbimento renale del calcio e inibiscono la liberazione di citochine per effetto su certe cellule tumorali. f) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2.500 μg (non in commercio in Italia) alle dosi di 25 μg/Kg ev in 3-6h, ripetibile dopo 24-48h se non si è ottenuto beneficio. Inibisce l’RNA sintetasi negli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo, aumenta l’eliminazione fecale del calcio impedendone il riassorbimento. L’effetto inizia dopo 12h ed è massimo dopo 48-72h e dura una settimana. Antibiotico citotossico, può provocare danno renale ed epatico, trombocitopenia, nausea, vomito e reazioni locali da stravaso. Ha una risposta imprevedibile, il suo impiego quindi è da limitare, anche in considerazione degli effetti collaterali, ai casi con tumori o dove le altre terapie hanno fallito (vedi cap 73 par 4). È utile nell’iperparatiroidismo acuto dove è efficace in 24-48h. g) Fosfati di sodio o di potassio, 0,5 g/6h per os Neutra-Phos (non in commercio in Italia), l’impiego per ev è pericoloso e quindi non consigliabile. Controindicazioni: insufficienza renale e iperfosfatemia. Riducono la calcemia determinando un ridotto assorbimento del calcio dalle ossa e dall’intestino e formando complessi calcio-fosforo, che possono però precipitare nei tessuti molli quali reni, cuore e polmoni. Provocano nausea e diarrea. Tale terapia, anche per os, non è scevra da pericoli e va riservata a casi selezionati con Fosforemia < 3 mg/dL. h) Ketoconazolo può risultare utile in alcuni casi come nella Sarcoidosi (vedi cap 39 par 12). i) Evitare la digitale perché può provocare manifestazioni tossiche. j) Dialisi con liquido dialitico povero di calcio. Abbassa rapidamente la calcemia. È da prendere in considerazione nei casi refrattari, negli uremici e nello scompenso cardiaco. Sintesi di trattamento I casi lievi possono rimanere stabili per molti anni e non richiedono trattamento. L’idratazione e i diuretici sono sufficienti nei casi moderati, sono comunque utili anche nei casi più impegnati in associazione ad altri farmaci. Poiché

198

22. Alterazioni elettrolitiche

l’ipercalcemia di moderata entità è in genere determinata da iperparatiroidismo, è indicato l’approccio endocrinochirurgico, con valutazione della densità ossea e della funzionalità renale (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Utile, in caso di mancata indicazione chirurgica per iperparatiroidismo, il trattamento con Cinacalcet, Mimpara (vedi cap 68 par 13) (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Nei casi di ipercalcemia severa, il tipo di trattamento e la tempistica saranno in relazione alla clinica. Nei casi di media gravità utile la Calcitonina per la rapidità di azione e, se non ci sono controindicazioni, la Plicamicina. In alternativa a quest’ultima si impiegano i Bifosfonati. Nei casi sensibili ai Cortisonici si impiegherà l’Idrocortisone alle dosi di 200-300 mg. Le indicazioni al Gallio non sono ancora chiare, sembrano comunque simili a quelle della Plicamicina e dei Bifosfonati.

Cronica

Indicazioni: ipercalcemia severa, calcoli renali o riduzione della clearance, bassa densità ossea, età < 50 aa, presenza di comorbidità.  rimuovere le cause: es paratiroidectomia  dieta ipocalcica (400 mg/die) talvolta ricca di fosforo (1 g/die)  idratazione e mobilizzazione  cortisonici, se da tumori  antiprostaglandinici, tipo Aspirina o Indometacina 50 mg/8h per 3 gg, possono risultare utili.

7. IPOMAGNESIEMIA Cause: malassorbimento, alcoolismo, alimentazione parenterale protratta, paratiroidectomia per iperparatiroidismo, diuretici, farmaci tipo Ciclosporina, Amfotericina, Aminoglicosidi e Cisplatino.

Terapia In corso di tetania normocalcemica o di delirium tremens (vedi cap 85 par 3), quando la magnesiemia è < 1 mEq/L somministrare Solfato di magnesio, nei casi più gravi: 8-16 mEq in 5 min seguiti da 2 mEq/Kg/h per ev, nei casi lievi: 0,5 mEq/Kg/die per os. In alternativa usare 5-10 mL di cloruro o gluconato di Magnesio al 5-10%. La sua correzione può contribuire a normalizzare l’ipopotassiemia e l’ipocalcemia eventualmente associate. Per os è di scelta l’ossido di Mg cpr 400 mg che apporta 20 mEq o 241 mg di Mg. Disponibile anche il Gluconato di Mg cpr 500 mg che apporta 2,3 mEq o 27 mg di Mg. Mag-2 Magnesio pidolato fl os 1,5 g; f 1 g, bust 2,25 g.

8. IPERMAGNESIEMIA I casi lievi (< 6 mEq/L o < 2,5-3 mmol/L) sono in genere asintomatici. I casi gravi (> 8 mEq/L o > 4 mmol/L) vengono trattati con cloruro o gluconato di calcio per attenuare temporaneamente gli effetti, soprattutto a livello cardiaco, dell’ipermagnesiemia, ma la terapia deve tendere alla rimozione o alla terapia delle cause: ipotermia, insufficienza renale o surrenale, impiego di antiacidi o lassativi a base di magnesio. Promuovere la diuresi con soluzioni saline e Furosemide, che aumentano l’escrezione renale di Mg, o con la dialisi nei pazienti in insufficienza renale.

9. IPOFOSFATEMIA

I valori della fosfatemia saranno inferiori a 2,5 mg/100 mL o a 0,8 mmol/L. Cause: iperalimentazione, trattamento del diabete chetoacidosico, malassorbimento di fosforo (es antiacidi), composti con Ferro, abuso o sospensione dell’alcool, ustioni gravi, alcalosi respiratoria. Dati i pericoli della terapia, di grande importanza è la prevenzione. Nelle alimentazioni parenterali somministrare 620 mg per ogni 1.000 calorie non proteiche. Tenere presente che spesso coesiste deficit di Magnesio che va trattato contemporaneamente.

199

22. Alterazioni elettrolitiche

Terapia

Nelle forme lievi somministrare fosforo per os Fosfo-Soda Fleet fl os (815 mg di Fosforo e 33 mEq di sodio / 5 mL) (non più in commercio in Italia) alte dosi possono provocare diarrea, nelle forme più gravi (< 1 mEq/L o < 0,32 mmol/L) per ev alle dosi di 2-5 mg/Kg in 6-8h e successivamente in base alla risposta ottenuta. Fosfato di Potassio: 10 mL contengono 20 mEq di Fosforo e 20 mEq di Potassio. L’infusione deve avvenire alle dosi di 0,08-0,16 mmol/Kg, diluite in 500 mL di soluzione salina allo 0,45%, somministrata in 6 ore e interrotta non appena la Fosforemia è > 2 mg/dL. Effetti collaterali: ipocalcemia, ipotensione. Evitare l’associazione, nella stessa soluzione, del Calcio e del Fosforo. Controindicazioni: iperfosfatemia, ipoparatiroidismo, insufficienza renale, necrosi tissutali, ipercalcemia. Il latte scremato è ben tollerato e contiene 4 g di fosforo inorganico per litro. Spesso il paziente ipofosfatemico è anche ipopotassiemico e ipomagnesiemico. Approvato dall’EMA per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked Burosumab Crysvita impiegabile nei bambini da 1 a 17 anni (EMA.europa. eu 2020).

10. IPERFOSFATEMIA

Trattamento delle cause: ipervitaminosi D, eccesso di introduzione es con lassativi, rabdomiolisi, chemioterapia, acidosi, insufficienza renale cronica, ipoparatiroidismo, acromegalia ecc. I valori della fosfatemia dovranno essere > 6 mg/100 mL o 1,9 mmol/L. Un’iperfosfatemia da ipertrattamento di uno stato di ipofosfatemia può precipitare un attacco acuto di tetania.

Terapia

Idratare e forzare la diuresi con Acetazolamide 500 mg/6h per os o ev. Dialisi in caso di insufficienza renale. Diminuire il Fosforo nella dieta, < 800 mg /die, questo può comportare un’indesiderata restrizione proteica infatti ogni grammo di proteine contiene 16 mg di fosforo. Somministrare dei bloccanti dell’assorbimento intestinale del fosforo per os, tipo Carbonato di calcio alle dosi di 0,5-1,5 g ai pasti. Il Sevelamer Renagel o Renvela cpr 800 mg, resina a scambio ionico che non provoca ipercalcemia, è più efficace anche se più costoso, è insieme al lantanio ancora in attesa di prove di superiorità (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Impiegato in pazienti dializzati, portatori di protesi biologiche cardiache, ne rallenta la calcificazione. Approvata una formulazione chelante il fosfato dalla FDA l’Ossidrossido ­sucroferrico Velphoro,cpr 500 mg, alle dosi di 1500 mg/die (The Med. Letter 1449; 2014). Approvato dall’EMA nei bambini ≥ 2 anni con malattia renale cronica stadi 4-5 o in dialisi (EMA.europa.eu 2020). Sconsigliabili, anche se efficaci, gli antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio per il rischio di tossicità da alluminio e Magnesio (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Sotto studio l’idrossicarbonato di Magnesio e Ferro e l’MCI-196, una resina a scambio anionico non metallica (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. DISIDRATAZIONE Rivedere anche cap 40. Ricordiamo che delle mucose orali secche sono più indicative per un respiro con la bocca che di uno stato di disidratazione.

Ipotonica (Natriemia < 125 mEq/L)

La perdita di sali è superiore a quella di acqua, con conseguente ridotta osmolarità extracellulare e passaggio di liquidi nello spazio intracellulare.  controllo del peso corporeo  se c’è shock e anuria si somministri in 1-2h 30-50 mL/Kg di Ringer lattato e dell’albumina al 5%, continuare successivamente con 10 mL/ Kg/h di Ringer lattato. Se è sintomatica per iponatriemia si somministri ipertonica salina al 3% (513 mEq/L di sodio) o all’1,5% (256 mEq/L di

200

22. Alterazioni elettrolitiche

sodio) alle dosi di 5 mEq/Kg/h. La seguente formula ci può dare un’idea della dose da somministrare: Deficit di sodio = (Natriemia normale – Natriemia attuale) × (Kg di peso) × (0,6)

Isotonica (Natriemia compresa tra 130 e 150 mEq/L) È il tipo più frequente. Ringer lattato o fisiologica 0,5-1 L in 1-2 ore e quindi valutare la pressione arteriosa, la venosa centrale e lo stato clinico del paziente (cute, mucose, sensazione di sete ecc), diuresi e pressione venosa centrale. Ipertonica (Natriemia > 150 mEq/L)

Verrà fatto un rimpiazzo idrico lentamente (oltre 48h) per il rischio di edema cerebrale e convulsioni (Bissler, Current Therapy 2003). Vengono impiegate soluzioni glucosate e fisiologiche ipotoniche, es all’0,45% (77 mEq/L di sodio), alle dosi di 10-20 mL/Kg nella prima ora e 10 mL/ Kg nelle successive 4 ore. Al fine di abbassare la natriemia e quindi ­l’iperosmolarità potranno essere associati diuretici che favoriscono l’eliminazione del sodio (es Canreonato di potassio). Lo scopo è quello di ridurre la concentrazione di Sodio di 10 mEq/die. Se la natriemia è superiore a 180 mEq/L è preferibile ricorrere alla dialisi. Tab. 22.11.1 Grado Lieve Moderata Grave

Disidratazione (Frachek-Roa, Current Therapy 2004) Neonato

Bambino

5% 10% 15%

3% 6% 9%

ALTERAZIONI DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE

23

Tab. 23.0.1

BE

pCO2

pH

Acidosi metabolica Acidosi respiratoria Alcalosi metabolica Alcalosi respiratoria

È N Ç N

N Ç N È

È È Ç Ç

N = Normale o lieve variazione compensatoria di senso contrario. Valori arteriosi normali: BE = 0; pCO2 = 35-45; pH = 7,38-7,43.

Il quadro sopra riportato illustra schematicamente le principali situazioni di alterato equilibrio acido-base, è chiaro che spesso si possono avere contemporaneamente sia alterazioni respiratorie che metaboliche. a) Il Bicarbonato di sodio è il farmaco di scelta nell’acidosi metabolica. Il dosaggio viene calcolato in base al peso e al deficit di HCO3– il cui valore normale è 25 mEq/L. (1 mEq/L = 1 mmol/L) mEq di Bicarbonato da somministrare = (peso in Kg) × (0,4) × ([HCO3– ] desiderato — [HCO3–] misurato). Della dose calcolata se ne somministra solo il 50% in 3-4h e quindi si rivaluta il quadro. Es [HCO3– ] = 10 mEq/L in un paziente di 60 Kg: mEq di Bicarbonato da somministrare = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 mEq. Si somministreranno 180 mEq e quindi si rivaluterà il quadro. La correzione va fatta lentamente perché il bicarbonato provoca la penetrazione del K all’interno delle cellule, con secondaria ipopotassiemia (spesso è necessario associare del Potassio) e ipernatriemia. La correzione di un’acidosi ematica fatta troppo rapidamente può aggravare un’acidosi liquorale dato che non passa la barriera emato-encefalica. Il trattamento va sospeso per valori di bicarbonati > 20 mEq/L. La somministrazione di tale farmaco, a un dosaggio superiore a 3 mEq/Kg/h, può provocare un coma iperosmolare. Il farmaco viene abitualmente diluito in soluzione glucosata al 5%. Nei casi lievi pH >7,2 e HCO3 <10-15 mEq/L la correzione elettrolitica è sufficiente.1 fiala di bicarbonato 8,4% = 10 mL = 10 mEq. b) Trometamolo Thamesol: farmaco raramente impiegato. È, a differenza del bicarbonato, un alcalinizzante intracellulare. Entra passivamente all’interno delle cellule e viene eliminato molto lentamente richiamando acqua all’interno di esse. La sua azione non inizia prima di 20 min e si completa in 6h. 3 mL di Tham = 1mEq. mL di Tham da somministrare = (Kg di peso) × ([HCO3– ] desiderata – [HCO3– ] misurata) Per avere la stessa correzione ottenibile con il bicarbonato occorre somministrare una quantità di liquidi 3 volte superiore. Effetti collaterali: a dosaggi superiori a 0,5 g/Kg può comparire ipoglicemia, sudorazione, alterazioni del respiro, sonnolenza, nausea, vomito, diuresi osmotica ed iperpotassiemia nei pazienti anurici o uremici. Pericolo di apnea sotto i 6 anni di età. Se stravasa può dare necrosi del sottocutaneo. c) Lattato di sodio: può essere utile nelle acidosi metaboliche cerebrali perché, a differenza dei due precedenti, attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. È controindicato in caso di shock, ipossia, insufficienza epatica, perché può esserci un’alterazione della sua trasformazione in bicarbonato. Il suo impiego è molto limitato. mL di Lattato da somministrare / 12h = 0,06 × (40 – pCO2) × (Kg di peso)

* 1 fiala di Lattato = 10 mL = 20 mEq.

202

23. Alterazioni dell’equilibrio acido base

1. ACIDOSI Acidosi lattica: vedi cap 66.

Acidosi metabolica acuta

Trattare le cause, quali shock, diabete scompensato, insufficienza renale ecc. I pazienti con acidosi acuta andranno trattati con bicarbonati se pH < 7,2 e concentrazione di bicarbonati <10 mmol/L, valutando sempre il rischio di ipernatriemia.

Acidosi metabolica cronica

Si riscontra di solito nelle insufficienze renali. Anche se inizialmente è lieve (pH: 7,35 e Bicarbonati 18-23 mEq/L) occorre una precoce terapia per prevenire l’osteomalacia. Si potrà somministrare del bicarbonato per os alle dosi di 2-4 g/ die (24-48 mEq/die) tenendo presente, però, il rischio di sovraccarico idrico e ipocalcemia. Alcuni pazienti presentano ipofosfatemia e la somministrazione di fosfato per os aumenta l’escrezione di acidi con miglioramento dell’acidosi.

Acidosi tubulare renale

 Tipo I o Distale: dovuta all’incapacità di mantenere un normale gradiente a livello del nefrone distale. Vi è indicazione alla terapia alcalinizzante (di solito 1-3 mEq/ Kg/die), che oltre a correggere l’acidosi, contrasterà la perdita di K e Ca.  Tipo II o Prossimale: dovuta ad un alterato riassorbimento del bicarbonato a livello del tubulo prossimale. Il trattamento andrà riservato ai casi più gravi e fatto con alte dosi di alcalinizzanti (6-10 mEq/Kg/die) associate al Potassio (in questo caso la terapia alcalinizzante ne aumenta le perdite).  Tipo III o Acidosi ipercalcemica: abitualmente, con la correzione dell’ipercalcemia, persiste uno stato di acidosi lieve che non richiede terapia.

Acidosi respiratoria

Il trattamento principale deve consistere nel miglioramento della ventilazione. Dato che un abbassamento del pH tende a far aumentare le resistenze polmonari, l’impiego del bicarbonato può essere utile, occorre tuttavia cautela poiché il bicarbonato somministrato si trasformerà in CO2. Occorre ricordare come, in presenza di ipercapnia, la correzione di un’ipossia mediante ossigeno può privare il paziente dell’unico stimolo ancora presente per il centro respiratorio e determinare un’ipoventilazione ancora più grave con conseguente narcosi da CO2 e morte. Nel caso di tossicodipendenti può essere utile il Naloxone (vedi cap 90 overdose da stupefacenti).

2. ALCALOSI Alcalosi metabolica

Nella maggioranza dei casi il trattamento consiste nell’arrestare la fuga (digestiva o renale) di acidi, nell’idratazione e nella somministrazione di potassio. Es l’alcalosi metabolica da perdita di HCl (vomito gastrico) va corretta con soluzioni di Cloro che fanno diminuire la concentrazione plasmatica di HCO3. L’alcalosi da perdita di Potassio va corretta con soluzioni di Potassio (infatti nell’alcalosi Kaliopenica il rene elimina idrogenioni per risparmiare ioni Potassio) questa è una tipica situazione in cui la correzione di una turba elettrolitica corregge anche quella acido-base. La terapia farmacologica a base di HCl (più rapido) o Cloruro di Lisina o Acetazolamide 200-500 mg/4-6h ev è riservata ai casi più gravi: pH > 7,6 e bicarbonati > 40-45 mEq/L o NH4Cl convertito in urea a livello epatico. mEq di HCl da somministrare = peso in Kg × 0,3 × BE (mEq/L) da somministrare in una vena centrale. Nelle forme refrattarie si ricorre alla dialisi.

Alcalosi respiratoria

La terapia sarà essenzialmente eziologica (encefaliti, meningiti, anemie, acidosi metaboliche, intossicazione da salicilati, stati ansiosi, neurosi, iperventilazione meccanica ecc).

24

ALIMENTAZIONE PARENTERALE  Per approfondire Wanten, BMJ 342, 1447; 2011

I pazienti con malnutrizione proteica sottoposti a gravi stress hanno un’aumentata morbilità e mortalità. Il digiuno può essere la causa iniziale di una sepsi o di una MOF (disfunzione poliorgano). L’alimentazione parenterale è indicata solo quando l’alimentazione per os è inadeguata per più di 5-7 gg o è controindicata, es ostruzioni o sanguinamenti intestinali, ileo, peritonite, fistole intestinali, sindromi da malassorbimento, enteriti, gravi stati catabolici, ustioni > 30-50%, pancreatiti ecc (Mogensen, Current Therapy 2017). L’alimentazione enterale mantiene la normale flora microbica, l’integrità della mucosa intestinale (fondamentale per il trofismo del villo), la secrezione di enterormoni. Riduce la mortalità, è più semplice, più economica, più fisiologica e più tollerata. “Se l’intestino funziona, usalo!” (Salloum, Current Therapy 2003). Tab. 24.0.1

Protocollo di alimentazione parenterale (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Il tratto intestinale può essere usato con efficacia e sicurezza? SÌ

NO

Supporto è richiesto per > 6 sett?

Nutrizione parenterale

Supporto richiesto per > 2-3 sett?

SÌ

NO

Enterostomia

Tubo nasoenterico

SÌ

NO accesso periferico adeguato e tolleranza ai fluidi?

alto rischio di aspirazione? SÌ Tubo naso-duodenale

NO

NO Tubo naso-gastrico

Vena centrale

SÌ Vena periferica

Per valutare lo stato nutrizionale del paziente è utile controllare il rapporto tra l’escrezione urinaria nelle 24h della Creatinina confrontata con i valori standard. Se il rapporto è > 80% la malnutrizione è lieve, se è compresa tra 60 ed 80% è moderata, se < 60% è grave. Utile anche la valutazione della concentrazione dell’Albumina (che ha un’emivita di 20 gg) o della ­Trasferrina (emivita 10 gg), della Prealbumina (che ha un’emivita di 2-3 gg (vedi sotto), della proteina legante il retinolo (Mogensen, Current Therapy 2017). Esistono in commercio dei preparati per alimentazione nasogastrica in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive, come pure preparati costituiti da componenti elementari che richiedono minor lavoro digestivo e producono meno scorie e minor volume fecale. Queste ultime soluzioni saranno particolarmente utili in quei pazienti che, oltre a

204

24. Alimentazione parenterale

presentare un’alterata funzionalità intestinale, presentano anche fistole intestinali, es Morbo di Crohn. Sono costose e richiedono spesso un periodo di adattamento del paziente per la loro alta osmolarità; nei primi giorni possono provocare diarrea, andranno quindi diluite del 50%. Abitualmente l’apporto calorico è di 1 Kcal/mL. L’alimentazione enterale può risultare utile anche se parziale. Tab. 24.0.2            Malnutrizione Albumina g/dL Prealbumina mg/dL Trasferrina mg/dL Linfociti /mm3

Lieve

Moderata

Grave

2,8-3,2 10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

Tab. 24.0.3

Zuccheri g %

Proteine g %

Grassi g %

Osmolosio mOsm/L

Calorie Kcal/mL

Prenutrisond Nutrisond

6 45 12 45

2 18 4 18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

Nella maggioranza dei casi è possibile e preferibile ricorrere a cibi freschi omogeneizzati. Tenere sempre presente il rischio di esofagiti da reflusso, di ulcere da decubito (preferibili sondini sottili in silastic) e di aspirazione di succo gastrico con conseguente sindrome di Mendelson (specie nei pazienti in coma). Tale rischio si attenua se a) si aspira dell’aria prima di introdurre il pasto b) si riduce il volume di questi (es 300 mL) c) si aumenta il numero delle somministrazioni (es ogni 3h). L’alimentazione enterale può essere somministrata tramite sondino gastrico ma abitualmente per periodi < 6 settimane. È facile da inserire, permette la somministrazione in boli e di cibi ipertonici, ma può presentare facilmente rigurgiti. Il sondino digiunale (più difficile da inserire, richiede la somministrazione in continuo, preferibilmente di cibi non ipertonici, ma i rigurgiti sono più rari). L’alimentazione digiunale è indicata quando quella gastrica non è tollerata, in pazienti a rischio di rigurgiti e aspirazione, quando è richiesta un’alimentazione enterale precoce. La posizione del sondino va confermata radiologicamente prima di iniziare l’alimentazione enterale, dato che i vari metodi (auscultazione, aspirazione dei succhi con misurazione del pH, accettazione da parte del paziente) non sono affidabili. Per alimentazioni enterali > 6 settimane si ricorre a sonde gastrostomiche o digiunostomiche posizionate endoscopicamente o chirurgicamente.

Alimentazione parenterale

Non confondere i termini:  Alimentazione parenterale totale: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale.  Alimentazione parenterale completa: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale ed è in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive del paziente.  Inserire un catetere transvenoso a tre vie fino in atrio destro o per lo meno in vena cava, preferibile la incannulazione della succlavia sinistra più facile da inserire e più tollerata dal paziente, per diminuire il rischio di flebiti chimiche, poiché la maggior parte delle soluzioni usate hanno un pH acido. Le vene periferiche possono essere impiegate solo per brevi periodi

205

24. Alimentazione parenterale

(10-14 gg), perché non sopportano osmolarità superiori a 900 mOsm/L rispetto ai 1.800 mOsm/L delle soluzioni abitualmente impiegate. Tab. 24.0.4

Calorie (Kcal) Proteine (g) Volume (mg) Durata Zuccheri Proteine Grassi Osmolarità (mOsm/L)

Alimentazione parenterale Centrale

Periferica

2000-3000 variabile 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

Prima di iniziare la nutrizione parenterale è importante controllare e correggere eventuali squilibri elettrolitici (Mogensen, Current Therapy 2017). In passato si usavano complessi protocolli per l’inizio della terapia, oggi si preferisce iniziare con la composizione abituale somministrata più lentamente. Pesare quotidianamente il paziente, le variazioni del peso saranno molto utili per valutare l’alimentazione e lo stato di idratazione. Un’iperalimentazione, con eccesso di calorie, può essere pericolosa perché aumenta la lipogenesi e determina depositi di grasso nel fegato. Preferibile la somministrazione notturna che lascia libertà di movimento durante il giorno (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La nutrizione parenterale per più di 1 mese aumenta il rischio di colostasi (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).  Il fabbisogno calorico varia in base alle condizioni cliniche del paziente, per cui in un paziente a riposo è circa 25-30 Kcal/ Kg mentre in un paziente critico, intubato, il fabbisogno è di 20-25 Kcal/kg (Mogensen, Current Therapy 2017) e il potere calorico delle varie sostanze è: proteine 4 cal/ g, zucchero 4 cal/g, grassi 9 cal/g, alcool 7 cal/g. Nei bambini il fabbisogno è: 3 anni: 1.100 cal/die; 5 anni: 1.400 cal/die; 7 anni: 1.600 cal/die; 9 anni: 1.800 cal/die; 11 e più: 2.000 cal/die. Tale fabbisogno aumenta del 30% in caso di traumi, del 60% nelle sepsi e del 100% nelle ustioni; anche se recenti lavori evidenzierebbero un aumento non superiore al 20%. Il fabbisogno energetico in caso di alimentazione ev è del 10-15% inferiore per minore consumo energetico per mancanza di digestione, assorbimento e defecazione. Abitualmente il rapporto è: 50% zuccheri, 30% grassi, 20% proteine, ma, nelle alimentazioni parenterali, è spesso mutato in 45-60% per gli zuccheri, 25-40% per i grassi e 8-15% per le proteine. Il rapporto calorie (apportate con zuccheri e grassi)/N abitualmente deve essere attorno a 150 (180-100). Ogni 6,25 g di proteine è uguale ad 1 g di N.  Il fabbisogno idrico Il fabbisogno giornaliero medio è 1.200 mL/m2 /die o 50 mL/m2 /h. La perspiratio insensibilis è 500-800 mL/m2 /die in condizioni basali. In caso di febbre aumentare di 100-150 mL/grado di temperatura sopra i 37º/die. Nei bambini varia in rapporto: 1) all’età: 2) al peso Neonato (prime 24h) Prima settimana 0-6 mesi 1/2-5 anni 5-10 anni > 10 anni

60 mL/Kg < 10 Kg 60-120 mL/Kg/die 10-20 Kg 120 mL/Kg/die 100 mL/Kg/die > 20 Kg 70 mL/Kg/die 50 mL/Kg/die

100 mL/Kg/die 1.000 mL + 50 mL/Kg per ogni Kg sopra 10 1.500 mL + 20 mL/Kg per ogni Kg sopra 20

206 Tab. 24.0.5

24. Alimentazione parenterale Composizione delle principali soluzioni impiegate (valori riferiti a 1.000 mL) g di zucchero

Glucosata 5% Glucosata 20% Salina 0,9% Isolyte M Isolyte E Isolyte G Ringer Ringer lattato Darrow Lattato di Na M/6 Normosol R/K

50 200

50

Na

Cl

K

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

98

30

Ca

HCO3

5 4,6 3

Mg

3 28 53 167 75

3

Fiale: KCl (7,5%) f 10 mL = K 10 mEq, Cl 10 mEq Na-Lattato f 10 mL = Na 20 mEq, Lattato 20 mEq KCl (14,9%) f 10 mL = K 20 mEq, Cl 20 mEq Bicarbonato f 10 mL = Na 10 mEq, BicarboK-Lattato f 10 mL = K 20 mEq, Lattato 20 mEq nato 10 mEq K-Fosfato f 10 mL = K 20 mEq, Fosfato 20 mEq Magnesio-Calcio f 10 mL = Mg 6 mEq, Ca 4 NaCl f 10 mL = Na 20 mEq, Cl 20 mEq mEq, Cl 10 mEq Lisina-Cl f 10 mL = Cl 10 mEq, Lisina 10 mEq

Questi valori sono validi purché non ci siano perdite anormali o preesistenti deficit o inadeguata funzionalità renale.

Fabbisogno proteico Le proteine sono fondamentali per la sintesi degli enzimi, delle proteine strutturali e degli anticorpi. Il contenuto proteico totale in un soggetto di 70 Kg è circa 10 Kg con un turnover medio del 3%/die. 6,25 g di proteine corrispondono a 1 g di azoto (N) (Mogensen, Current Therapy 2017). Fabbisogno abituale: Adulti: 1-1,5 g/Kg/die di proteine o 90 mg di aminoacidi o 9 g di N/die; Bambini: 0,2 g/Kg/24h di azoto o 2-3 g di proteine o 330 mg di aminoacidi/Kg/die. L’apporto proteico dovrà contenere necessariamente gli aminoacidi essenziali, quelli cioè che l’organismo non è in grado di sintetizzare (Fenilalanina, Leucina, Isoleucina, Istidina, Lisina, Valina, Metionina, Triptofano o Treonina). Il fabbisogno aumenta in condizioni di stress (sepsi, ustioni, traumi ecc): 1,5-2,5 g/ Kg/die. Il loro uso è imperativo nelle alimentazioni parenterali di durata superiore a 1 settimana per evitare la metabolizzazione delle proteine strutturali (autocannibalismo). Esistono diverse preparazioni espresse in percentuale (g/100 mL di aminoacidi contenuti) es: Freamine 8,5%, gli aminoacidi sono 8,5 g/100 mL. Le preparazioni si differenziano anche in base al contenuto dei vari aminoacidi e conseguentemente delle indicazioni: soluzioni contenenti soltanto o prevalentemente aminoacidi essenziali sono indicate in caso di insufficienza renale, soluzioni con aminoacidi a catena ramificata o non aromatici (Leucina, Isoleucina e Valina) sembrano utili in caso di encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2). Particolarmente importanti sono la Glutammina, Glicina e l’Arginina che ridurrebbero le infezioni e le MOF (Multi Organ Failure). Queste soluzioni differenziate sono abitualmente più costose e non hanno dimostrato vantaggi significativi. In ogni caso la quantità di aminoacidi essenziali deve rappresentare almeno il 20% negli adulti e il 35% nei bambini. Es: Freamine III 8,5% fl. 500 mL contiene 85 g di aminoacidi per litro, ha un’osmolarità di 860 mOsm/L e apporta 340 Kcal/L. Freamine E (non in commercio in Italia) soluzione di aminoacidi essenziali. Aminoacidi a catena ramificata soluzione ricca di aminoacidi a catena ramificata o non aromatici e povera di aminoacidi aromatici (Triptofano, Tirosina e Fenilalanina). Non infondere a veloci

207

24. Alimentazione parenterale

tà > 300 mL/h. Gli aminoacidi ramificati sono metabolizzati dai muscoli scheletrici, facilitano la sintesi proteica e diminuiscono forse il catabolismo, sono una fonte di energia diretta per i muscoli, cosa importante quando l’utilizzazione intracellulare del glucosio è alterata es traumi, sepsi, mentre non sembra che offrano vantaggi negli stati normali. Gli aminoacidi tipo leucina e valina sembrano stimolare la respirazione.  Fabbisogno di glucosio Il fabbisogno è 80 g/m2 /die o 2-5 g/Kg/die. Iniziare con 2 mg/Kg/min, non somministrare a velocità superiore a 5 mg/Kg/min altrimenti si ha glicosuria e viene stimolata la lipogenesi anziché la glucossidazione e si può contribuire a una steatosi epatica. Le glucosate ad alta concentrazione vanno somministrate solo in vene «centrali». Si inizia con basse concentrazioni tipo 5% e si sale con il passare dei giorni fino al 50%. Anche la sospensione deve avvenire lentamente per il rischio di ipoglicemia. Ogni grammo di carboidrati per via enterale apporta 4 Kcal, per via parenterale 3,4 Kcal. La richiesta standard di Insulina da somministrare in rapporto al Glucosio è 1 U/4 g ma anche quantità minori possono essere sufficienti, è opportuno iniziare con 0,2-0,3 U/4 g di zuccheri. Sorbitolo, alcool zuccherino è metabolizzato, indipendentemente dall’insulina, prima a fruttosio e poi a glucosio. Xilitolo, alcool zuccherino è poco raccomandato per i suoi effetti collaterali: acidosi lattica e iperuricemie. Tab. 24.0.6

Osmolarità delle varie soluzioni glucidiche espresso in mOsm/L Glucosata » » » »

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

Fabbisogno lipidico Dotati di un alto potere energetico, ma la loro somministrazione ev provoca facilmente disturbi (tachicardia, ipotensione, rossore), si consiglia quindi una somministrazione molto lenta (non meno di 3h) e non superiore ai 100 mg/Kg/h, abitualmente 0,03-0,05 g/Kg/min. Intralipid al 10% 1.000 cal/L; al 20% 2.000 cal/L. Fabbisogno <1 g/Kg/ die, altrimenti interferisce con la funzione reticolo-endoteliale. Circa 3000 kcal/sett (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La bassa osmolarità li rende particolarmente utili in caso di iperosmolarità plasmatica. Di solito, sotto forma di lipidi, si somministra il 20-40% del fabbisogno non proteico due volte/sett. Questo non dovrebbe superare mai il 60%. 500 mL di Intralipid al 10% 2-3 volte/ sett sono sufficienti per un adulto in condizioni normali. Il 1º giorno, in un adulto, si somministrino 20 g (200 mL al 10%) e, se sono ben tollerati (i valori dei lipidi sono nella norma dopo 24h), aumentare progressivamente fino al fabbisogno. Fondamentali gli acidi grassi polinsaturi essenziali PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) a lunga catena che l’uomo non è in grado di sintetizzare (per questo definiti essenziali) e fondamentali per l’integrità delle membrane cellulari: l’acido linoleico, precursore degli ϖ-6 e l’acido linolenico, precursore degli ϖ-3 (vedi cap 69). Fabbisogno: 3% delle calorie lipidiche totali. L’impiego di lipidi nei pazienti eparinizzati determina un aumento degli acidi grassi liberi che può provocare aritmie. Approvato dal FDA Omegaven trigliceridi dell’olio di pesce f ev (non in commercio in Italia) come fonte di calorie e acidi grassi nei pazienti pediatrici con colestasi associata alla nutrizione parenterale (Drugs@FDA 2018).



560

* Espressi come grammi per sacca da 235 mL. § Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

Trauma Cal

2,0

635

640

Nepro

Deliver

2,0

615

Suplena

1,5

2,0

1,5

1,06

440

1,0

490

Glucerna

1,06

1,06

Choice DM

375

Osmolite HN

1,0

1,06

1,06

Pulmocare

470

300

Ensure

310

270

Ultracal

Isocal

300

Osm (mOsm/Kg acqua) Cal (cal/mL)

Jevity

Prodotto

Tab. 24.0.7

34

47

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

40

32

29,1

35,9

Carboidrati *

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Proteine *

16,2

24

22,7

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

Grassi *

280

190

197

186

310

202

220

220

200

125

219

220

Na §

330

400

251

265

410

428

370

370

370

310

373

370

K§

Indicata in pazienti con elevato fabbi-sogno metabolico

Indicata per ridurre la somministrazione di liquidi, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti in dialisi, basso contenuto di elettroliti

Indicata in pazienti in predialisi, basso contenuto di elettroliti

Riduce la produzione di anidride car-bonica, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Isotonica, bassa in residui, elevato contenuto di azoto

Bassa in residui

Isotonica, bassa in residuo, contiene trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigiceridi a media catena

Commenti

Confronto fra diversi prodotti per alimentazione enterale

208 24. Alimentazione parenterale

24. Alimentazione parenterale Tab. 24.0.8 u u u u u u

209

Vantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

bassa osmolarità 280 mOsm/Kg HO2 molta energia in poco volume previene il deficit di acidi grassi polinsaturi ridotto il rischio di fegato grasso perché è ridotta la lipogenesi epatica del glucosio la produzione di CO2 è inferiore del 40% per unità di energia somministrata il costo dell’immagazzinamento dell’energia derivata è trascurabile

Tab. 24.0.9

Svantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u  interferenza con la funzione dei neutrofili, macrofagi e del sistema reticoloendoteliale u  alterazione della coagulazione, trombocitopenie, aumento del tempo di protrom-

bina e del tempo parziale di tromboplastina

u  ridotta diffusione polmonare dell’ossigeno

u  competizione tra acidi grassi, bilirubina e farmaci per i legami albuminici. Nei

neonati possono distaccare la bilirubina indiretta dall’albumina e aumentare il rischio di chernittero. u  aumento delle lipoproteine a bassa densità

Abitualmente questi svantaggi vengono ovviati iniziando con quantità ridotte e monitorizzando i Trigliceridi. Non aumentare il dosaggio se > 250 mg/dL e non impiegare se > 400 mg/dL per il rischio di pancreatiti. Visto gli effetti collaterali e dato che le carenze lipidiche non si manifestano che dopo alcune settimane, il loro impiego come principale fonte energetica è di solito limitato ai neonati (che utilizzano il glucosio meno efficacemente degli adulti) e ai pazienti ipercapnici per insufficienza respiratoria (nei quali si può temere un aumento della CO2 da parte del metabolismo glicidico). Il loro impiego è comunque limitato alle terapie protratte. Sono particolarmente utili nei casi in cui c’è intolleranza agli zuccheri, sepsi, pancreatiti, diabete, alimentazioni prolungate oltre le 2-3 settimane, pericolo di sovraccarico (es scompenso cardiaco). Controindicazioni: gravi alterazioni del metabolismo lipidico come quando c’è un grave danno epatico e shock.

Alcool etilico Il suo potere calorico è 7 cal/g e si possono somministrare fino ad 1 g/Kg purché non vi siano lesioni epatiche o shock. È bene associare l’alcool a glucosate es Normosol 900 cal/L. Non somministrare l’alcool etilico a dosi superiori a 0,1 g/Kg/h.  Elettroliti Na: fabbisogno giornaliero 50-80 mEq/m2 /die. K: fabbisogno giornaliero 50 mEq/m2 /die più 4-5 mEq/g di azoto somministrato. Cl: 50-100 mEq/m2 /die. L’integrazione di Calcio, Fosforo e vitamine è necessaria dopo una settimana di terapia parenterale. Mg: 10-15 mEq/m2 /die. Ca: di solito non necessario, eventualmente somministrarlo a parte. Rivedere tabella cap 22 par 1. P: in genere 15 mmol/800 Kcal di glucosio.  Polivitaminici e minerali La loro somministrazione è indispensabile per alimentazioni parenterali protratte per più di una settimana. 

Vit. A: 2.000 U lattanti, 5.000 U più grandi. Vit. D: 400 U (in caso di intossicazione sospendere la somministrazione, somministrare diuretici e cortisonici, fare terapia sintomatica). Vit. E: 10 U. Vit. K: 1 mg. Vit. B1: 0,5 mg (neonati),

210

24. Alimentazione parenterale

1,5 mg (adulti). Vit. B6: 0,4 mg (neonati), 1,6 (adulti). Vit. PP: 8 mg (neonati), 20 mg (adulti). Ac. folico: 0,05 mg (neonati), 0,4 mg (adulti). Vit. B12: 5γ. Vit. C 30 mg (neonati), 100 mg (adulti). Minerali: zinco 2,5-5 mg, rame 0,5-1,5 mg, manganese 0,15-0,8 mg, cromo 0,010-0,015 mg, ferro 3 mg, selenio 20-40 γ, molibdeno 20-120 γ.  Evitare con ogni precauzione le infezioni.  Complicazioni: ipoglicemia, coma iperosmolare, ipomagnesiemia, acidosi metabolica, ipocloremia, iperammoniemia, ipofosfatemia, osteoporosi, infezioni. La tossicità da manganese e i depositi di manganese e rame sono peggiori in presenza di patologie epatiche (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Esempi di alimentazione parenterale in un uomo di 70 Kg Glucosata 50% (1.000 mL) + Aminoacidi 10% (1.000 mL) + Intralipid 20% (250 mL) + Vitamine, elettroliti, minerali. Pari a 16,8 g di azoto, 2.600 Kcal, rapporto N/cal =1/154; Kcal/mL =1,15; mOsm/L =1900. Possono essere mescolati in un’unica sacca e somministrati, 24h/24h. Iniziare l’infusione con 25 mL/h, aumentare di 25 mL/8h avendo cura che la glicemia non superi i 200 mg/dL fino a 120 mL/h. Altro esempio: Glucosata 30% (750 mL) + Aminoacidi 5% (750 mL) +Intralipid 20% (500 mL). L’apporto di proteine è di 75 g, calorie non proteiche: 2.080 Kcal. Disponibili in commercio preparati contenenti i vari componenti: Kabiven 1000 mL contengono: lipidi (olio di soia) 39 g, glucosio 97 g, aminoacidi 33 g con un potere calorico di 910 kcal, osmolarità 1060 mosm/L. Tab. 24.0.10

Fabbisogni giornalieri

Fabbisogno giornaliero

Adulti (per Kg)

Neonati e bambini (per Kg)

Acqua Calorie Aminoacidi Proteine Zuccheri Grassi Sodio Potassio Calcio Magnesio Cloro Fosforo

30-35 mL 35-40 90 mg 1g 2g 2g 1 mEq 1 mEq 0,5 mEq 0,12 mEq 2 mEq 1 mEq

100 mL 9-120 330 mg 2-3 g 12-18 g 4g 2-4 mEq 2-3 mEq 1 mEq 0,25 mEq 2-4 mEq 2 mEq

Nota: Somministrare zuccheri e/o grassi, in rapporto tale con le proteine da utilizzare quelle esogene e non quelle endogene. L’aggiunta, inoltre, di 1 unità di Insulina per ogni 4 g di zucchero favorisce l’utilizzazione non solo di questo ma anche degli aminoacidi. Farmaci quali Albumina, antistaminici, Eparina, Ferro, Destrano, Insulina, Metoclopramide possono essere aggiunti alle soluzioni parenterali. Nel caso il paziente presentasse una iperglicemia tardiva dopo giorni di stabilizzazione sospettare un’infezione. Lo schema sotto riportato potrà servire come guida nella richiesta di analisi ematochimiche e urinarie durante un’alimentazione parenterale. Tab. 24.0.11

Analisi Elettroliti sierici Azotemia Glicemia Equilibrio acido-base Ammoniemia Protidemia, elettroforesi Emoglobina Glicosuria Globuli bianchi Coltura Altri esami

Inizio

In seguito

3-4/sett 3/sett secondo necessità 3-4/sett 2/sett 1/sett 2/sett quotidiana su indicazione su indicazione su indicazione

2-3 sett 2/sett idem 2-3/sett 1/sett 1/sett 2/sett biquotidiana idem idem idem

ANGINA PECTORIS

25

Il dolore stenocardico è l’espressione più appariscente della discrepanza tra le richieste di ossigeno da parte del miocardio e le possibilità di apporto da parte del letto coronarico. È ormai noto che non esistono i coronarodilatatori bensì i vasodilatatori, i quali possono risolvere un attacco anginoso non solo perché aumentano l’apporto ematico al miocardio ma anche perché diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio stesso; alla vasodilatazione, infatti, fa seguito un minor ritorno venoso con conseguente minor riempimento ventricolare e minore lavoro cardiaco. Si registra inoltre un calo della pressione telediastolica ventricolare sinistra che ostacola l’irrorazione miocardica. Il calo della pressione arteriosa, conseguente al diminuito ritorno venoso, determina un’ulteriore diminuzione del lavoro cardiaco.

1. TERAPIA DELL’ATTACCO ANGINOSO  Per approfondire Cooper, BMJ 340, 1118; 2010

È consigliabile la posizione seduta. L’ortostatismo facilita infatti la sincope e il clinostatismo aumenta il ritorno venoso e conseguentemente il lavoro cardiaco. Valutare una dose singola di 300 mg di Aspirina e l’uso di oppioidi ev (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Somministrare ossigeno solo se necessario (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Nitroglicerina Trinitrina cf 0,3 mg. Somministrata per via sublinguale rimane il farmaco principe. Si inizia con piccole dosi perché provoca cefalea e ipotensione ortostatica. Tali effetti con il tempo divengono sempre più rari e ciò permette un eventuale aumento dei dosaggi. La Trinitrina va presa prontamente appena insorge dolore anginoso, l’azione inizia dopo 2-5 min e dura 15-30 min (The Med. Letter 1360; 2011). Una seconda dose, se non si è ottenuto beneficio, può essere assunta dopo 5 min. In genere il dolore scompare in 45 s-2 min. Se dopo 3 confetti o 20 min l’attacco non è risolto, può essere in atto un infarto. I nitrati devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (Tobin, Current Therapy 2020). La Trinitrina andrebbe somministrata, anche profilatticamente, 5-10 min prima che il paziente compia uno sforzo che abitualmente scatena l’attacco anginoso (salire le scale, rapporto sessuale, pasto abbondante) (The Med. Letter 1360; 2011). Non dà assuefazione (a meno che non si abbiano concentrazioni ematiche costanti 24h/24h). Può perdere efficacia con il tempo, per cui è bene rimpiazzare i confetti ogni 3 mesi. È opportuno che il paziente porti con sé il quantitativo necessario per la giornata. In caso di mancato effetto occorre pensare: la diagnosi è errata, è aumentata la gravità dell’angina, il paziente ha un infarto, l’angina è nitrato-resistente, il paziente è ipossiemico o anemico, i confetti sono deteriorati. I nitrati possono alleviare anche dolori non anginosi, quali quelli da spasmi esofagei, da coliche biliari ecc. Utile l’impiego sotto forma di Spray Natispray (0,4 mg/erog) spruzzato sotto la lingua, sembra più rapida ma con la stessa durata di azione ed efficacia dei confetti (The Med. Letter 1360; 2011); inoltre:  può essere utilizzato anche con una sola mano  l’efficacia non è in relazione con lo stato di idratazione del cavo orale  le confezioni hanno una durata di 3 anni. Dosaggio 1-2 erogazioni ed eventuale ripetizione dopo 5 min con una dose massima di 3 spruzzi in 15 min (The Med. Letter 1360; 2011) La via ev, Nitroglicerina Bioindustria LFM f 5 mg/1,5 mL f 50mg/50ml, viene riservata al trattamento in ambiente ospedaliero dell’infarto complicato, dell’angina instabile, del vasospasmo coronarico, dell’edema polmonare acuto e delle crisi ipertensive.

212

25. Angina pectoris

2) Isosorbide dinitrato Carvasin Sublinguale cpr 5 mg è caratterizzato da un più lento inizio di azione ma da una maggiore durata (45-60 min). È di scelta nei pazienti edentuli o quando la Trinitrina è inefficace (vedi par successivo).

2. TERAPIA CRONICA Innanzi tutto vanno tenuti sotto controllo i fattori di rischio e i fattori precipitanti come l’anemia, l’ipertiroidismo, le tachicardie, le patologie valvolari ecc (Tobin, Current Therapy 2021):  Iperlipemia (vedi cap 69). Il trattamento dell’iperlipemia associata è utile sia per la prevenzione primaria che secondaria. Le LDL dovrebbero essere in pazienti coronaropatici < 70 mg/dL (Tobin, Current Therapy 2020). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della colesterolemia.  Ipertensione (vedi cap 32). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della pressione diastolica, gli ACE-inibitori riducono la frequenza di infarti e decessi sia in pazienti con ridotta frazione di eiezione cardiaca sia in pazienti con normale frazione di eiezione. Il target è una pressione ≤ 115/75 mmHg (Tobin, Current Therapy 2020).  Obesità e sindrome metabolica (vedi cap 70). La percentuale di infarti è 35-55% inferiore nei soggetti con peso normale.  Diabete (vedi cap 66). È il fattore più importante.  Iperomocisteinemia (vedi cap 72).  I cambiamenti dello stile di vita, adottati precocemente, possono ridurre notevolmente il rischio coronarico, prevenendo la comparsa di aterosclerosi (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011).  Evitare gli stati ansiosi (vedi cap 15).  La sospensione del fumo (vedi cap 34), che è il fattore di rischio più importante tra quelli modificabili e che deve essere l’obiettivo in tutti i coronaropatici (Tobin, Current Therapy 2020), determina nel 79% dei casi un aumento del peso corporeo, sia per aumento dell’appetito che per variazioni del metabolismo energetico, ma solo nel 10-14% dei casi questo è molto importante. Tab. 25.2.1   Confronto tra β bloccanti, nitrati e calcioantagonisti Effetto Dilatazione coronarica Dilatazione periferica Contrattilità miocardica Frequenza cardiaca Conduzione A-V

Nitrati 0/ 0/ 0

β bloccanti Nifedipina Verapamil Diltiazem 0

0/ 0

0/

Bepridil 0/ 0/

 Va associato un programma di attività fisica all’aria (camminare, nuotare ecc), per favorire la diminuzione del peso corporeo e dei lipidi plasmatici. L’attività fisica, anche solo 30-60 min 2-5 volte alla settimana, avrebbe un effetto benefico anche sull’endotelio.  Evitare gli Stress e tutte quelle condizioni che possono determinare la comparsa della crisi anginosa (basse temperature, eccessive libagioni, ecc). Ricordiamo che i viaggi aerei possono causare ipossie con riduzione anche del 3-4% della saturazione emoglobinica; sono consigliate precauzioni in caso di viaggi ad alta quota > 2438 m e con esposizioni > 3-9h e nei pazienti con comorbidità importanti.  Seguire una dieta opportuna, con uso moderato di sodio (vedi cap 32), alcool (vedi cap 69 par 1) e caffè (> 5/die aumenta il rischio coronarico).  Ridurre l’inquinamento ambientale. La maggior parte degli inquinanti, come il monossido di carbonio, diossido di azoto e anidride solforosa con PM≤10 e ≤2,5, aumentano il rischio di infarto miocardico.  Vaccinazione antinfluenzale (vedi cap 64 par 6).  Trattamento di eventuali condizioni aggravanti, quali tachicardie (vedi cap 30), ipertiroidismo (vedi cap 65), anemie (vedi cap 48),

213

25. Angina pectoris

scompenso cardiaco (vedi cap 31 par 1), valvulopatie associate, sospendere farmaci o droghe che possono essere fattori scatenanti, come la Cocaina, trattare patologie che aumentano la viscosità ematica come le Leucemie, le Policitemie e le Ipergammapatie. Molti sono i farmaci, presenti in commercio, utili nel prevenire o perlomeno nel ridurre gli attacchi anginosi. L’associazione di 2 o 3 classi di farmaci è abitualmente più efficace.

Terapia

1) Nitroderivati: Sono di prima scelta, insieme ai β bloccanti. Il meccanismo di azione è stato illustrato all’inizio del capitolo. Indipendentemente dalla formulazione, determinano tolleranza durante terapie protratte. I dosaggi vengono regolati caso per caso. Il mantenimento di concentrazioni ematiche costanti 24h/24h con un intervallo libero di 8-12h durante la notte è in grado di far regredire la tolleranza (Tobin, Current Therapy 2021). Se non è possibile la sospensione, occorre aumentare le dosi. Effetti collaterali: metaemoglobinemia (solo per alte dosi), disturbi gastrici, ipotensione, cefalea (si riduce dopo la prima settimana), manifestazioni cutanee, ipersensibilità e ipertensione endocranica. Controindicazioni: ischemia cerebrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica severa, stenosi mitralica, pericardite costrittiva. Cautela in caso di glaucoma ad angolo chiuso. Evitare sospensioni improvvise per il rischio di «rebound» e l’uso concomitante di alcolici che aumentano il rischio di ipotensioni. Evitare l’associazione con il Sildenafil (Viagra) che ne potenzia l’azione nell’arco delle medesime 24h. Nel caso in cui i Nitroderivati non siano sufficienti, da soli, a prevenire o diradare gli attacchi anginosi si potranno associare β bloccanti e/o calcioantagonisti a seconda dei casi. a) Nitroglicerina: reperibile in varie forme:  Unguento al 2%, somministrabile alle dosi di 1,5-7,5 cm (7,5-25 mg) ogni 4-6h. La durata di azione è 3-8h.  Cerotti per l’applicazione transdermica a lenta liberazione. L’inizio di azione è rapido (30 min) e la durata è di 24h. Dosaggio 5 mg/24h aumentabile fino ad un massimo di 30 mg/24h. Nitroderm TTS 5-10 e 15, Venitrin 5-10-15, (i numeri indicano la quantità in mg di sostanza liberata in 24h). Sviluppano rapidamente tolleranza e vanno quindi impiegati soltanto per 10-12h/die, es applicati la sera e rimossi al mattino ricorrendo durante il giorno ai prodotti per os o viceversa. Sembrano di elezione in caso di patologia intestinale e insufficienza epatica cronica.  Spray Natispray e cpr 0,3 mg sublinguali Trinitrina b) Isosorbide dinitrato Carvasin cpr sublinguali 5 mg, cps 10 mg (inizio di azione dopo 30 min e durata di azione 2-6h), cps 40 mg (da somministrare ogni 8-12h) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Isosorbide mononitrato Monoket, Monocinque cpr 20-40 mg. Metabolita attivo del precedente. L’inizio d’azione è dopo 30 min ma la durata è maggiore (7-12h) ed è completamente biodisponibile perché non c’è l’effetto « primo passaggio » epatico. Disponibili cpr a lenta liberazione che permettono un’unica somministrazione al giorno: Monoket Retard cps 50-60 mg, Ismo cpr 20 mg, Monocinque R cpr 50-80 mg, Duronitrin. Sembrano non indurre tolleranza. 2) β bloccanti: Sono indubbiamente, assieme ai nitrati, i farmaci più efficaci e di prima scelta se non ci sono controindicazioni (Tobin, Current Therapy 2021) (vedi cap 7 per la trattazione completa). Riducendo la frequenza e la forza di contrazione cardiaca diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio; inoltre, aumentano la durata della fase diastolica e quindi migliorano la perfusione coronarica con l’effetto di ridurre la mortalità e la probabilità di reinfarto (Tobin, Current Therapy 2020). Come effetti collaterali possono mascherare la tachicardia secondaria a ipoglicemia o dare broncospasmo, ipotensione ortostatica o vasocostrizione periferica, limitando così l’utilizzo di questi farmaci (Husted, Lancet 386,

214

25. Angina pectoris

691; 2015). Preferibili i β bloccanti selettivi a lunga azione, tipo Atenololo Tenormin, Seles Beta 100 mg, o Metoprololo Lopresor, Seloken ecc alle dosi di 25-200 mg/die che interferiscono meno con la broncodilatazione e con la vasodilatazione periferica (Tobin, Current Therapy 2020). Quelli con attività simpaticomimetica intrinseca, come il Pindololo, possono aggravare l’angina bloccando i recettori β2 dilatanti, determinando una costrizione coronarica e peggioramento dello spasmo; pertanto non sono consigliati in caso di angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017). Da usare con cautela durante la gravidanza, in caso di un valore sistolico <100 mmHg, fenomeno di Raynaud, diabete o broncopneumopatia cronica ostruttiva (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Il dosaggio del farmaco va titolato in base alla risposta clinica: in genere si raggiunge un effetto terapeutico soddisfacente quando la frequenza cardiaca a riposo scende tra 50-60 batt/min (Tobin, Current Therapy 2020) e quando, durante l’esercizio, si raggiunge una frequenza inferiore a quella responsabile della comparsa di sintomi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Un’eventuale sospensione della terapia deve essere graduale (2 settimane), per il rischio di esacerbazione dell’angina, aritmie o infarto (Tobin, Current Therapy 2020). Attualmente si tende a non sospendere più la terapia prima di interventi chirurgici. L’associazione con i nitroderivati e/o calcio antagonisti permette di ridurre i relativi dosaggi. Particolarmente utile è l’associazione con i nitrati o con calcioantagonisti tipo Nifedipina e Amlodipina, perché possiedono una lieve azione tachicardizzante che controbilancia l’effetto bradicardizzante dei β bloccanti. 3) Calcioantagonisti: Bloccano gli ioni calcio e vasodilatano, diminuendo il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno (vedi cap 5 per la trattazione completa). Sono molto utili in tutte le forme di angina ma, in particolare, in quella variante dove i β bloccanti o i nitrati sono controindicati; sono raccomandati solo i calcioantagonisti a lunga azione, quelli a breve azione sono da evitare (Moran, Current Therapy 2009) In caso di associazione devono essere iniziati dopo i β bloccanti per ridurre le complicanze. La loro eventuale sospensione deve avvenire gradualmente. Non esiste il calcioantagonista ideale, caso per caso verrà scelto il più adatto, perché presentano anche caratteristiche opposte: la Nifedipina è tachicardizzante mentre il Verapamil e il Diltiazem bradicardizzanti.

 Nifedipina Adalat Crono (vedi cap 5) Dosaggio 30-60 mg ogni 24 ore. Il suo effetto tachicardizzante può scatenare angina (effetto boomerang) e determinare un aumento della mortalità, utili quindi i preparati a lento rilascio con emivita più lunga e in associazione con i β bloccanti.  Verapamil Isoptin (vedi cap 5) Farmaco dotato di importante attività antiaritmica, particolarmente indicato nei casi di angina associata ad aritmie. Dosaggio: 80-120 mg/8h, RL 120-480 mg/die (Tobin, Current Therapy 2020 ).  Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) Ha un effetto bradicardizzante, ma minore del Verapamil, rispetto al quale riduce anche meno la contrattilità miocardica; per questi effetti risulta utile la sua associazione con i Nitroderivati. Dosaggio: 360 mg/die suddiviso in 3 o 4 somministrazioni (Tobin, Current Therapy 2017).  Amlodipina Norvasc (vedi cap 5) Azione simile alla Nifedipina ma con emivita più lunga, concentrazioni ematiche più costanti, minore effetto tachicardizzante. Non avendo effetto depressivo miocardico può essere utile quando altri calcioantagonisti sono controindicati. Dosaggio 2.5-10 mg/die (Tobin, Current Therapy 2021 ).  Nicardipina Nicardal (vedi cap 5). Alle dosi di 30 mg/8h sarebbe efficace quanto la Nifedipina.  Felodipina (vedi cap 5). Dosaggio 2.5-10 mg/die. Non approvato dalla FDA per il trattamento cronico dell’angina pectoris (Tobin, Current Therapy 2021 ).

4) Antiaggreganti  Aspirina alle dosi di 50-100 mg/die riduce l’incidenza di infarti e morti improvvise del 34% e del 32% quella di eventi vascolari (Tobin, Current Therapy 2017 ) (vedi cap 10 par 4 per la trattazione completa). Utile come prevenzione secondaria, a meno che non vi siano controindicazioni, in tutti

25. Angina pectoris

215

i casi, anche quelli con ischemia silente; in soggetti sani e nei soggetti < 45 aa l’uso non è giustificato per le emorragie che provoca. Analoga efficacia ha il Clopidogrel Plavix alle dosi di 75 mg/die, impiegato quando l’Aspirina è controindicata o in associazione a questa per un anno dopo un’angioplastica (Tobin, Current Therapy 2021). L’associazione Aspirina e Clopidogrel migliora i risultati, specialmente nei pazienti polivasculopatici (vedi cap 10 par 4) o con angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017), mentre l’associazione con Dipiridamolo aumenta l’ischemia indotta e l’associazione con Ticlopidina non si è dimostrata efficace. 5) Statine: (Vedi cap 69 par 4) Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi o Statine sono efficaci nella prevenzione sia primaria che secondaria dell’angina, anche in pazienti non ipercolesterolemici; possono agire sulle placche aterosclerotiche sia nel senso di bloccarne la progressione che nel favorirne la regressione (vedi cap 69 par 4), con aumento della sopravvivenza nei coronaropatici. Indicate in tutti i casi, ma particolarmente quando le LDL > 130 mg/dL. Lo scopo è ridurre i valori di colesterolo totale <200 mg/dL e delle LDL < 100 mg/dL o < 70 mg/dL nei pazienti a rischio, con patologie associate, tipo diabete, malattia vascolare diffusa o altri fattori di rischio a livello vascolare. In caso di non raggiungimento del target si può aumentare la dose o associare altri farmaci quali Niacina, Colestipolo, Colestiramina, Colesevelam, Ezetimibe. 6) ACE inibitori: Particolarmente utili nei casi con ridotta frazione di eiezione, con associata ipertensione o diabete o patologie renali croniche (vedi cap 32). Se presente scompenso cardiaco possono essere associati agli ARB e, in casi selezionati, agli antialdosteronici (vedi cap 9 par 5). In caso di intolleranza o di controindicazioni possono essere utili gli ARB (vedi cap 32). 7) Estrogeni: Sono impiegati da anni nella prevenzione primaria e secondaria in menopausa allo scopo di ridurre la frequenza di infarti, ictus e morti ma recentemente questo effetto benefico è stato messo in dubbio (vedi cap 86 par 7). Non c’è indicazione al loro impiego nell’angina se non ci sono altre patologie associate tipo l’osteoporosi. 8) Miscellanea  Ranolazina Ranexa cpr 375 mg. Dose 500-1000 mg/12h. Attenua le anormalità della ripolarizzazione ventricolare e della contrattilità associata all’ischemia. Probabilmente inibisce la corrente tardiva di ingresso del sodio, è metabolizzata dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Valida opzione terapeutica per l’angina cronica, utile soprattutto nei pazienti con bradicardia <70 bmp o ipotensione per via degli scarsi effetti emodinamici (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Non deve essere utilizzata in monoterapia ma in associazione ai nitrati, β bloccanti, Amlodipina; non è associabile al Diltiazem e al Verapamil. Controindicata in caso di insufficienza epatica e allungamento del QT (Tobin, Current Therapy 2021). Effetti collaterali: stipsi, nausea, confusione e allungamento del QT.  Ivabradina Corlentor 5-7,5 mg. farmaco bradicardizzante, inibitore della corrente If ; sebbene presenti una efficacia al pari del Propanololo, l’utilizzo è in parte limitato dagli effetti collaterali di bradicardia sintomatica, fibrillazione atriale e disturbi visivi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Indicato nei pazienti con angina e scompenso cardiaco, a dosaggi non superiori a 7,5mg/12h (The Med. Letter 1468-9; 2015).  Nicorandil Corandil (non in commercio in Italia) presenta proprietà antianginose agendo come vasodilatatore coronarico (Husted, Lancet 386, 691; 2015). In corso di valutazione, con risultati promettenti. Osservati come effetti collaterali cefalea.  Promettenti: Trimetazine, Perhexilina, e Molsidomina (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Disponibile in prevenzione secondaria l’associazione di Ac. Acetil Salicilico+Atorvastatina+Ramipril Trinomia, indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti.  Allopurinolo Allopurinolo inibitore della xantino-ossidasi; l’esatto meccanismo a livello miocardico non è ben noto, ridurre il consumo

216

25. Angina pectoris

­ iocardico di ossigeno o migliorare la funzione endoteliale. Trial clinici in m associazione con altri farmaci hanno dato risultati positivi a lungo termine. Pertanto, l’uso dell’Allopurinolo potrebbe essere preso in ­considerazione in pazienti che rimangono sintomatici nonostante precedente terapia multifarmacologica (Husted, Lancet 386, 691; 2015). 9) Angioplastica transluminale (PTCA o PCI): L’Angioplastica consiste nella dilatazione delle stenosi coronariche utilizzando un catetere munito di un palloncino che, introdotto da un’arteria periferica, come per una comune coronarografia, raggiungerà il tratto stenotico della coronaria per dilatarlo e consentire l’eventuale introduzione e posizionamento di uno stent. Prima di posizionare uno stent viene raccomandata una dose di Aspirina da 352 mg come anche una dose di 600 mg di Clopidogrel. (ESC-EACTS Guidelines, 2018). L’efficacia della tecnica è alta e ha ridotto notevolmente (< 10%) la percentuale di ristenosi come pure le complicanze da trattare con un immediato intervento chirurgico di bypass coronarico (< 1%) e ancor più da quando vengono utilizzati stent medicati, che liberano sostanze tipo Sirolimus, Paclitaxel e, negli stent di nuova generazione, Everolimus e Zotarolimus (ESC-EACTS Guidelines, 2018). Gli stent medicati, inibendo la proliferazione endoteliale, possono però lasciare scoperto lo stent con conseguente piccola incidenza di trombosi tardiva dello stesso, per evitarla viene consigliato Clopidogrel per almeno 12 mesi associato ad Aspirina a tempo indeterminato. Gli antiaggreganti più recenti Prasugrel e Tigagrelor (vedi cap 10, par 4), sebbene abbiano mostrato una maggiore efficacia nei pazienti con sindrome coronarica acuta, si sono rivelati associati a un maggior rischio di sanguinamento (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Rispetto agli stent non medicati, quelli medicati si sono rivelati più efficaci nel ridurre gli interventi di rivascolarizzazione. Pertanto, l’utilizzo di questi ultimi è raccomandato dall’ACC-AHA (2011) nei pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica e che non presentano controindicazioni alla duplice terapia antiaggregante (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Tecnica preferibile, quando attuabile, all’intervento chirurgico. 10) Terapia chirurgica: Non va considerata una profilassi dell’arteriosclerosi coronarica ma un rimedio per un’angina invalidante e insensibile alla terapia medica, premonitrice di un grosso infarto e che non può essere trattata con angioplastica. È stato dimostrato un allungamento della vita media o una diminuzione di incidenza di infarti nei pazienti sottoposti a intervento, specie se portatori di una stenosi significativa del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o con coinvolgimento dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra) con associata ridotta funzionalità miocardica. L’intervento consiste nell’anastomizzare alla coronaria, nel tratto a valle della stenosi, un tratto di vena safena anastomizzata nel tratto prossimale all’aorta ascendente. L’impiego di condotti arteriosi, tipo mammarie interne, è associato a una più alta percentuale di pervietà a distanza. Il ruolo del Laser intraoperatorio è ancora da definire, non essendoci evidenze sufficienti (Tobin, Current Therapy 2017). È difficile, per ora, dire per quanto tempo possa essere efficace un intervento di bypass, considerando sia la tendenza di questi alla chiusura, sia la progressione della malattia coronarica. Molti considerano abbastanza reale un periodo di 10-15 anni. Il 50% dei bypass venosi è chiuso dopo 10 anni. È in considerazione di questo che si è sviluppata l’angioplastica, nell’intendimento di ritardare la necessità dell’intervento chirurgico, che può essere anche ripetuto ma con maggior rischi e difficoltà. Cosa offre il trattamento chirurgico: Il bypass coronarico migliora:  l’angina in oltre il 90% dei casi;  la tolleranza allo sforzo in oltre l’80% dei casi;  la contrattilità miocardica nel 35% dei casi;  la qualità della vita nel 90% dei casi;  prolunga la vita e previene significativamente l’infarto nella malattia dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra), nelle stenosi

217

25. Angina pectoris

i­mportanti prossimali della coronaria sinistra e della discendente anteriore, se associate a ridotta funzionalità miocardica;  ha una mortalità di circa 2-3%, l’incidenza aumenta negli anziani, quando vi sono patologie associate, in caso di reinterventi ecc. Tab. 25.2.2 Abituali indicazioni al trattamento chirurgico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)   Angina intrattabile.   Stenosi significative del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o lesioni equivalenti.   Malattia dei tre vasi.   Vasta area di miocardio a rischio, in paziente con compromissione miocardica da pregresso infarto.   Paziente con grave disfunzione reversibile del ventricolo sinistro.   Complicanze da angioplastica (oggi rare grazie all’impiego di stent).   Complicanze post-infartuali: rottura di cuore, rottura del setto interventricolare, rottura di un papillare mitralico.

3. TRATTAMENTO DELLE VARIE FORME DI ANGINA 1. Angina stabile

Evitare e/o trattare i fattori di rischio. Impiegare nitroderivati e/o β bloccanti e/o calcioantagonisti. Quando non c’è risposta alla terapia medica si ricorre alla coronarografia ed eventuale angioplastica o, se indicato, all’intervento chirurgico (vedi par 2).

2. Angina instabile

Con tale termine abitualmente si intende:  angina intensa a riposo con alterazioni transitorie della ripolarizzazione  angina pectoris progressiva con aumento di frequenza o intensità di un’angina da sforzo già esistente  angina a insorgenza recente rapidamente progressiva  ricorrenza di angina entro 30 gg da un infarto. Assenza di markers biochimici elevati e segni di necrosi miocardica. Fattori di rischio: fumo, Cocaina, insulino-resistenza e iperinsulinemia. Trattamento:  Ricovero in ambiente ospedaliero, riposo assoluto, sedativi e ossigeno.  Somministrazione di nitroderivati che sono di prima scelta. Nei casi più lievi per os o per via sublinguale e nei casi refrattari ev iniziando con 10 γ/min incrementabili fino a 1 γ/Kg/min in 30-60 min purché la pressione arteriosa rimanga > 100 mmHg.  Antiaggreganti (vedi cap 10): l’Aspirina blocca in 15-30 min il trombossano A2 e alle dosi di 160 mg seguiti da 80-325 mg/die determina una riduzione importante della mortalità. Utile, nei pazienti in cui l’Aspirina è controindicata, il Clopidogrel (dose di carico 300 mg seguiti da 75 mg/die) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). I due farmaci possono essere associati. Nei casi più impegnativi è utile ricorrere, in associazione all’Eparina e all’Aspirina, agli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (vedi cap 10 par 4), tipo Tirofiban e Eptifibatide, nei pazienti a rischio o sottoposti ad angioplastica o con aumento della Troponina in non STelevation. Altri farmaci utilizzabili sono Argatroban e Lepirudina (vedi cap 10 par 2).  Eparina, (vedi cap 10 par 1) 80 U/Kg seguiti da 18 U/Kg/h, se gli antiaggreganti sono controindicati o in associazione a questi anche se con maggiori effetti collaterali. Le eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci. Il Fondaparinux può essere un’alternativa se non vi sono rischi di sanguinamento e non è programmata una coronarografia.

218

25. Angina pectoris

 Bivalirudina utilizzabile in alternativa alle glicoproteine IIb/III se una a PCI è programmata entro 24h (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).  β bloccanti nei casi non controindicati e a dosaggi crescenti finché la frequenza cardiaca scende a 50-60 batt/min.  Calcio-antagonisti, sono di terza scelta e vengono impiegati se i precedenti hanno fallito o sono controindicati. Preferibili il Diltiazem e il Verapamil perché non determinano tachicardia. Nell’80% dei casi si ha risposta positiva entro 48h di terapia intensiva. Nei casi refrattari si potrà ricorrere al contropulsatore (vedi cap 28 par 2), alla coronarografia con eventuale Angioplastica o intervento chirurgico d’urgenza.  Terapia trombolitica, a differenza dell’infarto miocardico, in questi casi non porta benefici (Moran, Current Therapy 2009).

Tab. 25.3.1 Indicazioni alla rivascolarizzazione del miocardio (secondo il CASS) Vasi colpiti Frazione di eiezione

Aspetti clinici

FE < 0,40

Qualunque sia l’aspetto clinico

FE > 0,40

1 vaso IVA ­ pros­­si-­ male

2 vasi tra cui IVA prossimale

3 vasi

Tronco comune

Asintomatico o Angina stabile o Prova da sforzo positiva Angina instabile sensibile al trattanento medico Angina instabile non sensibile al trattamento medico

Astensione    Bypass        IVA = Interventricolare anteriore Angioplastica o bypass         CASS = Coronary Artery Surgery Study

3. Angina variante vasospastica (di Prinzmetal)

Si tratta di una sindrome ischemica che compare a riposo associata a sopraslivellamento del tratto ST, in pazienti con coronarie normali o quasi. La terapia medica è a base di calcioantagonisti e nitrati (Tobin, Current Therapy 2021); i β bloccanti sono controindicati perché possono aggravare il quadro (Tobin, Current Therapy 2021). In casi selezionati (di solito con interessamento della coronaria destra) può essere utile l’angioplastica con stent. Si può associare a uso di cocaina (vedi cap 90 par 28).

4. Sindrome X

Sono pazienti con coronarie normali o quasi, con episodi di dolore che possono durare anche più di 30 min e che rispondono ai nitrati, indotti di solito dallo stress (Tobin, Current Therapy 2021). Frequentemente riscontrata in donne in post menopausa (Tobin, Current Therapy 2021). Ha una buona prognosi (Tobin, Current Therapy 2021). Terapia: nitrati al bisogno acuto e terapia cronica per angina, riduzione dei fattori di rischio, come ipertensione, fumo, diabete, iperlipemia e stress.

5. Angor da scompenso o da decubito

Viene trattato con i diuretici e gli ACE-inibitori. La digitale è indicata in caso di associata cardiomegalia e/o tachicardia sopraventricolare. Il suo impiego, comunque, non aggrava i rischi. In questi casi la risoluzione della sintomatologia stenocardica coincide con il miglioramento dello scompenso e la coronarografia evidenzia soltanto delle stenosi non significative. Una posizione anti-Trendelenburg di 10º, riducendo il ritorno venoso e quindi il lavoro cardiaco, può essere di aiuto nelle angine notturne. L’angor dovuto a valvulopatie aortiche regredisce con la sostituzione valvolare, quello dovuto a stenosi sottovalvolari ipertrofiche regredisce con i β bloccanti o con terapia chirurgica (vedi cap 31 par 3).

26

INFARTO DEL MIOCARDIO

Negli ultimi anni, grazie all’impiego di nuove tecniche terapeutiche, la mortalità per infarto miocardico si è notevolmente ridotta, dal 30-40% del periodo pre UTIC al 15-20% con le Unità di Terapia Intensiva Coronarica, al 7-10% con le tecniche di riperfusione. Una riperfusione fatta precocemente, grazie alla fibrinolisi o all’angioplastica, può ridurre la mortalità fino all’1%. Tab. 26.0.1

Farmaci impiegati nell’infarto

Farmaco Aspirina Trombolitici β bloccanti Eparina Dicumarolici ACE-inibitori Nitrati Xilocaina

Tempo

Indicazione

Subito Subito Subito Subito dopo la trombolisi Dopo 1a settimana Nella 1a settimana Variabile Subito

Tutti Tutti se non controindicati Tutti se non controindicati Alcuni IMA anteriori Disfunzione ventricolare Angina e/o scompenso Tachicardia / Fibrillazione ventricolare Generalmente non indicato Generalmente non indicati

Magnesio Ca-antagonisti Tab. 26.0.2

Sospetto di sindrome coronarica acuta (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Anamnesi + ECG

u  Accesso endovenoso

u  O2 2 litri/minuto

u  ECG monitorizzato

u  Esami di laboratorio

u  ASA 325 mg masticato

u  Nitroglicerina 0,4 mg sottolinguale

(10 min) La sindrome è confermata o ancora sospetta?

No

Sì β bloccanti ev Eparina Morfina ev (4 mg) se necessario ripetere non ST elevation

Sindrome coronarica acuta non ST elevation

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

aumento Troponine T e I? Sì No NSTEMI

angina instabile

STEMI

L’assunzione immediata di 325 mg di Aspirina sublinguale o sotto forma di gomma da masticare che viene assorbita dalla mucosa buccale e garantisce un rapido assorbimento riduce la mortalità ad un mese del 23%. L’Aspirina verrà continuata indefinitivamente; se l’Aspirina è controindicata si può impiegare il Clopidogrel Plavix. Dato che il 50-60% delle morti si verifica durante la prima ora per fibrillazione ventricolare può risultare utile, in certi

220

26. Infarto del miocardio

casi, l’impiego anche nelle ambulanze della fibrinolisi e del defibrillatore. La scelta del trattamento sarà in funzione del tempo intercorso dall’inizio della sintomatologia, dello stato cardio-circolatorio, dell’età del paziente ecc. Se causato da uso di Cocaina vedi cap 90 par 28.

1. INFARTO ST E NON ST ELEVATION  Per approfondire O’Gara, Circulation 127: 529; 2013

Gli infarti miocardici possono essere associati a sopraslivellamento ST di almeno 1 mV sulle derivazioni periferiche e/o almeno 2 mV negli uomini e 1,5 mV nelle donne sulle precordiali V2 o V3, i così detti “STEMI” (ST-Elevation Myocardial Infarction) o a nessun sopraslivellamento, i così detti “NonSTEMI”. Questa terminologia ha sostituito quella di infarto Q o non-Q ed è di fondamentale importanza perché condiziona la terapia. Gli infarti “ST-elevation” hanno nel 90% dei casi un’occlusione completa dell’arteria e vanno riperfusi o con Angioplastica cosiddetta primaria (preferibile e di efficacia superiore) (Chyu, Current Therapy 2021) o con fibrinolitici. Dato che questi ultimi non antagonizzano adeguatamente l’attivazione piastrinica, andrebbero associati a degli antiaggreganti. In questi casi l’associazione del Clopidogrel all’Aspirina riduce la mortalità e migliora la pervietà. Nei pazienti sottoposti a trombolisi, soprattutto se sono state usate alte dosi, si è rivelato utile un atteggiamento aggressivo con cateterizzazione ed eventuale angioplastica entro 24h, non tutti però concordano. Se la presentazione dei sintomi è avvenuta entro le 12 ore precedenti al ricovero, eseguire angiografia coronarica con eventuale PCI, se attuabile entro 120 minuti rispetto, alla fibrinolisi (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). I pazienti che non possono essere sottoposti a terapia di riperfusione o che non presentano occlusioni all’angiografia coronarica, andranno trattati con terapia medica per la prevenzione secondaria dell’infarto (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Gli infarti “Non ST-elevation” presentano generalmente un’occlusione incompleta e non vanno trattati con la riperfusione (fibrinolitici o angioplastica) ma vanno stabilizzati con terapia medica (per 24-48h): antiaggreganti, come Aspirina, Clopidogrel, ma anche, nei pazienti a maggior rischio, inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa, in particolare Tirofiban e Eptifibatide rispetto all’Abciximab (Boateng, Current Therapy 2017), e ancora antitrombotici, come l’eparina, eparine a basso peso molecolare fino agli inibitori diretti della trombina e al Fondaparinux, nitrati, β bloccanti, statine e altri agenti per controllare il dolore e la stabilità emodinamica, fino a presidi come il contropulsatore. Se non c’è risposta alla terapia verrà eseguita una coronarografia ed eventuale angioplastica. L’associazione con Fibrinolitici aumenta, in questo caso, la mortalità (Wright, Current Therapy 2005). Tutti i pazienti dovrebbero essere stratificati secondo il rischio (vedi TIMI Risk Score tab 26.1.4). Un rischio moderato severo deve effettuare una coronarografia in elezione entro 4-48h mentre gli altri possono essere indagati con test funzionali. Un infarto del ventricolo destro (40% degli infarti inferiori) di solito non causa disfunzione emodinamica, ma più frequentemente bradicardie o blocchi AV che possono richiedere un pacing atriale e/o ventricolare temporaneo a cui aggiungere supporto con fluidi e inotropi. Di solito migliora in 48-72h. Tab. 26.1.1

Classificazione degli infarti in base alla gravità

Categoria 1) Normale 2) Iperdinamico 3) Ipovolemico 4) Scompenso sx 5) Scompenso grave 6) Shock

Indice cardiaco L/min/m2

PCW mmHg

Mortalità

> 2,2 >3 < 2,5 < 2,2 <2 < 1,8

< 15 < 15 < 10 > 15 > 18 > 20

< 5% < 5% 4-8% 10-20% 20-40% > 60%

Legenda: PWC pressione polmonare capillare

221

26. Infarto del miocardio Tab. 26.1.2

Gestione del paziente con infarto “St-Elevation” (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI o nuovo blocco di branca sinistro

No

> 12h

≤ 12h

Sì

PCI primaria door to Balloon ≤ 90 min?

Sintomatico? Sì

No Durata sintomi < 3h Controindicazioni alla fibrinolisi? (vedi cap 10 par 5) No

> 3h

No

Trasferimento con PCI entro 60-90 min?

Sì

Sì

Fibrinolisi Sì

Fallita? No

PCI

Considerare CVG ± PCI Aspirina, Statine ± β bloccanti ± ACE inibitori

Se ha fatto una fibrinolisi ma presenta: - ischemia ricorrente - scompenso cardiaco - aritmie - FE < 40%

Sì

No Terapia riperfusionale precoce e efficace?

No

± stress imaging positivo

Sì

CVG ± PCI ± BAC

Stress test e riabilitazione cardiologica

Tab. 26.1.3 TIMI Risk Score (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) Fattori di rischio per NSTEMI u Età > 65 anni u Presenza di almeno 3 fattori di rischio per coronaropatia u Stenosi coronarica > 50% u Deviazione del tratto ST al momento del ricovero ≥ 0,5 mm u Almeno due crisi anginose nelle ultime 24h u Aumento dei markers sierici cardiaci u Impiego dell’Aspirina negli ultimi 7 gg

Punti Score Mortalità 1 1 1 1 1 1 1

1 2 3 4 5 7 6

4,7 8,3 13,2 19,9 26,2 40,9

La mortalità varia dal 4,7% se punteggio < 1 al 40% se uguale a 7 Fattori di rischio per STEMI Età > 75 anni Età 65-74 anni Diabete o ipertensione Pressione sistolica < 100 mmHg Frequenza cardiaca > 100/min Classe Killip II-IV Trattamento dopo 4h IMA anteriore o Blocco di branca sx Peso < 67 Kg

1) Cure generali



Punti Score Mortalità 3 2 1 3 2 2 1 1 1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

Riposo assoluto a letto con il torace sollevato di 45º sul piano orizzontale; monitorizzazione e cannulazione di una vena centrale.

222

26. Infarto del miocardio

Sedativi tipo benzodiazepine (vedi cap 15). Ossigeno terapia: un’erogazione di 2-4 1/min può essere utile e può determinare una diminuzione del diametro dell’area infartuata. Nei pazienti in shock o edema polmonare è richiesta intubazione e assistenza ventilatoria (vedi cap 36 par 2).  Analgesici (per la trattazione completa vedi cap 1). La soppressione del dolore ha grande importanza.  

Tab. 26.1.4

Linee guida ESC per pazienti con sindromi coronariche acute NSTEMI

Eparina, Aspirina, Clopidogrel*, β bloccanti, nitrati Alto rischio**? Sì Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa Angiografia coronarica

No

Seconda misurazione di troponina

Positiva Sì

Due volte negativa Test funzionale positivo?

No

Terapia medica

* Omettere Clopidogrel se il paziente andrà incontro a bypass nei successivi 5 gg ** Vedi tab 26.1.3 sotto riportata.

Morfina: (galenico) farmaco di prima scelta. Dosaggio: 2-4 mg ev in 5 min, da ripetere ogni 5-10 min fino a risoluzione. È preferibile evitare le somministrazioni im perché possono provocare un aumento del CPK, alterando così le interpretazioni dei valori enzimatici se non sono disponibili determinazioni specifiche. Oltre l’effetto analgesico, presenta un effetto emodinamico di riduzione del pre e post-carico, usare cautela in caso di infarto del ventricolo destro. Se, a seguito della somministrazione di Morfina, si verificasse un calo pressorio, sollevare gli arti inferiori del malato e somministrare liquidi, tale ipotensione, in genere, si risolve rapidamente. Attenzione perché può interagire con gli inibitori P2Y12 come il ticagrelor, ritardandone la comparsa dell’effetto (Chyu, Current Therapy 2021). Nalbufina 3-5 mg ev ogni 3-5 min fino a 50 mg. Meperidina e Pentazocina sono sconsigliati per l’alta incidenza di effetti negativi sull’emodinamica. Nitroglicerina 0.4 mg sublinguale o per spray ripetibile ogni 5 min fino ad un massimo di 3 somministrazioni, per attenuare il dolore toracico. Controindicazioni: concomitante terapia con inibitori di fosfodiesterasi e di ossido-nitrico sintetasi, ipotensione <90 mmHg, severa bradicardia FC <50 bpm o infarto nel territorio della coronaria destra (Boateng, Current Therapy 2017). Se il dolore persiste oltre le 24h significa che c’è o estensione dell’area infartuale o pericardite o infarto polmonare.

2) Antiaggreganti

L’Aspirina (vedi cap 10 par 4) ha la stessa efficacia dei Fibrinolitici, riduce la mortalità del 22%, va quindi somministrata sempre e precocemente non appena fatta la diagnosi. Si consiglia di masticare (utile in gomma) anziché inghiottire le compresse per ottenere più rapidi livelli ematici efficaci. L’Aspirina andrà somministrata alle dosi di 162-325 mg seguiti da 75-162 mg /die in terapia cronica (Boateng, Current Therapy 2017). Ciò riduce oltre la mortalità anche gli eventi vascolari maggiori quali ictus e reinfarto. Può essere associata, in fase acuta, sia alla terapia fibrinolitica che all’angioplastica. Nei casi nei quali è controindicata, il Clopidogrel Plavix è una valida alternativa (Reeder, Current Therapy 2012). Dosaggio 300-600 mg come carico seguiti da 75 mg/die (Chyu, Current Therapy 2020). Sconsigliato se si intende eseguire un intervento di bypass perché poi si deve aspettare 5-7 gg. Il dosaggio ottimale dell’Aspirina in associazione al Clopidogrel è 80 mg/die. I due farmaci associati

223

26. Infarto del miocardio

hanno risultati migliori della sola Aspirina negli NSTEMI, dove sono oramai di prima scelta. Il trattamento combinato deve essere continuato per almeno 12 mesi dopodiché rimarrà l’Aspirina a tempo indefinito spesso associata ai β bloccanti, alle statine e agli ACE-inibitori. Gli inibitori di pompa protonica possono in alcuni casi interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4). Il Prasugrel Efient (vedi cap 10 par 4), approvato per le stesse indicazioni del Clopidogrel, non dovrebbe interferire con gli inibitori di pompa protonica, dose di carico 60 mg, dose di mantenimento 10 mg/die (Boateng, Current Therapy 2017). Il Ticagrelor, della classe ciclopentiltriazolopirimidine, presenta analoghe indicazioni, con posologia 180 mg di carico, seguito da 90 mg/12 h (Boateng, Current Therapy 2017) .Il Cangrelor Kengrexal può agire entro due minuti somministrato endovena (Chyu, Current Therapy 2021). Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa sono utili in caso di angina refrattaria e non disponibilità a ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specie se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumento della troponina e EF <40% (Boateng, Current Therapy 2017). Tirofiban alle dosi di 0,4 γ/Kg /min per 30 min seguiti da 0,1 γ/Kg /min o Eptifibatide 180 γ/ Kg in bolo seguiti da 1 γ/Kg/min in perfusione, in associazione all’Eparina aumentano la percentuale di riperfusione (Per la trattazione completa vedi cap 10).

3) Eparine, Inibitori diretti della Trombina, Inibitori fattore X

(vedi cap 10). Eparina utile per 48-72h, se si impiegano fibrinolitici a breve emivita, tipo Reteplase o Alteplase o Tenecteplasi o in associazione all’Angioplastica. Dosaggio: 60-100 U.I./Kg in bolo seguiti da 7-12 U.I./ Kg /h per 48h mantenendo il aPTT tra 50”-70” e controllandolo ogni 6-8h (Boateng, Current Therapy 2017). Il suo impiego è particolarmente utile e viene protratto più a lungo nei casi di infarto anteriore transmurale, frazione di eiezione < 30%, che si associa a trombi endocavitari nel 30% dei casi, o in caso di fibrillazione atriale o pregressa embolia. In questi casi molti Autori consigliano un trattamento dicumarolico cronico con INR tra 2 e 3 per 3 mesi. Non va associata alla Streptochinasi o APSAC (Acylated Plasminogen Streptokinase Complex) perché aumenta i rischi di emorragie senza migliorare i risultati. Tab. 26.1.5

Casi in cui è utile l’Eparina

1) scompenso 2) infarto non-Q o angina residua 3) shock cardiogeno 4) pazienti trombolisati con rTPA o Reteplase

5) infarto anteriore esteso 6) trombosi venosa 7) pallone intraortico per contropulsazione 8) fibrillazione atriale specie se associata a ridotta frazione di eiezione

Le eparine a basso peso molecolare sono superiori nei pazienti ad alto rischio, con angina instabile e negli NSTEMI, alcuni interventisti le preferiscono prima della PCI, ma sono sconsigliate in associazione a trombolitici, nell’insufficienza renale e nell’obesità patologica. Secondo alcuni Autori il vantaggio dell’Enoxaparina, alla dose di 30 mg in bolo ev, seguito da 1 mg/kg/12h sc o ev, negli NSTEMI è così modesto che, vista la poca maneggevolezza, in caso di PCI preferiscono l’Eparina non frazionata. La Bivalirudina, usata con dosaggi di 0.75 mg/kg IV come dose indiziale, seguita da 1.75 mg/kg/h fino a 4 ore, mostra una riduzione dei sanguinamenti maggiori del 47%, rispetto all’Eparina non frazionata o all’Enoxaparina associate agli inibitori delle IIb/IIIa, nelle sindromi NSTEMI moderate o ad alto rischio ed è preferita in casi di PCI (Boateng, Current Therapy 2017). Il Fondaparinux riduce la mortalità a 30 gg o l’infarto miocardico in pazienti sottoposti a fibrinolisi o meno, mentre non vi è beneficio in caso di PCI.

224 Tab. 26.1.6

26. Infarto del miocardio Terapia antitrombotica (White, Lancet 372, 570; 2008) Eparina non frazionata

STEMI Fibrinolisi No fibrinolisi PCI primaria NSTEMI Trattamento invasivo precoce (<12h) Trattamento invasivo precoce (<12-48h) Trattamento conservativo Rischio di sanguinamento aumentato Disfunzione renale* Trombocitopenia

Utilizzabile

Enoxaparina

Fondaparinux

Bivalirudina

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Preferibile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile Utilizzabile

Utilizzabile Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

* Fondaparinux e Bivalirudina possono essere usate senza aggiustamenti di dose se la clearance della creatinina > 30 mL/min. L’Enoxaparina dovrebbe essere aggiustata a 1 mg/Kg/die sc se la clearance della creatinina < 60 mL/min e non dovrebbe essere utilizzata se < 30 mL/min

4) Fibrinolitici

Le linee guida ACCF-AHA consigliano la fibrinolisi, in assenza di ­controindicazioni, nei pazienti STEMI in ospedali non attrezzati a eseguire angioplastica, qualora il tempo necessario al trasporto in presidi ospedalieri attrezzati alla PCI ecceda i 120 min; in tal caso la fibrinolisi deve avvenire entro 30 min dall’arrivo in ospedale (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). I fibrinolitici sono indicati, in alternativa all’angioplastica, negli infarti con “ST- elevation” in pazienti di età < 65 anni entro 3 massimo 6h dall’insorgenza a meno che non vi siano controindicazioni. Oltre la sesta ora il trattamento trombolitico può essere utile in caso di presenza di miocardio «stordito», non ancora necrotico e quindi recuperabile. Sono inutili dopo le 12h, sebbene in alcuni casi è stata dimostrata utilità fino alla 12a ora con riduzione della mortalità del 10%, specie se persiste il sopraslivellamento ST. Negli infarti non “ST-elevation” i rischi superano i benefici, a meno che non si tratti di un vero infarto posteriore. Vengono abitualmente associati all’Aspirina ed Eparina per ridurre il rischio di riocclusioni. Una terapia trombolitica tempestiva è attuabile, per motivi logistici, solo nel 30% dei casi anche se del restante 70% solo il 20% presenta controindicazioni. I pazienti già sottoposti a intervento chirurgico abitualmente non beneficiano del trattamento fibrinolitico. Per la Fibrinolisi sono vari i fibrinolitici impiegabili (vedi sotto e per la trattazione completa e le controindicazioni vedi cap 10). Dato che l’efficacia è proporzionale alla precocità di trattamento è stato proposto di iniziare la terapia prima di arrivare in ospedale. Hanno ridotto la mortalità entro 6h del 25% e, quando somministrati durante la prima ora del 50%. Le differenze in efficacia sono più legate al tempo di somministrazione che al tipo di fibrinolitico, anche se alcuni Tab. 26.1.7 Indicazioni alla fibrinolisi lavori avrebbero evidenziato u Dolore toracico, ischemia da < 12h. risultati migliori con l’impiego u Elevazione dell’ST (> 1 mV) in due derivazioni dell’attivatore del plasminogevicine no, associato però a un aumento u Blocco di branca sinistro di nuova insorgenza. u Sottoslivellamento ST > 2mV solo in V1 eV2. significativo di emorragie cereu  Infarto miocardico posteriore con anormalità brali specie nei pazienti > 75 della motilità della parete posteriore ventrico- anni. È più costoso e il suo imlare sinistra piego viene riservato a casi u Basso rischio emorragico. ­selezionati.

225

26. Infarto del miocardio

Si ottengono risultati positivi nell’80% dei casi, di questi il 10-20% richiede intervento d’urgenza o di emergenza. Sarebbe opportuno, dopo la fibrinolisi, nei casi sintomatici, eseguire una coronarografia per un’eventuale angioplastica o intervento chirurgico. Il Reteplase ottiene una maggior percentuale di ricanalizzazioni ma non modifica la mortalità a 30 gg. Tab. 26.1.8

Controindicazioni ai fibrinolitici Assolute

Relative

- Sanguinamenti attivi - Precedente emorragia intracranica <1 aa o tumori cerebrali - Recente chirurgia maggiore (<6 sett) o trauma (<2 sett) - Recente puntura vascolare in un luogo non comprimibile (<2 sett) - Sospetta dissezione aortica

- Ulcera peptica attiva o sanguinamento intestinale (<4 sett) - Severa ipertensione (>180/110 mmHg) non controllabile - Stroke non emorragico precedente - Massaggio cardiaco >10 min - Gravidanza - Diatesi emorragica o INR >2

Il Tenecteplase ha un’efficacia paragonabile all’Alteplase, ma una minor incidenza di emorragie cerebrali e la più semplice modalità di somministrazione lo può far preferire. ­Emorragie importanti si verificano nello 0,5-5% dei pazienti e tra queste le più gravi sono quelle cerebrali che riconoscono come fattori di rischio l’età > 65 anni, uno stato ipertensivo alla presentazione, basso (< 70 Kg) peso corporeo e l’impiego di fibrinolitici fibrino-specifici tipo Alteplase, Reteplase e Tenecteplase che abitualmente sono più rapidi ed efficaci. Tab. 26.1.9

Confronto fra i principali fibrinolitici (Reeder, Current Therapy 2012) Selettività fibrina

Effetto litico sistemico

Dose

Emivita (min)

Note

Streptochinasi

0

++++

1.500.000 in 1h

23

Economico antigénico

Urochinasi

0

+++

4.400 U.I./Kg + 4.400 U.I./Kg/h

16

Costoso non antigénico

Alteplase (tPA)

+++

+

15 mg + 0,75 mg/ Kg + 0,50 mg/Kg

4-6

Costoso non antigénico

APSAC (Acylastreptokinase complex)

+

++++

30 U.I. in bolo

90

Non necessaria infusione

Reteplase ( rPA)

++

+

10 mg + 10 mg

18

Costoso non antigénico

Tenecteplasi (TNKase)

++++

+

0,5 mg/Kg

20

Costoso non antigénico

5) Angioplastica (PTCA) (PCI)

È di prima scelta e dovrebbe essere attuata in tutti i pazienti STEMI eleggibili con esordio dei sintomi <12 h. Può avere risultati migliori della fibrinolisi, purché eseguita da personale esperto e non comporti perdita di tempo. Il “door-to-balloon” degli Autori anglosassoni deve essere < 90 min. Il vantaggio di una PCI rispetto a una fibrinolisi è dipendente da un efficiente ed efficace sistema clinico-organizzativo che può permettere una riperfusione in tempi adeguati. Le linee guida ACCF-AHA raccomandano il trasporto in ospedale attrezzato per l’esecuzione di angioplastica primaria in pazienti con STEMI entro e non oltre 90 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Il trasferimento in un ospedale attrezzato per eseguire

226

26. Infarto del miocardio

l­’angioplastica da un presidio iniziale non attrezzato è raccomandato se il tempo “Door to Balloon” è entro 120 min (Chyu, Current Therapy 2020). Teoricamente non ha controindicazioni, se non l’allergia all’Eparina, ed è più sicura ed efficace della fibrinolisi. La coronarografia ed eventualmente una PCI è consigliata anche negli NSTEMI di pazienti ad alto rischio. Risulta particolarmente utile negli infarti anteriori e/o con compromissione emodinamica. In caso di reinfarto dopo fibrinolisi è preferibile una PCI ad una nuova fibrinolisi. La PCI dopo fibrinolisi, senza evidenze di fallita riperfusione, o PCI facilitate non hanno mostrato benefici. Il trattamento medico è raccomandato in infarti con occlusione privi di sintomi a 24h dall’inizio di sintomi. Se si necessita di un intervento chirurgico non cardiaco sarebbe bene rimandare di 4-6 sett in caso di stent non medicato e 6-12 mesi in caso di stent medicato. Tab. 26.1.10

Indicazioni all’angioplastica

A) Primaria u controindicazione ai fibrinolitici u IMA durante cateterismo u IMA associato a shock u se entro la 1a ora, con personale esperto disponibile u  paziente a rischio (>75 anni, IMA anteriore, pregresso IMA, ridotta frazione di eiezione, tachicardia e recidive) TIMI Risk ≥ 5 o Killps classe III e IV u  pazienti giovani B) Dopo fibrinolisi u  se inefficace (Rescue PCI) u  se recidiva u  se stenosi residua (controversa)

6) β bloccanti

In assenza di controindicazioni sono consigliati in tutti i pazienti, avendo come vantaggio una riduzione della mortalità e del diametro della zona infartuata, oltre a un ridotto rischio di aritmie atriali e ventricolari e a complicanze meccaniche, come la rottura di cuore. Es Metoprololo o Atenololo 5 mg ev/ 3-5 minuti, portando la frequenza fino a <70 bpm e mantenendo una pressione adeguata (Boateng, Current Therapy 2017). Successivamente, andrebbe proseguita la terapia con Metoprololo 50 mg/6h per 24h e il giorno dopo 100 mg/12h (Boateng, Current Therapy 2017). Alcuni preferiscono il Metoprololo per la sua breve emivita. La via endovenosa dovrebbe essere riservata a casi selezionati, infatti, nelle aritmie sopraventricolari, l’uso routinario di β bloccanti ev ha dato risultati peggiori. Andrebbero somministrati a tutti, se non controindicati, e continuati anche dopo la dimissione a tempo indefinito. Nel 50% dei casi sono controindicati, per bradicardie, scompenso, disturbi della conduzione, broncospasmo, ecc (vedi cap 7). Talvolta utili anche in caso di bassa frazione di eiezione specialmente se a lunga azione, come Carvedilolo, Bisoprololo e Metoprololo succinato (vedi cap 31 par 1).

7) Nitrati

L’impiego, in era pre-fibrinolisi, di nitrati ev Perganit 5-10 μg/min per 48-72h riduceva la mortalità e l’estensione dell’infarto, oggi sono indicati per 24-48h solo se c’è angina persistente o ipertensione o disfunzione ventricolare sinistra, altrimenti poco efficaci (Boateng, Current Therapy 2017). Richiede la monitorizzazione della pressione arteriosa, può infatti causare ipotensione in caso di infarto destro, specie per dosaggi > 10μg/min. Non va somministrata a pazienti che hanno assunto Viagra o altri inibitori della fosfodiesterasi nelle 24h antecedenti (Chyu, Current Therapy 2020). L’impiego in terapia cronica non si è mostrato utile a meno che non vi sia associata angina o scompenso.

227

26. Infarto del miocardio

8) ACE-inibitori e ARB

Utile il loro impiego precoce entro 24 ore dall’esordio dei sintomi, specie negli infarti anteriori, se c’è bassa frazione di eiezione o associato diabete (Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 32). Viene consigliato di somministrarli sempre e, dopo aver analizzato la funzionalità cardiaca, eventualmente rimuoverli. Controindicazioni: intolleranza, ipotensione (sistolica < 90 mmHg), shock, stenosi dell’arteria renale bilaterale, disfunzioni renali legate agli ACE inbitori. In caso di intolleranza utili gli ARB (Chyu, Current Therapy 2020).

9) Calcioantagonisti

Abitualmente non sono indicati perché il loro impiego, nella fase acuta dell’infarto, non ha dato i miglioramenti sperati (Boateng, Current Therapy 2017). Utili in caso di intolleranza ai β bloccanti (Boateng, Current Therapy 2017).

10) Soluzioni ripolarizzanti

Classica soluzione di Sodi-Pallares (Glucosata al 30% + KCl 80 mEq/1 + Insulina 30 U/L), molti gli Autori contrari per il rischio di iperglicemia e di sovraccarico idrico. Proposto anche il solfato di magnesio, che sarebbe dotato di un effetto vasodilatante, antiaggregante e antiaritmico, alle dosi di 8 mmol in 5 min seguiti da 65 mmol in 24h. Ridurrebbe la mortalità nei casi a rischio che non ricevono la fibrinolisi ma non tutti gli Autori concordano.

11) Antiaritmici

Di solito le aritmie fatali avvengono nelle prime 48h. Il monitoraggio cardiaco e il trattamento della fibrillazione ventricolare rimangono gli interventi più efficaci nel prolungare la vita. L’impiego profilattico di 300 mg di Lidocaina im nel deltoide non più consigliato. L’impiego della Lidocaina è solo in caso di tachicardie ventricolari o dopo rianimazione per fibrillazione ventricolare. L’Amiodarone è sicuro ed è di scelta nelle aritmie ventricolari sintomatiche.

12) Antistaminici H2 o Inibitori protonici

Per la prevenzione dell’ulcera da stress (vedi cap 41).

13) HMG Coenzima A reduttasi o statine

Utili nella prevenzione secondaria anche nei pazienti non ipercolesterolemici (Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 69 par 4). Riducono la ricorrenza dell’ischemia e dell’infarto anche durante la fase acuta (entro 96h) della sindrome coronarica. Utile l’Atorvastatina ad alte dosi (80 mg/die) al fine di ridurre le LDL a valori < 85 mg/dL e preferibilmente attorno a 60 mg/dL.

14) Trattamento chirurgico

È indicato in caso di  Complicanze, come rottura di cuore, rottura di un papillare, rottura del setto interventrincolare  Ischemia residua con compromissione emodinamica  IMA in evoluzione (controverso)

2. COMPLICANZE 1. Febbre: antipiretici (vedi cap 2), al fine di evitare la tachicardia e un aumento del lavoro miocardico. 2. Ipertensione: in molti casi si risolve in poche ore, senza terapia eccetto sedazione, riposo a letto e trattamento del dolore. Nei casi con valori molto elevati o che non si normalizzano spontaneamente si impiegheranno nitrati o Calcioantagonisti o β bloccanti e/o Furosemide e/o Nitroprussiato. 3. Persistenza del dolore: nei casi in cui il dolore risponde poco, sia a dosi ripetute di morfina, sia all’ossigeno, sia all’aminofillina, si ricorra

228

26. Infarto del miocardio

a­ ll’impiego di nitrati, calcioantagonisti o β bloccanti; questi ultimi purché con monitoraggio continuo della gittata, della pressione capillare polmonare, tramite catetere di Swan-Ganz (vedi cap 91 par 3), e non vi sia disfunzione ventricolare sinistra. I β bloccanti, oltre a attenuare il dolore, diminuiscono la frequenza delle aritmie ventricolari, l’estensione dell’infarto e sono utili in caso di tachicardia, ipertensione e alta gittata (vedi sopra). Se non si ottiene risposta è indicata la coronarografia, per un’eventuale angioplastica o bypass. 4. Aritmie: (vedi cap 30): I vasocostrittori, la manovra di Valsalva e l’Edrofonio sono controindicati perché possono provocare ipotensione, aumento del lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno.  Bradicardia sinusale. Abitualmente benigna, è presente nel 25% dei casi (più frequente negli infarti infero-posteriori). Andrà trattata solo se associata ad ipotensione, scompenso ed aritmie ventricolari. Atropina 0,5 mg ev ripetibile dopo 10 min. Raramente è richiesta stimolazione con elettrodo endocavitario.  Tachicardia sinusale (presente nel 30% dei casi). Di solito non richiede trattamento (vedi cap 30). Controllare gli elettroliti ed eventualmente trattare con β bloccanti.  Tachicardia parossistica atriale. Massaggio carotideo e, se non c’è risposta, cardioversione. Di scelta l’Adenosina. Utili anche il Verapamil o i β bloccanti e, in alternativa, se c’è scompenso, la digitale.  Extrasistolia atriale, flutter e fibrillazione atriale (15% dei casi) (vedi cap 30). Eparina, cardioversione elettrica in caso di ischemia o compromissione emodinamica, β bloccanti e digossina per il controllo della frequenza negli asintomatici. Sotalolo o Amiodarone nei recidivanti.  Extrasistolia ventricolare. β bloccanti, correzioni elettrolitiche; gli antiaritmici non sono indicati.  Tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare. ALS in caso di shock altrimenti Lidocaina o Amiodarone. Trattare l’eventuale ischemia e/o lo scompenso cardiaco. Correggere gli elettroliti, considerare la rivascolarizzazione. Se dopo 24h dall’infarto considerare uno studio elettrofisiologico e l’impianto di un defibrillatore.  Torsione di punta. ALS in caso di shock, correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia, considerare pacing temporaneo per bradicardia o Fenitoina ev.  Blocco AV. Infarto inferiore: si verifica nel 30% dei casi, di solito è reversibile e di solito non richiede un pacemaker permanente. Sembra sia legato più ad un’alterazione dell’elaborazione dell’Adenosina che ad un infarto del nodo AV. Utile l’Aminofillina ed un uso cauto dell’Atropina Infarto anteriore: raro, la causa è la necrosi del fascio prossimale emergente dal fascio di His. Non è completamente reversibile e, anche se il blocco AV si risolve, può iniziare come blocco bifascicolare o di branca sinistra e poi evolvere in un ritmo idioventricolare (<35 bpm). Alle prime alterazioni della conduzione c’è indicazione ad un pacemaker, almeno inizialmente temporaneo, prima che si verifichi il blocco AV. Agenti cronotropi positivi non sono efficaci. Negli infarti instabili, Dopamina, Isoproterenolo e Adrenalina possono scatenare tachicardie pericolose, mentre gli antiaritmici, come Lidocaina e Amiodarone, per sopprimere potenziali aritmie ventricolari, possono peggiorare il blocco AV e vanno usati solo dopo l’impianto di almeno un pacemaker temporaneo transvenoso.  Blocco secondo grado mobitz tipo 1. Osservare ed evitare farmaci che bloccano il nodo AV.  Blocco secondo grado mobitz tipo 2. Osservare se asintomatico, pacing temporaneo se sintomatico dopo infarto inferiore.  Blocco terzo grado. Pacing temporaneo ± permanente se infarto anteriore. 5. Shock cardiogeno: (vedi cap 28 par 2) si verifica nel 7% dei casi,

229

26. Infarto del miocardio

­ ortalità superiore all’80%, che può essere ridotta al 50% dall’angioplastica m primaria, che rappresenta, associata a contropulsazione aortica, la procedura di scelta. Tab. 26.2.1

Protocollo terapeutico dopo il primo infarto PRIMO INFARTO

SINTOMATICO

ASINTOMATICO subito

dopo 1 mese

INSTABILE

TEST NON INVASIVI Cicloergometro, Scintigrafia, Ecocardiografia Holter BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO CORONAROGRAFIA

ogni anno o quando sintomatici

Terapia medica PCI Bypass

Terapia medica Aspirina + β bloccanti

Tab. 26.2.2

Intervento diagnostico e terapeutico post-infartuale

Stato clinico

Mortalità a 1 anno

Accertamemti

Terapia

Prova da sforzo normale (55% dei sopravvissuti)

2%

Cicloergometro

Nulla o terapia medica

Angina instabile o ischemia marcata o test da sforzo (25% dei sopravvissuti)

6%

Scintigrafia e coronarografia

β bloccanti PCI Chirurgica

Scompenso o frazione di eiezione < 30% (20% dei sopravvissuti)

25%

Controllo ambulatoriale

Digitale-diuretici-vasodilatatori antiaritmici. Chirurgia in casi selezionati

6. Edema polmonare acuto: (vedi cap 27). 7. Sindrome di Dresler: oggi, grazie alle metodiche di riperfusione, è molto più rara. Antinfiammatori tipo Aspirina e nei casi più impegnati cortisone (vedi cap 31 par 2). Evitare gli anticoagulanti. 8. Sindrome spalla-mano: (oggi rara grazie alla precoce mobilizzazione) Aspirina, Cortisonici e fisioterapia. 9. Rottura del setto interventricolare (0,5-2%), rottura di cuore, rottura del muscolo papillare, rottura di una corda tendinea (1-2%): la correzione chirurgica associata alla contropulsazione rimane la terapia di elezione. Se c’è shock, la mortalità con terapia medica è del 70% in 24h e 90% in 2 settimane. Nei difetti interventricolari postinfartuali l’impiego della contropulsazione (vedi cap 28) associata ad intervento chirurgico ha permesso di ridurre la mortalità dall’85% al 50%. 10. Aneurisma del ventricolo sinistro: terapia dello scompenso (vedi cap 31 par 1) e dicumarolici. Terapia chirurgica in caso di embolie, aritmie ventricolari minacciose, scompenso refrattario e angina associata. 11. Embolie periferiche: (vedi cap 33 par 3). 12. Embolia polmonare: (vedi cap 37). 13. Angina post infartuale: terapia medica o rivascolarizzazione 14. Estensione dell’area infartuata: coronarografia urgente e rivascolarizzazione.

230

26. Infarto del miocardio

15. Insufficienza mitralica: trattare l’ischemia, ACE inibitori, rivascolarizzazione ± plastica della valvola mitralica.

3. RIABILITAZIONE POST-INFARTUALE Alimentazione

1a -24a ora: nulla per bocca, solo soluzioni ev. 24a -72a ora, in condizioni stabilizzate, senza dolori, scompenso, shock e aritmie, il paziente inizia con una dieta liquida e poi semiliquida, povera di sali, grassi e zuccheri, facilmente digeribile e povera di scorie al fine di ridurre il numero delle defecazioni, che rappresentano uno sforzo eccessivo per questi pazienti (utile può risultare l’impiego di lassativi vedi cap 40). Evitare cibi troppo caldi e troppo freddi. La sorgente proteica preferibile è il pollame e il pesce, evitare grassi insaturi e colesterolo (latte intero, gelati, formaggi, olio, uova, carni rosse). 1.200-1.500 Kcal suddivise in piccoli pasti, per ridurre l’aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno post-prandiale.

Riabilitazione motoria

Se l’infarto non è complicato il paziente si può sedere in poltrona dopo 24-48h e iniziare a camminare in 24-72h. Quando un paziente è in grado di svolgere tutte le attività di un livello (vedi tab 26.3.1) senza accusare disturbi, tipo tachicardia (aumento di frequenza > 20) e alterazioni pressorie (aumento > 20-30 mmHg), può passare al livello successivo. Tab. 26.3.1        Protocollo di Newton 1º livello: riposo a letto; può mangiare da solo; può stare seduto sulla comoda; ogni 2 ore (di giorno) esercizi di respirazione profonda; igiene personale: si lava da solo le mani, la faccia; pulisce i denti; si pettina, si rade, si trucca; movimenti passivi delle braccia e delle gambe. 2º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia per 20 min 2 volte al giorno e movimenti attivi delle braccia e delle gambe 2 volte al giorno. 3º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia 20 min 3 volte al giorno, mangia seduto sulla sedia. 4º livello: quanto sopra più cammina 100 metri in 3 min 2 volte al giorno, esercizi: ruotare il tronco e piegarsi di lato 3 volte. 5º livello: come sopra più si veste da solo, seduto sulla sedia 30-60 min 2-3 volte al giorno, movimenti del tronco 5 volte al giorno, cammina 200 metri in 6 min 2 volte al giorno, passeggia quando lo desidera. 6º livello: come sopra più movimenti del tronco 10 volte e cammina 400 metri in 10 min. 7º livello: come sopra più i movimenti del tronco 15 volte e cammina 400 metri in 10 min 2 volte al giorno, sale e scende le scale.

Quando si è al livello 6º è utile un test da sforzo a basso livello, come camminare 3 min a 2,5 km/h in piano, poi 3 min a 2,5 km/h in salita di 10º, poi 3 min a 5 km/h in salita di 10º. Il test termina dopo 9 min o quando insorgono segni o sintomi di ischemia o la frequenza è superiore a 120 batt/min. Per i primi 3 mesi è consigliabile una progressiva attività fisica, controllando la frequenza cardiaca. Successivamente l’attività fisica potrà essere più importante: almeno 20 min 3 volte/sett, raggiungendo l’85% della frequenza teorica. È opportuno eseguire un test da sforzo ogni anno, o meglio ogni 6 mesi, in caso di positività eseguire ­coronarografia. Di solito un paziente con infarto non complicato può guidare la macchina in 1-2 sett e rientrare al lavoro in 3-4 sett.

Trattamento farmacologico

1) Con test da sforzo normale: La mortalità a un anno è del 2%. Sarà importante modificare i fattori di rischio (vedi cap 25) es: fumo, la sua sospensione riduce del 20-30% la percentuale di morte e reinfarti e ritarda

26. Infarto del miocardio

231

la ricomparsa dell’angina; dopo 3 anni di sospensione il rischio è ridotto quasi a livello dei non fumatori, ipertensione (vedi cap 32), dislipemia (vedi cap 69), endocrinopatie (vedi cap 68), obesità (vedi cap 70), stress ecc. 2) Nei pazienti più a rischio (angina residua, test da sforzo positivo, ipertensione e aritmie maligne) è indicato un esame coronarografico e un intervento terapeutico.  Antiaritmici Non sono indicati nei pazienti asintomatici o oligosintomatici. L’impiego di Encainide, Moricizina e Flecainide in pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è associato a un aumento della mortalità. Forse utile l’Amiodarone e in certi casi il defibrillatore impiantabile. Il loro impiego è richiesto nel 20% dei pazienti. Per quanto non ci sia un accordo univoco possiamo dire che è consigliata una terapia antiaritmica profilattica:  sempre, nei pazienti con fibrillazioni ventricolari o tachicardie ventricolari sostenute;  sempre per 12 mesi, nei pazienti con battiti ectopici ventricolari (BEV) e con BEV ripetitivi (rappresentano il 10-20% dei casi);  sempre per 6 mesi, con BEV 4-9/h, frazione di eiezione (EF) < 40%, se coesiste QT lungo o potenziali ventricolari tardivi;  sempre per 12 mesi, se BEV < 10/h, EF < 40% o QT lungo o con coppie > 10/h o con coppie precoci (R-R < 450 msec) o episodi di tachicardia ventricolare con oltre 5 battiti. Sono stati proposti vari trattamenti, ma i risultati finora pubblicati non sono sufficientemente conclusivi per consentire di raccomandarne uno piuttosto che un altro.  Antiaggreganti L’Aspirina 100 mg/die riduce del 25% la frequenza di reinfarto e la mortalità, preferibilmente per tutta la vita, associato al Clopidogrel per 3-12 mesi. In caso di impianto di stent coronarici medicati il Clopidogrel va continuato per almeno 12 mesi, per il rischio di trombosi acuta dello stent, mentre per i non medicati almeno 1 mese idealmente per 12 mesi.  Dicumarolici Efficacia uguale a quella degli antiaggreganti, ma maggiori complicanze. Utili per 3 mesi negli infarti anterolaterali estesi in associazione all’Aspirina. Un trattamento dicumarolico cronico è consigliato in caso di fibrillazione atriale e/o aneurisma ventricolare sinistro, scompenso e in caso di intolleranza all’Aspirina e al Clopidogrel con un INR tra 2-3.  β bloccanti Sono stati proposti vari schemi, senza differenze significative, fra i vari tipi, per dosaggi equivalenti. Sarebbero indicati, secondo alcuni Autori, solo in pazienti ad alto rischio o che hanno avuto complicanze, altri li consigliano purché non vi siano controindicazioni. Riducono del 20-30% la frequenza del reinfarto e la mortalità nel primo anno.  Digitale Il suo impiego va limitato ai casi con specifica indicazione; alcuni hanno riportato una maggiore mortalità nei pazienti trattati.  Calcio antagonisti Il Verapamil, la Nifedipina e il Diltiazem non hanno mostrato efficacia. In casi selezionati con buona contrattilità miocardica possono risultare utili quelli che non determinano tachicardia, tipo il Diltiazem e il Verapamil o l’Amlodipina.  Ace-inibitori Utili nel ridurre la mortalità del 20-25% e il reinfarto, soprattutto nei casi con disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o asintomatica ma frazione di eiezione < 40% (vedi cap 32 par 3). Dati più recenti dimostrano la loro utilità anche in pazienti con normale frazione di eiezione, meno utili nei pazienti a basso rischio. In caso non siano tollerati possono essere utili gli ARB (Chyu, Current Therapy 2020). In assenza di disfunzione renale o iperkaliemia, i pazienti postinfartuati con FE<40% o in scompenso cardiaco dovrebbero utilizzare antagonisti dell’Aldosterone.  Inibitori della HMG-CoA Reduttasi (vedi sopra).

232

26. Infarto del miocardio

 Grassi ω-3, tipo l’ac. decosaesanoico e eicosapentanoico, riducono il rischio di recidive e di morti (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Dosaggio consigliato 800-1000 mg die (Lavie, JACC 54, 585; 2009) (vedi cap 69).  Terapia chirurgica (vedi cap 25). 3) Nel caso di scompenso o frazione di eiezione inferiore al 30% (mortalità ad un anno superiore al 25%): terapia medica con digitale, diuretici e vasodilatatori, eventualmente associati ad antiaritmici (vedi cap 31 par 1). Si può considerare l’impianto di un defibrillatore profilattico se si associano tachicardie e fibrillazioni ventricolari, indotte o meno in caso di studio elettrofisiologico o in caso di alto rischio nelle ischemie inducibili (Reeder, Current Therapy 2012). Se la frazione di eiezione è tra 30-40% si dovrebbe eseguire un holter per 48h per controllare eventuali tachicardie ventricolari non sostenute. La terapia chirurgica è riservata a casi selezionati come l’aneurisma del ventricolo sinistro, la rottura del setto interventricolare, l’insufficienza mitralica post-ischemica.

EDEMA POLMONARE ACUTO

27

1. EDEMA POLMONARE ACUTO CARDIACO Si verifica quando il ventricolo sinistro non è in grado di smaltire la quantità di sangue che gli arriva dai polmoni, ne consegue un ristagno di sangue a livello polmonare, aumento della pressione idrostatica e trasudazione negli alveoli; quanto detto imposta l’approccio terapeutico.

1. Ricerca delle cause e loro trattamento

Ipertensione (vedi cap 32), aritmie (vedi cap 30), infarto (vedi cap 26), embolia polmonare (vedi cap 37), shock (vedi cap 28 par 2), endocardite batterica (vedi cap 29), miocardite o pericardite (vedi cap 31 par 2), ipertiroidismo (vedi cap 65), febbre (vedi cap 2), anemia (vedi cap 48), infezioni (vedi cap 19), eccessiva introduzione di sale (vedi cap 22), interruzione di terapie cardiocinetiche e diuretiche (vedi cap 8). Una posizione seduta, con le gambe fuori del letto, migliora la funzione polmonare e riduce il ritorno venoso.

2. Ossigenazione

Un flusso di ossigeno di 5 1/min, tramite catetere nasale, è utile in tutti i casi, ma nei più gravi (Pa O2 < 50 mmHg, PaCO2 > 50 mmHg) non è sufficiente per cui bisogna intubare il paziente (vedi cap 91) e ricorrere alla respirazione assistita. Particolarmente efficace è la PEEP (Positive End Espiratory Pression: pressione positiva alla fine dell’espirazione) perché una pressione positiva intralveolare, anche durante l’espirazione, contrasta la trasudazione di liquido a questo livello, diminuisce il ritorno venoso al cuore sinistro e ostacola il flusso sanguigno ai polmoni. Occorre cautela, perché, soprattutto nei pazienti ipovolemici, può provocare ipotensioni (vedi cap 36 par 2).

3. Riduzione della quantità di sangue (Salasso)

Si può ottenere con varie modalità:  Salasso vero: rimozione di una certa quantità di sangue (abitualmente 500 mL) oggi viene raramente impiegato.  Salasso meccanico: con l’impiego di tre tourniquets, posti alternativamente alla radice dei quattro arti e ruotati ogni 20 min, si ostacola il ritorno venoso ma non il flusso arterioso, sequestrando in periferia fino a 700 mL. Il suo impiego è oggi ridotto e secondo alcuni sconsigliabile.  Salasso bianco: riduzione della volemia forzando la diuresi con diuretici drastici, tipo Furosemide (Lasix f 20 mg) 40-80 mg ev lentamente (20-30 s) per evitare aritmie. La Furosemide è dotata anche di una certa azione vasodilatatrice e il suo effetto terapeutico inizia prima di quello diuretico.  Salasso farmacologico: l’impiego di farmaci venodilatatori, aumentando la capacitanza venosa, riducono il ritorno venoso (pre-load) al cuore.  Posizione anti-Trendelenburg (10º) del letto o nel paziente gravemente dispnoico la posizione seduta potenziano l’azione dei Nitrati per os o sublinguali (Carvasin) o per ev (Venitrin) (vedi cap 25).  Morfina: rappresenta uno dei farmaci più importanti in fase acuta: 10-15 mg sc nei casi lievi o 2-4 mg ev (1 mg/min), ripetibili dopo 15 min, riducono la tachipnea e sedano il paziente. Determina venodilatazione con riduzione del ritorno venoso. Va impiegato con cautela nei pazienti ipotesi o ipovolemici e nei pneumopatici (determina depressione respiratoria) (vedi cap 1).

234

27. Edema polmonare acuto

Aminofillina Aminomal, Tefamin (vedi cap 35) alle dosi di 5 mg/Kg ev lentamente e seguiti da 0,45-0,9 mg/Kg/h come mantenimento. Il farmaco è dotato di molteplici azioni, oltre un effetto venodilatatore, agisce sul broncospasmo, aumenta la gittata cardiaca ed è dotato di un certo potere diuretico ma è tachicardizzante ed aumenta le aritmie sopraventricolari. La sua efficacia è inferiore a quella della morfina, ma è spesso preferita dal medico che non è sicuro della diagnosi o che teme i rischi della morfina somministrata in un grave attacco di asma bronchiale.



4. Aumento della forza del ventricolo sinistro

Digitale: Da impiegare, quando non si è avuta risposta ai presidi sopracitati e dopo aver controllato la potassiemia, alle dosi riportate al cap 8. Anche la digitalizzazione rapida richiede alcune ore prima di raggiungere il massimo effetto, è per questo che deve seguire più che precedere la triade: morfina-diuretici-vasodilatatori.  Catecolamine e inibitori delle fosfodiesterasi (vedi cap 28). Sono da impiegare nei casi di edema polmonare cardiaco associato a grave ipotensione o shock. Tra le più impiegate la Dopamina e la Dobutamina.  Calcio (vedi cap 28). Aumenta l’inotropismo ma ha una durata di azione estremamente limitata. Pericoloso nei pazienti digitalizzati. 

5. Riduzione delle resistenze periferiche (Afterload)

La loro riduzione determina una diminuzione del lavoro cardiaco e si ottiene con vasodilatatori arteriosi per os (ACE-inibitori) o ev (inibitori delle Fosfodiesterasi o Nitroprussiato) (vedi cap 28).

2. EDEMA POLMONARE ACUTO NON CARDIACO Dovuto a cause non cardiache (inalazioni di fumo, sepsi, over-dose di stupefacenti tipo eroina e cocaina, aspirazioni di succhi gastrici, malattia da alta montagna, malattie neurologiche ecc) che provocano alterazioni della permeabilità alveolo-capillare senza aumentare la pressione idrostatica. Un catetere di Swan-Ganz potrà essere utile nella diagnosi differenziale (vedi cap 91 par 3). Terapia  Diuretici (vedi cap 9) solo in piccole dosi in modo da provocare una modica disidratazione  Restrizione idrica  Cortisonici (vedi cap 13) possono essere utili in alcuni casi (es aspirazione di succhi gastrici) Solu Medrol 30 mg/Kg  Intubazione e PEEP sono spesso richiesti precocemente (vedi cap 36 par 2).

28

SHOCK

È caratterizzato da un’inadeguata perfusione tissutale con conseguente disfunzione degli organi ed eventuale danno irreversibile cellulare. Ne esistono vari tipi e la terapia va adeguata a questi. In ogni caso porre il paziente in posizione orizzontale e, se non è presente dispnea, sopraelevare gli arti inferiori di 30º; mantenere pervie le vie aeree evitando ostruzioni e secrezioni (in caso di grave dispnea si ricorrerà all’intubazione); disporre di una o più vene centrali; monitorizzare l’ECG, la pressione venosa centrale e, se possibile, la pressione arteriosa, la pressione polmonare (vedi cap 91 par 3), la temperatura cutanea periferica, la gittata cardiaca e la diuresi oraria (cateterizzare il paziente e, se la diuresi è inferiore a 0,5 mL/Kg/h, si stimoli con Lasix e, se la pressione venosa centrale è bassa, con Mannitolo). Schema di trattamento di un paziente in shock, conoscendo la pressione atriale destra (A dx), atriale sinistra (A sx), pressione arteriosa (PA) e gittata cardiaca (IC). Nei casi di shock lo sfigmomanometro di solito non è accurato, è quindi raccomandato l’inserimento di una linea arteriosa. Tab. 28.0.1 Adx Asx

PA

IC Trattamento

Liquidi

Rimuovere eventuali cause (es tamponamento), somministrare inotropi positivi e vasodilatatori venosi

N

Inotropi positivi ed eventualmente vasodilatatori arteriosi

Inotropi positivi, diuretici, vasodilatatori

Legenda: diminuita, aumentata, N normale.

1. IPOVOLEMICO È la prima cosa da pensare davanti a uno stato di shock. Il paziente presenta:  ipotensione  bassa pressione venosa centrale  aumento compensatorio delle resistenze periferiche  ridotta gittata, secondaria al diminuito ritorno venoso  tachicardia  saturazione di O2 atrio destro < 60%.

Terapia

A) Ricercare le cause e trattarle adeguatamente. Non somministrare Morfina o analoghi a un paziente ipovolemico (per il rischio di ipotensioni da vasodilatazione). Cause:  Perdite all’esterno: emorragie, perdite intestinali (vomito, diarrea), renali (diabete, diuretici), cutanee (ustioni, lesioni essudative, sudorazioni profuse).  Sequestri all’interno: fratture, ascite (peritonite, pancreatite, cirrosi), occlusioni intestinali, emorragie interne (emotorace, emoperitoneo, emorragie retroperitoneali). B) Somministrare prima possibile: Cristalloidi Soluzioni elettrolitiche per la correzione delle alterazioni e veicolo per i vari farmaci che vorremo somministrare. Hanno un volume di distribuzione più ampio dei colloidi. In uno shock settico possono richiedere, per ottenere lo

236

28. Shock

stesso risultato, tre volte più di liquidi, rischiando di aumentare l’edema. È tuttavia raro avere un sovraccarico cardiocircolatorio quando la PVC è inferiore a 8-12 mmHg. Non impiegare soluzioni prive di sali (es glucosate) all’inizio della terapia per il rischio di iposmolarità (vedi cap 24).

Soluzioni saline ipertoniche Mobilizzano rapidamente i fluidi extravascolari. La loro tonicità è 8 volte quella del plasma. Proposte per ridurre la pressione e il volume intracranico in gravi lesioni del capo. Possono avere un effetto inotropo positivo e vasodilatatore a livello sistemico e polmonare. Cristalloidi ipertonici Producono solo un’espansione plasmatica breve, per questo vengono mischiati ad un colloide tipo HES o destrano, così da allungare la loro durata d’azione. Dose: 4 mL/Kg in caso di severa ipovolemia. come traumi o ustioni.

Colloidi Plasma fresco, per rimpiazzare i liquidi perduti. Comporta il rischio di epatite da siero; ciò nonostante, è da alcuni considerato di scelta nei casi in cui il deficit della volemia sia dovuto alla perdita di plasma (ustioni). Ha il vantaggio di un’emivita più lunga nel distretto intravascolare rispetto ad altre sostanze alternative. Plasma expander Macromolecole che richiamano, con meccanismo osmotico, liquidi all’interno dei vasi con conseguente aumento della PVC e quindi della pressione arteriosa. Rispetto ai cristalloidi determinano una maggiore espansione del volume, sono quindi indicati qualora i cristalloidi non risultassero sufficienti, ma se la membrana capillare è alterata possono passare nell’interstizio e sortire effetto opposto. Particolarmente utili nelle urgenze, in attesa delle disponibilità di sangue. Differiscono tra loro per l’emivita, direttamente correlata al peso molecolare (PM), e per il potere oncogeno, direttamente correlato al numero di molecole. Possono avere un impatto negativo sulla coagulazione, in particolare il destrano e gli amidi ad alto peso molecolare. Sostituti del plasma non devono essere usati per matenere il volume circolante quando ci sono perdite di proteine del plasma, acqua ed elettroliti, per molti giorni o settimane, come nelle ustioni o nella peritonite. In questi casi si devono impiegare plasma o sue frazioni che contengono grandi quantità di albumina. In caso di shock ipovolemico da deplezione idrica e sodica è meglio impiegare infusioni di acqua e sodio. Colloidi proteici Albumine L’utilizzo di albumina rispetto ad altre soluzioni saline non ha mostrato riduzione della mortalità.  Albumina 25 g di Albumina equivalgono osmoticamente a 500 mL di plasma e ogni grammo richiama circa 20 mL di liquido se il paziente non è disidratato.  HAS (soluzione di albumina umana) contiene 96% di albumina. L’infusione di 100 mL al 25% HAS aumenta il volume di 450 mL se il paziente non è disidratato.  PPS (plasma protein solution) fl 50-100-250 mL. Contiene per l’83% Albumina, per il 17% altre proteine termostabili α e β, per un totale di 5 g/100 mL. Può determinare ipotensioni. Va somministrato entro 4h per il rischio di contaminazione batterica. Gelatine Sono polipeptidi prodotti dall’idrolisi di collagene bovino, modificati in modo da ottenere gelatine legate all’urea (Emagel), gelatine succinilate (Gelofusine) e oxipoligelatine. Sono rapidamente rimosse dal filtraggio glomerulare e catabolizzate dal sistema reticoloendoteliale, hanno quindi un’emivita breve (1-3h). Possono interferire con la coagulazione alterando l’attività piastrinica ma non causano disfunzione renale.

 Gelatina PM 35.000 Emagel fl 250-500 mL. Dotata di un alto contenuto di Calcio (12,5 mEq/L), per cui non va mai somministrata nello stesso infusore del sangue. Può essere somministrata rapidamente e in grandi quantità, ­500-1.000

237

28. Shock

fino 1.500 mL. Emivita 4h, eliminazione totale 48h. È di prima scelta se il sangue e l’albumina non sono disponibili o sono controindicati.

Colloidi sintetici non proteici (amidi esterificati) HES (Hydroxy Ethylated Starch) amido costituito da >90% da amilopectina in cui vengono sostituiti i gruppi idrossili con gruppi idrossietilici per stabilizzarli ed allungarne l’emivita. Disponibile al 3,6 e 10%. L’HES attenua le perdite capillari durante gli stati infiammatori e ristabilisce la funzione macrofagica dopo importanti emorragie. Gli amidi tendono inoltre a migliorare l’ossigenazione del microcircolo. Gli amidi con un’alta sostituzione molare, ovvero con elevato rapporto tra gruppi idrossietilici sostituiti ed unità di glucosio, tendono ad alterare di più la coagulazione, riducendo il fattore VIII e di Von Willebrand, e tendono a bloccare il recettore piastrinico glicoproteico IIb-IIIa; gli amidi a bassa sostituzione molare alterano invece la coagulazione in modo trascurabile. Gli HES ad alto peso molecolare e ad alta sostituzione possono interferire a livello renale, causando un blocco tubulare, per iperviscosità delle urine. Il dosaggio giornaliero è limitato a 1,5-2,5 L/die. Effetti collaterali: prurito e aumento delle amilasi sieriche. Per ridurre i rischi collegati all’utilizzo l’EMA suggerisce formazione, accesso controllato e avvertenze sulla confezione (EMA.europa.eu 2018). Hetastarch Haesteril fl 500 mL. Succedaneo costituito da un polimero ramificato del glucosio in soluzione al 6%. Dopo 24h il 40% è eliminato con le urine. Efficace e ben tollerato. L’efficacia è paragonabile a quella dell’Albumina e del Plasma, non aumenta il rischio di emorragia dopo interventi chirurgici anche alle dosi di 1.500 mL/die. Rimane a lungo nel sistema reticoloendoteliale, non sono noti i suoi effetti a lungo termine. Recentemente la FDA ha approvato Hextend, che contiene 6% di Hetastarch bilanciato con elettroliti e lattato. che sembra avere un migliore profilo coagulativo, meno antigenicità e proprietà antiossidanti.



Destrani

Polisaccaridi prodotti dal leuconostoc mesenteroides, con peso molecolare 40 e 70 KDa che legano rispettivamente 30 mL e 20-25 mL di acqua/grammo. Viene eliminati per la maggior parte a livello renale, a livello del microcircolo, hanno effetti tipo quelli dell’HES ed effetti collaterali simili sulla coagulazione, ciò ne limita l’uso a 1,5 g/Kg/die. Possono inoltre promuovere la fibrinolisi e l’insufficienza renale in pazienti con una funzione renale alterata o ipovolemici.  Destrano PM 70.000 Plander al 6% fl 500 mL; Destrano PM 40.000 Plander R al 10% fl 500. Il Destrano è un polimero sintetico del glucosio. Il Plander viene eliminato a livello renale per il 30% dopo 6h e per il 40% dopo 24h. Il Plander R viene eliminato a livello renale per il 60% dopo 6h e per il 70% dopo 24h. L’eliminazione è completa dopo 6 gg. Può provocare danni ai tubuli renali se viene escreto in un volume di urine inadeguato. Provoca iperosmolarità urinaria. Le molecole più piccole (Plander R) hanno anche un effetto anti-sludge che miglora la microcircolazione ma aumenta un eventuale sanguinamento. 500 mL di Destrano sono in grado di espandere la volemia di 500 fino a 1.200-1.800 mL. Non somministrare più di 1 L/die. I destrani possono interferire nelle prove di compatibilità dei gruppi sanguinei e in alcuni test biochimici. L’impiego dei destrani si è molto ridotto negli ultimi anni perché possono alterare la coagulazione, la tipizzazione del sangue e dare reazioni anafilattiche. Il Destrano 70 viene usato soprattutto per espandere il volume, il Destrano 40 per migliorare la perfusione periferica nell’ischemia degli arti inferiori.

Sangue

(vedi cap 91 par 13) È bene non far scendere l’ematocrito sotto 30 e l’emoglobina sotto 10 g/100 mL. In genere ogni trasfusione da 250 mL di sangue aumenta l’ematocrito di 3. Se si prevede che non si avrà o se realmente non si ha risposta dopo l’infusione di 1.000-1.500 mL di sostituti si ricorra al sangue. Nel caso in cui si abbia pregressa anemia o insufficienza respiratoria cronica o età avanzata

Proteina Proteine Proteine

u Albumina 4,5%

Amilopectina derivato

Polisaccaride Polisaccaride

u  6% Tetrastarch (130/0.4)

u 6% Destrano 70 (Plander)

u Rescue Flow

u HyperHAES

Soluzioni miste 60 39

70

39 –

–

200

70 40

130

60

60

70

69 23.2 24.5

MWn (kDa)

–

–

6-8 5

–

10

10

>24

>24 1-3 1-3

Emivita (h) Intravascolare

1

1

5 3-4

2-3

3-4

3-4

5-6

– 1-3 1-3

Effetto sul volume (h)

MWn, numero-medio del peso molecolare; MWw peso-medio del peso molecolare; PM peso molecolare; SM sostituzione molare

u 10% Destrano 40 (Plander R)

Destrani

7.2% NaCI + 6% HES 200 7.5% NaCI + 6% destrano 70

Amilopectina derivato

u  10% Pentastarch (200/0.5)

(Amidolite/Voluven)

200

Amilopectina derivato 200

450

Amilopectina derivato

69 30 35

MWW (kDa)

(HAESTERIL) u  6% Pentastarch (200/0.5)

u  6% Hetastarch (450/0.7)

Colloidi sintetici non proteici (amidi non esterificati)

u 3.5% Emagel (poligelina)

u 4% Gelofusine (succinilgelatina)

Composizione

Proprietà e dosaggi raccomandati di alcuni plasma expanders

Plasma expander (PM/SM) Colloidi proteici

Tab. 28.1.1

4 mL/Kg come dose singola 4 mL/Kg come dose singola

1,5 g/Kg 1,5 g/Kg

20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) (6%) 33 mL/Kg (Max. 2.5 Litro) (10%) 20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) 50 mL/Kg

– – –

Dose giornaliera massima

238 28. Shock

239

28. Shock

la somministrazione di sangue dovrà essere più precoce. Ricordare che il sangue somministrato è citrato, somministrare quindi del Gluconato di Calcio (in genere 1 fiala ogni 2-3 flaconi), specie se le trasfusioni vengono fatte rapidamente (oltre 1,5 L in meno di 30 min). (vedi cap 11). Non abusare con le trasfusioni per il rischio di ispissatio sanguinis, aumento della viscosità ed acidosi. C) Vasodilatatori particolarmente utili, in questo caso, quelli del tipo arterioso (vedi par succ). Indicati se la pressione arteriosa non è inferiore a 90 mmHg ed una volta reinfuso il volume ematico perduto. Tra i più impiegati: Nipride (vedi cap 32). D) I vasocostrittori sono controindicati, anche se aumentano la pressione, perché aumentano la già presente vasocostrizione e peggiorano la perfusione tissutale. E) Correzione delle alterazioni dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). La correzione con bicarbonato è utile solo per valori di pH molto bassi perché può aggravare l’acidosi intracellulare. F) Se non c’è risposta ricorrere a farmaci inotropi positivi (vedi paragrafo seguente). G) Digitale: di solito non è indicata, eccetto negli anziani o cardiopatici che presentino tachicardia anche dopo correzione dell’ipovolemia o che sviluppino insufficienza cardiaca. Per l’impiego, precauzioni e controindicazioni vedi cap 8.

2. CARDIOGENO  Per approfondire Krum, Lancet 373, 941; 2009 Il paziente presenta:  Ipotensione  Alta PVC  Aumento compensatorio

 Ridotta gittata cardiaca  Tachicardia (a volte bradicardia)  Saturazione di O2 in atrio

delle resistenze periferiche destro < 60%

Terapia

Grazie alle nuove tecniche la mortalità è scesa dal 90% al 50%, anche se può andare dal 10 all’80% in base a fattori demografici, emodinamici e clinici. A) Ricerca ed eventuale adeguato trattamento delle cause. Il trattamento sarà in parte diverso se post infartuale o post miocarditico o da tamponamento, dove ogni tentativo, al di fuori della pericardiocentesi, sarà infruttuoso. B) Terapia di supporto. Utile l’uso del catetere di Swan Ganz (vedi cap 91 par 3). Mantenimento dell’equilibrio acido-base ed idro-elettrolitico (vedi cap 22). L’acidosi, infatti, quasi costantemente presente, rende inattive le catecolamine. Terapia insulinica in caso di iperglicemie. Terapia di eventuali ipossiemie. C) Diminuire il consumo di ossigeno. Valutare l’intubazione; una ventilazione artificiale può ridurre il consumo di ossigeno legato alla ventilazione, consumo che può salire dal 5% al 30% se presente una disfunzione ventricolare sinistra. Migliorare quindi l’ossigenazione e una pressione di fine espirazione positiva che riduce il precarico. Sedare il paziente, Diazepam (vedi cap 15) a piccole dosi, 2-5 mg, eventualmente ripetibili. D) Terapia di eventuali disturbi del ritmo (vedi cap 30). E) Evitare farmaci inotropi negativi e valutare con attenzione l’uso anche precedente di farmaci come β bloccanti, ACE-inibitori, morfina e diuretici che possono fare o aver fatto precipitare un infarto miocardico per shock cardiogeno iatrogeno. F) Aspirina ed Eparina come nell’infarto (vedi cap 26) e Clopidogrel se si esclude una procedura cardiochirurgica. G) Uso di farmaci inotropi positivi, senza eccedere, alti dosaggi sono correlati a una minore sopravvivenza.  Catecolamine (prima di continuare la lettura rivedere il cap 6). Utile un confronto tra le più impiegate: La Dopamina, da sola o associata alla Dobutamina, è tra le più usate; l’associazione permetterà di ridurre i relativi dosaggi. La Noradrenalina sembra avere risultati migliori.

240

28. Shock

Tab. 28.2.1 Aumento della pressione 1º Adrenalina 2º Noradrenalina 3º Dopamina 4º Dobutamina 5º Isoproterenolo

Aumento della forza di contrazione cardiaca

Aumento della frequenza

1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Dobutamina 4º Dopamina 5º Noradrenalina

1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Noradrenalina 4º Dopamina 5º Dobutamina

Dosi e associazioni verranno stabilite caso per caso in base alla pressione arteriosa, alla frequenza e alla presenza o meno di aritmie. La Dobutamina, è utile specialmente se è presente severa acidosi ed intensa vasocostrizione periferica. Nel caso non vi sia risposta si potrà ricorrere all’Adrenalina, 1-2 f in 100-250 mL di glucosata al 5%, regolando l’infusione caso per caso, dosaggio 0,05-1 γ/Kg/min.  Inibitori delle fosfodiesterasi Amrinone Inocor f ev 20 mL (5 mg/mL) (non in commercio in Italia). Aumenta la gittata cardiaca senza aumento della frequenza, aumenta il flusso renale e diminuisce le resistenze periferiche. Effetti collaterali: trombocitopenia (2%), disturbi intestinali (1,7%) aritmie (3%), ipotensioni (1,3%), soprattutto in terapie croniche per os. Dosaggio: 0,75-1,5 mg/Kg in 3-5 min ripetibili, seguiti da 5-10 γ/Kg/min. Enoximone Perfan f 100 mg/20 mL (5 mg/mL). Inibitore delle fosfodiesterasi ma differente dal precedente, blocca la fosfodiesterasi III, localizzata principalmente a livello cardiaco e vasale, con conseguente riduzione della degradazione dell’AMP-ciclico. Aumenta la gittata cardiaca, la forza di contrazione miocardica e riduce le resistenze periferiche, con abbassamento della pressione arteriosa. Cautela nei pazienti ipovolemici o con pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg. Può essere associato alle catecolamine. La sua azione è simile a quella ottenibile con l’associazione Dobutamina-Nitroprussiato. Effetti collaterali: piastrinopenia e aritmie. Dosaggio 0,5-1 mg/Kg in 10-30 min ripetibili fino ad un massimo di 3 mg/Kg nelle 2h successive e altri 3 mg nelle 3-6h successive. Mantenimento 5-10 γ/Kg/min. Non superare la dose di 12,5 mg/min e di 24 mg/Kg/die.  Digitale (vedi cap 8). C’è indicazione al suo impiego solo se c’era precedentemente scompenso o se questo è incipiente o se sono presenti aritmie che rispondono alla digitale. Prima di fare la digitalizzazione rapida accertarsi che non ci sia ipopotassiemia.  Calcio. Non va associato alla digitale per il pericolo di gravi aritmie. Gluconato di calcio f 1 g ev ripetibili. Cloruro di calcio al 20%, 5 mL ev ripetibili (azione più pronta). Va somministrato lentamente (5 min) e interrotto se insorge bradicardia. Migliora la contrattilità miocardica ma ha breve durata. H) Vasodilatatori. Aumentano la portata aumentando il volume sistolico, con lievi variazioni della frequenza e della pressione. Il loro impiego è quasi sempre d’obbligo quando si impiegano le catecolamine. Secondo alcuni Autori il loro uso dovrebbe essere limitato (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). Vengono distinti in:  Arteriosi. Aumentano la gittata ma non modificano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione arteriosa riducono l’“afterload”. Sono indicati quando è presente ipoperfusione tessutale. Tra i più impiegati: Fentolamina, Nitroprussiato e Clorpromazina.  Venosi. Aumentano meno la gittata ma normalizzano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione venosa, riducono il “pre-load”. Sono indicati quando è presente congestione venosa. Controindicazioni: basse pressioni di riempimento. Tra i più impiegati: Nitroprussiato Nitroprussiato (vedi cap 32). Dotato anche di un’azione venodilatatrice. È il più impiegato. Dosaggio: 0,2-3 γ/Kg/min: 1 fiala in 500 mL: 0,3-3 mL/min modifica poco la frequenza cardiaca.

241

28. Shock

Nitroglicerina Venitrin, Perganit (vedi cap 25). Dosaggio abituale: 0,01-0,10 mg/min. 1 fiala in 100 mL: 0,2-2 mL/min. Tenere presente che con i normali deflussori una grande parte del farmaco viene inattivato. Diminuisce il consumo di ossigeno. Emivita 1-2 min. I) Cortisonici (vedi cap 13). Si ricorrerà a quelli a breve durata, tipo Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili. Possono essere utili per combattere la contrazione dello sfintere pre e post-capillare. Oltre a diminuire le resistenze periferiche, hanno un’azione stabilizzatrice di membrana, aumenterebbero l’assorbimento di ossigeno da parte delle cellule e la conversione dell’acido lattico in glicogeno. La loro utilità non è provata. J) Rimozione dell’eccesso di acqua e sodio tramite restrizione idrosalina o Diuretici tipo Lasix (vedi cap 9). Se presente insufficienza renale si ricorrerà all’ultrafiltrazione e/o alla dialisi. K) Contropulsazione. È uno dei cardini del trattamento dello shock. Aumenta la perfusione periferica e coronarica e la funzione ventricolare sinistra riducendo il postcarico. Andrebbe utilizzata prima possibile, anche prima di un’eventuale procedura emodinamica. Fattori di rischio: sesso femminile, corporatura minuta e vasculopatia periferica (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). L) Valutare una riperfusione coronarica in caso di infarto acuto (vedi cap 26) con PCI, Bypass o Fibrinolitici (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). M) Eccezionalmente si ricorre all’ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxygenation) o all’Assistenza ventricolare in circolazione extracorporea, quale bridge to recovery, quando si prevede un potenziale recupero, come nelle miocarditi acute e nelle cardiomiopatie post partum.

3. NEUROGENO Il paziente presenta:  Ipotensione  Ridotta gittata cardiaca 

Bassa PVC

 Diminuzione delle resistenze periferiche.

Terapia

Vasocostrittori (vedi cap 6) come la Fenilefrina. Contrastano la diminuzione delle resistenze periferiche. Catecolamine: Noradrenalina e Dopamina. La scelta di uno o l’associazione di questi farmaci verrà fatta caso per caso in rapporto alla pressione, frequenza, ecc ricordando quanto precedentemente esposto.  Cortisonici (vedi cap 13) a breve durata, tipo Metilprednisolone Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili.  Sostituti del plasma: vedi par 1. 

4. SETTICO  Per approfondire Suffredini, JAMA 306, 2; 2011 Per sepsi e batteriemia vedi cap 59 par 1. La diagnosi e la terapia devono essere quanto mai precoci. Nonostante un’adeguata terapia la mortalità è tra il 20-40% (Larkin, Current Therapy 2015). Può essere caratterizzato da PVC, gittata, resistenze periferiche diminuite o aumentate e saturazione in O2 in atrio destro < 50%. Generalmente i Gram negativi provocano una diminuzione delle resistenze periferiche, caduta della PVC e aumento della gittata, la pressione arteriosa può essere normale. In una seconda fase compare insufficienza cardiaca, bassa gittata, aumento delle resistenze periferiche, aumento della PVC. Terapia

Vedi anche inizio capitolo. Ricercare e rimuovere foci o cateteri o protesi infette (Larkin, Current Therapy 2021). L’unica fonte che fa eccezione è la necrosi pancreatica infettiva dove l’intervento deve essere posposto (Larkin, Current Therapy 2021). Importante un’alimentazione adeguata: 30-35 Kcal/ Kg/die, 1,3-2 g/Kg /die di proteine, 30-70% di zuccheri e 15-30% di Lipidi, acidi grassi ω-6 1 g/Kg/die.

242

28. Shock

Antibiotici. Per schemi di trattamento antibiotico empirico vedi cap 59 par 1. Andrebbero iniziati entro 1h dalla diagnosi di sepsi severa o shock (Larkin, Current Therapy 2021) perché la mortalità cresce in modo lineare rispetto alle ore di attesa (Larkin, Current Therapy 2021). Fondamentale eseguire emocolture seriate e raccogliere qualsiasi possibile reperto (urine, espettorato, ferite ecc) prima di iniziare la terapia (Larkin, Current Therapy 2021). Non appena possibile iniziare una terapia mirata. In caso di MRSA con frequenza locale > 10% sono da considerare Vancomicina, Linezolid o Daptomicina. In casi di pazienti con patologie ematologiche e rischio di sepsi fungine utili: echinocandine, azoli ad ampio spettro come Voriconazolo, Posaconazolo o Amfotericina (Larkin, Current Therapy 2015).  Controllo dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23), della glicemia (< 150 mg/ dL) e dei disturbi elettrolitici, soprattutto per eventuale ipocalcemia (vedi cap 22).  Controllo della volemia, mantenimento della PVC attorno a 8-12 mmHg o 12-15 mmHg in caso di ventilazione meccanica e una PCWP (vedi cap 91 par 3) di 12 mmHg (Larkin, Current Therapy 2020). Non è stata dimostrata nessuna differenza nell’impiego dell’Albumina rispetto ai cristalloidi o ai colloidi sintetici (vedi par 1), né tra colloidi e cristalloidi (Larkin, Current Therapy 2015). Cercare di mantenere una saturazione venosa > 70% e una diuresi > 0,5 mL/Kg/h (Larkin, Current Therapy 2020). Il plasma fresco è utile solo in caso di coagulopatie. Preferibile mantenere l’Emoglobina attorno a 7-9 g/dL piuttosto che attorno a 10-12 g/dL con l’ausilio delle trasfusioni (Larkin, Current Therapy 2015).  Terapia di eventuali alterazioni delle resistenze periferiche (vedi cap 6): Dopamina 2-20 μg/Kg/min o Adrenalina 0,1-0,5 μg/Kg/min o Noradrenalina 0,0,3-1,5 μg/Kg/min o Vasopressina alle dosi di 0,04 U/min, se i liquidi da soli non risultassero sufficienti (Larkin, Current Therapy 2021); cercare di riportare la pressione arteriosa media >60 mmHg o la sistolica >90 mmHg (vedi cap 6), anche se su quest’ultima non tutti concordano, anzi, potendo ridurre la gittata e il flusso epatosplenico, la sconsigliano in presenza di una disfunzione cardiaca con indice cardiaco < 2,5 L/m2/min. Alcuni centri utilizzano la Felinefrina 0,5-8 g/ Kg/min. In alcuni casi, a causa del TNF α, IL1, e NO rilasciati durante la sepsi, ci può essere una depressione miocardica biventricolare e può risultare utile la Dobutamina o l’Adrenalina. La Dopamina a basse dosi come protezione renale non è utile (Larkin, Current Therapy 2015). Il Blue di Metilene è un inibitore dell’ossido nitrico, uno dei mediatori della vasoplegia, ed è risultato utile in certi casi alle dosi di 1,5 mg/Kg. Approvato Angiotensina II Giapreza (non in commercio in Italia) per il trattamento dell’ipotensione refrattaria negli adulti con shock settico o altro shock distributivo che rimangono ipotensivi malgrado un’adeguata restituzione del volume e l’applicazione di catecolamine e altre terapie vasopressorie disponibili (EMA.europa.eu 2019).  Attenzione all’eventuale insorgenza di un’insufficienza respiratoria (> 35% dei casi) o di un polmone da shock (vedi cap 36 par 1). Cercare di riportare la saturazione arteriosa >90%, anche con eventuale ricorso all’assistenza respiratoria controllata o assistita, puntando ad una PaO2 tra 55 e 70 mmHg e mantenendo la concentrazione dell’ossigeno inspirato FiO2 <60%. Trasfusioni per trattare l’anemia solo se l’Hb è < 7 g/dL. L’eritropoietina è da riservare a casi selezionati (Patrozou, Current Therapy 2008). L’Antitrombina III e l’inibitore del fattore tissutale I abitualmente non efficaci (Balk, Current Therapy 2007).  Profilassi dell’ulcera da stress, con inibitori della pompa protonica (vedi cap 41), e delle tromboembolie polmonari (vedi cap 37).  Cortisonici (vedi cap 13). Secondo alcuni Autori non sarebbero di nessuna utilità, perché non riducono la mortalità e aumentano le infezioni, a meno di una specifica indicazione, es insufficienza surrenalica acuta senza aumento del cortisolo > 9 γ/dL dopo stimolo con ACTH o solo in caso di continua ipotensione nonostante la terapia (Larkin, Current Therapy 2020). In questi casi consigliato Idrocortisone 50 mg/6h ± Fludrocortisone 50 γ/die per 7 gg, sospendere quando i vasopressori non sono più necessari (Larkin, Current Therapy 2020). Il Desametasone Decadron solo se l’Idrocortisone non è disponibile (Larkin, Current Therapy 2021). 

243

28. Shock

 Drotrecogina alfa (attivata) Xigris f ev 5-20 mg. Analogo glicoproteico della proteina C. Approvato dalla FDA per le sepsi gravi con alterazioni della coagulazione; gli ultimi studi tuttavia non sembrano confermarne l’utilità (Patrozou, Current Therapy 2008). Ritirata dal commercio negli USA per elevata incidenza di sanguinamento (The Med. Letter 1380; 2012). In Italia disponibile Ceprotin f 500-1.000 U.I.  Miscellanea. Non dimostrata l’utilità degli anticorpi monoclonali verso le tossine da Gram negativi o gli inibitori della sintesi dell’ossido di azoto o i fattori di necrosi tumorale, questi ultimi, anzi, sarebbero non solo inutili ma addirittura dannosi (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non utili i bicarbonati per correggere l’acidosi o per migliorare l’emodinamica (Larkin, Current Therapy 2020). L’emofiltrazione continua ad alti volumi, arterovenosa o venovenosa, sembra dare vantaggi emodinamici e risultati positivi in caso di insufficienza circolatoria intrattabile, a fronte tuttavia di un alto costo, richiesta di esperti, anormalità metaboliche e coagulative. Il suo uso dovrebbe essere limitato a pazienti con indicazioni renali all’emofiltrazione (Patrozou, Current Therapy 2008).

5. ANAFILATTICO Circoscrivere, quando possibile, con l’applicazione di tourniquet, la zona di inoculazione di un antigene, un farmaco (es penicillina), o un mezzo diagnostico (es Bromosulfaleina o contrasti iodati) o la puntura di un insetto (vedi cap 90).  Mantenimento di un’adeguata ventilazione, somministrazione di ossigeno, se necessario intubazione o tracheotomia. Spesso vi è associato edema della glottide.  Aumentare la volemia con liquidi, albumina, plasma expander, mantenendo la PVC attorno a 13. Utile, per aumentare il ritorno venoso, porre il paziente in posizione di Trendelenburg.  Adrenalina (vedi cap 6) è il farmaco di prima scelta alle dosi di 0,3-0,5 mL (nei bambini 0,01 mL/Kg) al 1/1.000 sc o im ripetibili dopo 15 min se necessario; mantenimento 0,1-1 μg/Kg/min. Utile anche l’Adrenalina autosomministrabile Fastjekt f 0,33 mg e junior f 0,165 mg (se <30Kg). Somministrare Epinefrina diluita 1:1000, 0.2-0.5 ml (0.01 mg/kg nei bambini)/5 min im se necessario per controllare la pressione arteriosa (Kemp, Current Therapy 2017). In caso di broncospasmo resistente all’Adrenalina utile anche l’Albuterolo nebulizzatore. Se il paziente è in terapia con β bloccanti può non rispondere e può essere utile il Glucagone alle dosi di 1-5 mg ev in 5 min seguiti da 5-15 mg/min, 20-30 µg/ Kg fino ad un massimo di 1 mg nei bambini (Kemp, Current Therapy 2017).  Antistaminici (vedi cap 14) Clorfenamina Trimeton 10 mg im o ev in 5-10 min ripetibili, ogni 4-6h, se non c’è stata risposta all’Adrenalina o in associazione ad essa, sconsigliati in monoterapia (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Di solito sono poco efficaci nel fare regredire la reazione acuta, ma ne riducono la durata e le recidive. Sembra più efficace l’associazione di farmaci anti H1 e anti H2 come la Ranitidina (non più in commercio in Italia)(Andreae, BMJ 339, 2489; 2009).  Cortisonici (vedi cap 13) Idrocortisone Flebocortid 0,5-2 g ev (bambini 10 mg/Kg) o Metilprednisolone Solu Medrol 1-2 mg/kg/die ripetibili, se le precedenti misure hanno fallito o in pazienti con storia di asma (Kemp, Current Therapy 2017). Non sono « salva-vita » perché il loro effetto non è immediato ( 4-6h).  Aminofillina Aminomal 250-500 mg ev ripetibili (vedi cap 35), bambini 4 mg/Kg in 30 min; occorre cautela in caso di ipotensione.  Calcio: Gluconato di calcio 1 f = 1 g ripetibile. Cloruro di calcio al 20% 5 mL ripetibili.  Se persiste collasso vascolare si impieghino vasopressori tipo Noradrenalina (vedi cap 6) o Dopamina, 400 mg in SG5% o SF 500 ml ev ad una velocità di 2-20 mcg/kg min (Kemp, Current Therapy 2017).  Tenere sotto controllo il paziente per almeno 24h per il rischio di recidive dopo 6-8h specialmente in caso di allergie alimentari (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).

Profilassi:

Dotare il paziente di siringhe di adrenalina, tipo Fastjekt (vedi sopra), per eventuali episodi futuri.



244

28. Shock

 Sostituire eventuali terapie con β bloccanti, ACE-inibitori, antidepressivi triciclici, IMAO (Kemp, Current Therapy 2017).  Dove si ritiene necessario si può tentare una desensibilizzazione (Kemp, Current Therapy 2017).

6. SINDROME DELLO SHOCK TOSSICO Caratterizzato da iperpiressia, rush eritrodermico e disfunzione multiorgano. Causato dalla liberazione di tossine batteriche che fungono da superantigeni e scatenanti un’esagerata risposta infiammatoria legata ai linfociti T con liberazione di citochine come TNF α, IL1, IL2, INFγ. I batteri responsabili sono lo streptococco piogenes, lo stafilococco aureus e la sua tossina TSST1 coinvolta nel 90% dei casi, quando associata all’uso di tamponi interni durante il ciclo mestruale e nel 50% degli altri casi (Larioza, Current Therapy 2020). La mortalità per lo streptococco è del 30-80%, per lo stafilococco aureus è dell’1,8% nei casi associati a mestruazioni, del 6% negli altri, come ferite infette, sindromi eritematose desquamanti, ustioni, osteomieliti, artriti settiche, superinfezioni post influenza e streptococchi meticillino resistenti o corpi estranei come devices intrauterini, tamponi, compressive nasali. Rimozione della fonte (es. corpi estranei o tamponi) o pulizia dell’eventuale ferita, utili agenti topici come Muropicina e Betadine (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia chirurgica (Es sbrigliamento e rimozione di corpi estranei). È da valutare caso per caso (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia di supporto Reintegrazione di liquidi con cristalloidi, vasopressori e inotropi per mantenere un’adeguata pressione arteriosa; correzione di coagulopatie e anemie con plasma, crioprecipitati e trasfusioni. Terapia antibiotica Sconsigliati i macrolidi per le resistenze (Teltscher, Current Therapy 2009). Di prima scelta Vancomicina 15 mg/Kg/ 12h e Tigeciclina 100mg x1 poi 50mg/12h o Daptomicina 6 mg/Kg/die ± Clindamicina 900 mg/8h. I dosaggi della Vancomicina e della Daptomicina andranno aggiustati sulla funzione renale (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia immunomodulatoria Immunoglobuline policlonali Endobulin (non in commercio in Italia). Dosaggio: 1 g il primo giorno, 0,5 g il secondo e il terzo. Sembrano più efficaci in caso di streptococco. Il loro uso è da riservare a casi selezionati per i rischi di effetti collaterali (vedi cap 18 par 1). Sono stati anche proposti Pentoxifillina, come inibitore del TNF α, e corticosteroidi (Teltscher, Current Therapy 2009).

ENDOCARDITE BATTERICA

29

 Per approfondire Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Tab. 29.0.1   Categorie a rischio per l’endocardite batterica acuta (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1)  portatori di malformazioni cardiache congenite o di vizi valvolari acquisiti (esclusi il difetto interatriale secundum non operato o operato senza impiego di patch da più di 6 mesi, il dotto di Botallo operato da più di 6 mesi, i bypass coronarici) 2) portatori di protesi artificiali meccaniche o biologiche (valvole, patch, ecc) e i portatori di shunt sistemico-polmonari 3)  tossicodipendenti 4)  pazienti con valvulopatia reumatica 5)  prolasso mitralico con insufficienza e/o ispessimento dei lembi 6)  cardiomiopatia ipertrofica 7)  valvulopatia aortica sclerotica 8)  stenosi ipertrofica subaortica

I pazienti con prolasso della mitrale associato a insufficienza valvolare hanno un rischio di 50/100.000/anno. La frequenza arriva fino a 300-740 casi/100.000/ anno nei pazienti portatori di protesi valvolari cardiache o che hanno sofferto in passato di endocardite o nei portatori di shunt chirurgici sistemico-polmonari. Ricordiamo che la Penicillina ritardo, impiegata per la profilassi della Malattia Reumatica, non previene l’Endocardite batterica. Per la profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici vedi cap 19.

Terapia

1) Riposo assoluto a letto. 2) Esame emocolturale con antibiogramma da ripetere 6 volte in 2 ore (endocardite acuta) o 6 volte in 3 gg (endocardite subacuta), prima di iniziare la terapia antibiotica. 3) Trattamento chirurgico: ha ridotto la mortalità dal 60-70% al 9-15%. Le indicazioni principali includono lo scompenso cardiaco, presenza di ascesso intracardiaco o persitente batteriemia e la prevenzione di eventi embolici (Wang, Current Therapy 2017). È di prima scelta soprattutto nei pazienti ad alto rischio. La prognosi è migliore se l’intervento viene effettuato, indipendentemente dalla durata della terapia antibiotica, prima possibile, soprattutto prima che si sviluppi una grave compromissione cardiaca o prima che si deteriorino le condizioni generali. Le endocarditi da stafilococco, Gram negativi e funghi, in valvole native o protesi, sono abitualmente refrattarie alla terapia medica per cui, anche se 10 gg di terapia sarebbero auspicabili, spesso occorre intervenire prima, specialmente se le condizioni cardiocircolatorie tendono a deteriorarsi. Il rischio di recidive di endocardite dopo intervento è del 10%. È più importante un’adeguata toilette dei tessuti infetti e necrotici che il tipo di protesi impiegata, ­anche se l’homograft in sede aortica sembra il “gold standard”. Nel caso di valvola mitrale o tricuspidale, ogni sforzo andrà fatto per riparare la valvola ed evitare l’impianto di una protesi. Consigliata sempre una valutazione multidisciplinare per ottimizzare il percor- Tab. 29.0.2 Frequenza con la quale i microrganismi sono so terapeutico (Thuny, responsabili di endocarditi Lancet 379, 965; 2012). Germe Valvola Protesi Protesi I pazienti che non pronativa < 2 mesi > 2 mesi cedono all’intervento hanno una prognosi 60 10 30 peggiore. Fondamentale Streptococco viridans o altri 25 20 15 un follow up stretto del Stafilococco aureus 10 5 10 paziente, la prevenzione Enterococco <1 30 20 di recidive, un’ottima Stafilococco coagulasi neg. igiene orale con revisio- Gram negativi 5 15 10 ne dentale frequente più Candida <1 10 5 una profilassi antibiotica Altri <1 10 10 continua.

246

29. Endocardite batterica

4) La terapia antibiotica dovrebbe iniziare prima possibile per ridurre l’incidenza di effetti collaterali (Wang, Current Therapy 2021). In presenza di complicanze o segni di severità, è consigliata una terapia empirica per Staffilococco Aureus con Vancomicina o Gentamicina, meglio se associate, fin quando non si identifica il germe e l’antibiotico di scelta (Wang, Current Therapy 2021). La durata della terapia antibiotica in valvole native è di 4 settimane (Wang, Current Therapy 2017). In caso di protesi valvolari o in caso di endocardite da enterococco, la durata del trattamento è di 6 settimane (Wang, Current Therapy 2021). In caso di endocarditi su protesi occorre distinguere: entro 2 mesi dall’impianto, il germe più frequentemente in causa è lo stafilococco epidermidis meticillino-resistente, trattare con Vancomicina 0,5 g/6h associata a un aminoglicoside e Rifampicina; dopo il secondo mese dall’impianto, i germi in causa sono gli stessi di quelli riscontrabili nelle endocarditi in valvole native. Tab. 29.0.3     Protocollo di Valenti Endocardite Acuta in valvola nativa Subacuta in valvola nativa Valvola protesica Tossicomani

Germe

Trattamento

Entero, Stafilo e Streptococco Entero e Streptococco Enterobacteriacee Stafilococco Enterobacteriacee Stafilococco

Vancomicina + Aminoglicoside Ampicillina + Aminoglicoside Vancomicina + Aminoglicoside + Cefalosporine di 3ª generazione Cefalosporine di 3ª generazione + Aminoglicoside

5) Terapia antibiotica mirata (Wang, Current Therapy 2020), battericida e non batteriostatica, non appena è disponibile la risposta dell’antibiogramma, per 4-6 settimane e comunque adeguata al singolo paziente. Per le infezioni da streptococchi su valvole native è efficace l’associazione tra Penicillina, 12-18 MU ev/die, e Ceftriaxone 2 g ev o im, oppure Vancomicina 30 mg/kg/die ev suddisiviso in due somministrazioni, per una durata di 4 settimane. Se l’infezione è sostenuta da Enterococco è indicata l’associazione tra Ampicillina 12 g/die ev, o Penicillina 18-30 MU ev/die, e Gentamicina 3 mg/kg/die ev o im, o Ceftriaxone 2 g/die ev o im per una durata di 6 settimane, mentre in caso di endocarditi da Stafilococchi è efficace l’associazione tra Oxacilline, come Nafcillina o Oxacillina 12 g/die ev e Gentamicina 3mg/kg/die o Cefazolina 6 g/die per la durata di 6 settimane. In caso di protesi valvolari risulta più efficace l’associazione tra Oxacillina 12 g/die e Gentamicina 3 mg/kg/die + Rifampicina 900 mg/die, o l’associazione tra beta-lattamine e aminoglicosidi, da proseguire per 6 settimane. In caso di allergie alla penicillina o resistenze (MRSA) si ricorrerà alla Vancomicina. Farmaci più nuovi come Teicoplanina e Linezolid non hanno dato risultati migliori, mentre la Daptomicina 6 mg/kg/die si è rivelata efficace nelle endocarditi sinistre, è raccomandata in alternativa alla Vancomicina per le MRSA, è stata approvata, inoltre, per la batteriemia da Stafilococco aureus ed endocarditi destre. In caso di anaerobi utile anche il Metronidazolo (vedi cap 19 par 8), mentre in caso di micosi Amfotericina 0,75-1 mg/Kg/die per un totale di 1,5-3 g + Flucitosina 150 mg/Kg/die + intervento chirurgico entro 10 gg di terapia. 6) In caso di scompenso: dieta iposodica, digitale, diuretici, vasodilatatori (vedi cap 31 par 1). 7) Cortisonici (vedi cap 13), da riservare a casi selezionati es con collasso, sindrome nefrosica o scompenso cardiaco. 8) La terapia anticoagulante in caso di endocardite su valvola nativa non si è dimostrata utile e può determinare o aggravare emorragie cerebrali. Si potranno impiegare, eventualmente, gli antiaggreganti, anche se secondo alcuni Autori non sono indicati. 9) Profilassi antibiotica: in caso di procedure odontoiatriche in presenza di malattie valvolari è utile una profilassi antibiotica da somministrare 30-60 min prima della procedura, a base di Amoxicillina 2 g (50 mg/kg nei bambini), o in caso di allergia alle penicilline, Cefalexina 2 g (50 mg/kg nei bambini) oppure Clindamicina 600 mg/die (20 mg/kg nei bambini) o Azitromicina 500 mg (15 mg/kg nei bambini) (Wang, Current Therapy 2017).

30

ARITMIE

Ricercare innanzitutto le cause e, quando possibile, rimuoverle (acidosi, iperpiressia, ipossia, disturbi elettrolitici, distensione addominale ecc). Riporto qui i principali tipi di aritmia e il loro trattamento, per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12. Tab. 30.0.1

Algoritmo per diagnosi differenziale delle tachicardie (Sandesara, Current Therapy 2008).

Tachicardia (>100 bpm)

QRS largo > 120 mSec

Irregolare

3 o più Onde P distinte

{

polimorfo monomorfo SÌ Tipico blocco di branca destro o sinistro NO

Regolare

Flutter atriale QRS stretto < 120 mSec

Fibrillazione atriale Tachicardia atriale multifocale

RP>PR Tachicardia sopraventricolare parossistica

RP<PR

{

- QT lungo torsione di punta - QT normale

- Tachicardia sopraventricolare + aberrazioni - WPW (onda ∆)

{

- Tachicardia ventricolare - Tachicardia da rientro di branca - Blocco di branca sn tratto di efflusso del ventricolo dx + asse inferiore - Tachicardia ventricolare sn blocco di branca dx + asse superiore

{ {

- Tachicardia atriale - Tachicardia da rientro AV - Tachicardia da rientro del nodo AV - Tachicardia da rientro AV

1. BRADICARDIA SINUSALE Cause

Aumento del tono vagale secondario a manovre di Valsalva, vomito, aumentata pressione intracranica, stimolazione del seno carotideo, compressione dei bulbi oculari, dolore, emozioni, aumento acuto della PaCO2 (specie se associata a ipossia).  Malattie del nodo del seno: infiammatorie (febbre reumatica, miocardite), degenerative (sclerosi, cardiomiopatie), ischemiche.  Infarto miocardico (specie inferiore).  Farmaci che deprimono il nodo del seno (digitale, morfina, reserpina, β bloccanti, chinidina, metil dopa, ecc).  Ipotermia, ipotiroidismo, iperpotassiemia. 

248

30. Aritmie

Terapia

Innanzi tutto ricercare e trattare le cause. Nei casi urgenti: Atropina (vedi cap 4) 0,5-1 mg im o ev/3-4h (dosi minori sono sconsigliabili per l’effetto paradosso vagotonico centrale), nei casi in cui sia controindicata o resti senza effetto o sia stata impiegata più di 3 volte in 6-10 ore, si ricorra all’Iso- Tab. 30.1.1 Indicazione proterenolo (vedi cap 6) (1-2 fiale dilual trattamento farmacologico ite in 100 mL di Gucosata al 5% a veinduce extrasistoli da scappamento locità di infusione da regolare in rap- se se c’è insufficienza cardiaca porto alle esigenze) o all’Atrial pacing. se c’è ipotensione Nelle terapie croniche: elettrostimola- se è sintomatica zione con Pace-Maker (vedi cap 12).

2. BLOCCO A-V Le cause più frequenti sono ischemiche (vedi cap 26 par 2), da farmaci, autonomiche, degenerative, seguite dalle congenite, iatrogene, infil- Tab. 30.2.1   Metodi per supportare la frequenza cardiaca trative, infettive, infiammatorie, metaboliche e neuromiopatiche. - immediato: Catecolamine ev + pacing transcutaneo Individuata la causa ed eliminata, se possibile, determinare se sia - a breve termine: pacing temporaneo tran­ svenoso un blocco reversibile o non o se, - a lungo termine: pace-maker permanente almeno, rimediabile.  Se da intossicazione farmacologica: ridurre o sospendere il trattamento.  Atropina 0.5 mg ev ogni 3-5 minuti fino ad un massimo di 0.04/kg o un totale di 3 mg specie in caso di ipertono vagale (Anderson, Current Therapy 2020). Da evitare con blocchi A-V infranodali perché può causare asistolie prolungate (Anderson, Current Therapy 2020). Frequenze elevate possono persistere per ore.  Epinefrina 1 mg ev in bolo in caso di arresto cardiaco, 0,5-5 µg/min ev oppure 0,2-1mg sc (Anderson, Current Therapy 2020). In caso di resistenze sistemiche elevate può essere dannosa soprattutto se in presenza di una scarsa funzione ventricolare sinistra (Anderson, Current Therapy 2020).  Aminofillina 2,5-6,3 µg/Kg ev in caso di resistenza all’atropina o all’epinefrina (Anderson, Current Therapy 2020).  Dobutamina 2-20 µg/Kg/min aumenta la portata e riduce il precarico senza modificare la pressione arteriosa (Anderson, Current Therapy 2020). A dosi più elevate 10-20 µg/kg/min causa vasocostrizione (Anderson, Current Therapy 2020)  Isoproterenolo 0,02-0,06 mg ev in bolo oppure 0,5-10 µg/min in infusione ev (Anderson, Current Therapy 2020) (vedi cap 6). Gli effetti scompaiono 2 min dopo la sospensione dell’infusione.  Cortisonici (vedi cap 13) utili specialmente nei blocchi acuti, ad esempio dopo interventi di cardiochirurgia in vicinanza del fascio di His. Sono efficaci solo se il blocco è dovuto a edema attorno al tessuto di conduzione.  Pace-maker (vedi cap 12 par 3). Indicazione, indipendentemente dai sintomi, nel blocco distale, nel blocco AV di tipo III e di tipo II avanzato, se presenti pause > 3s in ritmo sinusale o bradicardia in fibrillazione atriale con pause >5s, indipendentemente dalla localizzazione e a paziente sveglio e quando la frequenza è cronicamente < 40 bpm. Un adeguato aggiustamento software-hardware e una buona

249

30. Aritmie

localizzazione può incrementare notevolmente i benefici. In caso di blocco infranodale può invece aggravare il livello del blocco, accelerando la frequenza del seno. Tab. 30.2.2

Indicazioni al pacemaker in blocchi AV acquisiti (Del Negro, Current Therapy 2008)

Eziologia

Locus

Pacemaker

Fibrosi idiopatica (età)

Distale

Sempre

Sarcoidosi

Prossimale

A volte

Emocromatosi

Prossimale/distale

Sempre

Malattia di Lyme

Prossimale

Sempre se non reversibile

β bloccanti /Ca-antagonisti

Prossimale

Mai se reversibile

Bloccanti canali del sodio

Distale

Mai se reversibile

Stenosi aortica calcifica

Distale

Sempre

Infarto anteriore

Distale

Sempre

Infarto inferiore

Prossimale

Quasi mai

Disordini neuromuscolari

Se non è chiaro prossimale

Sempre

3. TACHICARDIA SINUSALE Ricerca e terapia delle cause:  Cause fisiologiche: dolore, esercizio fisico, ansia, eccitazione, ecc.  Cause patologiche: febbre, ipotensione, infarto miocardico, ipossia, infezioni, anemia, embolia polmonare, ipertiroidismo, scompenso cardiaco, ipovolemia ecc.  Farmaci: catecolamine, aminofillina, atropina, ormoni tiroidei, alcool, caffè, nicotina, ecc.

Terapia

Manovre vagali: ampie escursioni respiratorie, manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa), manovra di Müller-Burger (inspirazione forzata a glottide chiusa), mani nel ghiaccio per 5-10 s, compressione dei bulbi oculari (per essere efficace deve essere dolorosa e negli anziani può determinare distacco di retina), massaggio del seno carotideo per 10-20 s, che però non va mai praticato bilateralmente in contemporanea o se vi sono soffi carotidei o precedenti strokes. Nei bambini più piccoli si può appoggiare una borsa di ghiaccio alla base del naso e nei più grandi si può immergere il viso nell’acqua gelata.  Digitale (vedi cap 8). Se c’è scompenso è il farmaco di elezione, altrimenti è poco efficace.  β bloccanti (vedi cap 7).  Calcio antagonisti (vedi cap 5) Verapamil (Isoptin) o Diltiazem (Dilzene).  Amiodarone (Cordarone).  Ablazione transcatetere in caso di aritmie da rientro del nodo del seno mal tollerate. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. 

4. EXTRASISTOLI ATRIALI Se sono asintomatiche non c’è indicazione al trattamento ma occorre rassicurare il paziente (Deedwania, Current Therapy 2017). Innanzi tutto sospendere il fumo, il caffè, l’alcool e farmaci tipo Teofillina; escludere disturbi elettrolitici o acido-base, respiratori, tiroidei o ansiosi (­Deedwania,

250

30. Aritmie

Current Therapy 2017). In alcuni casi associare leggeri ansiolitici. Prima di impiegare farmaci antiaritmici valutarne i benefici, considerando anche i rischi proaritmici (Deedwania, Current Therapy 2017).  β bloccanti.  Verapamil (Isoptin) abbastanza efficace in caso di tachicardia atriale multifocale.  Diltiazem (Dilzene).  Digitale: in particolare se sono espressione di insufficienza cardiaca.  Amiodarone (Cordarone) specie in caso di bassa frazione di eiezione.  Propafenone (Rytmonorm) o Flecainise possono essere utili nei pazienti che sono a maggiore rischio di fibrillazione atriale ricorrente. Tuttavia entrambi i farmaci dovrebbero essere usati solo in presenza di storia di fibrillazione/flutter atriale (Deedwania, Current Therapy 2017). Inoltre, l’utilizzo del propafenone è indicato solo con buone frazioni di eiezione. Per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12.

5. EXTRASISTOLIA VENTRICOLARE Fase acuta Va fatta la terapia se sono più di 6/min o se sono plurifocali o a salve o se cadono nel tratto «pericoloso» dell’ST. Prima di tutto rimuovere le eventuali cause.  Se da intossicazione digitalica: sospendere la digitale e somministrare Potassio e Difenilidantoina (vedi cap 8).  Se da scompenso: digitalizzazione rapida (la diagnosi deve essere certa, aumentando la digitale il consumo di ossigeno e l’eccitabilità miocardica), diuretici e vasodilatatori.  Se da ipopotassiemia: soluzioni ripolarizzan- Tab. 30.5.1 Classificazione di Lown ti (500 mL di Glucosaper le aritmie ventricolari ta al 10% con 20 U di Grado 0 : assenza di BEV Insulina e 40 mEq di Grado 1A: BEV occasionali e isolati (<30/ora) <1/min Potassio), queste so- Grado 1B: BEV occasionali e isolati (<30/ora) >1/min luzioni, che potranno Grado 2 : BEV isolati, frequenti (>30/ora) essere impiegate an- Grado 3 : BEV polimorfi che a concentrazioni Grado 4A: BEV ripetitivi (coppie) maggiori in caso di Grado 4B: BEV ripetitivi (salve di 3 o più battiti) pericolo di sovracca- Grado 5 : BEV precoci (R/T) rico idrico, sono utili anche in caso di intossicazione digitalica.  Se da iperpotassiemia: Gluconato di Calcio (vedi cap 22 par 2).  Se da ipomagnesiemia: Solfato di Magnesio.  Se su base ipossica: combattere la causa e migliorare la ventilazione polmonare ricorrendo, se necessario, all’intubazione e alla respirazione assistita. Farmaco di prima scelta, nelle extrasistoli ventricolari in fase acuta, è la Lidocaina Xilocaina ev da non utilizzare comunque in via profilattica per i suoi effetti collaterali (Deedwania, Current Therapy 2017); farmaci alternativi: Amiodarone, Mexiletina, Propafenone e, nei casi refrattari, il Bretilio tosilato.

Terapia cronica

Rimozione delle cause aggravanti: alcool, fumo, caffè. Farmaci di prima scelta sono i β bloccanti, soprattutto in caso di buona frazione di eiezione, ma nel caso di extrasistoli ventricolari in pazienti asintomatici o scarsamente sintomatici, con aritmie ventricolari non sostenute e in

251

30. Aritmie

assenza di cardiopatia, l’impiego di antiaritmici non è indicato perché la prognosi è molto buona e c’è sempre un rischio proaritmico, eccetto che per l’Amiodarone (Deedwania, Current Therapy 2017). Nei casi con ridotta frazione di eiezione la terapia antiaritmica può aumentare la mortalità, a eccezione dell’Amiodarone che sembra ridurre la mortalità (Deedwania, Current Therapy 2017). Per la trattazione dei farmaci citati ed altri non citati vedi cap 12.

6. TACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE Tutte le tachicardie con QRS stretto < 120 mSec sono sopraventricolari mentre quelle con QRS >120 mSec possono essere sia ventricolari che sopraventricolari (Deedwania, Current Therapy 2017). Anche quando ben tollerate, tachicardie con QRS ampio sono da considerarsi tachicardie ventricolari fino a prova contraria (Sandesara, Current Therapy 2008). Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e dei fattori scatenanti. È osservabile sia in cuori sani che malati (febbre reumatica, WPW, infarto, ecc). Fattori scatenanti: stress, esercizio, iperventilazione, caffè, alcool, catecolamine, ecc. Episodi di breve durata e senza compromissione emodinamica rispondono spesso al semplice riposo e sedazione.

Terapia acuta

Sedativi.  Manovre vagali, come massaggio carotideo e manovra di Valsava, che aumentano il tono vagale (vedi tachicardia sinusale) possono essere utili in meno del 20% dei casi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  La fibrillazione atriale da preeccitazione dovrebbe essere trattata mediante cardioversione elettrica in caso di instabilità clinica o mancata risposta all’Adenosina (Link, NEJM 367, 1438; 2012) mentre con infusione di Flecainide se la tachicardia è emodinamicamente ben tollerata (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012).  Di prima scelta, in assenza di storia clinica di asma, l’Adenosina Krenosin 6-12 mg ev. Efficacia >91-93% (vedi cap 12). Preferibile rispetto alle manovre vagali. Nel 20% determina flushing ma abitualmente è ben tollerato.  Diltiazem 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile dopo 15 min. Mantenimento 5-15 mg/h. Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  Verapamil Isoptin (efficace nel 91% dei casi). Utile se non c’è compromissione miocardica; 2,5 mg ripetibili dopo 1-3 min (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  β bloccanti tipo Esmololo: efficace nel rallentare la frequenza cardiaca, con ripristino del normale ritmo sinusale nel 6% specie nel WPW 500 γ/Kg in 1 min seguiti da 25-200 γ/min.  Digitale, se c’è cardiomegalia o segni di insufficienza cardiaca. È meno efficace dei precedenti e richiede 2-3h ma può essere somministrata anche in caso di compromissione miocardica. Utilizzando alte dosi si può sovrapporre alla tachicardia sopraventricolare un blocco AV.  Parasimpaticomimetici (vedi cap 4) come l’Edrofonio 10 mg ev lentamente (30- 60 s), ripetibile se necessario dopo 2 min. Oggi viene riservata ai casi refrattari.  Amiodarone Procainamide, Ibutilide, Lidocaina e Flecainide sono utili nel trattamento delle tachicardie a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).In particolare la somministrazione in acuto di Flecainide si è rivelata efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nel 72-83% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). 

252 

30. Aritmie

Cardioversione è indicata solo se la situazione è critica (sincope, angina, ipotensione, edema polmonare, ecc). Preceduta da profilassi tromboembolica in caso di flutter atriale/fibrillazione atriale (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.

Terapia cronica



Ablazione transcatetere è efficace nel 95-98% con possibilità di recidiva del 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Un terzo delle tachicardie è dovuto a vie anomale. Quando l’ablazione non è possibile o non è efficace si potrà ricorrere, in pazienti sintomatici o con recidive, ai β bloccanti, calcioantagonisti e digossina da soli o combinati. In caso di mancata risposta, utili alternative sono Flecainide e Sotalolo (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)

Tachicardia atriale

Il 65% è conseguente a intossicazione digitalica, occorrerà quindi sospendere la digitale e somministrare K, Difenilidantoina ed eventualmente β bloccanti. Nel restante 35%, si può cercare una conversione a ritmo sinusale con Adenosina oppure β bloccanti o calcioantagonisti che controllano anche la frequenza, somministrati ev nei casi acuti e per os nei casi cronici (Iwai, Current Therapy 2010).Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. In caso di fibrillazione atriale parossistica, la FDA approva l’ablazione con catetere, considerata di prima scelta rispetto alla terapia medica. Secondo alcuni Autori, risulta efficace nel 85-98% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). In caso di tachicardia atriale multifocale causata da squilibri metabolici ed elettrolitici, l’ablazione non ha indicazione e la terapia è a base di Amiodarone e calcioantagonisti.

7. WOLFF PARKINSON WHITE

 Per approfondire Pappone, NEJM 351, 1197; 2004

Nei pazienti asintomatici non vi è indicazione al trattamento. L’ablazione è la terapia di prima scelta e ha il 95% di successi, in caso di insuccesso o di alto rischio di blocchi cardiaci si ricorrerà a terapia antiaritmica (John, Current Therapy 2017), come Flecainide di prima scelta o Propafenone o raramente Amioradone in caso di aritmie, tipo fibrillazione atriale (John, Current Therapy 2017). Nei pazienti asintomatici non c’è ancora accordo tra terapia medica e ablazione consigliata però in casi selezionati come nei piloti (John, Current Therapy 2017). I farmaci che bloccano il nodo AV sono sconsigliati perché non riducono la conduzione del fascio accessorio e talvolta possono aumentare la frequenza della risposta ventricolare alla fibrillazione atriale (Hongo, Current Therapy 2007). L’uso intravenoso di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti sono sconsigliati in caso di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007). La Cardioversione o il Pacing ventricolare o sopraventricolare possono essere impiegati nelle tachiaritmie refrattarie. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.

8. TACHICARDIA VENTRICOLARE

Definita come 3 o più complessi prematuri ventricolari che si susseguono, è detta sostenuta se dura più di 30 secondi (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Nei casi di T.V. non sostenuta (< 30 s) e non associata a cardiopatia la prognosi è buona e non è richiesta terapia. Se è presente shock, il suo trattamento può risolvere il quadro. Talvolta risulta efficace un colpo al precordio. Le manovre vagali non sono utili. In caso di tachicardie monomorfe asintomatiche può non essere richiesto alcun trattamento.  Cardioversione (vedi cap 12 par 2). È il sistema più efficace. C’è indicazione se è presente ipotensione o edema polmonare o angina o comunque situazioni critiche (Stoenescu, Current Therapy 2005)

253

30. Aritmie

(Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se il ritmo non è ben tollerato o c’è una tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta si deve defibrillare immediatamente 200, 300, 360 J asincrono. Se necessario somministrare Adrenalina o Vasopressina e poi ripetere lo shock, se non si converte 300 mg di Amiodarone e ripetere lo shock. In caso di tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta anche la Lidocaina deve essere presa in considerazione mentre si deve ricordare che l’Amiodarone può esacerbare una torsione di punta.  Se ben tollerata, si ricorre alla terapia farmacologica. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.  Amiodarone (Cordarone) prima scelta.  Procainamide (Procainamide) seconda scelta.  Altre: Lidocaina (Xilocaina), Mexiletina (Mexitil), Propafenone (Ritmonorm); se dovuta a intossicazione digitalica o ad antidepressivi triciclici Difenilidantoina (Dilantin); nei casi refrattari Bretilio (Bretylate). Terapia alternativa o aggiuntiva:  Se la terapia non ha successo si può utilizzare una cardioversione sicrona a 200, 300 e 360 J (Sandesara, Current Therapy 2008).  L’intossicazione digitalica è una controindicazione alla Cardioversione (eccetto in condizioni disperate), in questi casi è preferibile la Xilocaina o la Difenilidantoina ed il Potassio.  Se la terapia sopracitata non ha effetto, considerare, specie se è ben tollerata dal paziente, l’eventualità di un errore diagnostico (tachicardia sopraventricolare) e l’indizio può essere rappresentato dalla diminuzione di frequenza senza conversione dopo somministrazione di digitale o β bloccanti.

Terapia cronica

Nei casi di TV sostenuta refrattaria o recidivante si può ricorrere all’ablazione transcatetere con radiofrequenza o al trattamento chirurgico o all’impianto di un defibrillatore che riduce la frequenza di morte improvvisa (Sandesara, Current Therapy 2008). Tale trattamento è particolarmente indicato in caso di bassa frazione di eiezione (< 30%) o tachicardie inducibili. Non è indicato in caso di tachicardia ventricolare idiopatica (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei casi con cardiopatia associata il rischio di mortalità è aumentato e la terapia farmacologica è poco utile, anzi, in certi casi aggrava il rischio, utile forse l’Amiodarone e a breve termine i β bloccanti ma nel periodo postinfartuale, secondo alcuni Autori, la terapia non ridurrebbe la mortalità ma solo la morte per aritmia (Iwai, Current Therapy 2010). Farmaci antiaritmici di classe Ic controindicati, mentre in caso di circuiti di rientro è valutabile l’ablazione transcatetere (Iwai, Current Therapy 2010). La terapia farmacologica fa perno su β bloccanti e calcioantagonisti (Iwai, Current Therapy 2010).

9. PATOLOGIE STRUTTURALI ARITMOGENE Sono rare, di conseguenza mancano spesso studi randomizzati. Tra queste patologie di maggiore interesse è la cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena, la terapia profilattica più efficace è spesso l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009) che non è privo di complicanze. Fondamentale l’astensione dallo sport agonistico, che aumenta di 5 volte il rischio di morte improvvisa, e lo screening con ECG a 12 derivazioni preattività sportiva che è risultato utile nel ridurne l’incidenza. Utili antiaritmici, quali β bloccanti e Amiodarone (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Monitoraggio stretto in caso di gravidanza, in particolare nel 3° trimestre e durante il puerperio.

254

30. Aritmie

10. SICK-SINUS SINDROME Può essere provocata da farmaci antipertensivi (Clonidina, α-metil dopa, β bloccanti, Guanetidina) e può risolversi con la loro sospensione. Pace-Maker, spesso bicamerale, per ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale associata e digitale, che può però aggravare la bradicardia. La Teofillina potrà essere impiegata nei casi nei quali la bradicardia rappresentasse un problema.

11. QT LUNGO E TORSIONE DI PUNTA  Per approfondire Abrams, Circulation129: 1524; 2014. La sindrome del QT lungo (> 440 msec in uomini, > 460 msec in donne) può essere congenita o acquisita e predispone alla torsione di punta che è una tachicardia ventricolare polimorfa (John, Current Therapy 2017). Torsione di punta Controllo elettrolitico in particolare dell’ipopotassiemia e ipomagnesiemia e impiego di soluzioni ripolarizzanti.  Il solfato di Mg (1-2 g ev) è molto utile e di scelta specialmente in quella non sostenuta.  Evitare bradicardia, Atropina 1 mg ev o Isoproterenolo 1-5 γ/min finché non è disponibile l’elettrostimolazione (non tutti gli Autori sono concordi).  Elettrostimolazione atriale > 120 batt/min o ventricolare è il trattamento di scelta (Selzman, Current Therapy 2004).  La Lidocaina in infusione può essere utile. 

Sindrome QT lungo congenita La terapia di prima scelta si basa sui β bloccanti, soprattutto Nadololo e Propanololo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); utile l’impianto del pace-maker (John, Current Therapy 2017) o di un defibrillatore in casi selezionati, di solito quelli con anormalità dei canali del potassio LQT2 e LQT3 (John, Current Therapy 2017). Per le indicazioni all’impianto dell’ICD (vedi cap 12 par 4). La simpatectomia cardiaca sinistra può essere utile per ridurre le aritmie nei pazienti sintomatici sottoposti a frequenti scariche dell’ICD, come terapia alternativa quando i β bloccanti sono controindicati, o in caso di bambini ad alto rischio con LQT severo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Tutti i pazienti con LQT1 e LQT2 dovrebbero astenersi dagli sport competitivi (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). Nel LQT2 andrebbero evitati stress emozionali e stimoli uditivi e nell’LQT3 il riposo e il dormire (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Sindrome QT lungo acquisita Sospendere i farmaci che allungano il QT: prenilamina, antiaritmici di classe IIIa e classe Ia, diuretici, terfenadina, terodilina, astemizolo, antiretrovirali (tipo Amprenavir), antifungini (tipo Fluconadolo), antibiotici (tipo Eritromicina o chinoloni tipo Ciprofloxacina), Litio, antidepressivi (tipo Fluoxetina), Tamoxifene, Sotalolo e altri (John, Current Therapy 2017).  L’elettrostimolazione è utile non solo nell’interrompere, ma anche nel prevenire l’aritmia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  In casi selezionati è utile il defibrillatore. 

12. FLUTTER ATRIALE È presente in cardiopatie croniche ed i fattori scatenanti possono essere rappresentati da: stress, traumi, infezioni, embolia polmonare, ipossia, ipertiroidismo, pericarditi, coronaropatie, scompenso cardiaco, i­ nterventi

255

30. Aritmie

cardiochirurgici, farmaci (Chinidina, Procainamide, ecc), sospensione acuta dell’alcool, chetoacidosi e, raramente, intossicazione digitalica.

Terapia

Come sempre ricerca ed eventuale rimozione dei fattori scatenanti. β bloccanti: es Metoprololo 5 mg ev ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg. Calcioantagonisti: es Diltiazem 10-20 mg ev seguiti da 5-10 mg/h fino ad un massimo di 20 mg/h. La Digossina può essere associata ai β bloccanti e ai calcioantagonisti nei pazienti con bassa FE dove si vuole evitare l’effetto inotropo negativo, 0,5 mg ev in 30 minuti seguiti da 0,25 mg ev/2h fino ad una frequenza 80-90 bpm, senza superare mai 1 mg/24h (Sandesara, Current Therapy 2008). Particolarmente utile l’Ibutilide (vedi cap 12) che, alle dosi di 1 mg ev in 10 min ripetibile, cardioverte nel 50-70% dei casi in 60-90 min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma, aumentando il rischio di torsioni di punta, è utile 1-2 g di magnesio solfato in bolo (Sandesara, Current Therapy 2008). Nelle forme comuni (onde F negative in D2-D3 e AVF) o quando i farmaci non hanno avuto effetto è di scelta l’«overdrive» mediante stimolazione elettrica transesofagea, essendo una delle aritmie più sensibili alla cardioversione elettrica (cap 12 par 2), se non lo converte lo trasforma in fibrillazione atriale. Usualmente richiede meno di 25-50 Ws (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non ci sono controindicazioni, dà risultati positivi in oltre il 90% dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando non è possibile reinstaurare il ritmo sinusale, uno shock di 5-10 Ws può convertire il flutter in fibrillazione; analogo risultato può essere ottenuto con la digitalizzazione o, talvolta, con i β bloccanti.

Terapia cronica

Nel caso di cardioversione per flutter >48h occorrono le stesse precauzioni richieste nella fibrillazione atriale (vedi par 13). Una volta reinstaurato il ritmo sinusale, una terapia con β bloccanti o calcioantagonisti e digossina può diminuire il rischio di recidive (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei flutter cronici è preferibile l’Amiodarone (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi cronici e recidivanti è l’ablazione transcatetere che, in casi selezionati, è efficace nel 95% dei casi contro il 60% della fibrillazione.

13. FIBRILLAZIONE ATRIALE  Per approfondire https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2022/07/ Making-a-decision-about-further-treatment-for-atrial-fibrillation.pdf

La fibrillazione atriale è l’aritmia atriale sostenuta più frequente 1-2% degli adulti, ma sale fino all’8% > 80 aa (Wadke, Current Therapy 2017). La probabilità di svilupparla dopo i 40 anni è del 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Aumenta il rischio di stroke di 5 volte se non è associata a una cardiopatia reumatica e di 17 volte se è associata (The Med. Letter 1313; 2009). Ogni anno si verificano 4,6-6,3% di emboli (70% al cervello). La fibrillazione atriale parossistica è legata a episodi autolimitanti, di solito in < 7 gg (Lip, Lancet 379, 648; 2012), quella persistente (>7 gg) richiede una cardioversione chimica o elettrica per terminare, la permanente è refrattaria alla cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Ricerca ed eventuale trattamento delle cause e dei fattori precipitanti. Cause: valvulopatia mitralica (è la causa più frequente), ipertensione, cardiopatie congenite, coronaropatie, pneumopatie croniche, ipertiroidismo, intossicazione da farmaci, miocardiopatia dilatativa primitiva, disturbi della conduzione, malattie pericardiche, eccesso o astensione acuta dall’alcool (holiday heart) (Rho, Current Therapy 2012). Occasionalmente è riscontrabile anche in

256

30. Aritmie

cuori sani. Fattori precipitanti: nausea, vomito, alcool, caffeina, certe erbe, ipoglicemia, stress, interventi cardiochirurgici, emorragia, infarto miocardico, ipopotassiemia, farmaci, ecc. Tab. 30.13.1 -

Le 4 domande per scegliere la terapia (Rho, Current Therapy 2012)

È necessaria una cardioversione? C’è rischio di ictus? Eparina, Warfarin o Aspirina, con cosa iniziare? La frequenza è sotto controllo? È più appropriata una terapia per il controllo del ritmo o della frequenza?

Terapia dell’episodio acuto Nel caso di fibrillazioni atriali parossistiche asintomatiche di breve durata e rare è sufficiente sospendere il fumo, l’alcool, il caffè e consigliare tranquillità. È prioritario controllare la frequenza cardiaca e somministrare adeguata terapia antitrombotica per evitare embolie (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Nel 50% dei casi, al primo episodio si verifica una conversione spontanea entro 24h (Lip, Lancet 370, 604; 2007), se fosse <7gg gli antiaritmici di classe IC (Flecainide e Propafenone) o III (Amiodarone, Ibutilide e Dofetilide) o gli agenti selettivi atriali, come il Vernakalant, raggiungono la conversione a ritmo sinusale in 24h fino al 95% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nei casi >7gg la conversione farmacologica è meno efficace ed è più spesso richiesta quella elettrica (Lip, Lancet 379, 648; 2012). In caso di episodi frequenti e di lunga durata e non associati a WPW è bene ricorrere alla digitale, che è di scelta nei pazienti non ospedalizzati. In caso di preeccitamento, come nel WPW (vedi par 7), sono controindicate infusioni endovenose di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti, sono preferibili Amiodarone o uno shock elettrico (Lip, Lancet 370, 604; 2007). In pazienti non affetti da fibrillazione atriale ma con scompenso cardiaco o ipertrofia ventricolare sinistra, gli ACE-inibitori e in particolare gli ARB (vedi cap 32 par 2) sembrano ridurre l’incidenza di sviluppo di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Anche le statine sembrano prevenire la fibrillazione atriale nei pazienti con cardiopatia ischemica o disfunzione ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Nei pazienti con fibrillazione atriale acuta, senza controindicazioni e che non fanno terapia anticoagulante, se si prevede una cardioversione elettrica o medica dovrebbe essere iniziata una terapia eparinica (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Se il paziente è in fibrillazione da < 48h potrebbe non essere necessaria l’anticoagulazione (Rho, Current Therapy 2012). 

Controllo della frequenza ventricolare

Nei casi con frequenza ventricolare > 140 batt/min, specie se associata a ipotensione o edema polmonare o angina, che non risente dell’ossigeno, nitrati e calcio antagonisti, o stenosi aortica critica, si ricorre alla cardioversione elettrica (vedi cap 12 par 2) e a una terapia anticoagulante ev con Eparina (Falik, Current Therapy 2008). Se la frequenza è < 140 o se è ben tollerata si impiegherà: a) in caso di buona frazione di eiezione (rivedere cap 12 per il trattamento dei vari farmaci)  Diltiazem 0,25 mg /Kg ev in 2 min ripetendo eventualmente 0,35 mg / Kg in 15 min, mantenimento 5-15 mg/h oppure 60 mg/8h fino a 360 mg/ die per os (vedi cap 5 par 2) (Wadke, Current Therapy 2017). È dotato di una certa azione inotropa negativa. È il farmaco di scelta.  Verapamil 5-10 mg ev in 2 min ripetibili dopo 30 min (Wadke, Current Therapy 2017). L’effetto è rapido ma raramente converte, più spesso bradicardizza semplicemente. Ha un forte effetto inotropo negativo ed è quindi controindicato se la condizione cardiaca non è ottimale. Dosaggio di mantenimento per os 80-360 mg/die diviso in più somministrazioni dopo i pasti (Wadke, Current Therapy 2017).Sconsigliata l’associazione con β

30. Aritmie

257

Tab. 30.13.2

Trattamento in caso di un nuovo episodio di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Nuovo episodio di fibrillazione atriale Valutazione iniziale

Emodinamicamente instabile Cardioversione urgente e copertura eparinica

Conversione spontanea Emodinamicamente stabile Controllo della frequenza ventricolare con Diltiazem, Verapamil, β bloccanti o Digossina Considerare anticoagulazione con Eparina e determinare le cause

Conversione spontanea Ulteriori valutazioni o ­dimissione

Resta in fibrillazione atriale Fibrillazione atriale < 48h e assenza di patologie valvolari

Fibrillazione atriale ≥ 48h o con aumentato rischio di tromboembolismo per patologie cardiache

Trattamento antiaritmico o cardioversione elettrica (o entrambe) dopo copertura eparinica

Cardioversione con Ecotransesofageo e copertura eparinica o 3 sett di anticoagulazione orale seguita da una cardioversione

NB dopo una cardioversione efficace devono seguire 4 settimane di terapia anticoagulante per l’alta probabilità di recidive soprattutto nella prima settimana (Rho, Current Therapy 2012).

bloccanti per il rischio di asistolia ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007).  β bloccanti: efficaci nel 50% dei casi. Esmololo 50-200 mcg/Kg/ min ev o Propranololo 1-3 mg ev in 10 min, mantenimento orale 10-40 mg/8h, Metoprololo 2,5-5 mg ev in 2 min ripetibili ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg, dosaggio per os: Metoprololo 100-200 mg/12h, Propranololo 80-240 mg/die in più dosi, Carvedilolo 3,125-25 mg/12h, Bisoprololo 2.5-10 mg/die, Atenololo 25-100 mg/ die (Wadke, Current Therapy 2017). Particolarmente utili nelle tireotossicosi e nei casi di incremento del tono adrenergico come nel post operatorio; particolare attenzione va usata nei pazienti con ipotensione o scompenso cardiaco.  Propafenone: 2 mg/Kg in 10 min seguiti da 1 mg/min o 400-800 mg per os in unica dose. Efficace in 1h nell’80-90% dei casi. Mantenimento 150-300 mg/12h. Utile se non c’è cardiopatia associata (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Proposta anche l’autosomministrazione immediata di 300 mg ripetibili dopo 2-3h.  Utile anche l’Ibutilide (vedi cap 12) 1 mg ev in 10 min ripetibile dopo 10 min. Può risultare efficace nel 50% in 30 min ma può determinare, nell’8% dei casi, torsioni di punta, specie se associato a farmaci che allungano il QT. Deve essere disponibile un’eventuale r­ ianimazione. b) In caso di bassa frazione di eiezione  Amiodarone: dose di carico 5 mg/kg ev, successivamente 50 mg/h ev. Dose di mantenimento 100-200 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017) L’infusione endovenosa dovrebbe essere fatta tramite una linea venosa centrale per evitare tromboflebiti e si dovrebbe porre attenzione ad effetti

258

30. Aritmie

collaterali quali ipotensione e bradicardia. Ha un’efficacia analoga al Sotalolo. Particolarmente utile nei casi con ridotta contrattilità miocardica e ipotensione (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Potenzia l’azione dei dicumarolici.  Digossina: è poco efficace nei casi parossistici e durante gli stati iperadrenergici, come durante gli esercizi fisici o in terapia intensiva dove il tono vagale è basso come nel post operatorio, sepsi acuta, ischemia miocardica, patologie polmonari. Dosaggio: 0,25 mg/2h ev fino a un massimo di 1-1,5 mg/24h, per os 0.125-0.5 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017). Riduce la frequenza ventricolare ma da sola è poco efficace nel ripristinare o mantenere il ritmo sinusale. L’effetto inizia dopo alcune ore ed è massimo dopo 24-48h. Può essere utile in caso di bassa frazione di eiezione o ipotensione.  In pazienti con scompenso cardiaco acuto e fibrillazione atriale ridurre la congestione polmonare con diuretici e vasodilatatori può aiutare a ridurre la frequenza cardiaca (Lip, Lancet 370, 604; 2007).

Terapia a breve-lungo termine Tab. 30.13.3

Scelta terapeutica (Lip, Lancet 379, 648; 2012)

Controllo del ritmo

Controllo della frequenza

– età <65aa – paziente sintomatico – FA di recente insorgenza – no ipertensione – scompenso cardiaco scatenato dalla FA – scelta del paziente – nessun fallimento terapeutico – FA secondaria a un precipitante

– età >65aa – assenza di scompenso cardiaco – fallimento o controindicazione ai   farmaci antiaritmici – ipertensione – scelta del paziente – coronaropatia – non possibile una cardioversione



Controllo del ritmo

Il ritmo sinusale è associato a una migliore qualità della vita e performance fisica, occorre comunque tenere presente che in certi pazienti il semplice controllo della frequenza cardiaca è preferibile al controllo del ritmo sinusale (Wadke, Current Therapy 2017). Punta a ripristinare il ritmo sinusale ed è seguito da una terapia per mantenerlo (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). La Cardioversione elettrica (cap 12 par 2) rappresenta il trattamento di scelta, con il 90% di successo, soprattutto in quelle di lunga durata (The Med. Letter, 20; 2019). Analogo risultato può essere tuttavia ottenuto con la conversione farmacologica. La cardioversione farmacologica non richiede anestesia ma ha un’efficacia minore e un rischio proaritmogenico (Rho, Current Therapy 2012). I pazienti che se ne giovano di più sono <65 anni attivi e con AF non legata a malattie strutturali cardiache (“lone AF”) in cui è difficile controllare la frequenza ventricolare; controversa in quelli che non sono candidati alla terapia anticoagulante. L’Ibutilide, Flecainide e il Propafenone non dovrebbero essere usati in caso di difetti cardiaci strutturali o in caso di coronaropatie (Wadke, Current Therapy 2017). Se la fibrillazione dura da più di 48h è bene far precedere ogni tentativo di conversione da 4 settimane di terapia anticoagulante, perché riduce la frequenza di embolie dal 6-7% a <1%. Sotto le 48h il rischio è solo dello 0,8% e le linee guida dell’American College of Chest Physicians sostengono la possibilità di cardioversione senza Eco-TE e senza terapia dicumarolica. L’eco transesofageo rappresenta una valida alternativa alla terapia dicumarolica e permette una più precoce cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Un’ecografia transtoracica non è sufficiente. Molti non praticano la terapia anticoagulante, se l’eco è negativo, in caso di alto rischio emorragico, difficoltà nell’eseguire la terapia dicumarolica, fibrillazione atriale sintomatica (dispnea, cardiopalmo, compenso precario ecc), alto rischio di embolie (valvulopatia, disfunzione ventricolare sinistra, precedente embolia o riscontro di trombosi atriale, durata della fibrillazione < 3 settimane).

259

30. Aritmie Tab. 30.13.4

Farmaci per il controllo del ritmo (Linee guida ESC, 2020)

Strategia di controllo del ritmo per ridurre i sintomi correlati alla FA- migliorare la qualità di vita Confermare: revenzione dell’ictus; Controllo della frequenza; Riduzione del rischio cardiovascolare (terapia di profilassi cardiovascolare - terapia a monte, compreso stile di vita e gestione delle apnee notturne) Valutare se presenti sintomi Sintomi assenti

Sintomi presenti

Escludere adattamento involontario alla ridotta capacità fisica

Riportare a ritmo sinusale mediante cardioversionea

Sintomi

Sintomi non correlati alla FA

Sintomi correlati alla FA

Incerto se correlati alla FA

• Ripristinale ritmo sinusale I sintomi sono correlati alla FA

Considerare controllo della frequenza

mediante cardioversione per valutare i sintomia

• Holter Se FA parossistica

per valutare la relazione con episodio FA Sintomi correlati alla FA

Valutare i fattori che favoriscono il controllo del ritmo: • Giovane età • Primo episodio o storia di recente FA • Cardiomiopatia tachicardia-correlata • Normale - Incremento moderato del volume atrio sinistro / ritardo di conduzione atriale (rimodellamento atriale moderato)

• Poche o nessuna comorbilità/problemi cardiaci • Controllo della frequenza difficile da ottenere • FA precipitata da un evento temporaneo (malattia) • Preferenze del paziente

Prevalenti fattori non favorevoli • Valutare se i fattori di rischio sono modificabili • Considerare consulto elettrofisiologico

Prevalenti fattori favorevoli

Controllo del ritmo: Farmaci antiaritmici Isolamento delle vene pomonari In pazienti selezionati: Ablazione chirurgica o Toracoscopica

Rivalutare i fattori di rischio

L’ecocontrasto spontaneo è comunque un fattore di rischio. La terapia è più efficace nei casi di recente insorgenza. La terapia dicumarolica andrà continuata per un periodo variabile di 4-6 settimane dopo la cardioversione per il rischio di recidive e “stunning” atriale (Rho, Current Therapy 2012). Alcuni Autori propongono una terapia anticoagulante a vita in caso di pazienti ad alto rischio di tromboembolia e di fibrillazione atriale recidivante con cardioversioni non efficaci o di durata > 12 mesi (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Le differenze di prognosi tra i pazienti nei quali si controlla semplicemente la frequenza e quelli che vengono cardiovertiti sono meno di quelle previste. Il trattamento varierà caso per caso in base all’età, risposta ventricolare, stato emodinamico, patologie associate ecc “occorre curare il paziente non l’ECG”. 

Mantenimento del ritmo sinusale

Le fibrillazioni con bassi voltaggi in V1 (inferiori a 1 mm) sono particolarmente difficili da convertire e mantenere in ritmo sinusale. Nei casi in cui viene ripristinato il ritmo sinusale, questo permane nel 60% per oltre un anno; il suo mantenimento è anche in funzione del diametro dell’atrio

260

30. Aritmie

Tab. 30.13.5 Casi nei quali la cardioversione non viene abitualmente eseguita  

   

età > 65-70 anni fibrillazione atriale presente da più di 2 anni, a meno che il paziente non sia stato sottoposto nel frattempo ad intervento cardiochirurgico (in tal caso può essere fatto un tentativo anche in fibrillazioni di vecchia data, dopo un adeguato periodo dall’intervento e in ottimale compenso cardiaco) cardiomegalia e in particolare atriomegalie > 50 mm pazienti già cardiovertiti in cui la fibrillazione atriale è recidivata, nonostante un’adeguata terapia di mantenimento (la Digitale, la Chinidina, l’Amiodarone, la Disopiramide e il Verapamil impiegati in terapia cronica riducono il rischio di recidive) pazienti con frequenza cardiaca < 80 senza terapia medica pazienti con malattia del nodo del seno, se non è stato ancora impiantato un Pace-maker.

Tab. 30.13.6

Scelta del farmaco antiaritmico (Rho, Current Therapy 2012) 1a scelta

2a scelta

Cuori normali

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Sotalolo Amiodarone

Scompenso cardiaco

Amiodarone, Dofetilide

Coronaropatia

Dronedarone, Dofetilide, Sotalolo

Ipertensione con ipertrofia ventricolare

Amiodarone

Ipertensione

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Sotalolo Amiodarone, Dofetilide

Amiodarone

s­ inistro: se > 45 mm, dopo 6 mesi solo il 25% è ancora in ritmo sinusale, tale percentuale scende al 10% per diametri > 50 mm. L’Amiodarone, 200 mg/die, è il farmaco più efficace nel ridurre le recidive, con il 60% di ritmo sinusale a 2 anni rispetto al 50% ad 1-2 anni degli altri farmaci, ma è gravato da notevoli effetti collaterali (cap 12 par 1), consigliato nello scompenso cardiaco e nell’ipertensione con notevole ipertrofia ventricolare sinistra > 1,4 cm (The Med. Letter 1322; 2009). Sembra più efficace se associato agli ACE-inibitori e agli ARB. Nei giovani e in caso di cuori sani è di seconda scelta dopo Propafenone o β bloccanti di prima scelta in caso di bassa frazione di eiezione. La Chinidina e la Disopiramide aumentano la mortalità, per cui insieme alla Procainamide vengono usati raramente e non sono più consigliati (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Il Dronedarone, nuovo antiaritmico di classe III, derivato non iodato dell’Amiodarone, si è dimostrato meno efficace dell’amiodarone ed è stato associato a effetti avversi gravi, compreso un aumento della mortalità nei pazienti con fibrillazione atriale persistente (The Med. Letter, 20; 2019). Nel Tab. 30.13.7 β bloccanti:

Farmaci impiegabili per il controllo della frequenza (Kowey, Current Therapy 2006)

Consigliati in terapia cronica in pazienti con coronaropatia e/o scompenso cardiaco - Metoprololo 25-200 mg/12-6h per os - Atenololo 25-100 mg/12h per os - Propranololo 10-30 mg/8-6h per os - Nadololo 60-160 mg/6h per os Calcioantagonisti Possono ridurre la frequenza ventricolare acutamente e cronicamente non diidropiridinici - Diltiazem 120-480 mg/6h (ND): - Verapamil 120-480 mg/6h -  Digossina 0,0625-0,5 mg/6h consigliata >65 anni, in pazienti inattivi con EF diminuita; meno efficace degli altri a cui si può associare; difficile da usare nell’insufficienza renale. -  Amiodarone 200-400 mg/6h consigliato nei casi più difficili in associazione o solo quando gli altri sono controindicati

261

30. Aritmie

post operatorio, in particolare cardiochirurgico il rischio può aumentare fino al 30-50% nei primi 3 gg post intervento (Rho, Current Therapy 2012). Utili in profilassi Sotalolo o Amiodarone, in terapia di solito si usa l’Amiodarone. Il trattamento di uno scompenso cardiaco latente (vedi cap 31 par 1) può ridurre il rischio di recidive. Nei casi in cui non sia possibile o sia controindicata la conversione a ritmo sinusale, la terapia è indicata solo in caso di tachicardia. In caso di fallimento farmacologico nel mantenimento del ritmo sinusale può essere presa in considerazione un’ablazione Tab. 30.13.8

Scelta del farmaco per il controllo della frequenza (Linee guida ESC, 2020) Scelta del farmaco Valutare le comorbilità

Nessuna o ipertensione o Insuff. cardiaca FEP

Insufficienza cardiaca FER

BPCO severa o asma

Fibrillazione o flutter con preeccitazione conpreeccitazione

Ablazione Trattamento di prima linea: • Betabloccanti o • Ca antagonisti ND

Trattamento di prima linea: Betablocanti

Trattamento di prima linea: Ca antagonisti ND

Rivalutazione clinicaa Controllo della frequenza subottimale (frequenza a riposo > 110 bpm), peggioramento dei sintomi o della qualità di vita? No

Si

No

Continuare Betabloccanti o Ca antagonisti ND

Si

No

Continuare Betaloccanti

Considerare trattamento di seconda linea: • Digossina/ digitossina e/ o • Beta-bloccanti e/ o·Ca antagonisti ND

Si

Continuare: Ca antagonisti ND

Considerare trattamento di seconda linea: • Betabloccanti e/ o •Digossina/ digitossina e/ o • Amiodarone

Considerare trattamento di seconda linea: • Ca antagonisti ND e/ o • Digossina / Digitossina

Controllo della frequenza subottimale (frequenza a riposo > 110 bpm), peggioramento dei sintomi o della qualità di vita? No Continuare Digossina/ digitossina e/o Betabloccanti e/o Ca antagonisti ND

Si

No Continuare: • Betabloccanti e/ o •Digossina/ digitossina e/ o • Amiodarone

Si

No

Si

Continuare: Ca antagonisti ND e/ o • Digossina / Digitossina

Considerare trattamento di terza linea: Considerare combinatione i tre farmaci o valutare pacemaker o defibrillatore per risincronizzazione o impianto di pacemaker e ablazione nodo atrioventricolare

262

30. Aritmie

p­ ercutanea transcatetere (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Sembrano utili gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3 (Dobrev, 375, 1212; 2010). 

Controllo della frequenza



Prevenzione dello stroke

Punta al controllo della risposta ventricolare nelle fibrillazioni non convertibili in ritmo sinusale o in pazienti asintomatici o con sintomi non significativi di scompenso cardiaco. Il controllo della frequenza ventricolare è ora ampiamente accettato quale alternativa al controllo del ritmo per la gestione di prima linea della fibrillazione atriale cronica (The Med. Letter, 20;2019). Il controllo della conduzione del nodo AV può essere ottenuto farmacologicamente o con ablazione; lo scopo della terapia è mantenere la frequenza ventricolare a riposo attorno a 60-80 batt/min a riposo e 90-110 batt/min in caso di esercizio moderato. Un controllo non rigido della frequenza (frequenza cardiaca a riposo < 110 bpm), soprattutto nei pazienti con cuore strutturalmente normale e nessuna insufficienza cardiaca, è più facile da ottenere e sembra avere un’efficacia pari a quella del controllo rigoroso della frequenza (The Med. Letter, 20;2019), utile per verificarlo il 6-minute walk test. Nei pazienti anziani asintomatici è preferibile una terapia basata sul controllo della frequenza e una terapia anticoagulante. I pazienti sintomatici nonostante la terapia possono beneficiare di terapia antiaritmica e cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Talvolta utile l’“ablate and pace”, un Pace-Maker associato a blocco A-V indotto tramite ablazione del nodo (Lip, Lancet 379, 648; 2012), che non elimina però la necessità della terapia per prevenire gli strokes. Promettenti i defibrillatori atriali e i pace-maker biatriali nel ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 379, 648; 2012). L’ablazione transcutanea con catetere a radiofrequenza o mediante crioenergia è molto utile e si è dimostrata efficace in diversi trials. Indicata in pazienti sintomatici, in caso di insuccesso o intolleranza dei farmaci antiaritmici, i candidati ideali sono pazienti giovani, con fibrillazione parossistica con minime patologie strutturali cardiache. Da evitare in caso di controindicazioni alla terapia anticoagulante, presenza di trombo nell’atrio sinistro, valvulopatia mitralica severa o protesi meccanica e in presenza di severa ipertensione polmonare (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Si vanno sempre più affermando queste tecniche percutanee e toracoscopiche, che non sono di sola ablazione ma anche e soprattutto di isolamento elettrico delle vene polmonari, lungo linee endocardiche o epicardiche, sembrano promettenti anche nell’associarsi o nel sostituirsi alle tecniche chirurgiche o ablative a cuore aperto (Rho, Current Therapy 2012). In alcuni casi, come durante interventi chirurgici sulla valvola mitrale, si può escludere l’auricola atriale con legatura o sutura così da ridurre il rischio di ictus (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Data la possibilità delle recidive di fibrillazione atriale, non ci sono sufficienti dati a sostenere che l’ablazione possa essere completamente curativa (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Dopo la procedura, eseguire ECG a 12 derivazioni e monitorizzare per più di 24 ore. Si raccomanda di proseguire la terapia anticoagulante secondo i rischi CHA2DS2-VASC presenti prima della procedura per un periodo non inferiore a 2 mesi (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Si basa fondamentalmente sul controllo della pressione arteriosa, controllo del ritmo, della frequenza e somministrazione di terapia antitrombotica. - importante la terapia antiipertensiva: valori sistolici medi > 140 mmHg sono associati a una maggiore frequenza di stroke ed embolie sistemiche (Lip, Lancet 370, 604; 2007). - fondamentale il controllo del ritmo e della frequenza. - la terapia con anticoagulanti orali (AO)è raccomandata per tutti i pazienti con fibrillazione atriale per prevenire il rischio tromboembolico, in assenza di controindicazioni. (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). L’uso di anticoagulante orale a lungo termine riduce il rischio di ictus o embolia sistemica in pazienti

263

30. Aritmie Tab. 30.13.9 Utilizzo degli anticoagulanti nella fibrillazione atriale (Linee guida ESC, 2020) Paziente con fibrillazione atriale; Idoneo per anticoagulanti orali

Paziente con valvola cardiaca meccanica o stenosi mitralica moderata-severa? No

Si

Step 1 Identificare i pazienti a basso rischio

AVK ( INR dipende dal tipo di valvola o lesione)

Basso rischio di Ictus? (CHA2DS2-VASc score: 0 Nei maschi 1 Nelle femmine)

Nessun trattamento antitrombotico

Si

No Step 2 Considerare prevenzione ictus (es. AO) In tutti i pazienti con fibrillazione CHA2DSrVASc 21 (aschi) or 22 (femmine) Esaminare i fattori di rischio modificabili Calcolare il punteggio HAS-BLED Se HAS-BLED 23, Esaminare i fattori di rischio modificabili e controllare il paziente con regolari follow up. L’alto rischio di sanguinamento non dovrebbe essere motivo per rinunciare alla AO.

CHA2DS2-VASc =1 (maschi) o =2 (femmine)

AO da considerare

≥2 (maschi) o ≥3 (femmine)

AO raccomandata

Step 3 Cominciare NOAC (O VKA nel range terapeutico) NOAC generalmente raccomandati come terapia AO

con fibrillazione atriale. Tuttavia, l’uso di questi farmaci può essere difficile perché aumentano significativamente il rischio di sanguinamento, che può essere fatale (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Pertanto, la scelta del tipo di terapia anticoagulante/antiaggregante si basa su punteggi di rischi di stroke, calcolato mediante il punteggio CHA2DS2VASc, e sul rischio di sanguinamento, mediante il punteggio HAS-BLED (Lane, Circulation 126, 860; 2012) (vedi tabella 30.13.10). Gli anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (Non Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant) NOAC quali dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, sono anche noti come anticoagulanti orali diretti (Direct Oral Anticoagulant, DOAC), sono ora raccomandati rispetto all’antagonista della vitamina K (AVK) warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. I pazienti con stenosi mitralica da moderata a grave o una valvola meccanica devono assumere il warfarin (The Med. Letter, 20; 2019). Il warfarin richiede un attento monitoraggio e aggiustamenti della dose per mantenere il rapporto internazionale normalizzato (INR) tra 2 e 3; in genere l’INR deve essere misurato a cadenza settimanale all’inizio del trattamento e mensile una volta che è stabile. Gli algoritmi di dosaggio in funzione del peso e dell’età sono disponibili all’indirizzo: www.warfarindosing.org. L’inibitore

264

30. Aritmie

diretto della trombina dabigatran Pradaxa e gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban Xarelto, apixaban Eliquis ed edoxaban Lixiana sono tutti approvati dalla US Food and Drug Administration (FDA) e in Italia per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Negli studi clinici condotti su pazienti con fibrillazione atriale, tutti e quattro i farmaci si sono dimostrati efficaci almeno al pari del warfarin nel prevenire l’ictus o l’embolia sistemica (endpoint primario) e sono stati associati a tassi più bassi di ictus emorragico o emorragia intracranica. (The Med. Letter, 20;2019). I NOAC non richiedono un monitoraggio regolare dell’INR o particolari restrizioni alla dieta. La funzionalità renale e quella epatica devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con un NOAC e successivamente almeno una volta all’anno. I dati in merito all’utilizzo dei NOAC nei pazienti con una grave obesità (BMI > 35 o peso > 120 kg) sono limitati. Tuttavia bisogna ricordare che Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban hanno rispetto al Warfarin: una durata d’azione più breve esponendo il paziente a un maggiore rischio di trombosi in caso di mancata somministrazione e alcuni devono essere assunti 2 volte al giorno, non hanno antidoti specifici, un monitoraggio della funzionalità renale è consigliato ed hanno un costo più elevato (The Med. Letter 1426; 2013). In casi particolari, come gli interventi chirurgici, la sospensione della terapia anticoagulante deve essere integrata con Tab. 30.13.10

CHA2DS2-VASc risk score Linee guida AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)

Fattori di rischio tromboembolico C

Scompenso cardiaco congestizio/disfunzione ventricolare sinistra (≥40%) H Ipertensione A2 Età ≥ 75 anni D Diabete mellito S2 Ictus/TIA/tromboembolismo V Malattia vascolare-coronaropatia, pregresso IMA, arteriopatia periferica, placca aortica A Età 65-74 anni Sc Sesso femminile Tab. 30.13.11

Punteggio attribuito a singolo fattore

Punteggio CHA2DS2VASc ­complessivo

Rischio di ictus annuo rapportato al punteggio complessivo

1

2

2.2%

1 2 1 2

3 4 5 6

3.2% 4.0% 6.7% 9.8%

1

7

9.6%

1 1

8 9

6.7% 15.2%

Rischio di sanguinamento (score HAS-BLED) (Lane, Circulation 126, 860; 2012)

Fattore di rischio

Punteggio

Ipertensione arteriosa >180 Hg (Hypertension) Anormale funzione epatica e renale (Abnormal renal and liver function) Ictus (Stroke) Tendenza o predisposizione al Sanguinamento (Bleeding) INR labile (se in trattamento con Warfarin) (Labile INRs) Età > 65 anni (Elderly) Farmaci e alcool (1 punto ciascuno) (Drugs and alcohol) Punteggio massimo : 9

1 1o2 1 1 1 1 1o2

Classificazione del rischio

Punteggio

Basso Rischio Alto

0-3 4-5 5-9

265

30. Aritmie

una copertura eparinica per almeno 8-10 giorni dalla sospensione dell’anticoagulante orale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013), mentre in caso di impianto di stent coronarici l’Aspirina (<100 mg/die) o il Clopidogrel (75 mg/die) o entrambi, si possono associare in più alla terapia anticoagulante con Warfarin per 4 sett (INR 2-3) triple therapy (vedi cap 10 par 3). Il Clopidogrel andrà continuato per almeno 1 mese in caso di stent non medicato, almeno 12 mesi in caso di stent medicato dopo i quali può rimanere il Warfarin in monoterapia. In caso di pazienti con fibrillazione atriale e stent coronarici potrebbe essere preferibile, in caso di basso rischio di stroke (CHADS ≤1) o di alto rischio di sanguinamento, una doppia terapia antipiastrinica a una “triple therapy” (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010).

14. ARRESTO CARDIACO Tecniche di rianimazione

(vedi cap 91 par 1) Massaggio cardiaco e assistenza respiratoria, di fonda-

mentale importanza e vanno continuate finché è disponibile il defibrillatore. Il massaggio cardiaco, anche se ben eseguito, garantisce abitualmente solo il 30% della gittata cardiaca. Ricordarsi che la protezione delle vie aeree, mediante aspirazione e ventilazione, con mascherina ben aderente al viso, sono preferibili a tentativi ripetuti e infruttuosi di intubazione. Un pugno al precordio in alcuni casi può sbloccare l’aritmia in pazienti con TV instabile, monitorizzati, in presenza di testimoni (inclusa la TV senza polso) se non è immediatamente disponibile un defibrillatore, ma non deve ritardare la RCP o l’erogazione della scarica (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010).

Trattamento farmacologico

Ogni forma di terapia medica deve essere secondaria alle manovre di rianimazione, quali massaggio cardiaco, defibrillazione e assistenza respiratoria. In caso non fosse possibile accedere a una linea venosa alcuni farmaci possono essere somministrati per via endotracheale: la sigla NAVAL li riassume: Naloxone, Atropina, Vasopressina, Adrenalina e Lidocaina, sebbene l’Atropina oggi non sia più consigliata. L’assorbimento è ridotto, quindi il dosaggio deve essere 2-3 volte superiore. Comunque è sempre preferibile la somministrazione ev o intraossea. Sembra utile il raffreddamento in pazienti selezionati non coscienti, a 32°-34°C. Il raffreddamento dovrebbe iniziare il prima possibile e continuare per 12-24h (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010).  Adrenalina (0,5 mg ev ripetibili ogni 3-5 min; nei bambini 0,01 mg/ Kg) se si tratta di arresto (non somministrare assieme al bicarbonato perché precipita). Nei pazienti che non rispondono a dosi ripetute di 0,5-1 mg provare alte dosi, pari a 0,1 mg/Kg (circa 6-7 f in un adulto ripetibili dopo 3-5 min), anche se non sembrano aumentare la sopravvivenza. Se non si dispone di una vena centrale può essere somministrata, se il paziente è intubato, nel tubo orotracheale una dose pari al doppio di quella ev, seguita da un’efficiente ventilazione manuale. La puntura intracardiaca è sconsigliata dalla maggior parte degli Autori poiché richiede sospensione del massaggio e presenta rischio di lesioni coronariche, tamponamento cardiaco, pneumotorace e deposizione intramiocardica di Adrenalina con secondaria tachicardia ventricolare refrattaria.  Arginina-Vasopressina (vedi cap 68 par 5), vasocostrittore impiegabile in unico bolo di 40 U ev, in alcuni casi più efficace dell’Adrenalina alla quale può essere associata. Non ancora dimostrato che aumenti la sopravvivenza.  Lidocaina Xilocaina: 1,5 mg/Kg ev (vedi cap 12), farmaco di prima scelta ripetibile dopo 3-5 min, somministrabile come l’Adrenalina nel tubo endotracheale a dosaggi pari a 2,5 volte il dosaggio abituale.

266

30. Aritmie

 Amiodarone: secondo alcuni sarebbe di prima scelta alle dosi di 300 mg in bolo seguiti da 150 mg in 10 min e quindi 360 mg/6h e quindi 540 mg in 18h. La dose cumulativa non dovrebbe superare 1,2 g in 48h perché aumenterebbe la mortalità. Secondi alcuni Autori non ridurrebbe la mortalità ma solo le morti per aritmia.  L’Adenosina (vedi cap 12) deprime la conduzione del nodo A-V; può risultare utile nelle tachicardie da rientro del nodo A-V con tachicardia parossistica sopraventricolare. È consigliata nella diagnosi e nel trattamento iniziali della tachicardia ventricolare monomorfa regolare indifferenziata stabile (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Non deve essere utilizzata per la tachicardia ventricolare irregolare a complessi larghi poiché può provocare la degenerazione del ritmo in fibrillazione ventricolare. Dose 6 mg ev in 1-3 min ripetibile.  Risolto il quadro, con un Rx del torace controllare la posizione del tubo endotracheale, del catetere venoso centrale ed escludere pneumotoraci. Monitorare l’ECG 12 derivazioni, temperatura corporea, ventilazione, ossigenazione e perfusione. Ricordiamo che l’ipokaliemia di solito è conseguenza e non causa, che le ipocinesi ventricolari sinistre sono di solito temporanee e vanno rivalutate a 24-48h (John, Current Therapy 2017). N.B.  L’Atropina non è più raccomandata di routine in caso di asistolia o di attività elettrica senza pulsazioni (Morley, BMJ 341, 6051; 2010).  L’impiego del bicarbonato è molto discutibile. Per la correzione dell’acidosi la cosa più efficace è un’adeguata ventilazione. Non è più consigliato dal 1986, a meno che non sia presente preesistente acidosi, un’iperpotassiemia o avvelenamento da triciclici o fenobarbital o arresto prolungato. Il bicarbonato non passa la barriera emato-encefalica quindi, bloccando i sistemi tampone dell’organismo, determina un’acidosi liquorale paradossa e sposta la curva di dissociazione dell’emoglobina a sinistra inibendo la liberazione di ossigeno. Non è più consigliato l’impiego di routine del Calcio, tranne in caso di ipocalcemia, iperpotassiemia ed intossicazione da calcioantagonisti. Dose: 1 mEq/Kg ripetibile dopo 10 min a metà dosaggio.  In caso di EF <40%, ecainide, flecainide, moricizina aumentano la mortalità mentre i farmaci antiaritmici di classe Ic sono sconsigliati anche con EF normale (Al Ghandi, Current Therapy 2006). In sintesi i farmaci più importanti sono l’Adrenalina e la Xilocaina mentre il Calcio, il Bicarbonato e l’Isoproterenolo hanno un’efficacia limitata e in molti casi sono dannosi. In assenza di controindicazioni l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) è lo standard della prevenzione secondaria (John, Current Therapy 2017).

Tab. 30.14.1 Farmaci che riducono la probabilità di morte per arresto cardiaco (John, Current Therapy 2017). - β bloccanti: Metoprololo, Carvedilolo - ACE inibitori - ARB - Antagonisti Aldosterone

- Antiaggreganti - Ipolipemizzanti - Olio di pesce (omega3)

Attività elettrica senza pulsazioni (PEA)

Di solito la prognosi è infausta. Deve essere identificata subito la causa e applicata la terapia adeguata. Alcuni esempi: ipovolemia (vedi cap 28 par 1), emorragia (vedi cap 28 par 1), pneumotorace iperteso (vedi cap 91 par 2), embolia polmonare acuta (vedi cap 37), tamponamento cardiaco (vedi cap 91 par 2), ipotermia (vedi cap 90 par 4), iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), acidosi metabolica (preesistente) (vedi cap 23 par 1).

MISCELLANEA CARDIOLOGICA

31

1. SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

 Per approfondire Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014

Riguardare i capitoli 8-9-22. Gli scopi della terapia sono due: ridurre i sintomi, migliorando la qualità della vita e aumentare la sopravvivenza. Tab. 31.1.1

Riacutizzazione di uno scompenso cronico (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

Gli strumenti più usati sono: - diuretici (il 90% dei pazienti presenta un eccesso di liquidi) - vasodilatatori (nitroglicerina, nitroprussiato e, in alcuni centri, BNP umano sintetico o ne­­siritide) - inotropi positivi (dobutamina, dopamina, milrinone e in alcuni centri enoximone e levosimendan) - terapia di supporto (morfina, ossigeno ± ventilazione non invasiva)

1) Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e delle comorbidità. È di fondamentale importanza l’eventuale correzione chirurgica della cardiopatia (valvulopatie, aneurismi ventricolari ecc) e il trattamento medico di eventuali anemie, tireotossicosi, mixedema, disturbi della nutrizione, obesità, fistole artero-venose, ipertensione policitemia, morbo di Paget, disturbi del sonno, fumo ecc. Altrettanto importante è la ricerca e il trattamento di fattori scatenanti: infezioni, infarto polmonare, affaticamento, impiego di farmaci controindicati, calcioantagonisti di 1a generazione, inibitori delle ciclossigenasi 2, antiaritmici, FANS, sospensione del trattamento medico, aritmie, ecc (Winkel, Current Therapy 2017). 2) Riposo a casa e, nei casi più gravi, a letto (in questi casi fare la profilassi delle embolie polmonari, vedi cap 37). L’attività fisica programmata e regolare è raccomandata, nei pazienti in grado di aderirvi, per migliorare lo stato funzionale. La riabilitazione cardiologica può essere utilizzata nei pazienti clinicamente stabili per migliorare la qualità della vita (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013) e per ridurre i rischi cardiovascolari e il numero di recidive (Kwan, Circulation 125, e369; 2012). La riabilitazione dovrebbe essere effettuata in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o sindrome coronarica acuta, angina cronica stabile o scompenso cardiaco e nei pazienti sottoposti a by-pass aortocoronarico o a intervento coronarico percutaneo, nei pazienti sottoposti a sostituzione valvolare e a trapianto cardiaco. 3) Dieta: Una dieta normale contiene 6-15 g di sale, riducibile a 3-4 g se si evita l’aggiunta di sale durante la preparazione dei cibi. Utile una dieta iposodica 2 g di sodio o 5 g di sale (Winkel, Current Therapy 2017). Sono disponibili in commercio sali a minor contenuto di sodio es Davasal, Novosal. Gli acidi grassi poli-insaturi PUFA n-3, dotati di una potente azione antinfiammatoria, hanno ridotto, in modo modesto, nelle classi 3-4 la mortalità e le ospedalizzazioni (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). 4) Terapia farmacologica: in caso di scompenso sistolico cronico tutti i nuovi pazienti dovrebbero ricevere diuretici per raggiungere l’euvolemia, β bloccanti e quindi ACE-inibitori o ARB se intolleranti (Winkel, Current Therapy 2017). I β bloccanti dovrebbero essere iniziati più rapidamente e più in sicurezza posAspetti Clinici 31.1.1 sibile per massimizzare i risultati. Se il JAMA http://com4pub.com/qr/?id=282 paziente a regime resta sintomatico si NHS http://com4pub.com/qr/?id=283 possono introdurre antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, ARB, Idralazina, Nitrati e Digossina. L’aggiunta di una combinazione di Idralazina e Isosobite dinitrato alla terapia standard si è dimostrata efficace nel ridurre la sintomatologia e la

268

31. Miscellanea cardiologica

mortalità nei pazienti di razza nera con scompenso NYHA III-IV (The Med. Letter 1460; 2015). L’utilizzo della Digossina può ridurre la sintomatologia e l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ma non riduce la mortalità (The Med. Letter 1460; 2015). Non esiste nessuna prova che il trattamento farmacologico dell’insufficienza cardiaca con funzione sistolica preservata (FE>40%) migliori gli esiti clinici (The Med. Letter 1460; 2015). Tab. 31.1.2 Trattamento dello scompenso cardiaco (Arrol, BMJ 341, 3657; 2010 Al-Mohammed, BMJ 341, 4130; 2010) In attesa di conferma diagnostica utili ACE inibitori e β bloccanti, offrire riabilitazione, educazione, trattare i sintomi della congestione e ritenzione con diuretici

▼

Effetto non sufficiente

No

▼

Fevs preservata?

▼

Sì

▼

▼

Intervenire sulle comor­ bidità (ipertensione, diabete ecc)

ACE inibitori + β bloccante per lo scompenso ± ICD ▼

Se intolleranza agli ACE inibitori utili gli ARB, se intolleranza anche a questi Idralazina + Nitrati

▼

Visita specialistica per aggiunta di uno dei seguenti: – antagonista Aldosterone per lo scompenso cardiaco nei casi severi o con recente infarto miocardico – ARB (classi II e III) – Idralazina + Nitrati ▼

In caso di persistenza dei sintomi: – considerare la resincronizzazione ± ICD – considerare digossina

Tab. 31.1.3 Farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco (The Med. Letter 10, 12; 2012) (Yancy Circulation 128, 1810; 2013) Farmaco1

Dosaggio giornaliero iniziale

Dosaggio giornaliero massimo

INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI) Captopril 6,25 mg 8 h 50 mg 8h Enalapril 2,5 mg 12 h 10-20 mg 12 h Fosinopril 5-10 mg die 40-80 mg die Lisinopril 2,5-5 mg die 20-40 mg die Quinapril 5 mg 12 h 20 mg 12 h Perindopril 2 mg die 8-26 mg die Ramipril 12,5-2,5 mg die 10 mg die Trandolapril 1 mg die 4 mg die BLOCCANTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA (ARB) Candesartan cilexetil 4-8 mg die 32 mg die Losartan2 25-50 mg die 150 mg die Valsartan 20-40 mg 12 h 160 mg 12 h BLOCCANTI BETA-ADRENERGICI Bisoprololo2 Cervedilolo Carvedilolo rilascio controllato Menoprololo a rilascio prolungato2

1,25 mg die 3,125 mg 12 h 10 mg die 12,5-25 mg die

10 mg die 50 mg /12 h 80 mg die 200 mg die

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE Eplerenone Spironolattone

25 mg die 12,5-25 mg die

50 mg die 25 mg die o 12 h

VASODILATATORI Isosorbide dinitrato/idralazina2,3 Spironolattone (Aldactone-Sanofi Aventis)

20 mg/37,5 mg 8 h 12,5-25 mg die

20-40 mg/6 h 25 mg die o 12 h

DIURETICI DELL’ANSA Bumetanide Furosemide Torasemide

0,5-1 mg die o 12 h 20-40 mg die o 12 h 10-20 mg die

1-10 mg die o in più dosi 40-600 mg die o in più dosi5 10-200 mg die o in più dosi

GLICOSIDI DIGITALICI Digossina

0,125 mg die

0,125-0,250 die

Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. Non approvato dalla FDA per il trattamento dell’insufficienza cardiaca Non indicato in Italia per l’insufficienza cardiaca. 4 Non disponibile in commercio in Italia. 5 Il dosaggio di 40 mg è disponibile solo per iniezioni IM o EV. Le compresse hanno un dosaggio minimo di 25 mg. 1 2 3

31. Miscellanea cardiologica

269

Antagonisti del sistema renina-angiotensina Per la trattazione completa vedi cap 32 par 2. I dosaggi dovrebbero salire lentamente fino alla dose tollerata (The Med. Letter 1460; 2015). Questi farmaci migliorano la sintomatologia, in genere in 4-12 settimane (The Med. Letter 1460; 2015). A differenza della digitale e dei diuretici, non solo riducono i sintomi ma rallentano la progressione dello scompenso aumentando la sopravvivenza. ACE inibitori: sono di prima scelta riducendo la morbilità e la mortalità (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Oltre a ridurre l’angiotensina II, aumentano le concentrazioni plasmatiche di bradichinine, ossido nitrico e prostaglandine vasodilatatrici, riducendo l’attivazione del sistema nervoso adrenergico. Il loro impiego è utile in oltre il 70% dei casi e, rispetto agli altri vasodilatatori, hanno il vantaggio di un dosaggio più standardizzabile, minore sviluppo di tolleranza, minore numero di somministrazioni e maggiori percentuali di successo. Si sono mostrati utili nel post-infarto sintomatico o asintomatico, con o senza disfunzione ventricolare, come pure nelle fasi precoci della terapia anti-neoplastica per ridurre i rischi da antiblastici. Evidenze scientifiche ne documentano l’efficacia anche in caso di insufficienza renale al terzo stadio (Damman, JACC 63, 853; 2014). In considerazione del potenziale effetto benefico sullo scompenso cardiaco contro il peggioramento della funzionalità renale, le linee guida ritengono accettabile un aumento della Creatinina fino al 50% del valore iniziale (Damman, JACC 63, 853; 2014). Di solito è bene iniziare con basse dosi incrementabili, es Captopril 6,5mg/8h, fino alla dose desiderata o massima per specifico farmaco (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Per ottenere il massimo effetto occorrono abitualmente 4-12 settimane. L’efficacia dei diversi prodotti è simile, cambia il dosaggio e il costo. Il Captopril è il più impiegato all’inizio della terapia per la breve emivita. Captopril, Lisinopril, Ramipril e Trandolapril riducono la mortalità nei casi con disfunzione ventricolare postinfartuale. L’Enalapril è in grado di ridurre la mortalità nello scompenso cardiaco (Winkel, Current Therapy 2017). Il Ramipril sembra prevenire l’infarto miocardico, lo stroke e la morte in pazienti con patologie vascolari. Il Benazepril, Captopril e Ramipril riducono la progressione dell’insufficienza renale. Da usare con cautela nei pazienti con PA sistolica <80 mmHg, se Creatinina sierica >3 mg/dl e Potassio sierico >5 mEq/l, o con stenosi bilaterali delle arterie renali (The Med. Letter 1460; 2015). Effetti collaterali principali: sono legati all’inibizione della degradazione delle chinine endogene e quindi caratterizzate da tosse e raramente angioedema (The Med. Letter 1460; 2015), alla soppressione dell’angiotensina II (ipotensione, insufficienza renale) e alla riduzione di aldosterone (iperpotassiemia, per cui è utile associare diuretici di ansa). Con il Captopril sono possibili, anche se raramente, eruzioni cutanee, disgeusia e neutropenia (The Med. Letter 1460; 2015). Controindicati in gravidanza. Per aggiungere un ACE-inibitore a un paziente in terapia diuretica occorre prima ridurre le dosi del diuretico. Antagonisti della Angiotensina II. Non aumentano le concentrazioni di chinine quanto gli ACE inibitori ma sembrano avere uguale efficacia e sembrano ridurre la frequenza di insorgenza di fibrillazione atriale in pazienti con scompenso cardiaco (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Sono indicati nei casi in cui gli ACE-inibitori siano controindicati (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). La terapia va iniziata a basse dosi, incrementate gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera massima (The Med. Letter 1460; 2015). Non si consiglia la somministrazione abituale contemporanea di un ACE inibitore e di un antagonista della Angiotensina II (The Med. Letter 1460; 2015). Durante il trattamento, dovrà essere controllata la pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni sieriche di Potassio (The Med. Letter 1460; 2015). Possibile la comparsa di angioedema in pazienti che lo avevano già presentato durante il trattamento con ACE-inibitori. Controindicati in gravidanza. Gli studi multicentrici fatti finora non permettono ancora conclusioni che consentano di consigliare questi farmaci piuttosto

270

31. Miscellanea cardiologica

che i classici ACE-inibitori. Valsartan e Candesartan sono quelli che hanno dimostrato sicura efficacia e sono approvati dalla FDA (Winkel, Current Therapy 2017), mentre il Losartan è ampliamente utilizzato (The Med. Letter 1460; 2015). Di recente introduzione l’associazione precostituita di Valsartan con Sacubitril, un inibitore della neprilisina, Entresto, cpr 24 mg/26 mg - 49 mg/51 mg - 97 mg/103 mg, tale associazione si è rivelata più efficace rispetto al solo ACE inibitore nel diminuire la mortalità per cause cardiovascolari o l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti con ridotta frazione d’eiezione (The Med. Letter 1460; 2015). Diuretici e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi: Sono la classe di farmaci più efficace nel prevenire lo scompenso cardiaco da ipertensione seguiti da ACE-inibitori e β bloccanti (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Efficaci come trattamento sintomatologico per la ritenzione idrica, riscontrata nello scompenso cardiaco; l’effetto sulla sopravvivenza non è noto (The Med. Letter 1460; 2015). Per la trattazione completa vedi cap 9. I tiazidici sono utili nei casi più lievi, non sono efficaci nei casi più gravi o con filtrato renale < 30 mL/min nei quali si ricorre ai diuretici d’ansa tipo Furosemide, quest’ultima verrà somministrata nei casi refrattari ad alte dosi > 80-160 mg/die. In casi selezionati alcuni Autori suggeriscono l’associazione dei due (Jenter, JACC 56, 19; 2010). Se la risposta non è soddisfacente può risultare utile lo Metolazone Zaroxolyn cpr 5-10 mg alle dosi di 1,25-10 mg/die anche nei casi con filtrato renale < 10 mL/min. Per prevenire l’ipopotassiemia è utile associare diuretici risparmiatori di potassio tipo lo Spironolattone o gli ACE-inibitori. Non sono utili se non ci sono segni di congestione. Riducono i sintomi ma non la progressione della malattia, il loro effetto sulla sopravvivenza non è noto. Particolarmente utile l’uso degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi come lo Spironolattone Aldactone, non tanto per il lieve effetto diuretico quanto piuttosto per l’azione ormonale contrastante l’inappropriata attivazione neurormonale dello scompenso. Particolarmente utile nelle disfunzioni ventricolari postinfartuali (Winkel, Current Therapy 2017), in pazienti in classe NYHA II-IV con FEVS <35% (The Med. Letter 1460; 2015). L’Eplerenone (vedi cap 9) è consigliato nello scompenso sistolico, anche post infartuale, in pazienti in classe NYHA II (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Le linee guida consigliano di aggiungere un agonista dell’Aldosterone dopo infarto miocardico acuto nei pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca e con FEVS<40% (The Med. Letter 1460; 2015). La somministrazione di questi farmaci dovrebbe essere evitata nei pazienti con potassiemia >5 mEq/l e in quelli con funzionalità renale ridotta. Durante il trattamento, vanno controllati la funzionalità renale, il peso corporeo e i livelli degli elettroliti (The Med. Letter 1460; 2015). L’impiego degli antialdosteronici si associa ad aumentato rischio di iperpotassiemia, specialmente se in associazione con gli antagonisti della angiotensina II. Inoltre, lo Spironolattone possiede attività antiandrogeni per cui può provocare disfunzione erettile e ginecomastia dolorosa negli uomini e irregolarità mestruali nelle donne (The Med. Letter 1460; 2015). L’incidenza di questi effetti è minore con l’uso dell’Eplerenone. β bloccanti : L’uso di uno dei tre b-bloccanti (Bisoprololo, Carvedilolo, Metoprololo) è raccomandato nei pazienti che non abbiano controindicazioni alla loro assunzione (The Med. Letter 1460; 2015), quale bradicardia < 50 bpm o blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado o shock (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Per la trattazione completa vedi cap 7 par 2. Riducono la mortalità del 30-40%, riducono la progressione della malattia, migliorano la frazione di eiezione e la classe funzionale (The Med. Letter 1460; 2015), anche in presenza di insufficienza renale al III stadio (Damman, JACC 63, 853; 2014). Contrasterebbero l’elevato livello cronico di catecolamine e quindi di attività simpatica che può aggravare uno scompenso cardiaco. ­Prima del loro impiego, il paziente va ricompensato con la terapia tradizionale (Winkel, Current Therapy 2017). Possono essere necessari 3-6 mesi o

31. Miscellanea cardiologica

271

più per ottenere beneficio (The Med. Letter 1460; 2015). Dosaggio: iniziare a basse dosi e poi aumentare gradualmente, ogni 2 settimane. Controindicati in pazienti con asma o bradicardia severa (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Durante le prime 2-4 settimane di trattamento possono comparire stanchezza, ipotensione arteriosa, bradicardia, ritenzione idrica asitnomatica ed un peggioramento dello scompenso cardiaco (The Med. Letter 1460; 2015). Non sono disponibili dati a supporto dell’efficacia di b-bloccanti diversi da Bisoprololo, Carvedilolo, Metoprololo succinato a rilascio prolungato e Nebivololo per il trattamento dell’insufficienza cardiaca (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Sembra utile l’impiego dei β bloccanti con effetto vasodilatatorio α1 bloccante, tipo Carvedilolo Carvipress cpr 25 mg che avrebbe anche un effetto β1-β2 bloccante non selettivo. Impiegati anche il Bisoprololo Concor e il Metoprololo a rilascio prolungato Lopresor, β1 bloccanti selettivi Nebivololo Nebilox (Winkel, Current Therapy 2017). Calcioantagonisti: Sono stati riportati peggioramenti sia emodinamici sia clinici, sia a breve sia a lungo termine, con il Verapamil, la Nifedipina, il Diltiazem e la Nicardipina, nei pazienti in scompenso cronico (Silver, Current Therapy 2009). Non sono indicati per il trattamento dello scompenso cardiaco (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Per la trattazione completa vedi cap 7. Il meccanismo potrebbe essere l’attivazione dei sistemi neurormonali (sistema nervoso simpatico, sistema renina-angiotensina ecc); ma i calcioantagonisti, tipo Amlodipina Norvasc, riducono, anziché aumentare, i livelli plasmatici di Noradrenalina, aumentano le capacità di esercizio e riducono i sintomi; particolarmente utili quindi, in associazione ai farmaci sopracitati, nei casi in cui è associata angina o ipertensione (Silver, Current Therapy 2009), perché non solo non aumentano la mortalità e la morbilità ma anzi riducono gli eventi cardiaci nei pazienti con cardiomiopatia non ischemica. Digitale: Ha un’importanza inferiore rispetto ai farmaci sopracitati (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Per la trattazione completa vedi cap 8. Riduce i ricoveri, migliora i sintomi accresce la tolleranza all’esercizio fisico ma non prolunga la sopravvivenza (The Med. Letter 1460; 2015). Molto utile in presenza di una fibrillazione atriale (Krum, Lancet 713, 378; 2011) o in presenza di insufficienza cardiaca con ridotta frazione d’eiezione (The Med. Letter 1460; 2015). Può essere utilizzata in caso di insufficienza renale, ma con stretto controllo dei livelli ematici del farmaco e degli elettroliti (Damman, JACC 63, 853; 2014). Di solito si consiglia di iniziare con bassi dosaggi di Digossina 1,125 mg/die, con successivi aggiustamenti della dose in base alla funzione renale e alle terapie concomitanti. Si raccomanda di mantenere i livelli ematici di Digossina nel range di 0,5-0,9 ng/ml (The Med. Letter 1460; 2015). Vasodilatatori: Solo in alcuni casi e in associazione alla terapia sopracitata. In particolare nei pazienti che non possono essere trattati con ACE inibitori e ARB per intolleranza farmacologica, ipotensione o insufficienza renale. Venosi: rappresentati principalmente dai Nitrati, che agiscono prevalentemente riducendo le pressioni di riempimento ventricolare, modificando poco la gittata cardiaca; sono indicati in caso di infarto, ipertensione severa, congestione, quale, ad esempio, tricuspidalizzazione di un vizio mitralico o iperidratazione. La loro utilità è principalmente per trattamenti brevi. Tra i più efficaci l’isosorbide dinitrato (Carvasin) ad alte dosi (40-80 mg/ 6h) (vedi cap 25). I problemi correlati al loro impiego sono la cefalea, che abitualmente si riduce con il proseguo della terapia, e la tolleranza, che si manifesta in un’alta percentuale di casi, specialmente se vengono mantenute concentrazioni ematiche costanti del farmaco (vedi cap 25). Nelle riacutizzazioni utile a 0,3-0,5 µg/Kg/min finché la pressione sistolica non scende ≤ 95 mmHg. I cerotti di Nitroglicerina sono poco utili data la necessità di alte dosi. L’associazione con l’Idralazina aumenta la tolleranza all’esercizio e la sopravvivenza ma con frequenti (30%) effetti collaterali (Winkel, Current

272

31. Miscellanea cardiologica

Therapy 2017) è da riservare ai casi refrattari o negli afro-americani in classe NYHA 3-4 (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Il Nitroprussiato viene iniziato nella riacutizzazione a 0,1-0,2 µg/Kg/min. Arteriosi: non normalizzano le pressioni di riempimento ma, riducendo le resistenze periferiche, riducono il lavoro cardiaco e aumentano la gittata; sono indicati nei casi di ipoperfusione periferica. Gli α bloccanti tipo Doxazosin non sono utili. Vi sono compresi un gruppo eterogeneo di farmaci. Vedi tab 31.1.4. Polmonari: promettenti, negli scompensi sistolici sinistri, gli inibitori delle fosfodiesterasi 5A come il Sildenafil (vedi cap 56 par 9). Tab. 31.1.4

Confronto fra alcuni vasodilatatori

Farmaco

Effetto venoso

Effetto arterioso

Dose iniziale

Dose ­mantenimento

Nitrati Idralazina Prazosin Captopril Minoxidil Nifedipina

++++ + +++ ++ + ++

+ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++

25 1 25 2,5 10

50-200 5-10 12,5-25 5-20 10-30

Ivabradina: Ivabradina Corlentor è un inibitore selettivo della corrente If che rallenta la frequenza cardiaca e non ha alcun effetto sulla ripolarizzazione ventricolare o sulla contrattilità miocardica (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Aggiunto alla terapia standard nelle classi NYHA 2-3, ha ridotto mortalità e ospedalizzazioni (The Med. Letter 1468-9; 2015). L’uso è indicato nei pazienti con angina cronica stabile, con frazione d’eiezione ≤ 35%, non responsivi o intolleranti ai beta-bloccanti, solo in presenza di frequenza cardiaca a riposo ≥70 bpm, poiché la bassa frequenza cardiaca ne riduce l’efficacia. Dose iniziale: non superare 5 mg x 2/die durante i pasti; dopo 3-4 settimane, se persistono i sintomi si può aumentare a 7,5 mg x 2/die, se tollerato e se FC >60 bpm. Si raccomanda un controllo assiduo della frequenza cardiaca nelle 24 ore prima e dopo l’inizio del trattamento, in relazione all’alto rischio di sviluppare fibrillazione atriale. In caso di bradicardia, la dose deve essere ridotta, considerando anche la dose più bassa di 2,5 mg x2/die, o interrotta se la frequenza cardiaca si mantiene <50 bpm nonostante la riduzione della dose. Il trattamento con Ivabradina va interrotto se non c’è miglioramento clinico entro 3 mesi. Controindicato in caso di concomitante terapia con Verapamil o Diltiazem. Effetti collaterali: bradicardia, ipertensione, fibrillazione atriale e disturbi della vista (The Med. Letter 1468-9; 2015). Metabolizzato dal citocromo CYP3A4. Peptidi natriuretici atriali: Nesiritide Natrecor f ev 1,5 mg (non in commercio in Italia), peptide natriuretico umano ricombinante di tipo B. Può risultare utile per brevi periodi. Determina vasodilatazione arteriosa e venosa, dilata le arterie renali e aumenta la filtrazione glomerulare, riduce il riassorbimento del sodio, sopprime il sistema renina-angiotensina, riduce l’aldosterone e inibisce il sistema simpatico. Azione simile alla nitroglicerina ma più duratura. Effetti collaterali: ipotensione anche duratura, nausea, vomito, confusione mentale. Da riservare per ora ai casi refrattari non trattabili con altri farmaci (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 2 γ/Kg in bolo seguiti da 0,015 - 0,030 γ/Kg/min. Alcuni sono nettamente contrari al suo impiego per gli effetti collaterali, principalmente insufficienze renali, aumentata mortalità e costo 50 volte superiore alle terapie alternative. Levosimendan: Levosimendan Simdax f ev 12,5 mg/5ml (non disponibile negli USA). Dose: bolo di 12-24 γ/Kg in 10 min seguiti da 0,1 γ/Kg/ min. L’effetto va valutato dopo 30-60 min. Duplice meccanismo d’azione: sensibilizza al calcio le proteine contrattili responsabili dell’azione inotropa e apre i canali del potassio della muscolatura liscia vascolare responsa-

273

31. Miscellanea cardiologica

bile della vasodilatazione periferica. Durata di azione fino a 24h dopo la sospensione anche se talvolta gli effetti sono riscontrabili anche dopo 9 gg. Migliora l’emodinamica e la sintomatologia ma sembra aumentare l’incidenza di aritmie (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Può essere associato ai β bloccanti. Controindicazioni: età < 18 anni, grave insufficienza renale o epatica, ipotensione (< 85 mmHg) e gravi aritmie. Miscellanea di inotropi positivi: Bipiridine, come l’Amrinone (vedi cap 28 par 2) e il Milrinone, non sono consigliati in terapia cronica (McMurray, Lancet, 365, 1877; 2005), quest’ultimo utilizzato nei casi refrattari gravi per ottenere un miglioramento temporaneo dei sintomi o in attesa di trapianto. Non consigliati: Vesnarinone, Flosequinam, Ibopamina (vedi cap 6), Ubidecarenone, Xamoterolo, Enoximone (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Sotto studio: agenti non glicosidici, gli stimolatori della pompa del calcio nel reticolo sarcoplasmatico (SERCA2a) e gli attivatori della miosina cardiaca (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Antiaritmici : Le aritmie sono la principale causa di morte dello scompenso cardiaco, ma gli antiaritmici non sono abitualmente raccomandati, perché dotati di un’azione inotropa negativa e possono essere loro stessi la causa dell’aggravamento di uno scompenso, es i β bloccanti, la Disopiramide, il Verapamil ecc (vedi tab 31.1.5) . Il loro impiego deve essere estremamente cauto ed è preferibile non trattare le aritmie ventricolari asintomatiche. Per la trattazione completa vedi cap 12. I pazienti in terapia cronica con farmaci della prima classe hanno una maggiore mortalità. L’impiego dell’Amiodarone 300 mg/die ridurrebbe la frequenza di morti improvvise nella cardiomiopatia non ischemica ma i risultati sono variabili. Aggrava poco l’insufficienza cardiaca ma ha notevoli effetti collaterali. Tab. 31.1.5 Farmaco

Efficacia

Aggravamento ICC

Interferenza con terapia ICC

Potenzialità proaritmica

Chinidina Procainamide Disopiramide Tocainide β bloccanti Flecainide Amiodarone

± ± ± ± ? ± +

++ ++ ++++ + +++ ++++ +

++ 0 0 0 ? + +

+ + + + ? ++ +

I Dicumarolici (con valori di IRN pari a 2) sono raccomandati nei casi di fibrillazione atriale permanente/persistente/parossistica e nei pazienti con un aumentato rischio cardioembolico (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Negli altri casi è utile l’Aspirina. Casi refrattari e trattamenti invasivi Davanti a un paziente con scompenso cardiaco, che non risponde ai presidi terapeutici riportati, dovremo porci alcune domande: 

È corretta la diagnosi?

Vi è stato adeguato riposo a letto? Ha rispettato una dieta iposodica (< 2 g/die di sodio) con restrizione idrica ad 1 litro/die?  Ha praticato la terapia? (controllare lo stato di digitalizzazione)  La funzione renale è adeguata per l’impiego di diuretici tiazidici o forse è preferibile impiegare diuretici più drastici? (vedi cap 9)  Vi sono alterazioni elettrolitiche? (vedi cap 22)  Vi è uno stato ipossico che richiede trattamento (saturazione < 90% e PaO2 < 70 mmHg)?  Vi è associata altra patologia misconosciuta (embolie polmonari recidivanti, anemia, ipertiroidismo, deficit vitaminici, endocardite, infarto miocardico  

274

31. Miscellanea cardiologica

silente, aritmie, malfunzione di protesi valvolari cardiache, aneurismi del ventricolo sinistro, fistole artero-venose, ipertensione, terapia cortisonica ecc) che richiede specifico trattamento?

Il trattamento invasivo che andrà personalizzato in base alla fisiopatologia del caso: presenza o meno di desincronizzazione ventricolare, presenza o meno di aritmie, presenza o meno di insufficienza mitralica ecc. Le varie terapie possono essere associate. Tab. 31.1.6 Indicazioni ad una terapia di resincronizzazione cardiaca (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011) (European Society of Cardiology guidelines) Classe IA NYHA III/IV, QRS ≥120 ms, ritmo sinusale, LVEF ≤35% NYHA II, QRS ≥150 ms, ritmo sinusale, LVEF ≥35% Classe IB NYHA III/IV, QRS ≥120 ms, LVEF ≤35%, indicazione al pacemaker classe I Classe IIA NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS ≥130 ms, FA con ablazione del nodo AV NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS ≥130 ms, FA con frequenza ventricolare bassa NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS <120 ms, indicazione al pacemaker classe I Classe IIB NYHA III, LVEF ≤35%, QRS <120 ms, indicazione al pacemaker classe I

 Resincronizzazione tramite Pace-Maker biventricolare Consiste nell’impiego di 3 elettrodi (uno in atrio e due nei ventricoli destro e sinistro). Resincronizza le attività dei due ventricoli alterate dall’anormale conduzione intraventricolare. Migliora la tolleranza allo sforzo e i sintomi. Di solito c’è il miglioramento di almeno una classe funzionale (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). È indicata nei pazienti che hanno FE ≤ 35 % indipendentemente dalla presenza di sintomi (Winkel, Current Therapy 2017). Nei pazienti con QRS < 120ms o con frazione di elezione preservata non ci sono evidenze sufficienti per una resincronizzazione, così pure nei pazienti che necessitano di pacing cronico del ventricolo destro, specialmente se hanno una funzione ventricolare sinistra conservata (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011).  Defibrillatore impiantabile È indicato nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa ischemica (40 giorni post IMA) o non ischemica con FE < 35% in classe NYHA II e nelle classi III e IV se l’aspettativa di vita è >1 anno (Winkel, Current Therapy 2017) vedi cap 12 par 4.  Terapia chirurgica. Di grande utilità sembra l’approccio aggressivo all’insufficienza mitralica assoTab. 31.1.7 Criteri di inclusione ciata. In casi selezionati può risul(Elkayam, JAMA 58, 7; 2011) tare utile la rivascolarizzazione 1) sviluppo di scompenso cardiaco nell’ultimo miocardica. Le tecniche di rimomese di gravidanza o entro 5 mesi dal parto; dellamento ventricolare comporta2) eziologia non identificabile; no buoni risultati in casi seleziona3) assenza di patologie cardiache precedenti ti. Il trapianto cardiaco presenta il problema principale dello scarso numero di donazioni, ha una mortalità operatoria del 10% e una sopravvivenza a 1 e 5 anni rispettivamente dell’80% e 70%. Un’assistenza ventricolare sinistra meccanica può essere utile come «bridge» al trapianto o come destination therapy nei pazienti dove il trapianto non può essere una opzione (Winkel, Current Therapy 2017). Post ricovero: Approvato dal FDA e EMA Vericiguat Verquvo cpr 2,55-10mg (non in commercio in Italia) stimolatore solubile della guanilato ciclasi (sGC), indicato per ridurre il rischio di ricovero in ospedale per morte cardiovascolare e insufficienza cardiaca a seguito di ricovero per insufficienza cardiaca o necessità di diuretici EV ambulatoriali,

31. Miscellanea cardiologica

275

negli adulti con scompenso cardiaco sintomatico e frazione di eiezione inferiore al 45% (Drugs@FDA 2021) (EMA.europa.eu 2022).

Forme particolari

Cardiomiopatia periparto

Il cesareo in molti centri è preferito. L’allattamento non è controindicato. Può complicarsi in scompenso severo, shock cardiogeno, arresto cardiaco, eventi tromboembolitici e morte (Elkayam, JAMA 58, 7;2011). Il trattamento farmacologico si basa su farmaci per lo scompenso (vedi sopra), facendo attenzione, se la paziente è in gravidanza o in allattamento, a eventuali controindicazioni e avvertenze. Sicuramente utile un team multidisciplinare nel valutare le varie opzioni terapeutiche (Brook, JACC 58, 4;2011). In casi selezionati si può ricorrere a ICD e in casi rapidamente progressivi anche a contropulsatore, ECMO e altri device. In alcuni casi, molto selezionati, si può arrivare al trapianto (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011).

Amiloidosi cardiaca

Non esiste una terapia farmacologica per rimuovere i depositi amiloidosici (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Amiloidosi tipo AL: terapia sintomatica, diuretici ± Melfalan ± Bortezomid ± Lenaliromide ± Cortisonici (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Sconsigliati β bloccanti e calcioantagonisti. Amiloidosi tipo Transtiretina: sintomatica, mirata a fermare o rallentare la progressione dei depositi di amiloide, mediante trapianto epatico o con la somministrazione di farmaci in grado di inibire il rilascio di monomeri di Transtiretina e rafforzare i tetrameri della stessa, quali Diflunisal e Tafamidis. In corso di valutazione l’utilizzo di altri farmaci quali Epigallocatechina-3-gallato (EGCG), Resveratrolo e Doxiciclina (Ruberg, Circulation 126, 1286; 2012). In caso di blocchi cardiaci utile l’impianto di pacemaker. Approvati dal FDA il tafamidis Vyndamaxtm e il tafamidis meglumine Vyndaqel stabilizzatori di transtiretina per il trattamento della cardiomiopatia di tipo selvaggio o amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina negli adulti per ridurre la mortalità cardiovascolare e il ricovero cardiovascolare (Drugs@FDA 2019). Approvati dal FDA il Patisiran Onpattro RNA interferente diretto dalla transtiretina per il trattamento della polineuropatia dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina negli adulti. (Drugs@FDA 2018) e il Vutrisiran Amvuttra f 25 mg (non in commercio in Italia) RNA interferente diretto alla transtiretina approvato dal FDA per il trattamento della polineuropatia ereditaria amiloidosi transtiretinamediata negli adulti (Drugs@FDA 2022). Dose: 25 mg/3mesi (Drugs@FDA 2022).

Scompenso cardiaco destro acuto

È una patologia da trattare in terapia intensiva e richiede terapia di supporto specifica. Andranno trattate eventuali patologie concomitanti e prevenute possibili complicanze: ipertensione polmonare, embolia polmonare, infarti ventricolari destri, disfunzioni ventricolari sinistre, difetti cardiaci, stipsi e infezioni. Andranno ottimizzati i volumi evitando sovraccarichi e ipovolemie. Utili farmaci, ventilazione meccanica e presidi per la stabilizzazione del ritmo. Utile spesso un supporto emodinamico con farmaci come vasopressori o inotropi. Consigliati Dobutamina, Milrinone, Levosimendan, Norepinefrina ed eventuali associazioni con Ossido nitrico e Prostacicline (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Sconsigliati: Dopamina e Fenilefrina.

2. PERICARDITE Terapia sintomatica

1) Antinfiammatori. Rappresentano il trattamento principale (vedi cap 3). Ibuprofene (400-800 mg/6h) per 7-10 gg. Utili anche l’Indometacina 50 mg/6-8h per os e Ketorolac 30-90 mg/4h ev o im 7-10 gg (Leal, Current Therapy 2017). In casi selezionati si può continuare più a lungo. Ai FANS si può associare la Colchicina, 1 mg/die per 3 mesi (Leal, Current Therapy 2017). Utile una profilassi protettiva gastrica con inibitori della pompa protonica. I cortisonici

Aspetti Clinici 31.2.1

NHS http://com4pub.com/ qr/?id=284

276

31. Miscellanea cardiologica

come il Prednisone 40-60 mg/die con scalaggio progressivo nell’arco di 14 gg, sono da riservare ai casi refrattari, dopo 2-3 gg, alle connettiviti con pericardite autoreattiva o uremica o in terapia dicumarolica. Vi è il rischio di rebound se usati in presenza di infezione virale o batterica. 2) Diuretici (vedi cap 9) possono essere di aiuto nella risoluzione del ­versamento. 3) Nel 20% dei casi sono presenti aritmie che abitualmente rispondono ai FANS. Di solito tali aritmie non sono gravi se non vi è associata una valvulopatia o una miocardiopatia. 4) Pericardiocentesi (vedi cap 91 par 2). Ha 2 indicazioni: Tamponamento e prelievo del liquido a scopo diagnostico. 5) Pericardiectomia nei casi sintomatici e refrattari alla terapia (Leal, Current Therapy 2017). Utile nei casi di pericardite costrittiva dove sia stata già tentata per almeno 2-3 mesi una terapia medica ­conservativa.

Terapia specifica

1) Sindrome post-pericardiotomica: Riposo a letto finché è presente dolore e/o febbre  



Aspirina o nei casi più resistenti Voltaren o Feldene (vedi cap 3) Cortisonici, se non c’è risposta in 48h ai FANS, Prednisone 10-15 mg/6h, dopo tre settimane si inizia una progressiva diminuzione dei dosaggi (vedi cap 13) Immunosoppressori (vedi cap 13), solo nei casi resistenti o ben ­selezionati.

2) Post-infartuale Raramente richiede terapia. Nei casi sintomatici utile l’Aspirina (Leal, Current Therapy 2017). Sconsigliati i cortisonici perché possono incidere negativamente sulla guarigione del miocardio. 3) Tubercolosi (5%) vedi cap 59 par 13. È spesso necessaria una pericardictomia subtotale. 4) LES vedi cap 74 par 6. 5) Piogenica (4%) Antibiotico-terapia specifica, eventuale drenaggio e fibrinolitici locali. 6) Traumatica Cortisonici ed eventuale trattamento chirurgico delle lesioni. 7) Neoplastica (7%) Terapia della causa. Eventuale drenaggio. Possono essere utili, in casi selezionati, le tetracicline instillate nel pericardio, 500-1000 mL in 20 mL di soluzione fisiologica, anche se non migliorano la prognosi e può essere doloroso (Hoit, Current Therapy 2008). 8) Istoplasmosica vedi cap 60 par 1. 9) Uremica Intensificazione della dialisi. Eventuale drenaggio. In casi selezionati, cortisonici intrapericardici, Triamcinolone 50 mg/6h per 2-3 gg. 10) Febbre reumatica vedi cap 75 11) Virale/Idiopatica Aspirina o FANS ± Colchicina 12) Recidivante Aspirina o FANS ± Colchicina ± Prednisone (Leal, Current Therapy 2017) 13) Iatrogena Da farmaci tipo Procainamide, Idralazina, Idrazide dell’acido isonicotinico, Difenilidantoina, Dicumarolici ecc. Sospensione del farmaco ed eventuale terapia cortisonica.

3. CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA OSTRUTTIVA Nota anche con la sigla IHSS (Idiopatic Hypertrophic Subaortic Stenosis). La probabilità di morte improvvisa è dell’1% all’anno in assenza di fattori di rischio, altrimenti 4-6% all’anno. La IHSS è la causa più frequente di morte improvvisa sotto i 30 anni, nel 50-70% è causata da una tachicardia o da una fibrillazione ventricolare. Eventuali differenze e sovrapposizioni con il “cuore d’atleta” possono essere investigate in giovani atleti della cosidetta “zona grigia di Maron” (Maron, Circulation 91, 1596; 1995).

277

31. Miscellanea cardiologica Tab. 31.3.1

Elementi per diagnosi differenziale tra cardiopatia ipertrofica e cuore d’atleta (Maron, Circulation 91, 1596; 1995).

Ventricolo sinistro Anamnesi familiare Ipertrofia inusuale del ventricolo sinistro Atrio sinistro aumentato ECG anomali Riempimento ventricolare anomalo Genere femminile Riduzione spessore ventricolare in caso di riduzione dell’attività fisica

Cardiomiopatia ipertrofica <45 mm + + + + + +

Cuore d’atleta >55mm – – – – – –

–

+

1) Terapia medica

La terapia profilattica, allo scopo di ridurre il rischio di morti improvvise, non ha dato prove di utilità in assenza di sintomi associati. Nessun trattamento, infatti, ha ridotto la mortalità o ritardato la comparsa dei sintomi. Il defibrillatore può risultare utile nei pazienti a rischio anche quando asintomatici (vedi cap 12 par 4) . Evitare sport impegnativi, riduzioni della volemia e praticare la profilassi per l’endocardite batterica (vedi cap 29). Tab. 31.3.2

Aspetti Clinici 31.3.1

NHS http://com4pub.com/ qr/?id=285

Fattori di rischio di mortalità (John, Current Therapy 2015)

Maggiori: u Precedente arresto cardiaco u Tachicardie ventricolari non sostenute o sostenute u Spessore della parete del ventricolo sinistro > 30 mm u Risposta pressoria anomala in paziente < 40 anni u  Sincope di non chiara eziologia non associata a ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro u Storia familiare di morte improvvisa o di sincope Possibili: u Giovane età (< 20 anni) u Ischemia miocardica specie nei giovani e associata a sincope da sforzo u Gradiente a riposo >30 mmHg u Atriomegalia sinistra o fibrillazione atriale u Ostacolo all’uscita del ventricolo sinistro u Certe anomalie genetiche

Gli scopi della terapia sono trattare i sintomi, prevenire lo stroke in presenza di AF, ridurre il rischio di morte improvvisa, prevenire le e­ ndocarditi infettive, screening familiare e consulenza genetica familiare. La terapia è indicata solo in caso di elevato gradiente con lo scopo di ridurre l’ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro. Si impiegano, come prima scelta, in presenza di angina o dispnea, i β bloccanti (vedi cap 7), in particolare quelli selettivi tipo Metoprololo (Sangodkar, Current Therapy 2017). In alternativa può essere impiegato, in associazione, il Verapamil Isoptin, di scelta in caso di dolori toracici, ma con cautela dato l’effetto vasodilatatore, nei casi di cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. In casi refrattari selezionati si può impiegare o associare la Disopiramide Ritmodan al fine di evitare tachicardie dovute alla riduzione del tempo di conduzione AV. L’Amiodarone Cordarone è indicato in caso di crisi di fibrillazione atriale o aritmie ventricolari associate. Possono essere utili dosi basse di diuretici. In caso di flutter o fibrillazione atriale cronica o parossistica, se non controindicata, è utile una terapia anticoagulante orale. Mavacamten Camzyostm cpr 2,5-5-1015 mg (non in commercio in Italia) inibitore della miosina cardiaca approvato dal FDA per il trattamento degli adulti con classe II-III sintomatica NYHA (Drugs@FDA 2022). In caso di scompenso non associato a ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro si ricorrerà agli ACE-inibitori e/o al trapianto (vedi par 1).

278

31. Miscellanea cardiologica

2) Terapia invasiva

Viene applicata in una minoranza dei casi e non vi è accordo su quale sia la preferibile. Non deve essere applicata in pazienti asintomatici (Sangodkar Current Therapy 2017)  Promettente l’iniezione di alcool durante coronarografia all’interno della prima arteria settale della discendente anteriore con conseguente infarto e riduzione del gradiente (Sangodkar Current Therapy 2017). Alcuni Autori sostengono che possa aumentare il rischio di aritmie o di scompenso in caso di rimodellamento (6 mesi). I rischi e la mortalità della procedura sono uguali a quelli dell’intervento chirurgico (0-4%) e può richiedere l’impianto di un pacemaker nel 15-20% (Marian, Current Therapy 2010).  In casi selezionati è utile l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4).  L’intervento chirurgico di miectomia sottovalvolare aortica è da riservare ai casi sintomatici, anche sotto terapia medica, dato che, anche se efficace nel 90% dei casi, non modifica la storia naturale della malattia (Sangodkar Current Therapy 2017). Indicato in caso di ostruzione a riposo con un gradiente ≥ 30 mmHg o durante esercizio con un gradiente ≥ 50 mmHg o con sintomi refrattari alla terapia medica (Sangodkar Current Therapy 2017).  Il pace-maker bicamerale secondo alcuni avrebbe solo un effetto placebo secondo altri sarebbe utile (30% dei casi) per ridurre la progressione dell’ipertrofia e l’ostruzione. Lo stimolo del ventricolo destro e dell’apice cardiaco determina un movimento paradosso del setto che lo allontana dalla valvola mitrale riducendo l’ostacolo all’uscita del ventricolo sinistro.

4. MIOCARDIOPATIA DILATATIVA La morte è dovuta, in un terzo dei casi a scompenso, in un terzo ad aritmie e in un terzo a stroke. Terapia eziologica quando possibile es endocrinopatie. Evitare alcool. Terapia dello scompenso: vedi par 1.  I cortisonici ad alte dosi danno benefici transitori e molti effetti collaterali quindi, abitualmente, non utili. Analogo discorso per gli immunosoppressori.  La terapia antiaritmica è inefficace per prevenire la fibrillazione ­ventricolare.  β bloccanti, se non controindicati, per ridurre tachicardie ventricolari non sostenute o coppiette ventricolari presenti > 50% dei pazienti. Utile nei 2/3 dei pazienti la Resincronizzazione cardiaca.  L’impianto di un defibrillatore (vedi par 1) è indicato in caso di: 1) storia familiare di morte improvvisa cardiaca; 2) tachicardie ventricolari sostenute; 3) cardiopatia ischemica (con frazione di eiezione < 35%); 4) tachicardie ventricolari non sostenute o tachicardie ventricolari inducibili; 5) cardiopatia non ischemica (frazione di eiezione < 35%) con TV inducibile.  Terapia chirurgica. Plastica mitrale con l’impiego di un anello sottodimensionato, pace-maker biventricolare (vedi par 1) o trapianto cardiaco nei casi più gravi in cui è previsto il decesso entro pochi mesi (< 12). Abbandonate le tecniche di cardiomioplastica e la Batista.

5. MIOCARDITE Rimuovere le cause quando possibile: farmaci (Doxorubicina, Fenotiazine, Litio, Emetina, Clorochina, Fenotiazine, Disopiramide), radiazioni e droghe come la cocaina (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). Nel caso di eziologia virale è valida la “regola del terzo” infatti un terzo guarisce, un terzo presenta disfunzione stabile del ventricolo sinistro e un terzo presenta un deterioramento rapido e progressivo. La terapia sarà in questi casi rivolta allo scompenso (vedi par 1), alle aritmie e ai disturbi della conduzione, con eventuali impianti di pacemaker (vedi cap 12 par 3) in caso di bradicardie o blocchi di conduzione (Sagar, Lancet 379, 738; 2012), e alla prevenzione della trombosi venosa profonda. I cortisonici sono controindicati nelle fasi acute delle miocarditi virali. La terapia eziologica sarà attuata quando possibile, in ogni caso sarà opportuno riposo a letto per 10-15 gg e ridotta attività per 3 mesi. Nelle miocarditi virali sembra più utile l’interferone β rispetto agli antivirali, sotto studio le immunoglobuline, riservate al momento a casi pediatrici selezionati (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). Sempre in casi selezionati utili i supporti meccanici, quali i

31. Miscellanea cardiologica

279

supporti ventricolari e gli ossigenatori extracorporei (ECMO) come “bridge” al recupero o al trapianto.

6. PROLASSO DELLA MITRALE Colpisce il 2-3% della popolazione, è la più frequente anormalità cardiaca congenita (Jacobson, Current Therapy 2015). La maggior parte rimane asintomatica senza complicanze e non richiede terapia (Jacobson, Current Therapy 2015). Presente spesso una certa ipersensibilità alle riduzioni del volume plasmatico e agli aumenti dell’attività adrenergica.   Rischio Terapia Basso no rigurgito mitralico Rassicurare il paziente che nel 60% dei casi è donne < 45 anni depresso. Rivalutazione dopo 5 anni Medio rigurgito lieve Profilassi antibiotica alla necessità valvola allargata e ispessita Trattamento con farmaci antiipertensivi se necessario. Rivalutazione ogni 2-3 anni Alto rigurgito moderato o severo Come sopra. Rivalutare ogni anno Considerare riparazione chirurgica con plastica

Utile un programma di esercizi fisici, prestando attenzione a prevenire la disidratazione prima, durante e dopo l’esercizio.  Profilassi dell’endocardite non più raccomandata se non in caso di interventi valvolari, impianto di anello valvolare o storia di endocardite (Jacobson, Current Therapy 2015) (vedi cap 29).  Terapia delle aritmie. Evitare caffè, fumo e alcool. Utili i β bloccanti per l’azione sedativa e antiaritmica (Jacobson, Current Therapy 2015). Il Verapamil e l’Amiodarone sono di seconda scelta. Le indicazioni alla terapia medica sono le stesse che per gli altri pazienti (vedi cap 30).  In caso di dispnea, faticabilità e dolori toracici: β bloccanti o Verapamil o Diltiazem, iniziando sempre con bassi dosaggi.  In caso di disfunzioni autonomiche: dieta ricca di sale, Fludrocortisone acetato 0,05-0,1 mg/die, clonidina 0,1-0,2 mg/die.  In caso di sincope neurocardiogenica: Atenololo 25 mg/die  In caso di insufficienza mitralica: terapia digito-diuretica e Ace-inibitrice che riduce l’insufficienza mitralica e preserva la funzione ventricolare. Nei casi più impegnati, specie se associati a bassa frazione di eiezione, dispnea da sforzo, un orificio di rigurgito > 40mm2 o “flail” (effetto frusta) del lembo mitralico, è indicato l’intervento cardiochirurgico, per lo più di plastica conservativa che è gravato di minori complicanze a distanza (Jacobson, Current Therapy 2015).  Terapia con Aspirina o Warfarin solo in casi severi con comorbilità o anamnesi di eventi neurologici (Jacobson, Current Therapy 2015). 

7. INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLE VALVULOPATIE Stenosi mitralica: quando è presente fibrillazione atriale e/o superficie valvolare inferiore ad 1 cm2 e/o trombosi atriale e/o sintomi importanti.Stenosi aortica o Insufficienza aortica: una volta sintomatica, l’indicazione chirurgica è tassativa. Indicazione anche nei casi non ancora sintomatici se il gradiente a riposo è > 50 mmHg e l’area < 0,8 cm2 per la stenosi aortica e diametro sistolico del ventricolo sinistro > 55 mm o frazione di eiezione <50% per l’insufficienza aortica. Nella stenosi aortica 3/4 dei pazienti moriranno entro 3 aa dall’insorgenza dei sintomi con un rischio del 2%/mese. Insufficienza mitralica: progressivo ingrandimento ventricolare sinistro e/o progressiva riduzione della frazione di eiezione anche in pazienti asintomatici.

280

31. Miscellanea cardiologica

In caso di frazione di eiezione <30% non sembra così utile (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Le indicazioni possono allargarsi se è possibile una valvuloplastica (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Tab. 31.7.1

Gradi ecocardiografici di insufficienza mitralica (Enriquez-Sarano, Lancet 373, 1382; 2009) Lieve

Normale

Severa

-  Volume rigurgitante < 30 30-59 ≥ 60 (mL/Battito) - Frazione di rigurgito < 30% 30-49% ≥ 50% - ERO area (cm2) < 0,20 0,20-0,39 ≥ 0,40 peggiore di Jet > 40% dell’atrio o diretto sulle - Segni specifici Jet centrale < 4 lieve ma non pareti; vena contracta ≥ 0,7 cm, cm2 0 < 10% dell’atrio, vena severa convergenza di flusso; inversicontracta < 0,3 cm one di flusso sistolico nelle vene polmonari; ampio prolasso o rottura di muscoli papillari - Segni aggiuntivi Flusso sistolico nelle vene Onda E dominante (> 1,2 M/S) polmonari, onda A dominante; ventricolo e atrio dilatati ventricolo normale

8. PROTESI VALVOLARI CARDIACHE E TROMBOSI

Dopo l’impianto delle protesi sono consigliate eparine a basso peso molecolare che vanno continuate fino a quando l’INR è tra 2-3 per 2 gg consecutivi e dopo 4 gg di sovrapposizione con i dicumarolici, perché un PT allungato nei primi 4 gg non indica necessariamente che l’attività trombolitica sia stata ottenuta. Il range di INR è 2-3 in caso di valvola aortica e 2,5-3,5 in caso di valvola mitralica. In caso di impianto di valvola biologica valutare dopo 3 mesi, se si può sostituire la terapia con solo Aspirina 75-100 mg/die. In caso di valvola meccanica si può associare o meno Aspirina 75-100 mg/die. In caso di trombosi protesica se vi è ostruzione o il trombo è > 5 mm è indicata la trombolisi; quando controindicata o in assenza di risultati, si deve optare per la chirurgia, se non vi è ostruzione e il trombo è ≤ 5 mm optare per la terapia anticoagulante associata ad Eparina ± Aspirina.

9. SPORT E SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Cuore d’atleta vedi par 3. Gli atleti diventano pazienti per l’individuazione in persone asintomatiche di valori anormali di parametri strutturali o funzionali oppure per lo sviluppo di sintomi suggestivi di patologie cardiovascolari in allenamento o in gara. Uno dei motivi più frequenti di visita medica tra gli atleti sono le palpitazioni ed è fondamentale in questi casi escludere patologie cardiache strutturali e valvolari e valutare l’impatto dell’esercizio sulla frequenza dei battiti prematuri. Deve essere comunque preso in considerazione l’eventuale uso di farmaci o sostanze dopanti (vedi cap 92). Si può andare da alte dosi di caffeina a farmaci come il Metilfenidato. Sostanze con effetti cardiocircolatori sono gli anabolizzanti androgeni, che possono causare a livello cardiovascolare dislipidemia, ipertensione durante lo sforzo e disfunzione miocardica. Altri possono essere stimolatori non steroidei della crescita, come l’insulina, GH e creatina. L’uso di stimolanti eritropoietici provoca negli atleti un elevato rischio di infarti microvascolari. La morte improvvisa per causa cardiaca, anche se rara, rappresenta uno degli eventi più drammatici della cardiomiopatia ipertrofica (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Programmi di screening diversi vengono proposti spesso in base al Paese, alla sua specifica incidenza e alle risorse economiche impiegate. Lo screening viene consigliato in caso di attività sportiva agonistica, specialmente negli sport con intensa attività fisica (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Punti cardine dello screening di base sono anamnesi ed esame obiettivo, in più, la società europea di cardiologia aggiunge un ECG a 12 derivazioni, mentre negli USA viene posto come esame di 2° livello (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).

IPERTENSIONE

32

 Per approfondire Krause, BMJ 343, 4891; 2011 The Med. Letter-TG 10, 5; 2012

L’ipertensione colpisce il 10-15% della popolazione bianca e il 20-30% della nera; più del 50% della popolazione oltre i 65 anni soffre di ipertensione e la percentuale sale al 90% per gli ultraottantenni (Krause, BMJ 343, Aspetti Clinici 32.0.1 4891; 2011). Solo il 30% riceve un CDC http://com4pub.com/qr/?id=286 trattamento adeguato e solo il 23% è WHO http://com4pub.com/qr/?id=287 ben controllato. “La misurazione della pressione è una delle procedure più importanti e viene eseguita nella maniera più distratta” (Kaplan). Gli errori più frequenti sono l’impiego di un manicotto di misura non adeguata, misurare la pressione senza concedere 5 min di riposo o di stabilizzazione (Graham, Current Therapy 2018), sgonfiare troppo rapidamente il manicotto e non attendere almeno 30 min dopo che il paziente abbia fumato o preso un caffè (Adrogué, Current Therapy 2017). Il valore di pressione arteriosa può variare da battito a battito, dalla mattina alla sera, dall’inverno all’estate, dal sonno allo stato di veglia, dalla posizione seduta a quella in piedi. Pertanto, è consigliabile misurare la pressione sia a paziente in piedi che sdraiato. La pressione rilevata a domicilio è molto utile ed è circa l’80% di quella riscontrata in ambulatorio. La “White-coat” ipertensione, cioè l’ipertensione da camice bianco, che può aumentare di 20 mmHg la sistolica e di 10 mmHg la diastolica (Adrogué, Current Therapy 2017) (Krause, BMJ 343, 4891; 2011), non è una vera ipertensione, ma va comunque tenuta sotto controllo perché nel tempo può trasformarsi in un vero stato ipertensivo. Lo screening per ipertensione è raccomandato nei soggetti >18 aa (Graham, Current Therapy, 2019). Monitorizzare la pressione per 24h prima di iniziare il trattamento farmacologico. Scopo della terapia è ridurre quanto più possibile il rischio globale di mortalità e morbilità cardiovascolare, riconducendo i valori della pressione arteriosa a quelli ottimali. Una volta iniziata la terapia antipertensiva, i valori pressori andranno controllati per tutta la vita. La terapia medica può, in alcuni casi lievi, essere ridotta dopo 6 mesi fino alla sospensione («Step down» degli Autori anglosassoni), ma sospensioni arbitrarie sono estremamente pericolose. Prima di iniziare qualsiasi forma di trattamento antipertensivo occorre ricercare le cause dello stato ipertensivo. Infatti, sebbene nel 90-95% delle forme non sia possibile risalire alle cause, nel rimanente 5-10% è possibile individuarle, consentendo quindi una terapia mirata delle cause stesse, a volte anche chirurgica (es. ipertensioni endocrine, coartazione aortica, ipertensioni nefrovascolari). Deve essere esclusa una ipertensione da uso cronico di alcool o iatrogena da farmaci o prodotti di erboristeria. Molti pazienti con ipertensione secondaria soffrono anche di ipertensione primitiva. Nei casi in cui non è stato possibile riconoscere o comunque rimuovere le cause, ricorreremo a un trattamento antipertensivo per lo più aspecifico, al fine di ridurre l’incidenza di infarti, di stroke e di scompenso cardiaco. Essenziale è la collaborazione del paziente o dei familiari che andranno istruiti e sensibilizzati al problema; sarebbe opportuno farli munire dello strumentario per rilevare i valori pressori da riportare in apposite tabelle presentate periodicamente al medico curante. Il paziente potrà accettare di buon grado le varie restrizioni e la quotidiana assunzione di pillole se il curante avrà illustrato i rischi acuti (infarto miocardico, emorragie cerebrali, retiniche ecc) e cronici (lesioni vascolari, renali, oculari, cardiache ecc) dell’ipertensione. La terapia medica, infatti, può ridurre del 30% gli accidenti cerebrovascolari, del 26% la mortalità per cause cardiache e del 20% quelle per cause coronariche. Per anni si è data importanza prevalentemente alla pressione diastolica, ma

282

32. Ipertensione

recentemente è stata rivalutata l’importanza della pressione sistolica come fattore prognostico principale e forte causa di eventi cardiovascolari. Una riduzione della pressione sistolica di 10-12 mmHg e della diastolica di 5-6 mmHg riduce l’incidenza di stroke del 40%, il rischio coronarico del 16% e le morti per cause cardiovascolari del 20%. Si raccomanda di iniziare la terapia farmacologica nei soggetti di età >60 aa se la pressione arteriosa sistolica >150 mmHg, o se la pressione arteriosa diastolica >90 mmHg o in presenza di entrambi i valori (James, JAMA 311, 507; 2014). Alcuni esperti suggeriscono di iniziare trattamento farmacologico nei soggetti <60 aa quando la pressione diastolica sia >90 mmHg, mentre nei soggetti di >18 aa e con malattia renale cronica o diabete quando la pressione sistolica sia > 140 mmHg o la pressione diastolica sia >90 mmHg (James, JAMA 311, 507; 2014). Tab. 32.0.1 OMS/ISH: classificazione dei valori di pressione arteriosa (mmHg) (Wing, NEJM 348,610; 2003) Quando i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica cadono in categorie diverse, la pressione arteriosa del paziente viene classificata nella categoria superiore. Categoria

Sistolica

Diastolica

Ottimale Normale Ai limiti superiori della norma Ipertensione di grado 1 (lieve) Sottogruppo: borderline Ipertensione di grado 2 (moderata) Ipertensione di grado 3 (grave) Ipertensione sistolica isolata Sottogruppo: borderline

< 120 < 130 130-139 140-159 140-149 160-179 ≥ 180 ≥ 140 140-149

< 80 < 85 85-89 90-99 90-94 100-109 > 110 < 90 < 90

Tab. 32.0.2 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

Principali fattori di rischio cardiovascolari (Graham, current Therapy 2019)

Obesità (> 30 Kg/m2) Dislipemia Fumo Diabete mellito Storia familiare di morte prematura cardiovascolare Età (> 55 anni nell’uomo e > 65 nella donna) Microalbuminuria

Tab. 32.0.3

8) 9) 10) 11) 12) 13)

Ridotta funzione renale Ipertrofia ventricolare sinistra Contraccettivi:  Colesterolo totale e Trigliceridi Diuretici:  Colesterolo totale e Trigliceridi β-bloccanti:  Colesterolo totale e ↓HDL Apnea ostruttiva nel sonno

Scopi della terapia (Murashima, Current Therapy 2010)

1) Mantenere i valori sisto-diastolici < 140 mmHg e < 80 mmHg. 2) Nei pazienti diabetici andranno mantenuti < 130 mmHg e < 80 mmHg. 3) In caso di nefropatia con importante proteinuria, di scompenso cardiaco cardiopatia ischemica i valori consigliati si riducono ulteriormente < 120 mmHg e < 80 mmHg. Legenda: F.R. Fattori di rischio fumo, dislipemia, diabete mellito, età > 60 anni, sesso maschile o femminile in post-menopausa, obesità (BMI > 30), microalbuminuria, filtrato renale < 60 mL/min, storia di malattia cardiovascolare, donne > 65 anni e uomini > 55 anni (August, NEJM 348, 610; 2003).

283

32. Ipertensione Tab. 32.0.4

Approccio terapeutico (August, NEJM 348, 610; 2003) A No F.R. No T.O.

B >1 F.R. No T.O.

C T.O. e/o diabete +/- F.R.

Stile vita

Stile vita

Ter. farmacol. + stile

Provare nuovo stile di 140-159 90-99(I°stadio) vita per 12 mesi

Provare nuovo stile di vita per 6 mesi

Ter. farmacol. + stile

>160/>100 (2° stadio)

Ter. farmacol.

Ter. farmacol.

Ter. farmacol. + stile

>180/>110 (3° stadio)

Ter. farmacol.

Ter. farmacol.

Ter. farmacol. + stile

Pressione in mmHg 130-139/ 85-89

T.O. Target d’organo: cardiopatia associata (ipertrofia ventricolare sinistra, precedente infarto o intervento di rivascolarizzaione miocardica, scompenso), precedente stroke o TIA, nefropatia, vasculopatia periferica, retinopatia. Stile vita: cambiare abitudini di vita. Tab. 32.0.5

Algoritmo terapeutico (Murashima, Current Therapy 2010) Modifica stile di vita

Pressione > 140/90 mmHg (> 130/80 mmHg in diabete o > 120/80 mmHg in insufficienza renale cronica proteinuria importante, scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica) Indicazione chiara? SÌ

NO Sistolica (140-159) o diastolica (90-99) Stadio 1: diuretici tipo Tiazidi considerare ACE inibitori, ARB, β bloccanti, calcioantagonisti o combinazioni

Sistolica³ (160) o diastolica³ (100) Stadio 2: combinazione di 2 farmaci di solito diuretico tipo Tiazidi + ACE inibitore o ARB o β bloccante o calcioantagonista

Farmaci specifici per l’indicazione ± altri farmaci come diuretici ACE inibitori, ARB, β bloccanti, calcio ­antagonisti

in caso di insuccesso ottimizzare dosaggio e/o aggiungere farmaci

Valori pressori diastolici compresi fra 85-89 mmHg.

Andranno messe in atto le misure igieniche sottoriportate e andranno controllati i valori pressori per 4-6 mesi.  Trattare le Patologie associate: diabete, iperlipemia, apnea notturna, patologie del parenchima renale, aldosteronismo primario, stenosi arteria renale, feocromocitoma, Cushing, ipertiroidismo, coartazione dell’aorta ecc.  Evitare farmaci che possono aggravare l’ipertensione (vedi sotto ipertensioni resistenti).  Evitare lo Stress è fondamentale, possono risultare utili le tecniche di biofeedback (Messerli, Current Therapy 2003).

284

32. Ipertensione

 Il Fumo (per la trattazione vedi cap 34) va assolutamente scoraggiato, sia per gli effetti acuti che cronici. Potranno essere di aiuto le gomme o i patch alla nicotina e/o il Bupropione Zyban. La pressione arteriosa aumenta di circa 10 mmHg in 15 min dopo 2 sigarette. Il fumo aumenta negli ipertesi di 2-10 volte il rischio di stroke. La sospensione del fumo riduce il rischio di infarto.  Non assumere più di 2 caffè al giorno a distanza di 10h (un caffè può aumentare di 10 mmHg la pressione arteriosa per 2h).  Alcool. È permesso un moderato consumo di vino, anche se è preferibile l’astensione, sia per un suo effetto favorevole sia per possibili interferenze farmacologiche. Si consiglia di non superare i 30 mL di Etanolo che corrispondono a 300 mL di vino, 60 mL di whisky, 720 mL di birra. L’astensione dall’alcool riduce in media i valori pressori di 2-4 mmHg (Graham, Current Therapy 2019). Un consumo >30 g/die di alcool non solo aumenta la pressione ma anche il rischio di stroke.Le donne assorbono maggiormente l’alcool per cui si consiglia di dimezzare le dosi. Sconsigliati i superalcolici.  Un’attività fisica isotonica (camminare, correre, nuotare, andare in bicicletta) 3-4 volte/sett per 30- 45 min con uno sforzo pari al 70% del massimo teorico riduce i valori pressori mediamente di 4-9 mmHg, può essere di grande aiuto e aumenta l’efficacia della terapia medica (Graham, Current Therapy 2019). L’attività isometrica (sollevamento pesi, body building) è controindicata. Utili anche le tecniche di rilassamento.  Riduzione del peso, migliora l’assetto lipidico e negli obesi rappresenta la misura non farmacologica più efficace. La pressione diastolica scende abitualmente di 5-20 mmHg per ogni 10 Kg di peso perduto (Graham, Current Therapy 2018). In alcuni casi una riduzione del peso del 5-10% può portare all’eliminazione dei farmaci antipertensivi. Target BMI 18,5-24,9 Kg/m2.  Una dieta iposodica (<6 g/die di NaCl o <2,3 g/die di sodio o <100 mmol/ die), corrispondente a una normale dieta senza aggiunta di sale, potrà essere utile particolarmente nei casi non trattati con diuretici. Nelle popolazioni a rischio meglio se <1,5 g/die (The Med. Letter 1384; 2012). Riduce in media i valori pressori di 2-8 mmHg (Graham, Current Therapy 2019). Una dieta iposodica riduce l’escrezione di potassio e previene la sua deplezione, potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori e dei ARB (Bloccanti Recettori Angiotensina). Alcuni hanno proposto una dieta moderatamente iposodica con aggiunta di 100 mEq/die di cloruro di Potassio (spesso una dieta iposodica è iperpotassica), ma una reale efficacia del potassio nel ridurre la pressione deve essere ancora confermata. Lo stesso vale per una dieta ricca di Calcio e Magnesio che non riducono la pressione ma hanno un effetto negativo in caso di deficit.  Dieta. Può ridurre di 8-14 mmHg la pressione sistolica (Graham, Current Therapy 2019). Una dieta ipolipidica, ma ricca in pesce, frutta, vegetali e fibre ha un effetto benefico non solo sull’ipercolesterolemia ma anche sulla riduzione del peso e della pressione arteriosa (vedi cap 69). I cibi freschi sono da preferire a quelli conservati, perché contengono meno sodio e più potassio. Es 100 g di piselli conservati contengono 236 mg di sodio e 9,6 mg di potassio, mentre 100 g di piselli freschi contengono 2 mg di sodio e 316 mg di potassio. In commercio esistono dei sostituti del sale da cucina con meno sodio e più potassio (Saldue, Novosal).

Valori pressori diastolici compresi tra 85-89 mmHg non­ ostante l’applicazione delle norme igieniche sopracitate.

Occorrerà distinguere i pazienti a basso rischio, in cui non è richiesta terapia medica ma solo la continuazione delle norme igieniche, da quelli ad alto rischio, quali diabetici, iperlipidemici, fumatori, obesi, con età > 60 anni o con precedente stroke o infarto miocardico o con interessamento dei vari organi da parte dello stato ipertensivo, in cui è richiesta anche una terapia medica, o con un rischio cardiovascolare a 10 aa ≥ 20% (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

32. Ipertensione

Valori pressori diastolici stabilmente ≥ 90 mmHg o sistolici ≥ 180 mmHg

285

In questi casi, in cui le misure igieniche soprariportate non sono sufficienti, anche se vanno comunque prescritte, è richiesto di associare un trattamento medico specifico (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Il trattamento farmacologico della pressione arteriosa per valori di 90 mmHg ha ridotto le complicanze cerebrali, lo scompenso cardiaco congestizio sistolico e un po’ meno del previsto la coronaropatia e l’angina. Abitualmente si inizia con un solo farmaco (anche se abitualmente sono richiesti più farmaci), un diuretico o un β bloccante. Gli ACE-inibitori sono preferibili in caso di scompenso, diabete e nefropatia, in alternativa si potrà ricorrere ai calcioantagonisti mentre gli α1 bloccanti sono di terza scelta e utili in caso di ipertrofia prostatica associata. I calcioantagonisti e i diuretici sembrano prevenire lo stroke più di altri, sono quindi da preferire nei pazienti a rischio carebrovascolare. Il diuretico è preferibile negli anziani, in caso di insufficienza cardiaca, asma bronchiale e diabete instabile. I β bloccanti sono da preferire nei pazienti giovani, ansiosi, anginosi, gottosi, affetti da tachicardia o emicrania. Tenere presente che la risposta dipende da molti fattori, ad esempio i giovani bianchi rispondono meglio ai β bloccanti e agli ACE-inibitori mentre i neri e gli anziani rispondono meglio ai diuretici e ai calcioantagonisti (The Med. Letter, 10; 2017). Alcuni Autori impiegano come primo farmaco un calcioantagonista o un ACE-inibitore, soprattutto nei casi in cui sono controindicati sia i diuretici che i β bloccanti. A tale riguardo le nuove raccomandazioni suggeriscono di tener conto, nella scelta del farmaco, delle altre patologie concomitanti e di altri fattori di rischio, come il diabete mellito o la cardiopatia ischemica. Per Ipertensioni resistenti si intendono quei casi di pressione arteriosa >140/90 mmHg nei quali non si ottiene normalizzazione dei valori nonostante una triplice terapia ben condotta, comprensiva di un diuretico (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Occorre, innanzi tutto, escludere cause altrimenti trattabili ed errori di misurazione o mancata compliance alla terapia. Consigliato sempre uno screening per iperaldosteronismo primario (30% delle ipertensioni severe e il 7-10% dei casi di ipertensioni resistenti) (Murashima, Current Therapy 2010) (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Raccomandata in prima istanza un’ottimizzazione della posologia dei diuretici tiazidici come il Clortalidone, che presenta potenza due volte superiore all’Idroclorotiazide (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014) con un’eventuale aggiunta di Spironolattone se il Potassio è ≤ 4,5 mmol/L o di Amiloride o Eplerenone in presenza di effetti collaterali quali ginecomastia (The Med. Letter, 10; 2017). Successivamente, utile l’associazione degli ACE inibitori e calcioantagonisti, che presentano effetto sinergico anche nella prevenzione di eventi cardiovascolari (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Aggiungere un quarto farmaco e/o contattare uno specialista esperto. Importante ribadire l’importanza delle modifiche dello stile di vita per ridurre la pressione arteriosa (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). In alcuni casi può risultare utile il ricorso all’ablazione del nervo renale mediante radio-frequenza, ma anche mediante crioablazione, microonde, ultrasuoni ad alta frequenza o infusione di sostanze nefrotossiche a livello locale (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014), oppure la stimolazione delle terminazioni nervose del seno carotideo mediante dispositivi di stimolazione elettrica (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Utile in particolare in caso di aumentata attività adrenergica, come insufficienza renale cronica, scompenso cardiaco congestizio, aritmie su base adrenergica, sindromi delle apnee ostruttive durante il sonno e ovaio policistico (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Criteri di eleggibilità per l’ablazione del nervo renale sono la presenza di ipertensione resistente con PA sistolica>160 mmHg (o >150 mmHg in caso di diabete o malattia cardiovascolare stabilita) (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Tale metodica è associata a rare complicazioni post-procedurali non severe come: ematomi, pseudoaneurismi, piccoli sanguinamenti, vasospasmo dell’arteria renale. Necessita comunque ancora di valutazione di risultati a lungo termine (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014).

286

32. Ipertensione

Tab. 32.0.6

Linee guida per il trattamento dell’ipertensione (James, JAMA 311, s07; 2014) Adulti di età ≥ 18 anni con ipertensione Realizzare interventi di stile di vita (da continuare per tutta la terapia)

Identificare la pressione sanguigna auspicata ed inziare la terapia farmacologica per ridurre la pressione arteriosa sulla base dell’età, la presenza di diabete e di insufficienza renale cronica (IRC) Popolazione generale (no diabete o IRC)

Presenza di diabete o IRC

Età >60 anni

Età <60 anni

Tutte le età Presenza di diabete No IRC

Tutte le età Presenza di IRC con o senza diabete

PA auspicata PAS <140 mm Hg PAD <90 mm Hg

PA auspicata PAS <140 mm Hg PAD <90 mm Hg

PA auspicata PAS <140 mm Hg PAD <90 mm Hg

PA auspicata PAS <140 mm Hg PAD <90 mm Hg

altre etnie Iniziare diuretici tiazidi o ACEI o ARB o calcio antagonisti, da soli o in combinazione.a

tutte le razze

etnia di colore Initiare diuretici tiazidi o calcio antagonisti, da soli o in combinazione.a

Initiare ACEI o ARB, da soli o in combinazione con altre classi di farmaci.a

Valutare una strategia di titolazione farmacologica A. Raggiungere il massimo del dosaggio del primo farmaco prima di aggiungere un secondo farmaco B. Aggiungere un secondo farmaco prima di raggiungere la massima dose del primo farmaco C. Iniziare con 2 classi d farmaci separatamente o in dosi precombinate. Controllo della PA?

Si

No Rinforzare trattamento medico e modifiche stile di vita. Per le strategie A e B, aggiungere e adeguare il diuretico tiazidico o ACEI o ARB o Calcioantagonisti (usare classi di farmaci non selezionati in precedenza, ed evitare la combinazione di ACEI e ARB). Per la strategia C, adeguare le dosi del farmaco iniziale alla posologia più alta. Controllo della PA?

Si

No Rinforzare trattamento medico e modifiche stile di vita. Aggiungere e adeguare il diuretico tiazidico o ACEI o ARB o calcioantagonisti (usare classi di farmaci non precedentemente usati, ed evitare la combinazione di ACEI eARB). Controllo della PA?

Si

No Rinforzare trattamento medico e modifiche stile di vita. Associare classi aggiuntve di farmaci (es, β-bloccanti, antagonisti aldosteronici, o altri) e/o inviare a medico con esperienza nel trattamento dell’ipertensione. No

Controllo della PA?

PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; ACEI, inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina; ARB, bloccanti del recettore dell’angiotensina.

Si

Continuare il trattamento e monitorizzare

a ACEI e ARB non dovrebbero essere usati in associazione. b In caso di mancato raggiungimento del controllo PA, rivalutare l’algoritmo per la scelta della terapia.

287

32. Ipertensione Tab. 32.0.7

Cause di ipertensioni resistenti (Murashima, Current Therapy 2010)

 Sovraccarico idrico (eccesso di sodio o inadeguato trattamento diuretico)  Dosi non adeguate dei farmaci impiegati  Combinazioni inappropriate  FANS  Stupefacenti (Cocaina, Anfetamine ecc)  Simpaticomimetici (decongestionanti, broncodilatatori, anoressizzanti)  Contraccettivi orali  Steroidi surrenalici (eccesso di produzione o di somministrazione es. anabolizzanti) Tab. 32.0.8

 Ciclosporina e Tacrolimus  Eritropoietina  Liquirizia  Erbe medicinali  Eccesso di alcool (> 30 g/die)  Ipertensioni secondarie  Altri farmaci es Disulfiram, IMAO associati a cibi con Tiramina  Altre sostanze: caffeina, tabacco  Sospensione di alcool, β bloccanti o Clonidina

Fattori che contribuiscono all’ipertensione resistente (Myat, BMJ 345; e7473; 2012)

- Stile di vita: obesità; eccessivo consumo di alcool; eccessiva assunzione di sodio alimentare; uso di cocaina e anfetamine. - Cause farmacologiche: FANS; contraccettivi orali; ormoni andrenergici; agenti simpaticomimetici; Eritropoietina, Ciclosporina, Tacrolimus; liquirizia, erbe medicinali. - Sovraccarico di volume: progressiva insufficienza renale; eccessivo consumo di sale; inadeguato trattamento diuretico. - Cause secondarie di IA resistente: iperaldosteronismo primitivo; stenosi dell’arteria renale; malattia del parenchima renale; sindrome dell’apnea ostruttiva durante il sonno; feocromocitoma; malattia della tiroide; sindrome di Cushing; coartazione dell’aorta; tumori endocranici.

1. CASI PARTICOLARI

 Ipertensione negli anziani (≥55 aa): la terapia farmacologica si è dimostrata utile in caso di pressione diastolica > 90 mmHg e sistolica > 160 mmHg, quest’ultima, che è più importante della diastolica, va mantenuta < 140 mmHg se < 80 aa e < 150 mmHg se ≥ 80 aa (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Di fondamentale importanza la terapia non farmacologica (vedi sopra) e in particolare la dieta. L’abbassamento dei valori pressori è più importante del tipo di farmaco impiegato, tuttavia il diuretico è di solito preferibile (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Spesso si tratta di ipertensioni a bassa reninemia (quindi più sensibili alla terapia diuretica) e in molti casi vi è associata una lieve insufficienza cardiocircolatoria (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Farmaci abbastanza sicuri sono i calcioantagonisti. I β bloccanti sono spesso sconsigliati. Tenere presenti eventuali comorbidità (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).  Ipertensione associata al diabete: valori ottimali sono più bassi del solito < 130 mmHg per la sistolica e < 80 mmHg per la diastolica. Farmaci abbastanza sicuri sono i calcioantagonisti, gli ACE-inibitori e gli ARB che hanno un effetto protettivo renale (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Utili anche diuretici e β bloccanti. Sono sconsigliati i β bloccanti e i diuretici se il paziente è trattato con antidiabetici orali. Eventualmente α bloccanti.  Ipertensione associata a scompenso cardiaco: utili i diuretici, gli ACE-inibitori, gli ARB, l’Amlodipina e i vasodilatatori; controindicati i β bloccanti, il Verapamil e gli α centrali.  Ipertensione associata ad angina: utili i β bloccanti (se da sforzo), i calcioantagonisti (se spontanea), i diuretici e gli ACE-inibitori (se da scompenso) sconsigliati l’Idralazina e il Minoxidil.  Ipertensione con insufficienza renale: utili gli Ace-Inibitori e i bloccanti dei recettori dell’Angiotensina II (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). È estesamente trattata al cap 54.

288

32. Ipertensione

Ipertensione cronica in gravidanza: riduzione dell’attività fisica, il riposo a letto è uno dei provvedimenti più importanti. Evitare fumo, alcool e FANS. Quando possibile ridurre il peso prima di intraprendere una gravidanza (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Appropriata quantità di sale con la dieta (non superiore a 2-5 g/die). Un’eccessiva quantità di sodio può aggravare l’ipertensione, ma un’insufficiente quantità può determinare una diminuzione della perfusione placentare. Molte delle pazienti con ipertensione lieve o media non richiedono trattamento farmacologico. Tuttavia, nei casi in cui questo fosse richiesto, l’α metildopa è il farmaco di prima scelta (The Medical Letter, 10; 2017) sebbene recenti linee guida ne consigliano la sostituzione in quanto può associarsi a sedazione, ipotensione posturale e depressione (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Il Labetalolo è spesso raccomandato come alternativa di prima scelta (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), mentre nell’ambito dei calcioantagonisti, la Nifedipina a lunga durata d’azione è la più utilizzata (The Medical Letter, 10; 2017). I diuretici sono sconsigliati, a meno che non vi sia edema polmonare o scompenso cardiaco, perché riducono bruscamente il flusso placentare e presentano il rischio di oligo-idramnios. ACE-inibitori e ARB sono controindicati per il rischio di malformazioni o morte neonatale (The Medical Letter, 10; 2017). In caso di trattamento farmacologico precedente lo stato di gravidanza, può essere necessario ridurre il dosaggio degli antipertensivi o procedere con la sospensione se PA <130/80 mmHg (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Valori di PA sistolica ≥160 mm Hg o di PA diastolica ≥110 mm Hg richiedono somministrazione di terapia endovena come Labetalolo o Idralazina, in base alle esperienze riportate nei casi di preeclampsia severa (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). In caso di eclampsia vedi cap 86 par 12.  Ipertensione durante l’allattamento: l’allattamento dovrebbe essere sempre incoraggiato anche se alcuni farmaci possono ritrovarsi nel latte, seppure a concentrazioni inferiori rispetto al plasma materno (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Va posta attenzione nell’uso dell’Atenololo, per riportati casi di letargia e bradicardia nei lattanti (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Tra i farmaci consigliati Labetalolo, Metildopa, Captopril, Enalapril e Nifedipina a lunga azione (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Controindicato l’uso dei diuretici, per la possibile riduzione della produzione del latte materno (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) (vedi tab. 32.1.1).  Ipertensione nei giovani <55 aa: i farmaci di scelta sono ACE-inibitori e ARB seguiti da diuretici e calcio antagonisti (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011).  Ipertensione nei bambini: di scelta i calcioantagonisti, β bloccanti e gli ACE-inibitori, questi ultimi sono controindicati quando c’è associata una patologia nefrovascolare bilaterale (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008).  Ipertensione associata a vasculopatie periferiche: utili i diuretici, i calcioantagonisti (di prima scelta), gli ACE-inibitori, sconsigliati i β b­ loccanti.  Ipertensione nefrovascolare: utile un’angioplastica dell’arteria renale anche se non sempre risolutiva (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008).  Ipertensione associata a epatopatie: sconsigliati il Labetalolo, la Reserpina e l’α metil-dopa. Utili i calcioantagonisti.  Ipertensione associata a broncopneumopatia cronica: calcioantagonisti, ACE-inibitori, diuretici (possono aumentare la densità delle secrezioni). Controindicati i β bloccanti.  Ipertensione associata a gotta: calcioantagonisti, ACE-inibitori. Sconsigliati i diuretici e i β bloccanti.  Ipertensione associata a ulcera peptica: evitare Reserpina, Guanetidina, Guanabenz e Spironolattone. Utili i calcioantagonisti.  Ipertensione associata a immunopatie: evitare α metil-dopa, idralazina e ACE-inibitori.  Ipertensione associata a emicrania: indicati β bloccanti senza ISA e calcioantagonisti. Sconsigliati vasodilatatori, Nifedipina e Doxazosin. 

289

32. Ipertensione

Tab. 32.1.1 Terapia antiipertensiva durante l’allattamento: farmaci e posologia (raccomandazioni NICE) (Bramham BMJ 346, f894; 2013) Commento Dose Farmaci* α/β bloccanti: - Labetalolo

100-600 mg/8h

- Atenololo

25-100 mg /die

Calcioantagonisti: - Nifedipina SR

10-20 mg/12h

- Livelli nel latte materno molto bassi per essere dannosi; sebbene controindicata dalla casa produttrice, è largamente utilizzato senza effetti collaterali neonatali

- Amlodipina

5-10 mg /die

- Nifedipina MR

30-60 mg die

- Terapia di seconda scelta per le pazienti che richiedono una unica somministrazione giornaliera, livelli nel latte materno molto bassi per essere dannosi; controindicati da casa produttrice, ma comunque utilizzati nella pratica clinica senza effetti tossici

ACE inibitori - Enalapril

5-20 mg x 2/die

Controindicati Altri ACE inibitori Non raccomandati o antagonisti dei recettori dell’angiotensina Diuretici

Non raccomandati

- Riscontrate solo in piccole quantità nel latte materno - Terapia di seconda scelta per le donne che richiedono una unica somministrazione giornaliera

- Possono essere usati nelle pazienti che già assumevano ACE inibitori, quando il farmaco di prima scelta non può essere usato, o quando è necessaria una protezione renale o cardiaca. Escreti a livello del latte materno in piccole concentrazioni, molto basse per essere tossiche Pochi dati disponibili durante l’allattamento Controidicati dalla casa produttrice

Causa eccessiva sete nelle donne in allattamento; dosi massicce possono inibire la lattazione

*Nessuno di questi farmaci è riconosciuto per l’utilizzo in gravidanza.

 Ipertensione associata a morbo di Raynaud: utili calcioantagonisti,

diuretici e vasodilatatori. Controindicati i β bloccanti.

 Ipertensione associata a tachicardia: utili i β bloccanti, Diltiazem

Verapamil. Controindicata la Nifedipina.

 Ipertensione associata a ipertiroidismo: utili i β bloccanti.  Ipertensione associata ad ansia: β bloccanti e α centrali.  Ipertensione associata a insonnia: Clonidina e α metil-dopa. Sconsi-

gliati i β bloccanti.

 Ipertensione associata a depressione: evitare Reserpina, α centrali tipo

Doxazosin e β bloccanti. Utili gli ACE-inibitori e i calcioantagonisti.  Ipertensione associata a dislipemia: utili i calcioantagonisti, gli ACEinibitori e α bloccanti. Sconsigliabili i β bloccanti, i diuretici tiazidici e gli α centrali-stimolanti. Sotto studio (ASCOT) l’associazione calcioantagonisti e statine.  Ipertensione associata a impotenza: utili gli ACE-inibitori e gli AR bloccanti, i calcioantagonisti e il Minoxidil. Controindicati la Clonidina, i diuretici e i β bloccanti.  Ipertensione nella razza nera: preferibili i calcioantagonisti, che risultano più efficaci, o i diuretici (Graham, Current Therapy 2019).

290

32. Ipertensione

Gli ACE inibitori e gli ARB sono in questi pazienti meno efficaci. Sono preferibili valori inferiori al solito e < 130 mmHg per la sistolica.  Ipertensione associata a ipertrofia prostatica: α bloccanti tipo Doxazosin e Tamsulosina.  Ipertensione associata a disturbi vasomotori da menopausa: Clonidina e a agonisti centrali. Sconsigliati i vasodilatatori.  Ipertensione associata a glaucoma: β bloccanti e diuretici.  Ipertensione associata a sinusite e rinite: α agonisti centrali.  Ipertensione associata a tremore: β bloccanti e calcioantagonisti.  Ipertensione associata a osteoporosi: diuretici tiazidici.  Ipertensione associata a Ciclosporina: calcioantagonisti diidropiridinici.

2. FARMACI IMPIEGATI

Oltre i farmaci ad azione ipotensiva occorre ricordare l’utilità di altri farmaci per le patologie associate quali iperlipemie, diabete, vasculopatie, nefropatie ecc. Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi sarebbero efficaci anche nei pazienti ipertesi non ipercolesterolemici (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003). Nella scelta del farmaco verranno tenuti presenti, oltre il costo, eventuali patologie associate che possono condizionare indicazioni e controindicazioni (vedi sopra). È opportuno iniziare con un solo farmaco a basso dosaggio. La monoterapia è sufficiente nel 35-50% dei casi. I dosaggi dei relativi farmaci saranno individualizzati caso per caso. Taluni pazienti che rispondono in maniera non soddisfacente o non tollerano un dato farmaco possono presentare invece una favorevole risposta a un altro farmaco. Per anni sono state criminalizzate le associazioni fisse ma recentemente sono state rivalutate perché meno costose e meglio accettate dal paziente per la maggiore praticità. Si preferisce iniziare una terapia secondo la regola ABCD. A = ACE-inibitori e ARB, B = β-bloccanti, C = calcioantagonisti, D = diuretici. Anche se in base al tipo di paziente può variare, es C e D sono preferibili nei pazienti con bassa renina, come africani o anziani (≥ 55 aa) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Se è stata iniziata una monoterapia con C o D oppure con A si può associare l’altra classe e se necessitano di 3 farmaci consigliati A+C+D (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). I B sono da riservare ai casi con altre indicazioni oltre l’ipertensione o in associazione (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Non utilizzare insieme ACE inibitori e ARB per il trattamento ipertensivo perché non è una delle associazioni più razionali (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

DIURETICI

Impiegati da oltre 40 anni (vedi cap 9). Preferibili i tiazidici, che hanno un’azione diuretica più debole, tipo l’Idroclorotiazide (12,5-25 mg/die) a breve azione e il Clortalidone (50 mg/die) a lunga azione (The Med. LetterTG 10,5; 2012). Recentemente AIFA ha inserito un’avvertenza riguardo un

aumentato rischio di tumore cutaneo non melanoma (TCNM) (carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose) con esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCTZ) (http://www.agenziafarmaco.gov.it// sites/default/files/NII_Idroclorotiazide_17.10.2018.pdf). L’impiego di diuretici

drastici, tipo la Furosemide, non presenta vantaggi rispetto ai sopracitati diuretici, va quindi riservato a quei pazienti che non si sono giovati della loro somministrazione o con ridotto filtrato glomerulare. La Torasemide ha un’emivita più lunga e una migliore biodisponibilità rispetto alla Furosemide (Murashima, Current Therapy 2010). Riducono la volemia e, in terapia cronica, le resistenze periferiche e l’osteoporosi. Utili nelle ipertensioni sistoliche. È dimostrato che riducono morbidità, stroke, scompenso cardiaco e mortalità cardiovascolare (Murashima, Current Therapy 2010). Sono infatti la classe di farmaci più efficace nel prevenire lo scompenso cardiaco da ipertensione (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Preferibili, se la terapia è da iniziare o da modificare, diuretici tipo tiazidi, come Clortalidone 12,5-25 mg/die oppure Indapamide 2,5 mg/die, rispetto a un tiazidico convenzionale (Krause, BMJ

291

32. Ipertensione

343, 4891; 2011). Lo Spironolattone (meno potente) viene riservato alle forme con iperaldosteronismo o quando si voglia avere un risparmio del potassio. Di solito non viene usato da solo ma in associazione con altri diuretici più potenti. Come gli altri risparmiatori di potassio non va associato agli ACE-inibitori. I diuretici sono efficaci da soli nel 50% dei pazienti con ipertensione lieve ma, per i loro effetti collaterali, il loro impiego è di solito in associazione ad altri farmaci e quindi a dosaggi inferiori (Murashima, Current Therapy 2010). Nei pazienti ipertesi e diabetici, in assenza di altre comorbidità, l’uso di diuretici e β bloccanti d­ ovrebbe essere evitato (vedi cap 66 par 5). Particolarmente efficaci negli anziani, obesi, diabetici, pazienti con eccesso di sodio nella dieta, nella razza nera, nei fumatori, nell’insufficienza renale cronica. Possono causare iponatremia, ipocalcemia e iperuricemia. Il trattamento dell’ipopotassiemia indotta da diuretici ne aumenta l’efficacia.

β BLOCCANTI Impiegati nella terapia dell’ipertensione da oltre 30 anni. Esistono varie ipotesi per spiegare il loro meccanismo d’azione nell’ipertensione: a) rendono più sensibili i barocettori; b) bloccano la liberazione di renina; c) hanno azione centrale; d) determinano autoregolazione alla diminuzione della gittata; e) provocano depressione della contrattilità miocardica. Sono da molti preferiti perché inducono meno alterazioni metaboliche e sono più efficaci, eccetto negli anziani, fumatori e nella razza nera se associati ai diuretici. Nelle ipertensioni lievi sono efficaci da soli nel 50% e associati ai diuretici nel 75%. Non dovrebbero essere la terapia iniziale in caso di ipertensione non complicata. Sono particolarmente indicati:  se è associata angina o precedente  nelle terapie dialitiche croniche infarto miocardico  quando altre terapie hanno fallito  se è associata tachicardia  nei giovani  nelle ipertensioni nefrovascolari  in caso di emicrania, ansia, gotta,  nelle ipertensioni maligne glaucoma e tremore. Per le controindicazioni e la trattazione dei β bloccanti vedi cap 7. Non è stata dimostrata una significativa differenza fra i vari tipi di β bloccanti anche se quelli con attività simpaticomimetica intrinseca sembrano non interferire con il metabolismo dei grassi, tra i più impiegati l’Atenololo Tenormin, per la lunga durata di azione e per la selettività, dose 1/2-1 cps/die. Associati ai diuretici possono ridurre la mortalità negli ipertesi anziani, sono utili nell’infarto miocardico e nello scompenso cardiaco ma poco utili nelle ipertensioni sistoliche dato che la bradicardia tende a far aumentare la pressione sistolica. In commercio vi sono molte confezioni contenenti l’associazione β bloccante e diuretico. I vantaggi dell’impiego di queste confezioni è la riduzione del numero di compresse che il paziente deve assumere, lo svantaggio è che i due farmaci sono in rapporto fisso. Possono essere impiegati anche farmaci α-β bloccanti in rapporto di azione α/β = 1/3: Labetalolo Trandate cpr 100-200 mg, f ev 100 mg. Impiegato sia nelle terapie croniche (1-2 cps/8h) che nelle crisi ipertensive (specie se da sospensione di Clonidina), 200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5% da infondere in base alla risposta ottenuta. Carvedilolo Carvipress cpr 25 mg, farmaco simile al precedente ma con rapporto di azione α/β = 1/9. Sembrano avere minori effetti collaterali (Murashima, Current Therapy 2010). I β bloccanti possono essere utili anche nei pazienti giovani ansiosi con sindrome del cuore ipercinetico (Graham, Current Therapy 2019); quelli non selettivi, come il Propranololo, possono essere utili nel tremore essenziale e nelle emicranie perché bloccano i recettori β2; i β1 selettivi sono preferibili nelle patologie broncospastiche polmonari, nelle patologie vascolari periferiche, nel diabete mellito. Ricordare che ad alte dosi nessun β bloccante rimane selettivo. I β bloccanti non selettivi sono sconsigliati nei diabetici in terapia insulinica perché possono mascherare i sintomi ipoglicemici. I β bloccanti non hanno un effetto sinergico con gli ACE inibitori, ARB e α2 stimolanti (Prisant, Current Therapy 2009). L’associazione α2 stimolanti e

292

32. Ipertensione

β bloccanti aumenta la pressione e una sospensione rapida di uno dei due causa un’elevazione importante della pressione per una vasocostrizione non bilanciata recettore α indotta. L’associazione con Verapamil o Diltiazem può causare scompenso cardiaco, bradicardie estreme e un blocco della conduzione (Prisant, Current Therapy 2009). Molta attenzione è richiesta nel ridurre (14 gg) i β bloccanti nei pazienti coronaropatici (Prisant, Current Therapy 2009).

ANTAGONISTI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA  Per approfondire Ritter, BMJ 342, 1673; 2011; The Med. Letter-TG 10, 5; 2012

Utile controllare, dopo l’inizio della terapia, renina e Aldosterone per eventuali diagnosi differenziali (nel caso di livelli elevati di quest’ultimo consultare la sezione nel capitolo dello scompenso cardiaco) (vedi cap 31 par 1) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Vengono distinti in: a) Inibitori dell’enzima di conversione da angiotensina I a II (ACEinibitori). Impiegati da oltre 20 anni, prevengono la conversione dell’Angiotensina I in Angiotensina II ma quest’ultima può venire sintetizzata anche da altri enzimi che non vengono bloccati dagli ACE-inibitori. Diminuiscono la secrezione di Aldosterone e la ritenzione di sodio e acqua. Sono dotati di azione centrale e periferica sulle bradichinine, ne inibiscono la degradazione e, secondo alcuni, si verificherebbe una maggiore disponibilità di prostacicline con il blocco dell’enzima convertente. Normalmente non sono più efficaci dei diuretici e dei β bloccanti ma sono utili nei casi in cui questi sono controindicati (diabetici, gravidanza, iperuricemici, dislipidemici e asmatici) o in associazione a questi. Sono particolarmente utili in pazienti con bassa frazione di eiezione cardiaca o insufficienza renale cronica o postinfartuali (The Medical Letter, 10;2017). Nei pazienti con associata angina riducono la frequenza di infarti e di morti (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Nei neri, anziani e pazienti affetti da sola ipertensione sistolica hanno, a differenza dei diuretici, una risposta inferiore (The Med. LetterTG 10, 5; 2012). Da soli sono efficaci nel 50% dei casi. L’efficacia dei vari prodotti è simile, cambia solo la durata di azione ed è indipendente dai valori di reninemia. Di solito (Lisinopril, Captopril, Enalapril) vengono rimossi con l’emodialisi. Tab. 32.2.1

Profarmaco

Inizio Azione

Picco Azione (h)

Durata Azione (h)

Dose media(mg)

Captopril Enalapril Lisinopril Pentapril Ramipril Alacepril Quinapril

NO SÌ NO SÌ SÌ SÌ SÌ

15-30min 1-2h 1h ½h ½-1h ½h 1h

1-2 4-8 2-4 2-3 3-8 2-3 2-4

6-10 18-30 18-30 10-18 24-36 6-10 18-30

100 20 10 750 20 50 20

Effetti collaterali (ridotti a bassi dosaggi): febbre, rash cutanei (10%), alterazioni dell’appetito e del gusto (7%), questi ultimi più rari con l’Enalapril e il Lisinopril perché non contengono gruppi sulfidrilici rispetto al Captopril, aumento della creatininemia, ipotensione posturale, soprattutto alla prima somministrazione, che può essere particolarmente severa entro 2 ore dalla prima dose, agranulocitosi (0,3%), sindromi nefrosiche (1,2%), glomerulonefriti membranose, prurito (2%), eruzioni cutanee, ridotta secrezione di aldosterone con iperpotassiemia (non associare potassio o risparmiatori di questo ma diuretici d’ansa), vertigini, cefalea, depressione, astenia, nausea, diarrea, crampi muscolari, aumento degli enzimi epatici, ittero, pancreatite, edema angioneurotico (più frequente nella razza nera e meno frequente con gli agonisti competitivi dell’Angiotensina II) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011), tosse secca dal 15% (non

293

32. Ipertensione

dose dipendente) al 30% più frequentemente in donne non fumatrici e con familiari di origine cinese. La tosse può impiegare fino a 4 settimane per regredire dopo la sospensione (Hill, Current Therapy 2012). Sconsigliati nelle ipertensioni nefrovascolari da stenosi bilaterale delle arterie renali o monolaterale in monorene o vasculopatia renale diffusa, compressione dell’arteria renale nel rene policistico, per il rischio di insufficienza renale acuta (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Controindicati anche in gravidanza, per il rischio di malformazioni fetali, ipoplasia cranica facciale, ritardo intrauterino, idramnios, dotto di Botallo pervio e per un’aumentata mortalità fetale (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Nei pazienti anziani, disidratati o in terapia con FANS possono determinare insufficienza renale acuta, i FANS possono inoltre ridurre il loro effetto ipotensivo. Sconsigliati in pazienti con storia di angioedema (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). L’intensità degli effetti collaterali, tipo la tosse, non è correlata al dosaggio, aumentare quindi le dosi prima di ritenerli inefficaci. Non provocano impotenza, né faticabilità, né alterazioni del metabolismo degli zuccheri e dei grassi. Tab. 32.2.2 Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensima (ACE-inibitori) (The Med. Letter 10,5; 2012) Farmaco*

Alcune formulazioni orali

Benazepril1 Cibacen Captopril1

5-10 mg 5-10 mg 25-50 mg

Enalapril1 Enapren Fosinopril1 Eliten Lisinopril1 Zestril Moexipril Femipres Perindopril1 Coversyl Quinapril1 Accuprin Ramipril1 Unipril Trandolapril1 Gopten

5-20 mg 5-20 mg 20 mg 10-20 mg 5-20 mg 5-20 mg 15 mg

1

4-5-8-10 mg 5-10 mg 5-20 mg 5-20 mg 2,5-5-10 mg 2,5-5-10 mg 2 mg 0,5-2 mg

Dosaggio giornaliero di mantenimento

Categoria d’uso in gravidanza

10-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 o 2 dosi) 12,5-150 mg in 2 o 3 dosi (50-150 mg in 2 o 3 dosi) 2,5-40 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 dose) 10-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 dose) 5-40 mg in 1 dose (10-20 mg in 1 dose) 7,5-30 mg in 1 o 2 dosi (7,5-15 mg in 1 dose) 4-8 mg in 1 o 2 dosi (5-10 mg in 1 dose) 5-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 o 2 dosi) 1,25-20 mg in 1 o 2 dosi (2,5-10 mg in 1 dose) 1-8 mg in 1 o 2 dosi (2-4 mg in 1 dose)

D C/D C/D C/D C/D C/D D D C/D C/D

Medicinale equivalente

Di prima scelta nei diabetici (vedi cap 66 par 5) perché riducono l’insulino-resistenza e ritardano il danno renale (indipendentemente dall’effetto ipotensivo), nelle nefropatie, nelle cardiopatie con ridotta frazione di eiezione e nelle crisi renali sclerodermiche. Riducono la proteinuria e la progressione verso l’insufficienza renale cronica (Graham, Current Therapy 2019). Prima di iniziare la loro somministrazione è opportuno ridurre o sospendere le eventuali altre terapie antipertensive; i diuretici potranno essere ripresi successivamente, se la risposta non è sufficiente, dato che ne potenziano l’efficacia. Utile può risultare l’associazione, anche in dosi fisse, con calcioantagonisti, meno utile l’associazione con β bloccanti. Gli ACE inibitori hanno un effetto maggiore se associati ai diuretici e ai calcioantagonisti, a differenza di quando vengono associati a β bloccanti e ARB (Prisant, Current Therapy 2009).

294

32. Ipertensione

b) Bloccanti del Recettore dell’Angiotensina II (ARB)

Bloccano il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone prevenendo il legame dell’Angiotensina II al recettore per l’Angiotensina II (Graham, Current Therapy 2018). A differenza degli ACE inibitori che agiscono ugualmente sui recettori AT1 e AT2, gli ARB inibiscono completamente gli effetti degli AT1 e stimolano gli AT2. Non aumentano i livelli di Bradichinina, responsabile di certi effetti collaterali degli ACE-inibitori. Riducono lo sviluppo di nuovi casi di diabete mellito e di progressione della nefropatia diabetica (Murashima, Current Therapy 2010). Hanno azione sinergica con i diuretici e i calcioantagonisti. Mentre il Losartan (il primo del gruppo) era meno potente degli ACE-inibitori, i nuovi sembrano equivalenti. Rispetto agli ACE-inibitori hanno il vantaggio di non provocare tosse e reazioni cutanee e lo svantaggio di essere più costosi, avrebbero lo stesso effetto cardio e nefroprotettivo indipendentemente dall’effetto ipotensivo (The Med. Letter 10;2017). Tab. 32.2.3   Bloccanti del recettore per l’Angiotensina (ARB) (The Med. Letter 10,5; 2012) Farmaco*

Alcune formulazioni orali

Dosaggio giornaliero di mantenimento

Azilsartan 20-40 mg 80 mg in 1 dose (Edaebi) (40-80 mg in 1 dose) Candesartan 8-16-32 mg 8-32 mg in 1 dose (Ratacand) (8-16 mg in 1 dose) Eprosartan 600 mg 400-800 mg in 1 o 2dosi (Tevetenz) (600 mg in 1 dose) Irbesartan 75-150-300 mg 150-300 mg in 1 dose (Aprovel) (150 mg in 1 dose) Losartan (med.equivalente) 12,5-50-100 mg 25-100 mg in 1 o 2 dosi (Lortaan) 12,5-50-100 mg (50-100 mg in 1 dose) Olmesartan 10-20-40 mg 20-40 mg in 1 dose (Olmetec) (10-20 mg in 1 dose) Telmisartan 2-40-80 mg 20-40 mg in 1 dose (Micardis) (40-80 mg in 1 dose) Valsartan 80-160 mg 80-320 mg in 1 dose (Tareg) Rivestite 40-320 mg

Categoria d’uso in gravidanza C/D C/D C/D C/D C/D C/D C/D D

Non sembrano altrettanto efficaci in caso di nefropatia diabetica (vedi cap 66 par 5) (B.M.J. 329, 828; 2004). Vengono riservati, per ora, ai casi che non tollerano gli ACE-inibitori avendo maggiori evidenze e minori costi (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Hanno una maggiore durata d’azione e un più ampio range dose-risposta. Sarebbero più efficaci dei β bloccanti nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra anche nel ridurre la stessa ipertrofia. Sembrano utili nella prevenzione della fibrillazione atriale nei pazienti con scompenso cardiaco sia in monoterapia che in associazione all’amiodarone. Sono meno efficaci nella razza nera (Graham, Current Therapy 2019). Sono controindicati in gravidanza (Murashima, Current Therapy 2010). Possono aumentare la creatininemia (accettabile fino al 30% di aumento) e la kaliemia (Murashima, Current Therapy 2010). Si possono trovare anche in associazione fissa con Amlodipina e diuretici, (vedi cap 5 par 1). Recentemente approvata dalla FDA l’associazione precostituita di Valsartan con il betabloccante Nebivololo (The Med. Letter 22; 2016).

c) Inibitori diretti della renina

Inibitori non peptidici della renina e a differenza degli ACE inibitori e degli ARB non sembrano aumentare l’attività reninica plasmatica e i livelli di bradichinina ritenuta responsabile dell’angioedema e della tosse.

295

32. Ipertensione

 Aliskiren Rasilez cpr 150-300 mg. 150-300 mg in unica dose associabile a un diuretico tiazidico, tipo Idroclorotiazide Rasilez HTC, o a un calcioantagonista, tipo Amlodipina Tekamlo (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1353; 2011). Agisce legandosi al sito catalitico della renina inibendolo (The Med. Letter 1326; 2010). Riduce la proteinuria (Murashima, Current Therapy 2010). Non si è dimostrato in grado di migliorare gli esiti clinici (The Med. Letter 1361; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter 1326; 2010). Effetti collaterali: rash cutanei, iperuricemia, gotta e calcolosi renale. Non raccomandata l’associazione con ACE-inibitori e ARB, anzi è controindicata in pazienti con diabete o insufficienza renale (VFG <60mL/min/1,73m2) e, se già in terapia, è consigliata una rivalutazione (AIFA, Note Inf, 27/2/2012).

CALCIOANTAGONISTI

Impiegati da oltre 25 anni nella terapia dell’ipertensione (vedi cap 5). Utili in caso di diabete, iperlipemia, asma, gotta, alterazioni sessuali. Impiegati quando ci sono controindicazioni ai diuretici e ai β bloccanti o in caso di scompenso (Amlodipina), angina (Amlodipina, Nifedipina e Diltiazem), tachicardia (Verapamil), negli anziani e nella razza nera (Amlodipina e Nifedipina). Utili associazioni tipo Amlodipina-β bloccanti, Verapamildiuretici e Amlodipina-Perindopril. Da soli sono efficaci nel 60% dei casi. Sono sinergici con la maggior parte dei farmaci, per esempio AmlodipinaDoxazosin, e anche tra loro, es Diidropiridine e non Diidropiridine. Sono controindicati nello scompenso cardiaco sistolico, infarto del miocardio acuto e nell’angina instabile (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Possono causare bradicardia severa se associati ai β bloccanti (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Possono causare edema periferico (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Sconsigliati quelli a breve emivita, sospettati di aumentare l’incidenza di infarti e di morte; preferibili quelli a lunga durata d’azione tipo l’Amlodipina. Le formulazioni a lento rilascio di Diltiazem e Verapamil sono utili con una somministrazione serale perché agiscono il mattino dopo, quando gli eventi cardiovascolari sono più frequenti. Nell’angina stabile sono utili Amlodipina, Diltiazem, Nicardipina, Nifedipina e Verapamil. Utili nei vasospasmi, come quelli indotti dalla cocaina, e nell’ipertensione indotta dalla ciclosporina (Prisant, Current Therapy 2009).

α BLOCCANTI PERIFERICI

Dati gli effetti collaterali (frequente intolleranza, sedazione, faticabilità, secchezza delle fauci, congestione nasale, ipotensione ortostatica, nausea, palpitazioni, stordimento, cefalea, astenia, effetti anticolinergici, incontinenza urinaria da sforzo nelle donne, vertigini, edemi e raramente porpora, leucopenia, priapismo e impotenza) sono farmaci di terza scelta (Murashima, Current Therapy 2010). Un trattamento con questi farmaci potrebbe determinare un aumento dell’incidenza dello scompenso rispetto alla terapia con diuretici. Utili in caso di ipertrofia prostatica associata (vedi cap 57). Sono sinergici con la maggior parte degli ipertensivi eccetto gli α2 stimolanti. Riducono i livelli di LDL e trigliceridi, aumentano le HDL, la sensibilità all’insulina, ma non causano disfunzione erettile.  Doxazosin Cardura cpr 2-4 mg. Potente e specifico bloccante α (post1 sinaptico) dotato di azione dilatatrice sia arteriosa che venosa con durata d’azione 36h. L’assenza di antagonismo α2 può giustificare l’assenza di tachicardia riflessa (a differenza dell’Idralazina) e di liberazione di renina. Non interferisce con il metabolismo degli zuccheri e dei grassi, anzi forse riduce i grassi e aumenta le HDL. Usare con cautela in caso di emicrania. L’escrezione è a livello biliare per oltre il 90%. La sua farmacocinetica rende più raro l’effetto ipotensivo «prima-dose» e permette la monosomministra­ zione/die. L’efficacia è simile a quella dei β bloccanti, dei calcioantagonisti e degli ACE-inibitori, senza le loro controindicazioni ma con una maggiore incidenza di accidenti cardiovascolari. Dosaggio iniziale 1 mg/die, mantenimento 2-4 mg/die (massimo 16 mg/die). Può dare tachifilassi. Nell’ipertensione moderata può essere impiegato da solo o in associazione.

296

32. Ipertensione

 Terazosina Itrin cpr 2-5 mg. Simile al precedente con emivita minore (18h). Ad azione post-gangliare (periferica) prevalente

Reserpina. Per gli effetti collaterali oggi viene raramente impiegata (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012): rischio di depressione nervosa, vasodilatazione periferica, ritenzione idrosalina, congestione nasale, aumento della secrezione gastrica (per cui non è indicata negli ulcerosi), secchezza delle fauci, nausea, diarrea, bradicardia, depressione psichica (a volte rende necessaria la sospensione del farmaco), astenia, sindromi Parkinsoniane, aumento dell’appetito, incubi notturni, galattorrea, ginecomastia (per deplezione di dopamina a livello dei nuclei ipotalamici) e iperprolattinemia (una sua azione favorente il cancro mammario è stata smentita).  Guanetidina cpr 10 mg. Il suo impiego non è più consigliato da molti Autori. Per altri è utile in casi molto selezionati. 

AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI α2 ADRENERGICI Stimolano i recettori α-adrenergici nel SNC ma, per gli effetti collaterali, come ipotensione ortostatica, diarrea o stipsi, bradicardie, sedazione, disfunzione erettile, secchezza delle fauci, carie dentali e patologie del periodonto, sono oggi poco impiegati. Inizialmente possono aumentare la pressione in modo transitorio. Alla sospensione, entro 24-36h, si possono avere ipertensione paradossa, tachicardie, ansie e tremori accentuati se erano associati a β bloccanti. Sono sinergici con i diuretici, consigliati per la ritenzione idrica e del sodio, ma non con gli α1 bloccanti e β bloccanti.  α-metil-dopa Aldomet cpr 250-500 mg. Ha un’azione centrale e periferica; blocca la dopadecarbossilasi e forma il metabolita α metil-noradrenalina, che spiazza la noradrenalina e ha solo lieve azione pressoria. Dosaggio: 500-2000 mg/die suddivisi in tre somministrazioni. È utile nelle insufficienze renali, dove non modifica il filtrato glomerulare e il flusso renale, e in gravidanza, per la sua non tossicità. Effetti collaterali in più: letargia, depressione psichica (ma meno della Reserpina), positivizzazione del test di Coombs (nel 20%) anche se solo raramente provoca anemia emolitica (nell’1% dei casi) e impone la sospensione del farmaco, galattorrea, diminuzione della libido, episodi febbrili, epatotossicità. La durata d’azione del farmaco è di 8 ore, ma si ottengono buoni risultati anche con una sola sommi­ni­stra­zione/die (alla sera) una volta che i valori pressori siano stati normalizzati con somministrazioni ogni 8 ore. Ha tendenza a far trattenere sodio per cui è utile associare diuretici.  Clonidina Catapresan f im o ev 0,150 mg, cer transd 2,5-5 mg. Dosaggio abituale: 0,1-1 mg/12h. Agisce a livello centrale provocando una diminuzione delle resistenze periferiche e della frequenza cardiaca, ha un’azione stimolante sui recettori α1 (post-sinaptici) e α2 (presinaptici). Una certa percentuale di pazienti risponde poco a tale farmaco che, tuttavia, è utile nelle ipertensioni renali e nei pazienti affetti da emicrania (vedi cap 81) e nei disturbi vasomotori da menopausa. È teratogeno, quindi controindicato in gravidanza. Utile, anche sotto forma di cerotti a lenta liberazione, Catapresan TTS 2,5-5 mg, che durano una settimana. La latenza di azione è 2-3 gg. ed è bene iniziare con bassi dosaggi. Gli effetti collaterali: eritema, prurito, iperpigmentazione locale, più quelli soliti ma in maniera più attenuata (il 20% dei pazienti deve sospendere la terapia). L’ipotensione posturale è molto rara. La sospensione deve avvenire in almeno una settimana, una sospensione improvvisa può scatenare gravi crisi ipertensive (in tal caso si somministri Labetalolo), questo, associato alla breve emivita, ne limita molto l’uso in pazienti sulla cui collaborazione non si può contare. L’effetto ipotensivo per via endovenosa è pressoché immediato (1-2 min), può essere preceduto da un fugace rialzo pressorio, dovuto alla stimolazione degli α recettori, ma determina riduzione della portata cardiaca. Per via intramuscolare l’effetto si ha entro 30 min ed è più sicuro.

297

32. Ipertensione

 Guanabenz Simpaticolitico a livello dei recettori α . L’efficacia è so1 vrapponibile a quella della clonidina. Nei topi è stato dimostrato un potere teratogeno, per cui non va usato in gravidanza o durante l’allattamento. Dosaggio: 4 mg/12h aumentabili fino ad un massimo di 32 mg/die.

ALTRI VASODILATATORI Da associare ad altri trattamenti nei pazienti che non rispondono almeno ad altri due farmaci (Murashima, Current Therapy 2010).  Idralazina (Idrazinoftalazina); Diidralazina (Diidrazinolftalazina). Dose 50-150 mg/die. È un vasodilatatore diretto, quindi all’ipotensione può associarsi tachicardia, il che lo rende sconsigliabile nei coronaropatici e nei pazienti con riserva miocardica compromessa. Non diminuendo il flusso ematico renale, è indicato nei nefropatici e in gravidanza. Effetti collaterali: disturbi intestinali, tachicardia, palpitazioni, vampate di calore, cefalea, vomito, angina, ritenzione idrica, aggravamento di uno scompenso cardiaco, sindromi lupoidi (alle dosi di 100 mg/die la frequenza di questa sindrome è 0 nei maschi e 8% nelle donne) (Murashima, Current Therapy 2010).  Minoxidil Loniten cpr 5 mg. Dose 5-20 mg/die. Durata di azione 12 ore. È uno dei più potenti vasodilatatori impiegabili per os. Da usare in associazione con diuretici e β bloccanti (Murashima, Current Therapy 2010). È indicato nelle ipertensioni gravi e resistenti ad altri ipotensivi e in pazienti con insufficienza renale. Come l’Idralazina provoca tachicardia riflessa e aumento della gittata (è bene associare β bloccanti), può provocare ritenzione idrica fino al tamponamento cardiaco (associare diuretici), irsutismo (nell’80% dei casi, è per questo impiegato nella terapia della calvizie, vedi cap 89), nausea e cefalea. Non provoca impotenza.

INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI

Dotati di una doppia azione, una simile agli ACE-inibitori e una seconda, ad alte dosi, di inibizione delle Endopeptidasi, enzima che rompe il peptide natriuretico atriale e altre sostanze vasoattive. L’Omapatrilat è il primo farmaco di questa nuova classe ed è molto promettente con azione ed effetti collaterali simili agli ACE-inibitori.

3. EMERGENZE IPERTENSIVE Si hanno quando la pressione sistolica è > 180 mmHg o la diastolica > 120 mm Hg. È opportuno non ridurre i valori di oltre il 25% in 1-2h, raggiungere livelli di 160/100 mmHg in 2-6h o <100 mmHg nelle dissezioni aortiche.

1. Encefalopatia ipertensiva

Nitroprussiato  Labetalolo Diazossido  Furosemide Sconsigliabili: Reserpina, Metildopa (perché l’inizio d’azione è ritardato e provocano sonnolenza).  

2. Ipertensione grave associata a glomerulonefrite acuta o cronica

 Fenoldopam  Idralazina Sconsigliabili: trimetafano e pentolinio.



Nitroprussiato

3. Eclampsia

Idralazina  Labetalolo  Solfato di Magnesio Nifedipina  Furosemide (se non c’è disidratazione) Sconsigliabili: Trimetafano, Pentolinio (provocano ileo da meconio), Diazossido (per l’imprevedibilità della risposta), Nitroprussiato, Reserpina.





4. Insufficienza ventricolare sinistra associata a cardiopatia ipertensiva

 Furosemide  Nifedipina  Nitroprussiato  Nitroglicerina Sconsigliabili: Idralazina (provoca tachicardia e ischemia miocardica), β bloccanti, Verapamil, Diazossido.

298

32. Ipertensione

5. Emorragia intracerebrale o subaracnoidea

 Nimodipina / Nifedipina  ACE inibitori  Labetalolo Sconsigliabili: Nitroprussiato, Idralazina, Verapamil, Reserpina, Metildopa.

6. Ipertensione maligna 

Diazossido



Nitroprussiato

7. Feocromocitoma e liberazione di catecolamine da farmaci o alimenti in pazienti trattati con IMAO

 Fentolamina  Nitroprussiato Sconsigliabili: Diazossido, Trimetafano, Reserpina, Metildopa, Pentolinio, Idralazina, β bloccanti.

8. Aneurisma acuto dissecante dell’aorta

 Nitroprussiato  β bloccanti (es Esmololo)  Furosemide Sconsigliabili: Idralazina e Diazossido (aumentano la frequenza cardiaca e lo stress sulla parete aortica).

9. Brusca sospensione di terapia clonidinica 

Furosemide



Labetalolo.

10. Crisi ipertensiva in ambiente extraospedaliero

Nifedipina non è più raccomandata (Murashima, Current Therapy 2010). Utile il Captopril (Captopril EG), 25-50 mg sublinguale, la risposta è variabile e a volte si hanno ipotensioni marcate. Utile anche la Clonidina Catapresan 0,2 mg per os seguiti da 0,1 mg/ h fino ad 0,8 mg (vedi par 1) e il Labetalolo. Tab. 32.3.1 Alcuni farmaci parenterali per le emergenze ipertensive (The Med. Letter 1295; 2008) (Murashima, Current Therapy 2010) Farmaco

Dosaggio

Inizio di azione

Durata di azione

Nitroprussiato di sodio

0,25-10 μg/Kg/min ev

Secondi

3 min

Nicardipina

5 mg/h ev, aumentato di 2,5 mg/h ogni 5-10 min 15-30h 5-15 min fino a 15 mg/h

Clevidipina

1-2 mg/h ev, raddoppiando la dose a 2-4 min intervalli di 90 s, e successivamente aumentando con incrementi più piccoli più distanziati nel tempo (5-10 min) fino a una dose usuale di 4-6 mg/h o 16 mg/h (max) Infusione ev 0,1-0,3 μg/Kg/min 4-5 min

Fenoldopam Labetalolo Nitroglicerina Esmololo

5-15 min

30 min

Infusione ev, dose iniziale: 20 mg, poi 5-10 min 3-6h 20-80 mg ogni 10 min o 2 mg/min (max 300 mg) Infusione ev 5-100 μg/Kg/min 2-5 min 5-10 min ≤ 5 min

Enalaprilat

Infusione ev 250-500 μg/Kg/min per 1 min, poi 50-300 μg/Kg/min per 4 min 1,25-5 mg/ev/6h

Fentolamina

5-15 mg ev

1-2 min

Idralazina

5-10 mg ev ogni 20-30 min

10-30 min 2-4h

Nota

10-20 min

15-30 min 6-12h 3-10 min

Occasionalmente il trattamento può provocare eccessiva ipotensione, in questo caso sarà sufficiente sospendere l’infusione dell’ipotensivo se è a breve azione (Nitroprussiato, Trimetafano, Fentolamina), altrimenti il Levophed (4 mg diluiti in 500 mL di glucosata 5%) è il farmaco di scelta. Sono stati descritti casi di cecità conseguente a brusche cadute pressorie. Il Diazossido, il Nitroprussiato

299

32. Ipertensione

di sodio, il Trimetafano e la Metildopa vengono somministrati solo per via ev, gli altri per via ev e im. Generalmente gli ipotensivi provocano diminuzione del filtrato glomerulare, fanno eccezione l’Idralazina, il Diazossido e la Metildopa.

Farmaci impiegati

Nitroprussiato di sodio f 5cc =100 mg. Provoca una vasodilatazione diretta senza aumentare la portata e la frequenza cardiaca. Infusioni troppo rapide o prolungate possono dare tossicità da tiocianato o da cianuro con danni renali. Un dosaggio < 2 γ/Kg/min riduce il rischio di tossicità. Da evitare in caso di funzione renale anomala (Murashima, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: confusione mentale e psicosi (per livelli di tiocianato superiori a 12 mg/100 mL), nausea, vomito, contrazioni muscolari e sudorazione. Somministrazioni prolungate possono interferire con la funzionalità tiroidea e renale. L’inizio dell’azione è immediato, l’effetto è molto fugace e termina 2 min dopo la sospensione della perfusione. L’emivita è però di 7 giorni. Il farmaco è disponibile in polvere da sciogliersi in glucosata sterile, perde efficacia dopo 4-8h dalla preparazione. Evitare l’esposizione alla luce e anche per l’infusione impiegare deflussori schermati. Per potenziarne l’effetto, sollevare la testata del letto a 30º. Molto impiegato, in associazione alle catecolamine, nel trattamento dello shock (vedi cap 28). In caso di intossicazione (alte dosi per più di 48h) impiegare idrossicobalamina 5 mg ev (da alcuni Autori viene impiegata profilatticamente) o dialisi peritoneale o emodialisi.  Nitroglicerina Venitrin ev f 5 mg/1,5 mL alle dosi di 0,25-5 γ/Kg/min (vedi cap 25) . Meno potente del Nitroprussiato, viene impiegata quando vi è associata una sindrome ischemica o dopo intervento di bypass.  Fentolamina Regitine (non in commercio in Italia). Efficace nelle crisi ipertensive associate ad aumento delle catecolamine circolanti, es feocromocitoma, o intossicazione da cocaina o nelle interazioni Tiramina/ IMAO. Negli altri casi non è di prima scelta.  Criptenamina Unitensen cpr 2 mg, f 2 mg/mL (non in commercio in Italia). Vasodilatatore e bradicardizzante, probabilmente per stimolo vagale ed inibizione del centro vasomotore, quindi azione centrale senza blocco adrenergico periferico o gangliare. Effetti collaterali: bruciori retrosternali ed epigastrici, vomito, vertigini. Dosaggio ev: 1 mg diluito in 20 mL di glucosata ed iniettato 1 mL/min, seguendo i valori pressori, per os: 4-8 mg/die. Controindicazioni: angina, asma e ulcera peptica.  Nicardipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa  Clevidipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa  Idralazina f 25 mg/2 mL. In Italia disponibile solo in compresse. Per la trattazione di questo farmaco vedi sopra. Inizio dell’azione dopo 5 min se ev e 30 min se im. Durata di azione: 1-6h. Dosaggi: 10-50 mg im o 10-20 mg ev o 50 mg diluiti in 250 mL di glucosata da somministrare in perfusione. Iniziare con un bolo ev e continuare in perfusione. Utilizzato spesso nelle eclampsie anche se può ridurre il flusso utero-placentare. Può precipitare un angina o un infarto. Da non impiegare nella dissecazione aortica (The Med. Letter 1295; 2008).  Labetalolo Trandate f ev 100 mg (vedi sopra). Non indicato in pazienti con broncospasmo, blocco AV > 1° grado, shock cardiogeno o bradicardia grave.  Esmololo Brevibloc (ved. cap 7). Meno potente del Labetalolo, viene impiegato quando si temono gli effetti collaterali dei β bloccanti. Utile nella dissecazione aortica o nell’ipertensione post operatoria.  Fenoldopam Corlopam f im ev 20-50 mg (non in commercio in Italia). Farmaco dopamino-agonista di recente sintesi, impiegato nelle crisi ipertensive per l’effetto ipotensivo e diuretico alle dosi di 0,1-1,6 γ/Kg/min. Rispetto al Nitroprussiato ha la stessa efficacia ma non provoca intossicazione da tiocianato e non altera la funzionalità renale. Giudizi contrastanti sulla sua utilità nell’insufficienza renale acuta. Effetti collaterali: tachicardia riflessa ad alte dosi e aumento della pressione endoculare (The Med. Letter 1295; 2008).  Metildopa Aldomet (vedi par prec.). Abitualmente impiegata alle dosi di 250-500 mg diluiti in 100 mL di glucosata e somministrati in 30-60 min. 

300

32. Ipertensione

Enalaprilat Forma deesterificata attiva dell’Enalapril. Impiegata per ev nelle ipertensioni maligne, specialmente in caso di insufficienza ventricolare sinistra acuta (Murashima, Current Therapy 2010). Inizio d’azione 15 min, durata d’azione 6h. Effetti collaterali: crollo pressorio in caso di elevata renina.  Trimetafano vedi cap 7. 

4. IPOTENSIONI TRANSITORIE E SINCOPE  Per approfondire Saklani, Circulation 127: 1330; 2013 Sindrome vaso-vagale: La più frequente. AbitualAspetti Clinici 32.4.1 mente si risolve senza terapia farmacologica ma con l’abbassamento al suolo del capo (di solito è ciò che accade spontaneamente nella sincope). Possono aiutare ad aumentare la pressione sanguigna alcune manovre come una posizione rannicchiata o incrociare le gambe. Sincope da tosse: Rimuovere le cause della tosse. JAMA Sindrome del seno carotideo: Nei casi lievi è suffihttp://com4pub.com/ ciente istruire il paziente a limitare le stimolazioni; nei qr/?id=288 casi più gravi denervazione o roengtenterapia del seno carotideo. Ipotensioni croniche: C’è indicazione alla terapia solo se sono sintomatiche.  Terapia causale: Trattamento di un’eventuale neuropatia periferica autonomica. Evitare il caldo, l’alcool, aumentare l’ingestione di liquidi e sale, camminare e fare esercizi di contrazioni muscolari specie sugli arti ­inferiori. Sospendere eventuali terapie farmacologiche che possono determinare ipotensione es nitrati e antidepressivi. Bendaggio elastico degli arti inferiori. 

Terapia sintomatica:

Midodrina Gutron cpr 2,5 mg, gtt 0,25%, f im ev 5 mg. α1 stimolante impiegato con risultati positivi alle dosi di 2,5-10 mg/8h per os. Effetti collaterali: nausea, piloerezione, parestesie, prurito, ritenzione urinaria.  Utile il 9 α-Fluoroidrocortisone acetato, che aumenta il volume plasmatico e la sensibilità dei recettori, iniziando con 0,1 mg/die e aumentando di 0,1 mg/ sett fino ad un massimo di 2 mg/die. Associare del sodio fino a 150 mEq/die.  Droxidopa Northera cps 100-200-300 mg (non disponibile in Italia) profarmaco della Noradrenalina, è stato approvato dalla FDA per il trattamento orale degli adulti affetti da ipotensione ortostatica neurogena (NOH) causata da insufficienza autonomica primaria (malattia di Parkinson, atrofia sistemica multipla o insufficienza autonomica pura), deficit di dopamina beta-idrossilasi o neuropatia autonomica non diabetica (The Med. Letter 17; 2015). Proposto l’impiego degli antidepressivi tipo Paroxetina 20 mg/die (vedi cap 15). 

MALATTIE VASCOLARI

33

1. ARTERIOPATIE PERIFERICHE Per le patologie carotidee vedi cap 79 par 3. Il paziente con claudicatio ha un rischio 2,5 volte superiore di avere un attacco cardiaco, il 30% è affetto da una malattia coronarica grave dei tre vasi e il 75% dei vasculopatici periferici muore per infarto o ictus (il 29% in 5 anni). Il 25% dei pazienti con claudicatio svilupperà dolori a riposo o ulcerazioni e il 1-3% richiederà amputazioni; nel 30-50% degli uomini si può anche associare a impotenza. 1) Di fondamentale importanza la terapia di eventuali patologie associate quali l’iperlipemia che riduce fino al 40% l’aggravamento della claudicatio (vedi cap 69), diabete, che è il fattore di rischio maggiore (Peach, BMJ 345, e5208; 2012) (l’incidenza della vasculopatia è in questi pazienti doppia o quadrupla) (vedi cap 66), ipertensione (incidenza doppia e che può scatenare o aggravare la claudicatio) (vedi cap 32), Iperomocisteinemia (incidenza doppia), l’insufficienza renale cronica e un incremento dell’ematocrito (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 2) Astensione assoluta dal fumo (vedi cap 34) che, oltre ad agire sui vasi, diminuisce la produzione di prostaciclina, che è un potente vasodilatatore e antiaggregante. Il fumo aumenta di 4 volte il rischio di sviluppare una claudicatio intermittente e nei pazienti con arteriopatia periferica, aumenta di 10 volte il rischio di amputazione. I pazienti che continuano a fumare hanno una mortalità a 5 anni del 40-50% (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). È un non senso trattare un paziente che si ostina a fumare. 3) Evitare i farmaci che possono aggravare il quadro: β bloccanti e derivati dell’ergotamina. 4) Attività fisica. Camminare almeno 30-50 min al giorno per 3-5 volte/sett, associato alla sospensione dal fumo, è la migliore terapia (Kullo, Current Therapy 2018). Il paziente deve percorrere tratti sempre più lunghi, a tal fine andrà istruito sul fatto che il dolore che accusa sotto sforzo non è assolutamente pericoloso, anzi migliora la circolazione dei suoi arti; deve essere invitato a percorrere 2 volte al dì tratti più lunghi di 10-15 metri di quelli che scatenano l’insorgenza del dolore (Layden, BMJ 345, e4947; 2012). In genere dopo 3 mesi si raddoppia o triplica il tempo di claudicatio e si ha miglioramento nell’80% dei casi (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). L’esercizio fisico ridurrebbe la claudicatio aumentando il metabolismo anaerobico del muscolo più che incrementando il circolo collaterale. 5) Antiaggreganti. Di fondamentale importanza (vedi cap 10). Aspirina 100-300 mg/die o se controindicata il Clopidogrel 75 mg /die che secondo alcuni Autori è di prima scelta non per ridurre la claudicatio, ma il rischio di eventi vascolari maggiori che si presentano nel 30-50% dei casi entro 7 anni dalla diagnosi. L’associazione di antiaggreganti non è raccomandato, ma può essere utile in coloro che sono stati sottoposti a bypass (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Gli anticoagulanti non sono utilizzati se non in casi selezionati (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 6) Statine. Utili indipendentemente dai valori di colesterolo (vedi cap 69 par 4) e ACE-inibitori (vedi cap 25) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 7) Vasodilatatori. La loro azione, al pari della simpaticectomia, è principalmente rivolta alla circolazione cutanea e non a quella muscolare, quindi nella claudicatio sono inefficaci. Durante l’attività fisica i vasi vengono dilatati già al massimo dai metaboliti del muscolo ischemico, prima ancora che compaia claudicatio. Nessun vasodilatatore si è dimostrato capace di aumentare il flusso di un arto ischemico durante l’esercizio. Effetti collaterali: vampate di calore, prurito, ipotensione, riacutizzazione di ulcere peptiche. Questi farmaci non sono soltanto inefficaci ma anche dannosi.

302

33. Malattie vascolari

8) Miscellanea: molti farmaci con diversi meccanismi di azione vengono proposti in alternativa ai «vasodilatatori», ma anche questi non sembrano avere maggiore efficacia.  Cilostazolo Pletal cpr 100 mg Fripass cpr 50 mg e 100 mg Inibitore delle Fosfodiesterasi III (vedi cap 28 par 2) e antiaggregante. Approvato dalla FDA, è considerato il farmaco più efficace (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Dosaggio: 100 mg 30 min prima di colazione e cena (i cibi ad alto contenuto in grassi ne riducono l’assorbimento) (Kullo, Current Therapy 2018). Ottiene miglioramenti nel 40-80% dei casi con aumento del 50% della distanza di comparsa della claudicatio in 3-6 mesi. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’Eritromicina, Omeprazolo, Claritromicina, Fluoxetina, Diltiazem, Ketoconazolo e Itraconazolo (Kullo, Current Therapy 2018). Effetti collaterali significativi nel 20% dei pazienti: cefalea, palpitazioni, diarrea, capogiri, tachicardia, tossicità cardiovascolare. Controindicazioni: scompenso cardiaco (Anderson, JACC 61, 1555; 2013).  Pentoxifillina Trental cf 400-600 mg, f ev 100 mg. Determinerebbe un aumento dell’AMP ciclico degli eritrociti, un’aumentata flessibilità della membrana degli stessi, una diminuzione della viscosità e dell’aggregazione piastrinica. Da impiegare in associazione all’esercizio fisico e alla sospensione del fumo nei pazienti non chirurgici. Efficacia nel 15% dei casi con un aumento modesto (10%) della distanza di comparsa della claudicatio. Considerato come alternativa al Cilostazolo (Anderson, JACC 61,1555;2013). Effetti collaterali rari: nausea, vomito, vertigini, cefalea, agitazione, disturbi del sonno e cefalea. La Cimetidina e la Ciprofloxacina ne possono ridurre il metabolismo. Dosaggio: 200-400 mg tre volte/die nel primo mese e 400 mg tre volte/die successivamente (Anderson, JACC 61, 1555; 2013).  Naftidrofurile Praxilene cpr 200 mg, cf 100 mg. Impiegato alle dosi di 100-200 mg tre volte/die, in caso di claudicatio intermittente (Layden, BMJ 345: e4947;2012). Efficacia relativa. Effetti collaterali: nausea, dolore epigastrico, rash, danno epatico. Indicato come prima scelta secondo le linee guida NICE, con rivalutazione dopo 3-6 mesi (Peach, BMJ 345, e5208; 2012).  Altri farmaci impiegabili sono il Ginkgo Biloba 120-160 mg/die (vedi prontuario erboristico), Arginina 3 g/8h, Levocarnitina 1-2 g/12h. 9) Terapia chirurgica: Oggi l’angioplastica (vedi cap 25) è, quando possibile, di prima scelta e l’intervento chirurgico viene riservato ai pazienti non altrimenti trattabili (Kullo, Current Therapy 2018), in caso di segni di perdita di tessuto, esordio improvviso o peggioramento dei sintomi. Buoni risultati nei casi con lesioni prossimali, circoscritte e con un buon run off (Feldman, Current Therapy 2013). Tab. 33.1.1

Indicazioni al trattamento chirurgico (Curci, The Wash. Manual of Surg. 2005)

 disturbi trofici

 embolie periferiche

 dolori a riposo

 sintomatologia progressiva

 claudicatio invalidante

 gangrena

Il bypass aorto-bifemorale ha una pervietà a 10 anni nel 90% dei casi mentre quello femoro-popliteo ha una pervietà solo nell’85% a 5 anni (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Per gli axillo-bifemorali la pervietà a 5 anni è del 60-80%, riservato quindi ai pazienti ad alto rischio con minore aspettativa di vita (Layden, BMJ 345: e4947;2012). Endoarterectomia in casi selezionati (Kullo, Current Therapy 2018). La Simpaticectomia, la stimolazione midollare e l’uso di prostanoidi è poco efficace e viene riservata ai casi con disturbi trofici non altrimenti trattabili.

33. Malattie vascolari

303

2. MORBO DI BUERGER Sospensione assoluta del fumo, il 90% dei pazienti che smettono evitano future amputazioni. Evitare traumi, esposizione al freddo, infezioni locali e farmaci tipo β bloccanti o derivati ergotaminici.  Terapia medica: vedi par prec. Il 40% dei pazienti presenta il fenomeno di Raynaud (vedi par 4).  Antinfiammatori, sia Cortisonici (vedi cap 13) sia non steroidei tipo Aspirina, Indometacina (vedi cap 3).  Prostaglandine, tipo Iloprost Endoprost o Alprostadil Alprostar (vedi cap 20). Sarebbero utili per eliminare le manifestazioni vasospastiche a favore dei circoli collaterali. I sintomi si riducono, ma non è certa la riduzione delle amputazioni.  Sotto studio il fattore di crescita vascolare endoteliale.  Simpaticectomia per ridurre le manifestazioni vasospastiche associate e favorire i circoli collaterali e ridurre i dolori. 

3. EMBOLIA DEGLI ARTI La terapia chirurgica, consistente in Embolectomia con catetere di Fogarty, è il trattamento di elezione e non ha controindicazioni dato che può essere fatto anche in anestesia locale. I risultati ottenuti sono di molto superiori a quelli ottenibili con la terapia medica conservativa. Di grande importanza è la precocità di questo trattamento, infatti dopo 6-8h di ischemia completa la possibilità di successo diminuisce notevolmente e una volta che si è instaurata una necrosi tissutale c’è il rischio, rivascolarizzando l’arto, di una sindrome di rivascolarizzazione con possibile insufficienza renale acuta secondaria.  Trattamento della malattia di base (es stenosi mitralica embolizzante). Nel 90% dei casi è presente una fibrillazione atriale.  Caso per caso il terapeuta valuterà la possibilità di instaurare una terapia anticoagulante o fibrinolitica o antiaggregante. La terapia ­fibrinolitica (vedi cap 10) è efficace nel 50-80% dei casi, purché sia iniziata entro 48h dall’insorgenza. È indicata solo se la chirurgia è controindicata e non vi sono controindicazioni al suo impiego (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). Nel caso di trombosi, subito Eparina (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Dato che la chirurgia ha risultati scadenti e il paziente ha circoli collaterali, la fibrinolisi è di prima scelta (con efficacia nel 50-80% dei casi) mentre nel caso di embolia è di seconda scelta rispetto alla chirurgia. La rivascolarizzazione endovascolare con fibrinolisi si è dimostrata efficace. Da effettuare entro 12 ore dall’insorgenza dell’ischemia o entro 2 settimane dalla comparsa di sintomi (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Da evitare in caso di arto non vitale, in presenza di infezioni o di controindicazioni alla trombolisi. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 10. Utile, in alcuni casi, la tromboembolectomia percutanea in aspirazione con attenta osservazione postoperatoria per la possibilità di riperfusione incompleta dell’arto. Dopo la procedura utilizzare l’Eparina. Utili, in caso di vasospasmi, vasodilatatori come nitrati o papaverina. Nel caso di rivascolarizzazioni tardive (> 6h) associate a necrosi vi è il rischio di sindrome da rivascolarizzazione, legata alla sindrome compartimentale, rabdomiolisi con conseguente mioglobinuria e insufficienza renale acuta con iperpotassiemia. In tali casi è consigliabile aspirare e lavare i primi 500 mL reflui dall’arto rivascolarizzato, forzare la diuresi e somministrare bicarbonato. Nei casi più gravi utile la fasciotomia chirurgica al fine di prevenire danni neurologici o a carico dei tessuti molli. 

4. FENOMENO E MORBO DI RAYNAUD  Per approfondire Goundry, BMJ 344, 289; 2012

304

33. Malattie vascolari

Rassicurare il paziente sulla natura funzionale del disturbo. Ricerca ed eventuale rimozione delle cause (in caso di fenomeno di Raynaud), es costa cervicale, l’uso di martello pneumatico ecc.  Evitare l’esposizione al freddo (è indubbiamente il provvedimento terapeutico più efficace), il fumo, i β bloccanti, i contraccettivi orali, i derivati ergotaminici e gli agonisti dei recettori della Serotonina.  Manovre proposte sono mettere le mani sotto le ascelle, perché di solito più calde, oppure sollevare le braccia poco sopra le spalle e ruotarle, facilitando per forza centrifuga la diffusione del sangue in periferia (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). Evitare di portare buste della spesa per le impugnature perché riducono la vascolarizzazione delle dita (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  

Terapia farmacologica

Calcioantagonisti, sono i più impiegati (vedi cap 5): Nifedipina 10-20 mg/8h, Amlodipina 5-20 mg/die.  Nitroglicerina in pomata all’1%, localmente ogni 8 ore, in associazione alla terapia simpaticolitica specie in caso di ulcere (vedi cap 25).  Inibitori della fosfodiesterasi 5: Sildenafil, Tadalafil e Vardenafil sembrano efficaci (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Antiossidanti: N-acetilcisteina sembra utile.  α bloccanti tipo Doxazosin (vedi cap 32).  Gli ARB sembrano utili ma non gli ACE-inibitori.  Sembra che l’eradicazione dell’Helicobacter pylori riduca gli attacchi ma è da confermare.  Antiagonisti del recettore dell’endotelina, come il Bosentan, sono consigliati nei casi refrattari ai calcioantagonisti e alle prostaglandine (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Prostaglandine ev per i casi più gravi di ulcerazioni. Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min o Alprostadil 0,1-0,4 µg/Kg/min o Iloprost 0,5-2 ng/Kg/min, tutti per 6-24h per 2-5 gg.  Sembra utile il Gingko Biloba (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Sotto studio la tossina botulinica e gli ISRS .  Le statine sembrano utili (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Simpaticectomia periferica ma non cervicale da riservare ai casi con gravi disturbi trofici, che non rispondono ai provvedimenti sopra citati, perché è gravata da un’alta percentuale di recidive. 

5. ANEURISMA DELL’AORTA ADDOMINALE  Per approfondire Metcalfe, BMJ 342, 1384; 2011

Consigliabile uno screening negli uomini > 65aa, dove è presente nel 5-7%, soprattutto se fumatori o ex fumatori, meno evidenti i vantaggi nelle donne (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011) o nei pazienti >60 aa, con familiarità per aneurismi (Neschis, Current Therapy 2018). La prognosi e quindi l’indicazione chirurgica sono in funzione del diametro trasverso (normale è ≈ 2 cm, > 3 cm è aneurismatica) JAMA http://com4pub.com/ e dalla rapidità di crescita (Metcalfe, BMJ 342, 138; qr/?id=291 2011). La rottura a un anno è dell’1% per gli aneurismi del diametro < 5 cm, tra 5-6 cm del 6%, per quelli compresi tra 6 e 7 cm del 20%, per quelli di 7-8 cm del 30%, > 8 cm del > 40% (Neschis, Current Therapy 2018). In 5 anni si rompono il 25% degli aneurismi con diametro < 6 cm, il 35% di quelli < 7 cm ed il 75% di quelli > 7 cm. L’unico fattore di rischio, perché aumenta la velocità di crescita, è il fumo (Neschis, Current Therapy 2017), associato con il deterioramento delAspetti Clinici 33.5.1

305

33. Malattie vascolari

le proprietà elastiche dell’aorta (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011). Utile il controllo dei valori pressori. I β bloccanti non sembrano avere un effetto particolarmente protettivo sull’espansione aneurismatica e, per gli effetti collaterali, hanno bassa compliance, consigliati solo in casi selezionati (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Sembrano utili le statine e l’Aspirina. Indicato il trattamento chirurgico per gli aneurismi toracico o toracoaddominale se > 6 cm , e per gli aneurismi addominali infrarenali se > 5,5 cm o > 5,2 cm se ad alto rischio di rottura come nelle donne (Neschis, Current Therapy 2017). Nei casi con diametro tra 4.0-5.4 cm sono consigliati controlli almeno ogni 6-12 mesi (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Negli aneurismi iliaci l’indicazione chirurgica è > 3 cm. Negli interventi chirurgici d’elezione la mortalità operatoria è del 2-5% per il tratto addominale e sale al 5-10% per il tratto toraco-addominale, con rischio di paraplegia nel 5-15%. Un’eventuale patologia coronarica o carotidea, associata in oltre l’80% dei casi, andrà investigata e trattata prima dell’aneurismectomia. Un’eventuale patologia ostruttiva delle renali o delle mesenteriche, associata nel 20% dei casi, andrà trattata contestualmente. In interventi d’urgenza, tenendo presente che solo il 48% arriva vivo in ospedale, la mortalità chirurgica è > 80% (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Utile l’impiego di endoprotesi inserite per via percutanea in anestesia epidurale perché la mortalità a breve e medio termine è ridotta rispetto alla chirurgia tradizionale, ma andrebbe eseguito preferibilmente in centri con alti volumi (> 50 pazienti anno) (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Il 6%/anno dei casi richiedono reintervento per migrazione, non perfetto funzionamento (endoleak, raccolte ematiche fra protesi e aneurisma), occlusioni (es art. ipogastrica con ischemia pelvica in caso di circoli collaterali controlaterali), inginocchiamenti o trombosi. Alcuni endoleak possono risolversi spontaneamente durante i primi 6 mesi. Per un corretto posizionamento occorre che la parte prossimale abbia un diametro di 18-28 mm, una lunghezza > 15 mm e angolo dell’aorta con l’aneurisma < 45°. Nel 5% dei casi si può verificare una “endotension” cioè una crescita dell’aneurisma anche in assenza di un endoleak. Tab. 33.5.1 Tipo I Tipo II Tipo III

Tipo IV

Endoleaks

e

Legato ai punti di aggancio prossimali o distali Causato dal flusso retrogrado (Es art. lombari, mesenteriche inf., renali accessorie, ipogastrica) Legata all’integrità del device o alla separazione dei sistemi modulari o all’inadeguata sovrapposizione dei 2 stents o mancata adesione per crescita dell’aneurisma Legata alla porosità o ai buchi di sutura del Dacron

Prognosi >80% si chiudono entro 6 mesi se persistenti → trattamento 20-30% si risolvono spontanea mente, intervento solo se c’è crescita dell’aneurisma Intervenire subito

Se persistono oltre 48h sono considerati tipo III

6. ANEURISMA DISSECANTE DELL’AORTA  Per approfondire Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011

È una delle più gravi patologie a carico dell’aorta. Gli aneurismi dell’aorta ascendente possono rompersi o dissecarsi. Il rischio di dissezione anno è del 5% se > 5,5 cm e dell’8% se > 6 cm (Neschis, Current Therapy 2018). Indicazione all’intervento preventivo è un diametro > 5,5 cm, > 5 cm in caso di altra patologia cardiaca o valvola aortica biscupide e > 4,5 cm in caso di Marfan (Mahapatra, Current Therapy 2010). Indicazione all’intervento sull’aorta toracica discendente nei diametri > 6 cm. Oggi viene impiegata la classificazione della Stanford University che, indipendentemente dalla porta di ingresso della dissezione, ne prevede 2 tipi, A e B; in base al tipo

306

33. Malattie vascolari

di dissezione cambia l’approccio terapeutico. La terapia dell’ipertensione (vedi cap 32), volta a mantenere una pressione media di 60-75 mmHg, resta comunque fondamentale per entrambi. Tipo A (coinvolgente l’aorta ascendente): la mortalità con solo terapia medica è molto elevata (50% nelle prime 48h, 75% nelle prime 2 settimane e 90% entro il primo mese), si ricorre quindi abitualmente all’intervento in emergenza (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). I β bloccanti ev per brevi periodi possono ritardare un’eventuale rottura, in alternativa calcioantagonisti o sodio nitroprussiato. Abitualmente l’intervento consiste nella riparazione dell’eventuale insufficienza aortica e nella sostituzione della sola aorta ascendente, ha lo scopo di rimuovere soltanto le 3 cause più frequenti di morte: l’insufficienza aortica acuta, l’occlusione coronarica e la rottura intrapericardica. Nell’85% dei casi non è coinvolta solo l’aorta ascendente per cui, sostituendo solo l’aorta ascendente, si esegue un intervento palliativo che trasforma una dissezione del tipo A in una del tipo B a miglior prognosi. Tipo B (non coinvolgente l’aorta ascendente): in questo caso si preferisce la terapia medica ipotensiva, in particolare β bloccanti, o i calcioantagonisti come 2a scelta, puntando a una pressione sistolica < 100 mmHg con risultati simili a quelli ottenibili con l’intervento chirurgico (mortalità 20-40%) (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Preferibili le endoprotesi inserite per via percutanea, che stanno divenendo il trattamento di scelta. Nel 50% dei casi il paziente viene intubato e mantenuto in respirazione artificiale per 5-7 gg. L’intervento chirurgico, che si esegue nel 15% dei casi, viene riservato alle complicanze: ischemia di un vaso viscerale, dolori persistenti nonostante terapia, ipertensione refrattaria da pseudocoartazione, rottura ecc. Nel caso di ischemia di un arto inferiore è preferibile un semplice bypass extra-anatomico femoro-femorale senza intervenire sulla dissezione stessa. Nei tipi B cronicizzati, in cui tendono ad aumentare le dimensioni aneurismatiche, si può ipotizzare un intervento chirurgico aperto o forse meglio endoprotesico in elezione (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Consigliabile comunque in tutti i casi la terapia antiipertensiva con target <80/120 mmHg e RMN di follow up stretto soprattutto nel primo anno (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Rottura traumatica dell’aorta: 80% non arriva in ospedale, dei restanti il 50% muore entro 24h e il 25% in 2 sett. Trattamento chirurgico o endoprotesico è fondamentale, accompagnato da una terapia ipotensiva.

7. VARICI Aspetti Clinici 33.7.1



Per approfondire Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011

Evitare tutti quei farmaci che possono favorire l’insorgenza (es i contraccettivi).  Consigliare calo ponderale e una moderata attività fisica. Evitare la stazione eretta prolungata. Sollevare gli arti sopra il livello del cuore 3-4 volte/die per 30 min. JAMA  Supporti elastici: calze elastiche (15-60 mm Hg) http://com4pub.com/ qr/?id=292 fino al ginocchio escluso o stivali elasticizzati, rappresentano il miglior trattamento non chirurgico, anche se la compliance va dal 35 al 70%. Pressioni ≤ 30 mmHg sono utili per l’edema, > 30 mmHg anche per le ulcere e quando l’ulcera guarisce le calze dovrebbero essere portate a vita.  In caso di edema: dieta iposodica e diuretici.  In caso di ulcera trofica: riposo assoluto a letto. Il 50% richiede interventi più aggressivi come il trapianto di cute o chirurgia dell’insufficienza venosa. Sconsigliati agenti topici e antibiotici per lunghi periodi.  Fleboprotettori: vengono largamente impiegati, anche se la loro azione sulle vene varicose è praticamente nulla.  Sclerosanti: non tutti gli Autori sono concordi sul loro uso, tuttavia q ­ uando 

33. Malattie vascolari

307

vengono impiegati devono rap- Fig. 33.7.1    Pressione intravenosa a riposo e durante deambulazione presentare un completamento dell’intervento chirurgico e non (Pack, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) un atto alternativo, anche se oggi vengono utilizzate più frequentemente tecniche mininvasive, come la scleroterapia eco-guidata con schiuma. Recentemente, la FDA ha approvato una formulazione in schiuma iniettabile dell’agente sclerosante Polidocanolo Varithena (non disponibile in Italia) per il trattamento delle vene incompetenti e delle varici visibili del sistema della vena grande safena (The Med. Letter 20; 2015). I rischi associati all’uso del Polidocanolo sono rappresentati da trombosi, ematoma, dolore nel sito di iniezione; nel caso di stravaso potrebbe osservarsi ischemia, necrosi o gangrena. Uso vietato in gravidanza (The Med. Letter 20; 2015).  Terapia chirurgica: viene oggi personalizzata e diversificata caso per caso. Di 1a scelta l’ablazione endovenosa con radiofrequenza o con laser della safena (Marsden, BMJ 347, f4279; 2013). Disponibile inoltre una procedura che utilizza un catetere eco-guidato per iniettare un adesivo di cianoacrilato nella vena al fine di sigillarla (The Med. Letter 20; 2015). Queste tecniche sono normalmente associate a una rapida ripresa e a un numero di complicanze inferiore rispetto alla chirurgia convenzionale, che prevede la legatura e lo stripping della vena (The Med. Letter 20; 2015). Le indicazioni sono: dolori disabilitanti, tromboflebiti superficiali recidivanti e alterazione della cute. Sotto studio lo stent delle vene iliache.

8. TROMBOFLEBITI E FLEBOTROMBOSI Nelle flebiti superficiali le strategie terapeutiche Aspetti Clinici 33.8.1 devono includere sollievo sintomatico, limitazione dell’estensione della trombosi e, molto importante, riduzione del rischio di embolia polmonare (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Verrà incoraggiata la deambulazione, risulteranno utili i FANS e i supporti elastici a compressione graduata mentre gli anticoagulanti JAMA non sono necessari. Abitualmente si ha risoluzione in http://com4pub.com/ 7-10 gg. L’uso profilattico di Fondaparinux per 45 gg qr/?id=293 sembra essere una valida opzione terapeutica; non ci sono tuttavia sufficienti evidenze per definirne l’uso come linea guida (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Tuttavia, se il trombo si estende alle giunzioni safeno-poplitee, può essere indicato l’uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Dato che il 30% delle tromboflebiti superficiali degli arti inferiori non trattate si associa a una trombosi profonda e il 2-4% a una embolia polmonare, può essere opportuno, nei casi che durano oltre 2 settimane o che recidivano, legare o asportare in anestesia locale la vena interessata. L’intervento chirurgico può essere una scelta se l’anticoagulazione è controindicata o non tollerata, ma può aggravare il rischio di tromboembolismo venoso.  Nelle flebiti profonde si potrà permettere la deambulazione non prima di 3-5 gg o 10-14 gg se pelvica, quando il trombo è ormai adeso, i sintomi locali nettamente migliorati o scomparsi, non è più presente edema ed è stata iniziata la terapia anticoagulante. Alcuni Autori mobilizzano molto più precocemente, dopo aver posto delle fasciature compressive. 

308

33. Malattie vascolari

 Riposo è consigliabile sempre, tranne nelle forme superficiali. Il paziente potrà camminare ma dovrà, tuttavia, evitare la posizione in piedi o seduta con arto declive. Se c’è edema, le gambe andranno tenute sollevate, con le ginocchia flesse di 20º per evitare ostruzione della vena poplitea.  Impacchi caldo-umidi.  Antinfiammatori (vedi cap 3). Sono particolarmente utili nelle forme superficiali dove non sono indicati i dicumarolici. Prevalentemente usati a scopo sintomatico, riducono l’estensione di tromboflebite superficiale e la sua ricorrenza, ma non hanno alcun effetto sull’incidenza di tromboembolia venosa (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Es: Voltaren 2-3 cps o supp die o Feldene 20 mg/die.  Diuretici (vedi cap 9). Da usare solo in caso di edema.  Anticoagulanti (vedi cap 10). Riducono dell’80% il rischio di embolia polmonare, di estensione del trombo e di recidive. Le Eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1) sono di scelta perché sono altrettanto efficaci, provocano in minor misura trombocitopenie e sono più maneggevoli. Utile è l’Eparina alla dose di 80 U/Kg seguita da 18 U/Kg/h per 7-10 gg mantenendo il PTT a valori pari a due volte la norma e associata dopo 2-5 gg ai dicumarolici, da continuare per 6 mesi se si tratta del primo episodio, per 12 mesi se è il secondo e a vita se si tratta del terzo episodio. L’INR target è di 2-3; sembrano efficaci anche valori di 1,5-2, anche se non tutti concordano. Non lisano i trombi ma ne interrompono la propagazione (Wakefield, Current Therapy 2018). Nel caso di stati Trombofilici (vedi cap 49 par 5) è probabilmente preferibile una terapia per tutta la vita. Il Fondaparinux, di recente introduzione, è efficace nel ridurre i sintomi di tromboflebite superficiale, così come nel ridurre il rischio di estensione tromboflebite superficiale (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Non ci sono confronti diretti sulla superiorità del Fondaparinux con l’eparina a basso peso molecolare per cui non ci sono raccomandazioni solide per quanto riguarda la durata del trattamento e l’efficacia a lungo termine della terapia anticoagulante nei pazienti con isolati tromboflebite superficiale (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). I Fibrinolitici favoriscono la lisi del trombo e sono indicati nel 10% dei casi con risposta positiva nel 50%. Sono indicati nei casi più impegnati, tipo la flegmasia cerulea dolens e la trombosi ascellare da sforzo purché in pazienti < 60 anni, a basso rischio di emorragie, con sintomi da meno di una settimana dato che non c’è certezza che la dissoluzione del trombo migliori i risultati a distanza. Es rTPA 5-10 mg seguiti da 0,05 mg/Kg/h al primo episodio di trombosi profonda ed entro 7 giorni dall’insorgenza. Date le numerose controindicazioni la loro utilità è relativa dato che non vi sono prove che siano più efficaci dei dicumarolici nel prevenire le embolie polmonari e nel ridurre le sindromi post-flebitiche, non tutti concordano ritenendo che realizzano solo una riduzione delle sequele. Nel caso di trombosi ileo-femorali sembra utile la somministrazione direttamente a livello del trombo. Sospendere se dopo 24h non ci sono risultati.  Trombectomia. Viene eseguita in caso di trombosi ileo-femorale se i fibrinolitici sono controindicati. Dà risultati deludenti (risultati positivi solo nel 50% dei casi) anche se fatta entro 2 giorni, sarebbe meglio entro 24h dall’insorgenza dei sintomi e se seguita da una terapia anticoagulante ben condotta. Associando alla Trombectomia la creazione di una fistola arteriosa, per aumentare il flusso, forse si hanno risultati migliori. Indicazioni: solo i casi più gravi, come la phlegmasia caerulea dolens e alba dolens con pericolo di gangrena.  Ombrello cavale (vedi cap 37). Può essere utile quando gli anticoagulanti sono controindicati o nelle recidive. I risultati a breve termine sono positivi ma a 2 anni non offre vantaggi. Utili filtri temporanei (< 14 gg) in situazioni a rischio reversibile.  Nei casi di edema importante sottofasciale con disturbi trofici è indicata la Fasciotomia.  Quando il paziente, dopo una tromboflebite profonda degli arti inferiori,

309

33. Malattie vascolari

inizia ad alzarsi, deve munirsi di supporti elastici a compressione graduale (da portare per 6-24 mesi) e nei casi più gravi di stivaletti di colla di zinco (da portare per 20 gg) che riducono l’incidenza della sindrome post-flebitica.  Profilassi secondaria. Nel caso faccia seguito all’episodio acuto una sindrome post-flebitica, il paziente dovrà prestare particolare cura all’igiene della cute, evitare traumi, evitare la stazione eretta per quanto possibile, fare uso di supporti elastici fino al ginocchio, eventualmente diuretici e dicumarolici per 6 mesi e in caso di recidive per 12 mesi o per tutta la vita. Mantenere l’INR tra 2 e 3 è preferibile rispetto a 1,5-1,9. Il 25% delle trombosi femoropoplitee determina delle embolie polmonari asintomatiche. Un’eventuale legatura della vena femorale sotto l’origine della profonda è abitualmente ben tollerata grazie al circolo collaterale. I risultati della terapia chirurgica sono spesso deludenti. Le ulcere varicose trofiche, che rappresentano l’80% delle ulcere degli arti inferiori, vengono trattate con i presidi sopra ricordati, igiene locale, arto elevato di notte e supporti elastici (vedi par 7), ma è stato anche proposto il fattore di crescita ricombinante piastrinico Becaplermin in gel allo 0,01% Regranex (non in commercio in Italia), il Metronidazolo gel, la Mupirocina locale e per os Pentoxifillina Trental 800 mg/8h. Sistemi di compressione multicomponenti sono più efficaci se applicati per 24h/die (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Nessun tipo di medicazione della ferita mostra una particolare superiorità (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Nei casi più gravi si può ricorrere a patch di pelle umana allogenica fatti con cheratinociti e fibroblasti. Quando è presente un’insufficienza venosa superficiale, 40% dei casi, è consigliata la safenectomia o la scleroterapia. A guarigione avvenuta è consigliata una terapia compressiva per evitare recidive.

9. TROMBOSI VENOSA DEL VIAGGIATORE Ricordare che la sintomatologia di solito inizia, non durante il viaggio, ma 3 gg dopo e anche fino a 2 sett dopo (Giangrande, Current Therapy 2010). L’incidenza è di 0,4 casi / milione di passeggeri per viaggi di oltre 5.000 Km e 5 casi/milione di passeggeri per quelli di oltre 10.000 Km o viaggi di 4-8h senza scalo (Chary, Current Therapy 2010). L’immobilità favorisce la stasi nelle vene profonde delle gambe, sono quindi consigliabili esercizi fisici degli arti inferiori e, appena possibile, camminare almeno ogni 30-60 min. Indossare scarpe comode ed evitare costrizioni alle gambe. Utili calze graduate anche sotto il ginocchio (Chary, Current Therapy 2010). Non accavallare le gambe. Bere abbondantemente, contenere l’ingestione di alcool e sedativi (Chary, Current Therapy 2010). Se sono presenti fattori di rischio (età > 50 anni, obesità con BMI >30, gravidanza, carcinomi, trombofilie, policitemia, chirurgia recente ecc) sono consigliati i collant (20-30 mmHg). Nel caso di terapie ormonali, infarti recenti è consigliabile dell’Aspirina, anche se non tutti la ritengono sufficiente. Nel caso di precedenti episodi sono consigliate le eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10). Episodi di trombosi possono controindicare terapie anticoncezionali o ormonali sostitutive nel futuro.

10. TROMBOSI DELLA VENA SUCCLAVIA Rappresenta l’1-2% di tutte le trombosi venose. Può essere correlata a uno sforzo, traumi, stati ipercoagulativi, inserimento di cateteri o pace-makers, infezioni, stasi cardiaca o sindrome nefrosica. Terapia iniziale: eparine a basso peso molecolare e Fondaparinux per 5gg e fino a un INR >2 per 2gg consecutivi. I risultati possono essere migliorati con l’associazione dei dicumarolici nei primi 5-7 gg. In alcuni casi si rende necessaria l’asportazione della prima costa comprimente la vena.

11. LINFEDEMA 

Trattamento compressivo con calze elastiche (20-30 mm Hg) durante il giorno (raramente risulta utile), sollevare di 20° le gambe la notte, fisioterapia con drenaggio linfatico manuale.

310

33. Malattie vascolari

Terapia medica: diuretici (vedi cap 9), scarsamente efficaci a causa dell’elevata concentrazione di proteine nei liquidi interstiziali. Il Benzopirone può risultare efficace nel caso di filariosi forse perché determina un aumento dell’attività dei macrofagi e il riassorbimento extralinfatico delle proteine interstiziali.  Il trattamento chirurgico con anastomosi linfatico-venose eseguite con tecnica microchirurgica ha sostituito le altre tecniche, ma ha solo uno scopo funzionale e non estetico e viene riservato ai casi più gravi. 

12. SINDROME DI KAWASAKI  Per approfondire Harden, BMJ 349, g5336; 2014

Vasculite infiammatoria acuta delle arterie di medio calibro, colpisce prevalen-

temente bambini dai 6 mesi ai 5 anni, ma può presentarsi in qualsiasi età. Caratterizzata da febbre e rash cutaneo, Aspetti Clinici 33.12.1 congiuntivite, interessamento della mucosa orale e delle estremità, linfoadenoNHS http://com4pub.com/qr/?id=289 patia, con guarigione spontanea entro 6 CDC http://com4pub.com/qr/?id=290 giorni nell’80-90% dei casi, nel restante 10-20% determina lesioni coronariche; di queste il 50% regredisce in 5-18 mesi mentre per l’altro 50% si sviluppano dilatazione delle arterie coronariche che possono evolvere in aneurismi nel 25%. Questi possono andare incontro a trombosi acuta o guarire dando esiti di stenosi e cardiopatia ischemica a distanza di mesi o anni e possibili complicanze come versamento pericardico, insufficienza valvolare o insufficienza cardiaca. L’inizio precoce (< 10 gg) della terapia può cambiare notevolmente la prognosi (Harden, BMJ 349, g5336; 2014). Nelle fasi acute può essere utile l’Aspirina (80 mg/Kg/die nella fase acuta poi 3-5 mg/Kg fino a un ecocardiogramma normale o a 6 sett) (Chary, Current Therapy 2010) anche se non riduce le complicanze coronariche. Il trattamento con immunoglobuline rappresenta la terapia di elezione: ad alte dosi (2 g/Kg in un’unica infusione) entro 10 gg dall’esordio sembrano ridurre l’incidenza di lesioni coronariche. Ulteriori 2 g/Kg di immunoglobline nei bambini che rimangono febbrili nelle 36h dopo la prima somministrazione. Nei casi che non rispondono si potrà ricorrere alla Plasmaferesi o ai cortisonici nei casi più severi o complicati, sebbene vi siano dati contrastanti sulla loro utilità. È consigliabile una terapia antiaggregante a base di Aspirina o dicumarolici per aneurismi di diametro > 6,5 mm. Talvolta utile un’angioplastica o un bypass coronarico.

13. EMANGIOMA INFANTILE Il Propranololo sembra bloccare la crescita e causare una rapida involuzione degli emangiomi infantili deturpanti o pericolosi per la vita (The Med. Letter 1376; 2012). Il meccanismo di azione non è chiaro (The Med. Letter 1376; 2012). Approvato dalla FDA e in Europa con il nome di Hemangiol fl os 3,7 mg/ml (The Med. Letter 1447; 2014). Dose: nei bambini da 5 settimane a 5 mesi 0,6 mg/kg/12h con un intervallo di almeno 9 ore tra una somministrazione e l’altra; la dose può essere aumentata dopo una settimana a 1,1 mg/kg/12h. Dopo 2 settimane di trattamento, il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino a una dose di mantenimento di 1,7mg/kg/12h da continuare per 6 mesi (The Med. Letter 1447; 2014). Effetti collaterali scarsi, l’ipoglicemia rappresenta l’effetto indesiderato più grave; può causare broncospasmo per cui è controindicato nei bambini asmatici (The Med. Letter 1447; 2014). Gli emangiomi infantili complicati vengono trattati con corticosteroidi per via sistemica. L’inferferone alfa e la Vincristina rappresentano delle alternative (The Med. Letter 1447; 2014).

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA (BPCO)

34

 Per approfondire Decramer, Lancet 379, 1341; 2012; Drug and Therapeutics Bulletin, BMJ 342, c7207; 2011; Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010

Rappresenta la quarta causa di morte dopo le malattie cardiovascolari, i tumori e le malattie cerebrovascolari (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). È considerata più di una patologia polmonare avendo effetti sulla funzione cardiovascolare, un aumentato rischio di cancro del polmone, di sindrome metabolica, osteoporosi, cachessia e depressione. È una patologia che si può prevenire (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). La causa principale è il Aspetti Clinici 34.0.1 fumo di sigaretta (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). NHS http://com4pub.com/qr/?id=295 CDC http://com4pub.com/qr/?id=296 Di solito rappresenta lo stadio terminale di 3 diverse malattie:  Asma bronchiale (vedi cap 35)  Enfisema  Bronchite cronica (vedi cap 39 par 6).

Terapia

La terapia punta a ridurre i sintomi, aumentare la resistenza all’esercizio, migliorare la qualità della vita, ridurre la progressione della malattia, prevenire e trattare le complicanze e le esacerbazioni. Queste ultime possono essere definite moderate, se richiedono solo un trattamento farmacologico con glucocorticoidi o antibiotici, e severe se richiedono il ricovero che può essere gravato dal 10% di mortalità (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). 1. Interruzione del fumo. Il 20% dei fumatori tende a sviluppare la malattia. Più del 90% dei pazienti è o è stato un fumatore e l’astensione assoluta dal fumo è di primaria importanza, essendo l’unica terapia efficace nel modificare la malattia e la più efficace nell’aumentare la sopravvivenza (The Med. Letter 21;2020), infatti il peggioramenAspetti Clinici 34.0.2 to annuo è 3 volte più rapido nei fumatori. La cessazione del fumo rappresenJAMA http://com4pub.com/qr/?id=297 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=298 ta quindi il più importante sistema di prevenzione primario, secondario e terziario (Rennard, Lancet 385, 178; 2015). Il fumo di sigaretta rappresenta un importante fattore di rischio modificabile per molte patologie: raddoppia il rischio di attacco cardiaco, aumenta di 10 volte il rischio di carcinoma polmonare, aumenta di 7 volte il rischio di carcinoma della gola, bocca, esofago, colon, prostata, pancreas, reni, vescica e cervice, triplica il rischio di stroke e di ulcera peptica, aumenta il rischio di osteoporosi e di 2-4 volte il rischio di fratture, aumenta di 4 volte il rischio di infezioni pneumococciche, raddoppia il rischio di cataratte, aumenta il rischio di morbo di Alzheimer, riduce la vita media di 5-8 anni. Dopo i 35 anni per ogni anno in cui si fuma si perdono 3 mesi di aspettativa di vita (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). La sua sospensione dimezza in 5 anni il numero di infarti rispetto ai fumatori. Interrompere di fumare aumenta le aspettative di vita anche se si smette dopo i 65 aa. Sospendere il fumo non è facile. Circa il 40% dei fumatori prova a smettere almeno una volta all’anno; di questi il 3-5 % riesce senza aiuto a non fumare dopo 6-12 mesi. Un consulto medico aumenta la ­p ercentuale di successo di due terzi e un trattamento intensivo raddoppia la possibilità di sospensione del fumo (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). L’impiego di alcolici aumenta il rischio di recidive. La riduzione del 50% delle sigarette fumate viene spesso compensata da tirate più profonde, questo non riduce il rischio cardiovascolare e polmonare ma forse riduce del 25% il rischio di sviluppare un tumore polmonare (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Dato che la nicotina è fisicamente e

312

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

psicologicamente una sostanza che crea dipendenza, il suo rimpiazzo al momento della sospensione del fumo può ridurre i sintomi. I sintomi d’astinenza iniziano in poche ore, hanno un picco in 2-3 gg e possono continuare per 2-4 sett.  Nicorette cerotti 5-10-15 mg/16h (inizialmente 15mg/die quindi 10 e infine 5mg/die) o gomme (2-4 mg da masticare lentamente in 20-30 min fino a un massimo di 60 mg/die) non durante o poco prima dei pasti (Corriveau, Current Therapy 2018), cpr e Nicorette-quick spray (8-40 spruzzate/die). Effetti collaterali delle gomme: singhiozzo, dispepsia e dolori alla mascella (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Precauzioni in presenza di patologie cardiache, ulcera peptica, diabete, ipertensione incontrollata, trattamenti per asma o depressione, gravidanza o allattamento, ipertiroidismo e feocromocitoma (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Trattamenti con il cerotto > 8 sett non sembrano avere una maggiore efficacia (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009).  Bupropione Zyban cpr 150 mg (vedi cap 15 par 4), inibitore della dopamina-noradrenalina. Approvato dalla FDA, alle dosi di 150 mg/die per 6 gg seguiti da 150 mg/12h per 7-12 sett (Corriveau, Current Therapy 2018). Riduce sia la voglia di fumare sia i sintomi di astinenza da nicotina.Attenua l’aumento di peso legato all’interruzione del fumo (The Med. Letter 1319; 2009). Controindicato in caso di epilessia, disordini dell’alimentazione e in corso di terapia con inibitori delle monoaminoossidasi (Zwar, BMJ 348, Tab. 34.0.1

Trattamento della BPCO1,2

Dispnea occasionale o altra sintomatologia. ≤ 1 riacutizzazione3 oppure oppure oppure

Ipratropio per via inalatoria al bisogno Beta2 agonista a breve durata d’azione per via inalatoria al bisogno LAMA LABA

Dispnea da moderata a grave o altra sintomatologia. ≤ 1 riacutizzazione3 Iniziale Sintomi gravi o persistenti

oppure

LAMA LABA LAMA + LABA

Dispnea occasionale o altra sintomatologia. ≥ 1 riacutizzazione4 Iniziale Ulteriori riacutizzazioni

oppure

LAMA LAMA + LABA ICS+LABA5

Dispnea da moderata a grave o altra sintomatologia. 1 riacutizzazione4 Iniziale Ulteriori riacutizzazioni

oppure oppure oppure oppure

LAMA LAMA + LABA ICS + LABA5 ICS + LABA + LAMA ICS + LABA + LAMA + roflumilast6 ICS + LABA + LAMA + azitromicina7

ICS = corticosteroide per via inalatoria; LABA = beta2 agonista a lunga durata d’azione per via inalatori; LAMA = agente antimuscarinico a lunga durata d’azione per via inalatoria. 1.  Adattata dalla Strategia globale per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione della BPCO, Iniziativa globale per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (GOLD) 2020. Disponibile all’indirizzo: http://goldcopd.org. Ultimo accesso: 27 agosto 2020. Dispnea a sintomi andrebbero valutati, rispettivamente, mediante i questionari mMRC (modified British Medical Research Council) e CAT (COPD Assessment Test). 2.  Gli anticolinergici e i beta2 agonisti a breve duratta d’azione possono essere aggiunti a qualunque regime per un sollievo acuto dei sintomi. 3. Riacutizzazione che non ha portato al ricovero ospedaliero. 4.  Almeno una riacutizzazione causa di ricovero ospedaliero o almeno due riacutizzazioni. 5.  Un’associazione ICS/LABA puÒ essere presa in considerazione come prima scelta per i pazienti con sovrapposizione asma/BPCO, livelli di eosinofili nel sangue ≥ 300 cellule/μ1 o livelli di eosinofili nel sangue ≥ 100 cellule/μl e ≥ 2 riacutizzazioni moderate 0 ≥ 1 ricoveri per riacutizzazioni. 6.  Nei pazienti con FEV1 < 50% del predetto e bronchite cronica. 7. O un altro macrolide. Considerare l’uso nei pazienti che non fumano al momento della cura.

313

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Tab. 34.0.2

Terapia per ogni stadio di BPCO

A rischio sinLieve tomi cronici FEV1/ esposizione FVC<70% a fattori FEV1³80% di rischio Con o senza spirometria sintomi normale

Sì

Moderata FEV1/ FVC<70 50% ≤FEV1 <80% con o senza sintomi

Seria FEV1/ FVC<70% 30% £ FEV1<50% con o senza sintomi

Molto seria FEV1/FVC<70% FEV1<30% o FEV1<50 predetto scompenso respiratorio cronico

Sì

Sì

Sì

Sì

Eliminare i rischi e vaccino antinfluenzale

Sì

Sì

Sì

Sì

Broncodilatatori a breve azione quando servono

Sì

Sì

Sì

Trattamento continuativo con 1 o più broncodilatatori a lunga azione + riabilitazione

Sì

Sì

Glucocorticoidi inalatori se vi sono riacutizzazioni

Sì

Ossigenoterapia a lungo termine se vi è scompenso respiratorio e considerare trattamento chirurgico

Tab. 34.0.3

Terapia inalatoria (O’Relly, BMJ 340; 3134; 2010) (BMJ 342, 7207; 2011)

Dispnea e limitazione agli esercizi

β agonisti o a breve termine

Esacerbazioni o persistenza dei sintomi

FEV1 > 50%

anticolinergici a lunga azione (LAMA) in sostituzione ai SAMA

persistenza delle esacerbazioni e dispnea

anticolinergici a breve azione (SAMA) FEV1 < 50%

β agonisti a lunga azione (LABA)

LABA + cortisonici inalatori (ICS) o LAMA se ICS controindicati

LAMA in sostituzione ai SAMA

LAMA + LABA + ICS

f7535; 2014).I due farmaci possono essere associati, ma il potenziamento di efficacia è dubbio (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008).  Vareniclina Champix cpr 0,5-1 mg. Antagonista parziale dei recettori nicotinici α4β2, agisce centralmente per alleviare le voglie e i sintomi di astinenza oltre a ridurre l’effetto gratificante del fumo. Molto promettente, al pari del Bupropione e della nicotina o addirittura superiore. Dosaggio 0,5 mg/die fino a 1 mg/12h per 2 sett, interrompere quindi di fumare e continuare la terapia per 12 sett (Corriveau, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: nausea, attenuata con l’assunzione del farmaco con i pasti, aumento del rischio di eventi cardiovascolari in cardiopatici; sono stati riportati episodi di agitazione, umore depresso, sintomi neuropsichiatrici, tra cui ideazione e realizzazione di suicidi, sebbene studi recenti non abbiano evidenziato una correlazione diretta con Vareniclina (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Non riduce l’aumento ponderale, è sconsigliato in gravidanza, nell’allattamento e in presenza di insufficienza renale (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008).  Gli antidepressivi triciclici tipo Nortriptilina o farmaci come la Clonidina o Citisina sono a volte impiegati, ma non sono approvati per questa

314

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

i­ndicazione dalla FDA e sono considerati di seconda scelta per gli effetti collaterali (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014).  Agopuntura e Ipnosi non si sono dimostrate utili (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007).  Utile seguire una dieta adeguata e un programma di attività fisica, soprattutto per i primi 6 mesi (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008), al fine di prevenire un eventuale aumento ponderale (80%), legato alla sospensione del fumo e non correlato solo a un’aumentata assunzione di cibo.  Sigarette elettroniche o e-sigarette: sono dispositivi a batteria rilascianti nicotina, in forma di vapore, associato a glicole propilenico o glicerina vegetale (The Med. Letter 1428; 2014). Le concentrazioni di nicotina possono variare e possono associarsi aromi diversi (The Med. Letter 1428; 2014). Ogni cartuccia permette circa 250-400 aspirazioni l’equivalente di 1-2 pacchetti delle tradizionali sigarette (The Med. Letter 1428; 2014). Nell’aprile 2014 la FDA ha proposto di regolamentare le e-sigarette come un prodotto del tabacco (Federal Register 79 no. 80 April 25, 2014). La FDA e alcuni studi hanno valutato delle marche e hanno trovato la presenza di diverse impurità e alcune sostanze cancerogene anche se in quantità inferiore rispetto alle sigarette tradizionali (The Med. Letter 1428; 2014). Effetti collaterali: irritazione della bocca e della gola, tosse ed è stato segnalato il rischio di polmonite lipoidea. Il fumo passivo delle e-sigarette può indurre dipendenza e aumentare i rischi vascolari ischemici (The Med. Letter 1428; 2014). L’OMS ne vieta la vendita ai minori e l’utilizzo in luoghi chiusi. Considerare che le sostanze chimiche contenute nel tabacco possono indurre il citocromo P450 CYP1A2 e di conseguenza diminuire le concentrazioni sieriche di diversi farmaci (vedi tab 34.0.4). Pertanto alla cessazione del fumo, le concentrazioni sieriche di questi farmaci possono aumentare, per cui sarà necessario ridurne la posologia. Farmaci con stretto indice terapeutico come Olanzapina, Clozapina, e Warfarin richiedono una rapida riduzione della posologia (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). 2. Attività fisica. La riabilitazione polmonare e la fisioterapia respiratoria sono consigliate a tutti gli stadi perché efficaci nel ridurre sintomi e ospedalizzazioni e nel migliorare la qualità della vita (BMJ 342, 7207; 2011). L’inizio precoce della riabilitazione in fase acuta non si è dimostrata di maggior beneficio nel ridurre le recidive (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Un’attività fisica di 20 min 3 volte alla settimana è utile anche nel ritardare la malattia. 3. Dieta. Il suo ruolo non è ben definito, ma la malnutrizione aggrava il quadro e l’obesità aumenta lo sforzo respiratorio. Se lo stato cardiocircolatorio lo permette mantenere ben idratato il paziente. 4. Broncodilatatori e Anticolinergici (vedi cap 35). Rappresentano i farmaci più importanti per il trattamento dei sintomi. Di grande utilità sono i β2 stimolanti a lunga durata (LABA) per aerosol e gli anticolinergici anti muscarinici a lunga durata (LAMA) anche in associazione Duovent (vedi cap 35). A differenza dei pazienti con asma, in quelli affetti da bronchite cronica ed enfisema gli anticolinergici sono più efficaci e meglio tollerati dei β2 stimolanti. Il Tiotropo Spiriva permette un’unica somministrazione giornaliera con efficacia maggiore rispetto all’Ipatropio (Corriveau, Current Therapy 2018). Tab. 34.0.4  Farmaci che interagiscono con il fumo e le cui concentrazioni ematiche aumentano dopo la cessazione del fumo di sigaretta Classe Antipsicotici Antidepressivi Ansiolitici Farmaci cardiovascolari Diabete Altri Altri

Farmaci Olanzapina, Clozapina, Aloperidolo, Clorpromazina, Flufenazina Duloxetina, Fluvoxamina, antidepressivi triciclici, Mirtazapina Alprazolam, Oxazepam, Diazepam Warfarin, Propranololo, Verapamil, Flecainide, Clopidogrel (l’efficacia aumenta nei fumatori) Insulina, Metformina Naratriptan, Estradiolo, Ondansetron, Teofillina, Destropropossifene Caffeina, alcool

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

315

L’utilizzo cronico di Tiotropo riduce le esacerbazioni del 22% (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Approvato il Bromuro di Aclidinio Bretaris come anticolinergico a lunga durata d’azione, con dosaggio 400 mcg/12h, pari come efficacia al Tiotropo 128 mcg/die (The Med. Letter 4; 2013), disponibile anche in associazione con Formoterolo, Brimica Genuair, o Duaklir Genuair inal 340 mcg/12 mcg. Come anticolinergico di lunga durata d’azione Umeclidinio bromuro I­ ncruse inal 55 mcg, indicato come broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti adulti con BPCO. Approvata dall’EMA l’associazione per inalazione di Umeclidinio + Vilanterolo (LABA) Anoro per il trattamento di mantenimento in monosomministrazione giornaliera della BPCO (The Med. Letter 1440; 2014). Classificato in categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1440; 2014). Un ulteriore farmaco appartenente alla categoria degli anticolinergici è il Bromuro di Glicopirronio Seebri (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014), e le associazioni Glicopirronio/Indacaterolo Ultibro(The Med. Letter 11; 2016) e Glicopirronio/Formoterolo+Beclometasone Trimbow (The Med. Letter 24; 2016). Approvata dall’EMA l’associazione Indacaterolo+Glicopirronio+Mom etasone Enerzair Breezhaler che include un sensore elettronico opzionale che raccogliere dati sull’uso dell’inalatore da parte del paziente (EMA.europa.eu 2020). Approvato dal FDA il Revefenacin Yupelri anticolinergico per inalazione indicato per il mantenimento (Drugs@FDA 2018). I LAMA per via inalatoria hanno un assorbimento sistemico limitato e causano in genere secchezza delle fauci (The Med. Letter, 12;2020). Possono verificarsi irritazione faringea, ritenzione urinaria e incremento della pressione intraoculare. Gli inalatori antimuscarinici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso e in quelli con ipertrofia prostatica benigna o ostruzione del collo vescicale (The Med. Letter, 12;2020). I β2 stimolanti a inizio rapido per aerosol sono di prima scelta nelle crisi (inizio d’azione 2 min e durata 4-6h) e di seconda scelta durante la terapia cronica dopo gli anticolinergici. I β2 stimolanti a lunga durata d’azione sono di scelta nella terapia cronica (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010) ma non dovrebbero essere impiegati nel trattamento della sintomatologia acuta (The Med. Letter 1274; 2008), i timori sulla sicurezza cardiovascolare non sembrano fondati (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Entrambe le classi riducono del 15-20% il rischio di esacerbazione (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Approvato dalla FDA l’Indacaterolo Hirobriz β2 agonista a lunga durata d’azione, per via inalatoria e per il mantenimento in monosomministrazione giornaliera (The Med. Letter 1389; 2012). Non approvato per le esacerbazioni della BPCO e per l’asma (The Med. Letter 1389; 2012). Nei casi più difficili può essere presa in considerazione la Teofilina ma a concentrazione plasmatica non > 12mg/ mL, soprattutto negli anziani (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Utili le associazioni inalatorie di LABA e LAMA. L’Aminofillina e la Teofillina sono di terza scelta per la minore efficacia e gli effetti collaterali (Simpson, Current Therapy 2010). Di recente approvazione, l’Olodaterolo Striverdi, un nuovo β2 agonista a lunga durata d’azione per la terapia di mantenimento in monosomministrazione giornaliera che però non è indicato né per il trattamento in acuto né per la terapia dell’asma (The Med. Letter 1459; 2015). Effetti collaterali: rinofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione delle vie urinarie, bronchiti, tosse, capogiri, rash cutanei, diarrea, dorsalgie e artriti (The Med. Letter 1459; 2015). 5. Cortisonici tipo il Fluticasone, Budesonide e Beclometasone possono risultare utili per via inalatoria. Le linee guida suggeriscono l’uso di cortisonici per via inalatoria in aggiunta a broncodilatatori a lunga durata d’azione nei pazienti sintomatici con severe limitazioni delle vie aeree (definita come FEV1<50%) o in caso di due o più riesacerbazioni/anno (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Approvata dalla FDA per il trattamento di mantenimento, l’associazione precostituita Fluticasone furoato-Vilanterolo trifenatato (LABA) Relvar per il trattamento in monosomministrazione giornaliera (The Med. Letter 1468-9; 2015); esistono anche altre associazioni corticosteroidi-LABA simili, ma di solito hanno due somministrazioni/die (Corriveau, Current Therapy 2018). Non rallentano il declino della funzionalità respiratoria (Park, BMJ 345, e6843; 2012) ma riducono del 15-20% le riacutizzazioni e, quando associati ai β2 stimolanti, riducono

316

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

le riacutizzazioni di un ulteriore 10% (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Da un recente trial, dati preliminari suggeriscono che l’eosinofilia > 2% si associa a un maggior numero di recidive e che una conta eosinofila <2% possa essere un marker predittivo di scarsa risposta al trattamento cortisonico; tuttavia tale dato necessita di ulteriori conferme (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Possibili effetti collaterali con l’uso di corticosteroidi per via inalatoria sono raucedine e disfonia (2%), candidosi orale (9%) e tosse riflessa e broncospasmo (4%), infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite e bronchite a livello locale; possibili effetti avversi sistemici in terapie a lungo termine sono cefalea, osteoporosi e rischio di fratture (The Med. Letter 12 2017). L’uso ev, per non oltre 2 settimane, è da utilizzare con i pazienti ricoverati per riacutizzazioni o con componente asmatica, a meno che non vi siano controindicazioni, perché accelerano la guarigione. Nelle terapie croniche possono essere utili per aerosol perché, anche se meno efficaci, sono più tollerati ed una terapia per os a lungo termine non è consigliata (Simpson, Current Therapy 2010), non sembrano modificare la mortalità a 1 anno e sembra siano associati ad un maggiore rischio di polmonite e fratture (BMJ 342, 7202; 2011). Promettente l’associazione LAMA/LABA rispetto all’associazione ICS/LABA anche se i tassi di mortalità e altri effetti avversi erano simili per i due gruppi (The Med.Letter,12;2020). 6. Nuovi antinfiammatori. Roflumilast, Daxas Dose 500 µg/die (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Approvato dalla FDA per ridurre il rischio di esacerbazioni in adulti con BCPO grave associata a bronchite cronica e anamnesi di esacerbazioni (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Non è un broncodilatatore (The Med. Letter 12; 2020) ma un inibitore selettivo del PDE4 che aumenta l’AMPC intracellulare e riduce l’infiammazione (The Med. Letter 12; 2020). Controindicato in caso di insufficienza epatica (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Effetti collaterali: diarrea, perdita di peso, insonnia, depressione, ansia, ideazione suicidiaria e suicidio (The Med. Letter 18, 1369; 2011). È in categoria C per la gravidanza. Metabolizzato dal CYP3A4 e 1A2. Utile nei pazienti che non rispondono ad altre terapie, migliora la funzione polmonare e riduce il numero delle esacerbazioni (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). L’utilizzo dell’anti TNFa Etanercept, 50 mg s.c. al tempo zero e dopo 7 gg, in associazione con broncodilatatore, si è dimostrato di pari efficacia rispetto al trattamento cortisonico, nei pazienti che non presentavano eosinofili >2% (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). In corso di valutazione , l’impiego dell’inibitore antileucotriene Zileuton, 600 mg x4/die (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). 7. Terapia Antibiotica (vedi cap 19). Raccomandata in presenza di riacutizzazione con peggioramento della funzionalità respiratoria e quando l’escreato cambia in quantità o consistenza o colore (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Non più consigliata profilatticamente per brevi cicli, in quanto non efficace e causa di antibiotico-resistenza (BMJ 342, 7202; 2011). Non sono necessari esami colturali. Utili le cefalosporine tipo Cefuroxima alle dosi di 750 mg/8h ev durante le riacutizzazioni. In particolare, nelle forme più severe con necessità di ventilazione assistita, l’Ofloxacina si è dimostrata utile nel ridurre la mortalità (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Altri antibiotici proposti: tetracicline, Amoxicillina, Doxicillina, Tripetoprim-Sulfametoxazolo, Cotrimoxazolo, macrolidi, fluorochinoloni: nessuno di questi si è dimostrato significativamente migliore di un altro. Gli antibiotici macrolidi hanno effetti antinfiammatori. È stato dimostrato che l’uso off-label una volta al giorno o tre volte a settimana dell’azitromicina è in grado di ridurre il rischio di una riacutizzazione nel corso di un anno e di migliorare la qualità di vita nei pazienti con BPCO che continuano ad avere riacutizzazioni, in particolare in coloro che non fumano al momento della cura (The Med. Letter, 12; 2020). 8. Vaccinazioni (vedi cap 18) la vaccinazione per l’influenza riduce il numero delle riesacerbazioni (Corriveau, Current Therapy 2018). La vaccinazione per lo pneumococco può ridurre l’incidenza delle riacutizzazioni e della polmonite pneumococcica (The Med.Letter, 12; 2020). 9. Antitussigeni e mucolitici (vedi cap 16). Utili in casi selezionati ricordando che la tosse è un fattore protettivo (BMJ 342, 7202; 2011). Dati contrastanti sull’utilità della N-Acetilcistatina nella prevenzione delle recidive (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014).

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

317

10. Dispositivi. I dispositivi che producono una pressione espiratoria positiva al fine di migliorare la clearance del muco non hanno dimostrato efficacia nel miglioramento della sintomatologia, né nel ridurre il numero delle riesacerbazioni o la necessità di ospedalizzazione (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). 11. Ossigenoterapia, soprattutto durante le esacerbazioni con una ventilazione a pressione positiva non invasiva (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). In terapia cronica nei pazienti ipossiemici Pa02 ≤ 55 mmHg o Sa02 ≤ 88% per più di 15h/die ne aumenta la sopravvivenza ed è utile anche in presenza di ipertensione polmonare, edemi periferici per scompenso cardiaco e policitemia (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010)(The Med. Letter, 12;2020). Nelle riacutizzazioni può provocare ritenzione di CO2 e acidosi che può richiedere assistenza ventilatoria meccanica. 12. Ventilazione a Pressione Positiva Non Invasiva, nelle riacutizzazioni ha una percentuale di successo pari all’80-85%, riducendo pH, PaCo2, la durata dell’ospedalizzazione, la percentuale di intubazioni e della mortalità (Simpson, Current Therapy 2010)(Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Raccomandata dalle linee guida GOLD in caso di dispnea severa, fatica respiratoria, acidosi (vedi cap 36 par 2). 13. Terapia del cuore polmonare cronico (vedi sotto). 14. I narcotici e i sedativi andranno usati con estrema cautela perché possono deprimere il centro del respiro e rendere più dense e tenaci le secrezioni. Evitare i β bloccanti che possono scatenare crisi di asma. 15. L’1-2% degli enfisemi sono legati a un deficit dell’enzima α1 anti-tripsina (Corriveau, Current Therapy 2018). Si impiega un’α1 proteinasi inibitore, negli USA ne sono disponibili tre tipi: Prolastin f 1 g (Pasteurizzata), Zemaira (Pasteurizzata), Aralast (prodotta da detergente solventi). Preparato da un pool di plasma umano, impiegabile ev una volta alla settimana 60 mg/Kg in 15 min, al fine di mantenere la concentrazione ematica 80 mg/ dl. Indicato nel paziente giovane (> 18 e < 50 anni) non fumatore, quando le concentrazioni ematiche sono inferiori a 11 µmol/L. Efficace anche se viene somministrato ogni 2-4 settimane. Il costo di questa terapia è elevato, l’efficacia a lungo termine non è nota e non ha effetto sulla patologia epatica spesso associata (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). Trattandosi di un derivato ematico è opportuna prima la vaccinazione per l’epatite B. Questi pazienti sono spesso buoni candidati al trapianto (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). 16. Antagonisti dei Leucotrieni, non indicati se non c’è asma associata. 17. Chirurgia: trapianto di polmone di solito uno (con sopravvivenza a 2 anni del 75% e a 5 del 40%) o cuore-polmoni. Gli interventi di riduzione chirurgica dei volumi polmonari non sono utili. Talvolta è utile la bollectomia endoscopica.

1. CUORE POLMONARE CRONICO

Di primaria importanza è la fisioterapia, la sospensione del fumo, il trattamento della malattia di base e dell’insufficienza respiratoria. Antibiotici per eventuali infezioni (vedi cap 19), sedativi della tosse e mucolitici (vedi cap 16), broncodilatatori (vedi cap 35), controllo degli elettroliti (vedi cap 22) e dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). Rivedere il paragrafo precedente.  Alimentazione. Particolarmente utile in quei pazienti che hanno un peso inferiore del 10% di quello ideale perché hanno maggiore mortalità.  Diuretici (vedi cap 9). Da usare con molta cautela per i rischi di alterazioni elettrolitiche, di ispessimento delle secrezioni ed aumento della viscosità ematica.  Digitale (vedi cap 8). Può essere utile, ma va somministrata con molta cautela per l’alto rischio di aritmie. Nell’insufficienza ventricolare destra può essere utile, ma a spese di un concomitante aumento della pressione polmonare sistolica e forse delle resistenze vascolari polmonari. Il suo 

318

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

impiego sarebbe consigliato soltanto in caso di insufficienza ventricolare sinistra e aritmie s­ opraventricolari.  L’impiego di vasodilatatori e più recentemente di calcio antagonisti ha dato risultati contrastanti e per ora non sono consigliati.  Salassi se l’ematocrito è > 55 nonostante l’ossigenoterapia, per mantenere l’ematocrito < 47.  Ossigenoterapia. Riservata ai casi più avanzati per cannula nasale 1-3 L/ min per almeno 15h fino a 24h/die (di solito 19h/die). Periodi più brevi sono inefficaci. Tale terapia aumenta la tolleranza allo sforzo, riduce la policitemia e l’ipertensione polmonare, migliora le funzioni neuropsichiche e aumenta la sopravvivenza. Molti pazienti sono ancora vivi dopo 5-10 anni dall’inizio della ossigenoterapia. La sopravvivenza a 3 anni è del 65% con ossigeno in continuo, rispetto al 45% con ossigeno solo la notte. Due forme di erogazione più recenti sono: erogazione dell’ossigeno solo in ispirazione (ancora costo elevato) e l’erogazione transtracheale, utile in pazienti che richiedono flussi elevati. È la più efficace nel ridurre l’ipertensione polmonare. Indicazioni all’ossigeno-terapia (Sutherland, NEJM 350, 2689: 2004): 1) Ipossia grave con PaO2 < 55 mmHg e saturazione di ossigeno < 88%, stabile da almeno 3 mesi, con aggravamento della ipossiemia durante la notte o durante lo sforzo e se l’ossigeno è efficace nell’aumentare i valori almeno fino a 60 mmHg con saturazione di ossigeno > 90% 2) PaO2 tra 55-60 mmHg, più uno dei seguenti punti: scompenso cardiaco destro, P polmonare all’ECG, policitemia (ematocrito > 55), ipertensione polmonare, cuore polmonare. Controindicazioni: shunts destro-sinistro superiori al 15-20% e progressivo aumento della CO2 durante la notte oltre 80 mmHg. Assicurarsi che l’ossigenoterapia non determini un aggravamento dell’ipoventilazione alveolare con progressiva ipercapnia a causa di una riduzione dello stimolo ipossico sul centro del respiro. Una volta iniziata va continuata.  Trapianto di polmone. Può essere preso in considerazione se il paziente ha meno di 65 anni, una spettanza di vita < 18 mesi, non è fumatore e non ha altre patologie associate. Il trapianto di un polmone è la procedura di scelta con sopravvivenza a 5 anni del 50%.

Mezzi di erogazione dell’ossigeno per terapie croniche Bombole tradizionali: esistono attualmente in commercio bombole da 3000 e 6000 litri che forniscono una autonomia di alcuni giorni con un costo di circa 5.000 euro all’anno.  Concentratore di ossigeno: funziona a corrente elettrica; l’aria aspirata passa attraverso dei piccolissimi fori di silicato di alluminio che trattiene l’azoto ma non l’ossigeno. Il costo è di circa 1.000 euro all’anno di affitto ma ha l’inconveniente di non prevenire l’ipertensione da esercizio muscolare. Il peso è di circa 15-20 Kg, quindi relativamente trasportabile.  Ossigeno liquido: consta di due contenitori, uno grande (20 Kg), che si tiene in camera da letto, e un altro più piccolo (3 Kg vuoto e 4,2 Kg pieno) da usare sia in casa che durante gli spostamenti. Il contenitore più piccolo, detto Walker, ha un’autonomia per 6-8h a un flusso di 2-2,5 litri/min. Il prezzo dei due contenitori è di circa 2.500 euro a cui va aggiunta la spesa per il rifornimento settimanale dell’ossigeno. Il costo è circa 3.000 euro all’anno. 

ASMA BRONCHIALE

35

 Per approfondire The Med. Letter,20, 2017) Olin, BMJ 349, g5517; 2014

L’asma è una malattia eterogenea caratterizzata da diversi livelli di broncocostrizione, iperreattività delle vie aeree, la secrezione di muco e infiammazione cronica. Affligge oltre 300 milioni di persone nel Mondo ed è responsabile di una spesa sanitaria molto elevata. 1) Eliminazione dei fattori scatenanti L’eliminazione degli allergeni (polveri, animali domestici), certi cibi o farmaci e certe sostanze irritanti (fumo anche passivo) è il cardine di ogni trattamento (Gibson, Lancet 376, 803; 2010). Tab. 35.0.1 u

u u

u

Accorgimenti per la prevenzione dell’allergia agli acari

Materassi e cuscini vanno avvolti in appositi coprimaterassi (anche quelli al lattice) e copricuscini impermeabili ai materiali corpuscolari, come le feci degli acari, ma permeabili al sudore. Lavare le lenzuola ogni settimana e i copricuscini e coprimaterassi ogni 2-3 mesi a una temperatura > 55°. Materiali che possono accumulare polveri. Tenerli chiusi in cassetti o armadi, possono essere disinfettati tenendoli per 24h in freezer e poi lavandoli. Tappeti e moquette. Per quanto possibile vanno eliminati dagli ambienti frequentati dal paziente, almeno una volta alla settimana pulirli con aspiratori dotati di filtri di uscita ad alta potenza. Acaricidi. Per tappeti e moquette non rimovibili. Preferibili quelli a base di Benzil-Benzoato che è praticamente atossico (anche se talvolta irrita le mucose) e dura almeno 3 mesi.

I sintomi si accentuano con il freddo, l’esercizio fisico, infezioni virali, fumo passivo, reflusso gastroesofageo, forti odori e nelle ore notturne tra le 3 e le 4. I figli di madri fumatrici hanno un riAspetti Clinici 35.0.1 schio raddoppiato di asma. Utili i sisteCDC http://com4pub.com/qr/?id=299 mi di purificazione dell’aria, specialNHS http://com4pub.com/qr/?id=300 mente nelle camere da letto. Evitare umidità > 50%, utili i deumidificatori e i soggiorni a più di 1.500 m. Utili anche i condizionatori d’aria. In caso di epidemie di malattie virali, evitare contatti ed impiegare vaccinazione antinfluenzale. Il trattamento di una sinusite o rinite allergica, spesso associata, migliora l’asma. Evitare i farmaci che possono scatenare gli attacchi es l’Aspirina e certi FANS che determinano attacchi, nel 10% degli asmatici, β bloccanti e ACE-inibitori. Anche l’obesità può aggravare gli effetti dell’ostruzione bronchiale. I pazienti asintomatici per settimane necessitano di terapia solo al bisogno (Schatz, Current Therapy 2018) mentre una terapia cronica migliora i risultati nei casi di media gravità. 2) Quiete. Il paziente va tenuto in un’atmosfera confortevole e va tranquillizzato. Spesso l’allontanamento dalla famiglia per il ricovero può essere di aiuto. I sedativi sono sconsigliati. 3) Idratazione. Molti pazienti portatori di asma sono disidratati. In caso di ricovero è bene, nei primi 3-4 gg, idratare per via ev il paziente. A domicilio, consigliare di bere 4-6 bicchieri al dì di acqua, per rendere più fluido il catarro. 4) Ossigeno. Può essere erogato con cannula, ricordando che con un flusso di 1-2 e 5 L/min si ottiene una percentuale di ossigeno nell’aria inspirata del 24-28 e 40% rispettivamente. Un’erogazione maggiore non aumenta la percentuale di ossigeno ma asciuga le mucose e arreca fastidio. 5) Terapia farmacologica si basa sul grado di severità dell’asma. Ad oggi si preferisce classificare i farmaci anti asma in base al loro utilizzo: ad azione rapida e per terapia a lungo termine.

320 Tab. 35.0.2

35. Asma bronchiale Trattamento Dell’asma Persistente

Gravità dell’asma

Regime raccomandato

Lieve Preferito

ICS a basse dosi2

Alternativa

Montelukast

Moderato Preferito Alternative

ICS a basse dosi2 + un LABA3,4 ○○

ICS a dosi medie2 ICS a basse dosi2 + un antileucotriene4

Grave Preferito Alternative

ICS a dosi medie o alte2 ○○

ICS a dosi medie o alte2 + un LABA e/o un LAMA4-6

○○

ICS ad alte dosi2 + un antileucotriene 0 teofilina4,6

ICS = corticosteroide per via inalatoria; LABA = beta2-agonista a lunga durata, d’azione per via inalatoria; LAMA = antimuscarinico a lunga durata d’azione 1. P er i pazienti di età ≥ 12 anni. II trattamento deve essere aggiustato in base alla risposta. Tutti i regimi prevedono I’uso di un beta2 -agonista a breve durata d’azione (SABA) per via inalatoria al bisogno. 2. Il dosaggio ideale di un ICS è la dise più bassa che permette di mantenere il controllo dell’asma. Le dosi basse, medie e alte raccomandate per gli ICS saranno a breve online. 3. La FDA raccomanda l’interruzione del trattamento con un LABA una volta che i sintomi sono sotto controllo, ma questa raccomandazione è controversa (S Ahmad et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 19(6):CD011306). 4. Prendere in considerazione I’immunoterapia sublinguale per i pazienti adulti con rinite allergica o allergia agli acari della polvere. 5. Il tiotropio (Spiriva-Boehringer Ingelheim e altri) è l’unico LAMA approvato dalla FDA per la terapia di mantenimento dell’asma. 6. Per i pazienti con asma grave che continua a essere incontrollato, è possibile aggiungere I’omalizumab nei soggetti con asma allergico e un anticorpo anti-interleuchina 5 nei soggetti con asma eosinofilo. Un’alternativa è l’aggiunta di un corticosteroide orale a basse dosi. Quando le altre terapie falliscona, potrebbe essere presa in considerazione la termoplastica bronchiale.  Simpaticomimetici (vedi cap 6). Sono dei sintomatici, ma sono di scelta per aerosol nei casi di lieve o media gravità e nell’asma da sforzo (The Med. Letter 20 2017). Hanno sostituito in pratica l’Aminofillina. Molti sono i farmaci impiegabili, fra questi sono da preferire quelli con azione elettiva a livello dei recettori β2 bronchiali, che presentano le stesse controindicazioni e gli stessi effetti collaterali dei non selettivi ma in maniera meno accentuata. L’efficacia dei diversi prodotti è quasi sovrapponibile, ma diversi sono l’inizio e la durata di azione. L’aerosol è la modalità di somministrazione preferibile, purché attuata correttamente, perché è più efficace, ha minore latenza d’azione, sono richiesti dosaggi inferiori, presenta meno effetti collaterali. Effetti collaterali: tachicardia, prolungamento del QTc, tremore, ansia, iperglicemia, ipomagnesiemia e ipokaliemia (The Med. Letter 20 2017). Tutti gli inalanti sono efficaci se correttamente impiegati, istruire quindi il paziente che, nel 25-50% dei casi, ne fa un uso improprio. La via orale, essendo meno efficace e gravata da maggiori effetti collaterali, viene riservata ai casi in cui non è possibile l’aerosol. L’impiego giornaliero può instaurare tolleranza (The Med. Letter 20 2017). Tra i più impiegati: 

in fase acuta utili i β2 selettivi a inizio rapido SABA (Short Acting b2 Agonist) (≤ 5 min) che hanno un effetto di picco entro 30-60 min e una durata di

321

35. Asma bronchiale

4-6h (The Med. Letter-20 2017). Sono da utilizzare al bisogno per ridurre i sintomi (The Med. Letter-20 2017). Non serve somministrarli prima di cortisonici inalatori per facilitarne la diffusione e non c’è bisogno di attendere 10-15 s tra le somministrazioni multiple. Non sono controindicati nei pazienti che prendono i β bloccanti. La via orale è sconsigliata, se non nei bambini molto piccoli, per il maggiore tempo di inizio azione, per la minore potenza e i maggiori effetti collaterali (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Un esempio di dosaggio: Ventolin (Salbutamolo) o il Bricanyl Turbohaler (Terbutalina) spray 3 dosi da 2,5 mg ogni 20 minuti o sottocute (raramente) alle dosi di 1/2-1 f ripetibile (in questo caso la somministrazione va fatta a paziente supino). Nei casi in cui l’aerosol non è possibile, si ricorre alla via orale: Ventolin 3-6 cps/die oppure Formoterolo Atimos 12µg/12h (Kolski, Current Therapy 2012). Nei bambini il dosaggio per os in terapia cronica è 0,07 mg/Kg/ 8h per il Ventolin.  in terapia cronica e nell’asma notturno per aerosol: i LABA (Long Acting b2 Agonist) Serevent (Salmeterolo) utile per la lunga emivita 2-4 erog/12h o Formoterolo 1-2 erog/12h (Schatz, Current Therapy 2018). L’inizio d’azione del Formoterolo è 5 minuti ed è un agonista completo mentre il Salmeterolo ha un inizio dopo 15-20 min ed è un agonista parziale (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). L’emivita è maggiore delle 12h, non andrebbero utilizzati, se non in associazione a una terapia antiinfiammatoria (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009), utili anche associazioni con i cortisonici Fluticasone + Salmeterolo, Fluticasone+Formoterolo e Budesonide+Formoterolo (The Med. Letter 1303; 2009). C’è chi preferisce iniziarli solo se i cortisonici inalatori da soli non raggiungono i risultati ottimali. L’uso di LABA è associato a un maggiore rischio di ospedalizzazioni, intubazioni e morti da asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012), per questo la FDA ne consiglia la sospensione una volta ottenuto il controllo della malattia (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).

Cortisonici (vedi cap 13). Rappresentano, nelle terapie croniche, il mezzo più efficace e sono di 1a scelta. Non sono broncodilatatori diretti



Tab. 35.0.3

Alcuni farmaci per asma (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) Età

Azione rapida • β2 agonisti selettivi - Albuterolo/Salbutamolo - Levalbuterolo - Metaproterenolo - Pirbuterolo Per il controllo a lungo termine • β2 agonisti inalatori a lunga durata - Arformoterolo - Formoterolo - Salmeterolo • Cortisonici inalatori - Beclometasone - Budesonide - Ciclesonide - Flunisolide - Fluticasone - Mometasone - Triamcinolone

Classe in gravidanza C C C C

Adulti > 5/adulti se aerosol >4 ≥5 ≥ 6/1-8 neb ≥ 12 ≥6 ≥4 ≥4 ≥6

C C C C B C C C C C

• Cortisonici + β agonisti a lunga durata ≥ 12 - Budesonide + Formoterolo ≥ 12/≥ 4 polv. - Fluticasone + Salmeterolo

C C

• Inibitori dei leucotrieni - Montelukast - Zafirlukast - Zileuton

B B C

1-2 se masticabile; 2-5 per 4 mg; 6-14 per 5 mg; adulti cpr 5-11 per 10 mg; ≥ 12 per 20 mg ≥ 12

322

35. Asma bronchiale

ma agiscono diminuendo la liberazione dei mediatori dai mastociti e aumentando l’effetto broncodilatatore dei β2 stimolanti per aumento della sensibilità dei recettori β2. Richiedono 4-8 ore per raggiungere il massimo effetto. Per ridurne il dosaggio e prevenire la comparsa di effetti collaterali si preferisce associarli ad altri farmaci, Grazie alla loro azione antiflogistica, antiallergica e sull’adenilciclasi, riducono l’edema della mucosa bronchiale, aumentano la clearance muco-ciliare e riducono il rischio di esacerbazioni (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). a) Per uso inalatorio. ICS sono preferibili perché hanno uguale efficacia ai cortisonici per os ma minori effetti collaterali (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono da considerare di prima scelta, nelle forme persistenti, nei casi moderati e gravi (The Med. Letter 20 2017). La dose ottimale è quella più bassa in grado di mantenere sotto controllo l’asma (The Med. Letter 20 2017). Gli effetti si rendono evidenti dopo 1 settimana e raggiungono il massimo effetto dopo 4-8 settimane di terapia continua. Sono più efficaci quando vengono usati giornalmente; la loro efficacia non perdura se sospesi. Le indicazioni sono abbastanza ampie dato che queste macro-molecole non vengono significativamente assorbite e non presentano effetti collaterali sistemici anche se possono dare raucedine, mal di gola, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidosi delle prime vie aeree e della bocca, riduzione della densità minerale ossea (The Med. Letter 20 2017). È bene sciacquare il cavo orale dopo ogni applicazione. Nei bambini la posologia ottimale è di 200 mg/die di Fluticasone o equivalente; tale dosaggio non presenta interferenza con la crescita (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Tab. 35.0.4

Terapia inalatoria (The Med. Letter 10. 6; 2012)

Nebulizzatori Rappresentano la via più tradizionale e può essere di 2 tipi: ad aria compressa (pneumatici) o a ultrasuoni. Dato che solo le particelle tra 0,5 e 5μ si depositano a livello delle vie aeree più periferiche, sono più efficaci gli pneumatici dotati di un aerosol circa 4 volte superiore agli erogatori a ultrasuoni, dotati però di una maggiore rapidità. Spesso associati a mascherina facciale o boccaglio. Di solito richiedono tempi più lungi rispetto agli altri. Spray predosati Costituiti da bombolette pressurizzate che erogano a ogni attivazione una quantità nota del farmaco. I tipi MDI (Metered Dose Inhaler) richiedono una tecnica corretta di inalazione e una perfetta sincronizzazione dell’atto respiratorio con l’erogazione. Difficile il loro impiego nei bambini. Gran parte del farmaco non raggiunge le aree utili. Gli spray con distanziatore sono costituiti da tubi di plastica che si raccordano da una parte con la bomboletta e dall’altra con la bocca del paziente, superando molti dei problemi della bomboletta, specie se di dimensioni più grandi dello standard e dotati di valvole. I tipi VHC (Valved Holding Chamber) hanno valvole unidirezionali che impediscono al paziente di espirare nel dispositivo eliminando la necessità di coordinamento del respiro. Inalatori di polveri secche DPI (Dry Powder Inhaeler) Il dispositivo va semplicemente avvicinato alla bocca e il farmaco viene inalato per semplice aspirazione, richiedono un elevato flusso inspiratorio ma i più recenti, tipo Turbohaler, sembrano aver risolto il problema.

In caso di mancata risposta a ICS, le raccomandazioni suggeriscono di associare LABA piuttosto che aumentare il dosaggio dell’ICS (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Non sono disponibili studi comparativi fra i vari prodotti ma l’efficacia sembra sovrapponibile (The Med. Letter 20 2017).

Beclometasone dipropionato Clenil spray, 1-2 inalaz./die ma può anche essere aumentato. Il farmaco si può trovare in associazione al Salbutamolo Clenil Compositum 1 inalaz./6h.  Flunisolide Nisolid ha le stesse proprietà ma maggiore durata di azione del precedente. Somministrabile 500 γ/12h, per il resto uguale efficacia.  Fluticasone Flixotide, Fluspiral spray, Dosaggio 100-200 γ/12h Efficacia analoga al Beclometasone. A bassi dosaggi non agisce sull’asse 

35. Asma bronchiale

323

ipotalamo-ipofisario. Disponibile in associazione al Salmeterolo Aliflus, o al Formoterolo Foradil.  Budesonide Pulmaxan 100-200-400. Efficace e ben tollerato. Potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, è stato il primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni. Dosaggio 400 γ/12h. Approvato anche per terapie croniche, dove riduce il numero delle crisi. Sembra determinare maggiore disponibilità del farmaco ed è preferito da alcuni pazienti. Reperibile in associazione al Formoterolo Assieme inal.1 inal/12h.  Mometasone Rinelon, Nasonex e generici polv e spray nasale che sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili.  Ciclesonide Alvesco dose 80-320 µg/12h per il trattamento di mantenimento in pazienti ≥ 12aa. Forse minori candidosi perché si attiva dopo metabolizzazione nel polmone.

b) Per via generale. Le indicazioni sono molto più ristrette e il loro uso viene limitato:

Stato di male asmatico. In questo caso hanno un’elettiva indicazione. La via di somministrazione è per lo più ev e a dosaggi elevati, es Metilprednisolone Solu Medrol 120-180 mg/6h per 2gg, poi 60-80mg/die finché il flusso espiratorio raggiunge il 70% (Schatz, Current Therapy 2018), passando appena possibile alla via orale 30-40 mg/die di Prednisone. Ottenuto un miglioramento (dopo 1-2 settimane), si provvederà a una graduale riduzione dei dosaggi (2,5-5 mg/sett) fino al mantenimento 0,1 mg/Kg/die. Nei bambini 0,25-2 mg/ Kg/die fino a un massimo di 80 mg o Prednisone 2 mg/Kg fino a un massimo di 80 mg (Kolski, Current Therapy 2012). La soluzione iniettabile può contenere lattosio vanno valutate allergie al latte vaccino (EMA.europa.eu 2017).  Asma bronchiale cronica grave. Nelle forme che rispondono insoddisfacentemente al Cromoglicato di sodio, alle amine simpaticomimetiche e all’Aminofillina. I dosaggi sono i soliti, 1 mg/Kg/die come attacco e 0,1 mg/Kg/ die come mantenimento per il Prednisone Deltacortene 30-40 mg/die in 2-3 dosi per 7 gg seguiti da metà dose per altri 7 gg. Brevi cicli di 1-2 settimane ad alte dosi sono ben tollerate. 

 Inibitori dei leucotrieni

I leucotrieni incrementano la migrazione degli eosinofili, la produzione di muco, l’edema delle pareti delle vie aeree e provocano broncocostrizione. Questi farmaci hanno un’azione sia antinfiammatoria sia broncodilatatrice. Sono i più impiegati, come seconda scelta, nel caso non vi sia adeguata risposta ai LABA o vi siano controindicazioni ai cortisonici (The Med. Letter 20 2017). Data la modesta efficacia, nei casi lievi possono essere impiegati da soli, nei casi più impegnati è preferibile associarli con altri farmaci, tipo i cortisonici per aerosol (The Med. Letter 20 2017). In genere sono ben tollerati e scelti dai pazienti che preferiscono le pillole all’aerosol, ma nel 30% dei casi sono inefficaci. Molto utili nei pazienti che presentano anche rinite allergica, agendo su entrambe le patologie. Utili nel prevenire l’asma causata dall’esercizio fisico, senza presentare fenomeni di tachifilassi, e nell’asma associata all’Aspirina. I primi effetti si vedono dopo qualche ora ma l’effetto massimo arriva dopo i primi gg. Particolarmente indicato nelle persone obese, fumatori o con ipersensibilità all’Aspirina. Indicati nelle terapie croniche e non negli attacchi acuti. Effetti collaterali: a livello intestinale, secchezza delle fauci, sindrome di Churg-Strauss soprattutto con il Montelukast e lo Zafirlukast, insonnia, insorgenza di sintomi psichiatrici e suicidi, cefalea e aumento delle transaminasi. Nel luglio 2020 AIFA ha inviato una circolare (www.aifa.gov.it/-/nota-informativaimportante-medicinali-a-base-di-montelukast) per mettere in guardia sulla possibilità che durante il trattamento con montelukast possano verificarsi eventi neuropsichiatrici, anche se rara, deve essere chiaramente

324

35. Asma bronchiale

comunicata ai pazienti e/o ai genitori/caregiver. I pazienti e/o genitori/ caregiver devono essere istruiti sulla necessità di informare prontamente il proprio medico o il medico della persona che si sta assistendo in caso di: cambiamenti nel comportamento e nell’umore, compresi alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, ansia, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione, iperattività psicomotoria (comprendente irritabilità, irrequietezza, tremore) ma anche meno frequentemente: alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, tic, allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamento suicida (propensione al suicidio), sintomi ossessivo-compulsivi e disfemia. In caso si verifichino tali disturbi, i medici prescrittori devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con montelukast. I casi vanno valutati singolarmente ed è responsabilità del prescrittore valutare se proseguire il trattament. Zafirlukast e in particolare lo Zileuton possono creare danni epatici potenzialmente fatali (The Med. Letter 20 2017). Consigliato il monitoraggio epatico e la sospensione immediata della terapia in caso di letargia, prurito, nausea e ittero. Interferenze farmacologiche: aumentano le concentrazioni di Teofillina, dicumarolici, β bloccanti, Terfenadina. Antagonisti dei recettori Cyslt1 leucotrienici

Bloccano l’azione dei leucotrieni C4, D4 e E4.

Zafirlukast Accoleit cpr 20 mg. Impiegabile oltre i 5 anni, si somministra alle dosi di 10 mg < 11 anni e 20 mg 2 volte/die > 12 anni. Viene somministrato lontano dai pasti (1h prima o 2h dopo). Può potenziare l’azione del Warfarin.  Montelukast Montegen cpr 5-10 mg, bust 4 mg. Impiegabile > 1 anno. È quello preferibile perché è l’unico somministrabile una volta/die a dosi di 4 mg < 5 anni, 5 mg fra 6-14 anni e 10 mg > 15 anni, presenta minori interferenze farmacologiche e può essere somministrato con o senza cibo, preferibilmente la sera.  Pranlukast disponibile solo in Giappone. Inibitori dell’enzima 5-lipossigenasi  Zileuton Zyflo (non in commercio in Italia). L’enzima 5-lipossigenasi catalizza la conversione dell’ac. arachidonico a leucotrieni. Si somministra 600 mg 4 volte/ die. Se a rilascio prolungato si può scendere a 2 somministrazioni/die. Può essere impiegato solo oltre i 12 anni di età e può dare aumento degli enzimi epatici che andranno controllati ogni 3 mesi e del rischio di epatiti (2-4% dei pazienti). 

 Anticolinergici. Composti dell’ammonio quaternario che si legano ai recettori muscarinici delle cellule muscolari lisce e delle ghiandole mucipare delle vie aeree inibendo gli effetti broncocostrittori e secretori dell’Acetilcolina. Non sono efficaci nell’asma acuto ma nella terapia cronica dell’asma. Sono farmaci di seconda scelta utili se l’asma è associato a broncopatie croniche ostruttive (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Effetti collaterali: solo occasionalmente secchezza delle fauci, sapore metallico, lieve tachicardia, glaucoma acuto e ritenzione urinaria (The Med. LetterTG 10, 6; 2012). Non interferiscono con la clearance muco-ciliare ma alterano il volume e la viscosità delle secrezioni bronchiali. Bloccano il broncospasmo vago-mediato ma non quello indotto da sforzo o allergie. Non provocano alterazioni della pressione e della frequenza cardiaca e sono ben tollerati. Sono di scelta nel broncospasmo da β bloccanti.

 Ipratropio bromuro Atem spray 20 γ/erog. Meno efficace dei β stimolanti e maggiore tempo di inizio azione (20-30 min), ma utile nei casi in cui questi sono controindicati o in associazione, per prolungarne l’effetto, o nei casi in cui lo spasmo è associato a ipersecrezione o nell’asma da β bloccanti. Reperibile in associazione al Fenoterolo Duovent e al Salbutamolo Breva. Il 70% precipita a livello orale, viene deglutito ed eliminato con le feci. Da solo è poco efficace; è abitualmente più efficace negli asmatici di vecchia data e in quelli con asma intrinseco. Dosaggio: 2 erog (40 γ)/6h.

35. Asma bronchiale

325

Oxitropio bromuro Oxivent inal. analogo al precedente ma somministrabile 2 erog (200 γ) ogni 12h.  Tiotropio bromuro Spiriva inal. inizio d’azione dopo 30-60 min con picco dopo 3h ma azione più duratura, 24h. L’effetto inizia fin dal 1° giorno e aumenta fino all’8°. Dosaggio: 2 erog (18 γ) una volta/die. Disponibile anche in associazione con β2 agonista a lunga durata d’azione Olodaterolo, Spiolto Respimat 2,5 mcg/ 2,5 mcg.  Derivati xantinici. La Teofillina, sia in monoterapia che in associazione a un cortisonico, viene attualmente usata di rado nell’asma persistente (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Di terza o quarta scelta rispetto ai precedenti, perché meno efficaci e gravati di maggiori effetti collaterali. Abitualmente non raccomandati nelle riacutizzazioni. Preparazioni: Le preparazioni per os di Teofillina a rilascio prolungato hanno sostituito quelle a rilascio rapido per i minori effetti collaterali: Teofillina Theo-Dur cpr 200-300 mg e Aminofillina Aminomal scir 0,67% e cpr 600 mg, dosaggio 600 mg /12h. Dosaggi ev: L’Aminofillina è un sale della Teofillina, costituito da Teofillina e Etilendiamina, è 20 volte più solubile della Teofillina da sola ed è somministrabile per ev lentamente (20 min). Iniziare con 5-6 mg/Kg in 15-30 min (nei bambini 5-8 mg/Kg), la dose d’attacco non è più raccomandata, mantenimento 0,3-0,5 mg/Kg/h (nei bambini 1 mg/Kg/h), le concentrazioni seriche ottenibili con tali dosaggi sono quelle ottimali: 8-12 γ/L. Effetti collaterali: per concentrazioni superiori a 15 mg/L, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, irritabilità, iperglicemia, iperpotassiemia, insonnia, diminuzione dell’appetito; per concentrazioni attorno a 40 mg/L, tachicardia, aritmie atriali multifocali e ventricolari, arresto cardiaco e respiratorio; per concentrazioni attorno a 50 mg/L, convulsioni. Sconsigliata la somministrazione in bolo di Aminofillina in pazienti già in terapia con Teofillina per os. 



Anticorpi monoclonali

Omalizumab Xolair f 202 mg. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2). Riduce le IgE circolanti del 95%, viene somministrato ogni 2-4 sett sc e la dose dipende dal peso del paziente. Approvato nei bambini ≥ 12 aa (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) e per il trattamento dei pazienti con asma allergico persistente da moderato a grave non adeguatamente controllato con un corticosteroide per via inalatoria; potrebbe risultare efficace nei pazienti con asma allergico e conte di eosinofili nel sangue elevate (The Med. Letter 17; 2016). In considerazione del costo, dell’efficacia clinica, dell’effetto sulle IgE circolanti e del rischio riferito di anafilassi il suo impiego è da riservare per ora ai casi moderato-gravi refrattari alla terapia convenzionale con skin-test positivo o reattività in vitro ad aeroallergeni con IgE sieriche < 700 UI/mL.  Mepolizumab Nucala fl 100 mg (non disponibile in Italia) Anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-5 (IL-5), per la terapia di mantenimento dell’asma eosinofilo grave in pazienti adulti con fenotipo eosinofilo (The Med. Letter 17; 2016). Dose 100 mg sc ogni 4 settimane. Si è dimostrato efficace nel ridurre le esacerbazioni e la necessità di corticosteroidi di mantenimento per via orale nei pazienti con asma grave e conte di eosinofili elevate.  Reslizumab Cinqaero f 100 mg. Anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-5 (IL-5), per la terapia di mantenimento dell’asma eosinofilo grave in pazienti adulti con fenotipo eosinofilo (The Med. Letter 17; 2016). Dose 3 mg/kg ev ogni 4 settimane. Effetti collaterali: dolore osseo, mialgie, incremento CPK. 

Inibitori della liberazione di istamina Riducono la degranulazione dei mastociti e vengono impiegati solo in profilassi.



 Sodio cromoglicato Lomudal aerosol, f inal 20 mg, collirio.spray nasale

4% È tra i farmaci più sicuri per il trattamento cronico dell’asma. Utile nella prevenzione delle crisi asmatiche ma non nell’attacco acuto, nel quale, trattandosi di una polvere, può aggravare il quadro; non va comunque sospeso se già in trattamento. La sua azione consiste nello stabilizzare la membrana dei mastociti, bloccando il flusso del calcio e prevenendo la liberazione di sostanze broncocostrittrici. Non interferisce, quindi, nella reazione antigene-anticorpo, come si credeva inizialmente, ma soltanto sulle sue conseguenze. Non ha azione broncodilatatrice diretta. Prima di poterne giudicare gli effetti occorre

326

35. Asma bronchiale

attendere almeno 2-6 settimane di terapia. È meno efficace dei cortisonici per aerosol ma è ben tollerato. Dosaggio per aerosol: 20 mg/6h. Dopo alcuni mesi di trattamento il dosaggio può essere dimezzato a 20 mg/12h. La risposta può essere dose dipendente per cui, se non risultasse efficace, è possibile aumentare le dosi. I risultati sono francamente positivi nel 25-50% dei casi di asma estrinseco e in misura minore nell’asma intrinseco, dove possono essere impiegati anche dosaggi doppi 40 mg/6h. Nei bambini, dove è particolarmente utile, si ha una percentuale maggiore di risultati positivi rispetto agli adulti che rispondono nel 35% dei casi. Va impiegato, da solo o in associazione ai cortisonici per aerosol, come farmaco di prima scelta nella profilassi in pazienti che non abbiano risposto ai broncodilatatori e non va riservato a pazienti gravi che non abbiano risposto ad altre terapie. Occorre particolare attenzione a una corretta tecnica di inalazione dato che, anche nelle migliori condizioni, solo il 10% della dose arriva ai polmoni. Effetti collaterali: eccezionalmente broncocostrizione, tosse, irritazione bronchiale, è teratogeno negli animali. Esiste anche in associazione con broncodilatatori, ma è preferibile impiegare separatamente i due farmaci. Prima il broncodilatatore e dopo 10 min il cromoglicato o il cortisonico.  Nedocromile sodico Tilade spray, farmaco utile in profilassi perché assocerebbe le proprietà del cortisonico per uso topico e del cromoglicato. Dose 2 spruzzi (4 mg)/12h. Non ha azione broncodilatatrice. Ha un sapore sgradevole. È più efficace del cromoglicato, specialmente se preso prima dell’esposizione a un antigene noto.  Ketotifene Zaditen cpr 2 mg, scir 1 mg/5 mL.coll. 0,025%. Profilattico orale dell’asma bronchiale. Inibisce la liberazione di mediatori (es istamina) dai mastociti. Non ha azione né antinfiammatoria né broncospasmolitica. Simile al cromoglicato, ma attivo per os e dotato anche di azione antistaminica H1. I pazienti in trattamento con cromoglicato possono passare al ketotifene riscontrando maggior beneficio e viceversa. Efficace nel 60% dei casi. Particolarmente utile nei bambini. La sua azione inizia dopo qualche settimana di trattamento. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, vertigini, sedazione (1,5% dei casi) e cefalea, specie all’inizio del trattamento. Sono da evitare le associazioni con antidiabetici orali per il rischio di trombocitopenie (reversibili). Dose: 1 cps/die per 5 gg poi 1 cps ai due pasti principali. Bambini: 0,2 mg (1 mL)/8 Kg/die.  Immunoterapia: L’efficacia non è altrettanto documentata come nei casi di rinite o ipersensibilità alle punture di vespe e api. Non va iniziata se il paziente è già in terapia con β bloccanti, per il rischio di una non adeguata risposta all’Adrenalina in caso di allergia. Fatte le prove allergometriche, oggi sempre più specifiche, se l’allergene responsabile non può essere evitato, si fanno delle inoculazioni intracutanee dell’allergene stesso a dosi crescenti fino alla dose massima che non scatena l’attacco asmatico. La dose iniziale è 10-20 PNU (Protein Nitrogen Unit), dopo le prime iniezioni è possibile passare ad estratti allergici più concentrati, 1.000-10.000 PNU. La dose da usare come mantenimento è la massima sopportata senza reazioni indesiderate e comunque non superiore a 10.000 PNU. Le inoculazioni vengono fatte sottocute (di solito al braccio) per un anno. Usando preparati a lento assorbimento (attualmente preferiti agli acquosi), l’intervallo fra le varie somministrazioni sarà, durante il mantenimento, di 3-4 settimane. L’iposensibilizzazione per allergeni non pollini può essere fatta in qualsiasi momento dell’anno, per i pollini invece va fatta in periodi prestagionali (circa 4 mesi prima della fioritura). Il miglioramento è lento e può richiedere 6-12 mesi. Il trattamento va continuato per 5 anni o fino a 2 anni dopo aver ottenuto la remissione della sintomatologia; se dopo 2 anni non si sono ottenuti benefici occorrerà riprendere in esame la validità dell’orientamento diagnostico e l’adeguatezza dei dosaggi impiegati. Risultati: in caso di pollini da graminacee si ottengono risultati positivi (scomparsa o attenuazione della sintomatologia) in percentuale maggiore rispetto alle polveri di abitazioni ed in particolare di Dermatofagoidi. Non è priva di rischi, è indicata nei pazienti con asma estrinseco che non rispondono alla terapia tradizionale, che hanno reattività cutanea agli allergeni non eliminabili e determinanti gli attacchi asmatici, che sono malati per oltre 4 mesi/anno. È indicata raramente e solo nei casi mediati dalle IgE. È più efficace nei bambini che negli adulti. L’efficacia non è dimostrata nel caso di muffe e candida. Va praticata soltanto da persone specializzate e in centri specializzati. Effetti collaterali: reazioni locali e reazioni allergiche sistemiche specialmente nei

327

35. Asma bronchiale

primi 30 min dopo l’inoculazione. L’anafilassi si verifica nell’1% dei casi. Controindicazioni: assenza di un allergene determinante, asma mal controllata, malattie cardiovascolari o sistemiche. La gravidanza rappresenta una controindicazione a iniziare la terapia, ma se questa è già in atto può essere continuata. Con le nuove tecniche di immunoterapia, quale l’allergoide e la polimerica, dovrebbero ridursi gli effetti collaterali e il numero di inoculazioni (8-12) necessarie, senza riduzione dell’efficacia. Promettenti alcuni vaccini per os o per via nasale o sublinguale. 

Miscellanea

Antibiotici o Chemioterapici: quando c’è evidenza di infezione polmonare o associata sinusite cronica. Non è indicato l’uso profilattico. Tra i più usati le Tetracicline, Cotrimoxazolo, Amoxicillina e Cefaclor.  Bicarbonato di sodio: per combattere gli stati di severa acidosi. Non andrebbe usato senza conoscere i valori emogasometrici per il pericolo di provocare alcalosi e depressione respiratoria.  Calcioantagonisti (vedi cap 5): bloccano il flusso degli ioni calcio all’interno della cellula muscolare liscia bronchiale prevenendone la contrazione. Sono meno efficaci dei β stimolanti e dei teofillinici.  Basse dosi di Metotrexato possono risultare utili in alcuni casi cortisonedipendenti stabilizzati e permettono la riduzione dei dosaggi.  Antistaminici: dato i loro effetti anticolinergici, non vengono abitualmente usati perché, rendendo più dense le secrezioni, possono provocare ostruzioni delle vie aeree. Possono essere utili se vi è associata rinite o sinusite.  Broncotermoplastica, tecnica che, tramite il calore somministrato durante una broncoscopia, blocca la muscolatura per circa 1 anno (Solway, NEJM 356, 1367; 2007). Approvata dalla FDA per pazienti > 18 aa con asma grave persistente (The Med. Letter 10, 6; 2012).  Sotto studio i PAF-antagonisti (Platelet Activating Factor), la Ciclosporina, gli inibitori delle fosfodiesterasi 4, gli inibitori delle citochine (anti IL 5, anti IL4).  Espettoranti e Mucolitici (vedi cap 16). La loro efficacia non è dimostrata. Sconsigliati nelle riacerbazioni acute (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  Tezepelumab Tezspire fl 210 mg. (non in commercio in Italia) bloccante della linfopoietina stromale timica (tslp), anticorpo monoclonale umano (IGG2λ) (Drugs@FDA 2021). Approvato dal FDA per il trattamento aggiuntivo di mantenimento di pazienti adulti e pediatrici di età ≥ 12 aa con asma grave e non per alleviare broncospasmo acuto o stato asmatico (Drugs@FDA 2021). 

1. ATTACCO ACUTO  Per approfondire Lazarus, NEJM 363, 755; 2010

Un intervento precoce riduce la gravità e la durata della crisi.  Escludere altre cause di dispnea, tipo polmonite, embolia polmonare, scompenso cardiaco ecc.  Ossigenoterapia con 2-4 L/min e idratazione ma non aggressiva.  Iniziare con β stimolanti spray tipo Albuterolo alle dosi di 0,1 mg/Kg fino a 2,5 mg o in continuo alle dosi di 0,5 mg/Kg/h fino a un massimo di 20 mg/h. 4-8 puffs/20 min per 4h e poi ogni 1-4h al bisogno. Le Tab. 35.1.1

Terapia dell’attacco acuto 1) Spirometria + Ossigeno + β2 stimolanti per aerosol + Cortisonici ev (Solu Medrol 40-120 mg) 2) Dopo 60-90 min rivalutare con spirometro il picco di flusso

> 70% o migliorato controllo/valutare dimissione. Cortisonici per 3-10 gg e β agonisti al bisogno

30-70%

< 30%

ripetere Solu Medrol β2 agonisti per aerosol. Pensare all’Adrenalina sc

intubazione

328

35. Asma bronchiale

­somministrazioni orali o parenterali non sono consigliate per i maggiori

effetti collaterali (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). In un polmone ipossico che risponde meno ai β stimolanti può risultare utile la Trometamina (Kolski, Current Therapy 2012).  Cortisonici: loro impiego è da riservare solo alle crisi che non rispondono ai β stimolanti (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). La loro azione si esplica fin dalle prime ore, 125 mg ev di Urbason riducono la percentuale dei ricoveri. La dose è ripetibile ogni 4h. Comunque la via orale è preferibile alla parenterale. I dosaggi > 100 mg/die non sembrano di maggiore utilità (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). L’aerosol è preferibile nelle terapie croniche (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  Anticolinergici: talvolta utili. In associazione ma non in monoterapia Ipratropium 250-500 γ/dose.

Se non si ha risposta:

Verificare la diagnosi, escludere le complicanze locali (polmoniti, pneumotorace) e determinare i parametri emogasanalitici.  Allontanare le secrezioni (aspirazione, nebulizzazione).  Solfato di Magnesio: talvolta utile, in particolare nei bambini, alle dosi di 25-50 mg/Kg/dose ev.  Simpaticomimetici ev: Terbutalina 10 µg/Kg seguiti da 0,5-5 µg/Kg/min oppure 0,01 mg/Kg sc fino ad un massimo di 0,25 mg (Kolski, Current Therapy 2012).  Se non c’è risposta è spesso presente un’acidosi non corretta. Correggere quindi l’acidosi che è sempre presente (vedi cap 23) e idratare con glucosate al 5%.  Evitare sedativi per il pericolo di arresto respiratorio.  Intubazione con ventilazione assistita se la pCO2 è > 65 mmHg, la pO < 2 45 mmHg, il pH < 7,3 e se il paziente è affaticato.  In caso di necessità utilizzabile l’Adrenalina (1:1000) 0,01 mL/Kg sc fino a un massimo di 0,3 mL, soprattutto se si crede sia secondario ad allergie o anafilassi o per essere sicuri che i farmaci inalati raggiungano le basse vie aeree (Kolski, Current Therapy 2012).  Sotto studio gli inibitori dei leucotrieni orali e l’Heliox (mix di elio 79% e ossigeno 21%) (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  La maggior parte della morbilità associata al trattamento dell’asma grave è legata alle complicanze dell’assistenza respiratoria, quali si verificano in caso di grave ostruzione respiratoria.  Sconsigliato l’uso di Metilxantine, mucolitici e antibiotici, se non in caso di infezione, (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). 

2. ASMA CRONICO Il paziente necessita di un ambiente tranquillo e confortevole, lontano da quelle sostanze che possono aggravare la malattia. Importante la riduzione del peso in pazienti obesi e la vaccinazione per l’influenza (Schatz, Current Therapy 2018). La psicoterapia si è dimostrata in alcuni casi di grande aiuto, così lo Yoga; i sedativi andranno comunque evitati. Sarà opportuno che il paziente beva in abbondanza in modo da rendere fluido il catarro. L’impiego dei mucolitici, tipo Acetilcisteina, hanno un’efficacia dubbia e dato il loro potere irritante possono, specie per via inalatoria, scatenare crisi. Se gli attacchi sono infrequenti è preferibile una terapia al bisogno con β2 agonisti per aerosol, un uso continuo aumenta il fabbisogno e non offre vantaggi, anzi con l’impiego continuativo dei β2 agonisti a lunga durata d’azione si tende a perdere l’effetto bronco protettivo della terapia di salvataggio con β2 agonisti a breve durata d’azione (The Med. Letter 20, 2017). Quando i β stimolanti sono controindicati, si può ricorrere agli anticolinergici per aerosol. Durante le fasi di quiescenza della malattia è bene programmare una terapia con cortisonici inalatori associati o meno ai β agonisti a lunga durata, di seconda scelta o nei casi moderati gli inibitori dei leucotrieni, cromoglicato o ketotifene. Se nessuna terapia ha effetto si ricorra ai cortisonici per via sistemica.

329

35. Asma bronchiale Tab. 35.2.1 Classificazione NHLBI e Terapia in base alla severità (Kolski, Current Therapy 2012) (Boulet, Current Therapy 2007) Severità dei sintomi Crisi notturne Moltolieve Lieve

episodi sporadici < 2 crisi / sett

episodi sporadici < 2 /mese

Media

> 2 crisi / sett

> 2 / mese

Moderata Grave

< 1 crisi / die sintomi quotidiani > 2 esacerbazioni/sett sintomi in continuo

> 1 / sett frequenti

Terapia Niente o β2 agonisti all’occorrenza β2 agonisti all’occorrenza ± basse dosi di cortisonici inalatori (ICS) asintomatico tra gli attacchi β2 agonisti a dosaggi bassi/moderati + ICS + terapia addizionale β2 agonisti a lunga emivita + ICS + terapia addizionale β2 agonisti a lunga emivita + ICS a dosi sostenute / terapia cortisonica orale + terapia addizionale

Nel caso di crisi scatenate dal freddo può essere impiegato profilatticamente l’aerosol con β stimolanti a rapida azione. Nei pazienti con asma moderato-grave e dosi cortisoniche elevate è fondamentale una rivalutazione medica su: fattori psicologici, patologie delle alte vie respiratorie, reflusso gastroesofageo, reazione a farmaci, allergie, fattori occupazionali, fumo, obesità e compliance alla terapia.

3. ASMA NEI BAMBINI

 Per approfondire Townshend, BMJ 335, 253; 2007 Rush, Lancet, 376, 814; 2010 Aspetti Clinici 35.3.1  Acuto: il β stimolante per aerosol praticato prima ogni 20 min e poi ogni 3-4h è di prima scelta, perché efficace e meno pericoloso della via parenterale, che andrà riservata ai casi refrattari (Terbutalina 0,01 mg/ Kg sc da ripetere se necessario dopo 30 min). Aminofillina: ai dosaggi sopra riportati. I cortisonici (da impiegare in caso di scarsa risposta alle JAMA precedenti terapie) richiedono più tempo per ottenere il http://com4pub.com/ massimo effetto. L’impiego aggressivo di Terbutalina qr/?id=301 per aerosol, Aminofillina ev, Idrocortisone, Ossigeno, Bicarbonato e idratazione risulterà efficace nella quasi totalità dei casi.  Cronico: i farmaci consigliabili sono l’Aminofillina per os e i β stimolanti a lunga durata per aerosol; anche se c’è chi li sconsiglia in monoterapia nei bambini (The Med. Letter 1334; 2010). Cortisonici inalatori a basse dosi come Beclametasone fino a 400 µg/die o Fluticasone fino a 200 µg/die consigliati solo nei casi refrattari e alle dosi consigliate per rischio di soppressione corticale; da

Tab. 35.3.1

Attacco acuto (Townshend, BMJ 335, 253; 2007) Attacco acuto 2-10 puffs di Salbutamolo 100 µg fino a 4/h

Poca o no risposta

Risposte solo ad alte dosi

Buona risposta

Ricovero, 1 puff di Salbutamolo fino a 1/30”, iniziare i cortisonici per os

Iniziare cortisonici per os per 3-5 gg

Continuare il trattamento e valutare eventuali peggioramenti

330

35. Asma bronchiale

non usare per la prevenzione. Il Cromoglicato e il Ketotifene sono utili in caso di scarsa risposta Frequenza Severità Terapia ai farmaci precedenti. I dei sintomi cortisonici per os sono infrequenti Lieve β2 stimolanti al bisogno da utilizzare solo nei > 2/sett Moderata Cromoglicato, Teofillina e casi resistenti e per cicli cortisonici per aerosol brevi (inferiori ai 10 gg) giornalieri Grave Cortisonici per aerosol o per e con una media inferioos + β stimolanti re a 5 gg/mese. Dupilumab Dupixent approvato dall’EMA come trattamento di mantenimento aggiuntivo per pazienti ≥ 12 anni con determinate forme di asma grave (EMA.europa.eu 2019).Sotto studio l’utilizzo degli inibitori dei leucotrieni. Promettente l’Omalizumab Xolair (vedi cap 13 par 2). Andranno evitati i contatti con gli allergeni (il cibo è raramente in causa). L’immunoterapia ha scarsa efficacia e andrà riservata ai casi che non hanno tratto giovamento dalla terapia medica e nei quali non è possibile allontanare l’allergene. Nell’80% dei casi scompare tra i 10 e 15 anni. Tab. 35.3.2

Protocollo di terapia cronica dell’asma nei bambini

4. ASMA IN GRAVIDANZA

Colpisce l’8% delle gravidanze. È più sicuro trattare l’asma che soffrirne. Andranno trattate le comorbidità, come riniti, sinusiti, reflusso gastroesofageo e andrà ridotta l’esposizione agli allergeni e andrà sospeso il fumo. Nei primi 3 mesi andranno evitati i farmaci, a meno che questi non siano veramente indispensabili, ma le donne in terapia dovrebbero continuarla, valutando la possibilità di una sua riduzione. Non ci sono grandi differenze rispetto al normale trattamento antiasmatico. Di prima scelta gli ICS, se necessario, associabili. Cortisonici per os sono da riservare ai casi più gravi perché aumentano il rischio di pre-eclampsia, riducono il peso alla nascita e forse aumentano il rischio di labiopalatoschisi. Da evitare lo Zileuton, possono essere invece impiegati il Montelukast e i LABA (The Med. Letter 20, 2017). Potrà essere continuata un’eventuale immunoterapia. In caso di infezioni respiratorie si consiglia l’impiego dell’Amoxicillina o dell’Eritromicina. In caso di esacerbazioni: β agonisti inalatori, Il SABA preferito in gravidanza è il Salbutamolo (The Med. Letter 20, 2017) cortisonici inalatori e sistemici puntando a mantenere una saturazione > 95%; in caso di riduzione < 95% o di una FEV1 < 70% è consigliato il ricovero. Durante il parto possono essere usati in base ai casi e alla severità cortisonici ev (Idrocortisone 100 mg/8h) e per le 24h successive le prostaglandine E1 o E2, mentre il carboprost e l’ergonovina andrebbero evitate per il rischio di broncospasmo. In caso di tocolisi sono preferibili magnesio solfato e Terbutalina rispetto all’Indometacina.

5. ASMA DA ESERCIZIO FISICO

L’esercizio fisico causa broncocostrizione nella maggior parte dei pazienti affetti da asma e rinite allergica. Il nuoto è lo sport meglio tollerato. Gli esercizi di riscaldamento determinano un broncospasmo a cui fa seguito un periodo refrattario di oltre 2 ore, che permette a questi soggetti di cimentarsi nell’attività fisica, tuttavia l’inalazione profilattica 15 min prima di un SABA, come l’Albuterolo, è ancora la migliore forma terapeutica (The Med. Letter 20, 2017). Il Salmeterolo, il Cromoglicato e il Nedocromile sono utili anche in associazione. Utile in terapia cronica, come già ricordato, il Montelukast.

6. ASMA E OBESITÀ

L’obesità può essere associata alla persistenza e alla gravità dell’asma. I pazienti asmatici sovrappeso od obesi possono presentare una ridotta capacità di rispondere agli ICS (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). La riduzione del peso corporeo può migliorare la funzionalità polmonare e la capacità di risposta alla terapia. La chirurgia bariatrica può migliorare il controllo dell’asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).

INSUFFICIENZA E ASSISTENZA RESPIRATORIA

36

1. SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO Nota come ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) degli Autori anglosassoni, comprende una grande varietà di sindromi (il polmone da shock, il polmone umido traumatico, il polmone da circolazione extracorporea, politrasfusioni, inalazione di tossici, ustioni ecc), che hanno in comune un progressivo edema interstiziale polmonare e una ridotta capacità funzionale residua. È legato ad alterazione della diffusione dei gas a livello alveolare e alla presenza di shunt intrapolmonari che permet- Tab. 36.1.1 Caratteristiche dell’ARDS tono al sangue di attraver- (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) sare i polmoni senza partecipare agli scambi gassosi. presenza di un trauma o malattia che possa averla determinata In questo caso non vi sono infiltrati polmonari bilaterali alterazioni del mismatch assenza di insufficienza ventricolare sinistra ventilazione-perfusione,  ipossia grave PaO2 /FiO2 < 200 il che significa che i polmoni sono adeguatamente ventilati. Clinicamente è caratterizzato da varie fasi: a una prima fase, in cui si ha l’azione dell’agente causale, può far seguito un periodo libero e quindi l’insorgenza subdola, spesso di difficile interpretazione, del quadro di insufficienza respiratoria. Questa fase inizia con una lieve iperventilazione e ipocapnia senza variazione della PaO2, prosegue con una graduale diminuzione della PaO2, sempre meno sensibile alle variazioni della composizione dell’aria alveolare, e termina con un quadro di grave ipossiemia (nonostante il paziente venga ventilato con ossigeno puro) e ipercapnia. Nel 50% dei casi è presente un’ipertensione polmonare con aumento delle resistenze respiratorie ma, abitualmente, la wedge polmonare è < 18 mmHg. Sfortunatamente non disponiamo di una terapia specifica per accelerare la riparazione del danno della membrana alveolo-epitelio-capillare. Di fondamentale importanza sono una diagnosi e un trattamento molto precoci della malattia di base ed evitare ulteriori danni (ipotensioni, iperossigenazioni, danni polmonari da ventilazione, polmoniti, malnutrizione, sepsi, embolie polmonari, emorragie intestinali ecc). L’intubazione oro-tracheale è preferita rispetto alla nasotracheale nelle situazioni di emergenza perché più facile, più veloce e meno traumatica. La ventilazione con pressione positiva non invasiva è gravata da minor numero di infezioni e minor mortalità rispetto all’intubazione che è da riservare ai casi soprariferiti (Epstein, Current Therapy 2018). Abitualmente normali volumi ventilatori e una FiO2 (percentuale di ossigeno nell’aria inspirata) al 100% si associano a valori di PaO2 > 400 mmHg ma in caso di ARDS i valori saranno < 200 mmHg. La mortalità è abitualmente del 30-40% e del 90% quando associata a sepsi.  Prevenzione. È chiaro come sia la migliore forma di trattamento.  Terapia causale. Quando non è possibile prevenire le cause, si cercherà di diminuire la durata e l’intensità di queste: sepsi, shock, malattie del SNC o toraciche, traumi, massive trasfusioni, iperidratazioni, pancreatiti, aspirazioni di succhi gastrici (Sindrome di Mendelson), eccessive concentrazioni di ossigeno nell’aria inspirata quali, ad esempio, concentrazioni superiori al 60% per periodi superiori ai 3-4 gg.  Fisioterapia respiratoria. Stimolare il paziente a tossire (la tosse è il metodo più semplice ed efficace per prevenire le atelectasie) e a fare profonde inspirazioni, alzare la testa ed il torace (quando ciò è possibile), cambiare spesso posizione al paziente per evitare decubiti e migliorare l’ossigenazione. La posizione prona è scomoda ma di crescente interesse, perché,

332

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

Tab. 36.1.2

Indicazioni all’intubazione (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005)



alterato stato mentale



persistenza di ipossia nonostante un aumento dell’Ossigeno inspirato ostruzione delle vie aeree superiori impossibilità alla rimozione delle secrezioni

 



 

progressivo affaticamento associato a tachipnea, impiego dei muscoli respiratori accessori, deterioramento dello stato mentale apnea acidosi respiratoria

alternata alla posizione supina, può dare miglioramenti importanti dell’ossigenazione, anche se richiede particolare cautela durante gli spostamenti.  Fare ripetute colture dell’escreato, del sangue e delle urine; cambiare, per prevenire le infezioni, ogni 3 giorni l’eventuale catetere vescicale.  In caso di distensione addominale: sondino naso-gastrico.  Ottimizzare la portata cardiaca.  Ridurre le richieste di ossigeno, somministrando antipiretici (vedi cap 2), in caso di febbre, e analgesici (vedi cap 1), in caso di dolore.  Toracentesi, se sono presenti importanti versamenti pleurici.  Fluidoterapia: si deve provocare una graduale disidratazione, ad esempio rimpiazzando le perdite urinarie e fecali ma non la perspiratio insensibilis. Questa manovra è sempre utile, soprattutto se la diagnosi differenziale tra edema polmonare cardiaco e non cardiaco non è certa. Evitare l’ipovolemia (Witt, Current Therapy 2005).  Alimentazione parenterale (vedi cap 24), preferibilmente enterale. Impiegare percentuali di zuccheri inferiori alla norma, perché producono CO2 che i polmoni potrebbero non essere in grado di smaltire. L’ipopotassiemia e l’ipofosfatemia possono determinare debolezza muscolare.  Colloidi, facilitano il riassorbimento di liquidi dai tessuti interstiziali, se c’è normale permeabilità capillare, ma aggravano l’edema interstiziale in caso di alterazioni della stessa, quindi preferibili i cristalloidi. Abitualmente si ricorre all’impiego di Albumina, solo se il suo livello plasmatico è inferiore a 3 g/100 mL. Valori di Emoglobina > 8 g/100 mL sono compatibili con una buona gittata e un buon trasporto dell’ossigeno.  Broncodilatatori (vedi cap 35), possono essere utili se c’è broncospasmo o aumento delle resistenze delle vie aeree. Possono aumentare la secrezione del Surfactante e forse hanno anche un effetto antinfiammatorio.  Digitale (vedi cap 8), in caso di scompenso cardiaco.  Diuretici, per mantenere un leggero stato di disidratazione al fine di facilitare il prosciugamento polmonare.  Cortisonici, non sono abitualmente utili nelle fasi iniziali ma lo possono essere successivamente. Riservati a casi selezionati, quali la polmonite eosinofila e nella fase fibrotica, anche a dosaggi elevati.  Per l’acidosi metabolica vedi cap 23.  Per correggere un eccesso di PaCO occorre, oltre la rimozione 2 delle cause della ridotta ventilazione (pneumotoraci, versamenti pleurici, intubazione selettiva di un solo polmone abitualmente il destro), aumentare il volume minuto o la frequenza respiratoria mantenendo costante il volume minuto. In pazienti ipercapnici alti flussi di O2 possono portare ad un peggioramento dell’ipercapnia e acidosi respiratoria (Epstein, Current Therapy 2018). Per correggere bassi valori di PaO2 si può aumentare la FiO2, dal normale 20% fino al 60%, se non è sufficiente occorre associare altre manovre, quali la PEEP (Positive End Espiratory Pressure), che mantenendo una pressione intralveolare

333

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

al termine dell’espirazione facilita gli scambi, riduce le microatelectasie e riduce il ritorno venoso (utile in caso di edema polmonare ma può determinare una riduzione della portata cardiaca). L’assistenza respiratoria con PEEP rappresenta, se iniziata precocemente, il presidio terapeutico più efficace. Valori di PEEP abituali, associati a un volume corrente di 6 mL/min, sono 3-5 cm di H2O. Valori più alti (13 vs 8 cm di H 2O) non riducono l’imbibizione polmonare e non migliorano i risultati. Tab. 36.1.3

Sistemi di ossigenoterapia e range di FiO2 somministrata (Epstein, Current Therapy 2015)

Cannula nasale  Maschera semplice  Maschera reservoir a    - valvola unidirezionale     - senza valvola unidirezionale  Maschera di Venturi 

O2(L/min) 1-6 5-6

FiO2 Range 0,22-0,40 0,30-0,50

4-10 5-10 4-10

0,60-1,00 0,35-0,90 0,24-0,40

Alcuni ritengono che migliori la PaO2 ma non modifichi il decorso della malattia. Controindicazioni: ipotensione, shock cardiogeno e ipovolemia. L’impiego della PEEP (fino a 25 cm H2O) e di bassi volumi correnti (2-5 mL/Kg) associati ad alta frequenza respiratoria (60 atti/min) non ha mostrato utilità.

La Tracheostomia (vedi cap 91 par 2) si prende in considerazione dopo 7-10 gg e viene praticata se non si prevede una risoluzione entro 7 gg.  Utile la profilassi dell’ulcera da stress (vedi cap 41) e della trombosi venosa profonda (vedi cap 33 par 8).  Antibiotici (vedi cap 19). Solo se c’è indicazione; mirati in base alle risposte degli esami colturali. Da utilizzare precocemente in caso di aspirazione di materiale.  Miscellanea. Sono stati impiegati molti farmaci ma non è stata dimostrata una loro utilità: Acetilcisteina, Ketokonazolo, Prostaglandine, Pentoxifillina, Surfactante, anticorpi monoclonali e Ossido nitrico. L’Ossido nitrico inalato agisce come vasodilatatore selettivo dell’arteria polmonare riducendone la pressione senza alterare la pressione arteriosa sistemica; determina un modesto aumento dell’ossigenazione riducendo gli shunt intrapolmonari ma non riduce la mortalità. Non si è dimostrato utile. In alcuni casi più gravi, viene indicata l’Ossigenazione in circolazione extra-corporea con ossigenatori a membrane tramite CVC; ci sono dati limitati e non esaustivi sull’utilizzo di tale metodica (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011). 

Tab. 36.1.4

Indicazioni e controindicazioni all’uso dell’ECMO (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011)

Indicazioni: - ipossiemia severa nonostante l’applicazione di alti valori di PEEP; - acidosi ipercapnica non compensata (pH <7.15) nonostante terapia ottimale; - alti valori di pressione di fine inspirazionie nonostante terapia ottimale Controindicazioni relative: - ventilazione ad alte pressioni per più di 7 gg; - necessità di alti flussi di ossigeno per più di 7 gg; - limitati accessi vascolari; - qualsiasi condizione o disfunzione di organi che possano limitare il beneficio ottenuto dalla metodica come per esempio danno cerebrale irreversibile o neoplasia metastatica Controindicazioni assolute: - tutte le condizioni che precludano l’utilizzo di anticoagulanti

334

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

2. ASSISTENZA RESPIRATORIA Tab. 36.2.1     Parametri che indicano la necessità di assistenza respiratoria (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005) PaO2 < 60 mmHg (V.N. 80-90) respirando aria ambiente con ossigeno al 50% PaCO2 > 50 mmHg (V.N. 30-40) con pH < 7,3  differenza in ossigeno tra l’aria ambiente e sangue arterioso alveolare > 55  presenza di shunt polmonari del 40% o più  frequenza respiratoria > 30-35/min (V.N. 12-16)  capacità vitale < 10 mL/Kg (V.N. 50-60 mL/Kg)  volume corrente < 3,5 mL/Kg (V.N. 6-8 mL/Kg)  impossibilità a mantenere il pH > 7,3  incapacità a provocare una pressione negativa di 20 cm di acqua  incapacità a una tosse efficace Nel caso si ricorra alla ventilazione meccanica verranno impiegati volumi correnti pari a 7-10 mL/Kg.  

Tab. 36.2.2 Confronto fra intubazione oro-tracheale e naso-tracheale (Berlank, Critical Care 1987) SVANTAGGI

VANTAGGI 

ORO-TRACHEALE



può essere impiegato un tubo di maggiore diametro migliore toilette



più facile broncoscopia



 

 



NASO-TRACHEALE



più confortevole



minore frequenza di  estubazione accidentale  sono permessi maggiori  movimenti di lateralità





ipertensione del collo per intubazione maggiore rischio di lesione dei denti e della lingua igiene orale più difficile maggiore trauma per la laringe tubo di diametro inferiore toilette meno efficace sinusite sanguinamenti nasali

Farmaci per il trattamento del paziente sotto respiratore automatico Una sedazione profonda è preferibile a una paralisi muscolare ottenibile con i soli curarici.  Benzodiazepine (vedi cap 15) per controllare l’ansia, gli spasmi e favorire la ventilazione meccanica evitando barotraumi. Occorre distinguere tra ansia e dolori ed escludere cause di agitazione quali l’ipossia, l’ipoperfusione cerebrale e la bassa portata cardiaca. Riducono il consumo di ossigeno e la rigidità ma non hanno attività analgesica. Nei casi lievi possono, assieme agli analgesici, risultare sufficienti, ma alcuni li sconsigliano (vedi cap 15). Alcuni associano il Solfato di Mg che ridurrebbe il rilascio di catecolamine.  Midazolam Ipnovel f im ev 5-15 mg, tra i più impiegati, caratterizzato da una breve emivita (1-3h) anche se infusioni prolungate possono determinare accumulo. Somministrabile alle dosi di 0,5-2 mg/15-20 min. È somministrabile in perfusione endovenosa continua (0,1 ng/Kg/h dopo 0,1 mg/Kg in bolo) e determina un’eccellente amnesia retrograda per 20-40 min dopo una singola dose (0,1 ng/Kg), questo lo rende particolarmente utile per procedure a paziente sedato ma “sveglio”, quali le endoscopie.  Diazepam Valium f im ev 10 mg. Caratterizzato da un’emivita più lunga del Midazolam e da un metabolita, il Nordazepam, con emivita molto lunga e conseguente accumulo e sedazione prolungata.

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

335

Tab. 36.2.3    Tecniche di assistenza respiratoria meccanica NPPV: ventilazione a pressione positiva non invasiva Si utilizza una maschera nasale, oronasale o ad elmetto esterna per ovviare alla necessità di intubazione. Controindicata in caso di arresto respiratorio, eccesso di secrezioni, paziente instabile, non collaborante o agitato o impossibilitato a portare la maschera o impossibilitato a proteggere le vie aeree o se ha recentemente subito chirurgia delle vie aeree o gastrointestinale. Utile nelle riacutizzazioni della BPCO, negli immunodepressi e nell’edema polmonare cardiogeno ipercapnico. Poco utile nell’ARDS, polmoniti e asma. Può supportare una pressione positiva in ispirazione e/o in espirazione (simile alla PEEP) a volume controllato o a pressione controllata. Più utile se associata a un’ossigenoterapia. IPPV: ventilazione a pressione positiva intermittente Il respiratore eroga a ogni atto inspiratorio un dato volume di miscela che determina nelle vie aeree una certa pressione (di insufflazione o inspirazione). Al termine della inspirazione, residua nelle vie aeree la sola pressione di fine espirazione fisiologica. CPPV: ventilazione a pressione positiva continua Simile alla IPPV, ma al termine della fase inspiratoria il respiratore mantiene nelle vie aeree una certa pressione (PEEP o pressione positiva di fine espirazione). SIMV: ventilazione forzata intermittente sincronizzata Frequenza respiratoria < 20 atti/minuto. Può essere o meno associata alla PEEP. Il respiratore eroga un determinato numero di cicli/min a un determinato volume, ma il paziente può richiamarne altri che potranno essere assistiti dal ventilatore se non adeguati. Utile nello svezzamento da respiratore. CPAP: pressione positiva continua nelle vie aeree Paziente in respiro spontaneo; viene mantenuta nelle vie aeree una pressione di distensione che riduce il collabimento degli alveoli. È simile alla PEEP ma il paziente respira autonomamente. HFV: ventilazione ad alta frequenza Consente di mantenere nelle vie aeree una pressione più bassa, riducendo il rischio di complicanze da barotrauma. In base alla frequenza si parla di: HFPPV = ventilazione con pressione positiva ad alta frequenza (da 60 a 110 atti/minuto) HFJV = ventilazione jet ad alta frequenza (da 110 a 400 atti/minuto) HFO = ventilazione per oscillazioni ad alta frequenza (da 400 a 2.400 atti/ minuto) PEEP: pressione positiva di fine espirazione vedi paragrafo precedente    Parametri necessari per sospendere l’assistenza respiratoria Tab. 36.2.4 (Epstein, Current Therapy 2015) Lo svezzamento respiratorio è più un’arte che una scienza.

 paziente sveglio e in grado di collaborare

 PaO2 > 60 mmHg con FiO2 ≤ al 40% SaO2 ≥ 90%, PaO2/FiO2> 240  frequenza respiratoria < 35/min  PEEP uguale o < 5 cm di H2O  pH >7,25

 PaCO2 accettabile, con pH nei limiti della normalità  capacità vitale > 10-15 mL/Kg

 volume corrente > 4-5 mL/Kg, frequenza respiratoria/volume corrente in litri < 105  ventilazione/minuto < a 10 litri con frequenza < a 25/min

 massima ventilazione volontaria pari al doppio della ventilazione minuto normale

 stabilità emodinamica: assenza di ischemia miocardica e di ipotensione o febbre

elevata, non dipendenza da vasopressori, anemie

 picco della pressione negativa in ispirazione < – 20 cm H2O

 ventilazione spontanea con tubo a T per 2-6h con gas ematici nella norma, senza

aumento della frequenza respiratoria, cardiaca e cambiamenti dello stato generale

 Lorazepam Tavor f im ev 4 mg. Caratterizzato da un’emivita più lunga dei precedenti, con sedazione che persiste per 6-8h. Dosaggio: 0,1 mg/Kg.  Oppioidi per attenuare i dolori provocati dalle contrazioni muscolari. Tra i più impiegati la Morfina, il Fentanil e derivati, la Codeina (per la trattazione completa vedi cap 1). Ad alte dosi assicurano sedazione e stabilità cardiovascolare (Hsu, Current Therapy 2010).

336

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

Propofol Diprivan f 10-20 mg/mL. Dose 0,25-1 mg/Kg in bolo e 50-100 γ /Kg/min o 0,3-4 mg/Kg/h. Farmaco costoso ma molto impiegato in terapia intensiva per la sedazione dei pazienti ventilati artificialmente. L’impiego è limitato ai pazienti > 16 anni. Contenendo lipidi (1ml = 100 mg di grassi) il suo uso deve essere particolarmente cauto nei pazienti con alterazioni del metabolismo dei grassi (insufficienza renale, diabete, insufficienza epatica). Per terapie prolungate rischio di deficit di zinco. L’azione inizia dopo 15-60 secondi e dura 3-10 minuti. Sindrome da infusione di Propofol: si verifica raramente ed è associata ad alte dosi e a uso prolungato (The Med. Letter 1365; 2011). Si presenta con acidosi metabolica, rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e disfunzioni cardiache (The Med. Letter 1365; 2011).  Desmedetomidina Dexdor 100 mcg/ml ev (The Med. Letter 1365; 2011) agonista selettivo α2 adrenergico, utile nelle assistenze respiratorie di breve durata (< 24h) (The Med. Letter 1365; 2011) perché più facile il risveglio rispetto al Propofol o alle benzodiazepine. Inizio d’azione 15-30 min in più rispetto al Midazolam e al Propofol. Può determinare ipotensione. 

Tab. 36.2.5

Alcuni farmaci per la sedazione nelle terapie intensive (The Med. Letter 1365; 2011) Dosaggio abituale nell’adulto

Farmaco

Bolo iniziale

Infusione EV

Alcuni effetti indesiderati

Desmedetomidina

Bolo iniziale non comunemente somministrato; fino a 1 µg/Kg nell’arco di 10 minuti

0,2-0,7 µg/Kg/h3

Ipertensione, ipotensione, bradicardia, aritmie cardiache

Lorazepam2

Midazolam

Propofol

0,02-0,06 mg/Kg

0,02-0,08 mg/Kg

Bolo normalmente richiesto per la sedazione nelle UTI

0,01-0,1 mg/Kg/h Contiene glicole polietilenico/propilenico, che può accumularsi durante l’infusione continua e aumentare il rischio di nefrotossicità e di acidosi con elevato gap anionico. Dolore all’iniezione, tromboflebite. Confusione mentale acuta dose dipendente, depressione respiratoria e cardiaca 0,04-0,2 mg/Kg/h Può accumularsi a seguito di infusione prolungata o di inibizione del CYP3A4 . Confusione mentale acuta dose-dipendente, depressione respiratoria e cardiaca 0,3-3 mg/Kg/h

Ipertrigliceridemia, pancreatite, acidosi respiratoria. Dolore alla somministrazione per via venosa periferica. Aumentato rischio di contaminazione batterica, infezioni. Ipotensione, bradicardia, aritmie cardiache. Sindrome da infusione di Propofol

1. Dosaggio approvato dalla FDA per un impiego di 24 ore. 2. Approvato dalla FDA solo per il trattamento degli stati epilettici e per la premedicazione anestetica.

 Curarici Ricorrerci se i precedenti presidi non risultano sufficienti. Il diaframma è meno sensibile dei muscoli della testa e del collo. Tenere presente che un trattamento prolungato con miorilassanti può determinare una polineuropatia.

337

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

 Succinilcolina Midarine f 500 mg/10 mL (50 mg/mL). Curarico depolarizzante, impiegato, data l’immediatezza e la fugacità di azione, soprattutto per l’intubazione. Dose: 1 mg/Kg. Effetti collaterali: iperpotassiemia, bradicardia.

Tab. 36.2.6

Confronto fra i vari curarici (Hotckhiss, The Wash. Manual of Surg. 2005)

Nome farmacologico

Nome commerciale

Dose iniziale

Succinilcolina Tubocurarina Atracurio Cisatracurio Mivacurio Pancuronio Doxacurio Vecuronio Rocuronio

Midarine Tubarine Tracrium Nimbex Mivacron Pavulon Nuromax Norcuron Esmeron

1 mg/Kg 0,5-0,6 mg/Kg 0,2-0,4 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg 0,15 mg/Kg 0,04-0,1 mg/Kg 0,05-0,08 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg 0,6-1,2 mg/Kg

Durata renale 3-5 min 75-100 min 20-35 min 20-35 minh  8-10 min 45-90 min 90-180 min 25-40 min 30 min

Eliminazione sì 40% 1-5% no no 80% sì 80% 80%

Tubocurarina Tubarine f 50 mg/5 mL. Curarico naturale composto dalla miscela di 10 isomeri, con meccanismo di blocco, a livello delle giunzioni neuromuscolari, di tipo competitivo con l’acetilcolina. Effetti collaterali: liberazione di istamina, squilibri elettrolitici, broncospasmo, alterazioni pressorie (ipotensione).  Atracurio Tracrium f im e ev 25-50 mg. Meccanismo di azione competitivo non depolarizzante. Durata di azione breve. Effetti collaterali cardiovascolari minimi. Preferibile, rispetto alla Succinilcolina, perché non provoca ipopotassiemia.  Cisatracurio Nimbex composto da un solo isomero. Non libera Istamina, per cui assicura una maggiore stabilità, non viene eliminato a livello renale, utile quindi nei nefropatici.  Mivacurio Mivacron non viene eliminato a livello renale, quindi utile nei nefropatici. Breve durata d’azione.  Pancuronio Pavulon f 4 mg/2 mL. Curarico non depolarizzante, con scarsi effetti collaterali, in particolare non presenta né effetti ganglioplegici né istaminici. Inizio d’azione rapido, durata d’azione maggiore della succinilcolina (40-60 min), i minimi effetti collaterali (lieve vasocostrizione e aumento della frequenza cardiaca) lo rendono farmaco di elezione per il mantenimento. Dose: 4‑8 mg (bambini: 0,1 mg/Kg) ev seguiti da 2 mg ripetibili al bisogno. Eliminazione renale, quindi nei nefropatici è preferibile l’Atracurium.  Doxacurio Nuromax (non in commercio in Italia). Curarico non depolarizzante, a lunga durata d’azione e sprovvisto di effetti negativi cardiovascolari. Eliminazione renale.  Vecuronio Norcuron sembra più tollerato, è caratterizzato da una durata d’azione intermedia.  Rocuronio curarico non depolarizzante, durata d’azione 30 min, dosaggio 1 mg/Kg. 

 La Bupivacaina epidurale, associata o meno agli oppioidi, riduce l’utilizzazione della ventilazione e può essere utile nei casi refrattari.  In casi selezionati si potrà impiegare, anche se gravato da maggiori effetti collaterali, il Dantrolene alle dosi di 1‑2 mg/Kg/4‑6h (vedi cap 84) per periodi inferiori a 2 mesi per il rischio di epatotossicità. Sconsigliato, secondo alcuni, il Baclofene in infusione intratecale che può determinare coma e depressione respiratoria, altri lo impiegano alle dosi di 500-2.000 γ/die. Respiratore: tempi e pressioni di inspirazione/espirazione

Una migliore distensione alveolare può essere ottenuta cambiando il normale rapporto dei tempi di inspirazione/espirazione fino anche a 4:1 anziché

338

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

il normale 1:2 e 1:5. Da attuare quando, pur con FiO2 al 60%, non si ha una PaO2 adeguata. È raramente impiegata perché richiede di paralizzare il paziente ed è associata ad un’aumentata pressione intralveolare e maggiori complicanze. Cercare, se è possibile, di mantenere la FiO2 < 60% dato che valori > 60% per oltre 24h sono tossici. Un volume corrente di 6 mL/ Kg sembra preferibile ai maggiori v­ olumi storici, 12 mL/Kg, per ridurre il trauma polmonare (Epstein, Current Therapy 2015). Il volume corrente va adattato in modo da mantenere la pressione di picco inspiratorio nelle vie aeree <30 cm H2O (per ridurre il barotrauma) e > 20 cm H2O (per prevenire le atelettasie). Valori di PEEP > 15 cm H2O e di picco inspiratorio > 40 cm H2O vanno evitati perché traumatici. I casi meno gravi potranno essere mantenuti in respiro spontaneo in CPAP di 5-10 cm H2O. Uno dei sistemi più impiegati per lo svezzamento respiratorio è la ventilazione con “supporto pressorio”: il paziente inizia l’atto respiratorio e nel caso questo non fosse efficace il respiratore eroga in modo tale da raggiungere il valore pressorio impostato affinché il paziente ventili 7-10 mL/Kg/min. Il vantaggio di un’assistenza respiratoria “pressione-controllata” consiste nell’evitare il rischio di un’eccessiva pressione intralveolare, per es a seguito dell’ostruzione di un bronco. Lo svantaggio è il rischio di ipoventilazione in caso di ostacolo al flusso. Il vantaggio di un’assistenza respiratoria “volume controllata” è esattamente l’opposto della precedente; certezza sui volumi erogati ma rischio di barotrauma, per eccessiva pressione intralveolare. Inizialmente sono necessari valori di supporto pressorio pari a 20-22 cm di H2O, poi progressivamente ridotti finché il paziente è in grado di mantenere dei parametri respiratori buoni e stabili con un supporto pressorio attorno a 8 cm di H2O.

EMBOLIA POLMONARE E TROMBOSI VENOSA PROFONDA

37

 Per approfondire Takach Lapner, BMJ 346, f757; 2013

Aspetti Clinici 37.0.1 Rappresenta la 3a causa di morte cardiovascolare dopo l’infarto miocardiNHS http://com4pub.com/qr/?id=302 co e l’ictus (Kearon, Current Therapy CDC http://com4pub.com/qr/?id=303 2015). Ogni anno negli USA si verificano 60.000-200.000 decessi a seguito di embolie polmonari (Test, Current Therapy 2009). Nel 90% dei casi proviene dagli arti inferiori (Kearon, Current Therapy 2018). Il 10% muore nella 1a h dall’inizio dei sintomi. Se è interessato < 50% del letto vascolare polmonare la mortalità è < 5% (Stein, Current Therapy 2008). Senza un adeguato trattamento si hanno recidive nel 30-50% con una mortalità del 10-45% (Mayer, BMJ 340, 1421; 2010).

Stratificazione prognostica di embolia polmonare (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) Punti Pulmonary embolism severity index Età >80 aa Età in anni Sesso maschile +10 Anamnesi di tumore +30 Basso rischio Anamnesi di scompenso cardiaco +10 Classe 1 = ≤ 65 Anamnesi di patologia polmonare cronica +10 Classe 2 = 66-85 Frequenza cardiaca ≥110 bpm +20 Alto rischio Pressione sistolica <100 mmHg +30 Classe 3 = 86-105 Frequenza respiratoria ≥30 respiri al minuto +20 Classe 4 = 106-125 Temperatura <36°C +20 Classe 5 = > 125 Stato mentale alterato +60 Saturazione O2 <90% +20

Tab. 37.0.1

Simplified pulmonary embolism severity index (RIETE) Età >80 aa +1 Anamnesi di tumore +1 Anamnesi di scompenso cardiaco +1 Frequenza cardiaca ≥110 bpm +1 Pressione sistolica <100 mmHg +1 Saturazione O2 <90% +1

0 = basso rischio ≥ 1= alto rischio

Prevenzione

 Per approfondire Cayley, BMJ 335, 147; 2007 Goldhaber, JACC 56, 1; 2010

Ridurre al minimo la degenza a letto, elevare gli arti inferiori di 15°-20° con lieve flessione delle ginocchia, incoraggiare il paziente a mobilizzarsi il prima possibile (Hill, BMJ 340, 95; 2010). Impiegare Eparina o eparine a basso peso molecolare, che riducono l’incidenza del 60-70%, nei pazienti ad alto rischio. L’eparina a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1) e il Fondaparinux sono più efficaci dell’Eparina a basse dosi negli interventi ortopedici maggiori (Kearon, Current Therapy 2018). Sembra utile anche l’uso della Desirudina (The Med. Letter 1350; 2011). Il Fondaparinux, inibendo solo il fattore Xa ma non la trombina e non interferendo con le piastrine, pur essendo altrettanto efficace, presenta meno piastrinopenie ma maggiori complicanze emorragiche (Kearon, Current Therapy 2018). Utile l’Enoxaparina per un periodo prolungato (4 settimane) in caso di pazienti neoplastici che necessitino di interventi chirurgici o sottoposti a trattamento chemioterapico, sebbene le linee guida di pratica clinica basata sull’evidenza non approvano l’uso di anticoagulazione profilattica per la

340

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

prevenzione primaria del tromboembolismo venoso in pazienti oncologici (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). Tab. 37.0.2

Fattori di rischio (Goldhaber, JACC 56, 1; 2010)

ospedalizzati: in comunità: - chirurgia maggiore - età avanzata - tumori - tumori - anamnesi di trombosi venosa - scompenso cardiaco - COPD - insufficienza venosa - sindrome nefrosica - gravidanza - patologie renali - trauma croniche - immobilità e fragilità

altre: - obesità - fumo di sigarette - ipertensione - diabete - colesterolo LDL elevato - stress - fattore V Leiden - mutazioni del gene della protrombina - anticorpi anticardiolipina

In associazione all’Eparina possono essere impiegati i dicumarolici, mantenendo l’INR tra 2 e 3 (Kearon, Current Therapy 2018), sono utili ma difficili da gestire e necessitano di controlli laboratoristici più frequenti (Kearon, Current Therapy 2018). In alternativa, se gli anticoagulanti sono controindicati, la compressione pneumatica intermittente può ridurre il rischio di embolia (Kearon, Current Therapy 2018), anche se utile è poco usata perché poco gradita ai pazienti. Utili le calze elastiche 15mmHg alla caviglia che possono essere associate agli anticoagulanti migliorando i risultati (Kearon, Current Therapy 2015). Sono sotto studio dei sistemi di compressione del plesso venoso plantare. Alcuni impiegano gli antiaggreganti tipo Aspirina ma i risultati non sono soddisfacenti (Kearon, Current Therapy 2018). Utili anche il Rivaroxaban (vedi cap 10 par 1) e l’Apixaban (vedi cap 10 par 1). Approvato dalla FDA il Dabigatran (vedi cap 10 par 2). La profilassi va protratta per 10 gg negli interventi ortopedici ma per 20-30 gg in caso di frattura di femore o fattori di rischio; resta comunque negli interventi sull’anca e sul ginocchio un rischio dell’0,5-1% .

Terapia acuta

1. Provvedere quanto prima a: inserire un catetere in una vena centrale, preparare per un’eventuale assistenza respiratoria, monitorizzare l’elettrocardiogramma ed eventualmente la pressione arteriosa e inserire un catetere vescicale e seguire la diuresi oraria. La terapia si basa sul rischio prognostico (vedi tab 37.0.1). Se ad alto rischio, con mortalità a breve termine del 15%, il trattamento deve essere aggressivo con trombolitici ed embolectomia chirurgica o transcatetere. Se a basso rischio, con mortalità a breve termine dell’1%, possono avere un trattamento a domicilio con dimissione precoce (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). I rischi intermedi potrebbero beneficiare di un trattamento trombolitico. 2. Trattamento dello Shock (vedi cap 28). La mortalità in caso di shock aumenta del 30%. Si associa a ipossiemia e arresto cardiaco senza polso ma con attività elettrica. Fluidi ev da usare con cautela per il rischio di sovradistensione del ventricolo destro. I farmaci per mantenere una Tab. 37.0.3

Controllo della terapia eparinica (Elliott, Current Therapy 2007)

APTT (s) ≤45 46-54 55-85 86-110 >110

Dosaggio da Azioni addizionali modificare (U/h) +240 Nuovo bolo con 5000 U +120 None 0 None -120 Stop infusione per 1h -240 Stop infusione per 1h

Controllo APTT 4-6h 4-6h 4-6h dopo aver ripreso 4-6h dopo aver ripreso

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

341

pressione arteriosa sono Dopamina, Noradrenalina, Fenilefrina. Farmaci inotropi, come la Dobutamina, possono aumentare il consumo di ossigeno cardiaco e causare ipotensione. Trattamento delle alterazioni dell’equilibrio Acido-base (vedi cap 23). 3. Morfina (vedi cap 1) 1-4 mg ev in 5 min ripetibili ogni 2-4h. Il suo impiego è controindicato finché è presente ipotensione. 4. Ossigeno. Mantenere la pO2 sopra 60-70 mmHg (se necessario ricorrere alla respirazione assistita). L’intubazione oro-tracheale rappresenta una controindicazione relativa ai fibrinolitici per il rischio di emorragie. 5. Eparina o eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1). Trattamento di scelta se non ci sono problemi emodinamici o insufficienza renale (Meyer, BMJ 340, 1421; 2010). Benché priva di azione fibrinolitica impedisce la neoformazione di fibrina e facilita la dissoluzione del trombo da parte del sistema fibrinolitico intrinseco. Inibendo l’adesione piastrinica previene la liberazione di Serotonina e il conseguente broncospasmo. Dosaggio: Eparina 80 U/Kg ev seguiti da 18 U/Kg/h in perfusione per almeno 5 gg mantenendo il PTT ratio tra 1,5 e 2,5 e associando, entro le prime 24h, i dicumarolici che riducono dell’80-90% le recidive(Wakefield Current Therapy 2017). Le Eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci, gravate da minor rischio di emorragie e trombocitopenie, non richiedono controllo del PTT ma dell’effetto anti Xa e vengono somministrate 1-2 volte/die (Kearon, Current Therapy 2018). Efficaci anche gli inibitori orali del fattore Xa (vedi cap 10 par 1) (Kearon, Current Therapy 2018) In caso di tumori e gravidanza sono considerate di prima scelta, sembrano più efficaci della terapia con dicumarolici, ma non preferite in presenza di insufficienza renale con clearance <30mL/h o peso corporeo <40 Kg o >150 Kg. Ricordiamo inoltre che le Eparine a basso peso molecolare non passano la barriera placentare. Il dosaggio di Enoxaparina consigliato è di 40-100 mg/12h (Marik, NEJM 359; 2005; 2008) o 1 mg/Kg/12h o 1,5 mg/Kg/die e per la Tinzaparina 175 U/Kg/die (Kearon, Current Therapy 2015). Il Fondaparinux è stato approvato dalla FDA per la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare ma non per il trattamento acuto anche se c’è chi lo consiglia. Dosaggio: 5 mg/die se il peso < 50 Kg, 7,5 mg/die se 50-100 Kg o 10 mg/die se > 100 Kg (Kearon, Current Therapy 2015). In caso di trombocitopenia da eparina possono essere presi in considerazione anche gli inibitori diretti della trombina (vedi cap 10 par 2), Argatroban, Danaparoid e Lepirudina. L’Eparina o le eparine a basso peso molecolare andranno sospese solo quando l’INR è tra 2 e 3 per 2 gg consecutivi e dopo 5 gg di sovrapposizione con i dicumarolici, infatti un PT allungato nei primi 4 gg non sempre indica che l’attività antitromboembolica è stata ottenuta (Kearon, Current Therapy 2015). La terapia con eparine a basso peso molecolare può essere proseguita continuativamente, in alternativa alla terapia con anticoagulanti orali, in casi selezionati come in caso di neoplasia o qualora vi sia difficoltà nel controllare l’INR (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013). 6. Anticoagulanti orali, di solito si iniziano lo stesso giorno delle eparine. Puntando a un INR 2-3 per almeno 3 mesi o più in presenza di fattori di rischio (Kearon, Current Therapy 2018) o duratura in caso di recidiva (Wakefield Current Therapy 2017). 7. Nuovi anticoagulanti orali (vedi cap 10 par 2). Rivaroxaban (unico approvato per questa indicazione), Dabigatran, Edoxaban e Apixaban hanno presentato una pari efficacia rispetto alla terapia anticoagulante convenzionale nella terapia del tromboembolismo (The Med. Letter 1433; 2014). Non richiedono monitoraggio laboratoristico e sono associati a un minor rischio di emorragia intracranica, ma presentano un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013) e non sono disponibili antidoti specifici per annullare il loro effetto Tranne che per il dabigatran per il quale è disponibile dal 2016 idarucizumab Praxibind 2,5mg/50ml sol iv.

342

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

Tab. 37.0.4 Trattamento acuto dell’embolia polmonare (Tapson NEJM 358,1037; 2008) (Kearon, Current Therapy 2015) Embolia polmonare Anticoagulanti controindicati

Anticoagulanti non controindicati

Filtro Cavale

Anticoagulanti

Quando sono possibili gli anticoagulanti considerare la rimozione del filtro

Instabilità emodinamica Sì

Fluidi e vasopressori Terapia trombolitica controindicata

Terapia trombolitica non controindicata

Considerare embolectomia chirurgica

Terapia trombolitica

No Disfunzione ventricolare destra

No

Sì Considerare terapia trombolitica

8. Fibrinolitici (per la trattazione completa vedi cap 10). A differenza dell’Eparina, hanno la proprietà di dissolvere i trombi già formati purché vengano somministrati entro poche ore per un massimo di 7 giorni. Il loro impiego è da riservare ai casi più gravi, embolie massive, con compromissione emodinamica, perché nei casi lievi non offrono vantaggi (Kearon, Current Therapy 2018) determinando un aumento di emorragie cerebrali dallo 0,2% al 2,1% (Kearon, Current Therapy 2018). Indicazioni: pressione arteriosa < 90 mmHg e/o PaO2 arteriosa < 60 mmHg e/o diuresi < 0,5 mL/Kg/h e/o insufficienza respiratoria (PaO2/FiO2 < 150) e/o si tratta di un paziente con ipertensione polmonare cronica e con evidenza angiografica di occlusione dell’arteria polmonare destra o sinistra. Alcuni Autori li impiegano più estesamente al fine di una migliore conservazione del letto arterioso polmonare. Possono essere impiegati vari Fibrinolitici, ma sembra preferibile, per un’azione più precoce, l’r-TPA o Alteplase e Actilyse (attivatore tissutale del plasminogeno) (vedi cap 10) alle dosi di 100 mg/h per 2h (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013). Oppure 0,6 mg/Kg in 15 minuti. Altri: Streptochinasi 250,000 U in 30 min seguiti da 100.000 U/h per 12-24h oppure 1,5 milioni di U in 2h; Reteplase 2 boli da 10 U in 30 min; Tenecteplase 30-50 mg in 5-10 s in base al peso. Non vanno associati all’Eparina e richiedono un PTT ratio < 1,5. L’Eparina verrà ripresa 3-4h dopo aver finito la terapia fibrinolitica e con un tempo di trombina adeguato. Abitualmente dopo 2h la pressione polmonare scende del 30% e l’indice cardiaco aumenta del 15%, dopo 72h la pressione polmonare scende del 40% e l’indice aumenta dell’80%. 9. Trattamento chirurgico da impiegare nei casi instabili, in cui i fibrinolitici sono controindicati, o nei casi che non hanno ottenuto risposta in 1-2h. Alcuni sostengono che se il paziente sopravvive tanto da essere sottoposto a intervento chirurgico è probabile che avrebbe potuto giovarsi dei soli trombolitici. La terapia chirurgica è raramente impiegata perché ha una mortalità del 50%; secondo alcuni Autori è indicata nei pazienti con ampio tromboembolismo localizzato centralmente, in shock non responsivo a terapia medica o con trombi intracardiaci. Promettente la Trombectomia meccanica con frammentazione e aspirazione dei trombi; viene proposta

343

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

in alternativa alla terapia chirurgica, la scelta si basa anche sulle disponibilità locali, risulta efficace nel 75% dei casi.

Terapia cronica

Il rischio di recidiva di una trombosi venosa profonda nell’anno successivo è del 5-10%. La terapia cronica sarà a base di Dicumarolici (mantenendo l’INR tra 2-3), continuati per 3 mesi, quando l’episodio è correlato a rischio transitorio (es intervento chirurgico), 6-24 mesi se è stato identificato un fattore favorente e per tutta la vita in presenza di fattori favorenti permanenti (Kearon, Current Therapy 2018). I nuovi anticoagulanti, tra cui gli inibitori diretti della trombina, come il Dabigatran, e gli inibitori del fattore Xa, come il Rivaroxaban, si sono dimostrati utili nel trattamento a lungo termine e non richiedono controlli di laboratorio (Kearon, Current Therapy 2018). Ricordiamo che la terapia estrogenica è un fattore di rischio ed è controindicata quando non si può eseguire una terapia anticoagulante (Kearon, Current Therapy 2015). Nelle embolie polmonari recidivanti, a partenza dagli arti inferiori o dalle vene iliache, si può ricorrere all’interruzione cavale, che consiste nella legatura chirurgica sottorenale della cava inferiore o meglio nella «plicatura» di essa o nell’apposizione di un filtro o «ombrello cavale» all’interno della cava, che verrà introdotto in anestesia locale da una vena del collo e posizionato in sede sottorenale. I risultati ottenuti non sono stati tuttavia migliori di quelli ottenibili con una terapia anticoagulante ben condotta. Nei primi 6 anni dall’inserimento c’è un 30% di rischio di trombosi venosa cavale e nei primi 2 anni il rischio di recidiva di trombosi venosa si raddoppia (Kearon, Current Therapy 2015), può anche instaurarsi, in seguito, un cuore polmonare cronico (1% dei casi) e/o un’ipertensione polmonare (vedi cap 34 e cap 39 par 16). Nelle ipertensioni polmonari croniche da embolie polmonari la terapia medica è scarsamente efficace, può risultare utile l’intervento chirurgico di endoarteriectomia eseguita da équipe con specifica esperienza e in rari casi un’angioplastica polmonare. Nei casi refrattari terapia medica (vedi cap 39 par 16). Approvato dall’EMA e dalla FDA il Riociguat Adempas cpr 0,5-1-1,5-2-2,5 mg. Dose: 1-2,5 mg/8h (The Med. Letter 1437; 2014). Stimolatore della guanilato-ciclasi solubile per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare e per il trattamento dell’ipertensione polmonare tromboembolica cronica in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o in quelli non candidabili a intervento chirurgico (The Med. Letter 1437; 2014). Metabolizzato dal CYP1A1, 3A, 2C8 e 2J2 e controindicato l’uso con nitrati e donatori di ossido nitrico come il nitrito di amile, agli inibitori delle PDE5 come il Sildenafil e agli inibitori aspecifici della PDE come Dipiridamolo o Teofillina (The Med. Letter 1437; 2014). Il fumo Tab. 37.0.5

Rischio di morte e terapia (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008)

Rischio di morte Shock o a breve termine Ipotensione

Disfunzione Danno ventricolo destro miocardico

Terapia

Non applicabile Eparina non frazionata + Trombolitici o Embolectomia

Alto

Sì

Sì

Intermedio

No

Sì/No

Sì/No

Eparina a basso peso molecolare o Fondaparinux, monitoraggio dello stato e della funzione ventricolare destra

Basso

No

No

No

Eparina a basso peso molecolare o Fondaparinux

344

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

di sigaretta può ridurne la concentrazione sierica del 50% (The Med. Letter 1437; 2014). Categoria X in gravidanza (The Med. Letter 1437; 2014).

Miscellanea

Nel caso di trombosi venosa del viaggiatore vedi cap 33 par 9. In gravidanza, in caso di embolia acuta con compromissione emodinamica, indicati i trombolitici o altrimenti Eparine a basso peso molecolare (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). In vicinanza del parto (< 1 mese) valutabile il filtro cavale soprarenale, ed è preferibile un tipo che potrà poi essere rimosso (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010); 2-4 sett prima del parto Eparina ev fino a 6h prima del parto ed Eparine a basso peso molecolare dopo il parto per almeno 6 sett (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). La profilassi anteparto prevede mobilizzazione precoce, calze elastiche e in presenza di fattori di rischio Eparine a basso peso molecolare.  

Tab. 37.0.6 Indicazioni all’impiego dell’ombrello cavale di Greenfield (Test, Current Therapy 2009) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005)         

Controindicazioni alla terapia anticoagulante (è la causa più frequente) o complicanze che ne richiedono la sospensione, vedi cap 10. Embolie polmonari recidive nonostante la terapia eparinica o dicumarolica. Ipertensione polmonare da microembolie, sotto terapia anticoagulante, e trombosi venosa ileo-femorale. Paziente già sottoposto a embolectomia polmonare. Embolie settiche. Paziente con occlusione di oltre il 50% del letto polmonare che non può sopportare altre embolie. Trombo che si propaga a livello ileo-femorale nonostante i dicumarolici. Trombo ileo-femorale o cavale libero e fluttuante. Paziente con trombosi venosa prossimale recente (< 6 mesi) che richiede un intervento chirurgico in urgenza.

In caso di neoplasia attiva è preferito l’uso dell’Eparina a basso peso molecolare in monoterapia da proseguire a lungo termine, rispetto a una terapia a tempo limitato specialmente se il rischio di sanguinamento non è elevato (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). L’effetto dei nuovi anticoagulanti orali è ancora in corso di accertamento.  La sindrome post trombotica è una condizione cronica debilitante che si verifica entro 2aa, nel 43% dei pazienti, dopo un episodio di trombosi venosa profonda ed è causata da un’ipertensione venosa. Si manifesta con “gambe pesanti”, crampi, parestesie, prurito, varicosità e iperpigmentazione della cute (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). La terapia anticoagulante può ridurre il rischio dell’82% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Consigliate dalle linee guida ACCP anche le calze elastiche 30-40 mmHg (Kearon, Current Therapy 2015) per almeno 2aa che riducono il rischio del 50% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Molto utile anche una mobilizzazione precoce (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Sotto studio la trombolisi diretta via catetere e la trombolisi meccanica e chimica degli eventuali trombi ileofemorali (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). 

1. EMBOLIA GRASSOSA Prevenzione: Corretta e precoce immobilizzazione delle fratture delle ossa lunghe. e Destrano a basso PM (tipo Reomacrodex, vedi cap 28). Terapia: Correzione dell’ipovolemia, Supporti respiratori, Cortisonici (vedi cap 13), Solu-medrol 30 mg/Kg ev seguiti da 7,5 mg/Kg/die per 3 gg riduce la percentuale di questa complicanza nei fratturati ad alto rischio. Se necessario terapia dello Shock (vedi cap 28) e del polmone post-traumatico (vedi cap 36 par 1).

MUCOVISCIDOSI O FIBROSI CISTICA

38

È una malattia autosomica recessiva più frequente nella razza bianca, con un’incidenza di 1/3200 (Giusti, Current Therapy 2018), importante quindi lo screening familiare. Solo negli USA vi sono 30.000 pazienti, un terzo dei quali adulti. La sopravvivenza media è aumentata, dai 14 anni del ’69 ai 41,6 nel 2015 (Giusti, Current Therapy 2018). È bene far seguire questi pazienti da centri specializzati per un approccio multidisciplinare. La FDA ha approvato il primo farmaco che tratta direttamente la causa della malattia, l’Ivacaftor Kalydeco cpr 150 mg, dose 150 mg/12h (Giusti, Current Therapy 2018). Approvato nei ≥6aa con mutazione G551D, presente in circa il 5% dei pazienti (Giusti, Current Therapy 2018). Agisce come potenziatore del canale anionico CFTR per questo non è attivo in caso di omozigosi per la mutazione F508del (90% dei pazienti) (Giusti, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, rash, dolori addominali, aumento delle transaminasi e ipoglicemia (The Med. Letter 1388; 2012). Metabolizzato dal CYP3A4e3A5 (The Med. Letter 1388; 2012); deve essere assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi perché ne aumenta di 2-4 volte l’assorbimento (The Med. Letter 1388; 2012). Il costo annuo del farmaco risulta molto elevato ma migliora la funzione polmonare e aumenta il peso corporeo (The Med. Letter 1388; 2012). Approvata inoltre l’associazione precostituita Lumacaftor/Ivacaftor, Orkambi designato farmaco orfano, per il trattamento della fibrosi cistica; è il primo farmaco in grado di intervenire sul difetto di elaborazione e trasporto della proteina CFTR in pazienti con fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni in caso di omozigosi per la mutazione F508del (Giusti, Current Therapy 2018). Approvata Kaftrio l’associazione precostituita di Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor indicato per il trattamento della fibrosi cistica in pazienti di età >11 anni che presentano almeno una mutazione F508del nel gene CFTR (Drugs@FDA 2019). Se il genotipo del paziente non è noto, va utilizzato un test di mutazione approvato per confermare la presenza di almeno una mutazione F508del (Drugs@FDA 2019). Symdeko tezacaftor+ivacaftor (non in commercio in Italia) approvato dal FDA nei pazienti ≥6 anni che sono omozigoti per la mutazione F508del o che hanno almeno una mutazione nel gene del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) che risponde sulla base di dati in vitro e/o prove cliniche (Drugs@FDA 2021). Se il genotipo del paziente è sconosciuto, deve essere utilizzato un test di mutazione CF approvato dalla FDA per rilevare la presenza di una mutazione CFTR seguito da verifica con sequenziamento bidirezionale quando raccomandato dalle istruzioni per l’uso del test di mutazione (Drugs@FDA 2021). Terapia sintomatica 1. La diagnosi precoce permette di attuare tutte le misure profilattiche necessarie a prevenire o attenuare le lesioni polmonari e a somministrare un adeguato apporto nutritivo ed enzimatico. Nel 98% dei casi il «test del sudore» (contenuto di Na e Cl superiore a 60 mEq/L) è positivo. La diagnosi viene fatta nel 68% nel primo anno e nel 90% entro il quinto anno. 2. Apparato polmonare (interessato nel 95% dei casi).  Il clima marino è spesso utile. Mantenere il paziente idratato e gli ambienti umidificati.  Nei pazienti più piccoli è spesso richiesta tenda a ossigeno con umidificatore per diminuire la viscosità e aumentare la mobilità delle secrezioni Sotto studio il Mannitolo in polvere da inalare (Giusti, Current Therapy 2018).  Fisioterapia respiratoria con drenaggi posturali (2 volte al giorno) e esercizi respiratori (dopo i drenaggi). Risultati contrastanti sull’efficacia di inalazioni con soluzioni ipertoniche al 7% (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009).  Espettoranti tipo gliceroguaiacolato e nebulizzatori a ultrasuoni. Andrebbero usati dopo l’impiego di broncodilatatori (Giusti, Current Therapy 2018).  Mucolitici La desossiribonucleasi 1 umana ricombinante o alfa dornasi (rhDNasi), Pulmozyme f 2.500 U, impiegata alle dosi di 2.500 U (2,5 mg) per aerosol 1 volta/die riduce la viscosità delle secrezioni, migliora la funzionalità respiratoria, utile, prima delle manovre, per pulire le vie aeree, è ben tollerata, può provocare raucedine ed è modestamente efficace nel ridurre i sintomi e le infezioni (Froh, Current Therapy 2008) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Viene impiegata in pazienti > 5 anni e con CVF > 40% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il costo è di circa 12.000 euro/anno. L’acetilcisteina è poco efficace.  Cortisonici (vedi cap 13) solo in casi selezionati (Giusti, Current Therapy 2015).

346

38. Mucoviscidosi o fibrosi cistica

 Antibiotici (vedi cap 19). Un trattamento profilattico è stato proposto ma non si è dimostrato utile, viene quindi limitato ai casi con chiara indicazione e mirato su esami colturali (Froh, Current Therapy 2008). I germi più frequentemente in gioco sono lo Stafilococco aureus e lo Pseudomonas aeruginosa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). La Tobramicina 300 mg/12h per aerosol per 4 settimane alternate a 4 settimane di sospensione (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2015) e l’Aztreonam sono i soli antibiotici approvati dalla FDA per la fibrosi cistica (The Med. Letter 1445; 2014). Approvata anche in polvere per inalazione Tobi Podhaler, che di solito può causare maggiore tosse, disfonia e disgeusia (The Med. Letter 1419; 2013). Utili i nuovi macrolidi tipo Azitromicina e Claritromicina e i Fluorochinoloni tipo Ciprofloxacina e Levofloxacina per os. Se diviene necessaria una terapia ev, sempre dopo antibiogramma, viene consigliata l’associazione di un β lattamico e un aminoglicoside.  Alte dosi di antinfiammatori, tipo Ibuprofene alle dosi di 20 mg/Kg/12h, monitorizzando le concentrazioni ematiche e la funzione renale sembrano in grado, specie tra i 3 e i 15 anni, di rallentare la progressione della malattia, sono ben tollerati ma non è indicato di routine (Giusti, Current Therapy 2015). Promettente un inibitore dell’α 1-proteinasi per aerosol.  Broncodilatatori inalatori, da considerare se dopo il loro utilizzo vi è un miglioramento >12% della FEV1 (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Sono consigliabili, oltre le vaccinazioni obbligatorie, anche le Vaccinazioni per lo pneumococco e l’influenza (vedi cap 18) (Davies, BMJ 335, 1255; 2007).  Trapianto di polmone è la sola cura definitiva e ha una sopravvivenza del 35% a 3 aa. Indicato se la FEV1 < 30% (Giusti, Current Therapy 2018). 3. Apparato digestivo (interessato nel 93% dei casi).  Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica. Anche ottimizzando il supplemento enzimatico non viene assorbito più dell’85%. Nei bambini più piccoli è bene somministrare fino a 200 cal/Kg/die. La dieta deve essere ad alto contenuto vitaminico (doppio del normale) in particolare A, D, E e K (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). Un paziente con fibrosi cistica può avere un consumo energetico fino al 200% rispetto a una persona normale.  Enzimi sostitutivi: Creon cps (vedi cap 46). Ogni confetto digerisce 17 g di grasso, ma viene inattivato a pH acido per cui è opportuno associare inibitori protonici. Nei bambini più piccoli gli estratti pancreatici vengono aggiunti agli alimenti tipo Nutramigen, alimento in polvere privo di lattosio, contenente al 14% ogni 100 mL 2,6 g di lipidi, 2,6 g di protidi, 8,6 g di zuccheri, Vit. A, D e ferro per un totale di 67 cal/100 mL (rivedere cap 46 par 2). Tenere presente che nel 25% dei casi c’è un’intolleranza al lattosio e che l’assorbimento del ferro è in questi casi aumentato per cui non occorrono dosaggi supplementari. Sono stati descritti casi di stenosi intestinale da alte dosi di enzimi digestivi, impiegare < 2.500 U/Kg/dose. Le microsfere enteroprotette (vedi cap 46) sono più efficaci. A volte per migliorarne l’efficacia si possono associare antiacidi. 4. Equilibrio idro-elettrolitico: Le perdite cloro-sodiche con il sudore non richiedono abitualmente terapia, ma, nei mesi molto caldi, è consigliabile un supplemento di sale con la dieta (Giusti, Current Therapy 2015) in misura di 1 g/die nel primo anno, 2 g/die nel secondo e terzo anno e 3-4 g oltre i quattro anni. 5. Psicoterapia e supporto familiare: In Italia si è costituita un’associazione per la lotta contro la fibrosi cistica www.fibrosicistica.it. 6. Terapia genica: anche se in vitro ha dato ottimi risultati, l’applicazione è più difficile ed è in attesa di un buon vettore genico (Giusti, Current Therapy 2018). Terapia delle complicanze e comorbidità 

         

Atelectasia polmonare: broncoaspirazioni selettive e fisioterapia respiratoria. Meteorismo: utile il Dimeticone Mylicon gtt. Emottisi (vedi cap 39 par 19). Pneumotorace (vedi cap 39 par 13). Scompenso destro (vedi cap 34). Ileo da meconio (vedi cap 21 par 10). Prolasso rettale: dieta ed enzimi. Disprotidemia, avitaminosi: dieta ed enzimi. Cirrosi biliare focale (vedi cap 45 par 1). Diabete (15% dei casi) (vedi cap 66). Reflusso gastroesofageo (vedi cap 47 par 13).

       





Morbo di Crohn (vedi cap 43). Morbo celiaco (vedi cap 47 par 6). Sinusite (vedi cap 39 par 2). Osteoporosi (vedi cap 73 par 1). Aspergillosi broncopolmonare allergica (vedi cap 60). Pancreatite (vedi cap 46). Artropatia e artrite (vedi cap 73 par 3). Calcolosi biliare (vedi cap 47 par 12), si verifica nel 30% dei pazienti anche se è rara la colecistite acuta. Apparato riproduttivo maschile: in caso di assenza bilaterale dei vasi deferenti, utile l’aspirazione spermatica. Apparato riproduttivo femminile: incontinenza da stress e candidosi vaginale (vedi cap 86 par 2).

MISCELLANEA RESPIRATORIA

39

1. RINITE Rinite allergica

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 8; 2013 Terapia non farmacologica: Il 32% delle riniti è allergica mentre il 22% è

non allergica e il 46% è mista. Escludere riniti non allergiche come le infettive, occupazionali, ormonali, farmacologiche, alimentari, atrofiche, associate a reflusso gastroesofageo o a eosinofilia. Evitare quanto più possibile i pollini, impiegando mascherine e l’esposizione in certe ore, ad esempio quando la rugiada si è asciugata (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Dormire con le finestre chiuse durante la stagione dei pollini. Tenere pulito e umidificato l’ambiente, attenzione agli animali domestici e a certi giocattoli imbottiti. Utili i filtri elettrostatici. Il riconoscimento e l’allontanamento dell’allergene (pollini, animali, determinati cibi, quali birra, vino, formaggi, funghi, melone ecc) è sicuramente, assieme al rassicurare il paziente, la terapia più efficace (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Utili le irrigazioni nasali con soluzioni saline per dare un sollievo sintomatico e rimuovere eventuali allergeni (Bencheqroun, Current Therapy 2017) .

Terapia farmacologica

Nota prescrittiva sugli antistaminici: www.aifa.gov.it/nota-89 a. Preventiva  Cromoglicato di sodio Lomudal nasale (vedi cap 35). Il farmaco si è dimostrato utile nella profilassi ed è disponibile anche in associazione agli antistaminici Rinofrenal. Va somministrato 4 volte/die, la sua efficacia è inferiore ad altri farmaci ma è ben tollerato e particolarmente utile nei bambini, utilizzabile spray al 4% nei bambini ≥ 2 aa (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Indicato quando gli antistaminici e i decongestionanti non risultano efficaci. In caso di previsto contatto con l’allergene va impiegato due settimane prima.  Ketotifene Zaditen e Nedocromile Tilade (vedi cap 35). b. Sintomatica  Antistaminici (vedi cap 14). Sono di prima scelta, specialmente nelle forme lievi allergiche e in quelle virali (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Quelli di seconda generazione sono preferibili (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011) per il minore effetto anticolinergico, determinano meno aritmie e, non passando la barriera ematoencefalica, meno sedazione (Beard, Current Therapy 2020). Efficaci nel ridurre i sintomi di prurito nasale, congiuntivite ed orticaria, ma non nella congestione nasale (Beard, Current Therapy 2020). Presentano, inoltre, una maggiore rapidità di azione e un effetto più duraturo e possono essere somministrati anche nei bambini. Loratadina Clarityn 5-10 mg/die impiegabile anche in bambini > 2aa, Fexofenadina Telfast 120-180 mg/die impiegabile ≥ 12 anni, Cetirizina Zirtec 2,5-10 mg/die impiegabile ≥ 2 anni, Desloratadina Aerius 1,25-5 mg/die impiegabile ≥ 1 anno, Levocetirizina Xyzal 3-5 mg/die ≥ 6aa (Barr, BJM 349, g4153; 2014). La Cetirizina può avere effetti sedativi maggiori rispetto ad altri farmaci di seconda generazione, mentre la Fexofenadina non ha effetti sedativi e non altera le funzioni del SNC anche se assunto a dosi superiori a quelle consigliate (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Utile una valutazione della risposta al trattamento entro 2 settimane; in caso di beneficio, se ne raccomanda la prosecuzione per almeno un mese, con successiva rivalutazione (Barr BJM 349, g4153; 2014). Disponibili anche ad azione locale, con maggiore rapidità di azione rispetto ai cortisonici topici (Beard, Current Therapy 2020). Da assumere 2 volte al giorno per un maggior beneficio clinico soprattutto in caso di congestione nasale. Non causano eccessiva sonnolenza, ma tra

348

39. Miscellanea respiratoria

gli effetti collaterali sono descritti cefalea, epistassi, alterazione del gusto ed irritazione nasale (Beard, Current Therapy 2020). Azelastina Allespray spray nasale, efficace in oltre l’80% dei casi. Dose 1-2 spruzzi/die. Effetti collaterali: sonnolenza nel 10% dei casi, che tende ad attenuarsi dopo qualche giorno, cefalea nel 4-6%, disturbi gastrointestinali, sapore amaro nel 20% (Barr BJM 349, g4153; 2014). Disponibile anche in associazione al Fluticasone (The Med. Letter 1402; 2013). Olopatadina spray nasale (non disponibile in Italia), approvato per la rinite allergica stagionale (Beard, Current Therapy 2020). La loro efficacia è pari o anche superiore agli antistaminici per os, avendo una maggiore rapidità di azione (Barr BJM 349, g4153; 2014). La Cetirizina 5 mg è disponibile in associazione alla Pseudoefedrina 120 mg a lento rilascio da somministrare > 12 anni 1-2 volte/die Reactine cpr.  Decongestionanti per via orale: come la Fenilefrina Neo-Synephrine e la Pseudoefedrina (spesso sostituita dalla prima per l’utilizzo illecito che ne veniva fatto) agiscono come vasocostrittori della mucosa tramite la stimolazione α-adrenergica. Efficaci nel ridurre la congestione nasale ma non gli starnuti, il prurito e la rinorrea (Bencheqroun, Current Therapy 2017) (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Di solito sono associati agli antistaminici (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Può comparire tachifilassi per l’effetto antidecongestionante (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Devono essere considerati come ultima scelta nel trattamento delle condizioni di rinite non allergica (Beard, Current Therapy 2020) Effetti collaterali: ipertensione, palpitazioni, aritmie, vertigine, nausea, ritenzione urinaria e insonnia (The Med. LetterTG 11, 8; 2013). Per uso topico: hanno la stessa efficacia del trattamento per os sulla congestione nasale, ma non hanno effetti sul prurito, starnuti e rinorrea (Beard, Current Therapy 2020). Danno sollievo immediato e presentano minori effetti collaterali (Welliver, Current Therapy 2015). Usati a lungo possono provocare ischemia, atrofia della mucosa nasale, infiammazione e portare alla rinite medicamentosa come effetto di “rebound” e possono dare dipendenza (Beard, Current Therapy 2020). Da non impiegare per più di 3-5 gg (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). L’associazione di Ossimetazolina e Fluticasone una volta al giorno per 4 sett sembra essere più efficace senza favorire la rinite medicamentosa (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Utili possono risultare le associazioni con antistaminici tipo Reactine (vedi sopra) e Actifed scir, cpr, nei bambini può determinare allucinazioni (vedi par 2). Sono controindicati nei pazienti in trattamento con IMAO o triciclici (Welliver, Current Therapy 2015). Cautela in caso di età > 65 anni o < 3 anni, tireopatie, ipertensione, angina, aritmie o depressione (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Actigrip giorno & Notte cpr Paracetamolo 500 mg + Pseudoefedrina 60 mg (cpr giorno) o Difenidramina 25 mg (cpr notte).  Cortisonici. Rappresenta la classe di farmaci più efficaci (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), ma per gli effetti collaterali sono da riservare ai casi in cui i decongestionanti e gli antistaminici si sono dimostrati inefficaci o mal tollerati (vedi cap 13), sebbene considerati di prima scelta per i casi di rinite allergica moderata-severa (Beard, Current Therapy 2020) ed in caso di severa poliposi nasale (Beard, Current Therapy 2020). L’inizio d’azione è più lento (1-3 gg) di quello degli antistaminici e decongestionanti ma per raggiungere la massima efficacia è necessaria almeno una settimana (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013); la durata standard della terapia è di 5-7 giorni, o comunque per un tempo non superiore alle 3 settimane (Beard, Current Therapy 2020). Il trattamento con cortisonici sistemici non dovrebbe essere usato nei bambini ed in gravidanza (Beard, Current Therapy 2020). Cortisonici topici preferibili perché gravati da minori effetti collaterali (Barr BJM 349, g4153; 2014) e riducono sia la sintomatologia a livello oculare che nasale (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). La Flunisolide Lunis, il Fluticasone Flixonase e il Mometasone Rinelon sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili

349

39. Miscellanea respiratoria

una volta/die e forse preferibili (Barr BJM 349, g4153; 2014). Prescrivibili nei bambini >6 aa il Mometasone e il Fluticasone, anche se l’uso è consentito nei bambini >2 aa (Barr BJM 349, g4153; 2014); la Budesonide è l’unico cortisonico intranasale in categoria B in caso di gravidanza (non vi è evidenza di rischio nell’uomo). Mancano studi comparativi tra le varie molecole ma l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrapponibile. Possono provocare irritazione locale, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, raramente candidosi (Beard, Current Therapy 2020), cefalea, alterazioni dell’olfatto e del gusto (Barr BJM 349, g4153; 2014), in alcuni casi si possono verificare ulcerazione, atrofia della mucosa e perforazione del setto nasale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Beard, Current Therapy 2020). Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita e vanno utilizzati ai dosaggi più bassi possibile e in casi selezionati. Nei nuovi corticosteroidi endonasali quali Ciclesonide, Fluticasone proprionato e Mometasone non è stato descritto alcun effetto soppressivo sulla crescita dei bambini (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Per via generale verranno impiegati solo in casi selezionati, per pochi giorni e a dosaggi dimezzati es 0,5 mg/Kg/die di Prednisone. Tab. 39.1.1    Confronto tra classi di farmaci e tipi di riniti (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Antista- Deconge- Cromogli- Cortisonici Antibatteminici stionanti cato topici rici Rinite allergica + + + + – Rinite non allergica con +– +– – + – eosinofilia (20%) Poliposi nasale – – – + – Rinite vasomotoria (60%) +– +– – – – Rinite infettiva – +– – – + Rinite da medicamenti o – +– – + – droghe (es cocaina) Effetti dei vari farmaci antiallergici (Saleh, BMJ 335,502; 2007

Tab. 39.1.2

H1 antistaminici: Orali Intranasali Intraoculari Corticosteroidi Cromoglicati: Intranasali Intraoculari Anticolinergici Antileucotrieni

Starnuti

Rinorrea

Congestione nasale

Prurito Sintomatologia nasale oculare

++ ++ 0 +++

++ ++ 0 +++

+ + 0 +++

+++ ++ 0 ++

++ 0 +++ ++

+ 0 0 0

+ 0 ++ +

+ 0 0 ++

+ 0 0 0

0 ++ 0 ++

Anticolinergici (vedi cap 35) si sarebbero mostrati utili nella rinorrea acquosa cronica che non risponde ai farmaci sopracitati (Beard, Current Therapy 2020). L’Ipatropium non ha effetto sulla congestione nasale.  Inibitori dei leucotrieni (vedi cap 35). Meno efficaci di un antistaminico o di un cortisonico locale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), possono tuttavia risultare utili, specie in associazione, nelle riniti complicate (Weber, Current Therapy 2008) e nei pazienti allergici all’Aspirina. Montelukast Montegen cpr 5-10 mg unico approvato dalla FDA per la rinite allergica, anche nei bambini >6 aa, dosaggio 10 mg /die (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Bencheqroun, Current Therapy 2017), Zafirlukast Accoleit o ­Zileuton Zyflo (non in commercio in Italia). Il Montelukast ritenuto 

350

39. Miscellanea respiratoria

g­ eneralmente sicuro ha ricevuto delle segnalazioni di sintomi psichiatrici comprese tendenze suicidarie e disturbi del sonno anche se non è stata dimostrata una effettiva relazione causale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).  Omalizumab Xolair. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2). Nello 0,1% dei pazienti asmatici in terapia si sono verificate reazioni anafilattiche, i pazienti che lo utilizzano dovrebbero avere sempre a portata di mano una siringa con Adrenalina da auto-iniettare. Per via del costo, della formulazione unicamente iniettabile e degli effetti collaterali, ha un ruolo limitato nella rinite allergica (Beard, Current Therapy 2020). Tab. 39.1.3 Farmaco

Alcuni spray nasali per la rinite allergica (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Formulazioni spray nasale

Dosaggio negli adulti

Dosaggio pediatrico

ANTISTAMINICI H1 Azelastina (Allergodil)

140 μg/spruzzo (72 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/ die o 12h

5-11 anni: 1 spruzzo per narice/12h; ≥ 12 anni: 1-2 spruzzi per narice/die o 12h

Olopatadina6

n.d.

n.d.

n.d.

CORTICOSTEROIDI Beclometasone dipropionato (Becotide)

50 μg/spruzzo (200 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/12h

6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice per narice 12h; ≥ 12 anni: 2 spruzzi per narice/die

Budesonide (Aircort)

50 μg/spruzzo (200 erogazioni)

1-4 spruzzi per narice/ die7

6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

Ciclesonide

n.d.

Flunisolide (Lunis)

25 μg/spruzzo (200 erogazioni)

2 spruzzi per narice 12h-8h

6-14 anni: 1 spruzzo per narice 8h o due spruzzi per narice 12h

Fluticasone furoato (Avamys)

27,5 μg/spruzzo (120 erogazioni)

2 spruzzi per narice/die

2-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

Fluticasone propionato (Flixonase)

50 μg/spruzzo (120 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/ die o 1 spruzzo per narice/12h

≥ 4 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

(Nasofan)

50 μg/spruzzo (120 erogazioni) 2 spruzzi per narice/die

2-11 anni: 1 spruzzo per narice

6

Mometasone furo- 50 μg/spruzzo (140 ato (Nasonex) erogazioni) (Nasonex)

50 μg/spruzzo (140 erogazioni)

Triamcinolone acetonide (Nasacort)

55 μg/spruzzo (120 erogazioni)

n.d.

n.d.

≥ 12 anni: 2 spruzzi per narice/die 2 spruzzi per narice/die

2-5 anni: 1 spruzzo per narice/die; 6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

ANITSTAMINICO H1/CORTICOSTEROIDE Azelastina/ fluticasone propionato (Dymista)

137 μg/50 μg/spruzzo 1-2 spruzzi per narice (120 erogazioni) una volta/die

2-5 anni: 1 spruzzo per narice/die; 6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

STABILIZZATORI DEI MASTOCITI Sodio cromoglicato (Lomudal)

4%

1 spruzzo per narice 8h-4h

≥ 2 anni: 1 spruzzo per narice 8h-4h

2 spruzzi per narice 12h-4h

≥ 5 anni: 2 spruzzi per narice 12h-4h

ANTICOLINERGICI lpatropio bromuro 20 μg/spruzzo (200 (Rinovagos) erogazioni)

1. Negli USA il dosaggio consigliato per gli adulti è di 5-10 mg una volta/die. 2. Dosaggio indicato negli USA. In italia non è indicato per i bambini in questa fascia d’età. 3. Approvato solo per il trattamento dell’orticaria idiopatica cronica. 4. Non approvato in Italia per il trattamento della rinite allergia nei bambini di età inferiore ai 2 anni. 5. Indicato in Italia per il trattamento e la profilassi dell’asma in adulti e bambini. Può anche essere usalto per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti die età superiore ai 15 anni in cui è già indicato per l’asma 6. Non disponibile in commercio in Italia per questa indicazione. 7. Dosaggio consigliato negli Stati Uniti per uno spray che eroga 32 μg. In Italia il dosaggio consigliato per Aircort è di 2 somministrazioni da 50 μg per narice 2 volte/die oppure 2 somministrazioni da 100 μg/narice una volta/die.

351

39. Miscellanea respiratoria

 Ipratropio Ipratropio bromuro (vedi cap 35) utile nei casi di ipersecrezione nasale, infatti, non attenua gli starnuti, il prurito e la congestione nasale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Può aumentare la pressione intraoculare se instillato inavvertitamente nell’occhio (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).  Trattamenti fitoterapici utilizzabile il Farfaraccio anche se l’efficacia sembra modesta (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). In Gravidanza consigliate le irrigazioni saline, gli antistaminici come Cetirizina e Loratadina, stabilizzatori dei mastociti e corticosteroidi endonasali (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Immunoterapia o iposensibilizzazione: Se le precedenti terapie hanno fallito o non sono tollerate e il paziente presenta disturbi per oltre 4 mesi all’anno può essere di giovamento (vedi cap 35). Fondamentale la corretta identificazione dell’allergene. Disponibile in forma acquosa o trattata con Formaldeide, da somministrare sc o sublinguale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), quest’ultima meglio tollerata nei bambini (Barr BJM 349, g4153; 2014). Vengono somministrati dosaggi crescenti di allergene, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento. con somministrazioni a cadenza mensile per 2-3 anni (Barr BJM 349, g4153; 2014). A volte l’effetto si ha dopo 12-18 mesi, se non si ottiene dopo 24 mesi si può sospendere. Efficace nell’85%, come nella congiuntivite (mentre nell’asma è efficace nel 50%). Controindicata in concomitanza di terapia con beta bloccanti, a causa delle possibili complicazioni nel trattamento dell’anafilassi (Bencheqroun, ­Current Therapy 2017). Terapia chirurgica: In caso di poliposi ostruente ipertrofica, degenerazione dei turbinati, deflessione settale o ipertrofia delle adenoidi (Beard, Current Therapy 2020).

Rinite Medicamentosa

Legata all’utilizzo di decongestionanti endonasali, viene prevenuta utilizzando tali farmaci per non più di 3-5 gg e se trattata più a lungo interrompendo l’utilizzo di tali farmaci topici e sostituendoli con i corticosteroidi endonasali o anche con un breve ciclo di corticosteroidi orali per controllare i sintomi (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).

Rinite non allergica

Causata principalmente da infiammazione post-virale, mentre meno del 2% è dovuta a infezione batterica. In quest’ultimo caso, è presente una clinica caratterizzata da secrezioni mucose, dolore unilaterale, febbre e incremento degli indici di infiammazione (Fokkens, BMJ 349, g5703; 2014). Valutare se è proprio necessaria una terapia o se, come nel caso di riniti occupazionali o indotte da farmaci o da cibo, sia sufficiente rimuovere la causa o modificare lo stile di vita. Di prima scelta sono cortisonici, come Budenoside e Fluticasone, approvati anche dalla FDA (Bencheqroun, Current Therapy 2017) e antistaminici topici (vedi sopra) associati a farmaci sintomatici. Non utili gli antistaminici orali e gli inibitori dei leucotrieni. Promettenti le terapie non convenzionali come Capsaicina intranasale, tossina botulinica e nitrati d’argento. In casi selezionati può essere utile la chirurgia dei turbinati inferiori iperplasici. La terapia antibiotica va considerata in caso di emissione di secrezioni purulente, di secrezioni biancastre unilaterali o sintomi suggestivi di infezioni batteriche (Fokkens, BMJ 349, g5703; 2014).

2. SINUSITE Acuta

Il 70% risolve spontaneamente, l’uso di antibiotici risolve l’85%.  Fattori predisponenti: rinite allergica (60% dei casi), reflusso gastroesofageo e stati di immunodepressione.

352

39. Miscellanea respiratoria

Riposo a letto. Analgesici (vedi cap 1). NHS http://com4pub.com/qr/?id=312  Umidificazione dell’ambiente, JAMA http://com4pub.com/qr/?id=313 idratazione del paziente, inalazioni calde.    Antistaminici da evitare se non c’è una componente allergica sottostante.  Cortisonici. Sembrano essere chiaramente utili.   Decongestionanti (sconsigliati nei < 12aa). Fenilefrina NTR (gtt e nebulizzatore per adulti), Oximetazolina Froben raffreddore, Vicks Sinex gtt, spray nas., Pseudoefedrina associata all’istaminico Triprolidina Actifed o alla Triprolidina e Paracetamolo Actigrip cpr e scir. Non vanno impiegati per più di 3-5 gg per il rischio di rinite medicamentosa (vedi par 1).  Antibiotici a largo spettro per 10-14 gg o fino alla scomparsa dei sintomi più altri successivi 7 gg (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Rappresentano la terapia più importante sebbene il loro ruolo sia alquanto controverso. Cicli più brevi favoriscono la cronicizzazione anche se il miglioramento si ha dopo soli 2-3 gg. È da riservare ai casi moderatoseveri e a pazienti immunodepressi, essendo l’incidenza di complicanze severe bassa e non influenzata dall’uso di antibiotici. L’impiego per uso topico è inefficace. Se dopo 5 gg non si è avuto miglioramento eseguire esami colturali e cambiare antibiotico. In oltre il 40% dei casi il germe responsabile è lo S. pneumoniae, seguito da Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). La Moraxella catarrhalis è riscontrabile nel 20% dei casi pediatrici. L’Amoxicillina associata o meno all’Acido clavulanico è efficace nel 93% dei casi ed è di prima scelta a un dosaggio di 90 mg/kg/die (Aring, Current Therapy 2020). I Fluorochinoloni (Gatifloxacina, Moxifloxacina e Levofloxacina) sono efficaci nel 95% dei casi e rappresentano una alternativa; in seguito alla segnalazione di gravi effetti collaterali (https://www.aifa.gov.it/-/ nota-informativa-importante-su-medicinali-contenenti-fluorochinolo-2) sono da prendere in considerazione solo se altre terapie non hanno avuto effetto (vedi cap 19) (Aring, Current Therapy 2020). Cefuroxima axetil, Cefpodoxime o Cefdinir possono essere utili anche se non ci sono studi esaustivi (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). L’Azitromicina e la Claritromicina non sono più raccomandati a causa dell’elevata resistenza da parte dell’H. influenze e S. pneumoniae (Aring, Current Therapy 2020). Non utili gli antivirali. La Mupirocina Bactroban pom nas 2% si applica sulle narici 2 volte/die per 5 gg consecutivi, è in grado di eliminare lo stafilococco nella maggioranza dei casi ed è in grado di ridurre le infezioni polmonari post-intervento chirurgico.  Irrigazioni, da fare una volta risolta la fase acuta e solo nei casi refrattari.  Nei casi più impegnati, con dolori che non rispondono alla terapia medica, è indicato il drenaggio. Aspetti Clinici 39.2.1

   

Cronica

Definita come infiammazione del naso e dei seni paranasali, caratterizzata da uno o più sintomi quali ostruzione nasale, congestione, rinorrea (anteriore o posteriore), dolore o tensione facciale, riduzione o perdita dell’olfatto >12 settimane (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).  Evitare esposizioni al fumo  Irrigazioni dell’antro con soluzioni saline e decongestionanti nasali (AhSee, BMJ 345, e7054; 2012).  Applicazioni locali di calore umido per diminuire il dolore.  Cicli di inalazioni calde (utili le acque sulfuree).  Evitare antistaminici.  Utili i cortisonici nasali (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012) e promettenti

353

39. Miscellanea respiratoria Tab. 39.2.1

Terapia antibiotica nella sinusite acuta nei bambini (DeMuri NEJM 367,1128;2012)

Farmaco

Dosaggio

Amoxicillina

40–90 mg/kg/die in due Diarrea, rash cutaneo Consigliabili alti somministrazioni giornaliere dosaggio in caso di rischio di resistenza pneumococcica

Amoxicillinaac.clavulanico

40–90 mg (di Diarrea, rash cutaneo Consigliabili alti amoxicillina/kg/die in due dosaggio in caso di somministrazioni giornaliere rischio di resistenza pneumococcica

Cefdinir

14 mg/kg/die in 1 o 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Cefixime

8 mg/kg/die in singola somministrazione

Cefpodoxime

10 mg/kg/die in 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Cefuroxime axetil

30 mg/kg/die, in 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Clindamicina (con cefixime)

30–40 mg/kg/die somministrato in 3 dosi

Levofloxacina

16 mg/kg/die somministrato Dolenzia muscolo in 2 dosi a distanza di 12 ore -scheletrica

Può presentare facile sviluppo di resistenza; non approvato dalla FDA per la sinusite acuta nei bambini

Linezolid (con cefixime)

20-30 mg/kg/die, somministrato in 2 o 3 dosi

Possibili interazioni con gli inibitori selettivi della Serotonina e con cibi ad alto contenuto di Tiramina; non approvato dalla FDA per la sinusite acuta nei bambini

Eventi avversi

Commenti

Diarrea, rash cutaneo

Diarrea

Sindrome serotoninergica, mielosoppressione, rash, acidosi lattice, neuropatia

Scarsa palatabilità per i bambini

gli inibitori dei leucotrieni specialmente se presenti polipi nasali (Hill, ­Current Therapy 2012). Non ci sono evidenze che indichino la durata ottimale per il trattamento topico di cortisonici. In generale si raccomanda una rivalutazione dopo 4 sett, per valutare gli eventuali benefici (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012). Il trattamento va continuato per 3 mesi prima di considerare altre terapie come quella antibiotica a lungo termine o la chirurgia (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).  In caso di febbre o dolori, antibioticoterapia mirata per 21 gg (vedi cap 19). I germi più frequentemente in causa sono: Stafilococco coagulasinegativo (36%), l’aureus (25%), lo streptococco viridans (8%) e il Corinebacterio (5%). Gli antibiotici più impiegati sono: Amoxicillina + Acido clavulanico, i Fluorochinoloni e il Cefdinir. L’uso di macrolidi come trattamento duraturo (12 sett) nei pazienti con sinusite cronica associata a poliposi nasale, si è dimostrata efficace in uno studio randomizzato controllato (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012). Valutare il trattamento di un eventuale reflusso gastroesofageo associato.  Iposensibilizzazione (vedi cap 35) nelle forme allergiche.  Nei casi refrattari o recidivanti utile l’esame endoscopico eseguito da un operatore esperto.  Terapia chirurgica di possibili fattori favorenti (polipi, setto stenosante, tumori della cavità nasale, mucocele ecc), ed eventualmente drenaggio, che può rappresentare uno degli interventi più efficaci. Chirurgia endoscopica dei seni, che si è sviluppata negli ultimi anni e ottiene risultati in oltre il 90% dei pazienti (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).

354

39. Miscellanea respiratoria

3. TONSILLITE E FARINGITE Aspetti Clinici 39.3.1

 Per approfondire Wessels, NEJM 364, 648; 2011

Le faringiti sono per lo più virali mentre l’agente eziologico più frequente nelle tonsilliti è lo streptococco β emolitico del gruppo A (fino al 30% nei bambini e 15% negli adulti) (Weber, Current Therapy 2020).

Acuta

Riposo a letto, dieta leggera e idratante, eventualmenJAMA te analgesici e/o antipiretici (vedi cap 1). Nella maghttp://com4pub.com/ qr/?id=316 gior parte dei casi è autolimitante (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Trattamento di base è il riposo, adeguato apporto idrico e antipiretici (Weber, Current Therapy 2020). In caso di faringite virale, l’obiettivo è il controllo dei sintomi in particolare il dolore. A tal scopo, sono più efficaci i FANS rispetto al paracetamolo (Weber, Current Therapy 2020). Nessuna evidenza sull’efficacia di prodotti di erboristeria. Di qualche utilità i corticosteroidi, il cui uso è però limitato dagli effetti collaterali (Weber, Current Therapy 2020). Antibiotici. Gli attuali test diagnostici sono più rapidi, così, mentre alcuni propongono di trattare tutti i pazienti con una sintomatologia suggestiva di faringite streptococcica, altri propongono di testare tutti quelli con una faringite (Wessels, NEJM 364, 648; 2011), anche sull’evidenza che comunque i sintomi della faringite vanno incontro a miglioramento entro 3-4 gg, e che il ritardo dell’inizio della terapia fino a 9 giorni dall’inizio dei sintomi, non aumenta il rischio di febbre reumatica acuta (Weber, Current Therapy 2018). Va comunque analizzato il contesto locale, gli USA e l’Europa sono sicuramente diversi dall’India dove la prevalenza di febbre reumatica acuta è elevata (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Non è raccomandato intraprendere terapia antibiotica in attesa dell’esame colturale (Weber, Current Therapy 2018), mentre alcuni consigliano, in attesa delle risposte, di impiegare Amoxicillina e in alternativa Eritromicina che, provocando disturbi intestinali, è meno impiegata; una terapia precoce avrebbe 4 vantaggi: più rapida guarigione, prevenzione della suppurazione locale, minore contagiosità e prevenzione della malattia reumatica ma non della glomerulonefrite poststreptococcica (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Tuttavia, se l’esame colturale del tampone faringeo risulta negativo, bisogna sospendere il trattamento antibiotico (Weber, Current Therapy 2018). Penicillina V 40 mg/kg/die suddivisa in 2-3 somministrazioni, per 10 gg è la terapia di scelta (non disponibile in Italia) (Weber, Current Therapy 2020), anche se abitualmente si ha risposta in 24-48h e netto miglioramento in 3-5 gg, (vedi cap 19). Un trattamento incompleto, per es di soli 5 gg, fa scendere l’efficacia dal 100% al 50% aumentando il rischio di resistenze, un trattamento ≤ 3 gg è altamente sconsigliato. Utile anche Penicillina Benzatina 600000 UI im se <27kg, oppure 1,2 Mil U se >27 kg o 2500 U/Kg nei bambini una tantum, indicato soprattutto per coloro che non possono assumere terapia cronica per 10 giorni o in caso di storia personale o familiare di febbre reumatica (non più disponibile in Italia) (Weber, Current Therapy 2020). La penicillina viene generalmente consigliata per il suo spettro d’azione più ristretto, anche se l’Amoxicillina, 50 mg/kg/die suddiviso in 2 somministrazioni, ha un’efficacia analoga. Tra le terapie alternative, in caso di allergia alle penicilline, utili le cefalosporine di prima generazione come Cefalexia 25-50 mg/kg/die in 2 somministrazioni per 10 gg, i nuovi macrolidi, tipo Eritromicina, 20-40 mg/kg suddiviso in 3-4 somministrazioni, per 10 gg (Weber, Current Therapy 2020), o Azitromicina, specialmente nei casi resistenti, alle dosi di 10-12 mg/Kg/die per 5 gg (Weber, Current Therapy 2020), terapia più costosa ma gravata da una percentuale più bassa di recidive. Il Cotrimoxazolo, i chinoloni e le

355

39. Miscellanea respiratoria

tetracicline non sono utili nelle tonsilliti streptococciche (Weber, Current Therapy 2020). Non sono consigliate colture in caso di risoluzione ma solo nelle recidive che si hanno nel 10-15% dei casi (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Nel 10% i tamponi rimangono positivi, ma questo non ha importanza clinica ed epidemiologica. Le cefalosporine orali, Clindamicina o Amoxicillina + Rifampicina rappresentano un’utile alternativa nei casi refrattari (15-20%) (Wessels, NEJM 364, 648; 2011).Nel caso di portatori sani dello streptococco è utile un trattamento per 10 gg con Rifampicina o Clindamicina 300 mg/die, ma con attenzione per il rischio di sviluppo di una colite da Clostridium difficile.

Cronica

 Antibioticoterapia mirata, su coltura, per periodi adeguati e a dosaggi opportuni (vedi cap 19). I portatori sani richiedono terapia solo se sono a rischio (es valvulopatici).  Tonsillectomia: riporto uno schema di indicazione, ricordando che, nonostante la frequenza con la quale viene eseguita, le opinioni dei vari Autori sono contrastanti: Tab. 39.3.1 Indicazioni certe: a) quando le tonsille sono l’unica causa o sono alla base della malattia b) infezioni acute recidivanti o croniche persistenti, nonostante adeguata terapia antibiotica c) infezioni recidivanti dell’orecchio d) ascessi peritonsillari

Indicazioni Controindicazioni Controindicazioni dubbie: relative: assolute: a) quando le tonsille a) palatoschisi (può infezioni acute in esserci un ag- atto possono essere un gravamento del fattore aggravante disturbo della della malattia parola) b) respirazione con la b) malattie sistemibocca c) rinite allergica ed che (cardiopatie, asma diabete, tubercod) malattie tipo nefrite, losi, diatesi emorcardiopatie reumatiragica) che, febbre reumatica c) infezioni intere) frequenti infezioni correnti delle prime vie aeree

4. LARINGITE  Per approfondire Wood, BMJ 349, g5827; 2014.

Acuta

Vedi par 10. Abitualmente è autolimitante in 2 settimane, ma la terapia può accelerare la guarigione.  Evitare ogni forma di irritazione, astensione dal fumo.  Idratazione, ambienti umidificati, evitare diuretici e caffeina, che causa disidratazione e reflusso gastroesofageo (Wood, BMJ 349, g5827; 2014).  Riposo della voce (bisbigliare non è riposare la voce).  Terapia di eventuali infezioni della gola, naso e seni.  Antitussigeni, in quanto la tosse può irritare il laringe (vedi cap 16).  L’85% delle laringiti infettive è di origine virale, nel restante 25% i germi più frequentemente in causa sono: la Moraxella catarrhalis e l’Haemophilus influenzae. Gli antibiotici vengono riservati alle infezioni batteriche, escreato purulento, febbre persistente >48h, rinorrea, adenopatia (vedi cap 19). L’antibiotico di scelta è l’associazione Amoxicillina-Ac. Clavulanico o in alternativa, Cefuroxima o Amoxicillina, Eritromicina, Azitromicina (Akst, Current Therapy 2018). Gli antistaminici sono utili nei casi dovuti ad allergie.  Cortisonici, da riservare ai casi con edema polmonare. Utili in certi casi per aerosol. Quando “The show must go on” impiegare Prednisone per os 40 mg 4h prima e un vasocostrittore locale a lunga azione, tipo l’Oximetazolina (vedi par 2).  Se dopo 2 settimane la voce non è migliorata, potrebbe sottintendere la presenza di altre cause organiche come la paralisi della corda vocale,

356

39. Miscellanea respiratoria

una neoplasia o una laringite cronica percui è indicata una laringoscopia diagnostica (Akst, Current Therapy 2018).

Cronica

Terapia delle cause che stanno alla base: episodi acuti ricorrenti, inalazioni croniche di sostanze irritanti es fumo, infezioni croniche della gola e dei seni, eccessivo uso della voce (es cantanti), eccesso di alcool, caffè, reflusso gastroesofageo (Akst, Current Therapy 2020); a seconda dei casi verranno impiegati antiallergici, inibitori della pompa protonica, ecc. In ogni caso sospendere il fumo, mettere a riposo la voce e umidificare l’ambiente. In alcuni casi, come i noduli benigni delle corde vocali, si potrà ricorrere a logopedisti. Nei casi legati a patologie neurologiche, come nella disfonia spasmidica, si può ricorrere alla tossina botulinica per migliorare i sintomi (Akst, Current Therapy 2018). In pazienti fumatori o consumatori di alcool va sempre escluso un carcinoma squamoso della laringe (Akst, Current Therapy 2018). Non utili gli antibiotici se non in presenza di infezioni. Utili il riposo, sbadigliare, una buona idratazione (6 bicchieri d’acqua/die), non schiarire la voce ma bere acqua gassata o fredda.

5. OTITE

Otite esterna acuta

Abitualmente è sufficiente evitare le cause determinanti o favorenti e associare un trattamento topico. Consigliare al paziente di evitare il più possibile l’esposizione del condotto all’acqua (Williams, Current Therapy 2020). Prima di inserire qualsiasi sostanza nel condotto uditivo esterno, accertarsi dell’integrità timpanica. Cercare di riacidificare il canale uditivo (normale pH 6.1) (vedi sotto). I germi più frequentemente in causa sono lo Pseudomonas aeruginosa, lo Stafilococco epidermidis e aureus (Williams, Current Therapy 2020). In caso di otite esterna secondaria a drenaggio tubarico o perforazione timpanica, si ricorra a un trattamento topico solo in assenza di sintomi sistemici. Utile l’impiego topico dei Fluorochinoloni 2-3 volte/die o degli Aminoglicosidi. Dibattuto l’impiego dei Cortisonici anche se possono ridurre l’infiammazione, preferibili quelli topici e in associazione (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). Ciprofloxacina 0,3% + Desametasone 0,1% Cilodex gtt. Da impiegare > 6 mesi di età. Dosaggio 3 gtt 2-3 volte/die per 7 gg. La Neomicina è poco impiegata, anche se efficace, per il rischio di dermatite da contatto e può essere ototossica. Nei casi più gravi si impiega la Ciprofloxacina per os per 7-10 gg anche se la concentrazione ottenuta per via topica è fino a 1000 volte maggiore che per via sistemica oppure Flucloxacillina, Eritromicina o Claritromicina in caso di allergia alle penicilline (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). L’utilizzo di tampone di cotone non è utile e può prolungare l’infezione.

Otite esterna cronica

Spesso non è dolente ed è presente solo prurito, nel 50% è bilaterale e se non curata può portare a stenosi del canale e a una riduzione dell’udito. I Fluorochinoloni per 6 settimane curano il 90% dei casi.

Igiene del canale uditivo

Indicata la rimozione del cerume in presenza di sintomi, al fine di migliorare l’udito (fino a 10 dB se l’ostruzione è >80%) e ridurre il dolore, i ronzii e le vertigini, specialmente nei soggetti a rischio, come i portatori di apparecchi uditivi. In caso di non compattamento del cerume o in assenza di sintomi si consiglia di non intervenire e di tenere sotto osservazione. Utili agenti ceruminolitici, l’irrigazione con acqua tiepida e la rimozione manuale. L’acqua e i ceruminolitici sono tra loro sovrapponibili, l’uso di qualche goccia di acqua o di ceruminolitico 5-10 minuti prima dell’irrigazione sembra la soluzione migliore; senza l’irrigazione l’azione del ceruminolitico è minima. Evitare l’uso di

39. Miscellanea respiratoria

357

ceruminolitici nei pazienti con otite esterna. L’irrigazione non è utile se il canale uditivo è totalmente occluso. (Wright, BMJ 351, h3601; 2015).Sconsigliato l’uso di irrigatori per l’igiene orale o l’inserimento di oggetti nel canale uditivo per il rischio di compattazione del cerume e di lesioni interne. Non si sono dimostrati efficaci né i kit ad aspirazione né le candele a cono termo-auricolari, il cui materiale residuo a fine procedura non è cerume ma materiale di combustione; la stessa FDA ne ha negata ogni evidenza scientifica sull’efficacia a fronte invece di rischi legati alle complicanze. Complicanze dell’irrigazione possono essere dolore, sanguinamenti, otiti esterne, vertigini e perforazioni, in particolare nei casi con membrana timpanica atrofica o non intatta o malformazioni del canale uditivo, dove è preferibile la rimozione manuale. Evitare soluzioni alcoliche in caso di comunicazioni con l’orecchio medio per ototossicità. Nei diabetici e negli immunodepressi utili la riacidificazione del canale dopo irrigazione con acqua ossigenata o soluzioni con aceto bianco al 50%.

Otite media acuta

È una componente quasi universale della prima infanzia e la sua incidenza scompare lentamente tra i 3 e gli 8 anni. Il Aspetti Clinici 39.5.1 principale fattore eziologico è la disfunzione e non pervietà delle tube di Eustachio. Di solito fa seguito a una infezione virale del nasofaringe che altera la funzione della tuba di Eustachio. Il 6575% guarisce spontaneamente in 2-3 gg senza terapia ma nel 25-35% l’otite persiste e va trattata JAMA con antibiotici. Rappresenta il 25% dei ricoveri http://com4pub.com/ pediatrici e < 2 anni sono più a rischio di qr/?id=318 complicanze. Evitare il nuoto.  Analgesici (vedi cap 1). Utile il Paracetamolo o l’Ibuprofene. L’impiego della glicerina o dell’olio vegetale, a temperatura corporea, nel canale auricolare può attenuare i dolori, avrebbe la stessa efficacia degli analgesici topici (Otalgan gtt). È controindicato in caso di rottura timpanica per il rischio di risposta granulomatosa se penetra nell’orecchio medio.  Antibiotici (vedi cap 19). Data la frequente impossibilità di una differenziazione clinica fra otiti batteriche (più frequenti) e virali non tutti concordano sul loro impiego di routine. Si impiegheranno antibiotici per almeno 10-14 gg quando è presente rigonfiamento della membrana timpanica, nei bambini immunodepressi o < 2 anni di età o se, dopo 48-72h, non c’è stato miglioramento spontaneo. Abitualmente miglioramento in soli 2-3 gg, se non si verifica rivalutare il quadro clinico (McMurray, Current Therapy 2010). Ridurrebbero la durata dei dolori e l’incidenza di otite media controlaterale. I germi più frequentemente in gioco, escluso un 20% sterile, sono lo pneumococco (20-50%) e l’haemophilus influenzae (15-30%) seguiti da moraxella catarralis (4-14%), streptococchi e stafilococchi abitualmente sensibili agli antibiotici. Amoxicillina (80-90 mg/Kg/die per 10 gg) è di prima scelta per la sicurezza, l’efficacia e il basso costo (Irwin, Current Therapy 2020). I macrolidi avrebbero efficacia limitata (Irwin, Current Therapy 2020). Nei casi di allergia alla penicillina utile la Cefuroxima axetil 30 mg/Kg/12h per 7 gg o Cefpodoxima 10mg/ Kg/die o il Ceftriaxone 50 mg/Kg/die im per 3 gg o la Clindamicina oppure amoxicillina con acido clavulanico nei casi resistenti (Irwin, Current Therapy 2020). Il versamento dura nel 90% dei casi almeno 3 settimane ma può richiedere anche oltre 6 settimane per riassorbirsi. Le complicanze dell’ otite rappresentano le argomentazioni a favore del trattamento antibiotico: mastoidite, paralisi del nervo faciale, perforazione cronica della membrana timpanica, labirintite, meningite,

358

39. Miscellanea respiratoria

trombosi del seno sigmoideo e ascesso intracerebrale.  Decongestionanti nasali (vedi cap 39 par 2).Sono controindicati nei bambini < 12 aa. Non vanno impiegati per più di 10 giorni e non sono raccomandati a meno che non sia su base allergica.  Antistaminici non hanno efficacia e i Cortisonici non sono abitualmente consigliati.  La perforazione timpanica può condurre alla comparsa di un’otite esterna che potrà permettere esami colturali e instillazioni, è riservata ai casi più gravi e refrattari. Indicazioni Tab. 39.5.1 alla timpanostomia con tubi (Pensak, Current Therapy 2003)

Otite media cronica

La causa più frequente è il malfunzionamento delle tube di Eustachio. Nei casi di durata  versamento da più di 3 mesi > 3 mesi la terapia antibiotica  versamento associato a perdita dell’udito > a u m e n t a l e g u a r i g i o n i 30 dB soltanto del 15%, indicata la  retrazione cronica grave della membrana timpanostomia per rimuovere timpanica il versamento, con successo  complicazioni intracraniche incombenti nel 66% dei casi. Se richiesta associate all’otite nuovamente è utile associare  recidive > 3 in 6 mesi o > 4 in un anno l’adenoidectomia. Profilassi  Chemioprofilassi. È limitata a 3-4 mesi, nei periodi invernali, ai bambini che presentano 3 o più episodi di otite media acuta in 6 mesi o 4 in un anno o 2 episodi nei primi 6 mesi di vita, dopo valutazione otorino. Secondo alcuni, riducendo la frequenza in media di un episodio/anno, non è giustificata. Gli antibiotici di scelta sono Amoxicillina, Cotrimoxazolo e Ceflacor, a dosaggi pari alla metà di quelli impiegati in fase acuta, da continuare per 6 mesi durante il periodo invernale.  Vaccino eptavalente coniugato per lo Pneumococco (vedi cap 18) può ridurre l’incidenza del 20-40% delle timpanostomie e delle inserzioni di drenaggi. Utile anche la vaccinazione per l’Haemophilus.  Timpanostomia indicata nei casi refrattari o ricorrenti (> 3-4 episodi in 6 mesi) specie se associati a fattori di rischio. Vengono posizionati localmente dei piccoli tubi per timpanostomia per normalizzare la pressione intrauricolare ed eventualmente instillare degli antibiotici così da raggiungere elevate concentrazioni a livello locale. Recentemente approvate dalla FDA delle sospensioni per uso auricolare a base di Ciprofloxacina al 6% (non disponibile in Italia) e una sospensione auricolare contenente Ciprofloxacina e Fluocinolone acetonide Cexidal (The Med. Letter 15; 2016). Utile la Ciprofloxacina associabile al Desametasone, mentre la Neomicina può dare ototossicità. Hanno delle limitazioni e nel Tab. 39.5.2       Indicazioni alla timpanostomia           

diagnosi non certa o quando importante identificare l’agente patogeno dolori non controllabili con terapia medica bambini molto malati membrana timpanica protuberante con dolori insorgenza sotto terapia antibiotica mancata risposta a 48h di terapia antibiotica pazienti con diminuite resistenze (neonati, immunodepressi, leucemie, trapianti) gravi infezioni associate (meningite, mastoidite, ascessi cerebrali) recidiva entro una settimana grave perdita dell’udito nonostante la terapia antibiotica versamento che persiste > 4-6 mesi

359

39. Miscellanea respiratoria

30% richiedono ripetuti posizionamenti con rischio di timpanosclerosi. Abitualmente rimangono in sede per un anno, migliorano però l’udito e facilitano l’apprendimento del linguaggio. La sola miringotomia o la sola tonsillectomia non sono efficaci. Utile la timpanostomia con il laser senza anestesia generale. Nei bambini più piccoli e nei casi refrattari può risultare utile l’Adenoidectomia, anche se il volume non è aumentato, che riduce il ricorso alla timpanostomia, c’è chi però la sconsiglia se non c’è ostruzione nasale.

6. BRONCHITE Acuta

Aspetti Clinici 39.6.1

Dura da 10 gg a 4 settimane CDC http://com4pub.com/qr/?id=319  Riposo a letto in ambiente conforCDC http://com4pub.com/qr/?id=320 tevole.  Proibire il fumo al paziente e ai visitatori.  Liquidi in quantità tali da prevenire la disidratazione; le bevande calde favoriscono inoltre l’espettorazione.  Vaporizzatori e umidificatori.  Analgesici e antipiretici al bisogno.  Antitussigeni e mucolitici (vedi cap 16) soprattutto per la notte, indicati in caso di tosse > 2-3 sett (Davids, Current Therapy 2015).  Valutare, se la sintomatologia è < 48h, una terapia per l’influenza (vedi cap 64 par 6) (Davids, Current Therapy 2015).  Antibiotici (vedi cap 19). Abitualmente non indicati perché, oltre il 90% sono di origine virale. I germi più frequentemente in causa sono il Mycoplasma pneumoniae, la Clamidia pneumoniae e la Bordetella pertussis. Andranno somministrati solo in casi selezionati, quali durata superiore a 2 settimane o escreato purulento, anche se non c’è febbre, o profilatticamente in corso di insufficienza cardiaca o respiratoria, in bambini molto sintomatici o defedati. Eritromicina o Tetraciclina o Amoxicillina o Cotrimoxazolo per 10-14 gg o Azitromicina 500 mg/die per 3 gg.  Broncodilatatori tipo β stimolanti possono risultare utili in casi ­selezionati.

Cronica

Rivedere cap 34.  Allontanare le irritazioni croniche: agenti allergici, vapori irritanti, fumo, ecc; se non si provvede a quanto detto, ogni tentativo terapeutico è destinato a fallire.  Antitussigeni e fluidificanti (vedi cap 16).  Antibiotici (vedi cap 19). Dato che i germi più frequentemente in causa sono lo pneumococco, l’haemophilus e la moraxella si ricorre all’Amoxicillina, Eritromicina, Cotrimoxazolo, Doxiciclina o Cefuroxima per 10-14 gg. Alternative efficaci ma più costose: l’Azitromicina per 3 gg o la Claritromicina o un Chinolone di terza generazione. Indicati se l’escreato è purulento e durante le riacutizzazioni. L’impiego profilattico, per alcuni giorni alla settimana nel periodo invernale, non è utile e seleziona germi antibiotico-resistenti.  Nel caso sia presente broncospasmo vedi cap 35.  In caso di cuore polmonare cronico vedi cap 34.  Il vaccino antipneumococcico non previene le riacerbazioni ma riduce il rischio di polmonite da pneumococco, viene impiegato da alcuni ma il beneficio non è certo (vedi par successivo). Utile il vaccino antinfluenzale. 

360

39. Miscellanea respiratoria

7. POLMONITE E BRONCOPOLMONITE BATTERICA Aspetti Clinici 39.7.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=321 WHO http://com4pub.com/qr/?id=322

 Per approfondire Eccles, BMJ 349, g6722; 2014

Prevenzione  Vaccino influenzale (vedi cap 64 par 6) e vaccino pneumococcico polivalente Pneumovax o Apexxnar o Vaxneuvance (vedi cap 18 par 2) indicato in pazienti ad alto rischio (Huffstetler, Current Therapy 2020) (EMA.europa.eu 2022), mentre il vaccino eptavalente Prevenar 13 è efficace anche nei neonati e nei bambini < 2 aa. Nelle infezioni nosocomiali sono fondamentali le norme igieniche, come lavarsi le mani, l’uso di disinfettanti su base alcolica, isolamento in caso di MRSA e ACB, e nei pazienti in ventilazione: posizione a 30-45°, aspirazioni frequenti delle secrezioni subglottiche, Tab. 39.7.1 Indicazioni al ricovero ospedaliero (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Septimus, Current Therapy 2015) 1) Sono presenti gravi alterazioni dei segni vitali 2) Alterazione dello stato mentale 3) Complicanze tipo meningite, endocardite, enfisema 4) Ipossia, frequenza respiratoria > 30/min 5) Associato alcolismo o broncopatia cronica ostruttiva o diabete 6) Insufficienza cardiaca, epatica o renale 7) Splenectomia 8) Gravi alterazioni degli esami di laboratorio 9) Uno o più dei seguenti punti: età > 65 anni, temperatura > 38,3°, immunodepressione, infezione ad alto rischio tipo stafilococco, Gram negativi, da aspirazione o post-ostruttiva. Di solito sui parametri soprariportati vengono stabiliti il CURB-65 (confusione, uremia, frequenza respiratoria, pressione arteriosa ed età > 65) o lo Pneumonia severity index (PSI) che oltre a dare un’indicazione prognostica possono essere utili per valutare un ricovero direttamente in terapia intensiva (Septimus, Current Therapy 2015).

Tab. 39.7.2

Fattori di rischio (Hatipoglu, Current Therapy 2008)

Streptococco pneumoniae antibiotico resistente - Età > 65 aa - Alcolismo - β lattamici nei 3 mesi precedenti - Esposto alla cura di bambini - Immunosoppressione (inclusi cortisonici) - Diverse comorbidità associate

Organismi gram negativi intestinali

- Antibiotici ad ampio spettro > 7gg negli ultimi 30 gg - Patologie cardiopolmonari - Cortisonici - Malnutrizione - Infezione da Pseudomonas - Patologie polmonari strutturali (es. bronchiectasie) - Cure infermieristiche domiciliari

Organismi multiresistenti - Antibiotici negli ultimi 3 mesi - Dialisi cronica - Ospedalizzazione da più di 5 gg - Membri familiari con patogeni multiresistenti - Alta frequenza di antibiotico resistenza nella comunità e nell’unità ospedaliera - Terapia infusionale o ferite in cura domiciliare - Ospedalizzazione >2 gg negli ultimi 3 mesi - Terapia o malattie immunosoppressive - Cure infermieristiche domiciliari

39. Miscellanea respiratoria

361

decontaminazione selet- Tab. 39.7.3 Prevalenza dei diversi germi tiva intestinale. Mante(Auwaerter, Current Therapy 2004) nimento d­ ella glicemia Comunità Ospedale <180 mg/dL (Septimus, Current Therapy 2015). Pneumococco 15-35% < 3% Per eradicare, nei porta- Stafilococco aureus 5% 8% tori nasali MRSA, utile Haemophilus inf. 2-10% 5-8% Mupirocina nasale ± Ri- Enterobacteriacee 5-10% 30-50% fampicina ± Doxiciclina. Pseudomonas aeruginosa < 2% 15-20% 1-5% < 4% Terapia: Un errore Legionella Pneumophila 30% raro frequente nella terapia Mycoplasma pneumoniae 2-10% raro dei pazienti ricoverati Clamidia 5-15% 2-20% è il pensare che i germi Anaerobi 10% < 1% Gram negativi isolati Virus influenzali A e B dalle secrezioni dei pazienti intubati siano i responsabili delle complicanze polmonari, mentre la colonizzazione delle secrezioni da parte di germi, quali citobacter, flavobacter, pseudomonas cepacia, xantomonas maltofilia, non provocano polmoniti.  Esami batteriologici ripetuti dell’escretato.  Espettoranti. La cosa migliore è un’adeguata idratazione.  Antitussigeni (vedi cap 16). Non necessari finché non è presente tosse insistente che affatica il paziente e impedisce il sonno.  Antidolorifici (vedi cap 1), antipireTab. 39.7.4 Antibiotici e dosaggi per il trattamento tici (vedi cap 2). delle polmoniti  Ossigeno. Viene (Hatipoglu, Current Therapy 2008) somministrato a pazienti cianotici e/o Aminoglicosidi Amikacina 20 mg/Kg/die dispnoici. Gentamicina 7 mg/Kg/die  Cortisonici. L’as- Tobramicina 7 mg/Kg/die sociazione di Idrocor- Fluorochinoloni antipneumococco 750 mg/die ev/os tisone ev in pazienti Levofloxacina Moxifloxacina con polmonite extra- Fluorochinoloni antipseudomonas 400 mg/die ev/os ospedaliera severa Ciprofloxacina 400 mg/die ev sembra provocare Levofloxacina 750 mg/die ev aumento della mor- Cefalosporine antipseudomonas 1-2 g/8-12h talità, tuttavia, anche Cefepima 2 g/8h se ancora dibattuto, Ceftazidima β lattamici è comunque da riser- Cefotaxima 1-2 g/8-12h vare a casi seleziona- Ceftriaxone 1-2 g/24h ti (­Septimus, Current β lattamici orali Therapy 2015). Amoxicillina 875 mg/12h 875 mg/12h  Toracentesi in- Amoxicillina+Ac. Clavulanico 500 mg/12h dicata se è presen- Cefuroxima Cefpodoxima 400 mg/12h te un versamento, β lattamici + inibitori β lattamasi prima di iniziare il Piperacillina+Tazobactam 4,5 g/6h ciclo antibiotico o Carbapenemi ev 1 g/24h se non si ha risposta Ertapenem 500-1000 mg/8h dopo 3-4 gg di tera- Imipenem 1 g/8h pia antibiotica (cap Meropenem Nuovi macrolidi 91 par 2). Azitromicina os 500 mg 1°gg e 250 mg 2-5° gg  Antibiotici (vedi Claritromicina 500 mg/12h os 24h ev 100 mg/12h ev/os cap 19 in particolare i Doxiciclina link per le infezioni Altri 600 mg/12h resistenti) rappresen- Linezolid Vancomicina 15 mg/Kg/12h tano il caposaldo

362

39. Miscellanea respiratoria

d­ ella terapia delle polmoniti. Utile dosare il valore della proteina C reattiva nelle forme comunitarie non ancora diagnosticate clinicamente per valutare l’inizio della terapia antibiotica: se <20 mg/l non va iniziata, se tra 20 e 100 mg/l, valutare andamento, se >100 mg/l, va iniziata (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014). La durata della terapia antibiotica è oggetto di discussione: 5 gg per la ­polmonite acquisita in comunità in forma non grave, 10 gg per le forme moderate - severe (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014), 7-14 gg per una polmonite da pneumococco, 10-21 gg per una polmonite atipica oppure trattare il paziente fino a 72h dopo l’assenza di febbre. Nelle polmoniti nosocomiali un trattamento precoce empirico può far ridurre i giorni da 14 a 8. Preferibile la sola Amoxicillina nelle forme comunitarie lievi; nei pazienti allergici alle penicilline, considerare macrolidi o tetracicline. Nelle forme moderate utile l’associazione di Amoxicillina e macrolide, con un b-lattamico in caso di forme severe (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014). Nelle polmoniti nosocomiali a insorgenza tardiva i germi più coinvolti sono P. aeruginosa, K. Pneumoniae e MRSA, Acinetobacter Baumanii calcoaceticus complex (ACB), difficili da eradicare per le multi resistenze presenti di solito nei pazienti con degenze > 26gg. Solo in presenza di Pseudomonas Aeruginosa e di ACB si hanno recidive frequenti su cicli brevi. Contro l’ACB si possono utilizzare, in diverse associazioni, Imipenem + Cilastatina, Colistina, Ampicillina + Sulbactam, Amikacina, Rifampicina, tetracicline, Tigeciclina. Tab. 39.7.5

Scelta dell’antibiotico nelle polmoniti batteriche extraospedaliere e ospedaliere (Huffstetler Current Therapy 2020) Polmonite batterica extraospedaliera

patologie cardiovascolari ad alto rischio  Paz ricoverato

nuovi macrolidi o Doxiciclina β lattamici orali + nuovi macrolidi o Doxiciclina o fluorochinoloni (Levofloxacina o Moxifloxacina) Azitromicina ev o Doxiciclina + β lattamico o fluorochinoloni

 Paz ricoverato con patologie

β lattamici ev + macrolide o Doxicillina

 Paz ricoverato in terapia intensiva

β lattamici ev + macrolide o fluorochinolone ev

 Paz a rischio pseudomonas

β lattamico + chinolonico ev (Ciprofloxacina, Levofloxacina) o aminoglicoside e macrolide

 Paz non ricoverato  Paz non ricoverato con

cardiovascolari ad alto rischio non a rischio di pseudomonas

Polmonite batterica nosocomiale HAP se si verifica dopo 48h dal ricovero e non era in incubazione al momento del ricovero. VAP se si sviluppa 48-72h dopo intubazione. HCAP in pazienti che risiedono in strutture di lunga degenza o che accedono spesso in ospedale o in cliniche di emodialisi o ricoverati per più di 2 gg nei 90 gg precedenti.  inizio precoce

 inizio tardivo o a rischio di multiresistenza

β lattamico o fluorochinoloni o Ampicillina + Sulbactam o Ertapenem Cefalosporine antipseudomonas o carbapenemi o β lattamici con inibitore delle β lattamasi + fluorochinolone o aminoglicoside + Linezolid o Vancomicina

39. Miscellanea respiratoria

363

Prima di modificare la terapia si devono attendere almeno 72h. In caso di attacchi biologici sono possibili polmoniti da Antrace (vedi 59 par 23), da Peste (vedi 59 par 15), Tularemia (vedi 59 par 9) e Melioidosi. In caso di Melioidosi la terapia iniziale deve essere con Ceftazidima 50 mg/kg/6-8 h, o Meropenem 25mg-1g/8h, o Imipenem 25mg-1g/kg/6h per 10-14 gg, seguita da terapia eradicante orale con Cotrimossazolo a dosaggio in relazione al peso corporeo, per 3-6 mesi (Wiersinga, NEJM 367, 1035; 2012).Approvato dal FDA Lefamulin Xenleta cpr 600 mg (non in commercio in Italia) una pleuromutilina antibatterica per il trattamento di adulti con polmonite batterica acquisita in comunità causata da microrganismi sensibili (Drugs@FDA 2019).

8. ALTRE POLMONITI Polmonite da Pneumocystis carinii o Jiroveci

La specie Jiroveci è quella che colpisce l’uomo e in particolare bambini piccoli con deficit immunitari, bambini leucemici da 1 a 4 anni e ­pazienti affetti da AIDS, e rappresenta una delle maggiori cause di morte. È la forma di polmonite più frequente in corso di AIDS (vedi cap 64 par 13). Una terapia medica precoce riduce la mortalità infantile dal 20-50% al 3% e quella degli immunodeficienti dal 100% al 25% .  Ossigeno, Evitare inutili stimolazioni (peso, bagno, ecc), alimentazione con sonda.  Cortisonici possono risultare utili nei casi più impegnati: se la PaO2 è < 70 mmHg o il gradiente alveolo-arterioso > 35.  Antibiotici:  Il Cotrimoxazolo Bactrim (vedi cap 19 par 12) 15-20 mg + 75-100 mg/Kg/die per 21 gg è di prima scelta (Westergaard, Current Therapy 2020), si può iniziare per ev lentamente in 60‑90 min, determina un rapido (4‑8 gg) miglioramento, è efficace nel 90% dei casi ed è tossico nel 60-80%. Il Cotrimoxazolo può essere impiegato profilatticamente nei pazienti AIDS a rischio fino a 3 mesi dopo che i CD4 sono risaliti > 200/mm3 (Westergaard, Current Therapy 2020).  Pentamidina Pentacarinat f u osp im ev aerosol. 300 mg. Provoca forte dolore locale e ascessi sterili, per cui spesso si preferisce la somministrazione ev lenta (1h). Per aerosol è poco efficace e viene impiegata solo in profilassi. Dosaggio ev 4 mg/Kg/die per 14-21 gg, per aerosol 600 mg /die per 21 gg, è efficace nel 63% dei casi e tossica nel 20-60%. Effetti collaterali: rash, neutropenia, alterazioni epatiche, deficit di folati, ipocalcemie, ipopotassiemie, pancreatiti, ipo o iperglicemie, trombocitopenie e, se ev, anche gravi ipotensioni. Va impiegata in associazione o in sostituzione al Cotrimoxazolo se quest’ultimo dopo 5 gg di trattamento non ha mostrato efficacia. Associare Ac. folico per la mielodepressione.  Clindamicina Dalacin C 600-900 mg/8h valida alternativa, quando associata alla Primachina 15-30 mg/die.  Nei casi lievi o moderati si potrà impiegare, se le precedenti terapie non sono tollerate, l’Atovaquone Wellvone (scir 750 mg / 5ml), che è meno efficace ma più tollerato, alle dosi di 750 mg/12h per 21 gg da associare a un pasto grasso. Effetti collaterali lievi (rash e bruciori gastrici) ma 15-30% di fallimenti.  Nei pazienti con AIDS, in alternativa o nei casi refrattari, si potrà ricorrere al Trimetrexate Neutrexin (non in commercio in Italia) potente inibitore della diidrofolato reduttasi con successo nel 20% dei casi. Dosaggio 45 mg /m2/ die per 21 gg associato al calcio folinato per os o ev (in 15-20 min) 20 mg/m2/die. Effetti collaterali: alterazioni ematologiche, vomito, diarrea, ulcerazioni delle mucose intestinali, febbre, alterazione degli enzimi epatici e convulsioni. Altre alternative: Dapsone 50 mg/12h, Fansidar.

364

39. Miscellanea respiratoria

Profilassi Se i CD4+ sono < 200/µL o se c’è candidiasi orofaringea e per la profilassi delle recidive: Cotrimoxazolo Bactrim 960 mg/12h per 3 gg consecutivi/ sett è di scelta perché l’efficacia è maggiore di quella della Pentamidina ed è meno costoso o Pentamidina Pentacarinat 300 mg/mese per aerosol. In alternativa, Dapsone 100 mg (2 mg/Kg)/die.  Inalazioni con balsamici (vedi cap 16).

Polmonite da ipersensibilità, alveolite allergica

Il riconoscimento e allontanamento del fattore causale è la cosa più importante e spesso è l’unica terapia richiesta (Bernstein, Current Therapy 2015). Può essere correlata a malattie causate da uccelli o a respiratori automatici o ad aria condizionata o a malattia dei coltivatori di canna da zucchero o a legnami o a farmaci tipo Amiodarone (Bernstein, Current Therapy 2015). Nell’80-95% dei casi si tratta di pazienti non fumatori. Le forme acute sono autolimitanti e si risolvono in 1-3 gg. Cortisonici. 40-80 mg/die di Prednisone, se la sintomatologia è importante e nelle forme progressive (Bernstein, Current Therapy 2015). Mantenimento a breve termine 20 mg/ die, la sospensione sarà graduale. Per aerosol non ci sono ancora dati certi. L’effetto a lungo termine nel prevenire la progressione deve essere ancora accertato. La mortalità a 5 anni può essere del 30%, e principalmente dovuta a fibrosi polmonare. In casi selezionati con disturbi ostruttivi può essere utile una terapia per l’asma.

Polmonite atipica primaria

Ogni anno negli USA si verificano oltre 100.000 casi. Vengono distinte in zoonotiche (es psittacosi, tularemia, febbre Q) e non (es legionella) (Cunha, Current Therapy 2015).  I casi lievi non richiedono terapia specifica, anche se il trattamento riduce la durata.  Nei casi più importanti sarà di scelta un’antibioticoterapia con Tetracicline o Eritromicina o Fluorochinoloni respiratori tipo Levofloxacina (500 mg/die), Moxifloxacina (400 mg/die) e Gatifloxacina (400 mg/die) per 7-14 gg (Cunha, Current Therapy 2015). Utili, in alternativa, i nuovi macrolidi tipo Azitromicina (500 mg seguiti da 250 mg/die per 5-10gg) o Claritromicina (250 mg/12h per 10-21 gg) (vedi cap 19), Gemifloxacina 320 mg/24h e Telitromicina 800 mg/24h (Cunha, Current Therapy 2015).  Non è disponibile vaccino.

Polmonite virale

 Per approfondire Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011

Terapia sintomatica Terapia antivirale utile in casi selezionati (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011). I virus influenzali A negli adulti e B nei bambini sono la causa più comune (vedi cap 64 par 6) (Cunha, Current Therapy 2015). Nell’influenza lieve A e B utilizzabile lo Zanamivir 10 mg/12h/5gg; per l’influenza A severa utili Oseltamivir 75 mg/12h/5gg + Amantadina 200 mg/24h (se > 65aa 100 mg/24h) o Rimantadina 100 mg/12h (se anziani o epatopatici 100 mg/24h) (Cunha, Current Therapy 2015). L’Aciclovir può essere indicato in caso sia associata varicella o altre infezioni herpetiche, specie in pazienti immunodepressi, il Ganciclovir in caso di citomegalovirus (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011) (vedi anche Bronchiolite par succ). Frequentemente possono evolvere in una sovrainfezione batterica o in una polmonite secondaria da streptococco pneumoniae o stafilococco aureus. Alcuni Autori per questo nei casi meno severi associano una copertura antibiotica. Altri la consigliano sempre perché non la si può escludere (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011).  

365

39. Miscellanea respiratoria

Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)

In caso di Covid19 (vedi 64 par 17). Dovuta a un coronavirus. È gravata da una mortalità del 10% che sale al 50% > 50 anni. Non è ancora disponibile una profilassi attiva né una passiva né un trattamento specifico. Sotto studio la Ribavirina (2 g/die), i cortisonici e degli anticorpi monoclonali.

Polmonite da aspirazione (Sindrome di Mendelson)

Un impiego precoce degli antibiotici non è giustificato, dopo un’inalazione di succhi gastrici, perché non previene le infezioni polmonari ma seleziona germi resistenti. Dopo 2-3 gg si verifica un’infezione nel 25% dei casi. Nel caso di aspirazione massiva e conseguente polmonite la mortalità è del 50%. Spesso sono in gioco più germi, più frequentemente il Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococco, Pseudomonas, Stafilococco aureus e aerobi tipo Coli e Klebsiella. Utili la Clindamicina ev (900 mg/ 8h) o il Metronidazolo ev (500 mg/ 8h), eventualmente associata a una cefalosporina di 3a generazione o a un Fluorochinolone polmonare. L’uso profilattico di cortisonici non si è dimostrato utile. Controllo della funzione respiratoria (vedi cap 36) e dell’ipotensione (vedi cap 28 par 1) spesso associata, dovuta al danno della membrana alveolo-capillare con deplezione del volume intravascolare.

Polmonite da raggi

Insorge abitualmente 6-12 settimane dopo la radioterapia. Nei casi lievi si impiegano gli antipiretici, gli antitussigeni e il riposo. Non esiste una terapia specifica. Nei casi più impegnati occorre ricorrere ai cortisonici (vedi cap 13).

Ascesso polmonare

La mortalità è dell’1,5% e la morbilità del 10%. 1) Antibiotici (vedi cap 19) Rappresentano la terapia di prima scelta. Clindamicina 600 mg/8h ev seguiti da 150-300 mg/6h per os; quando migliora alternative valide sono β lattamici + inibitore β lattamasi, Piperacillina e Carbapenemi. Metronidazolo in monoterapia ha il 50% di fallimento. Una terapia efficace riduce generalmente la febbre in 1 settimana ma dovrà essere continuata per 1-3 mesi, soprattutto se sono in causa germi anaerobi, per evitare recidive. 2) Drenaggio percutaneo indicato nei casi refrattari, con efficacia del 90% : ascesso sotto tensione con spostamento del mediastino, segni di coinvolgimento del polmone controlaterale,  persistenza dei segni di sepsi > 72h di adeguata terapia antibiotica,  diametro > 4 cm o in crescita,  aumento del livello idroaereo,  persistenza della dipendenza dall’assistenza respiratoria.  

Dubbio l’uso dei fibrinolitici intrapleurici per scindere le aderenze e migliorare il drenaggio, ma utile in casi selezionati per evitare azioni chirurgiche (Chung, Current Therapy 2010). Controindicazioni: allergie a farmaci, fistole, traumi o chirurgie < 48h-2 sett, stroke emorragici o difetti coagulativi (Chung, Current Therapy 2010). 3) Drenaggio broncoscopico se si sospettano corpi estranei o tumori maligni concomitanti. Da effettuare con attenzione per Aspetti Clinici 39.8.1 evitare repentini, massivi e fatali svuotamenti nelle vie aeree non ancora coinvolte. 4) Terapia chirurgica o interventistica se presente emottisi massiva > 600 mL/24h o empiema o ostruzione bronchiale o durata > 6 sett

Malattia del legionario

Per la prevenzione sono utili certe misure igieniche come disinfettare l’acqua. La trasmissione può



CDC http://com4pub.com/ qr/?id=323

366

39. Miscellanea respiratoria

essere collegata alla contaminazione di rubinetti e docce o apparecchi di aria condizionata. La profilassi antibiotica è da riservare agli immunodepressi. Non disponibile un vaccino.  Terapia sintomatica, idratazione, controllo della funzionalità epatica e renale.  Terapia antibiotica. È dovuta alla Legionella che è un patogeno intracellulare, quindi di primaria e fondamentale importanza è la precocità del trattamento con antibiotici dotati di buona penetrazione intracellulare (Ramirez, Current Therapy 2020). L’Eritromicina è stata sostituita come farmaco di prima scelta dall’Azitromicina (500 mg/die per os o ev) o Claritromicina 500 mg/12h per 7-10 gg nei pazienti immunocompetenti e 21 gg per gli immunodepressi (Ramirez, Current Therapy 2020). Nei pazienti particolarmente impegnati può essere associata la Rifampicina 10 mg/Kg/12h. Negli immunodepressi utile l’associazione Azitromicina + Fluorochinolone respiratorio (Ramirez, Current Therapy 2020). La Levofloxacina (500 mg/die per os o ev) è il doppio più efficace della Ciprofloxacina. I Chinolonici, a differenza dei Macrolidi, non interferiscono con terapie immunosoppressive tipo la Ciclosporina e il Tacrolimus impiegati nei trapianti renali.

9. BRONCHIOLITE Si tratta di un’infezione delle piccole vie aeree, che tipicamente colpisce i bambini < 2 anni, specie nel secondo semestre di vita. E’ una malattia grave, abitualmente dovuta al virus respiratorio sinciziale (40-70% dei casi) più raramente l’Adenovirus, il Mixovirus e il Virus parainfluenzale. Negli adulti è rara. Clinicamente è caratterizzata da esordio febbrile e rinite, seguita da tosse ingravescente, tachipnea e rientramenti intercostali. Nel 90% dei casi, si risolve spontaneamente in 3 settimane e senza conseguenze. Tuttavia, in alcuni casi può rendersi necessario il ricovero, specialmente al di sotto dei sei mesi di vita, in presenza di apnea, cianosi centrale, difficoltà di alimentazione (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015).  Ossigenazione (al 40% o più) con umidificatore nel 60-80% dei casi quando la saturazione risulta persistentemente <92% (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Rappresenta probabilmente quanto di più utile in questi casi. L’assistenza con respiratore è richiesta nel 10-20% dei casi.  Idratare il bambino senza sovraccaricarlo e correggere l’acidosi (vedi cap 23), trattare l’ipertermia (vedi cap 2). Non sono indicati gli antibiotici (vedi cap 19) a meno che non si sospetti una sovrainfezione batterica o se è presente otite media concomitante, così come i cortisonici e i broncodilatatori, Adrenalina, Salbutamolo, Montelukast, Ribavirina e Azitromicina (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Promettenti il Motavizumab, il Palivizumab anticorpo monoclonale contro le proteine di fusione del virus respiratorio sinciziale, dose 15 mg/ Kg da novembre a marzo in pazienti prematuri con patologie respiratorie croniche o cardiache congenite emodinamicamente significative.

Polmonite da virus respiratorio sinciziale

Colpisce abitualmente nei mesi invernali con morbilità e mortalità importanti. Molti sono i bambini che contraggono, specie nella prima infanzia, la malattia ma questa diviene imporAspetti Clinici 39.9.1 tante nel 20% dei casi e nel 2% richiede ricovero ospedaliero. RappreCDC http://com4pub.com/qr/?id=324 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=325 senta la causa più frequente di mortalità da virus < 5 aa ma specialmente < 1 anno. La mortalità è importante anche > 65 anni. Rappresenta il 33% dei ricoveri per cause respiratorie nei bambini e il 9% negli adulti.

39. Miscellanea respiratoria

367

Ribavirina (vedi cap 64) per aerosol 12-18h/die per 3-5 gg. Dati i suoi effetti collaterali, di solito non viene consigliata, anche se può ridurre la morbilità nei bambini ricoverati (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Digitale (vedi cap 8). Può essere impiegata per attenuare la tachicardia o per trattare una eventuale insufficienza cardiaca congestizia.  Broncodilatatori. Aumentano lo stato di agitazione e hanno un’efficacia trascurabile dato che, in questo caso, la componente broncospastica non è preminente (Rhew, Current Therapy 2005).  Benzodiazepine (vedi cap 15). Piccole dosi di Diazepam possono essere impiegate solo in caso di agitazione.  Cortisonici. La maggioranza degli Autori è contraria al loro uso perché scarsamente efficaci e dotati di rilevanti effetti collaterali, tra i quali l’azione proinfettiva. Possono risultare utili negli adulti affetti da bronchiolite idiopatica obliterante, infatti in 6 mesi si ha risposta positiva nei 2/3 dei pazienti trattati.  Eventuale intubazione naso-tracheale nei casi più impegnati. Profilassi  Palivizumab Synagis f im 50-100 mg, anticorpo monoclonale approvato dalla FDA per la prevenzione nei neonati e nei bambini a rischio. Indicazioni: bambini < 2 anni con malattie polmonari croniche che richiedono terapie o bambini nati tra la 33a e 35a settimana ma con fattori di rischio. La dose è 15 mg/Kg im una volta al mese per 5 mesi da novembre ad aprile (Welliver, Current Therapy 2015). È ben tollerato, ma può determinare febbre, reazioni locali, nervosismo, diarrea e un aumento delle transaminasi.  Omalizumab Xolair. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2) ridurrebbe i ricoveri.  Iniezioni mensili ev di globuline iperimmuni 750 mg/Kg Respi-gam (non in commercio in Italia), avrebbero ridotto i ricoveri nei neonati o bambini a rischio. 

10. BRONCHIECTASIE Spesso associate a malattie congenite tipo la fibrosi cistica (vedi cap 38) responsabile di oltre il 50% dei casi, la sindrome di Kartagener, la sindrome da deficit di α1-tripsina, l’ipogammaglobulinemia ecc. La fisioterapia e la terapia medica ottengono la scomparsa dei sintomi nell’80% dei casi con malattia localizzata e nel 36% dei casi con malattia diffusa.  Drenaggi posturali per 10 min, inizialmente 3 volte al dì, in seguito, alla mattina e alla sera.  Fisioterapia respiratoria.  Un clima caldo e asciutto può portare beneficio.  Allontanamento da vapori o polveri irritanti, astensione dal fumo.  Idratazione. Terapia medica: Mucolitici (vedi cap 16): può risultare utile il loro impiego, specie per aerosol. La desossiribonucleasi non è utile se non vi è associata la mucoviscidosi. Antibiotici d’obbligo nelle infezioni acute e nelle riacutizzazioni, in base all’antibiogramma. Sconsigliato, dai più, l’impiego profilattico. I germi più frequentemente in causa sono l’Haemophilus, lo Stafilococco aureus e lo Pseudomonas. Utili i fluorochinoloni tipo la Levofloxacina e la Ciprofloxacina per 7-10 gg unici attivi per os sullo Pseudomonas. Impiegabile anche la Tobramicina per aerosol 300 mg/12h per 4 settimane.Vaccinazioni (vedi cap 18) per l’influenza e lo pneumococco. Terapia chirurgica: Consiste nell’asportazione dei tratti interessati ed è da riservare, quando attuabile, ai casi che non risentono dei presidi terapeutici sopra menzionati e che presentano una malattia localizzata,

368

39. Miscellanea respiratoria

Tab. 39.10.1 Algoritmo per il trattamento dei pazienti non ospedalizzati Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 Lieve (senza stridore)

Moderata (stridore)

Severa (stridore più agitazione o letargia)

Desametasone orale (0-6 mg/Kg) Educazione dei genitori

Aumentare il comfort del bambino

Aumentare il comfort del bambino più supplemento di ossigeno

Epinefrina nebulizzata • Epinefrina racemica 2-25% (0-5 mL in 2-5 mLsaline) o Dimissione dall’ospedale L-epinefrina 1:1000 (5 mL) Osservazione Desametasone orale (0-6 mg/Kg); si può ripetere una volta in caso In caso di miglioramento: Assenza o minimo di vomito, considerare la Bude• Educare i genitori miglioramento in 4h sonide (2 mg) nebulizzata con Considerare il ricovero Epinefrina Desametasone orale (0-6 mg/Kg)

Buona risposta Osservazione per 2h Sintomi lievi persistenti Educazione dei genitori

Distress respiratorio severo recidivante Repetere l’Epinefrina nebulizzata. Se la risposta è buona continuare l’osservazione

Risposta scarsa

Ripetere l’Epinefrina nebulizzata Contattare una terapia intensiva pediatrica

Considerare ricovero se sono stati somministrati cortisonici da ≥ 4h e vi è ancora distress respiratorio moderato senza agitazione. In caso di letargia contattare una terapia intensiva pediatrica

completamente asportabile ed associata ad adeguata riserva polmonare. In caso di emoftoe può essere utile l’embolizzazione dell’arteria bronchiale.

11. CROUP E PSEUDOCROUP

Vedi par 4. Colpisce soprattutto la notte i bambini tra i 6 mesi e i 3aa, spesso legata a una infezione virale. La laringite difterica (croup) oramai, grazie alla vaccinazione, è rara. Non agitare il bambino e metterlo a suo agio per evitare di peggiorare la respirazione. Utile spesso l’ossigeno tramite una piccola cannula aperta nelle vicinanze del naso e della bocca del bambino. L’aria umidificata non è utile, promettente l’uso di ossigeno ed elio. La dose di cortisonici è di solito unica, perché la loro durata è 2-4 gg e di solito l’evento si risolve al massimo in 72h. L’Adrenalina in aerosol alle volte migliora il quadro in 10-30 min senza aumentare frequenza e pressione arteriosa. L’uso di analgesici e antipiretici è ragionevole. L’uso degli antibiotici, visto che la causa è il più delle volte virale e la frequenza di sovrainfezioni è rara, è da valutare con attenzione. Sconsigliati gli antitussigeni e i decongestionanti, non utili i β2 stimolanti essendo una patologia delle alte vie aeree.

12. SARCOIDOSI Possono essere colpiti tutti gli organi: polmoni (95%), cute (30%), occhi (25%), fegato (> 50%), SNC (10%), cuore (5%), linfonodi (35%), parotide (6%), apparato muscoloscheletrico (80%) ecc. a) Nel 90% dei casi si ha coinvolgimento polmonare e ne vengono distinti 4 stadi in base all’aspetto radiologico.

369

39. Miscellanea respiratoria

Stadio I pazienti con adenopatia ilare bilaterale senza sintomi e senza interessamento extrapolmonare. Non è richiesta terapia ma soltanto controlli radiografici ogni 6 mesi, a meno che non ci sia Aspetti Clinici 39.12.1 interessamento endobronchiale con ostruzione. Si ha risoluzione completa nel 90% dei casi.  Stadio II pazienti con adenopatia ilare bilaterale, infiltrazioni e sintomi (tosse, dispnea, dolori toracici, astenia). È indicata la terapia con FANS (vedi cap 3) e controlli della funzionalità respiratoria, radiografia del torace ed esami sull’attività della malattia. PaJAMA zienti in Stadio II ma asintomatici: è richiesto uno http://com4pub.com/ 67 qr/?id=305 studio sull’attività della malattia, Ga , BAL (lavaggio bronco-alveolare) e ACE (Enzima Convertente l’Angiotensina); nei casi a bassa attività non è richiesta terapia ma solo controlli ogni 6 mesi; nei casi ad alta attività terapia cortisonica, anche se nei casi asintomatici non tutti concordano.  Stadio III pazienti con infiltrazione polmonare diffusa senza adenopatia ilare, la terapia cortisonica è indicata solo se in fase attiva (vedi sopra).  Stadio IV pazienti con fibrosi polmonare, la terapia cortisonica solo se in fase attiva (vedi sopra). Le risposte sono spesso poco favorevoli e si ricorre agli immunosoppressori o al trapianto. b) In caso di interessamento extrapolmonare non ci sono controversie sulle indicazioni alla terapia cortisonica  interessamento oculare: atropina e cortisonici topici e, se non c’è miglioramento dopo 2 settimane, per via sistemica  ipercalcemia e ipercalciuria: cortisonici e, se non c’è risposta, fosfati (vedi cap 22 par 6) ed eventualmente clorochina  interessamento cardiaco: (aritmie e blocchi) cortisonici  interessamento del SNC (diabete insipido, epilessia ecc): cortisonici 

Tab. 39.12.1

Trattamento della sarcoidosi intratoracica Rx torace anormale

Linfoadenopatia ilare bilaterale

Con eritema nodoso

Infiltrazione polmonare

Adenopatia ilare e infiltrazione polmonare

Senza eritema nodoso

Trattare con Prednisolone 20 mg/die per 3 mesi

Trattare poliartrite con Indometacina

Markers di attività

Remissione

Miglioramento

Non risposta oggettiva

Osservazione e ripetere Rx torace dopo 3 mesi

Continuare il trattamento per altri 3 mesi

Raddoppiare la dose di Prednisone

Positivi

Negativi

Immodificato

Trattare con steroidi

Osservazione

Steroidi ± Metotrexato I.V. in bolo Azathioprina Clorochina

370

39. Miscellanea respiratoria

interessamento cutaneo: cortisonici preferibilmente topici interessamento naso-faringeo, splenico, epatico, cutaneo, ghiandolare, articolare, renale: cortisonici, anche se non sempre efficaci. Prednisone 0,5 mg/Kg/die per un mese, se non si ottiene beneficio sospendere, altrimenti ridurre gradualmente del 50% la dose fino a un mese dopo la risoluzione o la stabilizzazione dei sintomi.  epatopatia asintomatica: solo follow-up.  

È raccomandata la biopsia prima di iniziare la terapia, sebbene l’esame istologico non sia necessario per la sindrome di Löfgren, in caso di tipica linfadenopatia bilaterale asintomatica o associata a uveiti, o per i casi più avanzati di sarcoidosi (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Le forme acute guariscono spontaneamente nel 70% dei casi in 1-2 anni al primo stadio, nel 50% al secondo, in meno del 20% al 3° e nessuna al 4° stadio. I casi asintomatici, 30-60%, non vanno trattati.

1) Terapia specifica non esiste. La terapia influenza il processo granulomatoso e le sue conseguenze (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Non c’è accordo su quali pazienti trattare, quali farmaci impiegare e per quale via, quando iniziare e quando sospendere il trattamento. Di solito si inizia la terapia in caso di rischio di disfunzioni gravi o danni irreversibili agli organi principali, il rischio di morte, o la presenza di sintomi sistemici. Le principali indicazioni per il trattamento sono il coinvolgimento cardiaco, neurologico, renale, in caso di sarcoidosi oculare non responsiva alla terapia topica, l’ipercalcemia sintomatica (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 2) Cortisonici (vedi cap 13). L’impiego dei Cortisonici nella Sarcoidosi polmonare è controverso. Alcuni ritengono che non alterano la storia naturale della malattia, pur attenuando la sintomatologia clinica e dando un miglioramento radiografico delle lesioni; altri li ritengono invece in grado di prevenire la fibrosi, purché vengano somministrati precocemente e mantenuti per 3-12 mesi. Le indicazioni sarebbero: non trattare lo stadio I, trattare il II e III solo dopo 6-12 mesi di osservazione, trattare il IV. Dosaggio abituale: 20-40 mg/die di Prednisone per 6-12 settimane e 5-10 mg/die/12 mesi come mantenimento (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Se dopo 3 mesi non c’è stata risposta probabilmente non vi sarà neanche a dosaggi maggiori né per più tempo. In caso di maggiore severità, la posologia iniziale è di 1 mg/kg/die (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Forse utili, nei casi lievi, anche per aerosol. In caso di sarcoidosi cronica, può essere necessario una dose di mantenimento per alcuni anni (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Risposte favorevoli si hanno nel 40-85% dei casi ma la percentuale di recidive è elevata 15-73% dei casi. Seguire per almeno 2 anni dopo la sospensione dei cortisonici. 3) Immunosoppressori (vedi cap 13) da riservare a casi selezionati e insensibili alle precedenti terapie, in caso di dosaggi eccessivi o di necessità di riduzione del cortisone, o in presenza di controindicazioni alla terapia steroidea (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Richiedono abitualmente 3-9 mesi per ottenere risposte (Culver, Current Therapy 2010). In particolare, in caso di resistenza al cortisone, più utilizzato il Metotrexato 10-20 mg/sett per os o im, con supplementazioni di folati (Judson Current Therapy 2020). In alternativa l’Azatioprina 50-200 mg/die (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 4) Idrossiclorochina (vedi cap 74 par 1) impiegata solo in casi selezionati con interessamento cutaneo, muscolo-scheletrico, articolare o neurologico, refrattari o resistenti ai cortisonici o con ipercalcemia moderata (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Dosaggio 200 mg/12h per 6 mesi seguiti, in caso di successo, da 200 mg/die (Culver, Current Therapy 2010). Sarebbe utile nel diabete non insulinodipendente perché lo rende più facilmente trattabile. 5) Ketoconazolo inibisce la sintesi della vit. D, viene impiegato alle dosi di 600800 mg/die per os ed è utile nelle ipercalcemie anche se ha un’azione ritardata di 2 gg, nei casi urgenti si ricorre ai cortisonici. 6) Antinfiammatori non steroidei (vedi cap 3). La loro azione è prevalentemente sintomatica. Da riservare ai casi di sarcoidosi acuta essudativa, uveite acuta, congiuntivite flittenulare, poliartrite ed eritema nodoso, in pazienti in cui i cortisonici sono controindicati.

39. Miscellanea respiratoria

371

7) Vaccinazioni per l’influenza e per lo pneumococco. 8) La gravidanza non è controindicata, anzi spesso coincide con un miglioramento clinico nel 65%. Andranno evitate le radiografie, seguita l’attività della malattia e impiegati i cortisonici a dosaggi più bassi. 9) Miscellanea. Altri farmaci impiegati in casi selezionati sono: Ciclofosfamide 50-150 mg/die per os oppure 500-1200 mg ogni 3-4 settimane ev in bolo, ­Talidomide 50-200 mg/die, Pentoxifillina 400-2000 mg/die, Micofenolato 500-3000 mg /die, Infliximab 3-5 mg/kg alla settimana 0-2-6 e quindi ogni 4-8 settimane, con aspetti di efficacia anche nelle localizzazioni extrapolmonari, Adalimumab, efficace soprattutto nelle uveiti Leflunomide 10-20 mg/die e le tetracicline (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 10) Trapianto renale o cardiaco o polmonare in casi selezionati, con sopravvivenza a 2 anni del 70%. Nel 50% ci può essere una recidiva nel polmone trapiantato, da riservare quindi agli stadi finali.

13. PNEUMOTORACE SPONTANEO    Per approfondire Bintcliffe, Tab. 39.13.1 Indicazioni al BMJ 348, g2928; 2014. trattamento chirurgico

L’urgenza e il tipo di trattamen- (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) to sarà in rapporto al grado di Se non c’è riespansione con il semplice collasso polmonare, allo stato  drenaggio di ossigenazione, alla pressione  In caso di pneumotorace bilaterale intrapleurica e alla presenza o  Le perdite aeree persistono dopo 7 gg meno di ripercussioni sul sistema  Paziente a rischio: piloti, subacquei ecc cardiocircolatorio. In presenza di  Alterata funzione polmonare e/o presenza di grosse bolle pneumotorace secondario, il trattamento sarà più incisivo, a causa  Alla terza recidiva delle comorbidità e del maggior interessamento cardiocircolatorio e sintomatologia.  Collasso polmonare < 15% (o <2 cm dal bordo del polmone a livello dell’ilo), asintomatico. Controllare accuratamente il paziente senza praticare terapia specifica. Il riassorbimento è pari al 2,2%/die (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Dal momento che la velocità di riassorbimento incrementa di 4 volte durante l’ossigenoterapia, viene consigliata la somministrazione di ossigeno ad alti flussi (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014).  Collasso polmonare > 15-20%. Praticare la decompressione, introducendo un agocannula al secondo spazio intercostale sull’emiclaveare del lato affetto. Successivamente alla decompressione si potrà posizionare il drenaggio con aspiratore a sifone applicando una pressione negativa di -10/20 cm H2O (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Secondo le linee guida della British Toracic Society, il ricorso all’aspirazione è di utilità solo in caso di mancata riespansione polmonare (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Il drenaggio non andrà rimosso prima di 48h e la rimozione dovrà essere preceduta, qualche ora prima, dalla sua chiusura e, immediatamente prima, da una radiografia del torace, per escludere che si sia riformato il pneumotorace. Tolto il drenaggio verranno ripetute radiografie di controllo. Nei casi di emergenza in cui non si disponga di cateteri per drenaggio toracico si potrà usare un grosso ago a tre vie collegato con una siringa da 50 mL. Finché non è stato introdotto il drenaggio la ventilazione assistita è controindicata. (vedi cap 91 par 2). La pleurodesi, ottenuta mediante instillazioni di tetracicline o talco nel cavo pleurico, è dolorosa e richiede un’adeguata analgesia e anestesia locale, nonché una ospedalizzazione di almeno 2 giorni (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). In relazione alla dubbia efficacia e la possibilità di recidiva, non è un trattamento di prima scelta; è da considerare nei pazienti che presentano rabbocco continuo di aria allo pneumotorace e hanno ­controindicazioni all’intervento chirurgico (Bintcliffe, BMJ 348, g2928;

372

39. Miscellanea respiratoria

2014). In corso di valutazione il patch di sangue, eseguito mediante iniezione intrapleurica di 1-2 mL/Kg di sangue autologo, come alternativa alla pleurodesi (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Le recidive si hanno nel 30% dei casi e nel 50% dei fumatori. È utile evitare il fumo, la pesca subacquea e i voli non pressurizzati.  Trattamento chirurgico mediante minitoracotomia ascellare, oppure video-assistito.

14. CARCINOMA DEL POLMONE Aspetti Clinici 39.14.1

NHS http://com4pub.com/qr/?id=306 CDC http://com4pub.com/qr/?id=307

 Per approfondire Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011 Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011 Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011

L’80-85% sono causati dal fumo di sigaretta, solo il 20% da fattori genetici o tossine ambientali: smettere di fumare riduce, ma non elimina il rischio che rimane notevolmente superiore rispetto ai non fumatori (Kratzke, Current Therapy 2015). Non esiste ancora una procedura di screening definitiva.  Microcitoma (SCLC). Rappresenta il 15% dei tumori polmonari maligni e si verifica esclusivamente nei fumatori (George, Current Therapy 2008). È sensibile alla chemioterapia ma non al trattamento chirurgico che, però, può avere buoni risultati in casi selezionati: tumore piccolo ≤ 3 cm, solitario, p­ eriferico. Dopo 2 anni è vivo soltanto il 20-40% dei pazienti con tumore non disseminato ed il 5% di quelli con tumore diffuso. Esistono vari schemi di chemioterapia: tra i più usati Cisplatino + Etoposide, Irinotecan + Carboplatino o + Cisplatino (Kratzke, Current Therapy 2015); in caso di fallimento l’unico farmaco approvato è il Topotecan (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Recentemente si sono ottenuti risultati con atezolizumab Tecentriq combinato con cisplatino+etoposide (Gillaspie Current Therapy 2020). La chemioterapia (vedi cap 17) ottiene risultati nel 70-80% dei pazienti e nel 10-30% una risposta completa. La radioterapia migliora i risultati della sola chemioterapia. Andrebbe consigliata una irradiazione craniale profilattica in tutti i pazienti senza progressione dopo il primo trattamento chemioterapico (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Sotto studio anticoagulanti e statine (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). I pazienti sopravvissuti hanno un rischio del 2-3%/anno di sviluppare tumori fumo correlati al polmone, collo e testa, si consigliano quindi follow up a lungo termine e sicuramente l’interruzione del fumo di sigaretta.  Non-microcitoma (NSCLC) rientrano in questa categoria l’adenocarcinoma, il carcinoma squamoso e il neuroendocrino a grandi cellule. Questa distinzione presenta importanti implicazioni per la risposta alla chemioterapia e la disponibilità di farmaci biologici per alcune forme di adenocarcinoma (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). L’exeresi chirurgica è il trattamento di scelta per le forme localizzate e con buona capacità polmonare (Neal, BMJ 349, g6560; 2014): stadio 1º (con sopravvivenza a 3 anni del 70%) e al 2º (sopravvivenza a 3 anni del 30-45%) ed è applicabile solo al 25% dei casi. La lobectomia ha la stessa efficacia della pneumectomia. La chemioterapia adiuvante andrebbe offerta, a eccezione di tumori < 4 cm senza interessamento linfonodale (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011), mentre non andrebbe offerta la neoadiuvante (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Dagli stadi 3b in poi si impiega solo la chemioterapia associata o meno a radioterapia in base al sottotipo (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011), sebbene la radioterapia ablativa stereotassica stia diventando una opzione curativa per le forme periferiche con capacità residua ai limiti (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). Come chemioterapici, di prima linea il Cisplatino/­Pemetrexed è preferibile a Cisplatino/Gemcitabina (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). L’aggiunta di agenti con target molecolari associati al Cisplatino non sembrano così effi-

39. Miscellanea respiratoria

373

caci rispetto agli effetti collaterali (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). L’unico che si distingue significativamente è il Bevacizumab, in particolare se associato a Paclitaxel/Carboplatino in istologia non squamosa (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Il Cetuximab ha mostrato un modesto beneficio (Kratzke, Current Therapy 2015). Il Gefitinib è stato approvato dopo test molecolare. Il Crizotinib Xalkori dose 250 mg/12h per os e il Ceritinib Zyxadia dose 750 mg/die, sono degli inibitori delle tirosinchinasi per via orale approvati dalla FDA (The Med. Letter 1447; 2014) nel NSCLC in fase localmente avanzata o metastatica in pazienti con traslocazione ALK per la quale vi è un kit diagnostico (The Med. Letter 1383; 2012). Di solito la traslocazione è presente in soggetti non fumatori affetti da adenocarcinoma (The Med. Letter 1383; 2012). Effetti collaterali: disturbi visivi e gastrointestinali, rischio di polmonite grave nei primi 2 mesi e allungamento del QT (The Med. Letter 1383; 2012). Inibitore del CYP3A4 e P-Gp (The Med. Letter 1383; 2012). Tutte le linee guida consigliano ≤6 cicli di chemioterapia di prima linea per gli elevati effetti tossici. La terapia di mantenimento è ancora discussa. L’Erlotinib è stato approvato per il mantenimento negli USA e per i non responders in Europa. Approvato dall’EMA Dacomitinib Vizimpro (non in commercio in Italia) come monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti il recettore del fattore EGFR (EMA.europa.eu 2019). Selpercatinib Retsemvo cps 40-80 mg inibitore delle proteine anomale prodotte da mutazione del gene RET approvato dall’EMA per NSCLC positivo alla fusione RET avanzato che richiede un intervento sistemico a seguito di un precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino (EMA.europa.eu 2021). Entrectinib in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC avanzato ROS1 positivo, non precedentemente trattato con inibitori ROS1 (EMA.europa. eu 2021). Alcuni dei farmaci approvati recentemente dal FDA: Capmatinib Tabrecta (non in commercio in Italia) nei casi con mutazione che

porta al salto dell’esone 14 mesenchimale-epiteliale (Drugs@FDA 2020)

 Entrectinib Rozlytrek (non in commercio in Italia) un inibitore della chinasi

indicato per il trattamento di pazienti adulti ROS1-positivi (Drugs@FDA 2019) Tepotinib Tepmetko (non in commercio in Italia) un inibitore della chinasi indicato per il trattamento metastatico con alterazioni saltanti dell’esone 14 di transizione MET (Drugs@FDA 2021) (EMA.europa.eu 2022).  Pralsetinib Gavreto (non in commercio in Italia) un inibitore della chinasi approvato in monoterapia per il NSCLC metastatico positivo alla fusione riarrangiato durante la trasfezione (RET) (Drugs@FDA 2021) (EMA.europa.eu 2022). Lurbinectedin Zepzelca (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021). Mobocertinib Exkivity cpr 40 mg (non in commercio in Italia) inibitore della chinasi indicato per il trattamento dell’adulto pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con esone 20 del recettore del fattore di crescita epidermico (Drugs@FDA 2021). Dose: 160 mg/die. Trilacicilib Cosela (non in commercio in Italia) per mitigare la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia in pazienti adulti con NSCLC (Drugs@FDA 2021). Sotorasib Lumakras inibitore della famiglia ras gtpase In monoterapia e approvato dall’EMA per il trattamento del NSCLC in stadio avanzato, con mutazione KRAS G12C e in progressione dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica (EMA.europa.eu 2022) o localmente avanzato (Drugs@FDA 2021).  Amivantamab Rybrevant f ev 350mg (non in commercio in Italia) anticorpo bispecifico diretto al recettore EGF e al recettore MET approvato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma avanzato o metastatico con epidermide mutazioni di inserzione dell’esone 20 del recettore del fattore di crescita (EMA.europa.eu 2022). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 17. La terapia radiante stereotassica viene impiegata principalmente a scopo palliativo o nei casi in cui l’intervento è controindicato (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Trattamenti combinati sembrano aumentare la sopravvivenza (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011).

374

39. Miscellanea respiratoria

15. SILICOSI E ALTRE PNEUMOCONIOSI 

Per approfondire Leung, Lancet 379, 2008; 2012

Per la silicosi non esiste un trattamento specifico ma solo misure profilattiche prima e terapia sintomatica dell’insufficienza respiratoria cronica dopo l’insorgenza (DeShazo, Current Therapy 2014) (vedi cap 34). Evitare ulteriori esposizioni alle polveri ed evitare esposizioni al fumo di tabacco (DeShazo, Current Therapy 2014). In sperimentazione la Tetrandrina (non in commercio in Italia) utilizzata fino a oggi dalla terapia tradizionale cinese (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). La TBC rappresenta una frequente e seria Aspetti Clinici 39.15.1 complicazione della silicosi, anche se non è noto il meccanismo predisponente (Weissman, Current Therapy 2020). Occorre fare la profilassi con Isoniazide 300 mg/die per un anno o, in caso di malattia, la terapia standard per 6-12 mesi, più la profilassi a vita, che andrà praticata anche in caso di CDC skin test positivo con escreato negativo (vedi cap http://com4pub.com/ qr/?id=308 59 par 13) (Weissman, Current Therapy 2020), da valutare in Paesi ad alto rischio di esposizione (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Consigliate le vaccinazioni per lo pneumococco e l’influenza (Weissman, Current Therapy 2020). Trattamento precoce con ­antibiotici delle infezioni respiratorie, broncodilatatori e soppressori della tosse per i casi acuti (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). I Cortisonici vengono riservati a casi particolari, come le riacutizzazioni o progressivo peggioramento per il rischio di favorire la TBC (vedi par 17) (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Utile in casi selezionati il Trapianto di polmone (Weissman, Current Therapy 2020). Il lavaggio dell’intero polmone può ridurre i sintomi ma non sembra dare un miglioramento duraturo (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Tra le patologie associate: sclerodermia (vedi cap 74 par 9), artrite reumatoide (vedi cap 74 par 1) e BPCO (vedi cap 34). Anche per l’asbestosi non c’è una terapia efficace (Weissman, Current Therapy 2020). La malattia è progressiva anche se si interrompe l’esposizione (Antao, Current Therapy 2008). Attenzione al mesotelioma e all’aumentato rischio di carcinoma polmonare che nei lavoratori dell’asbesto è 5 volte superiore e sale fino a 60 se fumatori (DeShazo, Current Therapy 2014) con un periodo di latenza di 30 aa (DeShazo, Current Therapy 2014). Non esiste un livello di sicurezza all’esposizione dell’asbesto per evitare il cancro.

16. IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA  Per approfondire Kiely, BMJ 346: f2028; 2013 Sopravvivenza dal momento della diagnosi: a 1 anno (68-77%), a 3 (40-56%), a 5 (22-38%)  Evitare il fumo e soggiorni a quote elevate.  La gravidanza è sconsigliata così come i contraccettivi orali.  Ossigenoterapia (vedi cap 34).  Salassi per valori di ematocrito > 60.  Sospendere droghe illegali e gli anoressizzanti che sono sospettati di provocarla.  Terapia medica. Il trattamento standard prevede Warfarin, soprattutto nelle condizioni di ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), e diuretici, come la Furosemide, se c’è sovraccarico idrico da insufficienza cardiaca destra (The Med. Letter 1324; 2010). I calcioantagonisti, tipo Amlodipina, Diltiazem 480-720 mg/die o Nifedipina 60-120 mg/die possono essere utili in casi selezionati vasoreattivi, negli altri possono provocare morti improvvise a causa del potenziale effetto inotropo negativo (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). L’uso della digitale e l’ossigenoterapia a lungo termine possono essere considerati, ma non vi sono sufficienti evidenze (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Raccomandata la vaccinazione antinfluenzale (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013).

39. Miscellanea respiratoria

375

Trattamenti aggiuntivi:

 Prostaglandine (vedi cap 20) che determinano un rilasciamento della muscolatura liscia vascolare e hanno una potente azione antiaggregante. - L’Epoprostenolo o Prostaciclina Flolan fl 1,5 mg è il più efficace ma, per la breve emivita e instabilità a temperatura ambiente, richiede una somministrazione ev in continuo alle dosi di 20-40 μg /Kg/min. Approvato dalla FDA e impiegato come “bridge” al trapianto. Richiede una cateterizzazione venosa centrale ambulatoriale a lungo termine con un alto rischio di sepsi (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). - L’Iloprost Endoprost f ev, analogo stabile della Prostaciclina, impiegabile per aerosol alle dosi di 2,5-5 μg ogni 2-3h, apre nuove opzioni t­ erapeutiche (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). La sopravvivenza a 1-3-5 anni passa rispettivamente dal 77-4127% all’87-63-54% . - Treprostinil Remodulin analogo Prostaciclina. Rispetto all’Epoprostenolo è più agevole da somministrare perché ha un’emivita più lunga (2-4h vs 3 min) ed è termostabile (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Viene impiegato per via sc alle dosi di 40-160 μg /Kg/m2. Approvato dalla FDA. - Beraprost promettente analogo della Prostaciclina ma attivo per os. - Selexipag Uptravi è un agonista orale dei recettori prostanoidi IP. Effetti collaterali: cefalea, diarrea, dolore mandibolare, nausea, mialgia, vomito, dolore agli arti e rossore. Metabolizzato dal CYP2C8. Dose iniziale: 200 µg/12h, aumentata a intervalli settimanali di 200 µg/12h, secondo tolleranza, fino a 1600 µg /12h. Sebbene riduca il rischio di progressione della malattia e di ospedalizzazione nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, non è stato dimostrato che riduca la mortalità (The Med. Letter 8; 2016). Da non associare a inibitori potenti dell’enzima epatico CYP2C8. (EMA.europa.eu 2017).  Antagonisti dei recettori per l’endotelina - Bosentan Tracleer cpr 62,5-125 mg. Antagonista non peptidico e non selettivo dei recettori A e B per l’endotelina, attivo per os e dotato di un potente effetto vasodilatatore. Indicato nei pazienti stabili in classe 3a o 4a. Dosaggio 62,5-125 mg/12h. È molto efficace, migliora la sopravvivenza a 2 anni e può divenire di scelta in tutte le fasi della malattia. È epatotossico nel 5-10% dei casi e richiede controlli epatici mensili (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Presenta interferenze farmacologiche, induce il CYP2C9 e il CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). È teratogeno e può ridurre le concentrazioni ematiche di emoglobina. - Macitentan Opsumit approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento orale. Dose: 10 mg/die. Derivato del Bosentan presenta come effetti collaterali: cefalea, rinofaringite, bronchite e anemia. Sembra ridurre la morbilità dei pazienti ma non è ancora chiara la riduzione della mortalità. Controindicato in pazienti con anemia grave e in gravidanza categoria X. Metabolizzato dal CYP3A4. - Ambrisentan Letairis cpr 5-10 mg, dose 5-10 mg/die, antagonista selettivo del recettore A per l’endotelina. Effetti collaterali: edemi periferici, congestione nasale, sinusiti, palpitazioni, vampate di calore e aumento delle transaminasi epatiche. Controindicato in gravidanza perché teratogeno. Attenzione alle interazioni con farmaci che interferiscono con CYP3A4 e CYP2C19 e glicoproteina P. Recentemente approvato in combinazione con Tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (The Med. Letter 1485; 2016). 

Inibitori delle 5-fosfodiesterasi

Tutti i farmaci appartenenti alla categoria degli inibitori delle 5-fosfodiesterasi presentano importanti interazioni con i nitrati, per cui l’uso concomitante è controindicato (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). - Sildenafil Revatio (vedi cap 56 par 9). Dosaggio abituale 20 mg/8h. Il farmaco, usualmente impiegato per il trattamento dell’impotenza erettile, è utile per la sua azione di inibizione della fosfodiesterasi 5, molto rappresentata a livello polmonare. Migliora la pressione arteriosa polmonare, l’indice cardiaco e le resistenze vascolari polmonari. - Tadalafil Adcirca cpr 20 mg dose 40 mg/die. Risulta efficace quanto il Sildenafil ma può essere più pratico perché assunto una volta al giorno. Metabolizzato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Recentemente approvato in combinazione con Ambrisentan per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (The Med. Letter 1485; 2016). - Vardenafil Levitra non sembra efficace. Effetti collaterali: diarrea, dolore dorsale,

376

39. Miscellanea respiratoria

artralgie, mialgie ed epistassi. Interferisce con gli induttori del CYP3A4 (Vedi cap 91 par 12). 

Stimolatore solubile della guanilato ciclasi

Riociguat Adempas approvato dall’EMA e dalla FDA (vedi cap 37). Controindicato in caso di ipertensione polmonare sintomatica associata a polmonite interstiziale idiopatica (EMA.europa.eu 2016).  Trapianto di polmone o cuore-polmone con sopravvivenza a 5 anni del 50% (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), ma privo di recidive. Indicato nelle forme severe di ipertensione polmonare idiopatica o nei casi di ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico inoperabile e resistente alla terapia medica (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013).  In caso di cuore polmonare cronico vedi cap 34.

17. MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE  Per approfondire King, Lancet 378, 1949; 2011, Wallis, BMJ 350, h2072; 2015 È costituita da un eterogeneo gruppo di patologie che hanno in comune un’alveolite o un’infiammazione o la fibrosi del setto interalveolare. Sono almeno 180 le entità caratterizzate da questa patologia e le cause sono le più varie: farmaci (Amiodarone, antineoplastici, sali d’oro ecc), polveri (asbesto, silicio), infezioni da funghi o virus, malattie sistemiche, tipo ARDS, Amiloidosi, Polmonite cronica eosinofila, Sarcoidosi ecc. L’alveolite persistente porta all’obliterazione dei capillari alveolari e alla riorganizzazione del parenchima polmonare con fibrosi irreversibile. La Fibrosi polmonare idiopatica è la forma più frequente Aspetti Clinici 39.17.1 di malattia interstiziale polmonare a decorso cronico progressivo. La sopravvivenza media è di 3 anni dalla diagnosi e 5 dall’inizio dei sintomi, di solito dopo i 50 anni (The Med. Letter 1457; 2015)  Allontanamento dal fumo e da polveri irritanti, terapia antibiotica delle infezioni, eventuale ossigenoterapia (vedi OMaR cap 34). http://com4pub.com/  Cortisonici (vedi cap 13). Il Prednisone, 1 mg/Kg/die qr/?id=311 per 2 mesi, quindi progressiva riduzione, ottiene risultati positivi nel 60% dei casi, ma frequenti recidive alla sospensione.  Immunosoppressori (vedi cap 13) tipo Azatioprina associabile ai cortisonici nei casi che non rispondono.  Acetilcisteina ad alte dosi (600 mg tre volte/die) e in associazione ai Cortisonici e all’Azatioprina migliorerebbe i risultati.  Il Pirfenidone Esbriet, cps 267 mg, approvato dalle linee guida NICE (Wallis, BMJ 350, h2072; 2015), ha un meccanismo d’azione non chiaro, si ritiene induca una sottoregolazione dei fattori di crescita profibrotici. Effetti collaterali: nausea, incremento degli enzimi epatici e rash cutanei. L’EMA raccomanda un test di funzionalità epatica prima di iniziare un trattamento e successivamente ogni mese per i primi 6 mesi e poi ogni 3 mesi per la durata del trattamento (EMA.europa.eu 2020).  Approvato dalla FDA il Nintedanib Ofev cps 100-150 mg, inibitore della tirosin-chinasi che riduce l’attività dei fibrolasti, tra cui il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF, Platelet-Derived Growth Factor) e il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF, Fibroblast Growth Factor) (The Med. Letter 1457; 2015). L'effetto collaterale più frequente è la diarrea. Il Nintedanib è classificato nella categoria D per l’impiego in gravidanza. Può causare un incremento degli enzimi epatici, per cui potrebbe essere necessario un adeguamento posologico (The Med. Letter 1457; 2015).  Penicillamina, Etanercept, Bosentan, Imatinib, Colchicina, Interferon, Interferon γ 1b e Relaxin hanno risultati deludenti (King, Lancet 378, 2949; 2011). Promettenti le cellule staminali (King, Lancet 378, 2949; 2011). Trapianto di polmone l’unica terapia che prolunga la vita in fase avanzata, ancora da stabilire il timing appropriato (King, Lancet 378, 2949; 2011) (Wallis, BMJ 350, h2072; 2015); la percentuale di sopravvivenza a cinque anni dal trapianto è di circa il 44% (The Med. Letter 1457; 2015).

39. Miscellanea respiratoria

377

18. AVVELENAMENTO DA MONOSSIDO DI CARBONIO Livelli di Carbossiemoglobina > 3% in non fumatori e > 10% in fumatori sono indice di avvelenamento da ossido di carbonio (CO) e richiedono ossigenazione fino alla normalizzazione. L’affinità dell’Hb per il CO è 240 volte superiore che per l’Ossigeno. Se il livello di CO è > 20% si ha cefalea, nausea e vomito, > 30% confusione e sonnolenza con alterazioni elettrocardiografiche, fra 40 e 60% si ha coma. Occorre tenere sotto controllo i pazienti con valori di carbossiemoglobina > 25% o > 15% se associati a cardiopatia, angina, acidosi, gravidanza, coma, convulsioni o persistenza dei sintomi nonostante l’ossigenoterapia per 4-6h. L’emivita del CO è 5-6h in aria ambiente con ossigeno al 20%, 90 min con ossigeno al 100%, 30 min se l’ossigeno è a 2-3 atmosfere. Occorrerà rimuovere il paziente dall’esposizione, dare ossigeno in maschera al 100% finché la carbossiemoglobina < 2%. Nel caso di paziente in gravidanza, l’ossigenoterapia andrà continuata più a lungo (varie ore dopo che il livello di carbossiemoglobina è zero) perché l’eliminazione del CO dal feto è più lenta. Nei casi più gravi è preferibile la respirazione assistita. Correggere l’acidosi solo se pH < 7,1 o < 7,2 dopo ossigenoterapia, perché l’acidosi sposta la curva di dissociazione dell’ossigeno verso destra facilitando la cessione dell’ossigeno ai tessuti. La camera iperbarica, 3 trattamenti in 24h, è indicata se la carbossiemoglobina > 40 % o > 25% se associati a cardiopatia, angina, acidosi, età > 50 anni, bambini con carbossiemoglobina > 15%, gravidanza, coma, convulsioni o persistenza dei sintomi nonostante l’ossigenoterapia al 100%. Se non c’è perdita di conoscenza la terapia iperbarica non migliora il decorso. Terapia di eventuali convulsioni, aritmie, edema cerebrale. Tab. 39.18.1 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10)

Regole in caso di incendio

vedere il piano di emergenza spesso disponibile, vedere dove è l’estintore e se funziona, vedere se c’è un allarme di emergenza, prendere la chiave della camera (le uscite potrebbero essere impedite con necessità di ritorno in stanza), dirigersi verso la più vicina uscita di sicurezza, non impiegare l’ascensore, se c’è molto fumo camminare carponi sul pavimento dove la visibilità è migliore, se non è possibile uscire dalla stanza spengere il ventilatore e porre degli asciugamani lungo le porte per impedire al fumo di entrare, proteggere la testa con asciugamani bagnati, affacciarsi alla finestra e richiamare l’attenzione.

19. EMOTTISI Le arterie bronchiali rappresentano soltanto l’1-2% del flusso polmonare totale, ma essendo ad alta pressione (sistemica) rappresentano ­frequentemente l’origine dell’emottisi. Il flusso bronchiale può aumentare notevolmente in caso di flogosi croniche o bronchiectasie. Assicurare un’adeguata ventilazione. Mantenere il paziente in decubito laterale sul lato interessato. Nei casi lievi evitare le cause o rimuoverle. Individuare, tramite broncoscopia, la sede ed embolizzare l’origine del vaso interessato. Questa procedura è efficace nell’85% dei casi, con un 20% di recidive a un anno. Ricordare che l’arteria spinale anteriore nel 5% dei casi deriva dalla bronchiale e, se viene inavvertitamente embolizzata, si può avere paraplegia.

20. APNEA NOTTURNA OSTRUTTIVA  Per approfondire Greenstone BMJ 348, g3745; 2014. È dovuta alla perdita del normale tono del muscolo faringeo con collasso passivo del faringe durante l’inspirazione. Si tratta di una patologia spesso non diagnosticata ma che affligge il 6% degli uomini e il 13% delle donne (Fox Current Therapy 2020) e lo 0,7-1,8% dei bambini. Associata ad aumento di stroke e mortalità per cause cardiache (Kasai, JACC 57, 2;2011). Fattori di rischio: fumo, età, sesso maschile,

378

39. Miscellanea respiratoria

alti livelli di colesterolo, obesità, ipertensione e ipotiroidismo. Può essere aggravata JAMA http://com4pub.com/qr/?id=314 dall’ingestione di alcool o sedativi prima di NHS http://com4pub.com/qr/?id=315 coricarsi. Utile l’esame Polisonnografico che consiste nella registrazione, durante la notte, dell’attività cerebrale, respiratoria e cardiaca (Fox Current Therapy 2020), piuttosto che la sola pulsossimetria notturna. In base al numero di eventi per ora, si definisce la severità di malattia in lieve (5-14 eventi/h), moderata (15-29/h), grave (> 30/h) (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014), sebbene non vi sia una correlazione diretta tra la severità di malattia e i sintomi. Aspetti Clinici 39.20.1

Casi lievi

Riduzione del peso negli obesi, è il più importante fattore di rischio modificabile.  Evitare privazioni del sonno o la frammentazione dello stesso.  Posizione laterale e con testata del letto elevata di 30°. Per evitare la posizione supina può risultare utile una pallina da tennis o un calzino fissato al pigiama in sede interscapolare, sebbene tali sistemi non sempre risultano efficaci o possono essere disagevoli al punto da disturbare il sonno.  Umidificare l’ambiente e sospensione del fumo.  Evitare pasti abbondanti, alcool, antidolorifici e sedativi che possono esacerbare l’apnea notturna o causare eccessiva sonnolenza. Sebbene l’uso di triciclici o serotoninergici possa indurre rilassamento della muscolatura delle prime vie respiratorie, tale trattamento risulta spesso inefficace (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014).  Adenotonsillectomia nei bambini (Powell, 340, 1918; 2010). 

Casi moderati

Se vi sono associati fattori di rischio quali ipertensione, insulino resistenza e depressione:  Quanto suggerito sopra per i casi lievi.  La terapia farmacologica non è efficace a eccezione del trattamento di un concomitante ipotiroidismo e forse di uno stato depressivo.  Terapia delle riniti associate.  Spesso è utile, in particolare nei cardiopatici, una pressione positiva endobronchiale di 5-15 cm di H2O (CPAP) mediante cannula nasale (vedi cap 36 par 2). Attenua l’apnea notturna, migliora l’ossigenazione notturna, riduce l’ipertensione, aumenta la frazione di eiezione, riduce i livelli di Noradrenalina ma non modifica la sopravvivenza (Hampton, JAMA 299, 2841; 2008) indicato specialmente nei casi con sonnolenza diurna (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009). La pressione critica alla quale il faringe collassa è individuale, va quindi personalizzata. Risulta efficace in oltre il 70% dei casi e nella maggioranza dei casi rappresenta la terapia più efficace, anche se poco tollerata, effetti positivi già dopo 3-7 gg.  Talvolta utile un sistema per modificare lo spazio retrolinguale o il retropalato (MAD) (Mandibular Advancement Device) che determina un’avanzamento della mandibola. I successi sono variabili, è meno efficace ma più tollerato della CPAP, viene impiegata solo se questa fallisce (Fox Current Therapy 2020). Richiede una dentatura adeguata e l’uso cronico può modificare l’occlusione dentale.  L’applicazione di un Pace-Maker può risultare utile in casi selezionati.

Casi gravi

La terapia chirurgica viene limitata ai casi più gravi e in caso di fallimento della CPAP e del MAD. Può comprendere: settoplastica nasale o tonsillectomia o ablazione con radiofrequenza della base della lingua o sospensione dell’osso ioide o ugulopalatofaringoplastica che, grazie alla rimozione dell’ugula e la resezione del tessuto molle faringeo in eccesso, amplia lo spazio orofaringeo. L’efficacia è moderata e solo nel 50% dei casi. È più efficace nel ridurre il russare che negli episodi di apnea. Può essere eseguita, con il Laser, nel paziente ambulatoriale. Sembrano utili anche gli impianti palatali inseriti per via chirurgica. Eccezionalmente, si può ricorrere a interventi di chirurgia maxillofacciale per l’avanzamento della mandibola (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014). In casi selezionati si ricorre alla tracheostomia.  In caso di Narcolessia e sonnolenza: Modafinil Provigil vedi cap 85 par 17. 

40

STIPSI E DIARREA

Si tratta di sintomi non di malattie. Prima di ogni trattamento andranno ricercate e, quando possibile, rimosse le cause. Alla base dei disturbi intestinali possono esserci malattie organiche ma anche problemi psicologici. Schema di trattamento cronico:  Ricerca ed eventuale rimozione delle cause, es alterazioni elettrolitiche, farmaci, endocrinopatie, patologie intestinali.  Psicoterapia: in alcune forme può risolvere la situazione o essere di aiuto.  Dieta: andranno evitati tutti i cibi mal tollerati (es: il latte). La crusca (estratto totale di grano) può spesso da sola risolvere il problema, normalizzando l’alvo, sia esso tendenzialmente stitico o diarroico.  Vita igienica: lo svuotamento dell’alvo a ore costanti (per esempio dopo colazione per sfruttare il riflesso gastrocolico) e l’attività fisica possono essere utili nella stipsi quest’ultima in particolar modo in caso di sindrome dell’intestino irritabile, contribuendo ad attenuare i sintomi (Gaines, Current Therapy 2018). Tuttaviale terapie non farmacologiche presentano limitato beneficio (Gaines, Current Therapy 2018).  Ricerca ed eventuale trattamento di patologie: Ipotiroidismo, Diabete mellito, Ipocalcemia, Insufficienza renale cronica, Sclerosi multipla, Ictus, Sclerosi sistemica progressiva, distrofie muscolari, Amiloidosi, dermatomiositi ecc.

1. STIPSI  Per approfondire Auth, BMJ 345; e7309; 2012

Oltre gli schemi terapeutici sopra riportati ricordo:

1) Evitare i farmaci che la determinano: Morfina, anticolinergici, triciclici, antipsicotici, FANS, aminoglicosidi, antagonisti della Serotonina, Verapamil, Amantadina, Furosemide, Clorpromazina, antistaminici. 2) Stile di vita e Attività fisica. Un esercizio fisico regolare 3-5 volte/sett aiuta a regolarizzare le funzioni intestinali, e ad attenuare i sintomi dell’intestino irritabile (Gaines, Current Therapy 2018). Evitare di posporre le defecazioni. 3) Dieta Una dieta ricca di cereali e verdure che, grazie all’abbondante contenuto di cellulosa non assorbita, stimola la peristalsi. È in genere il primo presidio. L’au- Tab. 40.1.1 Controindicazioni ai lassativi mento dell’introito di liquidi è indicato solo se ci sono segni di disidratazione  Stipsi cronica (Gaines, Current Therapy 2018). Le fibre  Dolori addominali a aumentano il transito intestinale e il volueziologia non diagnosticata  Occlusioni intestinali me fecale e di conseguenza rappresentano  Allergie il trattamento più fisiologico. Dose abituale 20-25 g/die associati a 1,5-2 litri di liquidi al giorno (Hendon, Current Therapy 2010). Utile la Crusca, 200 g contengono 26,7 g di fibre che aumentano del 150% il peso delle feci, del 55% la frequenza delle defecazioni e riducono del 50% il tempo di transito; 100 g di carote contengono 3,7 g di fibre e riducono il tempo di transito del 17%; 100 g di mele contengono 1,42 g di fibre e riducono il tempo di transito del 14%. 50 g di crusca hanno lo stesso contenuto in fibre di 700 g di carne bollita o 800 g di cavolo. Talvolta possono essere utili le prugne (ricche di magnesio), le mele (ricche di sorbitolo), i fichi, l’olio di oliva (15 mL/die), i datteri, i pomodori e il loro succo e un’abbondante ingestione di liquidi (6-8 bicchieri di acqua al dì oltre il normale). Effetti collaterali: meteorismo e flatulenze che ne riducono la compliance. L’utilizzo delle fibre è da evitare se ci sono segni di stipsi da transito rallentato, o

380

40. Stipsi e diarrea

stipsi indotta da farmaci (Gaines, Current Therapy 2018). I Probiotici non hanno alcuna evidenza (Gaines, Current Therapy 2018). 4) Lassativi I lassativi sono indicati, per un tempo limitato, in pazienti con stipsi semplice. Ne esistono vari tipi, con diverso meccanismo di azione. Il loro impiego andrebbe riservato a particolari condizioni che richiedono un immediato svuotamento es in preparazione a esami radiografici, endoscopici o chirurgici e non considerati parte del trattamento di una stipsi funzionale; un uso continuato può determinare delle coliti ipotoniche. In base al meccanismo d’azione vengono distinti in varie classi:  Aumentano il volume La crusca (che rappresenta il lassativo di prima scelta alle dosi di 15-40 g/die), l’agar o la metilcellulosa (non in commercio in Italia) o lo Psyllum. Ispaghul, da impiegare nei casi che non tollerano la crusca: Fibrolax bust da associare a un’adeguata introduzione idrica per evitare occlusioni intestinali. Gomma Sterculia Normacol bust. Policarbofil Modula fibra sintetica resistente alla degradazione batterica (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). - Macrogol senza elettroliti Onligol ha un azione formante massa utilizzabile anche nell’infanzia.  Emollienti Utili i clismi contenenti olio di arachidi. Docusonato e Sorbitolo Sorbiclis (clist) 100 mg/12h. Quest’ultimo agisce anche come emolliente per os Sorbitolo 70% 15-30 mg/12h (Gaines, Current Therapy 2018).  Osmotici Sono preferiti agli stimolanti nel primo approccio (Hendon, Current Therapy 2010). Richiamano acqua nel lume intestinale. Da 30 min a diversi giorni il tempo necessario perché facciano effetto (Hendon, Current Therapy 2010). Un uso eccessivo può causare disidratazione e in pazienti cardiopatici o nefropatici può risultare un eccesso di assorbimento di sodio, magnesio e fosfati con conseguente sbilancio elettrolitico. - Lattulosio Laevolac, Duphalac scir 15-30 mL/die 1-3 ml/kg/12h. Disaccaride (galattosio + fruttosio) non assorbibile, da impiegare se non si è ottenuto beneficio con la dieta e le fibre, anche se dà rapida assuefazione, ha un alto costo, provoca coliche gassose (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), ma è sicuro in terapie croniche. - Lattitolo Portolac bust analogo al precedente. In alternativa può essere impiegato il Sorbitolo al 70%, più economico e di uguale efficacia. - Macrogol con elettroliti Isocolan bust utile per preparazioni endoscopiche. - Alcool polietilene PEG-3350 Laxipeg, Paxabel buste 17 g/die per uso cronico e 68 g/die per uso acuto 0,26-0,84 g/kg/die per uso acuto e 1-1,5 g/kg/die per uso cronico (provoca meno flatulenze perché l’alcool è inerte e non viene idrolizzato dalla flora batterica intestinale. Utilizzabile anche nei bambini in associazione con un lassativo stimolante (per esempio Bisacodil) o da solo (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), alle dosi di 0,5-1,5 g/die, dove è di prima scelta (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Gli effetti collaterali includono dolore addominale (nel 39%), diarrea continua (20%) o transitoria dopo adeguamento della posologia (1015%), flatulenza e vomito (Auth, BMJ 345, e7309; 2012).  Lassativi salini: Idrossido di Magnesio Magnesia S.Pellegrino 15-20 g negli adulti, metà dose nei bambini dai 6 anni.  Irritanti o stimolanti Aumentano la mobilità e la secrezione idrica. Sono di seconda scelta e solo per brevi periodi, una volta escluse cause organiche, se non si è osservato alcun movimento intestinale dopo 2 giorni (Gaines, Current Therapy 2018). Vi è il rischio di dipendenza, squilibri elettrolitici e danni al plesso mioenterico (Hendon, Currrent Therapy 2010). - Bisacodil: Dulcolax (cpr, supp)5-10 mg /3 volte a settimana, Verecolene (cpr), Confetto Falqui (cpr). Antrachinonici tra i quali la Senna Falquilax (cpr mast), Tisana Kelemata (gran, bust). Molti antrachinonici (a base di Aloe, Senna, Cascara) possono provocare melanosi colica e atonia colica che però è reversibile in 12 mesi e non dannosa. Le preparazioni a base di Aloe sono tra le più potenti e possono provocare coliche. Le supposte di glicerina agiscono come stimolanti a livello rettale per la modesta azione irritante del glicerolo, vanno inumidite con l’acqua prima dell’uso. - Sodio picosolfato Euchessina (gtt, cpr), Guttalax (gtt, perle); Falquigut (gtt);  Altri Pursennid (Senna foglia conf), Tamarine (Senna foglie + Cassia) scir e marmellata. Per quelli a base di Fenolftaleina (non più in commercio in Italia) è bene

381

40. Stipsi e diarrea

r­icordare di non esporsi al sole, se portatori di lesioni cutanee, anche se raramente, possono essere responsabili di reazioni tipo eritema multiforme, iperaldosteronismo e malassorbimento di Vit. D. 5) Miscellanea  Nei lattanti è sufficiente aggiungere un po’ di zucchero al latte, in altri casi 3-5 mL di olio ripetuti risolvono il quadro.  Tossina Botulinica A Botox. Promettente l’impiego nel muscolo pubo-rettale in caso di spasmo del pavimento pelvico (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003).  Antagonisti dei recettori della Serotonina Tegaserod Zelmac (non in commercio in Italia) (vedi cap 47 par 9) (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003).  Agonista 5HT4: Prucalopride Resolor 1mg (The Medical letter, 14;2019).  Agonista guanilato ciclasi C Linaclotide Constella. Dose 145-290 mg/die; 30 min prima di colazione (Gaines, Current Therapy 2018). Approvata per la stipsi idiopatica cronica e sindrome dell’intestino irritabile con stipsi nei >18 aa (The Med. Letter 1403; 2013).  Inibitore dello scambiatore di sodio/idrogeno 3: Tenapanor Ibsrela cpr 50 mg (non in commercio in Italia) approvato dal FDA per il trattamento della sindrome dell’intestino irritabile con costipazione negli adulti (Drugs@FDA 2019).  Prostaglandine Alcuni propongono, in casi gravi e selezionati, il Misoprostol Cytotec (vedi cap 41), 200 µg/6-12h o il Lubiprostone, Amitiza 8-24 µg/12h approvato anche dalla FDA per la stipsi da oppioidi (non in commercio in Italia) (Gaines, Current Therapy 2018), oppure la Prostaglandina E1, assorbita poco a livello intestinale che attiva i canali CIC2 epiteliale provocando una secrezione intestinale che si mantiene isotonica (Hendon, Current Therapy 2010). 6) Nelle stipsi croniche è sempre bene consultare un Chirurgo (per escludere lesioni organiche) come la malattia di Hirschsprung, malformazioni anali misconosciute o patologie occulte del midollo spinale (Auth, BMJ 345, e7309; 2012) e uno Psichiatra (per escludere l’esistenza di conflitti psicologici alla base della stipsi). Biofeedback di prima scelta nelle disfunzioni del pavimento pelvico (Jones, BMJ 342, 7099; 2011). Se la stipsi persiste nonostante appropriata terapia medica, è indicato lo svuotamento manuale (sotto anestesia generale e da parte di un chirurgo pediatrico in caso di bambini) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Nessun beneficio dalla dilatazione anale né dall’iniezione intrasfinterica di botulino o la miectomia dello sfintere interno (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). In caso di stipsi da oppioidi usati per dolore neoplastico utile il Metilnaltrexone 8-12 mg/48 h s.c., vedi cap 1 par 9.

2. DIARREA Può essere dovuta a varie cause: farmaci (ACE-inibitori, inibitori Tab. 40.2.1    Indicazioni al ricovero ospedaliero protonici, Metformina, Antiacidi a (Covelli, Current Therapy 2005) base di Mg), patologie intestinali, ma la causa più frequente è infet grave disidratazione con shock tiva (De Leon, Current Therapy  stato tossico 2020). Nel 90% dei casi è autoli cambiamenti neurologici mitante e si risolve entro 5 gg con  sospetta patologia di pertinenza chirurgica la semplice reidratazione e anti malnutrizione diarroici. Importante è ricercare le cause che orienteranno la terapia.

TERAPIA

1. Terapia dietetica 2. Terapia reidratante 3. Terapia antinfettiva. Il riposo a letto e al caldo riduce, talvolta nettamente, la sintomatologia.

1. Terapia dietetica

Di fondamentale importanza nelle intolleranze alimentari e nelle diarree da errori alimentari. Sarà diversa se: A) prima dello svezzamento, B) dopo lo svezzamento, C) in bambini più grandi e adulti.

382

40. Stipsi e diarrea

A) Prima dello svezzamento: In 1a giornata, sospendere l’allattamento e sostituire latti anti-diarrea o Diosmectite Diosmectal. In 2a giornata, se l’alvo non è ancora normalizzato, si somministreranno pasti a base di integratori proteici e soluzioni glucosio-elettroliti. In 3a giornata, se l’alvo non è migliorato, si continuerà la dieta del secondo giorno, in caso contrario si riprenderà l’alimentazione lattea con «latticelli acidi» (a minor contenuto di lattosio e quasi privi di grassi) a basse concentrazioni e con aggiunta di adsorbenti, ispessenti, integratori proteici ed elettrolitici (vedi sopra). La concentrazione lattea verrà aumentata giornalmente. Se il bambino era allattato al seno verrà giornalmente aumentata la quantità di latte, visto che non può essere variata la concentrazione. B) Dopo lo svezzamento: In 1 a giornata, sospendere completamente l’alimentazione e somministrare tè saccarinato con liofilizzato di carota e Dicodral. In 2a giornata, uno o due pasti saranno a base di crema di riso, brodo di carota e gli altri a base di tè. Dal 3° giorno, se l’alvo è migliorato, si reintroduce carne. Dal 4° giorno i biscotti; dal 5° l’olio; dal 6° il latte. C) Bambini più grandi e adulti: Per ridurre la severità della diarrea nei bambini, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, l’OMS consiglia di integrare la dieta per 10-14 gg con 20 mg di solfato di zinco per os se >6 mesi e 10 mg per quelli < 6 mesi. Tab. 40.2.2

Cibi permessi

Cibi sconsigliati

Tè diluito, bibite non gassate e a temperatura ambiente Riso e crema di riso, semolino Carne di manzo e vitello Pesce Prosciutto magro, bresaola Formaggio non fermentato (ricotta, mozzarella, parmigiano) Grassi di condimento in piccola quantità Verdure inizialmente lessate, poi anche in piccola quantità (insalata, carote, spinaci, patate) Pane tostato, grissini

Caffè, alcolici, cacao Maiale, selvaggina Lardo, pancetta, salame

Legumi, cipolle Pane integrale o di segale

2. Terapia reidratante

Reidratazione per os: Indipendentemente dall’agente eziologico è la cosa più importante (De Leon, Current Therapy 2020). È semplice e di scelta, quando attuabile, in ogni tipo di diarrea perché più fisiologica, più economica, più sicura e facilita la normalizzazione degli enzimi della mucosa. Se è presente vomito, le soluzioni potranno essere somministrate in piccole dosi ravvicinate (ad esempio nei bambini 1-2 cucchiaini ogni 10 min) e a temperatura relativamente fredda per non stimolare il vomito. Dosaggi minimi: < 6 mesi 150 mL/Kg/die tra 3-12 mesi 100 mL/Kg/die oltre 12 mesi 80 mL/Kg/die Sarebbe opportuno somministrare metà della dose nelle prime 8 ore. Esistono varie soluzioni, una è quella proposta dalla OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità): Tab. 40.2.3

Glucosio

Na

K

Cl

Bic.

Osmol

Reidrax Oms Dicodral Milupa Ges 45

3,3% 2% 2% 2,9%

23 75 30 45

8,5 20 20 25

20,5 65 40 45

— 10 10 25

236 245 211 300

Le concentrazioni degli elettroliti sono espresse in mEq/L. La concentrazione ideale del glucosio è al 2% (110 mmol/L) ed è preferibile rispetto a quelle più alte impiegate in passato, perché favorisce il riassorbimento del sodio e dell’acqua ed è più gradita ai pazienti; concentrazioni eccessive (> 3%) possono determinare una disidratazione ipertonica.

383

40. Stipsi e diarrea

Importante è il rapporto in mmol tra glucosio e sodio che deve essere uguale a 2. Le concentrazioni della soluzione dell’OMS sono cambiate recentemente con riduzione del Sodio da 90 a 75, del Bicarbonato da 30 a 10 e dell’osmolarità da 331 a 245 (Oughton, Current Therapy 2014). È comunque più ricca di sodio perché ideata per le diarree ipersecretive dei Paesi in via di sviluppo. Nei Paesi industrializzati la diarrea è per lo più di tipo osmotico e richiede minori quantità di sodio, pari a 30-50 mEq/L. La concentrazione del K deve essere circa 20 mEq/L. Nel caso la soluzione sia preparata a domicilio: aggiungere a un litro di acqua 4 cucchiai da minestra rasi di zucchero + 1 cucchiaino da caffè raso di sale da cucina + un succo di 2 arance o di un pompelmo o 2 banane + un cucchiaino di bicarbonato di sodio. Le bibite sportive spesso hanno concentrazioni più alte di zuccheri e minori di elettroliti (Oughton, Current Therapy 2014). La sete e lo stato del paziente potranno essere una buona guida per la quantità di liquidi da somministrare. Soluzioni con polimeri, tipo riso, sono preferibili al glucosio, utili anche toast, patate, pesce bollito, yogurt, pollo e banane. Il 95% degli zuccheri e il 70% dei grassi ingeriti vengono assorbiti anche in corso di diarrea, quindi è utile continuare l’alimentazione per os. Reidratazione per via endovenosa: Andrà applicata quando il vomito è incoercibile o c’è ileo o malassorbimento o stato di incoscienza o alterazioni elettrolitiche o si tratta di bambini che rifiutano la terapia. Nei bambini dove non è possibile la via ev si può usare la via intraossea (Oughton, Current Therapy 2014). 1a Fase: 0-3 ore.Verrà somministrata una glucosata al 10% con 25 mEq/L di bicarbonato di sodio e 50 mEq/L di cloruro di sodio in quantità pari a 25 mL/Kg/h nei lattanti, 12 mL/Kg/h nei bambini e 4-8 mL/ Kg/h negli adulti. 2a Fase: 3a -6a ora. Superata la fase dello shock, dalla 3a alla 6a ora si provvederà al reintegro delle perdite. Ai normali fabbisogni (vedi cap 24) occorrerà aggiungere una soluzione composta per due parti da glucosata al 10% e per un terzo da Ringer Lattato (Na: 130 mEq/L, K: 4 mEq/L, Cl: 109 mEq/L, Lattato: 28 mEq/L). La quantità di soluzione da somministrare sarà valutata caso per caso; nei bambini più piccoli è abitualmente di circa 60 mL/Kg/die per ogni 100 g di peso perduti. Durante tutta la reidratazione sarà bene seguire i valori degli elettroliti plasmatici e correggere eventuali alterazioni (vedi cap 22). 3a Fase: Mantenimento 1.700 mL/m2 /die di soluzioni glucosate al 5% con 30 mEq/L di Na, e 36 mEq/L di K. Durante la terapia idrica la dieta andrà sospesa e ripresa solo dopo 24-48h. Accortezza nell’evitare una dieta ipocalorica o un digiuno troppo prolungato. In 3-4 gg si deve tornare a una dieta normocalorica. Non c’è alcun motivo per eliminare dalla dieta alimenti contenenti lipidi o glutine. Il lattosio andrà evitato solo se alla reintroduzione del latte recidiva la diarrea, se il Clinitest delle feci è positivo e il test al lattosio è patologico. Nei bambini sotto 3-4 mesi con grave diarrea, c’è rischio di lesioni mucose intestinali con aumentata permeabilità al passaggio di macromolecole allergizzanti che andranno quindi evitate.

3. Terapia antinfettiva

Andranno ricercati eventuali germi responsabili (coprocoltura, ricerche ematologiche) e verrà praticata antibioticoterapia mirata. Per la trattazione delle singole malattie (vedi cap 59 e segg). Sotto vengono riportati i germi più frequentemente in causa e gli antibiotici più spesso efficaci. Molte gastroenteriti acute sono autolimitanti e non richiedono e non rispondono alla terapia antimicrobica. Il 75%, nei nostri climi, non sono batteriche. Le coproculture richiedono tempo e nel 50% dei casi sono negative. La Ciprofloxacina, 500 mg/12h per 3-7 gg, è di scelta negli adulti perché attiva sui tre germi più frequentemente in causa: salmonelle,

384

40. Stipsi e diarrea

shigelle e campylobacter ioide. La Levofloxacina va somministrata ad un dosaggio di 500 mg/6h per 3-5 gg (de Leon, Current Therapy 2020). In caso di resistenza ai Chinolonici si potrà impiegare il Cotrimoxazolo o l’Eritromicina o l’Azitromicina. In caso di diarrea persistente > 14 gg considerare il Metronidazolo per l’eventualità di una giardiasi. Nei bambini indicata l’Azitromicina 5-12 mg/kg/6h per 3-5 gg (de Leon, Current Therapy 2020).

Protocollo di antibioticoterapia  Salmonella: vedi cap 59 par 5  Giardia: vedi cap 61 par 6  Shigelle: vedi cap 59 par 6  Entamoeba Histolytica: vedi cap  Colera: vedi cap 59 par 8 61 par 5.  Escherichia coli: l’incidenza è di 1,7 casi ogni 100.000 abitanti all’anno, negli USA 94.000 casi/anno. Nella maggior parte dei casi, si risolve entro 5-7 giorni e la terapia è sintomatica basata su adeguata idratazione; eventualmente per ridurre la severità dei sintomi, si può ricorrere ad antisecretivi, come il Bismuto o antimotilità come Loperamide, anche se potrebbe prolungare la durata dei sintomi (de Leon, Current Therapy 2017). Ciprofloxacina 500 mg/12h per 5 gg o Levofloxacina 500 mg/6h o Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 5 gg. In caso di E. coli enteroemorragico la terapia antimicrobica non è consigliata per il rischio di rilascio massivo di tossine con sindrome emolitico-uremica (De Leon, Current Therapy 2020).  Campylobacter ioide: rappresenta la causa batterica più frequente di diarrea da cibo, circa 2 milioni/ anno negli USA (Crawford, Current Therapy 2012). È dovuta ad acque inquinate o a latte non pastorizzato (Bardhan, Current Therapy 2005). Senza trattamento è abitualmente autolimitante: si ha guarigione in 7 gg ma con il 20% di recidive. Nel caso di semplice gastroenterite nessuna terapia, altrimenti di 1a scelta Chinolonici di terza generazione,e Azitromicina 500 mg/6h per 3 gg (de Leon, Current Therapy 2017). 2a scelta Eritromicina 30-50 mg/Kg/die (adulti 250 mg/6h) per 5 gg per os.  Candida Nistatina 100.000-400.000 U.I. 4 volte/die.  Yersinosi: è dovuta a latte non pastorizzato o a carne di maiale non cotta. Negli USA se ne verificano 87.000 casi all’anno. La sola diarrea non richiede abitualmente trattamento. 1a scelta: Ciprofloxacina 500 mg/ 12h per 5 gg, 2a scelta: Ceftriaxone 2gr ev/die per 5 gg.  Cryptosporidium parvum: l’incidenza è di 1,4 casi ogni 100.000 abitanti all’anno. Rappresenta, nei Paesi sviluppati, la causa più frequente di diarrea da parassiti nei bambini. Terapia, negli immunodepressi e recidive, supportiva associata ad Azitromicina.  Clostridium difficile e Colite da antibiotici: vedi par 5.  Enterobacter Sakazakii causa meningite e enterocolite necrotizzante nei neonati con una mortalità del 40%-80%. I sopravvissuti sviluppano spesso idrocefalo, paralisi e defict neurologici. L’origine del batterio non è conosciuta. Utili Penicilline come Carbenicillina, Piperacillina e Ticarcillina (vedi cap 19 par 6).  Stafilococco aureus, sintomi in 2-6h non causati dal batterio direttamente ma dalla liberazione delle tossine preformate in cibi avariati o mal conservati. Autolimitante in 2 gg. Antibiotici non utili perché la causa sono le tossine preformate. Solo terapia di supporto (Crawford, Current Therapy 2012).

4. Terapia sintomatica e collaterale

I sintomatici possono essere pericolosi, perché bloccano la motilità intestinale senza rimuovere le cause e possono quindi prolungare la durata dell’infezione. Sono sconsigliati nei bambini sotto 5 anni. Vanno impiegati solo se c’è specifica indicazione e vanno sospesi se dopo 48h non c’è stato miglioramento. 1) Antimotilità  Loperamide Imodium cps 2 mg; cpr eff 2 mg. Dissenten cpr 2 mg Da limitare ai pazienti senza febbre. Controindicazioni: colite da

40. Stipsi e diarrea

385

a­ ntibiotici o presenza nelle feci di sangue e/o muco (Oughton, Current Therapy 2014). Antidiarroico di sintesi di 1a scelta in caso di malattie mentali o prostatici) per la sua azione pronta e duratura, per la mancanza di effetti morfino-simili a livello del SNC dato che non attraversa la barriera emato-encefalica (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Non necessita di associazione con Atropina come il Difenossilato. Dotato anche di effetto antisecretorio e di aumento del tono sfinterico. Dose: inizialmente 4 mg, seguiti da 2 mg/6h o per ogni scarica fino ad un massimo di 16 mg (de Leon, Current Therapy 2017) dosaggio bambini >6 anni: 2 mg ripetibili a seconda del peso fino al massimo 16 mg/die. Effetti collaterali (più rari che con il defenossilato): nausea, dolori addominali, secchezza delle fauci, sonnolenza, eruzioni cutanee e orticaria. Da sospendere se i sintomi non migliorano o peggiorano in 48h (Chary, Current Therapy 2010). Disponibile anche in associazione con Simeticone Losipaco cpr 2 mg + 125 mg, per il trattamento sintomatico della diarrea acuta negli adulti.  Racecadotril Tiorfix, inibitore sintetico dell’encefaliasi, proposto per le diarree in età pediatrica (Oughton, Current Therapy 2014).  Difenossilato Reasec (non più in commercio in Italia) a base di oppio cpr 2,5 mg + 0,025 mg di Atropina. Pericolo di stati confusionali, allucinazioni, tremori, effetti atropinici. Sconsigliato < 2 anni. Meno efficace e tollerato del precedente. Può provocare megacolon tossico (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicato negli epatopatici e in pazienti in trattamento con sedativi o IMAO e prostatici. 2) Antisecretivi. Sicuro è il Bismuto subsalicilico (galenico) 2 cpr o 1 cucchiaino/6-8h che diminuisce le secrezioni e il volume fecale, ma ha soltanto un effetto lieve. Controindicazioni: allergia all’Aspirina, insufficienza renale, gotta, terapia dicumarolica o ipoglicemizzante orale o alti dosaggi di Aspirina. 3) Streptomagna cpr, scir (miscela di pectina e caolino) (non più in commercio in Italia) non riduce i crampi, né i dolori addominali né il numero di scariche. È un trattamento delle feci, non del paziente, e non è efficace. 4) Somministrazione di probiotici, ceppi di germi vivi antibiotico-resistenti, Codex, Enterogermina, Bioflorin. Sembrano utili nella prevenzione e in corso di terapia antibiotica (de Leon, Current Therapy 2017). 5) Disinfettanti intestinali tipo Diiodoidrossichinolina e Iodocloroidrossichinolina (Mexaform, Enterovioformio, Reasec plus) sono stati ritirati dal commercio per danni al sistema nervoso e visivo, soprattutto in trattamenti prolungati oltre la settimana. L’impiego è limitato all’amebiasi intestinale. 6) Terapia specifica. Nella diarrea diabetica può risultare utile la Clonidina in patch (vedi cap 85 par 1). Nella diarrea da sali biliari utile la Colestiramina (vedi cap 69). Nella diarrea da vipoma e cancroide o AIDS utile l’Octreotide 50- 250 μg /8h (vedi cap 45 par 2). Quando dovuta a farmaci, se possibile, sospenderli. Nel caso fossero dovuti ad antivirali, la FDA ha approvato il Crofelemer Fulyzaq,(non in commercio in Italia) un inibitore del canale del cloro derivato dalla linfa rossa della pianta Croton Lechleri (The Med. Letter 1421; 2013). Dose: 125 mg/12h per os (The Med. Letter 1421; 2013). L’assorbimento intestinale è minimo (The Med. Letter 1421; 2013). Nel caso di donne affette da colon irritabile può risultare utile l’Alosetron, antagonista della serotonina, che rallenta il transito colico e la secrezione digiunale e aumenta la distensibilità colica; l’utilizzo è limitato da importanti effetti avversi come la colite ischemica (The Med. Letter 1485; 2016). Dosaggio: 1 mg 2 volte/die (vedi cap 47 par 9). Recentemente approvato dalla FDA Eluxadolina Viberzi cpr

386

40. Stipsi e diarrea

(non disponibile in Italia) un agonista dei recettori m degli oppioidi e un antagonista dei recettori delta degli oppioidi, per il trattamento orale degli adulti affetti da sindrome dell’intestino irritabile accompagnata da diarrea (The Med. Letter 1485; 2016). Dose: 100 mg/12h, 75mg/12h in caso di intolleranza, insufficienza epatica o pregressa colecistectomia. Effetti avversi: costipazione, nausea, dolore addominale, infezione delle vie respiratorie superiori; controindicato in caso di ostruzione dei dotti biliari, pancreatici o dello sfintere di Oddi (The Med. Letter 1485; 2016).

DIARREA DEL BAMBINO

 Per approfondire Khanna, BMJ 338, 1350; 2009 I Rotavirus (gruppo A e C per il 90-95%) rappresentano la causa più frequente di diarrea severa nei bambini < 5 anni durante la stagione invernale, essendo causa di 2 milioni di ricoveri/anno e 180.000-450.000 decessi, prevalentemente nei Paesi in via di sviluppo (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). Dal punto di vista clinico non presenta caratteristiche distintive rispetto agli altri patogeni, essendo caratterizzata da diarrea acquosa, fino a forme di diarrea profusa con vomito e febbre. La somministrazione di vaccini (vedi cap 18 par 2) offre la migliore protezione contro l’infezione (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). La gastroenterite è di solito autolimitante e richiede abitualmente solo reidratazione e terapia sintomatica. Aspetti Clinici 40.2.1 In caso di letargia, scarsa idratazione orale o segni di shock, soluzioni reidratanti i.v.. Antibiotici solamente se si sospetta sovrainfezione batterica, evitare farmaci antidiarroici (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Utili le immunoglobuline (Pietzak, Current Therapy 2003). I bambini non dovrebbero rientrare a scuola prima di 48h CDC dall’ultimo episodio e non dovrebbero andare in piscina http://com4pub.com/ per almeno 2 settimane (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). qr/?id=326 Per i lattanti, l’allattamento al seno non deve essere sospeso (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). Norovirus conosciuto anche come Norwalk-Like virus, rappresenta il 5% delle diarree del bambino nei Paesi sviluppati. Abitualmente è autolimitante. Può essere associato a sviste nell’igiene delle piscine o pozzi o piccoli sistemi idrici. Nel 2002 furono descritti molti casi nelle navi da crociera (Chandran, Current Therapy 2006). Ogni anno circa 23.000.000 casi (Spooner, Current Therapy 2006). Trasmissione: aerea, cibi (es molluschi) o acque contaminate o contatto con il vomito. Terapia: fluidi e terapia di supporto.

3. DIARREA DEL VIAGGIATORE Consiglio: «Cook it, boil it, peel it or forget it» (Snider, Current Therapy 2009).

Profilassi

Ricordiamo che per parlare di diarrea ci vogliono ≥ 3 scariche/24h e che si parla di forme moderato-severe quando durano più di 3 gg e/o in presenza di febbre e/o feci sanguinolente. Non bere acqua del rubinetto né usare ghiaccio, eventualmente bollire per 3 min (The Med.letter, 22;2019). I trattamenti dell’acqua con iodio e cloro non sono efficaci contro Giardia e Cryptosporidium; i microfiltri tra 0,1-0,3 µm rimuovono batteri e protozoi ma non i virus. L’uso profilattico di antibiotici ha più svantaggi che vantaggi. È preferibile un’igiene scrupolosa e una tempestiva terapia antibiotica, efficace di solito in solo 24h e nell’80% anche una singola dose è sufficiente. La profilassi, che viene attuata solo nei periodi di esposizione e per non più di 3 settimane, viene riservata a pazienti selezionati (diabetici, cardiopatici, AIDS, malattie infiammatorie croniche intestinali, gastroresecati o in terapia antiulcerosa per la ridotta acidità gastrica, in terapie diuretiche con rischio di disidratazione, immunodepressi ecc) (Chary, Current Therapy 2010). Abitualmente viene iniziata il giorno prima della partenza fino a 2 gg dopo il ritorno. Vengono impiegati i Fluorochinoloni: Ciprofloxacina 500 mg/die o Norfloxacina 400 mg/die o Levofloxacina 500 mg /die oppure la

387

40. Stipsi e diarrea

Rifaximina e sono efficaci nell’80% dei casi (Chary, Current Therapy 2010); oppure il Bismuto subsalicilato 2 cps fino a 4 volte/die, ma è meno efficace (The Med. Letter 1291; 2008) e può colorare feci e lingua di nero, è controindicato se < 3 aa, in presenza di terapia con anticoagulanti o Doxiciclina o in caso di insufficienza renale (Chary, Current Therapy 2010). Gli agenti probiotici possono essere utili, anche se non tutti gli Autori concordano, dipende dal tipo di area e dal tipo di batteri usati. Effetti collaterali: gonfiore addominale e flatulenza lieve, ma gravi infezioni negli immunosoppressi o in condizioni cliniche critiche. Utili le vaccinazioni per i Rotavirus (vedi cap 18 par 2), per la Salmonella Typhi (vedi cap 59 par 5) ed Epatite A. Utile, anche se da riservare agli immunodepressi o a pazienti ad alto rischio, il vaccino per il colera una dose/sett per 2 sett (vedi cap 59 par 8) (Oughton, Current Therapy 2014).

Terapia

Oltre il 90% è autolimitante e dura 3-7 gg. Nei casi in forma lieve-moderata ed in soggetti sani, si ricorre a una terapia sintomatica, (vedi par 2) (The Med.letter, 22;2019). Nel 50-75% dei casi è dovuta a batteri, principalmente l’Escherichia coli enterotossica, ma anche Salmonelle, Shigelle, Campylobacter, nel 10% a parassiti come la Giardia, nel 20% a virus come il Norovirus e il Rotavirus (The Med.letter, 22;2019). La causa della diarrea nel 20-50% dei casi rimane di origine sconosciuta (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Prima scelta è la Ciprofloxacina Ciproxin 500 mg/12h per 3-5 gg o, nei casi più lievi, solo 750 mg una tantum associabile (se non vi è febbre o dissenteria ematica) alla Loperamide 4 mg seguiti da 2 mg per ogni scarica, massimo 16 mg/die (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Alcuni preferiscono la Levofloxacina Levoxacin 500 mg/die per 3 gg perché richiede una sola somministrazione/die e dà meno problemi in caso di esposizione al sole. Utili anche i nuovi macrolidi, tipo Azitromicina Zitromax 1 g una tantum o 500 mg/ die per 3 gg, bambini 10 mg/Kg/die, e Claritromicina Klacid, che hanno una lunga emivita. Azitromicina, specialmente in aree con Campylobacter fluorochinoloneresistente, come la Thailandia, nelle donne gravide, bambini e pazienti che non hanno risposto entro 48h ai fluorochinoloni (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Impiegabile > 12 aa o nei > 2 aa in Italia anche la Rifaximina Normix, alle dosi di 400-600 mg/die (vedi cap 19 par 9); non dovrebbe essere utilizzata in gravidanza, in infezioni con febbre o sangue nelle feci, né in quelle causate da Campylobacter jejuni. I dati sui probiotici non sono ancora sufficienti per consigliarli di routine (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). In alcuni casi può essere utile uno studio delle feci al rientro per escludere uova o parassiti (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Approvato per la diarrea del viaggiatore dal FDA la Rifamicina Aemcolo (Drugs@FDA 2021).

4. DIARREA DA INGESTIONE DI PESCE Utile il sito Internet: www.foodsafety.gov Rappresenta l’intossicazione alimentare non batterica più frequente negli USA. La maggior parte sono autolimitanti e richiedono, se non vi sono patologie associate, solo terapia sintomatica. Ma in certi casi possono provocare problemi cardiaci, polmonari e neurologici anche mortali. Vedi anche avvelenamenti da ingestione di pesce (cap 90 par 19).

5. DIARREA O COLITE DA ANTIBIOTICI  Per approfondire The Med. Letter 1358; 2011 Molti antibiotici possono portare colite, anche se somministrati per via parenterale (Clindamicina, Lincomicina, Ampicillina, Cefalosporine, Penicillina, Tetracicline, Streptomicina, Cloramfenicolo, Eritromicina e Cotrimoxazolo). Un’attenta prescrizione può prevenirla. Terapia: Sospendere la terapia antibiotica e se la diarrea non migliora somministrare come prima scelta, perché più economico e con minore resistenza all’enterococco,

Aspetti Clinici 40.5.1

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=327

388

40. Stipsi e diarrea

il Metronidazolo Flagyl alle dosi di 500 mg/8h per 10-14 gg (de Leon, Current Therapy 2017). Nei casi più gravi si potrà impiegare anche ev alle dosi di 500750 mg/6h. In alternativa, con uguale efficacia (90-97% dei casi), la Vancomicina Levovanox cpr 250 mg, 125 mg/8h per 10 gg (per ev non è efficace) (de Leon, Current Therapy 2017). Il farmaco agirebbe sul Clostridium difficile e perfrigens che producono una tossina responsabile della colite. Il trattamento non presenta effetti collaterali dato che il farmaco per os non viene assorbito che in minima parte. È di prima scelta in gravidanza, bambini, pazienti più gravi e nei casi resistenti o allergici al Metronidazolo (The Med. Letter 1373; 2011) (ShannonLowe, BMJ 340, 1296; 2010). Approvata dalla FDA, nei >18 aa, la Fidaxomicina Dificlir alla dose di 200 mg/12h che viene assorbita solo in minima parte dopo la somministrazione orale e risulta efficace quanto la Vancomicina (The Med. Letter, 11;2017). Utile la Rifaximina Normix (vedi cap 19 par 6) (The Med. Letter 1358; 2011). La febbre abitualmente scompare in 24-48h e la diarrea in 5-7 gg. Nel 20% dei casi si hanno recidive entro 1-2 settimane da trattare per 4-6 settimane.  L’impiego di probiotici è dibattuto ma i dati sulla loro sicurezza ed efficacia non sono sufficienti a raccomandarli (The Med. Letter 1358; 2011).  Altre opzioni: Immunoglobuline endovena probabilmente perché bloccano le tossine del Clostridium difficile (The Med. Letter 1358; 2011).  In pazienti con malattia grave o fulminante refrattari a ogni terapia una colectomia può essere un’opzione (The Med. Letter 1358; 2011). La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’anticorpo monoclonale completamente umano bezlotoxumab Zinplava da somministrare insieme al trattamento farmacologico antibatterico al fine di ridurre le recidive dell’infezione da Clostridium difficile negli adulti con CDI ad alto rischio di recidiva. Il bezlotoxumab si lega alla tossina B di Clostridium difficile e ne neutralizza l’attività ma non si lega invece alla tossina A (The Med. Letter, 11;2017)

6. COLICA INFANTILE  Per approfondire BMJ 347; f4102; 2013

Eziologia non nota, si ipotizza sia legata a un’alterata motilità intestinale o inadeguata flora batterica intestinale con prevalenza di batteri coliformi invece di lattobacilli (BMJ 347; f4102; 2013). Definita come pianto parossistico incontrollabile negli infanti di età < 3 aa in apparente stato di buona salute, della durata di 3h/die in più di 3 giorni a settimana e per più di 3 settimane (BMJ 347; f4102; 2013). Data la carenza di studi e di una chiara definizione di malattia, vi sono poche raccomandazioni pratiche per la gestione della colica infantile:  modificazioni comportamentali;  modificazioni dietetiche nel sospetto di allergia alle proteine del latte vaccino, utilizzo di preparazioni ipoallargeniche (con formule idrolizzate), formulazioni a ricco contenuto di fibre, formulazioni a base di soia;  terapia a base di lattasi, somministrando gocce di galattosidasi nel latte;  terapia farmacologica: in corso di studio anticolinergici come Diciclomine idrocloride e Cimetopium bromide (entrambi non approvati per l’uso infantile). Simeticone non efficace;  terapie complementari: prodotti di erboristeria come estratto di finocchio di solito in tisane, probiotici, massaggi, trattamento chiropratico, agopuntura. Le fasciature comportano un elevato rischio di displasia dell’anca, ipertermia o morte improvvisa neonatale.

ULCERA PEPTICA

41

L’ulcera duodenale è la conseguenza di molteplici fattori di rischio che possono ridurre le difese della mucosa: Aspirina e altri antinfiammatori, fumo, presenza del batterio Helicobacter pylori nell’antro gastrico ecc. In particolare, i FANS e l’infezione da Helicobacter ne aumentano di 20 volte l’incidenza (Kethu, Current Therapy 2010). Nel 90% dei casi di ulcere peptiche duodenali e nel 75% delle localizzazioni gastriche non provocate da farmaci sono conseguenti a un’infezione da Helicobacter, anche se solo il 40% dei soggetti infetti da Helicobacter sviluppa sintomi. Un parametro per valutare l’efficacia di una terapia è la scomparsa o l’attenuazione del dolore ma resta di fondamentale importanza la gastroscopia.

1. IGIENE DI VITA

È indubbia l’interdipendenza tra stress psichici e ulcera peptica. Utile, quindi, l’aiuto della famiglia, dell’ambiente di lavoro, del medico curante ed eventualmente dello psichiatra. Astensione se possibile dai FANS, inclusa l’Aspirina a basse dosi, i β bloccanti, i cortisonici e le xantine. Nessuna particolare dieta si è mostrata utile anche se dovrà essere completa, a base di cibi leggeri e facilmente digeribili. Una dieta lattea non è utile e può determinare un’ipersecrezione. Quattro pasti sostanziosi, ma non copiosi, sono preferibili a un frazionamento in pasti piccoli e frequenti che inducono una nociva prolungata ipersecrezione acida postprandiale. Utile può risultare una dieta ricca di fibre alimentari, perché rallentano lo svuotamento gastrico e determinano una migliore neutralizzazione dell’acidità. Dovranno essere evitati, specialmente la sera, tutti quei cibi che provocano disturbi (ogni ulceroso sa cosa deve e non deve mangiare, è lo stomaco che lo dice). Fumo, alcool, tè, alcuni soft drink/sodas e caffè (anche decaffeinato) andrebbero eliminati. Il fumo ne raddoppia l’incidenza e l’astensione migliora nettamente i risultati ottenuti con la terapia medica.

2. TERAPIA FARMACOLOGICA  Per approfondire Ford BMJ 348, g3320; 2014 Nota per la prescrizione dei farmaci: www.aifa.gov.it/nota-48

a) Eradicazione dell’Helicobacter pylori

L’eradicazione dell’Helicobacter, quando presente nei pazienti sintomatici, è fondamentale. Non è raccomandato eseguire screening routinari per soggetti non sintomatici (Vincent, Current Therapy 2020). Esistono vari schemi di associazione, dosaggio e durata del trattamento. Approcci terapeutici integrati con antisecretivi e antibiotici aumentano la percentuale di guarigione e diminuiscono la frequenza di recidive. I trattamenti standard sono a 3 farmaci: inibitore della pompa protonica /12h + Amoxicillina 1 g/12 h + Claritromicina 500 mg/12h o come seconda scelta Metronidazolo 500 mg/12h (Ford BMJ 348, g3320; 2014) (Vincent, Current Therapy 2020), o Tinidazolo al posto della Claritromicina (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). In caso di resistenza alla Claritromicina utile il trattamento a 4 farmaci: inibitore della pompa protonica/12h + Metronidazolo 500 mg/6 h + Tetracicline 500 mg/6h + Bismuto subcitrato 120 mg/6h , secondo alcuni sarebbe di prima scelta (The Med. Letter, 7; 2022). Entrambi gli schemi per, 10 o 14 gg. Secondo alcuni anche un trattamento di una sola settimana con i 3 farmaci sarebbe in grado di eradicare l’Helicobacter nel 70-85% dei casi. In Italia è disponibile Pylera, una associazione a dose fissa di tre componenti 140 mg di bismuto subcitrato potassio + 125 mg di metronidazolo + 125 mg di tetraciclina cloridrato, da aggiungere ad un inibitore di pompa protonica. Trattamenti più prolungati sarebbero necessari solo in caso di emorragia o ulcera perforata. Terza scelta lo schema con inibitore della pompa protonica/12h + Amoxicillina 1 g/12h + Levofloxacina 500 mg/12h per 10 gg o Rifabutina 150 mg/12h (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Approvato dal FDA Voquezna triple pak (non in commercio in Italia) confezione contenente vonoprazan 20 mg + claritromicina 500 mg + amoxicillina 500 mg (Drugs@FDA 2022). I diversi inibitori della pompa protonica sono equivalenti quando usati nella tripla terapia ma il doppio dosag-

390

41. Ulcera peptica

gio è più efficace della singola dose. Nella pratica clinica i test di suscettibilità antimicrobica hanno un ruolo limitato. Il trattamento dell’H. pylori non solo aumenta la percentuale di guarigioni ma riduce anche la percentuale di recidive del 20% (Kethu, Current Therapy 2010). Se si sospende la terapia antisecretiva senza aver eradicato l’H. pylori la percentuale di recidive è del 35% dopo 6 mesi e dell’80% a un anno. Negli USA il 50% è divenuto resistente al Metronidazolo, il 7% alla Claritromicina mentre non sono segnalate resistenze all’Amoxicillina. L’eradicazione dovrebbe essere confermata con il breath test all’urea, almeno 4 sett dopo la fine del trattamento o il test dell’antigene fecale (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Il grado di reinfezione è basso e quindi un controllo sistematico non è necessario e i membri della famiglia non sono da considerare un reservoir.

b) Inibitori della pompa protonica

Sono diventati i farmaci di scelta (The Med. Letter 6; 2018). Inibiscono il 90% della secrezione gastrica nelle 24h contro il 65% degli antistaminici. Meccanismo di azione: bloccano permanentemente la pompa protonica degli idrogenioni (H+) delle cellule parietali gastriche. La ristorazione della secrezione gastrica richiede la sintesi di nuove pompe che hanno un’emivita di 18h. Sono i farmaci antiulcera che tolgono più rapidamente i dolori e che hanno la più alta percentuale (90%) di guarigioni dopo 4 settimane delle ulcere duodenali e dopo 8 settimane delle ulcere gastriche. Sarebbero dotati anche di azione antimicrobica verso l’H. pylori. Determinano rebound ipersecretivo alla sospensione solo in caso di sospensioni brusche. Sono più efficaci degli antistaminici e delle prostaglandine anche sulle ulcere da antiflogistici (Kethu, Current Therapy 2010). Indicati in caso di terapia prolungata con FANS o in associazione alla terapia eradicante per l’H.p. (Vincent, Current Therapy 2020). Effetti collaterali (1-5% dei casi): diarrea, nausea, ipomagnesiemia, flatulenze, meteorismo, dolori addominali, stipsi e più raramente cefalea, secchezza delle fauci, alopecia, aumento del rischio di fratture, vertigini, insonnia, parestesie, aumento degli enzimi epatici ed eccezionalmente ginecomastia, leucopenia e trombocitopenia. Descritte reazioni da ipersensibilità (rash, orticaria, angioedema, broncospasmo, prurito), sindromi di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, erezioni notturne dolorose, miopatie subacute, depressione e nefriti interstiziali. Non sono noti gli effetti a lungo termine, anche se trattamenti per oltre 15 anni non hanno mostrato tossicità tranne una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 e del ferro, di incerto significato, specie per trattamenti di oltre 5 anni. Il fumo ne riduce l’efficacia. Vengono abitualmente somministrati una volta/die 30-60 min prima di colazione per 4 sett (Kethu, Current Therapy 2010). Al momento terapie con alte dosi non sembrano migliori delle dosi standard (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Possono interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4). In pazienti ad alto rischio di ulcera quando possibile è meglio scegliere, tra i FANS, gli inibitori delle Cox2, tenendo presente l’esposizione a un maggiore rischio cardiovascolare (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009).  Omeprazolo Omeprazen cps 20 mg. Dose 20 mg/12-24h (Vincent, Current Therapy 2020). Interferisce con il metabolismo del CYP450 e con il metabolismo della Fenitoina, Digitale, Diazepam e Warfarin (vedi cap 91 par 12). Disponibile una formulazione in polvere a rilascio immediato Zegerid 20-40 mg (non in commercio in Italia) per la profilassi del sanguinamento gastroduodenale. È utile nei pazienti non in grado di deglutire o con sondino naso-gastrico.  Lansoprazolo Limpidex cps 15-30 mg. Analogo al precedente. Dose 15-30 mg/12-24h (Vincent, Current Therapy 2020).  Pantoprazolo Pantorc cpr 20-40 mg f. ev 40 mg. Dose 20-40 mg/die. Forse presenta meno interferenze farmacologiche a parità di efficacia. Le compresse possono essere sbriciolate e somministrate tramite sondino posto in duodeno.  Rabeprazolo Pariet cpr 10-20 mg. Non presenta vantaggi se non minori interferenze farmacologiche. Dose 20 mg/12-24 h (Vincent, Current Therapy 2017).  Esomeprazolo Nexium cps 20-40 mg, f ev 40 mg. È l’S-isomero dell’Omeprazolo (The Med. Letter 1159; 2003). Determinerebbe un miglior controllo dell’acidità nelle 24h. Dose 40 mg/die (Vincent, Current Therapy 2020).

41. Ulcera peptica

391

Dexlansoprazolo Gladexa cps 30-60 mg.(non in commercio in Italia) Dosaggio 30-60 mg/die formulazione a rilascio ritardato dell’R-enantiomero del Lansoprazolo con durata d’azione più lunga (The Med. Letter 1308; 2009).



c) Antistaminici H2

Farmaci efficaci e tollerabili. Legano i recettori antistaminici della parete gastrica riducendo l’AMP-ciclico intracellulare e la secrezione gastrica. L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile ed è inferiore a quella degli inibitori della pompa. Il trattamento dura di solito 6 sett (Kethu, Current Therapy 2010). Permettono di ottenere guarigione nell’80% dopo 4 settimane e nell’85-90% dopo 8 settimane. Sono in genere preferiti per la prevenzione delle ulcere correlate ai FANS (The Med. Letter 1376; 2012). Nei casi non complicati un’unica somministrazione, la sera, ha la stessa efficacia di più somministrazioni di pari dosaggio. Somministrati assieme al cibo, l’assorbimento viene rallentato e l’effetto prolungato. Il fumo, specie alla sera, ne diminuisce l’efficacia e aumenta la percentuale di recidive durante il trattamento cronico. Un’improvvisa sospensione può causare ulcera duodenale, esofagea o gastrica. In caso di ulcere recidivanti o causate da FANS i dosaggi dei singoli antistaminici H2 andranno raddoppiati (Kethu, Current Therapy 2010). Per il mantenimento si impiegano dosaggi pari alla metà della fase acuta. L’impiego continuativo può portare a tolleranza e perdita di efficacia (The Med. Letter 1376; 2012) cosa che non si verifica con gli inibitori di pompa protonica. Oggi tale terapia è stata rimpiazzata dagli schemi di eradicazione dell’Helicobacter e la terapia cronica viene riservata solo ai casi con recidive frequenti.

Indicazioni    

Trattamento a breve e lungo termine  Nella prevenzione delle ulcere dell’ulcera duodenale da stress, ad esempio dopo intervenSindrome di Zollinger-Ellison ti cardiochirurgici, ustioni (vedi fine capitolo)  Pancreatite acuta e cronica (vedi Emorragia da ulcera peptica cap 46) (vedi paragrafo successivo)  Terapia cortisonica (vedi cap 13) Esofagiti da reflusso  Anestesia: per la prevenzione (vedi cap 47 par 13) della sindrome di Mendelson

 Cimetidina È stato il primo ma oggi per gli effetti collaterali e le interferenze farmacologiche non è più in commercio in Italia.  Ranitidina (non più in commercio in Italia). L’EMA ha raccomandato di ­sospendere tutti i medicinali a base di ranitidina nell’UE a causa della presenza di bassi livelli di un’impurità chiamata N-nitrosodimetilammina (NDMA). L’NDMA è classificato come probabile cancerogeno.  Famotidina cpr 20-40 mg, f ev 20 mg, essendo dotata di una lunga emivita, si impiega alle dosi di 20 mg/12h o 40 mg la sera (Kethu, Current Therapy 2010). L’efficacia, come già ricordato, è sovrapponibile a quella della Cimetidina e della Ranitidina. Trascurabili le interferenze endocrine o farmacologiche. Effetti collaterali: (rari) diarrea, cefalea, astenia e più raramente stipsi, secchezza delle fauci, nausea e/o vomito, eruzioni cutanee, disturbi intestinali, distensione addominale e anoressia.  Nizatidina Nizax cpr 150-300 mg / f ev 100 mg. Simile al precedente. Dosaggio per os: 150 mg/12h o 300 mg/die (Kethu, Current Therapy 2010); per ev 100 mg in 15 min 2-3 volte/die. Trascurabili le interferenze farmacologiche.  Roxatidina Neoh 2 (non più in commercio in Italia) cpr 75-150 mg, simile al precedente. Dosaggio 150 mg/die.

d) Antiacidi

Sono dei sintomatici del dolore, hanno lo scopo di mantenere il pH fra 3 e 5 nei periodi silenti sono del tutto inutili. Vengono somministrati lontano dai pasti in quanto il cibo tampona già da solo l’acidità. Si potranno somministrare 300 mL 1 ora prima e 3 ore dopo i pasti e al momento di coricarsi. La frequenza delle somministrazioni

392

41. Ulcera peptica

viene adeguata caso per caso. Oggi, data la presenza di farmaci più efficaci e più accettati dai pazienti, vengono impiegati più raramente, ma in gravidanza rimangono i farmaci di prima scelta. Alcuni di questi farmaci favoriscono la diarrea (Idrossido di Mg), altri la stipsi (Idrossido di Al), per cui è bene associarli: come avviene nel Maalox. Non vi sono prove convincenti che possano prevenire l’ulcera peptica in pazienti in terapia con FANS o Aspirina (The Med. Letter 1332; 2010). Gli antiacidi possono ostacolare l’assorbimento di altri farmaci, quali ad esempio le Tetracicline, la Digitale, i Salicilati, il Domperidone e aumentano l’attività degli anticoagulanti. Il Bicarbonato di sodio ha un alto potere tampone ma, a differenza dei precedenti, viene assorbito e può provocare alcalosi, ipernatriemia e, se la terapia viene protratta a lungo, anche calcolosi renale. Il Carbonato di Calcio (galenico) ha anch’esso un alto potere tampone, ma il suo impiego è sconsigliabile perché il calcio viene assorbito con effetti negativi sulla secrezione gastrica, sia direttamente, sia perché stimola la liberazione di gastrina con «rebound» ipersecretivo; si può inoltre verificare un iperparatiroidismo con nefrocalcinosi e danni renali.

e) Antipepsinici

Sucralfato Antepsin cf 1 g, bust 2 g, scir 20%. Polisaccaride costituito da idrossido di Alluminio e Saccarosio. Simile all’Eparina ma sprovvisto di attività anticoagulante; riduce di un terzo l’attività pepsinica ma, soprattutto, forma uno strato protettivo sulla mucosa intestinale prevenendo l’azione digestiva della pepsina e dell’acido cloridrico. I risultati ottenuti sono paragonabili a quelli ottenuti con antistaminici. Effetti collaterali (rari): stipsi, nausea, secchezza delle fauci, cefalea, diarrea, rash cutanei e molto raramente sonnolenza, vertigini. Dosaggio: 1 g 1h prima dei 3 pasti principali e prima di coricarsi (Kethu, Current Therapy 2010) anche la somministrazione di 2 g/12h avrebbe la stessa efficacia di 4 somministrazioni. Le somministrazioni vanno fatte a stomaco vuoto e non vanno associati antiacidi o antistaminici altrimenti l’efficacia si riduce. I dicumarolici, la Digitale e la Fenitoina vanno somministrate a una distanza di almeno 2h. È un farmaco efficace e sicuro, utile nelle terapie croniche e nella prevenzione delle ulcere da stress (anche se meno efficace degli antistaminici H2 e degli inibitori della pompa). Dato che non viene assorbito è, assieme agli antiacidi, il farmaco di scelta in gravidanza. Il fatto che va somministrato 4 volte/die, che ha interferenze farmacologiche e provoca stipsi, soprattutto negli anziani, spiega la ridotta popolarità del farmaco.

f) Bismuto

Biskalammonio citrato DeNol cpr 120 mg. (non più in commercio in Italia). Può provocare una protezione meccanica attraverso una stratificazione diretta del composto sulla lesione, una probabile azione di chelazione della pepsina e aumento della produzione delle prostaglandine e anche un’azione antibatterica verso l’H. pylori, che eradica nel 30% dei casi. Dose: 1 cpr 30 min prima dei pasti e 2h dopo cena. Utile in associazione a una terapia antibiotica (vedi sopra). Disponibile in associazione con Metronidazolo e Tetraciclina Pylera cpr 140 mg + 125 mg + 125 mg.

g) Prostaglandine

Misoprostol Cytotec cpr 200 μg (analogo alla PGE-1) (vedi cap 20), prostaglandina di sintesi, impiegata nella profilassi insieme agli inibitori di pompa e nel corso della terapia cronica agli antiflogistici in pazienti a rischio per età > 60 anni o in terapia cortisonica o dicumarolica associata o con storia di ulcera pregressa (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Non è di prima scelta per gli effetti collaterali: diarrea, crampi addominali, spotting, dismenorrea e per le somministrazioni frequenti (The Med. Letter, 7;2022). Dosaggio: 200 μg /6h. Dosaggi dimezzati sono più tollerati e di uguale efficacia. Controindicato in gravidanza, può provocare aborto. È efficace solo nell’ulcera da antiflogistici con guarigione in 8 settimane nel 71% dei casi.

3. TERAPIA CHIRURGICA Per l’ulcera gastrica vedi par 5. Vari sono gli interventi che vengono praticati: resezione gastrica (da limitare ai casi in cui non sono possibili altri tipi di intervento) e la vagotomia associata a piloroplastica o ad antrectomia.

393

41. Ulcera peptica

Viene riservata a: a) Complicanze:  occlusione  emorragia (vedi sotto)  perforazione  cancerizzazione (ulcera gastrica)  ulcera peptica recidiva dopo trattamento chirurgico b) Quando la sintomatologia non si risolve con una terapia medica ben condotta e limita l’attività del paziente per gran parte dell’anno, è il paziente stesso a decidere la necessità dell’intervento; questo si verifica in meno del 5% dei pazienti.

4. COMPLICANZE Il 10-20% dei pazienti presenta complicanze senza aver avvertito sintomi in precedenza (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).

1. Sanguinamento

Si verifica nel 20% dell’ulcera duodenale e nel 10% delle ulcere gastriche e rappresenta il 50% delle emorragie del tratto intestinale alto (vedi cap 47 par 19). I fattori di rischio sono rappresentati dalle coagulopatie, ventilazione meccanica, stress, antinfiammatori (Kethu, Current Therapy 2010). La terapia è uguale. L’80% si ferma spontaneamente, anche se si hanno recidive entro 2 gg nel 25% dei casi. La mortalità è del 6-10% (Kethu, Current Therapy 2010).  Riposo e controllo della pressione arteriosa, venosa e della quantità di urine.  Utile, specie nelle prime 24-48h, sia a scopo diagnostico che terapeutico, l’endoscopia che dimezza la necessità di trasfusioni e riduce del 75% le recidive. Il suo impiego è particolarmente utile se vi è associata ipotensione, ematemesi, età > 60 anni o patologie associate. L’impiego di sclerosanti e adrenalina o la coagulazione del vaso risulta efficace nel 90% dei casi riducendo a meno del 10% la necessità di intervento chirurgico.  Terapia dello shock emorragico (vedi cap 28 par 1).  Antiemorragici (vedi cap 11). Il migliore è il sangue fresco o i suoi derivati. Possono essere impiegati degli antifibrinolitici, tipo l’Acido ε-amino caproico efficace alle dosi di 4 g/die e l’Acido tranexamico 1 g/4h. L’uso di coagulanti locali, tipo Topostasin (trombina) offre dei vantaggi molto relativi. Analogo discorso può essere fatto per i lavaggi dello stomaco con soluzione fisiologica contenente Noradrenalina o con acqua ossigenata diluita, introdotte tramite il sondino nasogastrico.  Inibitori della pompa protonica non hanno effetto sul sanguinamento in atto; sono consigliati ad alte dosi o ev prima di effettuare un’endoscopia per sanguinamento; riducono le recidive (Gralnek, NEJM 359, 928; 2008).  Antistaminici non arrestano un’emorragia in atto e non sono in grado di ridurre, a differenza degli inibitori della pompa protonica, le recidive.  Proposto l’impiego della Somatostatina o analoghi, tipo Octreotide Sandostatina, che ha sostituito la Vasopressina (vedi cap 28 par 4, cap 45 par 2), 100 μg in bolo seguiti da 50-100 μg /h. Forse efficaci, anche se non come nel sanguinamento da varici esofagee. Impiegate se l’endoscopia non è disponibile o non ha sortito effetto. L’infusione selettiva intrarteriosa di Vasopressina (vedi cap 45 par 2) non è utile.  L’Embolizzazione selettiva viene impiegata raramente.  Terapia chirurgica. Da attuare se l’endoscopia ha fallito o non è disponibile (10% dei casi).

2. Occlusione

Si verifica nel 2% dei casi (Kethu, Current Therapy 2010) e per lo più nelle ulcere duodenali:  Sondino naso-gastrico per almeno 48h. Un utile test consiste nell’iniettare 750 mL di soluzione salina tramite sondino e se dopo 30 min il ristagno è > 400 mL mantenere il sondino per 5-7 gg.  Terapia delle alterazioni idro-elettrolitiche (vedi cap 22).  Terapia delle alterazioni acido-base (vedi cap 23).  Un esame endoscopico entro 24-72h può risultare utile per la diagnosi.  Terapia chirurgica.

394

41. Ulcera peptica

3. Perforazione e penetrazione

Si verificano con uguale frequenza (5-7%) nell’ulcera duodenale e gastrica. Terapia chirurgica preferibilmente endoscopica associata a terapia medica. Tab. 41.4.1     Indicazioni al trattamento chirurgico    

Shock ipovolemico nonostante la trasfu-  Pazienti di oltre 60 anni con emorragia sione di 3 litri di sangue massiva Sanguinamento superiore a 500 mL/8h  Fallimento dell’endoscopia Sanguinamento lento ma che perdura più  Coesiste perforazione di 2-3 gg  Vaso visibile all’interno del cratere Sanguinamento recidivo

4. Cancerizzazione

Si verifica nell’ulcera gastrica nello 0,5-1%. Terapia chirurgica e/o Terapia antiblastica.

5. ULCERA GASTRICA Il trattamento è più difficile che per le duodenali, richiede terapie più lunghe e a dosaggi superiori.  Evitare farmaci gastrolesivi tipo Aspirina e FANS.  Inibitori della pompa protonica e antibiotici.  Antistaminici H2: utili a breve termine (per 3 mesi) e in più somministrazioni quotidiane; scarsamente utili per la terapia cronica.  Sucralfato: risultati contraddittori.  Terapia chirurgica: • sospetto di lesione maligna; • aumento del diametro durante il trattamento; • non guarigione dopo 8-12 mesi (per ulcere di diametro < 2,5 cm) o 12-15 mesi (per ulcere di diametro > 2,5 cm) di terapia medica ben condotta; • complicanze.

6. DUMPING SINDROME Pasti piccoli e frequenti, ricchi di proteine e grassi, poveri di zuccheri e di acqua. Evitare di bere prima di 30-60 min.  Evitare soluzioni ipertoniche (sia dolci che salate) e cibi troppo caldi o troppo freddi.  Il latte è spesso mal tollerato. Utili, invece, le fibre alimentari (es crusca) per rallentare lo svuotamento gastrico.  Consigliare la posizione sdraiata per 15 min dopo ogni pasto.  Anticolinergici: sono meno efficaci dei presidi sopracitati.  Ciproeptadina Periactin (vedi cap 14), 1 cps 1-2h prima dei pasti. 

7. ZOLLINGER-ELLISON Causa solo < 1% delle ulcere duodenali ed è causato da un gastrinoma ipersecernente gastrina di cui 2/3 sono maligni e il 25% fa parte di una MEN di tipo I (vedi cap 68 par 16) (Kethu, Current Therapy 2010).  Rimpiazzo idro-elettrolitico specie in caso di diarrea associata nel 60% dei casi (vedi cap 22).  Antistaminici H2 ad alte dosi (vedi sopra).  Gli inibitori della pompa protonica sono di scelta perché più efficaci.  Terapia chirurgica se non ci sono metastasi o metastasi epatiche isolate o se la terapia medica risultasse inefficace. Sono tumori a lento accrescimento con una sopravvivenza dell’80% a 15 anni, se non ci sono metastasi, del 30% a 10 anni con metastasi epatiche.

42

COLITE ULCEROSA

La terapia va individualizzata per ogni paziente in base all’estensione, alla fase della malattia e alle manifestazioni extracoliche, con lo scopo di migliorare la qualità di vita, mantenere la malattia in fase di remissione, minimizzare le complicanze della malattia o delle terapie come i cortisonici (Swaroop, Current Therapy 2017). Due soli sono i farmaci più impiegati da molti anni: la Salazopirina (con la sua parte attiva la Mesalazina o acido Aminosalicilico) e i Cortisonici, ma negli ultimi anni molti nuovi farmaci sono stati proposti. Tab. 42.0.1

Lieve (70%) Moderata (25%) Grave (5%)

Colite ulcerosa follow-up a 5 anni Mortalità

Resezione

Remissione

Recidive

0% 3% 25%

0% 4% 30%

90% 85% 40%

65% 60% 50%

1) Riposo sia fisico che mentale, è di Aspetti Clinici 42.0.1 non trascurabile importanza.Il paziente va ospedalizzato: JAMA http://com4pub.com/qr/?id=329 CDC http://com4pub.com/qr/?id=330  se la diagnosi non è ancora certa,  se accompagnata da sintomatologia imponente o da complicanze,  se si tratta di bambini, anziani o donne in gravidanza,  se non si ottengono risultati con la terapia domiciliare. 2) Dieta (vedi cap 43). Le restrizioni dietetiche hanno scarso valore. È bene incoraggiare un apporto di 2.5003.000 cal/die con 130-150 grammi di proteine al giorno. Polivitaminici. Evitare cibi che vengono riconosciuti nocivi dal paziente (il latte e i suoi derivati, il caffè e l’alcool). L’alimentazione parenterale (vedi cap 24), per mettere a riposo l’intestino, è necessaria solamente nelle forme più gravi, in preparazione all’intervento chirurgico e nel post-operatorio. 3) Psicoterapia. Forse nessun’altra malattia è così psicodipendente, per cui va consigliata una psicoterapia, la terapia farmacologica va riservata a casi con specifica indicazione. I tranquillanti e/o gli antidepressivi con effetti anticolinergici (vedi cap 15) possono essere pericolosi nelle fasi acute della malattia. Utili le associazioni di malati per una più completa informazione. 4) Controllo e terapia di eventuali squilibri idro-elettrolitici (vedi cap 22). 5) Anticolinergici (vedi cap 4). Vengono impiegati per diminuire i dolori intestinali, ma di solito sono inefficaci e possono, nei casi più gravi, provocare atonia intestinale fino al megacolon, sono quindi controindicati. 6) Antidiarroici (vedi cap 40) sconsigliati in fase acuta possono essere utili nelle forme moderate croniche (Swaroop, Current Therapy 2017). 7) Aminosalicilati Salicilazosulfapiridina o Sulfasalazina o Salazopirina Salazopyrin En cpr 500 mg. 2-4 cpr quattro volte al giorno, mantenimento 2 cpr ogni 12 ore Farmaco di scelta per le forme lievi e moderate, sia per indurre la remissione, sia per il mantenimento. È un profarmaco. La Mesalazina viene rilasciata dopo scissione batterica nel colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Costituito da Sulfapiridina e Acido aminosalicilico o M ­ esalazina; la prima, che funge solo da vettore, è responsabile della maggior parte degli effetti collaterali ma consente al secondo di attraversare integro gran parte del tubo digerente fin dove svolge la sua azione terapeutica.

396

42. Colite ulcerosa

Tab. 42.0.2

Farmaci per la colite ulcerosa (The Med. Letter-TG 10,7; 2013)

Severità della malattia Farmaci consigliati COLITE ULCEROSA Da lieve a moderata: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Severa: Induzione della remissione

Farmaci alternativi

Mesalazina 2,4-4 g/die PO Prednisone 40-60 mg/diePO Balsalazide 2,25 g 8 h PO Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Olsalazina 0,75-1,5 g/12h PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Sulfasalazina 4 g/die Sulfasalazina 1 g/die PO Mesalazina per via rettale: Infliximab 5mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) sosp rett 4 g/die per 3-6 sett supp 500 mg 12 h o 8 h supp 1000 mg/die Idrocortisone per via rettale: schiuma 10% 1 appl/die 12h per 2-3 sett Mesalazina 1,6.2,4 g una volta/die PO Azatioprina 2-3 mg/kg /die PO Balsalazide 3-6 g/die in dosi suddivise Mercaptopurina 1,5 mg/kg PO Olsalazina 500 mg/12 h PO Sulfasalazina 1 g/12 h PO Mesalazina per via rettale: Infliximab 5 mg/kg EV q8sett supp 500-1000 mg/die sosp rett 2-4 g/die Prednisone 40-60 mg/die PO Ciclosporina 2-4 mg/kg die EV Idrocortisone 300 mg EV Tacrolimus 0,05-0,2 mg/kg/die PO Metilprednisolone 60 mg/die EV in due dosi suddivise (livello minimo Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0. 2 e 6) bersaglio 5-15 ng/ml)1 Sulfasalazina 1 g PO die Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5 mg/kg EV q8sett

Sulfasalazina 1-2 g /12h PO

POUCHITE Induzione della remissione

Metronidazolo 250 mg/8h PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO

Mesalazina per via rettale: supp 500 mg/8h supp 1000 mg/die sosp rett 4 g/die per 3-6 sett

Mantenimento della remissione

Probiotici: VSL#3 6-18 cps/die PO

Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Infliximab 5 mg/kg EV q8sett

Mantenimento della remissione

1

Sono necessari ulteriori dati per determinare il dosaggio ottimale e la durata del trattamento.

Produce effetti antiinfiammatori, antibatterici, antiproliferativi e antiossidanti tramite l’inibizione dei leucotrieni e la riduzione dell’espressione dell’IL-1 e del TNF-α. Sembra che possa proteggere contro l’insorgenza del tumore al colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Le remissioni si ottengono nel 35-50% dei casi entro 2 settimane (The Med. Letter-14; 2018). Una terapia cronica di mantenimento è indicata se ci sono più di 3 recidive in un anno e mantiene la remissione nel 55-75% (The Med. Letter-14; 2018). Secondo alcuni, una terapia discontinua avrebbe la stessa efficacia di una terapia continua. Le forme che interessano il colon sinistro sono più sensibili. Perché il farmaco venga meglio tollerato è bene iniziare a bassi dosaggi e somministrarlo a stomaco pieno: 1 cps ai pasti. La risposta al trattamento si ha abitualmente in 4 settimane e in taluni casi anche 12. Nei pazienti con interessamento distale dell’intestino o che non tollerano il farmaco per os si potrà ricorrere a clisteri (3 g in 100 mL). Controindicata nei pazienti con deficit di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi o con allergia ai sulfamidici. Per i primi 3 mesi di trattamento sono utili dei controlli ematici ogni 2-4 settimane, poi ogni 3 mesi. Un precedente episodio di agranulocitosi, emolisi conclamata o epatite in corso di terapia con Salazopirina ne controindica il proseguimento. Per altri effetti collaterali si può sospendere la terapia per 5-7 gg e riprendere a dosaggi più bassi del 50%. L’associazione con ipoglicemizzanti orali, fenilbutazone e anticoagulanti orali può potenziare l’azione di questi. Riduce del 25% l’assorbimento della digitale. Interferisce con l’assorbimento dell’acido folico per cui occorre associarne 1 mg/die. Non associare altri antibiotici perché distruggono la flora intestinale e possono diminuirne l’efficacia. Nelle formulazioni

42. Colite ulcerosa

397

a rilascio ritardato con pellicola sensibile al pH, evitare l’associazione con gastroprotettori perché potrebbero sciogliere la pellicola in modo anticipato (The Med. Letter-14; 2018). Il farmaco sembra sicuro in gravidanza e durante l’allattamento. Sono disponibili preparazioni a base di sola Mesalazina o acido 5-aminosalicilico o a lenta liberazione con minori effetti collaterali (< 5%) ma uguale efficacia anche se più costose. Questi vanno riservati ai casi che non tollerano la Salazopirina o quando questa risulta inefficace. L’80% dei pazienti che non tollerano la Salazopirina tollerano la Mesalazina.  Mesalazina Asacol cpr 400-800 mg, supp 0,5-1 g, schiuma rettale 2-4 g, clismi 2-4 g rivestito di Eudragit S, libera il farmaco a un pH > 7 e quindi a livello dell’ileo terminale (15-30%) e del colon prossimale (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). È di prima scelta come mantenimento nelle remissioni (The Med. Letter-14; 2018) e nei pazienti neodiagnosticati con forma lieve-moderata (Swaroop, Current Therapy 2017). La formulazione a rilascio prolungato Mesavancol cpr 1200 mg offre il vantaggio di una monosomministrazione giornaliera. Dose: 1,5 g/die. Controindicato nei Fenilchetonurici. La Pentasa cpr 0,5-1 g, clismi 4 g/die, supposte 1g è un tipo di Mesalazina a lento rilascio rivestita di Eudragit L, libera il farmaco a un pH > 6 e quindi a livello del piccolo intestino e non raggiunge il colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). La dose è di 1 cpr/6h. I clisteri e le supposte sono utili nelle forme coinvolgenti il retto o il sigma (Bitton, Current Therapy 2003). Hanno la stessa efficacia dei clisteri a base di cortisonici. Una dose di 1,5 g/die ha la stessa efficacia di 3 g/die di Salazopirina ma minori effetti collaterali. La Balsalazide Balzide cps 750 mg, è un profarmaco. Dosaggio mantenimento: cps /8 h. 8) Antibiotici vengono usati, in casi selezionati il Metronidazolo, la Ciprofloxacina o la Rifaximina ma il loro uso non è approvato dalla FDA (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Sembrano efficaci nei casi di pouchite. 9) Cortisonici (vedi cap 13). Sono farmaci di provata efficacia, specie nelle fasi acute, per ottenere remissioni, con una percentuale di successo variabile dal 13% all’80% (Swaroop, Current Therapy 2017). Ma è bene riservare il loro impiego alle forme medio-gravi o ai casi che non rispondono ad altre terapie (Swaroop, Current Therapy 2017). Una terapia continuativa è sconsigliabile. Non è stato dimostrato un loro valore nel mantenere le remissioni (risultati positivi solo nel 30%) e non sono in grado di ridurre la frequenza delle recidive. Dopo 2 settimane di terapia il 50% dei pazienti è in remissione e il 40% è migliorato, dopo 3-5 settimane le percentuali salgono a 70% e 20% rispettivamente. Nei pazienti in remissione, dopo 6 settimane dall’inizio della terapia, va iniziata una progressiva riduzione del dosaggio fino all’interruzione dopo un ciclo di 3-4 mesi (The Med. Letter-14; 2018). Se durante una terapia di mantenimento con Salazopirina si verificasse una riacutizzazione della malattia è bene iniziare subito con alti dosaggi di cortisone (1 mg/Kg/ die di Prednisone) per 2-6 settimane o fino a ottenere remissione, passare quindi a 0,5 mg/Kg/die per 3-4 settimane e infine a dosaggi di mantenimento per 2-3 mesi. Se vengono richiesti dosaggi superiori a 0,2 mg/Kg/die di Prednisone per vari mesi è preferibile ricorrere alla colectomia. Nelle forme limitate al retto e sigma sono molto utili dei clisteri con 100 mg di idrocortisone da ripetere 2 volte/die o meglio nuovi cortisonici, dotati di minore assorbimento intestinale e quindi minori effetti collaterali, tipo Budesonide Entocir cps 3 mg (Swaroop, Current Therapy 2017), o Cortiment cps 9 mg; viene liberato a livello dell’ileo distale e del colon prossimale (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013); è stata approvata dalla FDA anche una formulazione a rilascio prolungato Uceris (non disponibile in Italia) (The Med. Letter-14; 2018), anche in formulazione in schiuma, per l’induzione della remissione nei pazienti con colite ulcerosa distale attiva da lieve a moderata, con un’estensione fino a 40 cm dal margine anale (The Med. Letter 2; 2016). Il “primo passaggio epatico” elimina il 90% del farmaco che ha un’affinità per i recettori 50-100 volte superiore a quella del Prednisone. Anche il Beclometasone ha un alto assorbimento mucoso e una biodisponibilità sistemica minima. I cortisonici somministrati per via rettale sono efficaci, i clisteri possono raggiungere la flessura splenica (The Med. Letter-14; 2018).

398

42. Colite ulcerosa

10) Immunosoppressori (vedi cap 13). Per essere efficaci possono richiedere fino a 6 mesi quindi sono impiegabili solo in terapie croniche (The Med. Letter-14; 2018). Riservati ai casi che non rispondono ai cortisonici (Ford, BMJ 346, f432; 2013) e nei quali l’intervento chirurgico è controindicato o indesiderato (Lichtenstein, Current Therapy 2006):  Azatioprina 2,5 mg/kg/die o 6-Mercaptopurina 1,5 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi. Entro 6 mesi dalla loro associazione ai cortisonici, il 30% dei pazienti è in remissione, il 30% è migliorato. Le recidive possono variare dal 45 all’80% dei pazienti, con possibili effetti collaterali quali mielosoppressione ed insorgenza di infezioni opportunistiche, reazioni di ipersensibilità, alterazioni della funzionalità epatica e pancreatiti (Ford, BMJ 346, f432; 2013).  Ciclosporina (vedi cap 13) iniziare con 2-4 mg/Kg/die in infusione in 4h e, in caso di risposta positiva, passare per os e aumentare a 5-7 mg/Kg/die (Swaroop, Current Therapy 2017). Anche se sono stati riferiti risultati incoraggianti nell’85% dei casi, viene riservata a quelli più gravi e refrattari ai cortisonici (The Med. Letter-14; 2018), rispetto ai quali ha un’azione più rapida ma meno efficace, impiegata quindi solo per brevi periodi e come «bridge» ad altre terapie.  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg. Utilizzato in alternativa alla Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013).  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg.Utile in associazione alla Ciclosporina o al Tacrolimus.  Il Metotrexato per via intramuscolare 15-25 mg/sett può essere utilizzato per indurre remissione nei pazienti non responsivi alle comuni terapie , anche se alcuni autori lo ritengono meno utile che nel Crohn (The Med. Letter-14; 2018). Una volta ottenuta la remissione, la dose di mantenimento è di 15 mg/sett. Controindicato in gravidanza. 11) Miscellanea Sotto studio l’acido eicosapentaenoico, gli acidi grassi a catena corta, lo Zileuton (vedi cap 35), le γ-globuline, gli anticorpi monoclonali, Eparine a basso PM, i patch di nicotina, l’aloe vera e gli acidi grassi a catena corta. I probiotici sembrano utili nel mantenimento delle remissioni nella pouchite dopo anastomosi ileoanale (The Med. Letter, 14; 2018).  L’Infliximab Remicade (vedi cap 43) approvato dalla FDA f ev 100 mg e Adalimumab Humira sono anticorpi monoclonali che inibiscono il TNF α e risultano efficaci nelle forme moderate e gravi. Consigliato quando le altre terapie non hanno funzionato. Per indurre la remissione, Infliximab alla dose 5 mg/Kg ripetute dopo 2 e 6 sett, per il mantenimento 5 mg/kg ogni 8 sett (Swaroop, Current Therapy 2017), mentre per Adalimumab 160 mg sc somministrati alla settimana 0,80 mg alla settimana 2 e poi 40 mg orni 2 settimane per il mantenimento (The Med. Letter,14; 2018). Approvato dalla FDA anche il Golimumab Simponi per l’induzione e il mantenimento della remissione in pazienti moderato-gravi che non hanno risposto o intolleranti o che necessitano di trattamento continuativo con corticosteroidi. Dose: 200 mg/sett iniziale seguita da 100 mg/sett e mantenimento 50 mg/4sett (Swaroop, Current Therapy 2017).  Anti a4 Natalizumab Tysabri,fl 300 mg, anticorpo monoclonale rivolto contro la subunità a4 delle integrine, bloccandone l’interazione e determinando una ridotta chemiotassi. Efficace nell’indurre e mantenere remissione di malattia alla dose di 300 mg ev ogni 4 sett (Rezapour, Current Therapy 2020). Altro farmaco appartenente a questa categoria è il Vedolizumab Entyvio fl 300 mg, dose 300 mg ev a 0, 2 e 6 sett per la remissione e ogni 8 sett per il mantenimento (Rezapour, Current Therapy 2020).  Tofacitinib Xeljanz cpr 5 mg è un inibitore delle Janus Kinasi (JAK) indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico. In uno studio ha indotto remissione nel 18% dei pazienti che avevano già sperimentato un inibitore del TNF, il 34% dei soggetti trattati con 5 mg di tofacitinib due volte al giorno e il 41% dei pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno erano in remissione a 52 settimane (The

399

42. Colite ulcerosa

Med. Letter-14; 2018) Gli effetti collaterali: infezione delle vie respiratorie superiori, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue, livelli elevati di colesterolo, rash, cefalea, linfocitopenia, neutropenia, bassi livelli di emoglobina, diarrea e herpes zoster (The Med. Letter-14; 2018). Potrebbe aumentare il rischio di coaguli di sangue nei polmoni e nelle vene profonde in pazienti che sono già ad alto rischio (EMA.europa.eu 2019). Si sono verificate infezioni gravi, talvolta fatali e casi di tubercolosi e altre infezioni opportunistiche. È necessario monitorare i linfociti al basale e poi ogni tre mesi, mentre i livelli dei neutrofili e dell’emoglobina al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e poi ogni tre mesi. Viene metabolizzato dal CYP3A4. I forti inibitori del CYP3A4, come la claritromicina possono aumentare le concentrazioni sieriche del tofacitinib. Anche i farmaci che sono al contempo inibitori moderati del CYP3A4 e forti inibitori del CYP2C19, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni sieriche del tofacitinib (The Med. Letter-14; 2018). In caso di assunzione concomitante, il dosaggio del tofacitinib deve essere ridotto. I forti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, riducono i livelli del tofacitinib, e deve essere evitato l’uso concomitante. Non deve essere impiegato con altri farmaci biologici o forti immunosoppressori come l’azatioprina. In alcuni studi a lungo termine si sono verificate neoplasie con maggior frequenza nei pazienti trattati (The Med. Letter-14; 2018).  Ozanimod Zeposia è il primo modulatore orale del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P) approvato da FDA per il trattamento degli adulti con colite ulcerosa in fase attiva da moderata a grave (The Med. Letter 19;2021). In Italia è disponibile per il solo uso negli adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Si è rivelato più efficace del placebo nell’induzione e nel mantenimento della remissione della colite ulcerosa in fase attiva da moderata a grave negli adulti con una risposta inadeguata o un’intolleranza ad altri farmaci. Sono stati segnalati ipertensione, riduzione dose-dipendente del FEV1 e della FVC, herpes zoster, edema maculare, edema periferico e tumori maligni come il melanoma. Negli studi clinici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità come l’orticaria, la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile ed è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT. I modulatori del recettore S1P possono aumentare il rischio di infezioni, tra cui l’encefalite da herpes simplex e la meningite da varicella zoster. Si sono verificate leucoencefalopatia multifocale progressiva e meningite criptococcica fatale. Il principale metabolita attivo circolante dell’ozanimod è un substrato del CYP2C8. La somministrazione concomitante di ozanimod e di forti inibitori del CYP2C8 o induttori del CYP2C8 deve essere evitata. (The Med. Letter 19;2021). I metaboliti attivi primari inibiscono le MAO-B in vitro. Gli inibitori delle MAO sono controindicati entro 14 giorni dall’interruzione del farmaco. L’uso concomitante di farmaci serotoninergici, compresi gli oppioidi o i noradrenergici con l’ozanimod potrebbe provocare una crisi ipertensiva e non è raccomandato (The Med. Letter 19;2021).

Forme cliniche

a) Lieve (4-6 defecazioni/die senza muco e sangue).  Limitata al retto (30% dei casi), Mesalazina 1 clistere/die e, in caso di mancata risposta, associare clisteri di Budesonide alla sera, fino alla remissione (< 3 defecazioni/die), quindi 1-2 clisteri alla settimana per 2-3 settimane. Il mantenimento si fa con Mesalazina per os o per clistere o supposte ed è più efficace dei cortisonici. Le recidive a un anno scendono dal 90% al 20%.  Estese a tutto il colon, iniziare con la sola Mesalazina per os e associare cortisonici, per clisteri o per via generale, se non si ottengono buoni risultati, dopo 3-4 settimane. Il mantenimento è sempre con la Mesalazina. b) Moderata (7-9 scariche/die associate a muco e sangue, anoressia, nausea, astenia), Mesalazina da sola per 2-3 settimane. Si hanno miglioramenti nel 50-75% dei casi in 3 settimane-3 mesi, se non si ottengono risultati associare cortisonici, per clisteri, per 2 settimane e, se non efficaci, per os o terapia immunosoppressiva (Azatioprina o Mercaptopurina). Valida opzione terapeutica è l’Infliximab 5 mg/Kg, 5 mg al tempo 0, 2 e 6 settimane. L’associazione con l’Azatioprina (2,5 mg/kg) ha dimostrato superiorità rispetto all’associazione con corticosteroidi o alla monoterapia (The Med. letter, 14; 2018).

400

42. Colite ulcerosa

c) Severa (> 10 scariche/die), si inizia con cortisonici ev e si continua con Mesalazina una volta ottenuti miglioramenti, in genere dopo 5-10 gg. Attenzione alle alterazioni idro-elettrolitiche. Nei casi refrattari si ricorre agli immunosoppressori e/o alla Ciclosporina che ottiene risultati positivi nel 75% dei casi in 7-10 gg. d) Rettocolite fulminante (5-10% dei casi) e Megacolon tossico (diametro del colon trasverso > 6 cm) (1-2% dei casi).  Nulla per bocca, sondino naso-gastrico in aspirazione, alimentazione parenterale, prevenire la disidratazione e i disturbi elettrolitici, in particolare quelli del K. Alimentazione parenterale totale (vedi cap 24).  Antibiotici, di solito Cefalosporine di III generazione o Metronidazolo + un Aminoglicoside.  Cortisonici, Desametasone 4 mg/6h o Idrocortisone 300-400 mg/die per 1020 gg. Nelle forme limitate al retto, 2-3 clisteri di Idrocortisone/die.  Ciclosporina da riservare ai casi refrattari.  Evitare gli anticolinergici e gli oppiacei.  Prendere in considerazione l’intervento chirurgico se non si risolve dopo 7-10 gg di Ciclosporina o 48-72h nelle forme fulminanti o nel megacolon tossico.  Posizione prona per 15-20 min ogni 2-3h per favorire la decompressione colica.  La Mesalazina può essere presa in considerazione solo dopo aver risolto l’episodio acuto. Nei casi refrattari si potrà impiegare l’Azatioprina o la Mercaptopurina. e) In gravidanza (vedi cap 43). Le pazienti trattate hanno meno complicanze fetali di quelle non trattate. Anche se alcuni Autori avevano evidenziato una teratogenicità della Salazopirina in animali, non è confermata sull’uomo. Una recente meta-analisi non ha evidenziato significative associazioni tra complicanze della gravidanza e assunzione di Salazopirina, mentre uno studio recente ha evidenziato un alto rischio di malformazioni neonatali in donne che assumevano Azatioprina nei primi mesi di gravidanza (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Pertanto, la terapia, anche in gravidanza, rimane invariata. Un 30% presenta un aggravamento e un 30% un miglioramento. I farmaci biologici passano la barriera placentare nel terzo trimestre della gravidanza, ma secondo molti autori si possono utilizzare alla dose minima efficace (Razapour,

Current Therapy 2020).

f) Prevenzione neoplastica (vedi cap 43). Controlli bioptici ogni 1-2 aa, da 8-10 aa dopo l’inizio della malattia, per un aumentato rischio di cancro del colon (Razapour, Current Therapy 2020), anche se, alcuni studi recenti suggeriscono un rischio di cancro del colon comparabile a quello della popolazione generale. Tab. 42.0.3 Complicanze:

della fase acuta:

perforazione emorragia massiva megacolon tossico (> 6 cm)

della fase cronica: fistolizzazioni cancerizzazione pseudopoliposi occlusion

1. INDICAZIONI CHIRURGICHE La chirurgia è richiesta nel 25% dei pazienti (Swaroop, Current Therapy 2017):  Rettocolite fulminante (vedi sopra).  Frequenti e gravi episodi di riacutizzazione e non tolleranza della terapia medica o richiesti > 15 mg/die di Prednisone in terapia cronica.  Presenza di complicanze come neoplasia colorettale.  Durata della malattia da più di 10 anni in soggetti ad alto rischio (esteso interessamento del colon, insorgenza della malattia nell’infanzia). In questi casi è consigliata una proctosigmoidoscopia ogni 6 mesi e una colonscopia ogni 12-18 mesi. Dopo 20 anni di malattia il rischio di cancro è del 10% ogni decennio. Possibile complicanza è la pouchite, che può presentarsi nel 30% dei casi. Di solito è caratterizzata da aumento delle scariche alvine, con urgenza o incontinenza fecale. Risponde a trattamento antibiotico (Metronidazolo e Ciprofloxacina) o a terapia con probiotici. Può diventare cronica nel 5% dei casi, e in questi casi l’unica opzione è l’ileostomia permanente (Ford, BMJ 346, f432; 2013).

MORBO DI CROHN

43

 Per approfondire The Med. Letter 14, 2018, Kalla, BMJ 349, g6670; 2014

Non esiste terapia che guarisca la maAspetti Clinici 43.0.1 lattia, quindi il trattamento è palliatiJAMA http://com4pub.com/qr/?id=331 vo ed è simile a quello della colite ulCDC http://com4pub.com/qr/?id=332 cerosa ma l’efficacia dei vari farmaci è diversa. Il trattamento deve essere il più a lungo possibile conservativo data l’alta incidenza di recidive dopo terapia chirurgica. Importante l’approccio multidisciplinare, comprensivo di valutazione nutrizionale e la correzione dello stile di vita, quali la cessazione del fumo di sigaretta, che può ridurre il rischio di recidiva del 65% (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Il trattamento di scelta è influenzato da diversi fattori quali l’induzione, il mantenimento di remissione di malattia, gli effetti collaterali e rischi a lungo termine e la risposta individuale (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Pazienti con un fenotipo severo di malattia dovrebbero essere candidati precocemente a una terapia combinata di immunosoppressori (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Trattamento delle fasi acute di malattia L’induzione della remissione richiede l’uso di immunosoppressori, quali cortisonici con successivo scalaggio. In caso di concomitante terapia con due immunomodulatori o in trattamento con anti Tumor Necrosing Factor, l’uso del cortisone va evitato (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). La fase acuta richiede, inoltre, trattamento sintomatologico per via della possibile diversa localizzazione di malattia. 1) Riposo a letto per tutta la fase acuta. 2) Dieta. Anche se non sono stati dimostrati fattori che determinano o aggravano la malattia, la dieta è utile nel ridurre i sintomi e l’infiammazione. Dovrà essere leggera, ipercalorica (3.000-3.500 cal/die), iperproteica e ipolipidica (40-60 g/die) in caso di steatorrea (utili i Trigliceridi a media catena facilmente assorbibili in assenza di lipasi), ricca di carboidrati e polivitaminici. Di particolare importanza le vitamine liposolubili, la B12 e l’acido folico, oltre al ferro, zinco, selenio, calcio (1,5 g/die) ed elettroliti. Le intolleranze sono 4 volte più frequenti che nella popolazione normale. Andranno evitati i cibi mal tollerati, cavolfiori, broccoli, asparagi, cavoli, cibi grassi, frutta stagionata, tè, caffè e bibite gassate, ma non è razionale togliere il latte a tutti. Nel caso di deficit dell’assorbimento, a seguito di ampie resezioni intestinali (> 100 cm), è utile ricorrere ad alimenti facilmente digeribili e con poche scorie. Sconsigliati i cibi ricchi di fibre nei casi con stenosi intestinali. Esistono diete già preparate. Nelle fasi acute della malattia, nelle riacutizzazioni e nella preparazione a interventi chirurgici, alcune linee guida consigliano l’alimentazione parenterale (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014) (vedi cap 24). In caso di steatorrea si verifica un aumentato assorbimento di ossalati e rischio di calcolosi renale da iperossaluria (vedi cap 55). Utili i supplementi dietetici. 3) Trattamento sintomatico della diarrea (vedi cap 40) con Loperamide, ma solo temporaneamente. Nei casi in cui sono responsabili i sali biliari, non assorbiti a livello dell’ileo terminale, perché malato o ­rimosso chirurgicamente, può risultare molto efficace la Colestiramina Questran 4 g/die (vedi cap 69). Nei casi di grave steatorrea è controindicata perché, se la parte malata o chirurgicamente rimossa è oltre 100 cm, la steatorrea può aggravarsi. Utili possono essere i preparati enteroprotetti.

402

43. Morbo di Crohn

4) Anticolinergici (vedi cap 4) in caso di dolori crampiformi. Da non impiegare in caso di attacchi severi, per il rischio di dilatazione tossica dell’intestino. 5) Aminosalicilati sono solo moderatamente più efficaci del placebo nell’indurre una remissione (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). I farmaci rilasciati nel colon non sono efficaci nel morbo di Crohn localizzato nell’ileo. Il preparato a lento rilascio Pentasa (vedi cap 42) risulta utile in caso di ileite alle dosi di 4 g/die (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 6) Cortisonici (vedi cap 13) (vedi cap 42). In grado di indurre remissione completa della fase acuta nel 40% dei casi (Razapour, Current Therapy 2020). Non appena la situazione è sotto controllo, entro 6-8 settimane, andranno prima ridotti e poi sospesi (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Efficaci nell’indurre la remissione ma non nel prevenire le recidive. Non utili in profilassi e terapia cronica (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). In alcuni casi, per controllare i sintomi, è necessaria una terapia cronica ed è da valutare se non sia preferibile la chirurgia. Le linee guida NICE raccomandano l’uso di Prednisolone 30-40 mg, oppure il Budesonide Entocir 3 mg/8h (vedi cap 42) per os, in una formulazione che si libera a livello dell’ileo terminale e del colon prossimale (Razapour, Current Therapy 2020), o per clisteri. Grazie alla bassa biodisponibilità sistemica (10-15%) e la rapida metabolizzazione epatica a opera del CYP450 è gravato di minori effetti collaterali (Razapour, Current Therapy 2020). Dosaggio in fase acuta 9 mg per os al mattino e come mantenimento 6 mg/die (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Consigliato se coinvolto l’ileo o il colon destro (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Non è ancora stata dimostrata l’utilità di un suo impiego cronico, ad es per un anno. In alternativa potrà essere impiegato il Prednisone iniziando con 0,5 mg/Kg/die, Desametasone 4 mg/6h o ACTH 40 U/8h per 10-15 gg riducendo poi i dosaggi (tenere sempre presente la possibilità di fistolizzazioni o di emorragie). L’ACTH non offre vantaggi rispetto ai cortisonici. Le recidive si hanno nel 75% dei casi entro un anno dalla sospensione. Il 30-50% dei pazienti trattati con cortisone diventano steroido-resistenti o steroido-dipendenti. Indicazioni:  manifestazioni sistemiche tipo  recidive dopo intervento febbre o perdita di peso  esteso interessamento  diarrea che non risponde a terapia,  riacutizzazioni malassorbimento  malattia limitata al tenue (le forme  subocclusioni coliche rispondono alla Salazopirina) Nelle forme interessanti il colon sinistro possono essere utili i clisteri. La durata media del trattamento è 3 mesi e il miglioramento si ha nel 70% dei casi dopo 3-7 settimane. Il loro impiego a lungo termine, come quello degli altri farmaci, non riduce l’incidenza delle recidive e delle riacutizzazioni. 7) Immunosoppressori (vedi cap 13) da riservare ai casi che non hanno tratto beneficio dalla precedente terapia e per terapie di mantenimento (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014).  L’Azatioprina e la Mercaptopurina, permettono di ridurre o sospendere i cortisonici nel 75% dei casi con guarigione delle fistole nel 30% dei casi. Le risposte si hanno dopo 2-6 talvolta 9 mesi. Le recidive a 3 anni vengono ridotte dal 60% al 25%. I fattori di rischio delle recidive anche sotto trattamento sono il sesso femminile, la giovane età e il tempo impiegato per la remissione > 6 mesi. Da continuare per 4 anni dopo aver ottenuto la remissione.  In alcuni casi refrattari ai precedenti trattamenti può risultare utile, nell’indurre e mantenere le remissioni, anche il Metotrexato alle dosi di

43. Morbo di Crohn

403

25 mg/sett come attacco e 15 mg im/sett come mantenimento nei casi steroide-dipendenti o steroide-resistenti (The Med. Letter14; 2018). Ottiene risposta in 6-12 settimane e va sospeso se non si ottiene risposta dopo 16 settimane (Bitton, Current Therapy 2003).  Nei casi refrattari tipo fistole o colite severa refrattaria ai cortisonici si potrà impiegare la Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 2-4 mg/Kg/ die ev e ottenuta risposta 6-8 mg/Kg/die per os. Ha una risposta più rapida, settimane anziché mesi, con alta percentuale di recidive alla sospensione. Non è utile in terapia cronica. 8) Anti-TNF α (vedi cap 74 par 1)  L’Infliximab Remicade f ev 100 mg inibisce il fattore di necrosi tissutale α approvato dalla FDA per il trattamento delle forme gravi e refrattarie e fistole per ottenere un miglioramento rapido in attesa che altre terapie associate abbiano effetto (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Utile nell’indurre e mantenere le remissioni, miglioramenti nell’80% dei casi e remissioni nel 24%, specie se usato precocemente (approccio “top-down”) (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Dosaggio: 5 mg/Kg ev in 2 ore, ripetibile 2 volte dopo 2 e 6 settimane. Mantenimento 5-10 mg/ Kg/8sett anche per trattamenti protratti oltre un anno (The Med. Letter, 1432; 2014). In genere è ben tollerato, può provocare cefalea (23%), nausea, vomito, dolori addominali, febbre, orticaria e ipotensione. È ­controindicato in gravidanza. Le recidive entro 3 mesi sono frequenti. Deve essere impiegato solo da personale esperto. La risposta abitualmente è rapida (entro 2-4 settimane) ma per una terapia cronica ci sono varie problematiche: sembra perdere efficacia con il tempo, sono state descritte delle malattie da siero per trattamenti intermittenti, è costoso, può avere effetti collaterali tra i quali forse favorire la TBC (escludere che vi sia una TBC in fase attiva o latente), demielinizzazioni, LES e linfomi (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Entro un anno dalla sospensione si ha recidiva nell’80% dei casi. Lo sviluppo di anticorpi verso l’Infliximab (40%) aumenta i rischi dell’infusione e diminuisce l’efficacia (Peppercorn, Current Therapy 2009). Una terapia immunosoppressiva associata diminuisce la produzione di anticorpi. Le percentuali di risposta deControindicazioni agli Anti-TNF α gli altri anti-TNF α sono Tab. 43.0.1 (Cummings, BMJ 336, 1062; 2008) apparentemente paragonabili a quelle dell’Infliximab Sepsi (The Med. Letter 14,2018) Tubercolosi anche se la loro struttura è Neurite ottica demielinizzante diversa (The Med. Letter, Reazioni infusionali 1432; 2014). entrambi si Tumori sono però dimostrati efficaci in caso di refrattarietà all’Infliximab (The Med. Letter, 1432; 2014).  Certolizumab Cimzia f sc 200 mg/mL. Dose 400 mg ripetibili dopo 2 e 4 sett e poi 200-400 ogni 4 settimane (The Med. Letter, 14, 2018) (vedi cap 74 par 1).  Adalimumab Humira f sc 40 mg, anticorpo umanizzato anti-TNF (vedi cap 74 par 1), 80-160 mg più una seconda dose di 40-80 mg dopo 2 sett e poi 40 mg ogni 2 settimane dalla 4ª settimana (The Med. Letter, 14,2018). 9) Anticorpi monoclonali  Natalizumab Tysabri Antagonista dei recettori integrinici in particolare della Glicoproteina α4 integrin, che si trova sulla superficie dei linfociti e monociti e giocherebbe un importante ruolo nella genesi della malattia (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento sia di avvio che di mantenimento dei casi

404

43. Morbo di Crohn

moderato-gravi (The Med. Letter,14; 2018). Dosaggio 300 mg ev in 60 min/mese (The Med. Letter 1285; 2008). Efficacia modesta, valutare benefici e rischi, specie di leucoencefalopatia (The Med. Letter, 14; 2018). Impiegato anche nella terapia della sclerosi multipla (vedi cap 84).  Vedolizumab Entyvio fl 300 mg. Antagonista del recettore per l’integrina. Approvato dalla FDA per il trattamento dei casi moderatogravi in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno presentato perdita di efficacia o che sono risultati intolleranti al trattamento standard (The Med. Letter 14; 2018). Dosaggio 300 mg ev, alle settimane 0,2 e 6, poi ogni 8 settimane. Effetti collaterali: rischio infettivo, aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi.  Ustekinumab Stelara fl o sir 45-90 mg/0,5-1 ml. Antagonista delle interleuchine umane (IL)-12 e -23. Approvato per il trattamento della malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva negli adulti intolleranti o la cui malattia non ha risposto al trattamento con immunomodulatori o corticosteroidi, o con un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF). Era stato approvato in precedenza per il trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica (The Med. Letter 4; 2017). Dose di induzione per via endovenosa: 260 mg in pazienti di peso <55 kg, 390 mg se peso tra 55 e 85 kg e di 520 mg se >85 kg. Dose di mantenimento per via sottocutanea: 90 mg ogni 8 settimane. Effetti collaterali: vomito, eritema nel sito di iniezione, prurito, rinofaringite, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie e candidosi vulvovaginale con la terapia di mantenimento. L’Ustekinumab è stato associato a infezioni gravi, compresa la tubercolosi; prima di iniziare la terapia con il farmaco è consigliato lo screening per la tubercolosi (The Med. Letter 14, 2018).  Promettente l’impiego di anticorpi monoclonali verso l’Interleuchina 11, 12 e 23 (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 10) Antibiotici, in alternativa alla Salazopirina, nelle forme lievi ma con opinioni contrastanti sulla loro efficacia. È stato impiegato il Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) attivo anche sui germi anaerobi. Gli effetti si vedono entro un mese. Dosaggio: 250 mg/6-8h per 4-6 mesi. I risultati ottenuti sono stati particolarmente soddisfacenti nelle forme lievi o moderate che non rispondono o non tollerano la Salazopirina, nelle localizzazioni a livello colico e perianale ma non ileale. Utili soprattutto in caso di fistole (The Med. Letter, 14;2018). Limitata l’efficacia nella profilassi e nel mantenere le remissioni (The Med. Letter,14;2018). Spesso permette una diminuzione dei dosaggi dei cortisonici.Altri antibiotici impiegati Vancomicina, Tobramicina, Rifamixina e Ciprofloxacina, quest’ultima particolarmente utile se associata al Metronidazolo (Peppercorn, Current Therapy 2009). 11) Psicoterapia non ha un ruolo così essenziale come nella colite ulcerosa. I disturbi psicologici sarebbero secondari alla malattia. 12) Miscellanea. Sotto studio l’Interferon, Tacrolimus, l’Interleuchina 12 e 23, l’aferesi di linfociti T, gli antiossidanti, la Capsaicina, i probiotici, l’aloe vera, gli acidi grassi a catena corta, bloccanti dei linfociti T come il Visilizumab, il Somatotropo, il Sargramostim, la Talidomide, l’Etanercept per l’azione di blocco della produzione dei fattori di necrosi tissutale (Peppercorn, Current Therapy 2009) (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 13) Terapia chirurgica. A differenza della colite ulcerosa non è curativa e va limitata alle aree interessate. La percentuale di recidive è elevata, 20% entro 1 anno, 50% a 5 anni e 75% a 15 anni, è quindi indicata solo nel caso in cui la terapia medica fallisse o quando sono richieste alte dosi di cortisonici (> 15 mg/die di Prednisone) o in caso di complicanze, quali

405

43. Morbo di Crohn

occlusioni (50%) che non si risolvono con sonde nasogastriche o intestinali, perforazioni, fistole, ascessi, sanguinamenti e ritardo della crescita nei bambini. Oltre il 50% dei pazienti nel corso della malattia richiede una resezione e il 30% due. L’asportazione è preferibile, secondo alcuni Autori, al bypass, per il minor rischio di recidive e cancro. In genere si somministra un farmaco ad azione rapida per un breve periodo, come cortisonici o anti TNF-alfa, per ottenere un rapido controllo della malattia con attenuazione dei sintomi. Successivamente, per il mantenimento, si somministrerà Tiopurine o Metotrexato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Dimostrata l’efficacia dell’associazione di terapie anziché la monoterapia. Indicazioni alla modifica dello schema terapeutico sono: la mancata risposta, la perdita di risposta, l’insufficiente efficacia, l’intolleranza agli effetti collaterali (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Prima di modificare il protocollo terapeutico, modificando dosi o intervalli di somministrazione, trattare le eventuali complicanze di malattia o concomitanti infezioni (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Non vi sono dati sulla durata del trattamento, che andrà protratto a lungo (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).

Sintesi del trattamento

Forme lievi o moderate. Salazopirina (le localizzazioni coliche rispondono in modo più soddisfacente). In alternativa si potranno impiegare i cortisonici. Se al cortisonico viene associata la Salazopirina non aumentano le percentuali di successo. Impiegabili anche gli ­antibiotici.  Forme severe (> 6 scariche/die, calo di peso, febbre, anoressia, dolori addominali). È preferibile il ricovero ospedaliero, mettere a riposo l’intestino (alimentazione parenterale) e somministrare cortisonici a dosaggi pieni ev (Prednisone 1 mg/Kg/die). In alternativa utili gli anticorpi monoclonali o in casi selezionati il Metotrexato. Ottenuta la remissione si continuerà con immunosoppressori e anticorpi monoclonali. Utilizzabili per il mantenimento anche gli inibitori del TNF per ridurre la steroido-dipendenza e per promuovere la guarigione della mucosa intestinale e a scopo profilattico dopo intervento chirurgico per prevenire una recidiva della malattia (The Med. Letter, 14; 2018). L’associazione con un farmaco immunomodulante come l’Azatioprina o la 6-Mercaptopurina può essere più efficace rispetto alla monoterapia dei singoli (The Med. Letter,14; 2018). La durata in caso di remissione non è chiara, c’è chi propone di sospendere dopo 2 anni di remissione clinica ed endoscopica o 4 anni di remissione clinica ma non ci sono evidenze su questo (The Med. Letter, 1432; 2014).  La terapia è la stessa anche in gravidanza, ad eccezione del Metronidazolo durante il primo trimestre, e del Metotrexato. L’uso dei farmaci, quali steroidi, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Salazopirina, Ciclosporina e Infliximab e Metronidazolo dopo il 1° trimestre, va comunque sempre ben ponderato (Peppercorn, Current Therapy 2009). I farmaci da evitare durante l’allattamento sono: Olsalazina, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Metotrexato, Ciclosporina e Infliximab.  Ileite e colon prossimale. Cortisonici: Budesonide 9 mg/die per os. Una volta ottenuta remissione si continua cronicamente con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).  Colite. Salazopirina o Mesalazina. Nei casi refrattari si impiegheranno i cortisonici. Mantenimento con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Nelle forme distali sono utili i clisteri.  Prevenzione neoplastica. Uno stretto follow-up bioptico ogni 1-2 anni in base al tempo della diagnosi, > 8aa dall’inizio della malattia, 

406

43. Morbo di Crohn

a­ nche se le neoplasie ileali sono più difficili da rilevare (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Il rischio di cancro del colon è aumentato solo se il colon viene interessato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Tab. 43.0.2            Farmaci per il Morbo di Crohn (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) Severità della malattia

Farmaci consigliati

Farmaci alternativi

MORBO DI CROHN Da lieve a moderato: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Da moderata a severa: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Budesonide 9 mg/die PO Metronidazolo 10-20 mg/kg in dosi Mesalazina 2,4-4 g/die PO in più dosi suddivise PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Rifaximina 800 mg/12 h PO Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO

Budesonide 6 mg/die PO Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM

Prednisone 40-60 mg/die PO Metilprednisolone 60 mg/die EV Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6)

Adalimumab 160 mg SC alla settimana 0, quindi 80 mg SC alla settimana 2 Certolizumab pegol 400 mg SC (alle sett 0,2 e 4) Metotrexato 25 mg/die IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett

Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett

Adalimumab 40 mg SC ogni sett o a sett alterne Certolizumab pegol 400 mg SC q4 sett Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett

MALATTIA PERIANALE CON FISTOLE Induzione della remissione

Metronidazolo 500 mg/8h PO ± Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO

Mantenimento della remissione

Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett

Metotrexato 15-25 mg IM una volta/sett

44

EPATITI VIRALI 1. PREVENZIONE Epatite A

Aspetti Clinici 44.1.1 1) Norme igieniche. Isolare il paziente fino a 14 gg dopo l’insorgenza JAMA http://com4pub.com/qr/?id=333 dell’ittero. Impiegare utensili e piatti CDC http://com4pub.com/qr/?id=334 «disposable». Viene trasmessa con il cibo, acqua, pesci in conchiglia e pratiche sessuali oro-anali. Può essere trasmessa anche con il sangue, ma in percentuale inferiore all’1%. Dovuta a un Picornavirus a RNA termolabile scoperto nel ’70. L’infezione dà un’immunità per tutta la vita. Non cronicizza ma 1/10.000 evolve in epatite fulminante. 2) Gammaglobuline (vedi cap 18). Vengono somministrate dopo il contagio in pazienti ad alto rischio: donne in gravidanza e familiari di un soggetto affetto da epatite, viaggiatori, bambini < 1 aa (Chary, Current Therapy 2010). La somministrazione va fatta prima possibile, entro 2 settimane dall’esposizione, hanno efficacia nel 80-90% dei casi. Dopo 2 sett comunque possono ridurre i sintomi. Controindicate prima di 2 sett o 3 mesi o prima dei vaccini, come quelli per il morbillo, parotide, rosolia e varicella (Chary, Current Therapy 2010). Somministrabile contemporaneamente al vaccino dell’Epatite A ma in sito diverso (Chary, Current Therapy 2010). Per i viaggiatori nelle zone endemiche, dosaggio: 0,02 mL/Kg IM se l’esposizione è < 3 mesi se > 3 mesi 0,06 mL/Kg. 3) Disponibili 2 vaccini con virus cresciuto in cellule diploidi umane e inattivato con formaldeide, Havrix e Vaqta. Si prevede una protezione, dopo 4 settimane, per circa almeno 6-8 anni ma forse >20 nel 96-100 % dei casi. Si impiega ≥ 1 anno di età e si somministrano nel deltoide in 2 dosi a distanza di 6 e 18 mesi (Chary, Current Therapy 2010). Dose 25 U tra 2 e 18 anni e 50 U > 18 per il Vaqta. Non è nota l’efficacia se somministrato dopo il contagio. Indicazioni: viaggiatori in zone endemiche, soggetti esposti professionalmente, emofilici, tossicodipendenti, omosessuali, epatite cronica B o C, epatopatie croniche (Garber, Current Therapy 2017). Effetti collaterali: minimi. Disponibile un vaccino associato per epatite A e B: Twinrix. da ripetere dopo 1 e 6 mesi e utilizzabile > 18 anni. Epatite B Aspetti Clinici 44.1.2 1) Norme igieniche. Evitare rasoi o spazzolini infetti, usare il preservativo JAMA http://com4pub.com/qr/?id=335 CDC http://com4pub.com/qr/?id=336 ecc. Non è richiesto isolamento. La trasmissione attraverso le trasfusioni è stata quasi completamente eliminata. Il rischio da trasfusione è > 1/60.000. Dovuta a un Hepadnavirus termolabile. Ha un alto rischio di epatite fulminante, nel bambino cronicizza e nell’adulto no. 2) Gammaglobuline aspecifiche. Sono meno efficaci di quelle specifiche, sono quindi indicate quando le specifiche non sono disponibili.

3) Gammaglobuline umane specifiche, Uman-big (vedi cap 18). Vengono impiegate alle dosi di 0,06 mL/Kg im entro 24-48h, massimo 1 settimana, dal contagio e da ripetere dopo un mese. Indicazioni: oltre i soggetti venuti a contatto con sangue HBs Ag+, i neonati di madri che hanno sviluppato un’epatite B nel terzo trimestre di gravidanza hanno un rischio di contrarre

408

44. Epatiti virali

la malattia dell’80% (con 30% di cronicizzazione) riducibile con l’immunizzazione attiva e passiva al 5-10%. In questi casi si somministra una dose di 0,5 mL entro le prime 12h di vita che viene ripetuta a 3 mesi. Efficacia: nel primo caso 70%, nel secondo 80%, se si associa il vaccino l’efficacia aumenta del 10%. Nel caso venga associata la vaccinazione questa va fatta in sede diversa. In caso di esposizione al contagio di soggetti già vaccinati trattare solo se la concentrazione anticorpale non è protettiva (< 10 UI/mL). Effetti collaterali: nausea, febbre, cefalea, reazioni allergiche. In teoria potrebbero provocare, in pazienti HBs Ag+, una malattia da immunocomplessi ma, in pratica, non è stata mai riscontrata. 4) Vaccinazione Controindicata, per cautela, nelle epatiti in evoluzione, nel diabete insulinodipendente, nell’ipersensibilità ai componenti del vaccino. Dall’1 gennaio 1992 la vaccinazione per l’Epatite B è diventata obbligatoria per tutti i neonati (vedi cap 18). Ulteriori indicazioni al vaccino sono la provenienza da regioni endemiche, tossicodipendenti, omosessuali, immunodepressi, emodializzati, gravidanza, ricontro di elevati valori di transaminasi (Garber, Current Therapy 2017). Livelli anticorpali protettivi (> 10 mIU/mL) si hanno nel 70% dopo la seconda dose e nel 95% dopo la terza. Prodotto con DNA ricombinante monoantigenico (S) Engerix B, è sicuro ed efficace, si somministra in dosi da 10μg(1 mL), metà dose se sotto i 10 anni, da ripetere dopo 1 e 6 mesi (Chary, Current Therapy 2010). Una protezione adeguata si ottiene dopo 6 mesi, la durata dell’efficacia sicuramente per 10 anni ma forse anche per tutta la vita. La somministrazione viene fatta nella zona deltoidea e non nei glutei per il pericolo che si depositi nel grasso. Effetti collaterali: dolenzìa in sede di inoculazione (15%), febbricola (25%), più raramente cefalea, malessere, astenia, vertigini, artralgie e disturbi intestinali. Disponibile in associazione a quello dell’epatite A (Twinrix). Un nuovo vaccino triantigenico (S, pre-S1 e pre S-2) ricombinante Hepacare (non in commercio in Italia) sembra più efficace del monoantigenico. Tab. 44.1.1         Parametri sierologici HBV Epatite acuta Immunità acquisita Epatite cronica Vaccinazione

HBsAg ± + -

AntiHBs + +

HBeAg + ± -

AntiHBe + ± -

Anti HBC HBVdna IgM + IgG IgG + -

Epatite C L’incubazione è di 2-12 sett. Il virus C è il responsabile di oltre l’80% delle epatiti post-trasfusionali. Trasmissione prevalentemente per via parenterale, raramente per via sessuale, altre vie di trasmissione possono essere tatuaggi, specialmente se fatti in carcere e l’uso di cocaina intranasale (Jain, Current Therapy 2009). La trasmissione al momento del parto da una madre infetta è del 5%, non ancora disponibili strategie di prevenzione. La grande mutabilità del virus rende difficile la produzione di un vaccino. È dovuta a un Hepacivirus termolabile. La presenza di anticorpi anti HCV non è affidabile per una diagnosi di infezione acuta, la ricerca dell’HCV RNA tramite trascrittasi inversa e PCR andrebbe fatta in caso di sospetta infezione acuta (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Tab. 44.1.2       Parametri sierologici HCV epatite acuta epatite cronica infezione pregressa

anti HCV + + +

HCV RNA + + -

409

44. Epatiti virali

1) Le norme igieniche rappresentano il presidio più importante (vedi epatite B). Non è richiesto isolamento. 2) γ globuline efficacia non dimostrata Vaccino non disponibile. In caso di puntura con ago infetto può essere somministrata la prima dose di γ globuline entro massimo 2 settimane e la seconda dopo 1 mese. 3) Evolve in epatite cronica in oltre l’80% dei casi (60% epatite cronica attiva). Epatite D Finora l’agente δ è stato identificato solo in corso di epatite B in presenza di HBsAg, perché per replicarsi richiede il genoma del virus dell’epatite B. Viene trasmessa per via parenterale o sessuale. La profilassi coincide con la profilassi dell’epatite B alla quale è strettamente legata. (Garber, Current Therapy 2017). Tab. 44.1.3 EPATITE Virus Incubazione gg Trasmissione: oro-fecale percutaneo altre Cronicizzazione portatore ep. cronica ep. fulminante vaccinazione disponibile

Confronto fra le varie forme di epatite virale (Jain, Current Therapy 2009) A

B

C

D

E

G

RNA 15-50

DNA 45-160

RNA 15-160

RNA 15-160

RNA 15-60

RNA 15-160

+++ -

+++ -

+++ ++

? +++ ++

+++ ? ++

+++ ??

No No 0,1% sì

10% 5% < 1% sì

50-60% 50-60% <5% no

Sì No No fino 70% No ? fino 17% 10-20%* ? no sperimentale no

* in donne gravide

Epatite E

 Per approfondire Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012

Viene trasmessa per via orofecale tramite la contaminazione delle acque. Si presenta con epidemie nei Paesi in via di sviluppo, con una mortalità fino al 4%. I ceppi più frequenti sono HEV1 in Asia, HEV2 in Africa e Messico e HEV4 in Cina (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Per ragioni sconosciute determina una mortalità del 25% in gravidanza e del 10% <2aa (Takyar, Current Therapy 2020). Ha un periodo di incubazione di 3-8 settimane, una breve fase prodromica e una fase sintomatica con ittero che dura da alcuni gg ad alcune settimane (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). È autolimitante in 1-6 sett e non ci sono cronicizzazioni o portatori cronici per il tipo 1 e 2, ma può capitare per il tipo 3 nel post trapianto o in caso di sieropositività all’HIV (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Può dare vari tipi di complicanze tra cui artriti, pancreatiti, anemia aplastica, sindrome di Guillain Barré e meningoencefaliti (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Non esiste terapia se non di supporto (Garber, Current Therapy 2017). In alcuni casi selezionati si può utilizzare Ribavirina 600-800 mg/die per 12 settimane, con una percentuale di successo in 2/3 dei casi di infezione cronica. L’uso della Ribavirina non è tuttavia ancora approvato per l’epatite E (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). La mortalità di solito è causata da insufficienza epatica acuta o subacuta in pazienti con patologie epatiche preesistenti (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). I fattori di rischio più frequenti sono consumo di alcool e di carne di maiale, in particolare per l’HEV3. Possibile una reinfezione, spesso più lieve o asintomatica (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Utile una profilassi igienica, i cibi vanno cotti e l’acqua va bollita. Approvato in Cina il vaccino HEV239.

410

44. Epatiti virali

Epatite G Può esistere da sola o associata alla A e B nel 15% dei casi. Simile alla C. È autolimitante. Non sembra determinare cronicizzazione. È riscontrabile nell’1,5% dei donatori, nel 50% dei tossicodipendenti, nel 30% degli emodializzati, nel 20% degli emofilici e nel 15% dei pazienti con epatite B o C ma non sembra causare importanti malattie epatiche o interferire con la terapia antivirale in caso di Epatite B o C. Sembra aumentare la sopravvivenza in pazienti HIV positivi. Epatite TT e Sen-V ll loro ruolo come agenti causali e la prognosi sono ancora sotto studio.

2. TERAPIA DI SUPPORTO Il ricovero è da riservare ai pazienti a rischio. È essenzialmente la stessa per le varie forme. Praticamente tutte le epatiti A e E, il 90% delle B e il 50-75% delle C hanno un decorso autolimitante. La mortalità è < 1% fatta eccezione per la D che può raggiungere il 5% e la E in gravidanza che può raggiungere il 10-20%. L’85% dei pazienti ospedalizzati e il 95% dei non ospedalizzati guarisce in 3 mesi. Nessuna terapia farmacologica ha ridotto la durata o la severità dell’epatite acuta o ne ha prevenuto le complicanze. 1) Dieta 3.000 cal/die con 100-125 grammi di proteine (dosi maggiori non offrono vantaggi). Restrizione dei grassi a 50-60 grammi/die con aumento degli zuccheri (tale dieta è preferita dal paziente anoressico) 4 g/Kg/die. In sintesi: ipercalorica, iperproteica, iperglicidica, ipolipidica. Nel caso sia presente nausea, vomito o anoressia si potrà ricorrere alla somministrazione di Metoclopramide (Plasil) (vedi cap 47 par 2). Polivitaminici e in particolare la vitamina K (10 mg/die im) se c’è ipoprotrombinemia. Astensione assoluta dall’alcool per 3-4 mesi o fino a completa risoluzione clinica e biochimica. Importante garantire un adeguato bilancio idrico, per cui potrebbe essere necessario somministrare fluidi ev (Garber, Current Therapy 2017). 2) Riposo finché la bilirubinemia non è scesa al di sotto di 2 mg/100 mL e le transaminasi sotto 100 U, anche se l’efficacia non è certa. Sicuramente utile finché la sintomatologia è importante, non deve essere assoluto e prolungato. La convalescenza deve essere circa il doppio del periodo di malattia. Evitare gli sforzi. Prima di tornare al lavoro il paziente deve essere asintomatico e con normali valori di bilirubina e transaminasi. In caso di epatite B astenersi da attività sessuali finché l’AgHbe non è scomparso. 3) Cortisonici (vedi cap 13) sono controindicati nelle forme non complicate. Aumentano l’appetito, fanno sentire meglio il paziente, abbassano la bilirubinemia e il livello delle transaminasi, ma aumentano le percentuali di cronicizzazioni, quindi abitualmente non utili. Possono essere impiegati nelle forme colostatiche. Prednisone 0,5 mg/Kg/die inizialmente, quindi dosaggi ridotti fino alla sospensione in meno di un mese. 4) Non è necessario sospendere eventuali terapie estrogeniche (es pillola). Tenere sotto controllo il paziente in terapia con antiepilettici, ipoglicemizzanti, antidepressivi e anticoagulanti. 5) Non è disponibile una terapia antivirale per l’Epatite A. Non disponiamo di nessun trattamento specifico per la fase acuta dell’Epatite B. Dato che nel 20% dei pazienti con Epatite C il virus viene eliminato senza terapia è opportuno riservare il trattamento ai pazienti che dopo 12 sett presentano un’infezione persistente. L’eliminazione è più probabile se il paziente è sintomatico, 25-50%, rispetto a essere asintomatico, 10-15% (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). La durata della terapia nell’epatite acuta con i­ nterferon α2b pegilato dovrebbe essere 12 sett per i responders e 24 sett in caso di recidiva o mancata risposta o in caso di infezione con genotipo 1 dove può essere considerata anche la combinazione con Ribavirina.

411

44. Epatiti virali

3. EPATITI FULMINANTI E INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA È più frequente in caso di epatite B (75% dei casi), C e δ, che non in corso di epatite A. La mortalità, senza trapianto, è del 60-80% ed è dovuta a encefalopatia o emorragie o insufficienza renale.  Non esiste una terapia specifica. Importante è la terapia di sostegno in attesa della rigenerazione epatica. Terapia delle complicanze: edema cerebrale (vedi cap 78), ipoglicemia (vedi cap 67), emorragia intestinale (vedi cap 41), insufficienza respiratoria (vedi cap 36), shock cardiogeno (vedi cap 28), insufficienza renale acuta (vedi cap 53), CID (vedi cap 51), alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22), encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2).  Non è indicata una terapia antibiotica profilattica, mentre è utile una profilassi con antistaminici H2 per le emorragie intestinali.  Cortisonici, anche a dosaggi molto elevati, non sono utili, quindi non sono raccomandati.  Tentativi eroici sono stati fatti con exanguino trasfusioni, ipotermia, plasmaferesi con membrane di poliacrilonitrile, Interferon, ma con risultati deludenti. Recentemente utilizzato un tipo di dialisi MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System) .  Trapianto di fegato (vedi cap 45 par 3) con sopravvivenza a un anno dell’80%. Epatite acuta di eziologia sconosciuta

 Per approfondire https://www.who.int/emergencies/disease-outbreaknews/item/acute-hepatitis-of-unknown-aetiology---the-united-kingdom-of-greatbritain-and-northern-ireland

Fino ad aprile 2022, casi segnalati da 11 paesi nella regione europea dell’OMS. I casi hanno un’età compresa tra 1 mese e 16 anni e circa il 10% dei casi hanno richiesto un trapianto di fegato. Frequente il dolore addominale, diarrea e vomito che hanno preceduto la presentazione con epatite acuta grave e livelli aumentati di enzimi epatici e ittero. La maggior parte dei casi non aveva la febbre. I virus comuni che causano l’epatite virale acuta non sono stati rilevati in nessuno di questi casi. L’adenovirus è stato rilevato in almeno 74 casi e 18 sono stati identificati come tipo F 41 e SARS-CoV-2 è stato identificato in 20 casi di quelli testati. Inoltre, 19 sono stati rilevati con una coinfezione da SARS-CoV-2 e adenovirus. Il Regno Unito, dove fino ad oggi è stata segnalata la maggior parte dei casi, ha recentemente osservato un aumento significativo delle infezioni da adenovirus nella comunità in particolare rilevate nei campioni fecali nei bambini. Tuttavia, a causa del miglioramento dei test di laboratorio per l’adenovirus questi risultati potrtebbero essere il risultato di un bias.

4. EPATITI CRONICHE Solo le Epatiti B, C e D possono provocare l’Epatite cronica, che consiste in un’infiammazione cronica (> 6 mesi) necrotizzante. Tab. 44.4.1     Prognosi delle varie forme di epatite virale Epatite

Guarigione

Mortalità

Cronicizzazione

A B C

99,9% 80-85% oltre 25%

0,1% 1-5% 1-3%

Mai 5-10% 70-80%

Epatite cronica persistente

 Non è richiesta terapia.  Periodico controllo della funziona Dieta e astinenza dall’alcool. lità epatica per il pericolo di passag Evitare farmaci epatotossici. gio alla forma attiva.

412

44. Epatiti virali

Epatite cronica B

Il virus dell’epatite B è la principale causa di epatiti acute e croniche, di cirrosi e di carcinoma epatocellulare. Il virus dell’epatite B è 100 volte più infettivo dell’HIV e 8-10 volte più dell’HCV. Nel Mondo vi sono oltre 350 milioni di malati cronici ma in riduzione grazie alla vaccinazione (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). La terapia raramente eradica il virus però ne riduce la replicazione e la progressione in fibrosi. Il 90-95% dei neonati e degli immunodepressi e il 20-30% dei bambini progrediscono in epatite cronica contro il 6% degli adulti immunocompetenti (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Il rischio di cirrosi in questi casi è del 40% in 10-30 anni. Fattori di rischio per cronicizzazione: età e stato immunitario. Il 50% dei pazienti con Epatite B e cirrosi muore entro 5 anni dall’inizio dei sintomi. Prevenzione: Evitare la trasmissione da persone malate, mediante implementazione dello screening sulle donazioni di sangue e protezione da comportamenti a rischio. Dal 1981 disponibile il vaccino contro l’HBV. Trattamento specifico: Le indicazioni a iniziare la terapia sono nei pazienti >30 anni HBeAg positività con HBV DNA > 20.000 copie/mL ed elevate ALT > di 2 volte il limite alto dei valori normali e nei pazienti <30 anni con livelli di HBV DNA >2.000 IU/mL e alterazioni delle transaminasi in presenza di evidenza di infiammazione necrotica o fibrosi alla biopsia epatica e in pazienti con cirrosi in presenza di HBV DNA (Takyar, Current Therapy 2020). Divesi sono gli approcci terapeutici per la terapia dell’HBV (Garber, Current Therapy 2017):  terapia con inferferoni: Interferone pegilato α-2a e Interferone α-2b  analoghi nucleosidici: Lamivudina, Telbivudina, Entecavir.  analoghi nucleotidici: Adefovir e Tenofovir. Tab. 44.4.2

Fattori predittivi per una risposta positiva alla terapia (Zimmerman, Current Therapy 2004)

sieronegatività per infezione HIV  storia di epatite acuta sintomatica presenza di segni bioptici di epatite  infezione cronica di durata inferiore cronica attiva a 2 mesi  alto livello di transaminasi > 100 U/L  sesso femminile  basso livello del DNA virale  eterosessuali (HBV-DNA) nel siero (< 200 pico/mL)  età adulta  

La terapia di prima scelta è Peginterferon α2a per 48-52 settimane (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Può essere sospesa a 24 settimane se vi è evidenza di riduzione dei valori di HBV DNA di oltre 100 volte (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013). In caso di cirrosi compensata e HBV DNA > 20,000 copie/ mL si possono usare trattamenti prolungati di Adefovir o Entecavir; se decompensata Adefovir + Lamivudina o Entecavir fino al trapianto. La terapia combinata in un paziente ancora non trattato non dà risultati maggiori, è utile in caso di resistenze o in caso di coinfezione da HIV, essendo alcuni dei farmaci utili in entrambe le patologie e per evitare sviluppo di resistenze. Tra i farmaci orali sono di 1a scelta Entecavir o Tenofovir, particolarmente utili nei casi scompensati o a rischio di scompenso.Una brusca interruzione degli antivirali può indurre un aumento dei livelli del DNA di HBV e anche una recrudescenza che può risultare grave e talvolta fatale (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). In caso di coinfezione HBV/HCV consigliata l’associazione interferone pegilato e Ribavirina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  L’Interferone pegilato α-2a Pegasys (vedi epatite C) per 48 settimane alle dosi di 180 μg/sett ottiene, dopo 24 settimane dalla sospensione, risultati migliori della Lamivudina da sola o associata. Grazie al dosaggio settimanale ha sostituito l’Interferon α-2b. Preferito in pazienti con buona funzione epatica, nei giovani o in presenza di bassi valori di ALT, anche per ridurre il rischio di epatocarcinoma. Sconsigliato in gravidanza. I genotipi A o B possono rispondere meglio all’interferone rispetto a quelli con altri genoti-

413

44. Epatiti virali

pi (The Med. Letter- Tab. 44.4.3 Farmaci per l’epatite B cronica TG 11, 6; 2013). (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013)  Interferone α-2b Dosaggio abituale negli adulti INTRON A 5 Mi- Farmaco* lioni/die o 10 Milio- Analoghi nucleosidici/nucleotidi orali ni/3 volte/sett sc per Tenofovir disoproxil fumarato(Viread) 300 mg/die 4-6 mesi. È stato il Entecavir (Baraclude) 0,5 mg/die (per i pazienti mai trattati con nucleositi) farmaco di elezione fino alla comparsa Telbivudina (Sebivo) 600 mg/die di farmaci orali con 10 mg/die minori effetti col- Adefovir (Hepsera) Lamivudina (Epivir HBV) 100 mg/die laterali (Jain, Cur200 mg/die per la soluzione orale rent Therapy 2009). Emtricitabina (Emtriva) è di 240 mg/die Effetti collaterali Interferoni dell’interferone: di- Interferone alfa-2b 5 milioni di unità una volta/ die o 10 milioni di unità 3 volte sturbi psichiatrici, alla settimana SC o IM per 16 mielosoppressione, settimane aumentata sensibi- Interferone alfa-2a - pegilato (Pegasys) 180 mg una volta alla settimana SC per 48 settimane lità alle infezioni batteriche, compro- Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. In caso di insufficienza renale può essere necessario un aggiustamento della missione neuroco- dose. gnitiva, aumento La durata ottimale della terapia con antivirali orali non è nota. Molti pazienti delle transaminasi, vengono trattati fino a 5 anni e altri indefinitamente. Questa particolare formulazione non è disponibile in commercio in Italia. Epivir alopecia, ipo o iper- HBV non può essere sostituito da Epivir negli schemi trattamento HIV. tiriodismo, tinnito, diminuzione dell’udito e della vista, formazione di autoanticorpi, retinopatia, polmonite, cardiotossicità, indurre o esacerbare un’epatite cronica autoimmune e altre malattie di natura autoimmune (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Analoghi nucleosidici e nucleotidici  Lamivudina Epivir cpr 150-300 mg e scir 10 mg/mL. Analogo nucleosidico (vedi cap 64 par 13) alle dosi di 100 mg (3 mg/Kg)/die per os per 1-3 anni è stata impiegata in alternativa all’Interferone, con miglioramenti nel 60% dei casi e remissioni nel 18% dopo un anno e nel 25% dopo 2 anni di terapia. Non è più consigliata come trattamento di prima linea per i suoi tassi di resistenza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Dopo un anno di terapia si hanno resistenze, con aumento della replicazione virale e aumento delle transaminasi; dopo 5 anni le resistenze salgono al 70%. Può essere impiegata tranquillamente anche in caso di cirrosi, dove avrebbe un’azione positiva sulla progressione. I pazienti affetti da AIDS rispondono poco. Indicato come profilassi nel pre e post trapianto per evitare reinfezione del fegato trapiantato. Effetti collaterali: gastrointestinali, capogiri, mialgia e rischio di pancreatite nei casi HBV/HIV (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Categoria C in gravidanza.  Entecavir Baraclude Analogo nucleosidico. Dose: 0,5-1 mg/die. Di scelta nei pazienti mai trattati in precedenza. Non più consigliato in caso di ceppi HBV lamivudina-resistenti (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria C in gravidanza. Non dovrebbe essere impiegato in monoterapia per HBV nei pazienti coinfettati da HIV/HBV.  Adefovir dipivoxil Hepsera cpr 10 mg. Profarmaco dell’Adefovir difosfato (vedi cap 64 par 14 AIDS) analogo nucleotidico impiegato alle dosi di 10 mg/die per os per 48 settimane con efficacia analoga alla Lamivudina ma insorgenza di resistenza più rara rispetto a questa (30% dopo 5 anni). Impiegabile come prima scelta o nei Lamivudina-resistenti. Rischio di tossicità renale (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Determina un miglioramento istologico, virologico e biochimico sia nei casi HbeAg-negativi che HbeAg-positivi. Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Il trattamento può essere sospeso 4-6 mesi dopo che si è ottenuta la 1

2

2

3

* 1

2

3

3

414

44. Epatiti virali

sieroconversione, ma si possono verificare recidive.  Tenofovir Viread (vedi cap 64 par 13) dose 300 mg/die. Categoria B in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Di scelta nei pazienti mai trattati (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Recentemente approvato dalla FDA il tenofovir alafenamide Vemlidy per il trattamento della infezione cronica HBV negli adulti con malattia epatica compensata. Dose 25 mg/ die. Effetti collaterali cefalea, dolore addominale, affaticamento, tosse, nausea e dolore alla schiena (The Med Letter 4; 2017).  Inibitori della Polimerasi  Telbivudina Sebivo cpr 600 mg. Dose 600 mg/die. Efficacia paragonabile alla Lamivudina ma maggiore probabilità di sviluppo di resistenza, 30% ad 1 anno (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Non consigliato nei pazienti già resistenti alla Lamivudina. Può essere un’alternativa in gravidanza essendo in categoria B. Può ridurre la trasmissione materno fetale in caso di alto titolo viremico nella gravida. I ceppi resistenti alla Lamivudina presentano un grado elevato di resistenza crociata alla Telbivudina mentre ceppi resistenti all’Adefovir restano sensibili (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Prognosi buona anche se si verificano un 10% di casi di epatite fulminante o cirrosi. Scarsa compliance al trattamento, oltre ad aumentare il rischio di resistenza può causare riacerbazioni anche fatali (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Per ridurre la trasmissione materno fetale utile una vaccinazione precoce o Ig, in casi selezionati antivirali nel terzo trimestre (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009).

Epatite cronica C  Per approfondire Feeney, BMJ 349; g3308; 2014 , The Med. Letter 1461; 2015.

Nel Mondo vi sono 100 milioni di individui infetti (Kim, Current Therapy, 2019) di cui il 50% ignora di essere malato. Dopo l’infezione, solo il 20% presenta epatite acuta sintomatica, mentre circa l’85% dei casi sviluppa un’epatite cronica, definita come persistenza del virus dopo 6 mesi dall’esposizione. L’infezione cronica da HCV è associata a infiammazione continua del fegato, con aumento del rischio di fibrosi o cirrosi nel 20% a 20 anni, nonché lo sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC). La mortalità a 5 anni senza alcuna terapia è dello 0-2% se non c’è associata cirrosi, altrimenti è del 14-20% (Kim, Current Therapy, 2019). Tab. 44.4.4    

Fattori di rischio per progressione in cirrosi (O’ Leary, Current Therapy 2005)

sesso maschile alcool età > 40 anni infezione da virus HCV

   

aumento del Ferro epatico steatosi fumo obesità

Consigliata la vaccinazione per epatite A e B in tutti i casi. Esistono 7 genotipi dell’HCV, suddivisi in 67 sottotipi; in clinica, si osservano più frequentemente i genotipi 1-4, che presentano inoltre una diversa distribuzione geografica: il genotipo 1b è il più diffuso negli USA, mentre in Europa è più diffuso il genotipo 1a, nei Paesi del medio oriente il genotipo 3 e nei Paesi arabi il genotipo 4. La risposta virologica è definita dall’assenza dell’HCV-RNA nel siero 24 sett dopo la sospensione del trattamento, mentre la rapida risposta virologica è definita dall’assenza dell’HCV-RNA dopo 4 settimane. I pazienti genotipo 1 con livelli < 400.000 UI/mm che hanno una rapida risposta virologica (< 50 UI/mm) possono interrompere la terapia a 24 sett. La terapia standard era, fino a qualche anno fa, Interferon α pegilato+Ribavirina per 48 sett indipendentemente dal genotipo. Sono state proposte dal 2012, anno della introduzione degli inibitori della proteasi, terapie combinate a base di Interferone pegilato α/sett + Ribavirina/12h + un inibitore delle proteasi HCV/8h, ma solo nel genotipo 1. Tale approccio

415

44. Epatiti virali

è stato riconsiderato in relazione alla diversa risposta alla terapia dei diversi genotipi e dalla introduzione degli antivirali diretti (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). Dal 2014 si riesce ad ottenere, grazie all’introduzione dei nuovi antivirali, la guarigione del 95% dei soggetti infettati da HCV nel giro di 8-12 settimane (Kim, Current Therapy, 2020). I nuovi agenti antivirali si possono classificare in base alla proteina virale bersaglio: 1) inibitori nucleotidici della polimerasi NS5B: Sofosbuvir; 2) inibitori della polimerasi NS5A: daclatasvir, elbasvir, ladipasvir,ombitasvir e pibrentasvir; 3) inibitori non nucleosidici della NS5B: dasabuvir; 4) inibitori della proteasi NS3/4A: Simeprevir, Paritaprevir, questi ultimi utilizzati in combinazione con Ritonavir, glecaprevir e glazoprevir (Kim, Current Therapy; 2019).  Sofosbuvir Sovaldi cpr 400 mg. Dose: 400mg/die. Un analogo nucleotidico inibitore delle polimerasi NS5B approvato dalla FDA per l’impiego con o senza interferone per il trattamento della infezione causata da diversi genotipi. Viene attivato a livello epatico. Ha dimostrato una potente attività Tab. 44.4.5 Regimi di terapia antivirale genotipi 1-4 Genotipo 1

2

3

4

Combinazione

Uso di Ribavirina(RBV)

Durata (Settimane)

Note

Aggiungere RBV ed estendere a 16 settimane se presente resistenza per mutazione NS5A (solo genotipo 1a) Glecaprevir 300 mg/pibren- Non provato tasvir 120 mg ombinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Ledipasvir 90 mg/sofosbu- Aggiungere RBV se si è tentato interferone in vir 400 mg combinazione a dose fissa (Harvoni) una presenza di cirrosi volta al giorno

12–16

Sofosbuvir 400 mg/velpat- Considerare in alcuni asvir 100 mg combinazione casi a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno Glecaprevir 300 mg/pibren- Non provato tasvir 120 mg combinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Sofosbuvir 400 mg/velpat- Considerare in alcuni asvir 100 mg combinazione casi a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno Glecaprevir 300 mg/pibren- Non provato tasvir 120 mg combinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Sofosbuvir 400 mg/velpat- Considerare in alcuni asvir 100 mg combinazione casi a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno Elbasvir/grazoprevir (ZeConsiderare aggiunta patier) una volta al giorno RBV in cirrosi o fallimento Sofosbuvir Ledipasvir/sofasbuvir FDC Considerare se preceden(Harvoni) na volta al giorno te fallimento Sofosbuvir Glecaprevir 300 mg/pibren- Non provato tasvir 120 mg combinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Sofosbuvir 400 mg/velpat- Considerare in alcuni asvir 100 mg combinazione casi a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno

12–24

Sicuro nell’insufficienza renale cronica;non raccomandato nella cirrosi scompensata (12 settimane) Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi Antiacidi riducono l’assorbimento; 8 settimane solo pazienti naive con F0–2 e HCV RNA meno di 6M IU/mL Antiacidi riducono l’assorbimento

Elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg combinazione a dose fissa (Zepatier) una volta al giorno

8–16

8–24

8–12

12

8–16

12–24

Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi Antiacidi riducono l’assorbimento Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi Antiacidi riducono l’assorbimento

12–16 12 12

12

Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi Antiacidi riducono l’assorbimento

Abbrevationi: NS5A = proteina non strutturale 5A; RBV = ribavirina, Daclatas vir potrebbe richiedere aggiustamenti di dosaggio con farmaci attivi sul citocromo p450

416

44. Epatiti virali

contro tutti i genotipi di HCV e associato alla Ribavirina per 12 o 24 sett è stato efficace anche per il trattamento della coinfezione da HCV/HIV (The Med. Letter 1434; 2014). Sembra efficace anche nel prevenire una rediciva da HCV post trapianto epatico. Presenta diverse interazioni farmacologiche, tra cui con amiodarone, che può portare a grave bradicardia (Kim, Current Therapy; 2019). Sono state approvate l’associazione precostituita di Sofosbuvir e Ledipasvir Harvoni per il trattamento dell’infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6 e in pazienti che presentano infezione concomitante da HCV e HIV (The Med. Letter 1485; 2016), l’associazione di Sofosbufir e Velpatasvir (inibitore di NS5A) Epclusa (The Med. Letter 21; 2016) e l’associazione precostituita di Elbasvir (inibitore di NS5A) e Grazoprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) Zepatier per il trattamento orale della infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) di genotipo 1 o 4 (The Med. Letter 9; 2016).  Maviret pibrentasvir (inibitore di NS5A) + Glecaprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) si utilizza in pazienti mai sottoposti a trattamento oppure dopo il fallimento di una terapia precedente con sofosbuvir.(The Med. Letter, 22;2017). Il tasso complessivo di risposta virologica sostenuta a 12 settimane dopo il termine del trattamento (SVR12) era del 98% in pazienti con tutti i genotipi da 1 a 6 (The Med. Letter, 22;2017) Gli effetti avversi più comuni riportati negli studi clinici sono stati cefalea, affaticamento e nausea. Possibile rischio di riattivazione del virus dell’epatite B associato al loro impiego (The Med.Letter, 22;2017).  Vosevi contiene tre principi attivi: l’inibitore della polimerasi NS5B sofosbuvir e l’inibitore di NS5A velpatasvir.  Voxilaprevir Epclusa Inibitore della proteasi NS3/4A di HCV. Il tasso di risposta virologica è stato tra il 91 ed il 100% in pazienti con sottotipi virali 1-6. Gli effetti avversi più comuni riportati negli studi clinici sono stati cefalea, affaticamento, nausea e diarrea (The Med.Letter, 22;2017).

Epatite cronica D

L’HDV è un virus che agisce solo in associazione all’infezione HBV, può essere coinfettante, se infetta insieme all’HBV, o superinfettante se infetta un paziente già HBV positivo. È un’epatite in genere grave, con prognosi severa, con rischio di forme fulminanti nel 2-20% e di cronicizzazione nel 70-80%. L’incidenza di carcinoma epatico è tre volte superiore alla norma. La terapia è a base di Interferone, come nell’epatite B, ad alti dosaggi per 48 sett. La terapia nucleosidica non è invece efficace. Approvato dall’EMA Hepcludex Bulevirtide f sc 2 mg (non in commercio in Italia) per il trattamento dei pazienti adulti positivi per HDV-RNA con malattia epatica compensata. Blocca l’ingresso legandosi e disattivando l’NTCP, un trasportatore epatico di sali biliari che funge da recettore d’ingresso essenziale per HBV/HDV. Associato a Tenofovir ha dato normalizzazione della ALT, tra il 40 e il 50% (EMA.europa.eu 2021).

Epatite cronica miscellanea

Epatite G o GB virus C. Di solito non si associa a malattia ma si associa a ridotta mortalità nei pazienti HIV, forse perché inibisce la replicazione (Evering, Current Therapy 2003).  Epatite cronica E o TT. Nei cronici non c’è una terapia specifica. 

Complicanze

Terapia delle eventuali complicanze: encefalopatia (vedi cap 45 par 2), sanguinamento di varici esofagee (vedi cap 45 par 2), ascite, cirrosi, infezioni e insufficienza renale. Tutti i pazienti con epatiti B e C andrebbero testati per l’HIV, per il rischio di coinfezione, date le vie comuni di trasmissione. Il 30% delle epatiti croniche C e il 40% delle B evolvono in cirrosi, di queste il 3-5%/anno sviluppa un epatocarcinoma. È raccomandato un follow up nei pazienti con cirrosi, con controlli dell’α fetoproteina ed ecografia epatica ogni 6 mesi, più sensibili ma più costosi TC e RMN.

45

CIRROSI

Negli USA rappresenta la dodicesima causa di morte Aspetti Clinici 45.0.1 ed è responsabile di 25.000 morti all’anno. 1) Terapia Causale. Rimozione dei fattori eziologici o aggravanti. Fino a ora nessun farmaco si è mostrato efficace nell’arrestare o far regredire il processo cirrotico. L’alcool è responsabile nel 29% dei casi, l’epatite nell’11% ed entrambe nel 46%. Altri fattori JAMA http://com4pub. eziologici: cirrosi biliare, il ferro nell’emocromatosi, com/qr/?id=338 il rame nel morbo di Wilson, i farmaci (Amiodarone, FANS, estrogeni ad alte dosi, Tamoxifene) nelle forme iatrogene. Epatiti virali B, C e autoimmuni, colangite sclerosante primitiva, deficit di α1 antitripsina, sindrome di Budd-Chiari, steatoepatite non alcolica e criptogenetica (vedi par 1). Evitare il Fumo che aumenta l’osteodistrofia. Tab. 45.0.1

CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH-TURCOTTE

(Carrion, Current Therapy 2020) 1 punto

Albumina sierica g/dL Bilirubina sierica µmol/L INR Ascite Encefalopatia

> 3,5 < 34 < 1,7 no no

2 punti 2,8-3,5 34-50 1,7 - 2,3 lieve grado I e II

3 punti < 2,8 > 50 > 2,3 grave grado III e IV

In base al punteggio: Classe A 5-6 punti; Classe B 7-9 punti; Classe C 10-15 punti

2) Dieta. Importante modificare lo stile di vita, come l’astensione dall’alcool e il calo ponderale, importante per ridurre l’insulino-resistenza e quindi lo stato infiammatorio. Consigliare una dieta da 1.900 Kcal (con 80 g di proteine) se il paziente è allettato, 2.500 Kcal (con 100 g di proteine) se svolge vita sedentaria, 3.000 Kcal (con 125 g di proteine) se svolge vita normale. La quota proteica va diminuita solo se insorgono segni di encefalopatia portosistemica (in tal caso non superare i 40 g di proteine). La maggior parte delle calorie possono essere somministrate sotto forma di zuccheri (fino a 300 g/ die). Una restrizione del sale (< 4 g/die) è indicata se si sviluppa una ritenzione idrica con ascite ed edemi. Terapia dei deficit vitaminici in particolare del gruppo B nelle forme alcoliche e Vit. K se c’è ipoprotrombinemia: 20 mg per 3/die per os o 20 mg 1-2 volte/die im. Restrizione idrica e controllo degli elettroliti, in particolare Potassio, Magnesio e Fosforo. Utili gli alimenti antiossidanti, che hanno ruolo preventivo nella progressione della cirrosi, mentre il consumo di caffè, seppure correlato a un aumento di morbidità, sembra ridurre il grado di fibrosi e il rischio di sviluppare epatocarcinoma (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). 3) Riposo. È indicato quando c’è febbre, infezioni o deterioramento della funzionalità epatica, altrimenti è consigliabile una modesta attività fisica, come camminare. 4) Utile la vaccinazione per l’epatite A e B (anche se il paziente può non sviluppare risposta), pneumococco, influenza ed haemophilus. 5) Cortisonici: (vedi cap 13) non sono normalmente indicati, ma lo possono essere in caso di epatite cronica aggressiva autoimmune (vedi par 1). Nelle forme alcoliche possono risultare utili alle dosi abituali. 6) In caso di ansia potrà essere impiegato l’Oxazepam (15-30 mg) non metabolizzato a livello epatico. Sconsigliabili molti tipi di sedativi, in particolare i barbiturici. 7) Terapia delle complicanze

418

45. Cirrosi

Legate all’ipertensione portale: ascite, encefalopatia porto-sistemica, peritonite batterica, sindrome epato-renale (vedi sotto).  Non legate all’ipertensione portale: ematologiche (deficit di Vit. K, sequestro di piastrine a livello splenico, anemia da carenza di ferro o acido folico), osteodistrofia (vedi cap 73), alterato metabolismo dei farmaci. 8) Controlli ogni 4-6 mesi dato il rischio di carcinoma epatocellulare, specialmente nella post-epatitica (Kumagi, BMJ 339, 5039; 2009). In questo caso ≈ 10% dei pazienti può beneficiare di un trapianto (vedi par 3). 

1. VARIETÀ DI CIRROSI ED EPATITI CRONICHE Cirrosi biliare  Per approfondire Selmi, Lancet 377, 1600; 2011 È una patologia autoimmune che colpisce prevalentemente le donne durante

la quinta decade di vita. Senza trapianto la sopravvivenza dall’inizio dei sintomi è di 7-10 anni.  Acido Ursodesossicolico, ben tollerato è l’unico farmaco approvato dalla FDA. Ha un’azione multifattoriale: stabilizza la membrana, riduce la sintesi delle citochine, spiazza gli acidi biliari più tossici e aumenta il flusso biliare. Se somministrato in fase precoce è in grado di ritardare la progressione della malattia, la comparsa di varici esofagee e il trapianto, determina un miglioramento degli esami ematochimici, del prurito e aumenta la sopravvivenza (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). La risposta è completa solo nel 33% dei casi. Non è utile nei post trapiantati (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Dosaggio: 13-15 mg/Kg/die (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Non ha effetti collaterali importanti. Ogni mese, a causa della steatorrea, andranno somministrate vitamine liposolubili im Vit.A:100.000U, Vit. D:10.000 U, abitualmente non è richiesta la Vit. K 10 mg.  Dieta a basso contenuto lipidico (inferiore a 40 g/die) con trigliceridi a media catena e con supplementi di calcio e vitamine A,D e K. La dislipemia non richiede altro trattamento che l’Acido Ursodesossicolico essendo le HDL molto elevate.  Cortisonici molti Autori li ritengono non solo inefficaci ma anzi dannosi (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011).  Immunosoppressori e antifibrotici soli o combinati con Acido Ursodesossicolico non sono raccomandati.  Plasmaferesi nei casi refrattari.  Raccomandata una terapia per l’osteoporosi (vedi cap 73 par 1) (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011).  Trapianto di fegato indicato nei casi più refrattari con età < 55 anni; sopravvivenza a un anno del 92% e a 5 anni dell’85%, con recidiva a 10 anni nel 30% (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Risultati analoghi in caso di colangiocarcinoma e per il quale è consigliabile controllare il Ca 19-9 e il CEA ogni 6 mesi. La classificazione per identificare i pazienti per il trapianto si basa sul MELD.  Trattamento sintomatico del prurito  Colestiramina di scelta, (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) alle dosi di 12-16 g/die, iniziando con 4 mg 30 min prima di colazione e a cena (vedi cap 69 par 4). Nei bambini 240 mg/Kg/die diviso in 3 dosi per un massimo di 6 g/die.  Rifampicina, di seconda scelta, (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) alle dosi di 10 mg/Kg/die in 2 dosi, fino ad un massimo di 150 mg/12h. Può risultare epatotossica.  Antistaminici da riservare ai casi più lievi e da somministrare la sera, (vedi cap 14).  Antagonisti degli oppiacei (vedi cap 1), da riservare ai casi refrattari. Di scelta il Naltrexone alle dosi di 50 mg/die o il Nalmefene e Naloxone 0,002 μg /Kg/h ev fino a un massimo di 0,25 μg /Kg/h.  Antagonisti della Serotonina, tipo Ondansetron (vedi cap 47 par 2) .

419

45. Cirrosi

Cirrosi da colangite sclerotizzante

La colangite sclerotizzante primitiva ha un’incidenza di 10 casi/mil, nel 90% è associata a Colite ulcerosa, più raramente al Morbo di Crohn. Presente nel 60% dei casi di Emocromatosi. Viene trattata con cortisonici e immunosoppressori ma senza effetto sulla storia naturale che può essere influenzata positivamente dalle dilatazioni endoscopiche o percutanee delle stenosi biliari. Può determinare Cirrosi e nel 15% dei casi colangiocarcinoma. L’impiego dell’Ac. Ursodesossicolico non è efficace. Il trapianto di fegato ha una sopravvivenza del 70-80% a 5 anni.

Cirrosi emocromatosica

Presente nel 60% dei casi di Emocromatosi (vedi cap 49 par 8 ), di cui la maggior parte C282Y, mentre chi ha solo la mutazione H63D non ha un rischio aumentato. Schema generale + salassi + Deferoxamina Desferal (da impiegare nei casi con associata anemia tipo talassemia) + eventuale terapia antidiabetica. Il rischio di epatocarcinoma è 200 volte più alto, per cui è consigliabile seguire il paziente con eco epatici e determinare ogni 4-6 mesi l’α-fetoproteina. Finché non viene rimosso l’eccesso di Ferro (abitualmente 2-3 anni) con raggiungimento di valori di saturazione sierica della transferrina < 50% e valori di Ferritina sierica < 50 μg /L, i salassi saranno settimanali e di 500 mL (250 mg di Ferro), distanziati ogni 2-4 settimane e infine ogni 2-4 mesi. Evitare alcool e integratori di Vit. C che aumentano l’assorbimento intestinale del Ferro. La terapia definitiva è il trapianto di fegato (vedi cap 49 par 8).

Cirrosi alcolica

La dose stimata tossica di alcool è 80 g/die per 20 anni. L’astinenza assoluta dall’alcool può aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da cirrosi media e moderata, con sopravvivenza a 5 anni > 90% se non vi è associata ascite, ittero o emorragie intestinali. Il sesso femminile e il sovrappeso sono fattori predisponenti per la cirrosi alcolica (Sterling, Current Therapy 2009). Non ci sono correlazioni con il tipo di alcool assunto. La funzione epatica può peggiorare nelle prime 2-3 sett di sospensione, perché l’alcool ha un effetto immunosoppressore. Terapia: totale astinenza, dieta (vedi par precedente), Pentoxifillina (vedi cap 33 par 1) sembra utile alle dosi 400 mg/8h per 4 sett. In caso di epatiti acute utile una dieta con 1,5 g/Kg di proteine + vitamine, soprattutto del gruppo B, possono essere presenti sindromi da astinenza (vedi cap 85 par 3). I cortisonici non sembrano utili, almeno nel 40% dei pazienti e il loro uso è controverso. Il trapianto è la terapia migliore per le fasi avanzate ma è richiesto un periodo minimo di 6 mesi di astinenza.

Cirrosi di Wilson

Rara (1 caso/ milione), va sospettata in caso di segni di patologia epatica cronica < 25 anni non altrimenti spiegabile. Il trattamento (vedi cap 72 par 2) prevede lo schema generale più una dieta a basso contenuto in Rame. Una dieta rigida non è pratica (Sterling, Current Therapy 2009). Una concentrazione di rame > 250 µ/g di tessuto epatico secco (valori normali: 15-55 mg/g) o un’escrezione urinaria > 50 mg/24h sono valori diagnostici. La terapia, che andrà continuata per tutta la vita, va iniziata precocemente, prima che si instauri il danno epatico o cerebrale. Una terapia precoce ha una prognosi eccellente, una tardiva è inefficace. La risposta è lenta e nel 25% si può avere un iniziale peggioramento. In fase precoce può essere fatto il trapianto epatico.

Cirrosi da deficit di α1 Antitripsina

Il deficit viene trasmesso geneticamente e può determinare epatopatia ed enfisema. È presente in un caso su 1600. Il 20% dei neonati che ne sono affetti presentano una colostasi. Non esiste un trattamento specifico per l’epatopatia. Viene impiegato l’Acido Ursodesossicolico che può determinare

420

45. Cirrosi

una riduzione delle transaminasi ma il suo effetto sulla prognosi non è noto. Importante lo screening per epatocarcinoma. Trapianto epatico nei bambini affetti da colostasi nei primi 5 anni di vita nel 10-25% e dopo nel 15-25% per cirrosi scompensata.

Epatite cronica autoimmune

Le forme gravi hanno una mortalità a 5 anni del 50%, che si riduce notevolmente con la terapia, e a 10 anni < 10%. I casi asintomatici o poco sintomatici non vanno trattati. I candidati alla terapia sono i pazienti con aumento delle Aminotransferasi di 10 volte o di 5 volte se le globuline sieriche sono almeno raddoppiate. Ricordarsi della non omogeneità dei casi. I Cortisonici si sono dimostrati efficaci, con rapida scomparsa dei sintomi nella maggioranza dei casi e più lento (diversi mesi) miglioramento dei parametri biochimici. Aumento della sopravvivenza ma non sembrano arrestare l’evoluzione verso la cirrosi. Indicati nei casi sintomatici, HBs Ag negativi o con gravi alterazioni istologiche. Uno degli schemi più seguiti prevede l’associazione di Prednisone e Azatioprina: Prednisone 30 mg/die, quando si verifica una discesa delle aminotransferasi del 50% o dopo una settimana si riduce a 20 mg/Kg/die, quindi a 5 mg/sett fino a 15 mg/die. Se dopo 6 mesi si è ottenuta una remissione completa, i dosaggi verranno progressivamente ridotti fino alla sospensione in 2-3 mesi. L’Azatioprina alle dosi di 50 mg/die, da iniziare appena la diagnosi è certa, perché migliora i risultati e permette di impiegare dosi più basse di cortisonici (Sterling, Current Therapy 2009). I cortisonici andranno ridotti e poi sospesi in 6-12 mesi mentre L’Azatioprina viene continuata per 1-2 anni se le transaminasi sono normali, prima della sospensione viene eseguita una biopsia epatica e se è ancora presente flogosi la terapia viene continuata. Risultati: remissione 90% dei casi ma con recidive alla sospensione del trattamento nel 5090% dei casi e guarigione nel 15-20%. La sopravvivenza media è 12 anni (rispetto ai 3 anni dei non trattati). Alcuni casi vanno trattati per tutta la vita con Azatioprina 2 mg/Kg/die, ma un 10-30% resta in remissione senza farmaci dopo un minimo di 4 anni di terapia con Cortisone e Azatioprina 0,5 mg/Kg/die. Nei « non responders » si sono ottenuti buoni risultati con la Ciclosporina, Metotrexato, Tacrolimus e Micofenolato (per la trattazione dei farmaci vedi cap 13). Trapianto di fegato, da riservare ai casi refrattari o intolleranti alla terapia o con forme avanzate, con sopravvivenza a 5 anni dell’80-90%. Nel 33% si hanno recidive. Il 20-50% dei bambini richiede, nel corso della vita, il trapianto, che ha successo nell’80% dei casi.

Steatoepatite non alcolica  Per approfondire Sattar, BMJ 349, g4596; 2014

Conosciuta anche come NASH o NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), sebbene quest’ultima definizione dovrebbe essere limitata a persone che assumono < 20g/die (2.5 unità) se donne e < 30g/die (3.75 unità) se uomini di alcool. Clinicamente sia l’obesità che l’alcool contribuiscono alla progressione di malattia. È la causa più frequente di incremento delle transaminasi, con una prevalenza del 20% nella popolazione generale, fino ad arrivare al 70% nei pazienti con diabete di tipo I. Il primo stadio della NAFLD è rappresentato dalla steatotosi epatica, quando il contenuto del grasso eccede il 5% del volume epatico. La steatosi semplice di solito è benigna, ma a causa della sua elevata prevalenza può rappresentare una importante causa di cirrosi. La steatoepatite non alcolica (NASH) si sviluppa quando compare lo stato infiammatorio, con un maggior rischio di progressione fibrotica, cirrosi ed epatocarcinoma. Associata a insulino-resistenza e iperglicemia, pertanto fortemente associata al diabete tipo 2 e obesità, può essere scatenata da farmaci come cortisonici, estrogeni, Tamoxifene, Amiodarone, Diltiazem, terapia antiretrovirale o da nutrizione parenterale totale, rapida

421

45. Cirrosi

perdita di peso e digiuni. Ricordiamo che nei bambini gli enzimi epatici e l’ultrasonografia non sono così specifici come negli adulti per la diagnosi ed è preferibile la biopsia (Cheung, BMJ 343, 4460; 2011). La biopsia non è comunque essenziale per fare diagnosi (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). Terapia: prima di iniziare un trattamento, occorrre controllare il valore delle transaminasi dopo 3-6 mesi, rimuovendo l’eventuale causa, ­cambiando lo stile di vita per ridurre l’insulino resistenza quindi prevenzione del rischio cardiovascolare. Molto utile l’attività fisica regolare, 200 min/sett, una dieta povera di grassi e alcool, riduzione dello stress e del peso circa 7-10% (Bakhutashvili, Current Therapy 2020). In caso di aumento delle transaminasi di 3 volte il limite (con AST<ALT), ripetere controllo della funzionalità epatica dopo 2-3 mesi, con astensione dall’alcool e calo ponderale. Aumento delle transaminasi per valori >3 volte il limite, suggerisce una eziologia diversa dalla NALD, per cui utile ripetere un controllo e valutazione specialistica dopo alcune settimane. Sembrano migliorare l’istologia epatica la Metformina e i glitazoni come il Pioglitazone (Targher, BMJ 363, 1341; 2010), utile sembra anche la caffeina e la vit E 800 UI/die (Bakhutashvili, Current Therapy 2020).

Altre

  

Cirrosi cardiaca schema generale + trattamento della cardiopatia. Epatite cronica da farmaci. Sospendere i farmaci in causa: Isoniazide, α metil-dopa, Dantrolene, Aspirina ecc. Epatite cronica criptogenetica. I cortisonici verranno riservati a casi selezionati.

2. COMPLICANZE Cirrosi ascitogena

La cirrosi è responsabile del 75% delle asciti. Il 30-50% delle cirrosi compensate presenta ascite entro 10 anni (Kotlyar, Current Therapy 2006). La sopravvivenza in caso di ascite è del 50% a 2 anni se risponde ai diuretici e del 50% a 6 mesi e 35% a un anno se non risponde (Sterling, Current Therapy 2009). Nei casi con livelli di Albumina < 3gr/100 mL, di Bilirubina > 3mg/mL, di ascite, encefalopatia, cachessia e sanguinamenti intestinali la mortalità a 6 mesi è del 50%. Le cause di morte sono: insufficienza epatica (49%), carcinoma epatico (22%), emorragia intestinale (13%), sindrome epato-renale (8%), infezioni (3%), altre (5%). Di per sé non è un’indicazione alla terapia, ma verrà fatta se: crea disturbi al paziente, ostacola la respirazione, è associata a voluminosa ernia ombelicale, peritonite batterica ricorrente. 1) Riposo a letto, utile talvolta nello sbloccare la diuresi. Controllo quotidiano del peso, della quantità delle urine e degli elettroliti. Valutare l’eventuale presenza di fattori scatenanti: eccessiva introduzione di sodio o di acqua, interruzione della terapia diuretica, eccessivo esercizio fisico, abuso alcolico acuto, impiego di farmaci epatotossici e malattie intercorrenti. 2) Dieta iposodica, 0,5-2 g (22-88 mEq) di sodio/die o meno, è di fondamentale importanza, può dare una risoluzione completa nel 10% dei casi. Restrizione idrica ad 1 L/die se la Natriemia è < 125 mEq/L. Riso, patate e uova contengono poco sale. 3) Diuretici (vedi cap 9) se non c’è stata risposta alla sola dieta iposodica. Lo Spironolattone è di prima scelta, si inizia con 100 mg/die e si aumenta di 100 mg/3-5gg fino a 400 mg/die (Carrion, Current Therapy 2020). Se controindicato, utilizzabili Amiloride o Triamterene. Per avere effetto richiede 2-3 gg ed è efficace da solo nel 25-50% dei casi. Nei casi che non ottengono beneficio si associa un altro diuretico tipo Idroclorotiazide o Furosemide 40 mg (Carrion, Current Therapy 2020). Abitualmente si somministrano 100 mg di Spironolattone per ogni 40 mg di Furosemide. Si ricorda che 500, massimo 900 mL/die, di liquido ascitico possono passare

422

45. Cirrosi

dalla cavità peritoneale al compartimento intravascolare, quindi è bene che il paziente non perda più di 0,5 Kg/die se non edematoso e non più di 0,8-1 Kg/die se edematoso. Utile associare dei plasma-expander per ridurre la percentuale di recidive. Esempio di trattamento: iniziare con riposo a letto, dieta iposodica e restrizione idrica. Se dopo 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aggiungere Spironolattone 100-200 mg/die e Furosemide 25-50 mg/die. Se dopo altri 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aumentare lo Spironolattone a 400 mg/die e la Furosemide a 75-160 mg/die. I diuretici andranno diminuiti o sospesi se insorge «flapping», iperazotemia o perdita di peso superiore a 0,5 Kg/die. Attenti alle alterazioni elettrolitiche e in particolare al Potassio. Se non si ha risposta ai diuretici (5%) la sopravvivenza a un anno è del 50%. Evitare l’impiego dei FANS, che possono interferire con la funzione renale. Controllo degli elettroliti e in particolare del K (rivedere cap 22). 4) Albumina umana: 25-100 g/die per 3-4 gg. È utile anche se costosa ma, dato il rapido «turnover», ha un’efficacia limitata nel tempo. In caso di paracentesi sarebbe necessaria la reinfusione di 8-10 g di Albumina per litro sottratto per volumi > 5L anche se non tutti concordano. L’Albumina non è indicata se l’albuminemia è > 2,5 g/L o la protidemia > 7 g/L o come fonte nutritiva. L’Albumina, disponibile in concentrazioni del 5% (5 g/100 mL. isotonica) e 25% (25 g/100 mL ipertonica) non presenta il rischio di trasmettere epatite. Sostanza molto utile e di scelta in molti casi, è tuttavia inefficace negli stati di disidratazione, specie in concentrazioni del 25%. Dose: 0,5 mL/Kg al 5% in 30 min. Nota prescrittiva: www.aifa.gov.it/nota-15 5) Cortisonici (vedi cap 13) possono talvolta essere utili soprattutto nelle postalcoliche, se le misure terapeutiche sopra citate non hanno effetto. 6) Paracentesi (vedi cap 91 par 5) deve essere impiegata solo a scopo diagnostico o in fase acuta quando ci sono gravi disturbi da aumentata pressione addominale. Nelle forme insensibili alle terapie si può ricorrere alla paracentesi con reinfusione di Albumina (8 g/L) o del liquido ascitico dopo ultrafiltrazione, quando il drenaggio di ascite sia <5L (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Le semplici paracentesi hanno un’efficacia transitoria (dopo una paracentesi di 2.000 mL, il 50% si riforma in 24h e il resto in 3-4 gg) e provocano dispersione proteica. In alcuni casi una o due paracentesi possono favorire l’avvio di una diuresi protratta. L’ultrafiltrazione permette di rimuovere oltre 10 litri in 24h. Si tratta tuttavia di una tecnica non semplice, costosa e che presenta varie controindicazioni (cardiopatie, alterazioni della coagulazione, insufficienza epatica conclamata) e complicanze (emorragie intraperitoneali, rottura di varici esofagee, febbre, tachicardia ed edema polmonare). 7) Shunt percutaneo transgiugulare intraepatico o TIPS: Risultati positivi si hanno nel 66% dei casi (Sterling, Current Therapy 2009). È necessaria una buona funzione cardiaca (FE > 55%). Vengono riservati ai casi di varici esofagee sanguinanti, di ascite che non è altrimenti trattabile o che richiede > 2 paracentesi/mese e come «bridge» al trapianto di fegato. Nei casi refrattari, i diuretici sono efficaci nel 75% dei casi. 8) Shunt peritoneo-giugulari o TIPSS, con catetere unidirezionale in silastic con una valvola, detta di Le Veen, che permette il passaggio di liquido ogni qualvolta la pressione endoaddominale supera di 5 cm di acqua la pressione della cava superiore. La pervietà abitualmente è soltanto di qualche mese e non aumenta la sopravvivenza. Sono oggi praticamente abbandonati per le controindicazioni e le complicanze; si preferiscono i TIPS. 9) Antagonisti della Vasopressina (vedi cap 22 par 3) sono sotto studio per il trattamento di iponatriemie severe. 10) Terapia chirurgica con anastomosi porto-cava è di scelta nei casi intrattabili e con varici sanguinanti. In casi selezionati si può ricorrere al trapianto di fegato.

423

45. Cirrosi

Peritonite batterica spontanea

Presente nel 10-30% delle asciti e nel 30% dei pazienti ospedalizzati, con una mortalità del 90%, abitualmente per cause renali, riducibile al 20% con una terapia tempestiva. Spesso (70%) dovuta a germi Gram negativi tipo lo Pseudomonas, Pneumococco o E. Coli. Una diagnosi precoce può essere ottenuta con paracentesi e >250 neutrofili/mL. Si impiegheranno le Cefalosporine di terza generazione tipo Cefotaxima alle dosi di 2 g ev/8h per 5 gg (Carrion, Current Therapy 2020). Utile l’associazione dell’Albumina alle dosi di 1,5 g/Kg in 6h da ripetere dopo 48h. I diuretici andrebbero sospesi durante l’infezione. Profilassi: Trattare l’ascite. Le recidive entro un anno arrivano fino al 70%. La profilassi antibiotica potrebbe selezionare germi resistenti, viene quindi riservata ai pazienti che hanno presentato emorragie intestinali o con livello di proteine nel liquido ascitico > 1 g/dL o neutrofili > 250/mm3. Norfloxacina impiegabile profilatticamente alle dosi di 400 mg/ die. L’Ofloxacina 400 mg/die e la Ciprofloxacina 750 mg/sett riducono la frequenza delle recidive a un anno dal 68% al 20%. Impiegabile anche il Cotrimoxazolo o le cefalosporine di terza generazione, come Cefotaxime (Carrion, Current Therapy 2020).

Sindrome epato-renale

Si verifica nei pazienti ascitici nel 20% entro un anno e nel 40% entro 5 anni. Ne esistono due tipi, una caratterizzata da una rapida (< 2 settimane) e progressiva insufficienza renale con una mortalità dell’80% e sopravvivenza media di 2 settimane (tipo I) e una più graduale con prognosi migliore (tipo II) e mortalità del 50% a 6 mesi. Le cause sono una deplezione plasmatica dovuta a diuretici; vanno evitate le ipovolemie, l’uso di FANS, sanguinamenti intestinali e sepsi. Andranno sospesi i diuretici, va reidratato il paziente, andrà reinfusa l’Albumina. La miglior forma di trattamento è rappresentata dal trapianto. Trattare l’ascite. Nella forma tipo I la Dopamina e le Prostaglandine non sono efficaci mentre lo sono i vasocostrittori tipo Noradrenalina 0,5-3 mg/h ev o la Terlipressina 0,5-2 mg/4-6h ev per 15 gg associata a plasma expander, tipo Albumina 1 g/Kg il primo giorno e 20-40 g/die per 20 gg. Utili in casi selezionati anche Midodrina 7,5-15 mg/8h per 20 gg in associazione all’Octreotride 100-300 μg /8h sc (Kalia, Current Therapy 2017). Terlipressina Terlivaz fl 0,85 mg (non in commercio in Italia) agonista del recettore della vasopressina approvato dal FDA per migliorare funzione renale negli adulti con sindrome epatorenale con rapida riduzione della funzione renale (Drugs@FDA 2022). Può causare insufficienza respiratoria grave o fatale in pazienti con sovraccarico di volume è opportuno valutare la saturazione dell’ossigenazione prima di iniziare (Drugs@FDA 2022). Promettente l’impiego della MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) particolare dialisi che è in grado di rimuovere sostanze legate all’Albumina. In alcuni casi, si è dimostrata utile anche la TIPS (Kalia, Current Therapy 2017).

Sindrome epato-polmonare

Si verifica nel 15-20% delle cirrosi, è causata da un eccesso di ossido nitrico e da un’iperespressione del recettore per l’endotelina B con conseguente vasodilatazione arteriolare polmonare, shunting e ipossiemia. Non esistono terapie se non l’ossigeno terapia e il trapianto di fegato (Kalia, Current Therapy 2017).

Ipertensione polmonare

Si verifica nel 2-12,5% dei pazienti con ascite refrattaria è causata da vasocostrittori arteriolari polmonari e fattori tipo TGF β1. Diversi i farmaci utilizzati, con beneficio variabile: prostacicline come Epoprostenolo, oppure Bosentan, antagonista recettoriale dell’endotelina, Sildenafil, inibitore delle fosfodiesterasi, o il vasodilatatore Iloprost (Kalia, Current Therapy 2017).I beta bloccanti vanno utilizzati con cautela a causa dell’effetto depressivo sull’attività cardiaca, mentre va considerata la terapia antigoaculante, in

424

45. Cirrosi

relazione all’elevato rischio di trombosi polmonare da stasi venosa (Kalia, Current Therapy 2017). L’unica terapia è il trapianto epatico se il cuore è in buone condizioni.

Encefalopatia porto-sistemica

La terapia è sintomatica, da riservare quindi ai casi in cui sia presente ­sintomatologia clinica e principalmente per diminuire l’assorbimento proteico.  Nutrizione mantenere l’apporto proteico a 1,2-1,5 g/Kg/die distribuiti in pasti piccoli e frequenti, con spuntino a tarda notte a base di carboidrati complessi (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). Impiegare proteine del latte e vegetali perché producono meno ammoniaca e sono più lassative. L’apporto calorico giornaliero deve essere adeguato: 2.000 cal/die. Con il tempo occorre risalire con l’apporto proteico per evitare ipoalbuminemie, alterata rigenerazione epatica, aumentata suscettibilità alle infezioni e riduzione della sopravvivenza. L’utilità di prodotti ricchi di aminoacidi ramificati non è stata confermata mentre l’eradicazione dell’Helicobacter pylori avrebbe dimostrato una certa utilità.  Disaccaridi non assobibili Lattulosio Duphalac o Laevolac è la terapia più importante ed è di prima scelta perché ha la stessa efficacia della Neomicina (90% dei casi) ma non è nefrotossico. La dose abituale è di 30-60 g/die e verrà regolata in maniera tale da provocare 3-4 scariche/die. Non è assorbibile né ­metabolizzabile; acidificando il lume intestinale ostacola lo sviluppo della flora proteolitica a favore della saccarolitica, riducendo la produzione di ammoniaca; aumenta la velocità di transito intestinale, diminuendo così l’assorbimento, favorendo l’eliminazione di ammoniaca. Evitare l’uso eccessivo, per non provocare aumento dell’azotemia prerenale e squilibri elettrolitici, come ipernatremia, per diarrea osmotica (Carrion, Current Therapy 2020). Effetti collaterali: diarrea e perdita di K. Utile il Lattulosio cristallino privo di impurità glicidiche Epalfen (bustine 3-6 g, scir 60 %), Laevolac cristalli (bustine 10 g, scir 66 %). Promettente il Lattitolo per l’effetto catartico più prevedibile, il sapore più gradevole e l’azione più rapida. Nel caso il paziente non sia in grado di assumere il prodotto per os o nelle forme refrattarie si può ricorrere alla somministrazione per clistere, 300 mL di Lattulosio o Lattitolo + 700 mL di acqua in 30-60 min per 2-3 volte/die, la risposta arriva di solito in 4-6h. Se non si ottiene risposta ricorrere ad altri farmaci (vedi sotto “coma epatico”).  Lassativi: Utile anche il Polietilen glicole, lassativo intestinale; in grado di ridurre la presenza di batteri responsabili della produzione di ammoniaca (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015).  Probiotici efficaci nel ridurre l’encefalopatia epatica. Somministrabili in forma di yogurt o compresse. Preferibili i fermenti a base di Lactobacillus rhamnosus e Saccharomyces boulardii (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015), sebbene non vi siano sufficienti evidenze per indicare un uso routinario.  Disinfettanti intestinali Neomicina (2-4 g/die) o Rifamixina in ­associazione o in sostituzione del Lattulosio. La Neomicina (vedi cap 19 par 10) viene assorbita per il 3%, per cui la sua ototossicità e nefrotossicità, che non rappresenta un problema per terapie brevi, può manifestarsi nei trattamenti protratti. L’uso prolungato del farmaco è sconsigliato ed è dubbio anche per cicli brevi. L’uso della Rifamixina alla dose di 550 mg/12h è raccomandato come profilassi secondaria e per la prevenzione dell’encefalopatia epatica (Carrion, Current Therapy 2020). In alternativa si può impiegare: Vancomicina, Metronidazolo (Kalia, Current Therapy 2017). Da evitare oppiacei, integratori di calcio e ferro.

Coma epatico

1) La migliore terapia è, quando possibile, la prevenzione o altrimenti la terapia causale. 2) È spesso richiesta la nutrizione parenterale e dovrà essere ricca di zuccheri e a basso contenuto proteico, povera in aminoacidi aromatici tipo Trip-

425

45. Cirrosi

tofano, Tirosina e Fenilalanina, ricca di vitamine e ad alto potere calorico (rivedere cap 24). A tale scopo si possono reperire delle soluzioni per ev o per os contenenti aminoacidi non aromatici (ramificati) (es leucina, valina, isoleucina) che, non contribuendo alla sintesi di falsi trasmettitori, non interferiscono con la sintomatologia cerebrale e non aggravano il coma. Tab. 45.2.1     Cause più frequenti scatenanti coma epatico  emorragie intestinali

 stipsi

 ipopotassiemia e alcalosi

 interventi chirurgici in genere, TIPS e shunt

 errato uso di diuretici e/o sedativi  eccessiva introduzione di proteine  aggravamento dell’epatopatia  trombosi della vena porta

 infezioni

porto-cava in particolare

 insufficienza renale

 carcinoma epatocellulare

La loro utilità in caso di encefalopatia epatica è comunque dubbia. Proposto l’impiego dei chetoacidi (il chetoacido si ottiene togliendo il gruppo aminico all’aminoacido, es l’Acido α chetoglutarico è il chetoacido derivato dalla deaminazione dell’Acido glutammico) in soluzione per ev. Appena possibile si deve riprendere l’alimentazione enterale iniziando con 20 g/ die di proteine e aumentando di 10 g/die ogni 3-5 gg. Le proteine vegetali sembrano più tollerate. 3) Diminuire l’assorbimento proteico intestinale, specialmente se presenti emorragie intestinali, mediante:  Clisteri ripetuti più volte nella giornata; alcuni Autori hanno ottenuto buoni risultati somministrando per bocca o meglio per sondino nasogastrico 5 litri di una soluzione contenente Mannitolo (40 g/L), Cloruro di sodio (1 g/L) e Cloruro di potassio (1 g/L) per un periodo di 3 ore (33 mL/min). Ripetibile. Tenere il paziente sotto controllo durante tale terapia (pressione, diuresi, elettroliti, equilibrio acido-base, volume dell’addome, quantità delle feci).  Lattulosio Duphalac 70 g/100 mL, Laevolac 50 g/100 mL (vedi sopra).  Neomicina (vedi cap 19 par 10) per distruggere la flora intestinale e diminuire così i processi deaminativi intestinali e la liberazione di falsi trasmettitori. È indicata nei casi che non hanno risposto al solo Lattulosio. L’edema intestinale e l’ipertensione portale possono favorirne l’assorbimento e la nefrotossicità. Dosaggio: 2-6 g/die. In alternativa si impiegherà il Metronidazolo (250 mg/8-12h) e la Vancomicina (1 g/12h) o la Rifaximina che hanno analoga efficacia. Possono essere associati al Lattulosio ma sono sconsigliate terapie croniche. 4) Aminoacidi tipo Arginina, Citrullina, Ornitina legando l’ammoniaca formano urea. Il loro uso, in teoria, dovrebbe essere vantaggioso ma, in realtà, l’iperammoniemia non è la responsabile del coma epatico ma solo un segno di esso (si possono avere infatti coma epatici con ammoniemia normale e viceversa); il loro uso quindi non solo non porta beneficio, ma, anzi, aumenta la sintesi di falsi trasmettitori, tipo Octopamina e Betafeniletanolamina, che sono tra i veri responsabili del coma. Concludendo, questi farmaci non sarebbero solo inutili ma anche dannosi. Analogo discorso può essere fatto per l’acido glutammico. 5) Correzione delle alterazioni idroelettrolitiche e dell’equilibrio acidobase (vedi cap 22). In particolare fare attenzione all’ipopotassiemia e ipoglicemia. Controllare lo Zinco perché molti enzimi sono zincodipendenti ed eventualmente somministrarlo alle dosi di 600 mg/die. Trattamento di un’eventuale ipossia, shock, disidratazione e infezione. Approvato dalla FDA per il trattamento dell’iperammoniemia acuta o cronica con deficit di N-acetilglutammato sintetasi, l’acido carglumico Carbaglu cpr 200 mg attivatore del carbamoil fosfato sintetasi1. 6) Antiparkinsoniani (vedi cap 83). La somiglianza sintomatologica extrapiramidale del coma epatico con il morbo di Parkinson ha fatto pensare che gli

426

45. Cirrosi

stessi farmaci utilizzati nella terapia del Parkinson potessero essere usati nella terapia dei disturbi neurologici del coma epatico. Questa terapia non ha mostrato un chiaro effetto. 7) Sotto studio gli antagonisti dei recettori benzodiazepinici tipo Flumazenil Anexate f ev 0,5- L mg che è però costoso, richiede somministrazione parenterale, ha un effetto breve ed è efficace solo nel 30% dei casi. 8) Nelle forme insensibili alla terapia sopradetta si può ricorrere alla depurazione extracorporea con dializzatori a membrane di poliacrilonitrile o all’exanguinotrasfusione più dialisi peritoneale. Sono state tentate circolazioni crociate, con volontari o con maiali o con il fegato di questi, ma con risultati deludenti. 9) I cortisonici non sono soltanto inutili ma anche dannosi.

Emorragia da varici esofagee Le varici esofagee si sviluppano nel 50% dei cirrotici e rappresentano il 90% delle cause di sanguinamento gastrico in questi pazienti (Carrion, Current Therapy 2020) e sanguinano nel 30%. La mortalità è oggi del 30% rispetto al 50% di 20 anni fa e rappresenta il 20% delle emorragie digestive superiori (vedi cap 47 par 19). Il 60% dei sopravvissuti, senza terapia, presenta recidive entro 1 anno con una mortalità del 15-20%. 1) Ricoverare tutti i casi anche sospetti. Nel 60-80% l’emorragia si arresta spontaneamente, ma non è possibile prevedere in quali casi e nel 50% recidiva in una settimana. Sebbene l’emorragia da varici esofagee sia la causa più frequente di sanguinamento nei pazienti cirrotici, vanno comunque escluse altre cause di sanguinamento, come ad esempio la presenza di ulcera (Azar, Current Therapy 2017). 2) Il paziente andrà sempre intubato (specialmente se affetto da encefalopatia) per un’adeguata ventilazione, per il rischio di polmonite ab ingestis, soffocamento e per facilitare l’endoscopia. 3) Terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28). Una pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg e una frequenza cardiaca > 100 btt/min abitualmente indicano una perdita > 20% del volume ematico. È bene mantenere la PVC attorno a 5 cm di acqua e l’Ematocrito > 30. Antiemorragici (vedi cap 11). Sangue fresco o suoi derivati, tipo plasma fresco congelato, ed eventualmente antifibrinolitici (Caprolisin, Ugurol) e, se il tempo di protrombina è allungato, Vit. K 10-25 mg ev o im (spesso sono associati deficit coagulativi). Sconsigliabili i «Coagulanti» (vedi cap 11). 4) Inserire un sondino naso-gastrico per controllare l’emorragia e per fare lavaggi con soluzioni a temperatura ambiente (quelle fredde alterano la coagulazione). Questo primo approccio è semplice, praticamente privo di complicanze e facilita la visione. La sua presenza non determina emorragie. Un catetere vescicale permette di controllare la diuresi oraria e quindi lo stato cardiocircolatorio. 5) Terapia endoscopica. Utile l’endoscopia per confermare la diagnosi, infatti nel 50% dei sospettati, quali portatori di varici, non c’è sanguinamento dalle varici esofagee ma dallo stomaco o duodeno. La legatura endoscopica risulta più sicura ed efficace e con meno recidive della scleroterapia. Da impiegare non appena risolto lo shock e il paziente è stabile. Avrebbe un’efficacia pari allo shunt porto-cava. Non aggrava la disfunzione epatica e l’encefalopatia. Viene considerata di prima scelta ma richiede personale particolarmente esperto. La somministrazione di Eritromicina prima dell’endoscopia, si è rivelata utile per migliorare la visibilità durante la procedura (Azar, Current Therapy 2017). I risultati sono positivi nell’80-90% dei casi e si può salire fino al 100% se viene ripetuta (Azar, Current Therapy 2017). Nei casi nei quali la visione non è adeguata per un banding si ricorrerà alla scleroterapia della varice sanguinante con uguale efficacia ma maggiori complicanze: ulcerazioni, stenosi, perforazioni, versamento pleurico, distress respiratorio e sepsi. Alcuni preferiscono in prima fase la scleroterapia e poi la legatura, che è gravata da minori complicanze ma richiede una seconda intubazione

45. Cirrosi

427

dopo quella diagnostica. Una volta controllata l’emorragia il trattamento endoscopico viene ripetuto dopo 7-10 gg, dopo un mese e quindi ogni 3 mesi finché tutte le varici sono state trattate. Le recidive si riducono dall’80% al 50% e la mortalità si riduce del 25%. 6) Terapia medica: L’efficacia è inferiore a quella dell’endoscopia ma la loro associazione può risultare utile (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Si impiega quando l’endoscopia non è risultata utile o non è disponibile o in sua attesa o in associazione e viene protratta per le successive 24h. Lo scopo è riportare la pressione portale < 12 mm Hg. Utile una copertura antibiotica con Ceftriaxone o Norfloxacina (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 6a) Vasocostrittori splancnici  Terlipressina Glipressina f 500-1000 μg, analogo sintetico della Vasopressina, con emivita più lunga, più efficace e meglio tollerata. È di prima scelta. Dosaggio: boli di 2 mg/4h per le prime 24h e quindi 1 mg/4h per le successive 24-48h (­Azar, Current Therapy 2017). Viene iniziata prima della legatura e continuata per 5 gg per ridurre le recidive (somministrabile in boli di 2 mg/4h). Riduce la pressione portale del 15-35%. Può essere associata ai nitrati.  Octreotide Sandostatina f ev sc 0,1-0,5-1 mg. Analogo sintetico della somatostatina ma preferibile perché dotata di analoga efficacia ma minori effetti collaterali. Dosaggio: 50 μg /h per 2-5 gg dopo il controllo dell’emorragia al fine di ridurre il rischio di recidive precoci (Azar, Current Therapy 2017) (vedi cap 41 par 4). Emivita 2h. Efficace nell’80% dei casi. Determina un aumento dell’aggregazione piastrinica, una riduzione della secrezione gastrica e una riduzione della pressione portale a valori fisiologici (< 10 mmHg). Il farmaco avrebbe mostrato un effetto immediato sul sanguinamento ma non sulla pressione arteriosa. Viene impiegata una volta normalizzata l’emodinamica cardiocircolatoria. L’efficacia sarebbe superiore a quella della Somatostatina e della Vasopressina ma minore della legatura.  Somatostatina Somatostatina (vedi cap 41). Analoga all’Octreotide ma con maggiori effetti collaterali. Dose: 250 mg in bolo + 250 mg/h per 2-5 gg (Azar, Current Therapy 2017) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Vasopressina Empressin f 40 UI/2ml. Oggi sostituita dall’Octreotide per la maggiore tollerabilità ed efficacia.  Vapreotide, analogo della somatostatina, sotto studio. Dose: 50 µg in bolo + 50 µg/h ev (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 6b) Nitrati: utile in associazione Venitrin ev 40 μg /min, aumentabile fino a 400 μg /min (vedi cap 25). Aumentano l’efficacia e riducono gli effetti collaterali ischemici a livello miocardico degli analoghi della Vasopressina. 7) TIPS (shunt percutaneo transgiugulare porto-sistemico intraepatico). Rappresenta il principale avanzamento della terapia in emergenza. Indicato nel caso di fallimento delle precedenti terapie (due sedute di legatura endoscopica e terapia medica) (10% dei casi) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). È efficace nel 90% dei casi con un 1-2% di complicanze. La somministrazione di Eritromicina prima dell’endoscopia, si è rivelata utile per migliorare la visibilità durante la procedura (Azar, Current Therapy 2017). È particolarmente utile in caso di varici del fondo gastrico. È più efficace della legatura anche nel prevenire le recidive ma non è stata dimostrata una riduzione della mortalità (vedi anche il paragrafo successivo). Determina encefalopatia porto-sistemica nel 30% dei casi. Dopo un anno tendevano a verificarsi frequenti malfunzionamenti per crescita intimale e trombosi, ora ridotti con i più recenti, ricoperti di politetrafluoroetilene. 8) Se non c’è risposta entro 2 ore all’endoscopia o alla terapia medica o questa è controindicata e non è disponibile un TIPS, si ricorrerà al tamponamento con Sonda di Sengstaken-Blakemore, oggi raramente impiegata perché anche se efficace è gravata da un alto rischio di complicazioni: esofagiti da decubito, polmoniti da aspirazione, rottura esofagea, ulcerazioni dell’ala del naso. Questa sonda ha due palloni gonfiabili con aria,

428

45. Cirrosi

che verranno p­ osizionati uno a livello gastrico e uno a livello esofageo. Prima viene gonfiato con 250-300 mL il pallone gastrico e poi l’esofageo fino a una pressione di 25-40 mmHg. La decompressione del pallone esofageo verrà iniziata dopo 24h e dovrà essere graduale (es 15 mL/ 12h), non va tenuto gonfio oltre le 36 ore. Il pallone gastrico viene sgonfiato 6h dopo quello esofageo e rimosso 24h dopo. Il tamponamento deve essere preceduto dalla conferma endoscopica o angiografica dell’emorragia e non usato come test diagnostico. La sonda può essere inserita dal naso (meglio tollerata) o dalla bocca. È particolarmente utile nelle emorragie da varici del fondo gastrico. Nel caso di recidive del sanguinamento: scleroterapia e rigonfiare subito, altrimenti rimuovere il tubo dopo 24 ore che è stato sgonfiato. È bene far ingerire qualche cucchiaio di olio prima della rimozione. Efficace nel 60-90% dei casi ma con recidive nel 50% gravate da una mortalità del 60%. Dopo 12h che si è sgonfiato il pallone, la Terlipressina andrà ridotta e poi sospesa in 24h. Alcuni Autori al fine di diminuire queste complicanze impiegano sonde tipo Linton o Minnesota, dotate del solo palloncino gastrico, ma con maggiore capacità, 400-800 mL; il palloncino, comprimendo le varici fundiche (tributarie delle esofagee), rende inutile la compressione delle varici esofagee, con minori complicanze. Appena il paziente è stabile viene applicato un TIPS o viene eseguito un trattamento chirurgico. 9) Terapia dell’encefalopatia porto-sistemica (vedi sopra) una volta risolta l’emorragia. 10) Utili, in casi selezionati, sarebbero l’Embolizzazione dell’arteria coronario-stomacica o l’impiego di Spray coagulanti. Tab. 45.2.2

Indicazioni

Tab. 45.2.3 Tecniche impiegate

l’emorragia continua nonostante i presidi  shunt distale tipo spleno-renale (di scelta)  shunt centrale tipo porto-cava o attuati mesenterico-renale  ripresa dell’emorragia dopo due stabiliz transezione esofagea zazioni iniziali  shunt porto-cava percutaneo transgiugu precedenti episodi emorragici lare (vedi sopra) 

11) Consigliato l’impiego profilattico di antibiotici tipo i Fluorochinoloni, Norfloxacina 400 mg/12h ev per 7-10 gg. 12) Utile associare in terapia un inibitore della pompa protonica per il rischio di ulcere da stress (Chen, Current Therapy 2008). 13) Trattamento chirurgico. È il più efficace, ma la mortalità di uno shunt fatto in urgenza è 5 volte superiore allo standard 45-60%. Riduce le recidive ma non aumenta la sopravvivenza e aggrava l’encefalopatia nel 20-50% dei casi. In ogni caso tenere presente se il paziente può essere candidato al trapianto perché l’intervento potrebbe complicare la situazione. 14) Prevenzione: I β bloccanti non selettivi non sono utili nella prevenzione primaria dei pazienti cirrotici senza varici, mentre è utile in presenza di varici (Azar, Current Therapy 2017). In caso di controindicazioni o intolleranza ai β bloccanti, indicata in prevenzione primaria la legatura endoscopica (Azar, Current Therapy 2017). I pazienti con varici esofagee presentano sanguinamento nel 20% in 1 anno e 30% in 2. Dopo un sanguinamento si ha recidiva nel 70% entro 1 anno, se non vengono trattati, < del 20% se trattati, per questo è molto importante un follow up sui pazienti a rischio, con controlli periodici e una profilassi secondaria che si basa principalmente su β bloccanti e procedure di legatura endoscopica (Carrion, Current Therapy 2020).Mantenere la pressione portale < 10 mmHg. La terapia medica, pur riducendo le recidive, non sembra aumentare la sopravvivenza. Per la prevenzione delle recidive si possono impiegare:  β bloccanti non selettivi, sono di prima scelta nella prevenzione secondaria, tipo Nadololo e Propranololo. Una terapia cronica, con Propranololo

429

45. Cirrosi

per os, alle dosi di 80 mg/die o a dosaggi tali da determinare una riduzione del 25% della frequenza cardiaca, produrrebbe una vasocostrizione splancnica con un abbassamento della pressione portale e una riduzione della percentuale di emorragie dal 70% al 40%. Il Nadololo è somministrato inizialmente con una posologia di 80 mg/die fino ad un massimo di 240 mg/ die (Azar, Current Therapy 2017). Utile anche il Carvedilolo ad una dose di 6,25 mg/die fino ad un massimo di 12,5 mg/die se tollerato (Azar, Current Therapy 2017). Il Carvedilolo sembrerebbe più efficace del Propanololo nel ridurre l’ipertensione portale (Azar, Current Therapy 2017). Sono più utili nei pazienti con migliore funzione epatica, mentre nei pazienti più gravi, dato che la vena Porta ha solo recettori α, può intensificare l’effetto α. Sono più efficaci in prevenzione primaria (in pazienti che non hanno mai sanguinato) che secondaria. Può risultare utile l’associazione con nitrati per una maggiore efficacia e tollerabilità (Azar, Current Therapy 2017). I nitrati in monoterapia non sono efficaci (Azar, Current Therapy 2017). Il loro impiego è utile anche associato alla legatura endoscopica. L’efficacia della terapia medica è uguale a quella della terapia endoscopica e viene considerata di prima scelta nei casi che non hanno sanguinato o in quelli in cui il trattamento endoscopico non è indicato. Il 33% dei pazienti cirrotici non tollera i β bloccanti.  Simvastatina. Sembra essere utile, agendo sull’endotelio intraepatico disfunzionante (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Trattamento endoscopico. Ha la stessa efficacia della terapia medica che però è più sicura ed economica, va quindi riservato ai pazienti che hanno presentato almeno un episodio emorragico e nei quali la terapia medica ha fallito o è controindicata. Le recidive si hanno nel 30%, riducibili al 15% associando β bloccanti. Il suo impiego profilattico di routine nei casi che non hanno sanguinato è ancora sotto studio. La legatura endoscopica ha maggiore efficacia e minori effetti collaterali e recidive rispetto alla scleroterapia, quindi preferibile. La scleroterapia è utile nei casi in cui la legatura non è possibile perché le varici sono troppo piccole (Chen, Current Therapy 2008), forse aumenta il rischio di sanguinamenti gastrici, può essere ripetuta più volte (di solito 3-4); nei casi refrattari è indicata la chirurgia. Sono consigliati, nel primo anno, controlli endoscopici ogni 3 mesi. La legatura endoscopica associata ai β bloccanti ed eventualmente ai nitrati sembra la terapia più efficace nella prevenzione delle recidive. Nei casi refrattari si ricorrerà ai TIPS.  Terapia chirurgica: L’impiego di uno shunt porta-cava percutaneo TIPS sarebbe di prima scelta nei casi che non hanno risposto ai β bloccanti, in quelli refrattari all’endoscopia, in caso di varici gastriche o nei casi che hanno presentato almeno 2 recidive. Riducono le recidive, aggravano l’encefalopatia nel 30% e non cambiano la sopravvivenza e la qualità della vita. L’ascite si risolve nell’80-90% dei casi. Per via giugulare viene posto uno stent nel parenchima epatico per mettere in connessione il sistema portale e il sistema venoso sistemico, con una riduzione del 50% della pressione portale nel 90% dei casi, naturalmente in mani esperte. Mortalità 2%. Sono efficaci nel 95% dei casi a breve termine, ma a 6 mesi si possono verificare stenosi, per proliferazione intimale, trattabili con dilatazioni. Minori occlusioni sembrano essere presenti in caso di stent rivestiti. A 2 anni si ha il 30% di chiusura. Vanno impiegati in caso di emorragie o come « bridge » al trapianto anche se può aumentare le difficoltà di un successivo trapianto. I TIPS hanno ridotto il ruolo della chirurgia tradizionale quali shunt porto-cava, splenorenale, deconnessione azygos-portale, gravati da maggiore morbilità e mortalità.

Trombosi della vena porta

Colpisce il 16% dei pazienti cirrotici in fase avanzata. Il trattamento può giovarsi di anticoagulanti, trombolisi o TIPS, scelti di caso in caso.

430

45. Cirrosi

Aspetti Clinici 45.3.1

3. TRAPIANTO DI FEGATO

La sopravvivenza è dell’83% a 1 anno 70% a 5 anni e 61% a 8 anni. Nei casi più gravi può rappresentare l’unica possibilità terapeutica. La classificazione di MELD (model for end stage liver disease) è preferita, in vista di eventuali trapianti, a quella di Child-Pugh, perché ha un valore preditJAMA http://com4pub.com/ tivo più accurato sulla mortalità a breve termine e qr/?id=339 consente così di ridurre la mortalità in lista d’attesa senza modificare i risultati. Follow up post-trapianto - Monitoraggio (conta cellulare, funzionalità epatica e renale, grassi, glicemia, acido urico, pressione arteriosa). - Monitorizzare livello farmaci (Tacrolimus, Ciclosporina, Rapamicina) la mattina prima della somministrazione. - Screening per carcinoma: colon, cervice, mammella e cute. - Suggerire una dieta con pochi grassi, interruzione del fumo e attività fisica, supporto psicologico. - Vaccinazioni per influenza e pneumococco evitando vaccini attenuati. - Farmaci di solito usati: Pravastatina, calcioantagonisti, ACE-inibitori. - Non sottovalutare: rischio di sepsi, insufficienza renale, disidratazione e farmaci epatotossici, inibitori della calcineurina, FANS e Gentamicina. - Valutare interazioni farmacologiche con Allopurinolo, Azatioprina, Eritromicina e Tacrolimus. Tab. 45.3.1

MELD

9,57 x log (creatinina mg/dL) 11,2 x log (INR) 3,78 x log (bilirubina mg/dL) 6,43 x (causa della cirrosi 0 = cirrosi 1 = virale o altro)

+ + +

MELD Score

=

Punteggio mortalità a 3 mesi < 10 2-8% 10-19 6-29% 20-29 50-76% 30-39 62-83% ≥ 40 100%

Tab. 45.3.2 Trapianto di Fegato (Sterling, Current Therapy 2009) (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) Indicazioni Controindicazioni - Insufficienza epatica cronica avanzata - Relative Child-P-T punteggio >7 HIV sieropositività Punteggio MELD dipendenza da metadone - Insufficienza epatica acuta (utilizzabile epatocarcinoma stadio 3 anche King’s college criteria) - Assolute epatite fulminante virale o farmaco indotta neoplasia extraepatica - Tumore singolo < 5 cm o in caso di lesioni AIDS multiple con diametro < 3 cm o in caso colangiocarcinoma di cirrosi scompensata. infezione sistemica severa - Generali insufficienza multiorgano assenza di altre forme di trattamento patologie cardiopolmonari avanzate assenza di controindicazioni abuso di sostanze in atto desiderio di seguire le cure e il follow up Tab. 45.3.3 Criteri di selezione al trapianto del King’s College nell’insufficienza epatica acuta  non causato da Paracetamolo encefalopatia e INR ≥ 6,5 oppure 3 dei seguenti: INR

> 3,5, bilirubina ≥ 300 µmol/L, età < 10 aa o > 40 aa, causa non favorente (farmaco indotta, malattia siero negativa).  insufficienza epatica acuta da Paracetamolo PH arterioso < 7,3 dopo infusione di liquidi o la combinazione di encefalopatia ≥ 3, creatinina sierica ≥ 300 µmol/L e INR ≥ 6,5.

PANCREATITE

46

1. PANCREATITE ACUTA  Per approfondire Johnson, BMJ 349, g4859; 2014

La terapia è condizionata più dalla gravità che Aspetti Clinici 46.1.1 dall’eziologia. Il 70-80% è dovuto a calcolosi biliare e il 10-20 % all’alcool (Van Buren, Current Therapy 2020). Nel restante 10% dei casi, la causa è idiopatica o da altre cause come: iperparatiroidismo, ipercalcemia, ipertrigliceridemia, deficit di lipoprotein lipasi, traumi, infezioni virali quali JAMA parotite o coxsackie virus B4, interventi chirurgihttp://com4pub.com/ qr/?id=340 ci, farmaci (Azatioprina, Ac. Valproico, diuretici tiazidici, steroidi) e la colangiopancreatografia endoscopica (2-8%) (Van Buren, Current Therapy2020). La severità della malattia può essere valutata mediante gli score di Atlanta, Ranson o Apache. I casi lievi, che sono la maggioranza (80%), si risolvono in 7-10 gg con il digiuno e l’idratazione mentre nei casi più gravi la mortalità è del 20% (Solorzano, Current Therapy 2009). Un punteggio Ranson > 8 (vedi sotto) o un Apache II score > 13 o una TAC con contrasto con > 30% di pancreas non perfuso sono segni prognostici sfavorevoli e vanno trattati in terapia intensiva. Tab. 46.1.1

Criteri rivisti di Atlanta per la classificazione della severità (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014)

Lieve

Assenza di insufficienza di organo Assenza di complicazioni locali o sistemiche

Moderata-severa

Insufficienza d’organo transitoria, con risoluzione entro 48 ore Complicazioni locali o sistemiche senza evidenza di insufficienza d’organo

Severa

Insufficienza d’organo prolungata (>48 h) di un singolo organo o più organi

Definizione di insufficienza d’organo – soglia di insufficienza per apparati – Respiratorio: rapporto PaO2/FiO2 <300 – Circolatorio: PA <90 mmHg non responsivo alla somministrazione di fluidi – Renale: concentrazione di creatinina plasmatica > 170 µmol/L

1) Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22), in particolare del calcio (ipocalcemia nel 30% dei casi) e del potassio, è, assieme all’idratazione, la cosa più importante, preferibilmente mediante Ringer Lattato (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014). Correggere prontamente le perdite idriche entro le prime 24 ore per sostenere il circolo e la funzionalità renale: somministrare 2,5-4 fino a 12 litri/die, in base alla risposta clinica e in considerazione che grandi quantità di liquidi possono essere sequestrati in vari distretti, quali il retroperitoneo, l’intestino ecc. Monitorizzare la pressione arteriosa e cateterizzare il paziente per controllare che la diuresi rimanga 0,5-1 ml/kg/h. Controllare che l’ematocrito rimanga intorno a 35%. 2) L’alimentazione enterale digiunale con sondino posizionato oltre il Treitz, che determina una stimolazione minima del pancreas, si è ­dimostrata utile in caso di pancreatite lieve per mantenimento della barriera intestinale e alla riduzione dell’assorbimento delle endotossine ((Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) (vedi cap 24).

432

46. Pancreatite

Nei casi più severi la nutrizione enterale precoce si è dimostrata associata a una minore mortalità (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014). Se associati a stati iperlipidemici, è consigliata una dieta ipolipidica e farmaci per ridurre i lipidi; nel follow up si cercherà di mantenere i livelli dei trigliceridi <200 mg/dL. 3) Controllo del dolore (vedi cap 1). Il dolore rappresenta il sintomo principale, che può limitare la funzionalità respiratoria. Meperidina 100-150 mg/3-4h im. Evitare la Morfina che può aggravare lo spasmo dello sfintere di Oddi. Nei casi più gravi si può ricorrere a un blocco splancnico in epidurale. 4) Terapia delle complicanze. Il 20% dei pazienti presenta atelectasia o versamento pleurico, spesso a sinistra, il 25% è ipossico con PaO2 < 66 mmHg. L’insufficienza respiratoria (ARDS) è la causa più frequente di morte dopo la sepsi (vedi cap 36 par 1). Shock (vedi cap 28). Anemia, Ipocalcemia (vedi cap 22). Insufficienza renale acuta (vedi cap 53). Iper o Ipoglicemia (vedi capp 66 e 67). Va attuata una profilassi per la trombosi venosa profonda (vedi cap 33 par 8). Negli alcolisti c’è il rischio di una crisi d’astinenza (vedi cap 85 par 3). 5) Antibiotici (vedi cap 19). L’impiego di routine è inefficace e non influenza la mortalità né la comparsa di complicanze (Van Buren, Current Therapy 2017). L’uso andrebbe limitato alle infezioni sovrapposte e ai pazienti con alto rischio di ascessi pancreatici o febbre, ai casi più gravi, con voluminosi sequestri idrici, necrosi pancreatica sterile ma > 30%. Il trattamento una volta iniziato va continuato per almeno 2 settimane. L’antibiotico preferibile sembra l’Imipenem che riduce la frequenza delle complicanze e il numero di casi sottoposti a intervento chirurgico, in alternativa il Metronidazolo, la Clindamicina, la Ciprofloxacina e le Cefalosporine di 2a e 3a generazione. Molti associano una terapia antifungina a base di Fluconazolo (vedi cap 60). 6) Diminuire la secrezione pancreatica mediante:  alimentazione parenterale totale ipercalorica (vedi cap 24), da continuare fino alla risoluzione dell’episodio acuto.  sondino naso-gastrico in aspirazione continua fino a 24h dopo la scomparsa dei dolori. Non riduce la secrezione pancreatica ed è indicato soltanto in caso di vomito, distensione gastrica, ileo o ipersecrezione (Solorzano, Current Therapy 2009).  Antistaminici H o Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). 2 Non hanno efficacia sulla pancreatite, ma sono utili per prevenire ulcere peptiche da stress (Solorzano, Current Therapy 2009).  Atropina: Controindicata perché non arreca significativi benefici e favorisce l’ileo, la tachicardia, la distensione gastrica e le psicosi. 7) Insulina, nei casi di eccessiva iperglicemia, tenendo però presente l’estrema sensibilità al farmaco. 8) Miscellanea. Gruppo di farmaci di non provata efficacia:

Aprotinina, un antienzima che blocca le proteasi lisosomiali: Trasylor (vendita momentaneamente sospesa). Dosaggio: 500.000-1.000.000 U il primo giorno, quindi 1/2 dose per 3 giorni e infine 100.000 U/die.  Gabexato mesilato: Foy f ev 100 mg, simile all’Aprotinina ma con peso molecolare molto più basso.  Calcitonina alle dosi di 60 μg /die ev porterebbe a un’attenuazione della sintomatologia ma non influenzerebbe la mortalità (vedi cap 73 par 1).  Somatostatina Somatostatina e Octreotide Longastatina (vedi cap 41) alle dosi di 250 μg /h. 

433

46. Pancreatite

Segni prognostici di Ranson per ascesso pancreatico Tab. 46.1.2 (Van Buren, Current Therapy 2020) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) All’ingresso:

Durante le prime 48h:

Età > 55 anni, Globuli bianchi > 16.000 Glicemia > 200 mg/dl LDH > 350 UI/1 SGOT > 250 Amilasi marcato aumento

Ematocrito: calo > al 10% Azotemia: aumento di più di 5 mg/dl Calcemia < 8 mg/dl PaO2 < 60 mmHg Deficit basi > 4 mEq/1 Sequestro idrico > 6 litri.

Numero di segni

Incidenza ascessi

Mortalità

0-2 3-4 5-6 7-8

1% 16% 40% 100%

1% 10% 40% > 50%

Glucagone a dosaggi variabili da 1 mg/4-6h im (come antisecretivo) a 1 mg/h in perfusione come antishock.  L’impiego delle Prostaglandine: PGE2 (vedi cap 20) alle dosi di 1 mg/Kg/die in perfusione per 3 gg.  Lexipafant C-Lexin, (non in commercio in Italia), un antagonista del fattore attivante le piastrine, sembrava ridurre l’incidenza di MOF ma lavori successivi non l’hanno confermato. 

9) Dialisi peritoneale normotermica o ipotermica (vedi cap 91 par 5) per diminuire il dolore e attenuare le complicanze, specialmente renali. Riservata ai casi più gravi (quel 10% che non risponde in 1-2 gg alla precedente terapia); viene fatta con 1-2 L/h di Ringer per 1-3 gg. Se è efficace si vede nelle prime 8 ore, se non c’è miglioramento si ricorre alla laparatomia. È poco realistico pensare che rimuovendo i cataboliti dalla cavità addominale si migliori la necrosi in un diverso compartimento peritoneale. Alcuni Autori ne consigliano l’impiego entro le prime 48h per 7 gg ma l’efficacia è dubbia e non è dimostrato che riduca la mortalità. 10) Terapia chirurgica: In caso di pancreatite da litiasi della colecisti, le linee guida consigliano l’esecuzione della colecistectomia dopo la risoluzione dei sintomi acuti (Van Buren, Current Therapy 2017). Sempre più impiegati gli accessi endoscopici transgastrici o percutanei. La chirurgia tradizionale viene riservata ai casi in cui le altre terapie sono controindicate o falliscono (Grumaste, Current Therapy 2006). Indicazioni:  nei casi in cui la diagnosi non è certa,  in caso di complicanze, quali cisti (> 5 cm), ascessi, ascite,  infezioni,  patologia biliare associata,  peggioramento clinico nonostante la terapia,  nel caso di sepsi pancreatica. Una papillotomia per via endoscopica precoce (< 72h) può essere utile in caso di calcolosi per rimuovere i calcoli dai dotti biliari. Una chirurgia pancreatica viene abitualmente eseguita dopo 3-4 settimane (Solorzano, Current Therapy 2009), in caso di infezione può essere richiesto un intervento più precoce. 11) Risolto l’episodio acuto verrà ripresa un’alimentazione per os priva di grassi e verranno associati antistaminici H2 (vedi sotto). Dopo una

434

46. Pancreatite

pancreatite biliare abitualmente viene eseguita una colecistectomia endoscopica perché altrimenti vi è un rischio del 25% di avere un nuovo episodio entro 6 sett.

2. PANCREATITE CRONICA  Per approfondire Braganza, Lancet 377, 1184; 2011

Le cause possono essere l’alcool (70-80% dei casi), almeno 150 g/ die per oltre 5 anni (Van Buren, Current Therapy 2020), l’ipertrigliceridemia, i traumi, l’ereditarietà, l’iperparatiroidismo, l’ipercalcemia, ostruzioni neoplastiche, farmaci, malattie autoimmuni ecc (Solorzano, Current Therapy 2009). Il trattamento non risulta a oggi particolarmente efficace. Gli scopi sono: ridurre il dolore addominale e migliorare la funzione esocrina del pancreas (Van Buren, Current Therapy 2020). 1) Evitare i farmaci che possono provocare riacutizzazioni (estrogeni, diuretici tiazidici e azatioprina). L’astensione dall’alcool è la cosa più importante perché riduce gli attacchi e rallenta lo sviluppo dell’insufficienza sia esocrina che endocrina. Sospendere il fumo di sigaretta (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Trattare le iperlipemie e ipercolesterolemie. 2) Controllo del dolore Presente nel 50-70% dei casi, rappresenta l’indicazione principale al trattamento. Non c’è relazione tra la gravità del caso e l’intensità dei dolori. Il meccanismo del dolore non è completamente chiarito ma di grande importanza è l’ipertensione duttale.  Astinenza dall’alcool, specie nei pazienti con funzione pancreatica residua. È utile nel 75% dei casi iniziali.  Analgesici (vedi cap 1). Preferibili l’Aspirina o l’acetaminophen o altri, in ogni caso non stupefacenti (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Utili il Tramandolo e il Gabapentin (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).  Gli enzimi digestivi sembra possano ridurre la secrezione pancreatica esocrina tramite un meccanismo di feed-back negativo (vedi sotto). I cortisonici possono essere utili nei casi autoimmuni (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Prednisone 30-40 mg/die, scalato in 3 mesi (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011) con dose di mantenimento di 5-7,5 mg/die, può ridurre le recidive (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011).  In alcuni casi può essere utile, per 3-6 mesi, un blocco percutaneo del plesso celiaco che dura alcuni mesi. È ripetibile ma con minore efficacia e con rischio di paraplegia (Grumaste, Current Therapy 2006).  Terapia chirurgica: da riservare ai casi refrattari ma può essere molto utile tramite sfinterectomia, stenting o estrazioni di calcoli. Si possono avere delle recidive (Van Buren, Current Therapy 2020).  Sotto studio l’octreotide Sandostatina Lar (vedi cap 45 par 2) somministrabile una volta/mese che non sembra efficace nelle sintomatologie dolorose addominali refrattarie. 3) Controllo del malassorbimento (presente nel 90% dei casi). Per quanto riguarda la terapia dell’insufficienza del pancreas esocrino essa è essenzialmente sostitutiva ed è necessaria quando l’attività enzimatica è ridotta di oltre il 90% ed è presente steatorrea e calo ponderale (Solorzano, Current Therapy 2009). La lipasi è l’enzima più importante ed è utile anche per la steatorrea (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). I preparati commerciali contengono lipasi, amilasi

435

46. Pancreatite

e proteasi spesso in basse concentrazioni. La liberazione di lipasi postprandiale è di circa 560.000 UI entro 4h dal pasto. Il malassorbimento non compare finché il contenuto di lipasi non scende < 5%, pari quindi a 28.000 UI, nelle prime 4h, che rappresenta il dosaggio minimo per ogni pasto.  Creon 10.000 (amilasi 8.000 UI, lipasi 10.000 UI e proteasi 600 UI) 2-3 cps ai pasti (Solorzano, Current Therapy 2009). Sono termolabili e non vanno quindi associate a bevande molto calde.  Dieta povera di grassi, perché stimolano la secrezione pancreatica e aumentano i dolori (Solorzano, Current Therapy 2009) (meno di 45 g/die) e ricca di zucchero e proteine (100-150 g/die) per un totale di 3.000-6.000 calorie/die, con pasti piccoli e frequenti.  La terapia con micronutrienti sembra utile sia per il dolore che per le recidive, contiene di solito Metionina, Vit C, Selenio e β carotene (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). In alcuni casi utili le somministrazioni di calcio e Vit. A, D, K, gruppo B e acido folico.  Sono reperibili in commercio degli olii costituiti da acidi grassi assorbibili anche senza bile e lipasi pancreatica (MTC trigliceridi a media catena) utili, anche se non sostituiscono completamente i trigliceridi a lunga catena, nei casi refrattari. Sono disponibili anche delle polveri che contengono questi grassi associati ad aminoacidi e zuccheri. 4) Controllo del diabete Il 40% delle pancreatiti alcoliche sviluppano diabete in 8 anni e il 30% delle non alcoliche in 12 anni. Gli antidiabetici orali non sono abitualmente utili e si ricorre all’Insulina (Nealon, Current Therapy 2005). Abitualmente sono richiesti dosaggi inferiori di Insulina e le crisi ipoglicemiche sono più frequenti (vedi cap 66). 5) Terapia chirurgica: Pseudocisti < 6 cm e presenti da < di 6 settimane hanno una bassa incidenza di complicanze ma oltre questi limiti le possibilità di risoluzione spontanea sono basse e quelle di complicanze alte, sicuramente, quindi, per quelle presenti da > 12 sett (Solorzano, Current Therapy 2009). Ci vogliono almeno 6 sett prima di intervenire così da assicurarsi una maturazione adeguata della parete della cisti (Solorzano, Current Therapy 2009). Indicazioni

 Dolore persistente o ingravescente

 Stenosi serrata della papilla

 Crisi dolorose ravvicinate, subentran-

 Fistola pancreatica interna (ascite

ti e invalidanti pancreatica)  Colelitiasi associata > 6 cm (e loro complicanze)  Sospetto di carcinoma del pancreas  Ittero colostatico meccanico  Perdita di molte giornate di lavoro  Stenosi duodenale con stasi gastrica  Trombosi della vena splenica  Emorragia da rottura di varici esofagee (trombosi e/o compressione della vena splenica)  Cisti, pseudocisti sintomatiche o

Tecniche: Possono consistere in resezioni, decompressioni o denervazioni:

pancreatico-digiuno-stomia secondo Puestow, è indicata in caso di dotto sufficientemente ampio per l’anastomosi (6-8 mm). Risultati positivi si hanno nel 70-80% dei casi, quindi è di prima scelta (Solorzano, Current Therapy 2009). Le recidive del dolore entro 5 anni si hanno nel 30-50% dei casi;



436

46. Pancreatite

pancreasectomia parziale o subtotale, quando i dotti non sono dilatati o dopo fallimento degli interventi decompressivi, efficace nell’85% dei casi;  endoscopicamente è possibile confermare la diagnosi e fare il trattamento es: dilatazione di stenosi biliari associata a stent o trattamento di pseudocisti con risultati positivi nel 60-80% (Solorzano, Current Therapy 2009);  molto efficace per i dolori la Simpaticectomia per via toracoscopica (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003). 

Prognosi

La mortalità a 20 anni della pancreatite cronica alcolica, con o senza terapia chirurgica, è del 50%. Nei casi a eziologia non alcolica è del 20% inferiore.

MISCELLANEA GASTROINTESTINALE

47

1. STOMATITE Stomatite medicamentosa

Patologie da farmaci possono essere dovute a Metotrexato, che provoca una stomatite ulcerativa, ai sali d’oro, penicillamina e sulfaniluree che possono provocare stomatiti lichenoidi, agli anticolinergici e antistaminici che possono provocare xerostomia. La terapia più efficace è la sospensione dell’agente causale. Approvato dalla FDA, per la prevenzione e il trattamento, il Palifermin Kepivance (non in commercio in Italia), fattore di crescita ricombinante dei cherotinociti umani ben tollerato. Dosaggio: 60 μg /die ev per 3 gg consecutivi prima e dopo la terapia mielotossica ma non nelle 24h precedenti o successive al trattamento. Può risultare utile anche un trattamento con Laser. Analogo discorso per la stomatite da nicotina.

Stomatite aftosa

Le lesioni aftose si localizzano di solito sulla mucosa mobile, a differenza delle lesioni herpetiche che si localizzano sulla mucosa adesa al periostio. Ricordiamo che non è una patologia trasmissibile. Se frequenti, possono essere manifestazioni di Sindrome di Behcet o di morbo di Crohn (Allen, Current Therapy 2009). Una buona igiene orale e colluttori a base di Clorexidina 0,12% possono ridurre la durata e l’intensità di ciascun episodio ma non hanno effetto sul prevenire le recidive. I Cortisonici topici sono utili nel ridurre la durata delle ulcere e accelerare la guarigione senza importanti effetti collaterali ma con un’efficacia incostante nella prevenzione. Analgesici topici: Benzidamina idrocloridrata 0,15%, Lidocaina 5% unguento o 10% spray (> 12 aa) (Bischoff, BMJ 339, 2382; 2009).

Stomatite herpetica

Le lesioni si localizzano solo sulla mucosa del palato duro e sulle gengive adese (Hupp, Current Therapy 2020). Abitualmente si risolve in 7-10 gg, ma il virus può rimanere latente nei gangli trigeminali ed essere riattivato da esposizioni al sole, traumi, immunosoppressione (Allen, Current Therapy 2009). Nei casi lievi è sufficiente l’idratazione, gli analgesici e colluttori a base di Clorexidina. La lidocaina topica può alleviare i dolori. Nei casi più impegnati e nei pazienti immunodepressi si ricorre all’Aciclovir 200 mg 5 volte/die per 7-14 gg che abbrevia la durata della malattia e riduce le nevralgie post-herpetiche (vedi cap 64 par 2).

Candidosi orofaringea

Può essere in relazione a chemioterapie, radioterapie, diabete, gravidanza, antibiotici, infezioni HIV, neonati o bambini immunodepressi e portatori di protesi dentarie rimovibili ecc. Se possibile sospendere eventuali terapie cortisoniche o antibiotiche. Utili colluttori a base di Clorexidina. ­Antimicotici tipo Nistatina Mycostatin sosp 1ml locale 4 volte/die nei casi più lievi e il Fluconazolo Diflucan 100 mg/die per 7-10 gg è di prima scelta. In alternativa l’Itraconazolo Sporanox 200 mg/die per 7-10 gg o l’Amfotericina Fungizone o la Caspofungina Cancidas o il Micafungin Mycamine (vedi cap 60 par 2). In caso di AIDS sono richiesti trattamenti più prolungati.

2. NAUSEA E VOMITO Se un paziente presenta vomito occorre, come sempre, ricercare le cause (intossicazione digitalica, farmaci, occlusione intestinale, pancreatite, edema cerebrale ecc) o eventuali fattori di rischio (come interventi chirurgici addominali, gravidanza, infezioni ecc.) (Bailey, Current Therapy 2018). Quando la rimozione delle cause non è possibile, come nel caso di vomito in corso di

438

47. Miscellanea gastrointestinale

uremia, terapie antiblastiche, neoplasie generalizzate, gastroenteriti virali, si ricorrerà ai farmaci sintomatici. Schema di trattamento:  Ricerca e trattamento delle cause: Terapie antiblastiche, patologie intestinali (occlusioni, perforazione, tumori), gastriti, pancreatiti, epatopatie, colecistopatie, processi espansivi endocranici, labirintopatie, cause metaboliche (chetoacidosi, uremia, insufficienza renale, ecc) farmaci (analgesici, digitale, ecc), cause p­ sicogene.  Digiuno, finché il vomito non diminuisce, quindi iniziare con piccole dosi di cibo leggero e asciutto, bevande calde (tè, brodo) o fredde. Il paziente allettato con vomito deve tenere una posizione laterale per evitare l’aspirazione del materiale nelle vie aeree. Il sondino naso-gastrico è indicato quando c’è rischio di aspirazione, es dopo interventi chirurgici o negli anziani.  Correzione per via parenterale, finché non è possibile per os, delle alterazioni idroelettrolitiche (vedi cap 22). Utili bevande sportive tipo il Gatorade che contiene 227 mmol/L di glucosio, 22 mmol/L di Sodio, 3 mmol/L di Potassio, 27 mmol/L di Cloro, ed è dotato di una osmolarità di 333 mOsm/L. Sconsigliati i succhi acidi o dolcificati.  Benzamidi:  Metoclopramide Plasil. La sua azione consiste in una regolazione della peristalsi gastrica e intestinale. L’effetto antiemetico è dovuto all’effetto centrale e periferico: antagonista dei recettori dopaminergici D2 a livello del midollo allungato e dello stomaco. Poiché la sua azione dipende da un meccanismo colinergico, non va assolutamente associato agli anticolinergici. Indicazioni varie e non specifiche: sintomatico in corso di infezioni, neoplasie e trattamenti chemioterapici, uremia, emicrania, travaglio, nel vomito postoperatorio e come adiuvante durante l’intubazione (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Dosaggio abituale 10 mg/6h per os, im o ev, 30 min prima dei pasti. Può determinare tachifilassi. Utile il suo impiego nella nausea e vomito dei pazienti in terapia antiblastica: le dosi standard sono inefficaci per cui si ricorre alla somministrazione ev ad alte dosi (2 mg/Kg/2h per 2 dosi), iniziando 30 min prima dell’antiblastico, poichè il numero di pasticche da somministrare (circa 30) può rappresentare un problema. Effetti collaterali: ansia, diarrea, iperprolattinemie, depressione, sindromi neurolettiche, tachicardie sopraventricolari, sonnolenza (ad alte dosi), nei bambini e negli anziani può provocare gravi crisi ipertensive, disturbi extrapiramidali. AIFA con una nota ( http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/metoclopramide-modificate-le-indicazioni-e-dosi-etempi-di-assunzione ) ne ha limitato l’uso nei bambini 1-18 anni alle seguenti indicazioni: trattamento di nausea e vomito postoperatori accertati (solo via endovenosa), prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da chemioterapia (solo via orale ed endovenosa), l’uso sotto l’anno di età è sconsigliato. Gli effetti collaterali extrapiramidali possono essere ridotti dall’associazione con antistaminici (vedi cap 15).  Domperidone Motilium, Peridon (vedi par 3), anch’esso appartenente alla categoria delle Benzamidi, presenta le medesime indicazioni della Metoclopramide, seppure con qualche restrizione. A differenza della Metoclopramide, non passa la barriera ematoencefalica, quindi dà meno sedazione e reazioni distoniche. Effetti collaterali: aumento della Prolattina (galattorrea e ginecomastia), riduzione della libido, rash, reazioni distoniche. L’uso di domperidone è associato ad un aumento del rischio di eventi avversi cardiaci gravi, tra cui prolungamento dell’intervallo QTc, torsioni di punta, grave aritmia ventricolare e morte cardiaca improvvisa. I medicinali a base di domperidone sono controindicati:nei pazienti con: insufficienza epatica da moderata a grave, nei pazienti che presentano un prolungamento noto degli intervalli nel sistema di conduzione cardiaco (QTc in particolare) e nei pazienti con disturbi elettrolitici significativi o malattie cardiache quali ad esempio l’insufficienza cardiaca congestizia; in caso di somministrazione concomitante dei farmaci che inducono il prolungamento del QT; in caso di somministrazione concomitante di potenti

47. Miscellanea gastrointestinale

439

inibitori di CYP3A4 (a prescindere dai relativi effetti di prolungamento del QT). Domperidone deve essere usato alla minima dose efficace per il minor tempo possibile. La durata massima del trattamento solitamente non deve eccedere una settimana. A seguito di nuove evidenze sull’uso di domperidone in pediatria, l’indicazione nei bambini di età inferiore a 12 anni o peso inferiore a 35 kg è stata eliminata (AIFA, Nota Informativa Importante sull’uso dei medicinali a base di domperidone (02/05/2019)  La Trimethobenzamide è un’Etanolamina sostituita, meccanismo d’azione non noto, l’emivita è di 7-9h. Dose 250 mg/6 h per os (Bailey, Current Therapy 2018).  Antagonisti della serotonina. Rappresentano la classe più nuova e probabilmente più efficace. Utili nel vomito da chemioterapia, anestesia, radioterapia, non nel vomito da chinetosi e poco efficaci sulla nausea (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Sono dotati di azione centrale e periferica, a dosi equivalenti hanno la stessa efficacia e sicurezza. Un problema legato al loro impiego è rappresentato dal costo. Tab. 47.2.1 Dosaggi raccomandati (Kraft, Current Therapy 2010) (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008) (The Med. Letter 1301; 2009)      Dosi: Dopo chemioterapia:  Dolasetron Anzemet (cpr 200 mg, f ev 12,5-100 mg) 1,8 mg/Kg/24h ev o 200 mg/die per os 100 mg/die per 2 gg.  Granisetron Kytril (cpr 1-2 mg, f im ev 3 mg) 10μg /Kg/24h ev o 2 mg/die per os 1 mg/12h per 2 gg. Cerotto 48h prima  fino a 24h dopo  Ondansetron Zofran (cpr 4-8 mg, f im ev 4-8-40 mg, supp 16 mg, scir 4 mg/5 mL) 8-32 mg ev/die o4-8 mg/8-12h per os  8 mg/12h per 2 gg  Palonosetron Aloxi (f ev 0,25 mg) 0,25-0,5 mg ev in 30 min una volta il primo giorno del ciclo  Tropisetron Navoban (cps 5 mg, f ev 2-5 mg) 5 mg/24h ev o per os 5 mg/die per 2 gg.

Sono completamente efficaci in oltre il 70% dei casi e sono di prima scelta nel vomito da chemioterapia. Abitualmente sono ben tollerati. Effetti collaterali: diarrea, stipsi, cefalea (15%) e più raramente rash, secchezza delle fauci, broncospasmo, sedazione e aumento delle transaminasi (Bailey, Current Therapy 2018). Anche se raramente, possono dare possibile prolungamento del tratto QT, effetti extrapiramidali e ­reazioni anafilattiche (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). L’associazione con il Desametasone ne aumenta l’efficacia. Il Granisetron Sancuso in cerotto può essere portato per massimo 7 gg e va protetto dalla luce solare che lo degrada (The Med. Letter 1301; 2009).  Antagonisti del recettore per la sostanza P/neurochina-1. Aprepitant Ivemend ev e Emend cps. Approvato dalla FDA per l’impiego in associazione al trattamento standard (antagonisti della Serotonina + Desametasone) nella prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi da chemioterapia con farmaci fortemente emetogeni. Il farmaco è costoso e presenta interferenze farmacologiche (gli inibitori del CYP3A4 quali l’Itraconazolo, il Nefazone, la Claritromicina e il Ritonavir ne aumentano le concentrazioni, mentre gli induttori, quali Rifampicina, Carbamazepina e Fenitoina le possono ridurre) (vedi cap 91 par 12). È ben tollerato, può provocare singhiozzo e astenia. Dosaggio: 125 mg per os o 115 mg ev un’ora prima della chemio il 1° giorno e 80 mg per i successivi 2 gg. Appartengono a questa categoria anche Rolapitant (non disponibile in Italia) e ­Netupitant; quest’ultimo disponibile in associazione con antagonisti della serotonina come Palonosetron + Netupitant Akynzeo cpr 300 mg+0,5 mg, che si è dimostrata superiore alle altre classi di antiemetici nel

440

47. Miscellanea gastrointestinale

controllo della nausea e vomito da chemioterapia o post-anestesia (The Med. Letter 7; 2016) (House, Current Therapy 2017).  Cortisonici (vedi cap 13). Utili nel vomito da chemioterapia o in associazione all’Aprepitant o, nei casi lievi, da soli. Desametasone alle dosi di 4-10 mg/6-12h e 8 mg/die per 3 gg se in associazione oppure da solo 8-20 mg/die per 3 gg, o Metilprednisolone 40-100 mg/die (Bailey, Current Therapy 2018). Il meccanismo d’azione è sconosciuto.  Antistaminici (vedi cap 14) impiegati per lo più nelle terapie croniche delle labirintopatie e chinetosi tipo Dimenidrinato Xamamina. Non vi sono prove che un antistaminico sia migliore di un altro, quello che cambia è la durata d’azione e l’incidenza degli effetti collaterali, rappresentati soprattutto da sonnolenza. Altri: Meclizina, Difenidramina, Idrossizina, Ciclizina (Bailey, Current Therapy 2018).  Anticolinergici (vedi cap 4). Molto utile, specialmente nelle chinetosi, un cerotto a base di Scopolamina Transcop (non in commercio in Italia), che viene posto dietro l’orecchio 4 ore prima di intraprendere un viaggio, ha una durata di azione di 2-3 gg (Kraft, Current Therapy 2010) utile anche in caso di chemioterapia e post operatorio (Kraft, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: sonnolenza, disturbi della memoria, allucinazioni, secchezza delle fauci, disturbi dell’accomodazione visiva, visioni colorate, visione offuscata e difficoltà alla minzione (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Lavare le mani dopo l’applicazione per evitare problemi se inavvertitamente venissero toccati gli occhi. A volte è preferibile impiegarne una metà o un quarto.  Cisapride (vedi par 3) ritirata dal commercio.  Fenotiazinici (vedi cap 15 par 1) molto efficaci, ma anche molto tossici (itteri colostatici, sintomi extrapiramidali, sedazione, discrasie ematiche, ipotensione). I vari prodotti hanno un’efficacia equivalente ma diversa prevalenza degli effetti collaterali: ipotensione, in particolare la Clorpromazina Largactil cpr 25-100 mg, posologia 10-25 mg/6 h, che può dare sedazione, disturbi extrapiramidali; in particolare la Proclorperazina, Stemetil cpr 5 mg, supp 10 mg, dose 10 mg/6h per os, 25 mg/12h rettale. Oltre al questa, la Perfenazina e la Trietilperazina possono causare depressione respiratoria (Bailey, Current Therapy 2018). La Perfenazina Trilafon, cf 2-4-8 mg, è efficace, determina sedazione ma non ipotensione. Prometazina Farganesse f im 50 mg Reactifargan cr 2%, adulti 25-50 mg im.  Butirrofenoni (vedi cap 15 par 1) Aloperidolo Serenase, 0.5-5mg/8h per os , im o ev, o Droperidolo Sintodian 0.625-1.25 mg/6 h im o ev, possono essere utili in certi casi refrattari (Bailey, Current Therapy 2018). Le limitazioni sono analoghe a quelle dei fenotiazinici. Bloccano i recettori dopaminergici. Evitare l’associazione con Fenotiazinici e Metoclopramide perché c’è potenziamento degli effetti collaterali extrapiramidali. Consigliato monitoraggio ECG per il Droperidolo, per allungamento del QT e possibili complicazioni cardiache (Furk, BMJ 349, g4714; 2014).  Cannabinoidi. La Marijuana è stata impiegata diffusamente come stimolante dell’appetito e antiemetico. Il Dronabinolo Marinol (non in commercio in Italia) alle dosi di 5-15 mg/2-4h (Bailey, Current Therapy 2017) e il Nabilone (vedi cap 84 par 3) Cesamet (non in commercio in Italia) sono efficaci nel trattare la nausea da chemioterapia ma è gravato da effetti collaterali, tipo incubi e allucinazioni (The Med. Letter 1330; 2010). Il Nabiximols Sativex spray oromucosale per il dolore neuropatico da sclerosi multipla (The Med. Letter 1330; 2010). Effetti collaterali: difficoltà visive, sonnolenza, vasodilatazione, diarrea, tremori, disfagia, depressione, secchezza delle fauci, tachicardie e mialgie. La loro efficacia aumenta se associati alla Proclorperazina (Braun, Current Therapy 2009). Il Dronabinolo è stato approvato dalla FDA anche per l’anoressia con perdita di peso nei pazienti con AIDS (The Med. Letter 1330; 2010).  Antidepressivi. In certi casi cronici o refrattari, piccole dosi di Amitriptilina riducono la nausea e il vomito con meccanismo non chiaro.  Benzodiazepine. Utili nel vomito anticipatorio o psicogeno.  Agopuntura e Ginger (vedi prontuario erboristico) efficaci.

47. Miscellanea gastrointestinale

441

1. Vomito da chinetosi  Per approfondire Murdin, BMJ 343, 7430; 2011

Alimentazione prudente, evitare alcolici soprattutto in associazione ai farmaci sotto riportati (Snider, Current Therapy 2009).  Posizione sdraiata (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Possono aiutare a sopportare il fastidio il respirare in modo controllato e ascoltare la musica (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Le terapie più efficaci vengono utilizzate prima dell’esposizione e i farmaci non orali sono preferibili (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Antistaminici: nei bambini Difenidramina, negli adulti utile la Meclizina (Snider, Current Therapy 2009). Dimenidrinato Xamamina cps A 50 mg, cps B 25 mg, gomme da masticare 25 mg 1/2-1 ora prima del viaggio (assunti dopo l’insorgenza del vomito sono scarsamente efficaci). Anche la Cinnarizina sembra efficace, ma non tutti gli antistaminici (vedi cap 14) lo sono (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). I Fenotiazinici sono poco efficaci e poco raccomandati (eccetto la Prometazina).  Scopolamina transdermica Transcop (non più in commercio in Italia) 6-8 ore prima (vedi sopra) di intraprendere un viaggio di lunga durata. È il farmaco più efficace da impiegare negli adulti > 12 anni efficace per 72h. È controindicata in caso di glaucoma, ritenzione urinaria e ostruzione pilorica. Effetti collaterali: secchezza delle fauci (60% dei casi), allucinazioni (negli anziani), visioni colorate e bradicardia. Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). 

Tab. 47.2.2    Consigli per ridurre il vomito da mal d’auto 1) sedere sul sedile anteriore 2) evitare odori forti, profumi e colonie 3) evitare fumo alcool 4) mantenere una ventilazione adeguata 5) in aereo occupare sedili in corrispondenza delle ali, in barca nella parte di mezzo (sono le zone più stabili) 6) evitare se possibile di bere o mangiare, in ogni caso mantenersi leggeri 7) guardare l’orizzonte

Scarse evidenze di efficacia per rimedi tradizionali come Ginger e bande di pressione sui punti dell’agopuntura (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

2. Vomito da chemioterapia

Il vomito si può avere prima (anticipatorio) o subito dopo, 6-8h (acuto), o a distanza di 24-120h (tardivo); può richiedere terapia anche per 4-7 gg. Le proprietà emetiche differiscono a seconda del farmaco; possono essere elevate (Cisplatino, Carboplatino, Dacarbazina, Doxorubicina, Carmustine, mostarde azotate, Streptozocina, ecc), moderatamente elevate (Semustine, Lomustine, Ciclofosfamide, Actinomicina D, Mitromicina, ecc), moderate (Fluorouracile, Daunorubicina, l-asparaginasi, Mitomicina-C, Melfalan, Mitoxantrone, ecc), basse (Busulfano, Bleomicina, Idrossiurea, Vincristina, Vinblastina e Clorambucil, ecc). un antagonista selettivo dei recettori della sostanza P/ neurochinina 1 (NK1) umani. Approvato dal FDA e dall’EMA Akynzeo netupitant o fosnetupitant+palonosetron cloridrato (non in commercio in Italia) netupitant è un antagonista selettivo dei ­recettori della sostanza P/ neurochinina 1 (NK1) umani il palonosetron è un antagonista del recettore 5-HT3 con una forte affinità di legame per questo recettore e affinità limitata o assente per altri recettori (EMA.europa.eu 2021). Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio della serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue (EMA.europa.eu 2021). La serotonina attiva poi i recettori 5-HT3 situati sugli afferenti vagali, per innescare il riflesso del vomito (EMA.europa.eu 2021). Utile l’agopuntura (Kraft, Current Therapy 2010). I farmaci attivi vengono divisi in 2 gruppi, in base all’efficacia. Tra i più utili gli antagonisti della serotonina più il

442

47. Miscellanea gastrointestinale

Desametasone più l’Aprepitant. Le Fenotiazine e le Benzodiazepine possono essere utili nel vomito anticipatorio o associate agli altri quando falliscono.

3. Iperemesi Gravidica

Trattata al cap 86 par 11.

4. Vomito post-operatorio

Sondino naso-gastrico.  Ondansetron 4 mg ev, Metoclopramide, Antistaminici (meno efficaci dei fenotiazinici), Benziquamide (a differenza dei due successivi, non deprime i centri respiratori e non dà ipotensione e disturbi extrapiramidali), Fenotiazinici (lo Stemetil è probabilmente il più usato e più efficace) e Butirrofenoni. Efficace anche il Desametasone associato al Droperidolo. Approvato dalla FDA l’Amisulpride fl ev per prevenire la nausea e il vomito dopo l’intervento chirurgico (Drugs@FDA 2020). 

5. Vomito da Gastroenterite

Terapia dietetica, da sola nei casi più lievi o in associazione a Domperidone, Metoclopramide, Antistaminici, Fenotiazinici, nei casi più impegnati.

6. Vomito da analgesici stupefacenti

Ridurre le dosi e somministrare Antistaminici, Benziquamide. I Fenotiazinici possono potenziare la depressione respiratoria.

7. Vomito del lattante Controllare innanzi tutto il buco della tettarella per evitare aerofagia. La durata della poppata deve essere di almeno 10-15 min. Mantenere il bambino in posizione semiseduta per 20-30 min dopo ogni pasto. Se non c’è risposta alle misure sopra consigliate ispessire gli alimenti liquidi aggiungendo, ad esempio, un cucchiaino di cereali (tipo crema di riso) ogni 100-150 mL di latte.  Nei casi che non rispondono, alcuni impiegano antispastici (vedi cap 4) prima dei pasti.    

8. Vomito ciclico o acetonemico Somministrare per os liquidi zuccherati (es spremute, succhi di frutta), nel caso che ciò non fosse possibile a causa del vomito si somministreranno per via ev glucosate 5-10% con eventuale aggiunta di potassio e cloro e appena possibile si tornerà all’alimentazione per os. Alcuni Autori impiegano prodotti a base di cocarbossilasi, Vit. B2, B6, sodio e potassio citrato, es Biochetasi bust effer, fiale im, supp, ma l’efficacia di questi prodotti è dubbia.

9. Vomito neonati

Verificare la modalità di nutrizione, se troppo veloce o con eccessiva aria (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Controllare lo stato di nutrizione, correggere l’eventuale disidratazione e i disturbi elettrolitici (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Sospendere il latte per 24h se si sospetta una gastroenterite, reidratare per os e reintrodurre il nutrimento a piccoli boli più che diluito per evitare squilibri elettrolitici (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Fatta diagnosi iniziare terapia specifica, in caso di intolleranza al latte vaccino iniziare con latte idrolizzato (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010).

3. DISPEPSIA E GONFIORI ADDOMINALI  Per approfondire Cooke, BMJ 343, 6234; 2011; Ford, BMJ 347, f5059; 2013

 Il 60% delle dispepsie sono funzionali e non associate a ulcera e il 25-40% degli adulti ha dispepsia. Nelle forme secondarie vanno ricercate e rimosse le cause, come l’H. pylori (vedi cap 41 par 2) nell’ulcera gastro-duodenale, responsabile del 15-25% dei casi, il reflusso gastro-esofageo, 5-15% dei casi, colecistite, farmaci tipo FANS, cortisonici, sali di Ferro, potassio, digitale, antibiotici. La dieta è la cosa più importante sebbene secondo alcuni Autori

443

47. Miscellanea gastrointestinale

ci siano poche evidenze sull’efficacia delle modifiche alimentari (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Il 50% migliora con il placebo mostrando l’importanza del rapporto medico-paziente (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). In caso di aerofagia, l’eruttazione, anziché arrecare sollievo, spesso aggrava il disturbo; occorrerà in questi casi mangiare e bere lentamente, masticare bene, evitare il fumo, eccessive quantità di liquidi e bibite gassate, gelati, gomme da masticare, broccoli, lattughe, noci, melone, prugne, grassi (panna montata, maionese, burro), cioccolata e menta che riducono il tono dello sfintere esofageo inferiore (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). I vegetali non cotti richiedono più tempo per lasciare lo stomaco. Evitare i cibi mal tollerati (es il latte) e i pasti affrettati; mantenere i farinacei e i cibi carnei nel giusto rapporto. Ben tollerate banane, uova, uva, carne. Evitare alcolici, tè e caffè perché aumentano la secrezione gastrica e rallentano lo svuotamento. I cibi ricchi di oligosaccaridi e polisaccaridi, non digeribili nel tenue, comportano un’abbondante produzione di gas intestinale nel colon: fagioli, ceci, cavolfiori, lenticchie, rape, cipolle, patate, grano, pane bianco, avena, granturco ecc. Ricordiamo che una flatulenza di 25 volte/die è normale (Owings, Current Therapy 2011). Per valutare l’Helicobacter Pylori utili il breath test all’urea e gli antigeni nelle feci per evitare falsi negativi; gli inibitori di pompa vanno sospesi 2 sett prima, gli antibiotici 4 sett prima (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008).  Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). Danno sollievo nel 50% dei casi e sono di prima scelta (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). Utili anche gli antiacidi come gli antistaminici H2 (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Dispepsia senza indicazioni per endoscopia (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008)

Tab. 47.3.1

paziente < 55 aa senza caratteristiche allarmanti Rivalutare farmaci e stile di vita Nessuna risposta o recidiva Dolore e discomfort predominante

Bruciori e rigurgiti predominanti

Helicobacter P. test e trattamento (vedi cap 41 par 2)

Inibitori di pompa per 1-2 mesi No risposta

No risposta o recidiva Inibitori di pompa 1-2 mesi Recidiva

No risposta

Basse dosi di inibitori di pompa

Endoscopia

Recidiva

Doppia dose di inibitori di pompa per 1-2 mesi Recidiva Helico. P. test e trattamento + basse dosi di inibitori di pompa

Il simeticone Mylicon 20 gtt x 3 nell’aerofagia; non ne è mai stata dimostrata con certezza l’efficacia (Owings, Current Therapy 2011).Spesso consigliato il Carbone Carbone Vegetale, 30 min prima dei pasti e il bismuto nelle flatulenze.  In caso di malassorbimento per transito accelerato si può considerare la Loperamide Imodium 2 mg/12-24h (Dickman, Current Therapy 2008).  Gli enzimi sostitutivi, i sali biliari e l’acido cloridrico risultano superflui se non è presente un loro reale deficit. L’enzima α-galattosidasi Beano, derivato da muffe, è utile nelle diete ricche di fibre come fagioli e legumi. 3-8 gtt ai pasti riducono il meteorismo (Owings, Current Therapy 2011). 

444

47. Miscellanea gastrointestinale

 Procinetici. Utile nei casi non associati a ulcera o esofagite (Ford, BMJ 347, f5059; 2013).  Metoclopramide Plasil (vedi sopra par 2), 10-20 mg 60 min dopo i pasti e prima di coricarsi, è di seconda scelta (Kethu, Current Therapy 2010). Agevolando lo svuotamento gastrico può arrecare dei reali benefici. Un trattamento cronico non è consigliabile perché associato a un’elevata incidenza di disturbi neuropsichiatrici. Utile in caso di gastroparesi diabetica, ma non nell’ileo post operatorio (Owings, Current Therapy 2011).  Domperidone Motilium, Peridon cpr 10 mg, bust 10 mg, scir 0,1%, supp 30 mg. Agisce a livello dei centri dopaminergici del midollo allungato e, non attraversando la barriera emato-liquorale, non determina effetti collaterali a livello del SNC. Aumenta la pressione a livello dello sfintere esofageo, normalizza la propulsione antrale e duodenale diminuendo il tono pilorico. Dose 1-2 cps 30 min prima dei pasti. Non influenza la secrezione gastrica. Effetti collaterali (vedi par 2). Evitare la contemporanea somministrazione di antiacidi che ne diminuiscono l’assorbimento.  Eritromicina 25 mg/Kg prima dei pasti, aumenta la motilità gastrica, utile in caso di sospetto di crescita batterica eccessiva. Nelle dispepsie funzionali possono essere presi in considerazione antidepressivi triciclici (Ford, BMJ 347, f5059; 2013) (vedi cap 15 par 4) ma anche ipnotici e supporto psicologico. Bacilli probiotici non hanno evidenze sufficienti (Owings, Current Therapy 2011). Sconsigliati: narcotici e anticolinergici.

Colica gassosa del lattante

Inizia verso la terza settimana e si risolve spontaneamente verso la nonadodicesima. Spesso è in causa un’intolleranza, per esempio al latte vaccino. Impiegare un latte ipoallergico (tipo il latte di soia o con idrolisati di caseina) o latte materno (la madre dovrà rispettare una dieta ipoallergica, senza latte e derivati, uovo, cioccolata, agrumi e pomodori). Spesso la madre è un tipo ansioso e dovrà essere tranquillizzata. La somministrazione di antispastici (vedi cap 4) è gravata di effetti collaterali e il Mylicon, 10-20 gtt, ha un’efficacia dubbia. Ricordiamo che nei viaggi aerei i gas dentro le cavità corporee possono aumentare del 30% e possono causare, in alcuni casi, perforazioni intestinali o deiscenze chirurgiche, consigliato quindi di attendere ≈ 14 gg se ci sono stati interventi e 7-10 gg in caso di ostruzioni o diverticoliti.

4. SINGHIOZZO

Nel 1932 Charles Mayo disse «Le conoscenze su questo argomento sono inversamente proporzionali al numero di trattamenti proposti». Il singhiozzo cronico è definito come persistenza di sintomi sopra le 24h o ricorrenze frequenti o repentine. Il primo obiettivo deve essere la ricerca e la rimozione delle cause: alcool, fumo, stress, cambianti improvvisi di temperatura es bibite ghiacciate o docce fredde, distensione gastrica, ascesso subfrenico ecc; cause metaboliche (uremia, diabete, gotta, iperventilazione), farmacologiche (cortisonici ad alte dosi, benzodiazepine, analettici, metildopa, clordiazepossido, antibiotici tipo Imipenem, Ceftriaxone ecc) , malattie cerebrali (tumori, traumi, Parkinson, sclerosi multipla), reflusso gastro-esofageo, acalasia, distensione gastrica, recenti interventi toracici, ascessi sub frenici, peritoniti, circolazione extracorporea, polmoniti ecc. Possono essere impiegati molti farmaci sintomatici, ma con risultati incostanti o addirittura contrari (come le benzodiazepine o i barbiturici) (Petroianu, Current Therapy 2018). Tra i farmaci usati con vario successo ci sono, antispastici, antidepressivi triciclici, Metoclopramide, Omeprazolo, Aloperidolo, calcio antagonisti ed in particolare Nifedipina Adalat, antagonisti serotoninici, Gabapentin, Pregabalin, Clorpromazina Largactil (unico approvato dalla FDA) alle dosi di 25-50 mg/6h ev, se efficace passare a terapia per os con uguali dosaggi. Nei bambini utile la Metoclopramide 1-2 mg/Kg 3-4 volte/die per 7 gg. Il 75% delle forme croniche è dovuto a disturbi intestinali. Il Baclofene Lioresal (vedi cap 84) 10 mg/8h sarebbe il farmaco di scelta. Alcuni algoritmi propongono di iniziare con Omeprazolo 20-40 mg/ die per 7 giorni, e, in caso di inefficacia aggiundere il Baclofene in maniera

47. Miscellanea gastrointestinale

445

graduale fino ad un massimo di 45 mg/die per almeno 6 settimane (Petroianu, Current Therapy 2018). Qualora, tale associazione non risulti efficace, si può associare il Gabapentin Neurontin, aumentando gradualmente la posologia fino a raggiundere 400 mg/8h nell’arco di 3 settimane (Petroianu, Current Therapy 2018). L’approccio non farmacoclogico si basa su manovre che hanno come scopo quello di aumentare l’attività vagale, sia direttamente, che indirettamente (Petroianu, Current Therapy 2018). Una manovra semplice, che potrà dare ottimi risultati in un’alta percentuale di casi, anche se talvolta transitoriamente, è stimolare il faringe per almeno 20 s con un catetere (14-18 F) introdotto per via nasale per 10-14 cm. Altre manovre, spesso utili: inghiottire un cucchiaio di zucchero di canna o burro di arachidi, bere un bicchiere di acqua fredda, instillare nel faringe dell’aceto, massaggiare il collo all’altezza di C5, trattenere il respiro, manovra di Valsalva, compressione dei bulbi oculari, tirare fuori la lingua o 3 mL di Lidocaina topica 4% ma il paziente deve evitare bevande o cibo per 30’ prima e 2h dopo per rischio di aspirazione nelle vie aeree. La frequenza del singhiozzo è inversamente proporzionale alla pCO2, uno dei rimedi è respirare in un sacchetto o respirare aria con 10-15% di CO2 per 3-5 min. Nei lattanti è spesso utile un cucchiaino di succo di limone. In alcuni casi agopuntura e ipnosi sembrano avere effetto.

5. INTOLLERANZE ALIMENTARI

Le reazioni possono essere locali, respiratorie, gastroenteriche, fino anche allo shock anafilattico (vedi cap 28 par 5), la maggior parte è causata da glicoproteine idrosolubili. La terapia è essenzialmente dietetica, in fase acuta, e reidratante. Per quanto riguarda la terapia reidratante si rimanda al cap 40, per cui mi limiterò a ricordare che l’allontanamento dell’elemento causale (es i monosaccaridi o i disaccaridi o il latte o il glutine) spesso risolve completamente il quadro. Nelle forme secondarie (sprue, morbo celiaco ecc) utile la terapia causale (vedi sotto). L’agente causale spesso cambia durante l’età. Nei bambini gli alimenti più frequentemente in causa sono: latte di vacca (latte vaccino), uova di gallina, noccioline, nocciole, semi di sesamo e kiwi. Allergie a frumento e soia, spesso ipotizzate, sono invece raramente confermate. Negli adulti sono invece: noccioline, nocciole, pesci e frutti di mare. Alcune allergie passano con la crescita, iniziano intorno ai 6 mesi - 2 aa e scompaiono tra i 2-5-7 aa, come ad esempio quelle al latte, alle uova, alle noccioline, al frumento e alla soia.  Intolleranza al lattosio si presenta nel 25% nei bianchi e nel 75% nei non bianchi. Può essere determinata da un intervento gastrochirurgico o da una gastroenterite virale. In alternativa, si può somministrare lattasi 4-5 gtt mescolate nel latte e refrigerate per 24h. In commercio si trova tilattasi Lacdigest in compresse da assumere prima di consumare cibi ricchi di lattosio Utili anche alcuni yogurt non sterilizzati e ricchi di lattasi. Nei bambini allattati artificialmente, in caso di allergia, si può ricorrere al latte di soia Mellin Soia.  Intolleranza ai monosaccaridi: verranno impiegati preparati con fruttosio, ma senza glucosio e galattosio.  L’intolleranza ai disaccaridi può essere congenita (rara) o acquisita (frequente) a seguito di infezioni intestinali. È frequente e va sospettata in tutti i casi di diarrea cronica, causata dall’effetto osmotico degli zuccheri nel colon. Verranno, ovviamente, impiegati alimenti che ne siano sprovvisti o predigeriti. Nelle forme secondarie ad antibioticoterapia e ad alterazione della flora intestinale, alcuni impiegano Colimicina per os 5-15 mg/Kg/die in 3 somministrazioni o Kanamicina 50 mg/Kg/die in 4-6 somministrazioni. In alcuni casi può essere dovuto a ipercolonizzazione intestinale dove le proteasi batteriche scindono gli enzimi per i disaccaridi sulla superficie mucosa, utili in questi casi gli antibiotici.  Malassorbimento di grassi. La forma principale di grassi alimentari sono rappresentati dai Trigliceridi e per il loro assorbimento è richiesta la Lipasi, prodotta principalmente dal pancreas, per cui la causa più frequente di malassorbimento è l’insufficienza pancreatica da pancreatite cronica. Il mancato assorbimento dei grassi provoca steatorrea e si associa a un deficit di vitamine

446

47. Miscellanea gastrointestinale

liposolubili tipo A, D e K, una diarrea franca è rara perché i lipidi hanno poco effetto osmotico nel colon. Utili gli enzimi pancreatici 30.000 U lipasi/pasto e, in caso di pH acido in duodeno e ileo che inattiva le lipasi, associare gli inibitori della pompa protonica.  Per le allergie alimentari il primo presidio è la dieta, se questa non risultasse efficace si ricorrerà al Nalcrom dosi di 1-2 bust (da 250-500 mg per gli adulti e 100 mg per i bambini) 4 volte/die per 3 settimane; in alternativa Ketotifene (vedi cap 35) e, nei casi refrattari, antistaminici tipo l’Oxatomide Tinset 1 mg/Kg (vedi cap 14). Approvato dall’EMA polvere sgrassata di semi di Arachis hypogaea L. Palforzia nelle persone con allergia alle arachidi agisce aumentando gradualmente la capacità del corpo di tollerare piccole quantità di arachidi (desensibilizzazione) e può aiutare a ridurre la gravità delle reazioni allergiche dopo essere entrati in contatto con le arachidi (EMA.europa.eu 2020). Non è efficace contro altre noci o allergie alimentari e non tratta i sintomi dell’allergia alle arachidi e non deve essere assunto durante una reazione allergica (EMA.europa.eu 2020).

6. MORBO CELIACO  Per approfondire Mooney, BMJ 348, g1561; 2014, Associazione Italiana Morbo celiaco: www.celiachia.it

È dovuto all’intolleranza dell’intestino alla Gliadina, frazione del Glutine contenuto nel grano, segale, orzo, avena ecc. Si presenta nello 0,5-1% della popolazione. C’è una predisposizione genetica legata agli alleli HLADQ2, presenti nel 90-95% dei pazienti Aspetti Clinici 47.6.1 o HLADQ8, presenti nel 5-10%. Questi alleli, anche se necessari per lo sviluppo della malattia, non sono però sufficienti. Può essere associato ad altre malattie autoimmuni, come il Morbo di Addison, tiroidite di Hashimoto, nefropatia da IgA, sindrome di Sjogren, Miastenia, Diabete tipo 1, Sclerodermia, Lupus ecc. Tra le complicanze il Linfoma intestinale a cellule T (vedi cap 17 par 2) nel 10% dei casi, con mortalità > 80% a JAMA http://com4pub.com/ 3 mesi, e l’adenocarcinoma del piccolo intestino. Lo qr/?id=345 screening migliore per le persone a rischio è la ricerca di anticorpi anti-hTTG o antiendomisio seguiti da una biopsia duodenale con almeno 4 prelievi. Terapia della crisi  Terapia della disidratazione ed eventualmente dello shock (vedi cap 40).  Terapia delle alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22).  Somministrazioni di Vit. K ev 5-10 mg per correggere la ipoprotrombinemia, polivitaminici e sali minerali.  Emocolture, coprocolture, urinocolture, ricerca di un’infezione come possibile causa scatenante.  Cortisonici (vedi cap 13). Indicati solo nei casi più gravi che non rispondono e che non presentano un linfoma a cellule T. Idrocortisone 10 mg/Kg/die ev e Prednisone 1-2 mg/Kg/die come dose di attacco, ridurre quindi progressivamente la dose in 2-4 settimane. Nei casi refrattari si potrà ricorrere agli Immunosoppressori.  Nulla per bocca per 24-48 ore e sondino naso-gastrico in caso di meteorismo spiccato. Iniziare con soluzioni elettrolitiche per os, arricchite con glucosio e fiocchi di banane; appena possibile, passare ad alimenti che apportino proteine e calorie (4 g/Kg/die di proteine e 150 cal/Kg/die) a concentrazioni crescenti. In seguito, uno alla volta, verranno reintrodotti i vari alimenti, tipo carne, formaggi magri, farina di riso, frutta, ecc. Entro 3-4 settimane è abitualmente possibile riprendere una normale assunzione di latte. Terapia cronica  La dieta priva di glutine è di estrema importanza (vedi tab 47.6.1). È molto impegnativa e va prescritta solo in caso di effettiva necessità:

447

47. Miscellanea gastrointestinale Tab. 47.6.1

Amidi senza glutine per farine alternative (Green, NEJM 357, 1731; 2007)

Tuberi: Arrowroot (maranta), Jicama, Taro, Patata, Tapioca (cassava, manioca, yucca) Legumi: ceci, lenticchie, fagioli, arachidi, soia Noci: noci, mandorle, castagne, nocciole anacardi Semi: girasole, lino, zucca

Indicata • dopo diagnosi bioptica • nei fratelli di pazienti affetti dal morbo (per i primi 9 mesi di vita) • dermatite herpetiforme.

Non indicata • senza accertamento bioptico • rialimentazione dopo diarrea acuta • diarrea cronica • ritardo ponderale.

Non va impiegata per una diagnosi ex iuvantibus, dato che l’intervallo, tra il presidio e i risultati, può essere anche di vari mesi. Se, dopo 3-4 mesi, non c’è risposta, sospettare o una diagnosi errata o un non rispetto della dieta o un concomitante deficit di lattasi o una ileite ulcerativa non granulomatosa o una sprue. In questi casi è indicata una biopsia digiunale. Un titolo anticorpale specifico elevato in pazienti in dieta da più di un anno è indice di una non Tab. 47.6.2

Morbo celiaco Alimenti consentiti

Alimenti vietati

Pane e sostituti

Pane, fette biscottate, farina di mais (polenta)

Pane bianco, pane di segale, pane integrale, grissini, fette biscottate, crackers confezionati con farina di frumento

Generi di minestra

Pasta aproteica, semolino Fritture infarinate o confezionate aproteico, riso, crema di riso, con pane grattato, cotolette alla fecola milanese, fiocchi di mais, polpette, crocchette, ecc

Salumi, insaccati, uova, formaggi

Tutti

Confezioni commerciali di carne o pesce contenenti salse confezionate con farina, salsicce confezionate con farina

Verdure, frutta

Tutte le verdure, ortaggi e frutta da confezionare senza l’impiego di farina

Verdure fritte o infarinate, soufflés o sformati confezionati con besciamella o pane grattato

Dolciumi e dessert

Creme e budini con fecola, Dolciumi commerciali preparati dolciumi preparati con farine con farina di frumento (biscotti, senza glutine torte, ecc), marmellate, gelatina di frutta, miele, cioccolato

Bevande

Tè, caffè, vino, succhi di frutta, bibite varie

Grassi di condimento e varie

Olio, burro, margarina, zucchero, sale, olive, aromi, spezie, cacao

Cereali

Grano (tra cui la spelta, Kamut, Riso, Quinoa, Grano sarasemola e triticale) Segale, ceno, Granturco, Miglio, Sorgo, Teff (cereale ethiope), Frumento, Orzo, Malto e tutti i prodotti alimentari Avena, Amaranto

Latte e derivati

Latte intero, latte scremato, yogurt, panna (se tollerati)

Ovomaltina, birra, cioccolata calda e ispessita con farina

448

47. Miscellanea gastrointestinale

corretta aderenza alla dieta. Sono da escludere, ovviamente, tutti i prodotti alimentari confezionati con i vari cereali, a meno che non siano stati sottoposti a speciale procedimento per allontanare il glutine (es farina ­aproteica). Nel 5% dei pazienti vi può essere una sprue refrattaria, nonostante una dieta scrupolosa, va allora indagata la possibilità di una espansione linfocitaria aberrante intraepiteliale con elevato rischio di linfoma a cellule T (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). La dieta senza glutine deve comunque essere ipercalorica, iperproteica, ipolipidica, ricca di vitamine e dovrà essere mantenuta per molti anni o per tutta la vita. L’uso di farine alternative può necessitare di supplementi di vitamina B. L’avena era ritenuta dannosa ma, in realtà, piccole dosi negli adulti non danno problemi, anche se vanno escluse possibili contaminazioni di grano e orzo. L’allontanamento del glutine dà miglioramento in 2-3 gg anche se, per una completa remissione, occorrono settimane, mesi e persino anni. Il lattosio va tolto per 6 settimane, perché c’è spesso associata un’intolleranza secondaria ai disaccaridi. Trattare eventuali deficienze associate di ferro, vitamine liposolubili, ac. folico e calcio. Tenere presente che, in questi pazienti, l’osteoporosi è frequente (vedi cap 73 par 1).  Cortisonici, solo raramente, in casi selezionati e per brevi cicli.  Nelle forme secondarie, esempio postinfettive, una terapia antibiotica verrà associata alla dieta, che verrà mantenuta solo per alcuni mesi.  Sotto studio: nelle forme refrattarie di tipo 2: Alemtuzumab, Cladribina, grano modificato geneticamente, vaccino desensibilizzante, inibitori dell’ormone zonulina (per ridurre la permeabilità intestinale), inibitori delle transglutaminasi, probiotici, peptidasi (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014).

7. SPRUE TROPICALE Correggere le alterazioni idro-elettrolitiche. Acido folico (vedi cap 48) 10-20 mg/die per os o im per alcune settimane. Quando il quadro è risolto 5 mg/die per alcuni mesi. Nel 75% dei pazienti si ha risposta entro 2 settimane. Nelle forme lievi è sufficiente. Utile associare in alcuni casi della Vit. B12 (Schiller, Current Therapy 2020).  Nelle forme più impegnate si ricorre alle tetracicline (vedi cap 19 par 9), di scelta nelle forme croniche, 250 mg/6h per almeno 2-6 mesi. In alternativa Ampicillina 500 mg/6h o Cotrimoxazolo o Sulfonamide.  Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica, polivitaminici. Evitare gli alcolici.  Cortisonici (vedi cap 13), solo in casi selezionati.  Antidiarroici, tipo Imodium (vedi cap 40), possono essere impiegati in fase acuta. Prognosi eccellente se trattata, altrimenti può essere fatale (Schiller, Current Therapy 2020). Anche se il miglioramento si ottiene entro le prime 3 settimane, la terapia va continuata per 1 anno, possono infatti verificarsi recidive.  

8. MORBO DI WIPPLE Se non trattata è una malattia mortale. È caratterizzata dall’infiltrazione intestinale e linfatica da parte del Tropheryma Whipplei. Nel 75% dei casi si hanno disturbi intestinali, nel 40% iperpigmentazione, nel 50% febbre non elevata, la tosse non è rara e nell’80% un’artralgia migrante non deformante, disturbi neurologici nel 10% (demenza, letargia, convulsioni, mioclonie, segni ipotalamici e coma). Alimentazione adeguata. Non è stabilito quale sia la terapia antibiotica ideale. Di solito sono preferibili gli antibiotici che passano la barriera emato-encefalica per prevenire complicanze irreversibili. Si inizia con Ceftriaxone o Meropenem per 2 settimane seguite da Cotrimoxazolo Bactrim alle dosi di 960 mg/12h per almeno 12 mesi (The Sanford Guide Antimicrob. Ther.,2019). Il Cotrimoxazolo determina in alcune settimane (1-3 mesi) un notevole miglioramento e riduce la frequenza di recidive a un terzo dei casi. La terapia, anche se necessita di giorni o settimane per dare risultati, dovrebbe essere continuata per mesi o anni per le recidive frequenti

47. Miscellanea gastrointestinale

449

(Schiller, Current Therapy 2020). In alternativa al Cotrimoxazolo si potrà ricorrere alla Doxiciclina e all’Idrossiclorochina se non c’è interessamento del SNC. Pazienti con interessamento del SNC refrattario alla terapia antibiotica sono stati recentemente trattati con successo con l’Interferon μg. I cortisonici sono da riservare ai casi più gravi (interessamento del SNC, insufficienza surrenalica). Associare ferro, acido folico, calcio e magnesio, che possono avere un ridotto assorbimento.

9. COLON IRRITABILE Classificata come una Sindrome Somatica Funzionale (vedi cap 85 par 20) a) Riconoscere al paziente che si tratta di una vera malattia anche se la fisiopatologia non è nota. Rassicurare il paziente sulla benignità della malattia. Un buon rapporto medico-paziente è alla base di ogni Aspetti Clinici 47.9.1 successo al fine di evitare il “Doctor shopping”. Utile spesso un supporto psicologico. Aiutare il paziente a riconoscere i fattori scatenanti, tra cui anche certi farmaci e lo stress. Agopuntura, aloe vera e reflessologia non sono utili (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). b) Dieta e stile di vita. Un’errata alimentazione è uno dei fattori principali della malattia. Diversi recenti stuJAMA http://com4pub.com/ di retrospettivi e prospettici hanno suggerito che una qr/?id=346 dieta povera di oligosaccaridi fermentabili, disaccaridi, monosaccaridi e polioli è benefica (Halland, BMJ 350, h1622; 2015): utile quindi evitare i fritti, alcool, cioccolato, caffè, tè, alcuni soft drink/sodas e tabacco. In molti casi una dieta priva di lattosio, cereali o fibre insolubili può ridurre quasi completamente il quadro. Si consiglia una dieta con fibre (12 g/die), iniziando con piccole dosi e aumentando lentamente, anche se la sua efficacia è ancora da dimostrare pienamente (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). L’attività fisica si è dimostrata in grado di ridurre la severità dei sintomi dell’intestino irritabile. c) Terapia farmacologica Da riservare a quel 30% che la terapia dietetica non risolve. Nessun farmaco si è mostrato sicuramente efficace (Velasco, Current Therapy 2017).  Terapia della stipsi o della diarrea (vedi cap 40).  Prodotti di erboristeria: sembrano presentare beneficio sulla sintomatologia (Halland, BMJ 350, h1622; 2015) come formulazioni a base di Iberogast, Padma Lax e Olio di menta piperita.  Antispastici (vedi cap 4) utilizzati al bisogno per gli attacchi acuti di dolore addominale o prima dei pasti nei pazienti con sintomi postprandiali, come dolore, gas, gonfiore o urgenza fecale (The Med. Letter 23; 2016) (Velasco, Current Therapy 2017). Utilizzabili anche prodotti come l’olio di menta e l’Ispaghul (vedi prontuario erboristico). La loro efficacia è dubbia, comunque utili nelle forme in cui prevale il dolore.  Simeticone e carbone attivo (vedi par 3), in caso di spiccato meteorismo e dolori addominali anche se l’efficacia non è provata. Somministrare 15 min dopo i pasti.  Antiserotoninici: Ciproeptadina Periactin 2-3 cps/die. Può essere utile se prevale la diarrea.  Antidepressivi triciclici sono di seconda scelta. Possono ridurre il dolore addominale e alterare il tempo di transito gastrointestinale. Sono in genere utilizzati quando i sintomi (in particolare il dolore addominale) sono di natura moderata o grave (The Med. Letter 23; 2016). L’Amitriptilina, 1075 mg/die, utile in caso di diarrea e la Sertralina in caso di stipsi (Velasco, Current Therapy 2017).  Antagonisti dei recettori della Serotonina - Alosetron (non in commercio in Italia), antagonista dei recettori 3 del tratto gastrointestinale, alle dosi di 1 mg 2 volte/die, si è dimostrato utile nei casi nei

450

47. Miscellanea gastrointestinale

quali prevale la diarrea ma, per motivi non chiari, solo nelle donne (Velasco, Current Therapy 2017) (vedi cap 40). La vendita negli USA è stata limitata a seguito di segnalazioni di gravi effetti collaterali quali eccessiva costipazione con occlusioni e coliti ischemiche mortali (Jones, Current Therapy 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). È sotto studio un suo impiego in casi selezionati a dosaggi inferiori. - Tegaserod cpr 2-6 mg (non in commercio in Italia), antagonisti dei recettori 4 del tratto gastrointestinale approvato dalla FDA per trattamenti brevi in donne con stipsi prevalente. Dosaggio 6 mg 2 volte/die prima dei pasti. Efficace nel 60-70% dei casi (Nandurkar, Current Therapy 2004). Il farmaco può provocare diarrea ma in genere è ben tollerato. Sembra aumentare il rischio cardiovascolare ed è stato al momento sospeso (The Med. Letter 1260; 2007). Farmaco analogo il Prucalopride, utile per la stipsi cronica idiopatica (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). - Ondansetron Zofran, Setofilm, antagonista dei recettori della 5-HT3 approvato per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia post operatori. Recenti studi hanno documentato che l’uso dell’Ondansetron ha ridotto la frequenza di feci pressoché liquide e ha diminuito l’urgenza e il gonfiore, ma non ha migliorato in modo significativo i punteggi sul dolore (The Med. Letter 23; 2016). L’effetto avverso più comune era la stipsi, che si è verificata nel 9% dei pazienti che assumevano il farmaco (The Med. Letter 23; 2016).  Benzodiazepine (vedi cap 15) da sole o associate ad antispastici, sono raramente utili.  Sotto studio la Fedotozina agonista oppiaceo k e la Leuprolide.  Eluxadolina Truberzi agonista dei recettori µ degli oppioidi e un antagonista dei recettori ∂ degli oppioidi, recentemenene approvato dalla FDA e non ancora disponibile in Italia (The Med. Letter 23; 2016). La stimolazione dei recettori µ degli oppioidi nel tratto gastrointestinale determina una riduzione della contrattilità muscolare, l’inibizione della secrezione di acqua ed elettroliti e un aumento del tono degli sfinteri rettali. L’antagonismo dei recettori ∂ degli oppioidi presenti nell’apparato intestinale può ridurre il rischio di costipazione iatrogena e dolore addominale. Effetti collaterali: stipsi, nausea e dolore addominale; riportati inoltre spasmi dello sfintere di Oddi e pancreatite, per cui è controindicata nei pazienti con ostruzione nota o sospetta dei dotti biliari, del dotto pancreatico o del tratto gastrointestinale, con malattia o disfunzione dello sfintere di Oddi, insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) o un’anamnesi di stipsi grave o cronica, pancreatite o malattia pancreatica strutturale (The Med. Letter 23; 2016).  Antibiotici e probiotici utili per modulare la flora batterica intestinale e modificare il decorso della malattia. La Rifaximina, antibiotico non assorbibile, ha dimostrato di migliorare significativamente la sintomatologia e il gonfiore, dopo 4 settimane di terapia. Tale effetto sembra essere più duraturo se il trattamento è >12 settimane. Efficaci anche Neomicina e Metronidazolo (Halland, BMJ 350, h1622; 2015). I probiotici, batteri vivi o attenuati o loro derivati, hanno potenziali effetti benefici come effetti antiinfiammatori, miglioramento dell’ipersensibilità viscerale, con una maggiore efficacia da parte dei bifidobatteri.  Terapie emergenti. Lubiprostone e Linaclotide (entrambi non in commercio in Italia) agiscono rispettivamente sui recettori dei canali del cloro e della guanilato ciclasi del tratto gastrointestinale (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Entrambi agiscono stimolando la secrezione intestinale e il transito. Utili in caso di stipsi cronica idiopatica e nei casi di intestino irritabile dove prevale la stipsi. Posologia: Lubiprostone 8 mcg/12h, Linaclotide 290 mcg/ die (Velasco, Current Therapy 2017).  Sequestranti degli acidi biliari, come Colestiramina, Covesevelam, Colestipolo (non disponibile in Italia), gli inibitori dei trasportatori degli acidi biliari e la supplementazione di enzimi pancreatici sono terapie emergenti ancora in fase di valutazione (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). I sequestranti degli acidi biliari possono aumentare il tempo di transito nel colon e migliorare i sintomi, ma i dati a disposizione sono limitati (The Med. Letter

47. Miscellanea gastrointestinale

451

23; 2016). Possono provocare stipsi, pirosi, nausea, eruttazione, flatulenza e gonfiore e alterare l’assorbimento delle vitamine liposolubili. Il Colesevelam è meglio tollerato rispetto alla Colestiramina o al Colestipolo (The Med. Letter 23; 2016).

10. GASTRITE Acuta

La terapia andrà individualizzata in base alla causa. Il riposo a letto e il digiuno, finché la nausea e il vomito non saranno risolti, potranno essere di aiuto. Evolvono spesso in ulcere anche se asintomatiche. Sospendere eventuali terapie gastrolesive, tipo FANS e Aspirina, antinfiammatori, cortisonici ecc (Kethu, Current Therapy 2010). È frequentemente in gioco (30-50% dei casi) l’Helicobacter pylori e può essere utile una terapia antibiotica (vedi cap 41). La terapia medica potrà essere fatta con Metoclopramide o antistaminici H2 o inibitori della pompa protonica o, solo in caso di terapia con antinfiammatori, analoghi delle prostaglandine (vedi cap 41).

Cronica

Tranne per i casi associati ad anemia perniciosa (vedi cap 48 par 2) o deficienza di ferro, la terapia offre solo vantaggi parziali. Andranno eliminati tutti i fattori aggravanti quali il fumo, l’alcool, il caffè e i farmaci gastrolesivi. L’ipergastrinemia, se presente per lungo tempo, come nella gastrite aftrofica, può comportare un rischio maggiore di sviluppare carcinoidi e adenocarcinoma dello stomaco (Kethu, Current Therapy 2010), utile perciò un follow up. La causa più frequente è un’infezione da Helicobacter pylori che va adeguatamente trattata (vedi cap 41).

11. ILEO Meccanico

Ricerca e terapia (per lo più chirurgica) delle cause. Correzione delle alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico e acido-base (cap 22) e decompressione con sondino naso-gastrico o con sondino intestinale tipo Cantor o Miller-Abbot. Paralitico  La terapia è essenzialmente causale. Correggere Aspetti Clinici 47.11.1 le alterazioni elettrolitiche in particolare del potassio, trattare eventuali peritoniti, eliminare farmaci responsabili quali narcotici, anticolinergici e calcioantagonisti.  Come sopra + Prostigmina f 0,5 mg, 1 f/4-8h sottocute. JAMA Ileo post operatorio dopo resezione intestinale http://com4pub.com/  Alvimopan Entereg cps 12 mg (non in commerqr/?id=341 cio in Italia). Dosaggio: 12 mg da 5h a 30 min prima dell’intervento seguito da 12 mg/12h/7gg. Antagonista selettivo dei recettori µ per gli oppioidi nell’intestino, non interferisce con i recettori centrali essendo scarsamente assorbito a livello intestinale (The Med. Letter 1300; 2009). Sconsigliato nei pazienti intolleranti agli oppioidi o in quelli con grave insufficienza epatica o renale.  Metilnaltrexone Relistor (vedi cap 1 par 9).

Intussuscezione

Invaginazione di un tratto di intestino tenue a telescopio nel tratto adiacente. Rappresenta la causa più frequente di occlusione intestinale nei primi 2 anni di vita e nell’85% dei casi non è identificabile una causa, anche se i polipi, il diverticolo di Meckel, la porpora di Schonlein-Henoch, il linfoma (la causa più frequente > 6 anni), certe parassitosi, corpi estranei e infezioni virali possono rappresentare fattori predisponenti. Il clisma opaco con bario o l’insufflazione

452

47. Miscellanea gastrointestinale

di aria hanno un valore diagnostico e terapeutico nel 75% dei casi. La chirurgia viene riservata ai casi refrattari.

12. CALCOLOSI BILIARE  Per approfondire Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014

Ogni anno circa il 2-4% delle persone con calcoli biliari sviluppano sintomi: la colica biliare è il sintomo più comune ed è caratterizzato da dolore addominale costante al quadrante superiore destro, in assenza di febbre. La presenza di febbre indica solitamente colecistite acuta o colangite. Altri sintomi comuni legati alla calcolosi biliare includono dolore epigastrico e intolleranza a cibi fritti o grassi (sintomi come nausea, gonfiore addominale, flatulenza, feci schiumose e maleodoranti). In assenza di sintomi e/o dilatazione delle vie biliari, non è necessaria terapia (Wartting, BMJ 349, g6241; 2014). Classicamente si distinguono 4 tipi di calcoli, a seconda della loro composizione: colesterolo (37-86%), pigmenti ematici (2-27%), calcio (1-17%), o misti (4-16%). Di solito, presentano un aspetto diverso alle metodiche di indagine, ma la loro composizione viene accertata dopo la loro rimozione. Prevenzione: anche se l’obesità, la rapida perdita di peso, una dieta ipercalorica o ricca di carboidrati raffinati e la mancanza di attività fisica sono cause di calcolosi biliare modificabili grazie ad un cambiamento dello stile di vita, non esiste attualmente alcuna prova che tali modifiche possano ridurre l’incidenza di calcoli biliari.

Colica biliare

Antispastici (cap 4), Buscopan o altri, 1 f im o ev seguiti da 1-2 fiale in infusione. Nelle forme più lievi Trinitrina 1-2 cf sublinguali.  Evitare antidolorifici del tipo Morfina che provocano contrazione dello sfintere di Oddi e ipertensione biliare. Ricorrere, se necessario, alla Meperidina (vedi cap 1), per la sua minore azione a livello dell’Oddi. Evitare, specie per via endovenosa, l’uso del Metamizolo per il rischio di gravi reazioni allergiche anche mortali. Alcuni Autori hanno riportato ottimi risultati con l’impiego degli inibitori delle prostaglandine, tipo Voltaren fiale (vedi cap 3) o ketorolac (Meiselman, Current Therapy 2020). I FANS sono da preferire perché riducono la pressione intraluminale della cistifellea, con una ridotta percentuale di progressione da colica biliare a colecistite acuta.  Antibiotici (vedi cap 19). Da limitare ai casi con febbre e/o brivido e/o leucocitosi. Dalle statistiche della letteratura i farmaci di scelta sembrano essere le cefalosporine tipo Cefoperazone e Ceftriaxone ed eventualmente la Gentamicina. 

Colecistite acuta

Si verifica nel 2% dei pazienti con calcolosi sintomatica (Caddy, Current Therapy 2012). L’80% dei pazienti ha una calcolosi.  Sondino naso-gastrico se è presente nausea, vomito Aspetti Clinici 47.12.1 o ileo.  Idratazione e controllo idroelettrolitico (vedi cap 22) e analgesico.  Terapia antibiotica appropriata (vedi cap 19). Ampicillina 1 g/4h o Cefalosporine di seconda o terza generazione, tipo Ceftriaxone o Cefoperazone o Ceftizoxima 1 g ev/12h per una settimana. Nei casi più JAMA http://com4pub.com/ impegnati sarà opportuno associare il Metronidazolo qr/?id=342 per gli anaerobi. Utile anche la monoterapia con Imipenem.  Appena fatta la diagnosi (entro 24-48h) è indicata nella maggior parte dei casi la colecistectomia precoce (Meiselman, Current Therapy 2020) perché:



 

non aumenta il rischio di complicanze chirurgiche, diminuisce il tempo di malattia,

453

47. Miscellanea gastrointestinale  

il 25% dei casi «raffreddati» richiede trattamento chirurgico d’urgenza per complicazioni, si hanno recidive nel 10% entro un mese e nel 30% entro un anno.

Può essere fatta in laparoscopia, specie nei primi 3 giorni, quando la reazione flogistica è minore, anche se c’è una percentuale più alta (5% vs < 1%) di conversione in laparotomia. I pazienti critici, che non rispondono alla terapia medica, ma nei quali l’intervento chirurgico rappresenta un rischio troppo elevato, possono essere trattati con la colecistostomia percutanea (Sanders, BMJ 335, 295; 2007). Se non si opera subito si aspetta 6-8 settimane.

Colangite

Consigliata la piperacillina-tazobactam (3,3g IV/6h) o ertapenem (1g IV/24h), imipenem o meropenem o ciprofloxacina ev 250 mg/ 12h (Sanford Gui. antim. Ther.,2020). Utili anche il Ceftriaxone e il Metronidazolo (vedi cap 19). Con tale approccio si ha risoluzione nel 90% dei casi. Se non c’è miglioramento dopo 24h di terapia antibiotica è consigliata una decompressione biliare per sfinterotomia endoscopica, efficace nel 95% dei casi associata a Colecistectomia endoscopica.

Trattamento chirurgico

I sintomi e le complicanze si presentano nell’1-2% dei pazienti/anno e quindi non c’è indicazione a trattare i casi asintomatici che nel 66% dei casi rimarranno tali, specialmente in età > 60 anni o con patologie associate che aumentano il rischio chirurgico, sebbene tale argomento sia ancora dibattuto (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Eccezioni: bambini, obesi e pazienti affetti da drepanocitosi o altre malattie emolitiche, calcoli > 2,5 cm, colecisti a porcellana (rischio di degenerazione neoplastica), previsione di drastici dimagramenti o di un trapianto. Non è più condivisa l’indicazione alla chirurgia profilattica nei diabetici. In gravidanza viene preferita una terapia conservativa. La colecistectomia occasionale durante una laparotomia, “colecistectomia en passant”, non ha mostrato utilità, quando eseguita in pazienti instabili o in associazione all’impiego di protesi vascolari addominali, quando è richiesto un ampliamento dell’accesso chirurgico o è tecnicamente difficoltosa. I sintomatici vanno incontro a complicanze nel 40-50% dei casi entro 2-5 anni; in tali casi, quindi, se non ci sono controindicazioni, o quando ci sono complicanze è indicata la colecistectomia. La probabilità di divenire sintomatici si riduce dal 2% all’0,1% per anno dopo 10 anni. Il rischio di complicanze gravi è dello 0,2% per anno e di cancerizzazione dello 0,05% per anno per i pazienti > 65 anni. I dolori si riducono o scompaiono nel 95% dei casi e la dispepsia nel 75%, avvertire quindi il paziente che forse non tutti i disturbi passano. Tab. 47.12.1

Protocollo di trattamento calcolosi colecisti

asintomatiche: non trattare (57%)

sintomatiche (33%)

i calcoli sono radiopachi e la colecisti è malfunzionante: colecistectomia (nelle persone anziane valutare rischi e benefici dell’intervento) (17%)

i calcoli sono radiotrasparenti e la colecisti è normofunzionante (16%)

i calcoli hanno un diametro < 5 mm: solubilizzanti biliari per os (2%)

i calcoli hanno un diametro > 5 mm ma < 30 mm: litotrisia associata a solubilizzanti per os (10%)

i calcoli hanno un diametro > 30 mm: chirurgia o solventi topici (4%).

454

47. Miscellanea gastrointestinale

La colecistectomia endoscopica è, quando possibile (95% dei casi), di scelta perché richiede ricoveri più brevi, provoca meno dolori ed è gravata da complicanze solo nel 5% dei casi e ricorso alla tecnica tradizionale; la conversione in chirurgia aperta può arrivare fino al 20-30%, ma non va considerata un fallimento. Controindicazioni: peritonite generalizzata, colangite, shunt ventricolo-peritoneale. Ha ridotto l’interesse per la litotrissia e i solventi. Utile, senza differenze in morbidità e mortalità, la colangiopancreatografia endoscopica retrograda (ERCP) con rimozione dei calcoli.

Solubilizzanti dei calcoli biliari

Nota per la prescrizione dei sali biliari: www.aifa.gov.it/nota-02 Negli ultimi anni, con l’avvento della colecistectomia laparoscopica, hanno perso importanza. L’acido chenodesossicolico e l’acido ursodesossicolico Deursil cps 50-150-300 mg, sali biliari dell’organismo, possono portare alla dissoluzione dei calcoli di colesterina. Dosi «cheno»: 15 mg/Kg/die, «urso»: 9 mg/Kg/die. L’impiego è da limitare ai calcoli con caratteristiche ideali per la dissoluzione, presenti solo nel 15% dei pazienti (calcoli radiotrasparenti di diametro inferiore a 10 mm, colecisti opacizzata alla colecistografia per os, pazienti non obesi con sintomatologia modesta). Utile l’impiego profilattico in caso di drastici dimagramenti. La percentuale di successo in questi casi è del 50-60% ma con recidive entro 5 anni del 50-60% (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Efficaci nel 90% se il diametro < 5 mm e nel 50% se tra 5 e 10 mm e nei calcoli di colesterina puri, inefficaci negli altri tipi. Agiscono diminuendo la concentrazione biliare del colesterolo. Sono dotati di molti effetti collaterali: diarrea nel 30% (in particolare il chenodesossicolico), crampi addominali, nausea, aumento delle transaminasi (il chenodesossicolico), anomalie fetali ed epatiche (nella scimmia) e non può essere esclusa un’epatotossicità, specie per trattamenti di durata superiore ai 2 anni. Per i minori effetti c­ ollaterali, in particolare la diarrea, si preferisce l’acido ursodesossicolico. Numerose sono pure le controindicazioni: cistifellea malfunzionante, colecistite, ostruzione parziale o totale del coledoco, colangiti, epatiti acute o croniche, cirrosi, malattie gastrointestinali, insufficienza renale, gravidanza, contraccezione insufficiente, calcoli di diametro superiore a 1,5 cm, calcoli piccoli che occupano più del 50% della colecisti, calcoli non colesterinici o colesterinici ma ricchi di calcio. Indicazioni: calcolosi colesterinica in pazienti anziani o con controindicazioni alla chirurgia o che rifiutano l’intervento o in associazione alla litotrissia.

Solventi topici

Il MTBE (metil-ter-butil etere) per applicazione topica determina una dissoluzione che inizia entro 15h. È attivo sui calcoli di colesterina e ha la stessa percentuale di recidive dei solubilizzanti. Se inserito nella colecisti non dà grossi problemi, ma, inserito nelle vie biliari, può arrivare in duodeno ed essendo un anestetico generale può dare anestesia generale, emolisi e duodenite.  Monoctanoina Moctanin (non in commercio in Italia) viene inserito all’interno delle vie biliari tramite un catetere percutaneo transepatico o in un tubo di Kerr o un catetere posizionato per via endoscopica. Ottiene dissoluzione nel 26% dei casi e riduzione di volume nel 20%. Effetti collaterali: dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, sono state segnalate anche emorragie intestinali, sepsi, pancreatite, morte. La dissoluzione inizia dopo 7-10 gg. Impiegabile in pazienti sintomatici con calcoli radiotrasparenti > 30 mm e/o in numero > 3 non altrimenti trattabili. 

Litotrissia

Con l’avvento della colecistectomia per via laparoscopica non viene più impiegata (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13. REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO Nota per la prescrizione dei farmaci di questo paragrafo: www.aifa.gov.it/nota-48

La malattia da reflusso gastro-esofageo rappresenta il più frequente disordine esofageo ed è principalmente legato a un’incompetenza dello sfintere esofageo inferiore, causato il più delle volte dall’ernia iatale. Nel 10% dei

455

47. Miscellanea gastrointestinale

casi è presente una metaplasia nota come esofagite di Barrett, che presenta un’incidenza di carcinoma dello 0,5%/anno (50-100 volte superiore alla norma) (Castell, Current Therapy, 2020) Nei casi asintomatici, richiede solo una terapia antireflusso; nei sintomatici, è spesso richiesto un intervento chirurgico. Lo scopo della terapia è eliminare i sintomi, promuovere la guarigione e prevenire le complicanze.

Terapia comportamentale

Terapia posturale e stile di vita: Elevare la testata del letto di 15-20 cm (Roman, BMJ 349, g6154; 2014), i cuscini sono controindicati, il decubito sul lato sinistro ridurrebbe il reflusso. Evitare cinture e abiti stretti, il clinostatismo, gli sforzi fisici in fase post-prandiale precoce e il fumo (2 sigarette in 20 min riducono del 50% il tono dello sfintere esofageo inferiore), forse utili i chewing gum (The Med. Letter 7, 2022)). Terapia dietetica: Fare pasti piccoli e frequenti, ridurre al minimo i grassi e i fritti (ritardano lo svuotamento gastrico), aumentare l’apporto proteico (latte scremato e derivati, manzo, prosciutto magro, pesce ecc), non assumere cibi irritanti o che riducono il tono dello sfintere, quindi caffè, tè, alcool, alcuni soft drink/sodas, pomodori, aglio, cipolla, agrumi, menta, cioccolata. Non coricarsi nelle prime 3h dopo i pasti, normalizzazione del peso in caso di eccesso ponderale (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). Tab. 47.13.1

Follow up in caso di esofago di Barrett (Finks, Current Therapy 2007)

grado di displasia

follow up endoscopico

no basso alto focale multifocale irregolarità della mucosa

3 anni 1 anno 3 mesi intervento con resezione e ablazione resezione endoscopia della mucosa

Terapia farmacologica

I cicli terapeutici saranno più lunghi che in caso di ulcera peptica e non inferiori a 12 settimane. L’80-90% dei pazienti con esofagite erosiva recidiva in 6-12 mesi senza un trattamento.  Evitare, se possibile, i farmaci che favoriscono il reflusso quali gli antispastici, i teofillinici, i β stimolanti, i nitroderivati, i calcio antagonisti, la papaverina, le benzodiazepine e certi contraccettivi orali sequenziali contenenti progestinici o farmaci tossici per l’esofago quali gli antinfiammatori, il potassio, l’Alendronato, la Zidovudina.  Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). Link alla nota AIFA: www.aifa.gov.it/nota-01 Hanno un’azione più intensa e rapida degli antistaminici, sono efficaci nell’80-90% dei casi, vengono considerati di prima scelta. Nei casi moderati-gravi terapia per 4-8 sett. Inizialmente, nei casi più impegnati, o più resistenti alla terapia sembra più efficace passare a due somministrazioni al giorno piuttosto che aumentare la dose (The Med. Letter, ;2022). L’80% dei casi richiede una terapia cronica mentre un 20% è in grado di sospendere il trattamento per un anno senza recidive. Abitualmente vengono somministrati una volta/die. Le linee guida raccomandano di utilizzare il dosaggio più basso in grado di controllare i sintomi (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). In caso di pazienti sintomatici, ma non complicati si può valutare anche una terapia “on demand” (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). L’uso a lungo termine dei PPI è stato correlato a una serie di problemi di sicurezza del farmaco, tra cui demenza, carenza di vitamina B12, malattia renale cronica e aumento della mortalità per tutte le cause (The Med. Letter, 7;2022) ma la maggior parte di queste condizioni non è supportata da un meccanismo causale o da dati coerenti (The Med. Letter, 7;2022). Nei pazienti con una chiara indicazione al trattamento a lungo termine, i benefici del trattamento con un PPI generalmente superano i rischi (The Med. Letter, 7;2022).

456

47. Miscellanea gastrointestinale

 Antistaminici H (vedi cap 41). Attualmente in Italia rimane in commercio 2 la Famotidina. Utili in aggiunta ad una terapia a base di inibitori di pompa se questa non è ancora sufficiente (The Med. Letter, 7; 2022). Occorre una terapia cronica per evitare le recidive.  Metoclopramide Plasil riduce il reflusso esofageo aumentando la pressione dello sfintere esofageo inferiore. Dosaggio 10 mg 2-4 volte/die 30 min prima dei pasti o di coricarsi. L’efficacia è analoga a quella degli antistaminici H2, ma presenta tachifilassi e importanti effetti collaterali neuropsichiatrici che ne riducono l’utilità. Le linee guida NICE non consigliano l’uso in assenza nelle forme di reflusso non complicato (Roman, BMJ 349, g6154; 2014).  Antiacidi. (vedi cap 41). Efficaci ma di breve durata (1h), preferibile il Gaviscon cps associazione alginato-antiacido. All’interno dello stomaco si forma un gel galleggiante che rimane in prossimità del cardias, per cui è uno dei primi componenti del reflusso a venire in contatto con la mucosa esofagea (attenzione all’alto contenuto in sodio). Utile in gravidanza e durante l’allattamento, “on demand” per i pazienti paucisintomatici o in associazione con gli inibitori di pompa protonica in caso di persistenza dei sintomi (The Med. Letter, 7; 2022).  Risultati non ottimali si ottengono con i parasimpaticomimetici e il Domperidone.  Il Baclofene (vedi cap 84 par 3) sembra efficace, ma è poco usato per gli effetti collaterali (Castell, Current Therapy, 2020).

Terapia chirurgica

È indicata dopo il fallimento di ogni tentativo di terapia medica ­(5-10% dei casi), in caso di esofagite erosiva, refrattaria, stenosi esofagee, esofagite di Barrett. La fundoplicatio endoscopica sembra la tecnica preferibile. È efficace nel 90% dei casi ed è indicata nei giovani, se vi sono problemi polmonari associati o nei casi resistenti alla terapia medica. I fattori predittivi positivi per il successo di una terapia chirurgica sono: uno studio pH-metrico esofageo anormale e una buona risposta agli inibitori della pompa protonica. Le tecniche endoscopiche, come la radiofrequenza, suturatrici meccaniche, device o iniezioni di polimeri biocompatibili, non sono utilizzabili di routine e sono destinate a casi selezionati (Shaheen, Lancet 373, 850; 2009).

Reflusso esofageo nei bambini

Nei bambini è importante distinguere il reflusso gastro-esofageo dalla malattia da reflusso gastroesofageo; la prima, infatti, è una condizione fisiologica e non richiede terapia medica. Infatti, il reflusso esofageo è un fenomeno comune negli infanti di 8 settimane e diventa meno frequente con la crescita. La presenza di sintomi e segni sistemici, quali vomito, diarrea e distensione addominale possono sottintendere la presenza di comorbilità per cui sarà necessario eseguire una valutazione chirurgica o specialistica (es allergia alimentare, stenosi del piloro, subocclusione intestinale) (linee guida NICE 2015). Inoltre, secondo le nuove linee guida NICE, nei bambini, l’esecuzione di approfondimenti diagnostici e l’inizio di terapia sono da intraprendere in presenza di almeno uno dei seguenti casi: difficoltà nell’alimentazione, disturbi comportamentali, disturbo dell’accrescimento, tosse cronica, raucedine, singolo episodio di polmonite (linee guida NICE 2015). Si consiglia un approccio graduale di cura per i bambini nutriti con latte artificiale. Inizialmente riducendo l’apporto di latte artificiale, se eccessivo per il peso corporeo, quindi frazionandolo in porzioni più piccole e frequenti e successivamente passando a formulazioni più arricchite contenenti amido di riso, amido di mais e gomma di carruba. Se anche tale approccio non dovesse avere successo, si consiglia di somministrare una terapia a base di Alginato per un periodo di prova di 1-2 settimane. In caso invece di successo, potrà essere proseguita, cercando di interromperla a intervalli regolari, per vedere se il bambino ha recuperato. Non vanno somministrati farmaci antiacidi, né gli inibitori della pompa protonica o Antistaminici H2, (linee guida NICE 2015). L’utilizzo di Metoclopramide, Domperidone o Eritromicina va valutato attentamente tenendo conto degli effetti collaterali (linee guida NICE 2015).

47. Miscellanea gastrointestinale

457

14. ERNIA IATALE  Per approfondire Roman, BMJ 349, g6154; 2014.

Età e obesità sono i principali fattori di rischio per l’ernia jatale, altri fattori di rischio sono precedenti chirurgici, traumi toraco-addominali, deformità scheletriche. La presenza di ernia jatale può essere associata a disfagia, singhiozzo o rigurgito, favorendo o esacerbando i sintomi del reflusso gastro-esofageo, che andrà quindi ricercato. Si distinguono ernie da scivolamento, maggiormente associate al reflusso gastroesofageo e ernie paraesofagee che si associano a un’ampia gamma di manifestazioni cliniche, da forme asintomatiche a potenziale sanguinamento, ostruzione, ischemia o volvolo. In assenza di sintomi, la terapia è raramente indicata, ma va considerata in presenza di ernie paraesofagee per prevenire le possibili complicanze. La terapia medica (vedi par 13) ha lo scopo di attenuare i disturbi del reflusso. La terapia chirurgica rappresenta l’unico modo di ripristinare la normale anatomia esofagea. Secondo alcune casistiche, soltanto l’1,5% delle ernie iatali richiede trattamento chirurgico. Indicazioni all’intervento chirurgico: reflusso esofageo che non risponde a terapia medica (vedi par 13), emorragia anche microscopica ma persistente che provoca anemizzazione, ulcera peptica e stenosi.

15. DISFAGIA Definita come la difficoltà nel deglutire. Non è mai solo un sintomo, ma sottende una condizione morbosa da indagare mediante endoscopia o fibroscopia (Pandolfino, Current Therapy 2020). Le cause sono molteplici: stenosi dovute a radioterapia, corrosivi, farmaci (bifosfonati, Chinidina e Doxiciclina, Potassio), tumori, diverticoli, ipertiroidismo, parkinson, miastenia, membrane, infezioni, compressioni ab estrinseco, corpi estranei, acalasia, spasmi ecc. L’80% è di origine neuromuscolare e l’ictus è l’evento precipitante più frequente. In caso di stenosi, il paziente diviene generalmente sintomatico quando il diametro del lume interno è < 14 mm. La terapia specifica è possibile solo in una minoranza dei casi e, in alcuni, ci si può g­ iovare delle terapie per l’acalasia (vedi par 17) o per gli spasmi esofagei (vedi par 16). Nei casi neuromuscolari, può essere utile la riabilitazione motoria e logopedia (Krishnan, Current Therapy 2017). In casi selezionati, come nella sclerodermia, si possono associare inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). In presenza di diverticoli di Zenker ipofaringei (2% dei casi) utile la miotomia dello sfintere superiore, la diverticulectomia chirurgica o endoscopica.

16. SPASMO ESOFAGEO Rassicurare il paziente. Evitare stimoli scatenanti: bibite troppo calde o fredde, gassate, cibi non ben masticati ecc. Terapia causale e/o del reflusso esofageo vedi par 13.  La terapia medica può ottenere qualche beneficio: nitrati, calcio antagonisti, anticolinergici e tranquillanti (vedi cap 15) (Pandolfino, Current Therapy 2020) (vedi par prec).  Dilatazione pneumatica richiesta solo in casi rari. Viene praticata con modalità diverse che per l’Acalasia.  Tossina botulinica otterrebbe risultati positivi nel 70% dei casi.  Esofagomiotomia che viene praticata in toracoscopia, è riservata ai casi refrattari ed è efficace nel 80% dei casi (vedi par 17). 

17. ACALASIA  Per approfondire Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014.

Anche se rara (1 caso ogni 100.000 persone) rappresenta il disordine della motilità esofageo più diffuso. È dovuto al mancato rilasciamento (acalasia in greco) dello sfintere esofageo inferiore che determina, con il tempo, una progressiva dilatazione esofagea; vengono distinti 3 stadi: 1° stadio diametro esofageo < 4 cm e 3° stadio > 7 cm. Non essendo possibile ripristinare la normale motilità

458

47. Miscellanea gastrointestinale

nel terzo inferiore dell’esofago, il trattamento sarà rivolto alla riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore. Dilatazioni strumentali, allo scopo di lacerare le fibre muscolari dello sfintere esofageo inferiore, possono dare risultati positivi nel 73-90% dei casi, con possibile recidiva nel 30% a 4-6 anni (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Le dilatazioni possono essere fatte con dilatatori meccanici, idrostatici e pneumatici; questi ultimi sono di solito preferiti e hanno permesso di ridurre la percentuale di sanguinamento allo 0,01% e di perforazione allo 0,5%. Si tratta abitualmente di perforazioni di piccole dimensioni trattabili conservativamente con terapia antibiotica e nutrizione parenterale totale per alcuni giorni fino a una settimana (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Hanno la stessa efficacia della terapia chirurgica e vengono fatte con una pressione di 160-200 mmHg per 30-60 s ripetibile. La dilatazione viene forzata fino a un diametro > 3 cm. Ulteriori dilatazioni, per recidiva, saranno richieste nel 20-40% dei casi. Le controindicazioni sono rappresentate da disfunzione cardiopolmonare o la presenza di comorbidità che possano impedire la chirurgia esofagea o favorire la perforazione esofagea (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). La terapia chirurgica viene riservata ai casi che non si sono giovati di 2-3 dilatazioni pneumatiche o quando queste non sono applicabili. L’intervento consiste in un’esofagomiotomia a cui molti associano una fundoplastica per diminuire il reflusso gastro-esofageo; è richiesto nel 20-25% dei casi ed è efficace nell’85% dei casi. Può essere eseguito per via endoscopica e questo ne aumenta le indicazioni tanto da essere considerato di prima scelta in alcuni centri. Nei casi in cui le dilatazioni falliscono e la chirurgia è controindicata si può ricorrere alla terapia farmacologica basata sull’utilizzo di nitrati e Calcio-Antagonisti. La Nifedipina Adalat, alle dosi di 10-20 mg 15-60 min prima dei pasti, è il farmaco molto utilizzato in grado di ridurre la pressione dello sfintere esofageo inferiore del 30-60%; possibili effetti collaterali in circa il 30% dei pazienti: ipotensione, cefalea e vertigini (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Utilizzati anche Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) e Isosorbide dinitrato Carvasin (vedi cap 25) alle dosi di 1-2 cpr 20 min prima dei pasti, ma i risultati a lungo termine non sono soddisfacenti. Trattamento farmacologico più diffuso è la Tossina botulinica tipo A Botox f 100 UI per infiltrazione endoscopica locale, con buona efficacia in 1 mese nell’80% dei casi ma con recidive in più del 40% in 1 anno (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Il trattamento può essere ripetuto ma si sviluppa resistenza.

18. DIVERTICOLOSI DEL COLON È presente nel 5% dei pazienti < 40 anni, nel 30% < 60 anni e nel 60 % > 80 anni.

Terapia cronica

La sede più frequente è a livello colico sinistro (sigma), a destra sono più rari e hanno maggiore tendenza al sanguinamento, negli asiatici invece il 70% ha coinvolto anche il lato destro. Nell’80% dei casi la malattia è asintomatica e non richiede terapia, nel 20% è sintomatica, nel 16% richiede terapia medica e nel 4% terapia chirurgica. Utile, contrariamente a quanto creduto in passato, un aumento delle fibre vegetali nella dieta: crusca 10-25 g/die, pane integrale, frutta (banane, pesche, pere, mele, arance, prugne), vegetali (carote, rape, lattuga). Aumentano la massa fecale e la pressione nel sigma, riducono i sintomi. Utili anche i lassativi di massa e il lattulosio (vedi cap 40). Gli anticolinergici non sono efficaci nei diverticoli del colon spastico; gli analgesici tipo Morfina sono controindicati perché aumentano la pressione intraluminale, utile la Meperidina. Evitare noci, pop-corn, pomodori, meloni, uva, fichi, fragole, lamponi, sedano crudo.

Attacco acuto o Diverticolite

Si verifica nel 20% dei casi di diverticolosi.  Riposo e dieta liquida o semiliquida nei casi più leggeri; alimentazione parenterale e ricovero nei casi più impegnati. Nessun regime terapeutico ha dimostrato di poter cambiare la storia naturale della malattia. Sondino nasogastrico in caso di nausea, vomito o occlusione intestinale.

47. Miscellanea gastrointestinale

459

Antidolorifici. Nei casi più lievi si potrà somministrare un antispastico; nei casi più gravi si potrà ricorrere alla Meperidina ma non alla Morfina, che aumenta la pressione colica.  Antibiotici. I germi più frequentemente in causa sono il Bacteroides e il Coli. Nei casi più lievi la terapia potrà essere effettuata per os per 1014 gg: Metronidazolo 500 mg/8h associato a Ciprofloxacina 500 mg/12h o Amoxicillina+Ac. Clavulanico 875 mg/12h, o Moxifloxacina 400 mg/ die (Sinclair, Current Therapy 2020); nei casi più gravi si ricorre alle somministrazioni ev di aminoglicosidi e/o cefalosporine di terza generazione. Utili Piperacilina-tazobactam 3,375-4,5g/6h ev, o Tircacillina+acido clavulanico 3,1 g/4h ev Levofloxacina+Metronidazolo 500mg/die+500 mg/8h ev, o Ceftriaxone+Metronidazolo 1g/die+500 mg/8h ev per 10-14 gg (Sinclair, Current Therapy 2020) . La risposta c’è dopo 3-4 gg.  Anche se l’80% è trattabile con terapia medica è utile una consulenza chirurgica, specialmente in caso di mancata risposta in 72h alla terapia di complicanze: ascesso, fistola, perforazione, sanguinamento, volvolo e diverticolite. Le recidive si hanno nel 30% dei casi dopo il 1° episodio e nel 50% dopo il 2°. La chirurgia viene eseguita di elezione nei pazienti < 50 anni dopo il 1° episodio e nei pazienti > 50 anni se il 1° episodio è stato grave. 

Emorragie

Sono abbastanza frequenti (5-15% dei casi) specie nella parte destra (70%). Rappresentano il 40% delle emorragie intestinali basse (vedi par 19). L’80% si arrestano da sole. Dopo un episodio le recidive si hanno nel 25% dei casi e dopo due nel 50%, alcuni Autori le associano all’uso di Aspirina o FANS in alcuni soggetti. L’angiografia permette di localizzare il sanguinamento (se > 1 mL/min), di somministrare vasopressina 0,2 U/min (vedi cap 45 par 2) con un’efficacia del 90% ma con recidive nel 50%. Impiegabili anche iniezioni di adrenalina attorno al diverticolo. Di solito il sanguinamento origina dal collo del diverticolo dove l’arteria è coperta solo da mucosa. Se non c’è risposta o come prima scelta si ricorre all’embolizzazione (efficace nel 80% dei casi) con rischio di infarto intestinale (nel 10% dei casi) o l’intervento chirurgico di colectomia segmentaria o istillazione endoscopica di adrenalina o alcool puro. La causa più frequente di morte è per inadeguato numero di trasfusioni.

19. EMORRAGIE INTESTINALI Alte

Sono dovute a ulcera peptica (45% dei casi), varici esofagee (vedi cap 45) (20%), gastrite (20%), Sindrome di Mallory-Weis (10%), tumori (5%). La decisione su un intervento in emergenza dipende più dalla gravità del quadro e dalla durata del sanguinamento che dalla causa (vedi cap 41 par 4). Nell’80% si arrestano da sole.

Basse

Sono le emorragie che si verificano dopo il Treitz ma abitualmente nel colon (vedi par 18). Il 90% si risolve spontaneamente. L’angiografia dei vasi mesenterici può identificare la sede se > 1 mL/min (nel 14-70% dei casi) e un’infusione intrarteriosa di vasopressina o in alternativa l’Octreotide 100 μg in bolo seguiti da 50-100 μg /h riducono il flusso splancnico, controllano l’emorragia, in associazione all’embolizzazione, nel 85-90% dei casi (vedi cap 45 par 2) . Le recidive si hanno nel 50% dei casi. Il trattamento endoscopico è possibile nel 40% dei casi e quello chirurgico è indicato se l’emorragia ha richiesto > 10 unità trasfuse o > 4-6 U in 24h o persiste nonostante il trattamento angiografico ed endoscopico (vedi par prec.). La colonscopia può essere utile per localizzare l’emorragia (70-85% dei casi) e per trattarla (20% dei casi) con iniezioni di adrenalina o con clips metalliche o con elettrocoagulazione. Talvolta la visualizzazione è scarsa e si possono avere complicanze.

460

47. Miscellanea gastrointestinale

20. EMORROIDI Vengono distinte in esterne (distali alla linea pettinata e coperte dal derma) e interne (prossimali alla linea pettinata e coperte dalla mucosa). a) Igiene locale. Lavaggi ripetuti con acqua tiepida per 15 min arrecano sollievo e sono utili per l’igiene (Vrees, Current Therapy 2006). b) Evitare, per quanto possibile, una vita sedentaria, la stipsi (vedi cap 40) e quei cibi che vengono riconosciuti nocivi dal paziente. Evitare caffè o alcool. Utile una dieta ricca di fibre, 25-30 g/die, e un abbondante introduzione di liquidi (Kwaan, Current Therapy 2020). c) Unguenti o cortisonici a uso locale solo per brevi periodi (Kwaan, Current Therapy 2020). Sono preferibili alle supposte che vanno nel retto. Possono portare qualche beneficio anche se transitorio come Doxiproct in caso di dolori. d) Terapia chirurgica. Indicata solo nelle emorroidi sintomatiche. Tab. 47.20.1

Diagnosi differenziale (Hyman, Current Therapy 2009) Lesione Dolore Ragade anale con la defecazione Emorroidi interne di solito no Emorroidi esterne trombizzate sì Ascesso perianale sì

Sanguinamento sì sì solo se ulcerate sì con pus

Legatura con elastici è il trattamento di scelta, è ben tollerata ma è applicabile solo per le emorroidi interne (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Viene eseguita nelle emorroidi di 1° - 2° (efficacia nel 90% dei casi) e talvolta 3° grado e consiste nella legatura dei vasi emorroidari 1-2 cm sopra la linea pettinata, lontano dal retto e dallo sfintere per evitare infezioni e dolori (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). In 5-7 gg strangola il tessuto, viene legato un quadrante ogni settimana. Le recidive a 5 anni si hanno nel 40% ma la procedura è ripetibile. Effetti collaterali: emorragie, dolori e ritenzione urinaria. Controindicazioni: fistola anale e ascesso. Per ridurre i sanguinamenti evitare se possibile anticoagulanti e antiaggreganti.  Sclerosanti. Sono meno impiegate ma possono essere utili in caso di terapia dicumarolica (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Le recidive a 5 anni sono del 20%.  Emorroidopessi tramite cucitrici automatiche (Stapling) tecnica disponibile dal ’98, molto diffusa in Europa e recentemente anche negli USA. Indicata nelle emorroidi interne con efficacia analoga alla legatura con elastici ma convalescenza più breve, ma forse maggiori recidive. Consiste in un’incisione circonferenziale della mucosa reduttante, circa 5 cm sopra la linea dentata, e divisione dei vasi che suppliscono le emorroidi che non vengono asportate.  Trattamento chirurgico tradizionale rimane di scelta nelle trombosi acute e nelle forme più avanzate (3° e 4° grado) interne ed esterne non trattabili con le legature con elastici o complicate (< 10%) (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Le recidive sono in questo caso del 2-5%. Nel caso di tromboflebite di emorroidi esterne può essere utile, nelle prime 24-48h, asportare, in anestesia locale, l’emorroide interessata. Se il paziente arriva dopo 3-4 gg è consigliabile continuare la terapia conservativa dato che il quadro di solito si risolve spontaneamente. La semplice incisione e lo svuotamento non è consigliabile per l’alta percentuale di recidive e aggravamento dei sintomi. Nonostante abbia i migliori risultati è associato a forte dolore che può durare 2-3 sett.  Miscellanea. Gli entusiasmi per la crioterapia si sono affievoliti perché non è indolore, determina evacuazioni puzzolenti per varie settimane, non è scevra da complicanze quali emorragie, stenosi ecc.Né la crioterapia, né il laser sono superiori al trattamento con gli elastici e sono più costosi. Le legatura dell’arteria emorroidaria doppler guidata riduce il flusso sanguigno e di conseguenza il volume delle emorroidi, ma è ancora sotto studio (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). 

461

47. Miscellanea gastrointestinale Tab. 47.20.2

Sintomi emorroidali (Acheson, BMJ 336, 380; 2008)

emorroidi non prolassanti

emorroidi prolassanti

dieta ricca di fibre

chirurgia 1° o 2° grado

legatura con elastici

3° grado legatura con elastici

4° grado chirurgia tradizionale

cucitrici automatiche / legatura dell’arteria emorroidaria

21. RAGADI ANALI Abitualmente (73% dei casi) si trovano posteriormente al centro della porzione posteriore (Kwaan, Current Therapy 2020). La maggior parte (90%) si risolve con la terapia conservativa basata sull’igiene locale, bagni caldi, una dieta ricca di fibre ed eventualmente lassativi (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Non utili le supposte perché risalgono nel retto mentre la pasta alla nitroglicerina 0,2 % o l’unguento 0,4% inserita per 2 volte al giorno per 6-8 settimane nell’ano con la punta delle dita determina una riduzione della pressione dello sfintere e guarigione nel 50-80% dei casi (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Per ridurre la cefalea può associarsi in forma preventiva del Paracetamolo (The Med. Letter 1386; 2012). Nei casi refrattari paste di Diltiazem, al 2%, possono essere utili anche se non approvate dalla FDA (Kwaan, Current Therapy 2020). Antrolin cr Nifedipina 0,3% + Lidocaina 1,5% riduce lo spasmo e il dolore. Dose: 1 cm 2 volte/die endorettale. Al 1° episodio il 95% guarisce in 6-8 settimane, al 2° il 70%. Esistono prodotti da banco per uso topico a base di corticosteroidi o anestetici locali da soli o in associazione come il Proctosedyl e lievito di birra come Preparazione H (The Med. Letter 1386; 2012). Efficace nell’80% dei casi refrattari ma non approvata dalla FDA la tossina botulinica tipo A Botox che provoca denervazione funzionale del muscolo, persiste per 2-4 mesi ma con 40% di recidive può causare incontinenza temporanea (Kwaan, Current Therapy 2020). La sfinterotomia laterale interna destra viene riservata ai casi refrattari ed è efficace nel 95% dei casi ma può provocare incontinenza nel 9% dei casi (Kwaan, Current Therapy 2020).

22. FISTOLE ANALI Anomala comunicazione tra il canale anorettale e la cute perianale, rivestita di tessuto di granulazione (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Possibile causa di infezione cronica (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). In genere circa il 26-37% delle fistole si formano da un ascesso perianale (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). La presentazione iniziale può essere data da un ascesso che non guarisce dopo l’esecuzione di drenaggio chirurgico. I principi per il trattamento delle fistole anali sono riassunti dall’acronimo SNAP che sta per Sepsi, Nutrizione, Anatomia e Procedure adeguate (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Si dovrà quindi eradicare le infezioni, garantire un adeguato supporto nutritivo (le ferite in genere guariscono male nei casi di denutrizione), riconoscere l’anatomia del tramite fistoloso al fine di poter impostare la procedura più appropriata. Terapie  Il setone, un semplice filo posizionato lungo il tramite della fistola anale, ne favorisce il drenaggio e consente di prevenire le sepsi.  La fistulotomia è caratterizzata dall’incisione di tessuti superficiali lasciando aperto il tramite fistoloso. È il metodo più efficace per le fistole sottomucose (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012).  Metodi per la salvaguardia dello sfintere: Sono la colla di fibrina: combinazione di fibrogeno, trombina e calcio, iniettate nel tramite fistoloso

462

47. Miscellanea gastrointestinale

(Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). La Spina fistola: derivato biologico dalla mucosa dell’intestino tenue ­porcino, viene collocato e fissato all’interno del tramite fistoloso che rimane aperto per il drenaggio. Non provoca la reazione da corpo estraneo, ma stimola le cellule dell’ospite a ripopolare e riempire il tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Il Lembo di avanzamento endorettale comporta la disseJAMA http://com4pub.com/ zione di un lembo di tessuto mucoso in prossimità qr/?id=343 dell’apertura, che viene fatto avanzare fino a ricoprire l’apertura interna precedentemente ripulita e quindi anastomizzata al sito distale dell’apertura del tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Legatura intersfinterica della fistola (LIFT), introdotta nel 2007, caratterizzata da un’incisione cutanea tra lo sfintere anale interno ed esterno con esposizione del tratto fistoloso all’interno dello spazio intersfinterico (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Riportata una percentuale di successo del 94% senza alcun effetto sulla continenza (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Uso di cellule staminali rappresenta un nuovo tipo di trattamento. I dati a disposizione hanno riportato un tasso di guarigione del 71%, con possibilità di recidiva del 17,6% a un anno (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Non sempre disponibile. Defunzionamento: in rari casi in cui la sepsi perianale è difficile da controllare ed esistono più tramiti fistolosi, può essere necessario confezionare colonstomia transitoria.  Casi speciali: L’incidenza delle fistole anali in caso di morbo di Crohn è del 20-25%, e spesso sono multiple e complicate (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). In questi casi è stata documentata l’efficacia dell’Infliximab, che dovrebbe essere considerato come terapia di prima scelta (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). La terapia chirurgica deve essere considerata in caso di insuccesso della terapia medica, ma a causa del basso tasso di guarigione delle ferite durante il morbo di Crohn in fase attiva, la strategia più comune è rappresentata dal confezionamento di una colonstomia. La Tubercolosi può causare fistole anali con presentazione clinica che può imitare il Crohn o il cancro. Più probabile nei pazienti affetti da HIV (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Deve essere sospettata nei pazienti che non rispondono alla terapia o che presentano fistole ricorrenti. In questo caso, dopo il riconoscimento istologico della malattia granulomatosa e l’identificazione del Bacillo, i farmaci antitubercolari sono considerati di prima scelta (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Aspetti Clinici 47.22.1

23. INFEZIONI INTRADDOMINALI Abitualmente sono polimicrobiche e abitualmente sostenute da germi Gram negativi compreso lo Pseudomonas, Enterococchi e Anaerobi in particolare il Bacteroides fragilis. Il trattamento prevede l’impiego di Cefoxitina, Cefotetan, Piperacillina e Tazobactam, Ticarcillina e Clavulanato, Ampicillina e Sulbactam, Imipenem e Cilastina, Meropenem, Ertapenem o Tigeciclina (vedi cap 19).

48

ANEMIE  Per approfondire Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011

Ricordo che si tratta di un sintomo non di una malattia, quindi il primo obiettivo della terapia dovrà essere la ricerca e la terapia delle Tab. 48.0.1   Livelli soglia WHO per definire il paziente anemico cause. Le perdite ematiche (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011) rappresentano la causa più Concentrazione di Hb (g/L) frequente, 1 mL di sangue contiene 0,5 mg di ferro e bambino < 5aa   <110 quindi una perdita giorna<12aa  <115 liera di 3-4 mL porta a una <15aa  <120 perdita di 1,5-2 mg di ferro donna in gravidanza    <110 con conseguente bilancio >15aa  <120 negativo. La sede più fre>15aa  <130 quente di perdite è quella uomo intestinale. La donna perde normalmente 50 mL di sangue per un ciclo mestruale, se la quantità supera gli 80 mL si può determinare un bilancio negativo. Nei Paesi in via di sviluppo non si possono dimenticare le anemie causate da carenze nutrizionali multiple sia per scarsa alimentazione, importante valutare in questi casi deficienze da ferro, acido folico, vit B12 e vit A, sia per difetti di assorbimento causati da infezioni intestinali, come gli elminti o i protozoi, ma non solo, ad esempio impossibile non ricordare la malaria (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011).

1. ANEMIA IPOCROMICA MICROCITICA Da difetto di utilizzazione

Ricerca ed eventuale rimozione delle cause: intossicazione da piombo, alcool, farmaci (CAF, Isoniazide ecc), neoplasie, infezioni croniche.  Piridossina Benadon 1 cpr da 300 mg/die per 3 mesi. Viene impiegata nelle forme primitive o ereditarie, ma solo una piccola percentuale ne trae vantaggio. 

Da alterazione della sintesi

(es Talassemia) vedi paragrafi successivi.

Da carenza di ferro (sideropenica)

1) Ricerca ed eventuale rimozione delle cause che sono essenzialmente:  riduzione dei depositi  aumento del fabbisogno  riduzione dell’assorbimento  aumento delle perdite 2) Ferro: Fabbisogno giornaliero: 1-2 mg in gravidanza 4 mg. L’assorbimento del ferro avviene a livello duodenale e nella prima parte del digiuno, l’acidità gastrica aiuta a mantenere il ferro come ferroso e quindi più assorbibile (Barton, Current Therapy 2010). Il contenuto di ferro in un adulto è di 50 mg/Kg nell’uomo e 40 mg/Kg nella donna. Il 70-95% è contenuto nei globuli rossi. Una dieta normale contiene circa 12 mg di ferro e l’assorbimento è del 5-10%, in caso di iposideremia può arrivare al 20% con un massimo di 25 mg/die (Barton, Current Therapy 2010). Sharpe ha dimostrato che l’assorbimento del ferro per os è maggiore a stomaco vuoto, è del 27% se somministrato da solo, del 17% se somministrato assieme al latte, del 10% se assieme ai cereali, del 5% in caso di un pasto standard e dell’1% se associato all’acido fitico. L’assorbimento è maggiore se dato in dosi frazionate 1-2h prima dei pasti e di coricarsi. Il tè e il caffè ne diminuiscono l’assorbimento. Il latte di mucca è più ricco di calcio del latte materno e può competere con l’assorbimento del ferro per cui si consiglia di associare del ferro, fino al 12° mese, nei bambini che assumono latte di mucca. Cibi ricchi di ferro (pesce, carne, alcuni vini, tuorlo d’uovo,

464

48. Anemie

Tab. 48.1.1      Criteri per diagnosi di anemia ferropriva 1) Emoglobina < 10,5 g/dL nella donna e < 13,5 g/dL nell’uomo 2) Volume cellulare < 80 fl 3) Ferritina sierica < 15 ng/dL 4) Sideremia < 60 μg /L 5) Recettore per transferrina solubile > 28 nM 6) Assenti depositi di ferro nei macrofagi ottenuti dall’aspirato midollare

cacao in polvere, piselli, fagioli, cereali, noci, albicocche, prugne, pesche, uva secca) rendono spesso superflua la terapia. Evitare le associazioni del ferro con vitamine e minerali che ne riducono l’assorbimento; es la Vit. C ne aumenta l’assorbimento ma anche gli effetti collaterali ed è in pratica di scarsa importanza (Barton, Current Therapy 2010). Le varie associazioni e combinazioni non sono più efficaci del semplice solfato ferroso che è meglio assorbito, più economico e più sicuro (Barton, Current Therapy 2010). Sali di ferro. La via di somministrazione preferibile è quella orale, 1-2h prima dei pasti, anche se provoca spesso epigastralgie, nausea, crampi e stipsi. Effetti collaterali: stipsi, sapore metallico, epigastralgie, nausea e vomito. Per ridurre i disturbi a livello gastrico si consiglia di iniziare con bassi dosaggi, somministrare assieme al cibo, ridurre la dose, impiegare sciroppi o ricorrere a dispositivi che non liberano il ferro a livello gastrico. Sempre a questo scopo sono stati proposti prodotti di associazioni con ferritina che libera il ferro a livello duodenale. La ferritina è una forma di deposito e non di assorbimento intestinale, occorre quindi un preliminare distacco prima dell’assorbimento. Questa preparazione è ovviamente più costosa e non c’è prova di reali vantaggi. Altri effetti collaterali: stipsi e sapore metallico (Barton, Current Therapy 2010). Il dosaggio nei bambini è di 4-6 mg/Kg/die di ferro elementare e negli adulti 100-200 mg/die.  Solfato ferroso Ferro-grad cps 525 mg, equivalenti a 100 mg di ferro, dose 1-2 cps (Barton, Current Therapy 2010). Il suo assorbimento non è influenzato dall’acidità gastrica (Umbreit, Current Therapy 2006).  Gluconato di ferro Cromatonferro cpr eff 80 mg, fl os 300 mg è più tollerato. 320 mg equivalgono a 36 mg di ferro.  Recentemente proposto è il ferro “Carbonyl” Feosol meno tossico e con minori rischi di avvelenamento nei bambini (Barton, Current Therapy 2010). Sarebbe di prima scelta alle dosi di 50 mg 3 volte/die a stomaco vuoto, 45-135 mg/die negli adolescenti e nei bambini fino a 6 mg/Kg/die. La terapia va continuata fino a 2-3 mesi dopo che i valori dell’emoglobina sono tornati nella norma o meglio finché il tasso di ferritina sierica sale > 50 μg /L nella donna in età feconda e > 100 μg /L nell’uomo. L’aumento dei reticolociti inizia entro 3-5 gg ed è massimo in 5-7 gg. La risposta viene considerata buona se il tasso di Emoglobina aumenta di 1 g/100 mL in una settimana o 2 g/100 mL in 3 settimane (Barton, Current Therapy 2010). Il deficit dell’ematocrito viene corretto della metà in 3 settimane e completamente in 8 settimane. La ferritina sierica rappresenta le scorte di ferro, valori < 50 ng/dL esprimono un deficit, così come valori di sideremia < 30 μg /dL e di saturazione della transferrina < 15% (Barton, Current Therapy 2010). 1 μg /L corrisponde a 8-10 mg di ferro. Cause di mancata risposta a) la terapia non è stata eseguita correttamente (più frequente) b) emorragia persistente c) sono presenti infezioni o tumori d) il paziente non assorbe ferro magari a causa di farmaci quali gli inibitori protonici o gli antistaminici o certi antibiotici e) non c’è carenza di ferro. L’anemia in corso di artrite reumatoide non risente della terapia per os, per im l’assorbimento è irregolare e ev può aumentare la sinovite, ciò può essere contrastato somministrando prima 60 mg di Metilprednisolone. La via im è dolorosa e sconsigliata perché può provocare reazioni locali (decolorazione permanente della cute che può essere ridotta inserendo l’ago a “Z”), brividi, vomito e reazioni simili alla malattia da siero, sarcomi nei roditori e non nell’uomo. Nei casi in cui sia controindicata la terapia orale (ulcera duodenale, gastrite, colite ulcerosa, malassorbimento ecc) si ricorre preferibilmente alla via ev. La

465

48. Anemie Classificazione patogenetica delle anemie

Tab. 48.1.2

A. aplastica (cap 48 par 5)

cell. totipotenti Alterata proliferazione e differenziazione

cell. unipotenti

- Aplasia pura della serie rossa (cap 48 par 5) - A. da insufficienza renale cronica (cap 54) - A. secondarie a malattie croniche

↓ PRODUZIONE - da carenza vit B 12 (cap 48 par 2) - da carenza ac. folico (cap 48 par 2)

Anemie macrocitiche ipercromiche

DNA Globina

Alterata sintesi

Talassemia (cap 48 par 6) A. ipocromiche microcitiche

Eme

{

Emorragia acuta

PERDITA (EMORRAGIE)

Emorragia cronica

Difetto intrinseco

↑ DISTRUZIONE

Difetto estrinseco

{

-

sideropenica (cap 48 par 1) secondarie a malattie croniche A. sideroblastiche (cap 48 par 1) diseritropoietiche congenite (cap 48 par 4) (cap 90 par 11) (cap 91 par 13)

A. Ipocromica sideropenica (cap 48 par 1)

della membrana: – sferocitosi (cap 48 par 3) – ellipsocitosi – acantocitosi (cap 48 par 3) – emoglobinuria parossistica notturna (cap 49 par 5) degli enzimi: – deficit glucosio-6-P deidrogenasi (cap 48 par 3) – deficit di piruvatochinasi (cap 48 par 3) – meta emoglobina (cap 48 par 3) della struttura e della sintesi della globina: – sindromi talassemiche (cap 48 par 6) – emoglobinopatie (cap 48 par 7) della sintesi dell’emo: – porfirie (cap 49 par 8) A. immunoemolitiche – autoanticorpi caldi (cap 48 par 3) – autoanticorpi freddi (cap 48 par 3) – isoanticorpi: post trasfusione (cap. 91 par 14) – eritroblastosi fetale (cap. 21 par 9) cause meccaniche (cap 48 par 3): – emoglobinuria da marcia – secondarie a patologie cardiache – A. emolitiche microangiopatiche da microrganismi, agenti chimici e fisici: (es. malaria, veleno dei serpenti e ragni, clorati, formaldeide ecc)

terapia parenterale non è più rapida, è più pericolosa (rischio di anafilassi) ed è più costosa. I sali impiegati sono: il Ferro destrano ad alto peso molecolare (oggi meno per la sua tossicità), i complessi tipo Ferro destrano a basso peso molecolare, meglio tollerati (The Med. Letter 1334; 2010). Prima di somministrare l’intera dose fare un test, somministrando solo 0,5 mL e osservando per 30 min, per evitare il pericolo di sincopi e allergie fino allo shock anafilattico. Utile associare una premedicazione con 25 mg di Difenidramina

466

48. Anemie

Tab. 48.1.3

Indicazioni alla terapia marziale parenterale (Barton, Current Therapy 2010)  paziente non affidabile  paziente che non tollera la terapia orale  malassorbimento (rare)  dialisi  perdite ematiche intestinali (lesioni,  urgenze terapia antiaggregante, ecc)

e Desametasone 10 mg. L’infusione va iniziata sempre lentamente ed effettuata in 2-3h. Il Ferro gluconato, Ferlixit fl os e ev 62,5 mg/5ml, alle dosi di 125 mg in 100 mL di fisiologica va somministrato in 1h per avere minori rischi di anafilassi. Ferro ossido saccarato Venofer e Ferumoxytol Feraheme (non in commercio in Italia). Nei pazienti in dialisi o in terapia con Eritropoietina si potrà impiegare il Venofer alle dosi di 200-300 mg in 2h durante la dialisi (Barton, Current Therapy 2010). La dose totale verrà somministrata in dosi giornaliere non superiori a 1,5 mg/Kg in 30-60 min. Effetti collaterali: anafilassi, nausea, vomito, agitazione, cefalea, arrossamento del volto, ipotensione, febbre, linfoadenopatia, reazioni anafilattiche e artralgie. Molti pazienti in insufficienza renale, in dialisi o non, con malattie infiammatorie croniche o tumori, per ottimizzare la risposta alla terapia possono aver bisogno di eritropoietina (Barton, Current Therapy 2010). La FDA ha approvato il Carbossimaltosio Ferrico Injectafer, fl 50mg/ml, da somministrare ev, in 2 dosi, nei pazienti che non tollerano o che hanno avuto una risposta insoddisfacente al ferro per os e quelli con nefropatia cronica non dialisi-dipendenti (The Med. Letter 1431; 2014). Come per tutte le formulazioni non-destrano, non serve la dose di prova ma è sempre consigliato il monitoraggio per ipotensioni ipersensibilità (The Med. Letter 1431; 2014). Nelle somministrazioni di ferro per via parenterale è bene ricordare le seguenti formule: mg Fe = (Kg) × (Incremento di grammi di Hb desiderati) × 2,5.

(

mg Fe = (Kg) × (70 mL/Kg) × 0,45 –

Ht 100

)

A questi sono da aggiungere altri 10 mg/Kg per assicurare le riserve. Nei bambini è utile la seguente formula:

Hbn – Hba            mg Fe =        × VE × 3,4 × 1,5 100

Legenda:

Hbn = valore normale dell’Hb 1,5 = Hba = valore attuale dell’Hb VE = volume ematico (80 mL/Kg) mg Fe = 3,4 = indice di conversione dei g di Kg = Hb in mg di ferro

indice di correzione per reintegrare i depositi mg di ferro da somministrare peso in Kg del paziente

2. ANEMIE MACROCITICHE – MEGALOBLASTICHE  Per approfondire Hudson, BMJ 340, 2305; 2010

Causate da difetti nella sintesi del DNA durante l’eritropoiesi. Dovuta a deficit di Vit. B12. Valori sierici normali: 200-900 pgr/mL, anche se vi sono condizioni, come la gravidanza o i contraccettivi, che possono ridurne i livelli senza un vero deficit (Hudson, BMJ 340, 2305; 2010).

467

48. Anemie

Terapia causale: vedi cap 87 par 2 Vit. B12: Cianocobalamina Dobetin gtt 20 μg /mL, f im 20-500-1.0005.000 μg, Idrossicobalamina Neo cytamen f 1000 μg . Disponibile anche in Spray e Gel nasale Nascobal (non in commercio in Italia) .Una dieta normale contiene 5-30 μg dei quali ne vengono assorbiti 1-2 μg. Fabbisogno giornaliero è di 2.4 μg (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Deposito totale in un adulto 5 mg, perdite 2,5 μg/die, per cui deficit da B12 non compaiono anche se non viene assunta per 3-6 anni. L’Idrossicobalamina ha sostituito la cianocobalamina perché viene trattenuta più a lungo nell’organismo e può essere somministrata a intervalli più lunghi. La via intramuscolo è preferibile nei casi di severo deficit. Posologia: 1000 μg anche più volte a settimana per 1-2 settimane, quindi 1 a settimana fino a quando non si ottiene miglioramento, seguita da somministrazioni mensili (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La terapia in caso di anemia perniciosa va proseguita continuativamente (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La via orale è da riservare a casi con specifica indicazione, come il ridotto assorbimento del cibo. Dose 1 mg/mese o bimestrale se im o 1 mg/die se per os (Frenkel, Current Therapy 2009). Nei primi 2-3 gg controllare il potassio, per il rischio di ipopotassiemia dovuta alla rapida proliferazione cellulare, ed eventuali aumenti dell’uricemia (Frenkel, Current Therapy 2009). I reticolociti aumentano in 4 - 7 giorni e il quadro si normalizza in 2 mesi, l’emoglobina inizia a salire dopo una settimana per 6-8 settimane e il paziente comincia a sentirsi meglio (Frenkel, Current Therapy 2009). Ci può essere, in alcuni casi, un’iperproduzione di piastrine che aumenta il rischio trombotico se sono più di 1 milione/µL. Le dosi contenute nelle varie specialità medicinali sono largamente eccedenti il fabbisogno, per cui gran parte viene rapidamente eliminata. In caso di interessamento neurologico la terapia andrà continuata per 3 mesi e potranno essere impiegati dosaggi maggiori. I sintomi neurologici possono transitoriamente peggiorare, per poi risolversi in 1-2 mesi se erano presenti da meno di 6 mesi. In Svezia vengono trattati con 1.000 μg /die per os anche per anni. L’anemia può rispondere alla terapia con Acido Folico ma questo rappresenta un pericolo perché i danni neurologici progrediscono, quindi non associare né Ferro né Acido Folico. Le trasfusioni, soprattutto se fatte rapidamente, possono essere pericolose e sono raramente necessarie. Se la risposta è scarsa o assente rivalutare la diagnosi, perché può dipendere da infezioni, malattie renali, tiroidee, tumori, artrite reumatoide e carenza di ferro (1/3 dei casi).  

Da deficit di Acido folico

Quasi sempre dovuto a deficit alimentari, una dieta standard fornisce 50-500 µg di Folati (The Med. Letter 1379; 2012). Valore normali dei folati sierici: > 13,6 nmol/L o 6 ng/mL (vedi cap 87 par 2).  Terapia causale (vedi cap 87 par 2) altrettanto efficace quanto la terapia farmacologica.  Acido folico Folina cps 5 mg, f im 15 mg. Ac. folinico sotto forma di calcio folinato Calfolex cpr 15 mg, f im o ev 50 mg è preferibile ma più costoso, da riservare a casi selezionati (epatopatici e chemioterapia). Dosaggio: 1-5 mg/die. Accertarsi che non vi sia contemporaneo deficit di Vit. B12, perché il quadro ematologico potrebbe migliorare, ma le lesioni neurologiche da deficit di B12 potrebbero divenire irreversibili (The Med. Letter 1379; 2012). Nei casi dubbi somministrare 0,1 mg di acido folico, tale dosaggio non corregge l’anemia da deficit di B12. Di solito sono sufficienti 4-6 settimane. I reticolociti aumentano in 5-7 gg e si normalizzano in 2 mesi. La via parenterale è indicata in caso di diminuito assorbimento o impiego di farmaci che bloccano la folicoreduttasi. In un terzo dei casi si associa alla terapia del Ferro perché si verifica un deficit. Effetti collaterali: praticamente assenti.

3. ANEMIE NORMOCROMICHE NORMOCITICHE a) Anemia emolitica del neonato (trattata al cap 21 par 9) b) Anemie emolitiche acquisite

468

48. Anemie

 Emolitiche autoimmuni: Ne esistono 3 tipi: da anticorpi caldi, 80% dei casi, da anticorpi freddi, 18% dei casi, e l’emoglobinuria parossistica fredda, 2% dei casi. Ogni tipo può essere idiopatico o secondario. Terapia della malattia di base nelle forme secondarie a tumori (30%) o infezioni virali, tipo citomegalovirus, o collagenopatie (10%). Nelle forme dovute a farmaci (Clonidina, Chinina, Chinidina, Fludarabina, Ibuprofene, Tolmetin, Cefotetan, Ceftriaxone, Ciclosporina, Tetracicline, Paracetamolo, Isoniazide, α-metildopa) questi andranno sospesi (Parker, Current Therapy 2008). Nella sindrome di Evans vi è associata una trobocitopenia autoimmune.

Tab. 48.3.1 Valori di laboratorio che suggeriscono un’emolisi (Parker, Current Therapy 2008) Reticolocitosi > 125,000/µL Bilirubinemia indiretta 1-5 mg/dL Aptoglobina < 50 mg/dL LDH aumentate

Terapia acuta

Terapia di supporto e ripristino dei liquidi. In caso di anemia autoimmune fredda, soluzioni calde mentre si riscalda il paziente (Parker, Current Therapy 2008). È l’unica terapia richiesta nella emoglobinuria parossistica da agglutinine fredde, oltre a tenere il paziente sempre al caldo visto che gli anticorpi si legano a basse temperature ed emolizzano quando riscaldati. Sutimlimab Enjaymo f 1.100 mg (non in commercio in Italia) inibitore del complemento approvato dal FDA per diminuire il fabbisogno per la trasfusione di globuli rossi a causa di emolisi negli adulti con la malattia da agglutinine fredde (Drugs@FDA 2022).  I Cortisonici (vedi cap 13). Sono di prima scelta nei casi da anticorpi caldi, relativamente inefficaci nei casi da anticorpi freddi (Parker, Current Therapy 2008), ottengono una risposta permanente e completa nel 20%, parziale nel 70% e nulla nel 10% dei casi, alle dosi di 1-1,5 mg/ Kg/die di Prednisone (Parker, Current Therapy 2008), un aumento ulteriore del 10% si può avere per dosaggi maggiori. Molto più utili nella terapia acuta che in quella cronica dove i risultati sono variabili (Parker, Current Therapy 2008). Le forme primitive e quelle calde rispondono meglio delle secondarie e delle fredde (Shulman, Current Therapy 2006). Abitualmente le risposte, che iniziano dopo 7 gg, si hanno dopo 4-6 settimane. I reticolociti cominciano a scendere tra il 5º e il 14º giorno, talvolta fin dal 2º giorno. I dosaggi verranno ridotti quando l’Hb > 10 g e sospesi in 3-4 mesi. Negli adulti le remissioni complete si hanno solo nel 20% per cui è spesso richiesta terapia cronica.  La Plasmaferesi ha un’efficacia incerta e limitata nel tempo, utile nelle emergenze. Le Immunoglobuline alle dosi di 400 mg/Kg/die per 5gg o 1 g/ Kg per 2 gg possono risultare utili nelle urgenze e nei casi refrattari ma meno che in altre forme (Parker, Current Therapy 2008).  Le trasfusioni, dati i pericoli, sono da riservare a casi non altrimenti trattabili, come le urgenze o in attesa dell’effetto di altre terapie (Parker, Current Therapy 2008). Preferibili le emazie concentrate, più povere di leucociti e con minori rischi. Utili i riscaldatori in caso di anticorpi freddi o emoglobinuria parossistica. 

Terapia cronica

Per l’aumentato fabbisogno, legato all’aumento dell’eritropoiesi, è consigliabile in tutti i casi 1 mg/die di acido folico.  La Splenectomia (vedi par 8) viene eseguita in 1/3 dei casi ed è indicata in caso di mancata risposta ai cortisonici, di cortisone-dipendenza, quando sono richiesti dosaggi troppo alti di cortisone o gli effetti collaterali da terapia cortisonica sono eccessivi. Utile in presenza di anticorpi caldi, raramente nei freddi. I risultati sono positivi nel 65% dei casi. Le recidive si possono avere anche dopo mesi o anni. Necessarie le vaccinazioni. I casi dovuti ad agglutinine a freddo rispondono poco ai cortisonici, nulla alla splenectomia ma possono rispondere alla Plasmaferesi (vedi cap 91 par 6). 

469

48. Anemie

Tab. 48.3.2 Farmaci da evitare nel favismo (Bollettino d’informazione sui Farmaci 2/2000 e 2/2004 e altri riportati in letteratura) Farmaci da evitare in maniera assoluta in tutte le forma di carenza • • • • • • • • • • • • • •

Ac. Paraminosalicilico / Mesalazina Acido nalidixico Beta-naftolo Blu di metilene / cloruro di metionina Ciprofloxacina Dapsone (se somministrato a dosi elevate, può determinare emolisi anche in individui normali) Dimercaprolo Enoxacina Furazolidone Glucosulfone sodico Levofloxacina Lomefloxacina Metiltioninocloruro Naftalene / Naftalina

• • • • • • • • • • • • •

Niridazolo Nitrofurantoina Nitrofurazone / Nitrofural Norfloxacina Ofloxacina Pamachina / Pamaquina Pefloxacina Primachina (in caso di necessità possono essere usate dosi ridotte sotto sorveglianza 30 mg/sett per 8 settimane) Rufloxacina Stibofene Sulfacetamide Sulfadiazina Sulfadimidina

• • • • • • •

Glibenclamide Mepacrina Nitrito di isobutile Pentachina Tiazole sulfone Trinitrotoluene Urato ossidasi

Altri presenti in letteratura: • • • • • • •

Acetanilide Acetilfenilidrazina Arsina Blu di toluidina (cloruro di tononio) Doxorubicina Fenazopiridina Fenilidrazina

• • • • • • • • • •

Acido Acetilsalicilico (permesso nei casi di assoluta necessità alle dosi di 1 g con le dovute cautele) Chinidina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) Chinina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) Cloramfenicolo Clorochina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) Fenacetina / acetofenetidina (dosi moderate sembrano innocue) Menadione e i suoi derivati idrosolubili Probenecid Sulfisoxazolo Sulfoxone (dosi moderate sembrano innocue)

Sostanze che vanno usate con precauzione

Altre presenti in letteratura • Acido ascorbico (vit.C) • Acido paraaminobenzoico • Acido tiaprofenico • Aminopirina (amidopirina, aminofenazone) • Antazolina • Antipirina • Benzexolo • Clorguanidina • Colchicina • Difenidramina • Fenazone • Fenilbutazone • Fenitoina • Henné nero (Indigofera tinctoria) • Henné rosso egiziano (Lawsome inermis)



• • • •

• • • • • • • • • •

Isoniazide Levodopa Menaptone Paracetamolo / Acetaminofen (non sconsigliato nell’aggiornamento attuale, anzi consigliato in luogo dell’Aspirina nei casi in cui questa non sia indispensabile) Pirimetamina Procainamide idrocloruro Proguanile Streptomicina Sulfacitina Sulfaguanidina Sulfamerazina Sulfametossipiridazina Triesifenidile Tripelenamina

Gli Immunosoppressori (vedi cap 13) sono indicati nei casi in cui la splenectomia presenta un rischio inaccettabile o non c’è stata risposta alla splenectomia e ai cortisonici. Ciclofosfamide 1,5-2 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi. Sotto i 70 anni è preferibile l’Azatioprina 2-2,5 mg/Kg/die (Parker, Current Therapy 2008). I risultati sono positivi nel 40% dei casi. Se non si ottiene risposta entro 4-6 mesi vanno sospesi per il rischio di neoplasie. Vengono impiegati spesso in caso di crioagglutinine.

470

48. Anemie

Il Danazolo (vedi cap 86 par 6) e la Ciclosporina sono di seconda scelta perché occasionalmente possono ridurre le recidive, aumentare le remissioni e permettere una riduzione di dosaggio dei cortisonici e la necessità di splenectomia.  Sotto studio il Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg (vedi cap 17 par 2), anticorpo monoclonale contro il CD20 dei Linfociti B alle dosi di 375 mg/m2/sett ev per 4-8 settimane e Alemtuzumab contro il CD52 (vedi cap 17 par 1).  Emolitiche non autoimmuni  Terapia di eventuali cause: infezioni, intossicazioni da metalli pesanti, ipofosfatemia, veleni di serpenti, valvulopatie, cardiopatie, farmaci.  Trasfusioni (povere di leucociti) solo se presenti sintomi.  Acido folico 1 mg/die specialmente in gravidanza.  Ferro di solito non necessario (eccezioni: emolisi da malfunzione di protesi valvolari cardiache e emoglobinuria parossistica notturna).  Immunosoppressione con globuline antilinfociti o antitimociti (vedi par 5).  Vit. B non utile. 12  Splenectomia efficace nella maggior parte delle forme congenite ma da riservare ai casi refrattari (vedi par 8).  Consigliata la profilassi con penicillina per un anno post splenectomia (Chou, Current Therapy 2010) oltre che le vaccinazioni (vedi par 8).  Trapianto di midollo, specie se giovani, con donatore disponibile.  Controllo ecografico della colecisti frequente, per aumentato rischio di calcolosi biliare (Chou, Current Therapy 2010) Anemia emolitica estrinseca da protesi valvolari cardiache. Causata da un leak paravalvolare. Reintegro del ferro perso con l’emoglobinuria cronica. Nei casi moderati-severi è necessaria una riparazione o una sostituzione valvolare (Wun, Current Therapy 2006). c) Anemie emolitiche Congenite (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) Sferocitosi. Di solito l’anemia è leggera e non richiede trasfusioni anche se, in certi periodi, si ha un calo, spesso transitorio, dell’Hb (es in corso di infezioni). Utile l’acido folico 1 mg/die (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi più gravi (splenomegalia, anemia con Hb < 8 g, ittero, ritardo della crescita, calcolosi biliare) è indicata la splenectomia anche subtotale (3/4), magari in laparoscopia, che dà guarigione nel 100% dei casi (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008). Va praticata in pazienti vaccinati per pneumococco, meningococco ed haemophilus (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) e tra i 6-9 anni, mai sotto i 3 aa e dopo i 10 per rischio di colelitiasi. Deficit della Glucosio-6-P-Deidrogenasi. Evitare tutto ciò che può scatenare le crisi. La splenectomia non è efficace. Terapia di supporto durante le crisi (vedi par 3) e eventuali trasfusioni. Deficit di Piruvato Kinasi. Mitapivat Pyrukynd cpr 5-20-50 mg (non in commercio in Italia) attivatore della piruvato chinasi approvato dal FDA per il trattamento di anemia emolitica negli adulti con deficit di piruvato chinasi (Drugs@FDA 2022). Nelle crisi terapia di supporto e eventuali trasfusioni. In terapia cronica utili in alcuni casi la splenectomia e in casi selezionati trasfusioni croniche (Chou, Current Therapy 2010). Anemia Acantocitica. Nelle crisi terapia di supporto, ma non vi è una terapia efficace a lungo termine se non il trapianto di fegato. Emoglobinuria parossistica notturna vedi cap 49 par 5 Talassemia vedi par 6. Drepanocitosi vedi par 7. 

4. ANEMIE DISERITROPOIETICHE 

Terapia causale e sostitutiva

471

48. Anemie

5. ANEMIE APLASTICHE Una volta erano quasi sempre mortali, oggi vengono curate nell’80-90% dei casi. Nei casi lievi è sufficiente la sola terapia di supporto ma, nei casi più gravi, con le sole terapie di supporto, muore il 75% (il 50% in 6 mesi). Le infezioni e le emorragie sono le cause più frequenti di morte. Tab. 48.5.1

Aplasie (Guinan, Current Therapy 2006)

Gravi Molto gravi

Neutrofili

Piastrine

Reticolociti

< 500 < 200

< 20.000 < 20.000

< 40.000 < 40.000

1/3 ha una guarigione spontanea, 1/3 progredisce verso una forma severa di malattia e 1/3 presenta una malattia stabile. La sopravvivenza è del 40% nelle forme molto gravi e del 60% nelle gravi trattate con terapia immunosoppressiva.

Rimozione delle cause

È possibile nel 25% dei casi (es farmaci tipo Aminopirina, sali d’oro, infezioni, collagenopatie, radiazioni, virus, antimalarici, antiepilettici, antineoplastici, clorpropamide, cosmetici). In caso di febbre impiegare Paracetamolo e non Aspirina per il rischio di emorragie. Impiegare i contraccettivi orali per bloccare i cicli mestruali. Usare precauzioni per ridurre il rischio di infezioni (mascherine, cibi cotti, saponi antisettici). Nel 5-10% dei casi si hanno guarigioni spontanee.

Terapia di supporto

Emotrasfusioni se l’Hb è inferiore a 7 g/100 mL o 9 g/100 mL, se pazienti anziani o con problemi cardiovascolari, se il paziente è sintomatico, perché può ridurre la possibilità di successo del trapianto di midollo per aumento della reazione al trapianto verso il ricevente oltre che aumentare le patologie da ferro e infettive (Haddad, Current Therapy 2008). Sembra sia preferibile trasfondere sangue da un solo donatore, preferibilmente non parente, per diminuire la sensibilizzazione verso gli antigeni, sono preferibili globuli rossi lavati o criopreservati, con leucociti ridotti e CMV negativi (Guinan, Current Therapy 2006). Con i globuli rossi lavati si ha rimozione del 75% dei globuli bianchi, incrementabile fino al 90% con l’impiego di particolari filtri. Con i globuli rossi criopreservati si ha una rimozione quasi completa dei globuli bianchi, ma il metodo è più costoso. Una terapia chelante si può rendere necessaria in caso di emosiderosi (vedi par 6). L’impiego di prodotti con deplezione leucocitaria riduce il rischio di infezioni da citomegalovirus, di reazioni trasfusionali e alloimmunizzazione.



Tab. 48.5.2

Anemia aplastica severa (Haddad, Current Therapy 2008) giovane

donatore compatibile sì

anziano no

terapia immunosoppressiva intensa

no

risposta

sì donatore compatibile si no trapianto da consanguineo HLA compatibile

Trapianto da donatore HLA non correlato

472

48. Anemie

Le piastrine (irradiate e deplete dei leucociti) verranno somministrate se < 5.000/mm3 o < 10.000, se associate a febbre o sanguinamenti o < 50.000 se occorre chirurgia, il limite è dato dal rischio di emorragie intracraniche. Evitare l’Aspirina o altri farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica.  Non utili, tranne che in casi selezionati, l’impiego dell’Eritropoietina e dei fattori umani prodotti con il DNA ricombinante stimolanti i granulociti macrofagi (vedi cap 49 par 6) (Haddad, Current Therapy 2008). L’effetto sui globuli rossi e piastrine è limitato o nullo. Correggere eventuali deficit di Ferro, ac. Folico e Vit. B12.  Sotto studio gli altri fattori stimolanti l’emopoiesi tipo citochine, fattori di crescita delle cellule staminali (SCF) e la trombopoietina che stimola le piastrine. I fattori stimolanti le cellule emopoietiche non ­aumentano la sopravvivenza ma diminuiscono il numero di infezioni e la durata della neutropenia (Guinan, Current Therapy 2006).  Terapia antibiotica con trattamento aggressivo delle infezioni, la precocità del trattamento è più importante del tipo di combinazione. Di solito si inizia quando la conta assoluta dei neutrofili è < 500/µL (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione profilattica non è consigliata se non in casi selezionati come per lo Pneumocistis carinii.

Terapia specifica

La scelta tra il trapianto e la terapia immunosoppressiva è in relazione alla severità della malattia, all’età del soggetto e alla disponibilità di un donatore (Haddad, Current Therapy 2008). Trapianto di midollo. Trattamento di scelta nei pazienti < 30 anni con donatore HLA identico; tra 30 e 40 anni la decisione dipende dalla gravità e dalle condizioni generali del paziente e dalla disponibilità e qualità del donatore. Al trapianto viene associata, nei giorni precedenti, una terapia a base di Metotrexato e Ciclosporina, per ridurre il rischio di reazione del trapianto verso l­’ospite (GVHD), la cui incidenza è del 20% se < 20aa, del 40% se > 40aa (Haddad, Current Therapy 2008). Le sopravvivenze a 5 anni sono dell’85% nei pazienti trattati (purché precocemente e non trasfusi in precedenza), rispetto al 10-20% dei non trapiantati e al 75% dei trasfusi. I risultati sono migliori < 30 anni con guarigioni nell’80% dei casi e peggiori > 40 anni con mortalità del 50%. La mortalità è del 5-10% per reazione del trapianto contro l’ospite, tale reazione si è ridotta con l’impiego dell’irradiazione toraco-addominale, ciclofosfamide, citosina arabinoside, cortisonici, anticorpi monoclonali. Nei pazienti giovani senza disponibilità di donatore e non rispondenti alla terapia immunosoppressiva è stato proposto di ricorrere a un donatore non compatibile con sopravvivenza del 40-60% (Haddad, Current Therapy 2008) o ad alte dosi di Ciclofosfamide 45 mg/Kg/die per 4 gg consecutivi con risposte nel 60-70% dei casi (Hord, Current Therapy 2003). La prognosi in pazienti con cloni con monosomia 7 non è buona, con una mortalità del 50% dopo 4 anni dallo sviluppo del clone, uno screening annuale è consigliato, per la frequenza di evoluzione nel 10-20% in 15 aa. (Haddad, Current Therapy 2008). Le recidive sono rare post trapianto, ma post terapia immunosoppressiva raggiungono il 10-50%. La qualità della vita è relativamente buona senza necessità di trasfusioni ma con i disturbi della terapia immunosoppressiva.

Terapia immunosoppressiva

Ottiene la stessa sopravvivenza a distanza dei pazienti sottoposti a trapianto, 60-90%, con sopravvivenza a 5 anni del 65%. È di scelta quando non c’è un donatore disponibile (80% dei casi) o > 50 anni quando i risultati del trapianto sono meno soddisfacenti o se si sono verificati gravi infezioni ricorrenti o sono state praticate molte trasfusioni, o altre situazioni che precludono il trapianto. La terapia combinata dà risultati migliori dei singoli farmaci.

473

48. Anemie

 Globuline equine antitimociti. Derivate da siero di cavallo immunizzati con Timociti umani. Sono le più impiegate come terapia immunosoppressiva (Haddad, Current Therapy 2008). Riservate ai casi più impegnati con risultati positivi nel 60-80% dei casi ma con guarigione solo in una piccola percentuale. Dosaggio: 40 mg/Kg/die per 4 gg da infondere in 6h ev diluite in 500 mL (premedicare il paziente con Paracetamolo, Difenidramina e cortisonici 30 min prima). In alternativa si potranno impiegare la Timoglobulina alle dosi di 2 mg/Kg/die ev per 8 gg. Controllare le piastrine e i Leucociti che possono diminuire. Effetti collaterali: febbre, rash cutanei, artralgie, reazioni anafilattiche e malattia da siero prevenibili con terapia cortisonica (1mg/Kg di Metilprednisolone) (Nimer, Current Therapy 2004). Nei pazienti già trattati o con storie di allergie si potrà ricorrere alle Globuline di coniglio. Le recidive (20% nei primi 4-12 mesi) potranno ricevere un secondo ciclo. Richiedono 4-12 sett per sortire effetto e alcuni rispondono solo alla seconda somministrazione che avviene dopo mesi. Se dopo 4 mesi non si ha risposta ­cambiare terapia. Riducono l’impiego di trasfusioni e il pericolo di infezioni da neutropenia, ma raramente normalizzano il quadro. Potranno essere associati dei cortisonici per pochi giorni per ridurre il rischio di malattia da siero. Utile l’associazione con la Ciclosporina che dà risultati positivi in oltre il 70% dei casi.  Cortisonici utili solo per alleviare i sintomi delle globuline antitimociti; da non impiegare in monoterapia.  Ciclosporina 5-10 mg/Kg/die per 5 gg ev seguiti da 6 mg/Kg/12h per os per 6 mesi da sospendere se dopo 4 mesi non c’è risposta o quando non sono più richieste trasfusioni. Riduce le recidive se usata più a lungo e con un decremento più lento. Risposte positive si hanno nel 75% dei casi (50% nei casi refrattari alle globuline) in 3-6 mesi ma non aumentano la sopravvivenza (Haddad, Current Therapy 2008). L’associazione Ciclosporina + μg - Globuline ottiene risultati migliori dei singoli trattamenti e accelera la risposta (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione non deve essere contemporanea ma le μg Globuline vanno somministrate prima.  In casi selezionati, tipo le recidive (25-30%), è utile la Ciclofosfamide ad alte dosi: 45 mg/Kg/die per 4 gg con remissioni in > 70% dei casi, ma è gravata da un’inaccettabile tossicità precoce caratterizzata da neutropenia prolungata, infezioni fungine e morte.  Gli Androgeni usati in passato sono raramente efficaci e da riservare sperimentalmente ai casi refrattari (Haddad, Current Therapy 2008).  La Splenectomia solo raramente dà remissione, talvolta può diminuire le richieste di sangue e piastrine.  La Plasmaferesi talvolta determina remissioni temporanee.  Sotto studio gli Anticorpi monoclonali verso la componente C5a del complemento, tipo Ecilizumab.

Aplasia della serie rossa

Le aplasie della serie rossa acquisite dell’adulto, con globuli bianchi e piastrine normali, sono rare e sembrano dovute a un meccanismo autoimmune mediato dai linfociti T o da anticorpi contro i precursori degli eritrociti. Alcuni casi sono associati a malattie (tipo Lupus eritematosus o leucemia linfatica cronica, linfoma ecc) o a farmaci (tipo fenitoina, cloramfenicolo) o a infezioni virali. Il trattamento consiste nell’eventuale sospensione di farmaci responsabili e l’impiego di trattamenti ­immunosoppressivi: Cortisonici (Prednisone 1 mg/Kg/die), efficaci nel 45% dei casi in 4 settimane; se non si ha risposta si assoceranno Citostatici, che aumentano la percentuale di successo al 65%. Se non si ottiene risposta si potrà impiegare la globulina antilinfociti, Ciclosporina o Tacrolimus o anticorpi monoclonali tipo Rituximab o la plasmaferesi. Il 25% dei casi risulterà refrattario e verrà trattato con trasfusioni.

474

48. Anemie

6. TALASSEMIA  Per approfondire Peters, BMJ 344, 228; 2012, Higgs, Lancet 379, 373; 2012. Aspetti Clinici 48.6.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=347

I pazienti con α-talassemia tipo 1 e 2 minor non richiedono terapia, la maior di solito si conclude con un idrope fetale intrauterina (Peters, BMJ 344, 228; 2012). In caso di HbH la terapia è simile a quella della β talassemia, non è di solito associata ad anemie severe e infezioni e spesso non richiede trasfusioni (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Lo screening prenatale e neonatale può ridurre il numero di bambini con complicanze severe (www.sct.screening.nhs.uk) (Peters, BMJ 344, 228; 2012).

β Talassemia maior o morbo di Cooley

Talassemia maior compare nei primi 6 mesi di vita, l’intermedia (dove la concentrazione di emoglobina è >70 g/L) entro i 2 anni e richiede solo occasionalmente trasfusioni, in concomitanza con infezioni o valori di Hb < 50 g/L (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Spesso l’accumulo di ferro può presentarsi nel fegato ma non nel cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Per la minor, cioè per i portatori, non è richiesta terapia ma si deve evitare la terapia marziale (Peters, BMJ 344, 228; 2012). I progressi della terapia hanno permesso di allungare l’aspettativa di vita dai 10-15 anni ai 40 e i recenti trapianti di cellule staminali aprono nuovi orizzonti verso la sconfitta della malattia.  Trasfusioni di eritrociti depleti di leucociti con 75 di ematocrito trasfusi entro 2 settimane dal prelievo rappresentano la principale terapia di supporto (Perrine, Current Therapy 2008). Hanno lo scopo di correggere l’anemia, sopprimere l’eritropoiesi e inibire l’assorbimento intestinale di ferro. Fino a qualche anno fa si ricorreva alle trasfusioni solo se l’anemia era sintomatica. Oggi si tende a mantenere il valore dell’Emoglobina pretrasfusione > 9-10,5 g/ dL e post-trasfusione > 13 g/dL (Holstein, Current Therapy 2015) con svariati vantaggi, quali la prevenzione delle deformità, migliore crescita e prestazioni del paziente, diminuito assorbimento intestinale del ferro. I pazienti di solito necessitano di 1-3 unità/3-5 sett (Holstein, Current Therapy 2015). 500 mL di globuli rossi apportano 370 mg di ferro. Le emazie concentrate con leucociti ridotti possono essere utili (vedi cap 91 par 13) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). L’impiego di neociti (globuli rossi giovani), ottenuti con particolari tecniche, potrebbe diminuire il numero di trasfusioni richieste, ma è ancora da dimostrare ed è più costoso. Proposto l’impiego delle Exanguinostrasfusioni parziali attraverso l’eritrocitoaferesi, con cui i vecchi globuli rossi vengono sostituiti da quelli più giovani. Riduce significativamente l’accumulo di ferro anche se espone il paziente a un maggior numero di sacche di sangue e i cateteri vascolari possono essere limitanti.  Consigliate le Vaccinazioni, per epatite A e B, pneumococco, meningococco ed haemophilus (vedi cap 18); controlli annuali per l’HIV.  Chelanti del ferro I risultati sono proporzionali alla precocità con cui viene iniziata la terapia chelante e prima di aver ricevuto 20 trasfusioni per evitare regimi terapeutici più intensivi (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011); un inizio precoce attorno ai 2-3 anni (ma anche prima se viene dimostrata una concentrazione epatica del ferro elevata) probabilmente previene o riduce i danni miocardici. Prima di questa terapia la maggior parte dei pazienti moriva entro 20 anni per i danni da accumulo del ferro nei vari organi, oggi l’80% è vivo a 40 anni. Nonostante la terapia la cardiopatia è ancora responsabile del 70% delle morti. Valori di Ferritina < 2.500 ng/L sono associati a una più lunga sopravvivenza e minore cardiotossicità. Prima di iniziare andrebbe fatta una valutazione nutrizionale con correzione di eventuali deficit (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). L’efficacia della terapia viene valutata seguendo la Ferritina sierica (ogni 3-6 mesi), alcuni Autori ritengono che la Ferritina non sia comunque

475

48. Anemie

affidabile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Utile la biopsia epatica ogni 1-2 anni e la susceptometria magnetica che ha una buona correlazione (valori ottimali 3-7 mg di Ferro per g di tessuto epatico secco) ). La RMNT2 star può essere utile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Se la terapia viene iniziata dopo il 10º anno la disfunzione miocardica è progressiva. La compliance alla terapia è fondamentale e per questo è utile un supporto psicologico e pratico (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Viene abitualmente sospesa durante i primi due trimestri di gravidanza e fatta con grande attenzione in caso di allattamento.  Deferasirox Exjade cpr 125, 250, 500 mg. Dose: 20-40 mg/Kg/die per os da assumere 30 min prima del pasto sempre alla stessa ora. Non associare ad antiacidi con alluminio. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, tra cui sanguinamenti importanti, rash cutanei, perdita dell’udito, disturbi oculari, aumento delle transaminasi. Per il rischio di insufficienza renale ed epatica e citopenia è consigliabile controllare mensilmente creatinina, ferritina e transaminasi (Holstein, Current Therapy 2015). Controindicato se CrCl <40 ml/min (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Tab. 48.6.1

Dose Somministrazione

Agenti chelanti il ferro (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) Deferoxamina 25-50 mg/Kg/die

Deferasirox 20-40 mg/Kg/die

Deferiprone 75-100 mg/Kg/die

sc/ev 8-10h/die 5-7 gg/sett

os 1 volta/die

os 8h/die

Emivita plasmatica

20-30 min

8-16h

2-3h

Via di eliminazione preferenziale

biliare e urinaria

biliare

urinaria

Approvata in Europa

sì

sì

sì

 Deferoxamina Desferal f im ev sc 500 mg, f im ev 2 g. Per via im è poco efficace, viene quindi preferita la via sottocutanea (addome o gambe, alternando le sedi di inoculazione), da praticare con un infusore per 8-12 ore durante il sonno e/o contemporaneamente alle trasfusioni (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) avendo emitiva di circa 20 minuti (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). La somministrazione ev è più efficace e richiede un minor numero di trattamenti. Utili, per ridurre le reazioni locali, Idrocortisone 2 mg/mL o la Difenidramina topica e/o una crema anestetica locale 30-60 minuti prima dell’inserimento dell’ago (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Raccomandati controlli oculistici, test audiometrici e monitoraggio della crescita nei bambini (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Una dose giornaliera permette di eliminare circa 30 mg/die di ferro.  Deferiprone Ferriprox cpr 500 mg inizialmente era ritenuto poco efficace ed epatotossico, ma recentemente è stato rivalutato perché si è dimostrato utile ed efficace (Holstein, Current Therapy 2015). Ben assorbito a livello intestinale, ha un’emivita di 1,5-2,5 ore, per cui viene somministrato 3 volte/die (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Più attivo della Deferoxamina nel rimuovere il ferro dal cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012), ma caratterizzato da un’attività breve e in molti pazienti non è in grado di assicurare una rimozione adeguata. Consigliato quando la Deferoxamina è controindicata o inadeguata (The Med. Letter 1384; 2012) (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Alle dosi di 75 mg/ Kg/die per os associato alla Deferoxamina 2 volte/sett migliora i risultati ottenibili con la sola Deferoxamina (Shuttle hypothesis) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008), associati sono la terapia più efficace per l’accumulo cardiaco (Perrine, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: artrite, nausea, deficit di Zinco, epatotossicità, agranulocitosi (<1%), neutropenia e anormalità neurologiche (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012). Il farmaco va sospeso se i livelli di ferritina sierica si

476 Tab. 48.6.2

48. Anemie Fattori che influenzano la dose

1) Accumulo di ferro cardiaco

assente lieve/medio severo

RMN-T2 ≥ 20 mSec RMN-T2 10-20 mSec RMN-T2 < 10 mSec

2) Carico corporeo

lieve medio severo

< 0,3 mg/Kg 0,3-0,5 mg/Kg > 0,5 mg/Kg

3) Frequenza delle trasfusioni

Le dosi dovrebbero essere maggiori in caso di elevato accumulo di ferro, carico corporeo e frequenza delle trasfusioni, ma, per evitare tossicità, non dovrebbe superare dosi soglia, come i 25-30 mg/Kg nei bambini in caso di Deferoxamina (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011), per i rischi legati all’accrescimento.

Tab. 48.6.3 

     

Effetti collaterali della terapia chelante

disturbi locali (forse imputabili all’ago). Si riducono con la maggiore esperienza del paziente e associando antistaminici o cortisonici o pomate anestetiche 1h prima, ma non tutti concordano anomalie scheletriche e ritardo della crescita specie < 5 anni malattie polmonari rare ma serie reazioni allergiche infezioni da Yersinia enterocolitica o altri germi Gram negativi o funghi rischi di nevrite ottica e acustica. Sono consigliati frequenti controlli annuali dell’occhio (rischio anche di cataratta) e dell’orecchio alterazioni ossee specie < 5 anni

riducono o rimangono <500 µg/L o in caso di conta dei neutrofili <1,5 × 109 /L (The Med. Letter 1384; 2012). Deve essere somministrato ad almeno 4h di distanza da antiacidi o farmaci contenenti ferro, alluminio o zinco (The Med. Letter 1384; 2012).  Agenti di maturazione eritroide come Luspatercept Reblozyl (non in commercio in Italia) approvato dal FDA per i pazienti adulti che richiedono trasfusioni di globuli rossi regolari, in caso di fallimento di un agente stimolante l’eritropoiesi e che richiede 2 o più unità globuli rossi nell’arco di 8 settimane e in pazienti adulti con rischio da molto basso a intermedio di sindromi mielodisplastiche con sideroblasti ad anello o con neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con sideroblasti ad anello e trombocitosi (Drugs@FDA 2019). Non è invece indicato per l’uso come sostituto delle trasfusioni di globuli rossi nei pazienti che richiedono una correzione immediata dell’anemia (Drugs@FDA 2019). Follow up: il gold standard per misurare l’accumulo di ferro epatico è la biopsia con spettrometria di assorbimento atomico, anche se sempre più spesso si tende a usare la risonanza magnetica (Holstein, Current Therapy 2015).  L’eccesso di ferro riduce le concentrazioni di vitamina C che aumenta l’escrezione del ferro, per cui può essere somministrata alcune ore (minimo 30 min) dopo la Deferoxamina, ma a dosi inferiori a 100 mg/die per evitare effetti cardiotossici da eccessiva liberazione di ferro (Perrine, Current Therapy 2008). Dosaggio 50 mg/die nei bambini e 100 mg/die negli adulti (Perrine, Current Therapy 2008), comunque da valutare.  Evitare supplementi, carni e cibi ricchi di ferro.  Due tè al giorno possono ridurre l’assorbimento del ferro.  In presenza di deficit da acido folico, possibile per l’alto turnover, somministrarlo alle dosi di 1 mg/die (Perrine, Current Therapy 2008).  Eventuale trattamento dell’Ipercoagulabilità.  La Splenectomia (vedi par 8) riduce del 30% le richieste di trasfusioni ma predispone alle infezioni ed è sconsigliabile sotto i 5 anni per il rischio di sepsi.

477

48. Anemie

Almeno un mese prima dell’intervento praticare la vaccinazione pneumococcica. Nei minori di 16 aa è consigliata la profilassi antibiotica con penicillina o amoxicillina o eritromicina (Holstein, Current Therapy 2015). Tab. 48.6.4

    

Indicazioni alla splenectomia (Perrine, Current Therapy 2008)

se richiedono frequenti trasfusioni (> 200 mL/Kg/anno di sangue) se c’è peggioramento dello stato clinico del paziente con un aumento del fabbisogno di trasfusioni > 40% se c’è ipersplenismo, frequente dopo i 5 anni, ma raro se i valori di emoglobina vengono mantenuti > 9 g/dL episodi ricorrenti di sequestro splenico la splenomegalia crea ingombro addominale

 Il Trapianto di midollo allogenico, data la mortalità (10-15%) e la possibilità in un futuro prossimo di nuovi approcci terapeutici, va riservato a casi selezionati (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Sono stati eseguiti oltre 1.500 trapianti e i risultati migliori sono stati ottenuti <16 anni e in pazienti senza epatomegalia e fibrosi, in questi casi la guarigione si ha nel 90% dei casi (Holstein, Current Therapy 2015). Tale percentuale scende al 60% nei pazienti > 16 anni o in caso di epatomegalia. Solo il 30% ha un donatore compatibile ed è a basso rischio e l’8% ha comunque un rigetto (Perrine, Current Therapy 2008).  Recentemente si è ottenuta la guarigione grazie al trapianto di cellule staminali prese dal cordone ombelicale di fratelli sani, ottenuti per selezione genetica (Higgs, Lance 379, 373; 2012).  Cellule autologhe CD34+ geneticamente modificate contenenti cellule staminali ematopoietiche trasdotte con LVV che codifica per il gene della β A-T87Q Zynteglo (non in commercio in Italia). Approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti ≥ 12 anni affetti da beta-talassemia trasfusionedipendente che non hanno un genotipo β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia appropriato ma non sia disponibile un donatore consanguineo di HLA-compatibile (EMA.europa.eu 2019).  Uno stimolo alla sintesi dell’Hb fetale è stato ottenuto con l’impiego dell’Idrossiurea, 5-Azacitidina (Holstein, Current Therapy 2015) che sembrano aumentare l’espressione delle catene μg (HbF) che permette la neutralizzazione delle catene α in eccesso correggendo così l’eritropoiesi inefficace (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Sotto studio gli antiossidanti, gli analoghi della Pirimidina, l’Eritropoietina, i derivati degli acidi grassi a catena corta somministrabili per os e l’Hepcidina, piccolo peptide, che riduce l’assorbimento del ferro a livello intestinale (Perrine, Current Therapy 2008). Si stanno tentando delle manipolazioni genetiche allo scopo di sostituire la sintesi dell’Hb fetale con quella dell’Hb adulta o sostituire il gene disfunzionante della β globina con un gene normale. Questi approcci sono ancora sperimentali e da riservare a pazienti non altrimenti trattabili (Higgs, Lance 379, 373; 2012). Terapia delle comorbidità  In caso di insufficienza cardiaca, cirrosi, osteoporosi ecc verrà fatta appropriata terapia (vedi relativi capitoli). L’accumulo di ferro nei miocardiociti, riconoscibile con le sequenze T2 pesate della RMN, determina una cardiomiopatia, che è reversibile con la terapia chelante (Pennell, Circulation 128: 281; 2013).  Nel caso di epatite C, che si sviluppa nel 30-90% dei pazienti trasfusi ed evolve in cirrosi nell’85% (Perrine, Current Therapy 2008), ricordare che un aumento delle scorte di ferro riduce l’efficacia della terapia antivirale, quindi la terapia chelante può favorire la terapia antivirale. Nel caso venisse impiegata la Ribavirina si può verificare un aumento di richiesta di trasfusioni per l’emolisi.

478

48. Anemie

Terapia ormonale sostitutiva in caso di ipotiroidismo, diabete, ipoparatiroidismo o ritardo della crescita puberale.



7. DREPANOCITOSI O ANEMIA FALCIFORME

 Per approfondire Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 Ne esistono più varianti di diversa gravità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Conferisce una certa protezione verso la Malaria. I globuli rossi alterati sono più fragili e con maggiore tendenza all’emolisi. È caratterizzata da episodi acuti improvvisi di malessere, danno d’organo e mancanza di trattamento efficace (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Le conseguenze più frequenti sono anemia, ­vasocclusioni ischemiche e danni sucAspetti Clinici 48.7.1 cessivi da riperfusione (Rees, Lancet NHS http://com4pub.com/qr/?id=348 376, 2018; 2010). CDC http://com4pub.com/qr/?id=349 Lo scopo della terapia è far star meglio il paziente e prevenire le complicanze. La sopravvivenza media è oggi di 40-60 anni nei Paesi ad alto reddito, ma molto minore nelle aree a basso reddito (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). 1) Data la presenza di un’emolisi cronica, utile associare a una dieta adeguata 1 mg/die di acido folico. Necessario monitorizzare la crescita, lo sviluppo e la nutrizione nei bambini (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) e fare uno screening per un eventuale deficit di ferro o intossicazione da piombo. Importante un adeguato supporto psicologico e l’educazione di pazienti e familiari. 2) Antibiotici e Vaccinazioni. Utile la vaccinazione antipneumococcica, antiepatite, antihaemophilus e antinfluenzale (vedi cap 18) (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Utile dal 3° mese di vita fino ai 5 anni, in attesa delle vaccinazioni, una profilassi penicillinica, che riduce dell’85% le infezioni pneumococciche (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014), questo perché i pazienti hanno spesso autosplenectomie iatrogene o causate dai molti infarti splenici (Layton, Current Therapy 2008). 3) Terapia analgesica (vedi cap 1). Non ci sono indicazioni relative alla prevalenza di una terapia analgesica a favore di un’altra, se non quella di una suscettibilità individuale nei confronti dei FANS (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Un uso cronico può dare crisi d’astinenza, ma si può arrivare a usare anche i narcotici. Sconsigliata la Meperidina per rischio di convulsioni tipo grande male (Layton, Current Therapy 2008). 4) Trasfusioni. Oltre a correggere l’anemia hanno lo scopo di diminuire la produzione di Hbs per mantenerla < 30%. Sono da evitare in mancanza di sintomi. Un aumento eccessivo dell’ematocrito può portare a un aumento della viscosità seguito da un circolo vizioso patogenetico e aumento della sintomatologia. Abitualmente ne viene fatta una ogni 3-5 sett. Quando possibile, andranno fatte con globuli rossi lavati, fenotipicamente identici, per ridurre il rischio di alloimmunizzazione, reazioni febbrili leucocitarie e trasmissione di virus contaminanti, per questi motivi e per l’emosiderosi alcuni Autori preferiscono l’exanguinotrasfusione. Tab. 48.7.1     

Fattori scatenanti le crisi (Layton, Current Therapy 2008)

esposizione al caldo e/o al freddo sforzi fisici gravidanza tardiva, puerperio e parto infezioni: malaria, virus, micoplasma disidratazioni (sudorazioni, sbornie, colpo di calore)

 reazioni allergiche

 emozioni e stress mentali  sforzi fisici

 bagnati dalla pioggia  fumo

479

48. Anemie

5) Exanguinotrasfusioni parziali (1-2 unità), ripetute in terapia profilattica cronica ogni 6 settimane. Sono utili nelle emergenze e nel ridurre l’intensità e la frequenza delle complicanze neurologiche e nei casi più Tab. 48.7.2 Indicazioni alle trasfusioni nelle urgenze gravi di dolori toracici. Ven(Layton, Current Therapy 2008) gono eseguite per valori di  sequestro splenico  crisi toracica acuta media Hb > 10 g/ 100 mL. Lo scopo  crisi aplastiche  insufficienza epatica è ridurre rapidamente l’HbS  sindrome mesenterica stroke  scompenso cardiaco a <20%. Importante valutare  priapismo  anemie acute le compatibilità sanguinee e  MOF iniziale la presenza di alloanticorpi verso antigeni minori (Kell, C, E) essendo spesso diversi poiché i pazienti sono di origine africana e i donatori di origine non africana (Bridges, Current Therapy 2007). La reazione da ipersensibilità può essere temporalmente distante e soprattutto fatale. 6) Terapia chelante prima che si verifichino i danni da ferro per evitare l’emosiderosi (vedi par prec.). 7) Idrossiurea. È di prima scelta. L’effetto inizia in 2-3 gg. È la terapia più prescritta perché sicura e somministrabile per os, ma nel 40% non ottiene risposte adeguate (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Riduce la mortalità negli adulti del 40% (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Aumenta i livelli di emoglobina fetale, riduce l’emolisi, i ricoveri, il bisogno di trasfusioni e le crisi dolorose (del 44%), i dolori toracici acuti (del 50%) (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008), riduce il numero delle piastrine e dei globuli bianchi (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È indicata > 18 anni e in caso vi siano più di 3 crisi dolorose/anno che richiedono ricovero. Dose 20 mg/Kg/die fino a 35 mg/Kg/die. Gli effetti a distanza non sono noti ma sembra aumentare la sopravvivenza (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È più efficace nei bambini che negli adulti. Controindicata in gravidanza, nei bambini <5 anni e in caso di trombocitopenia e neutropenia. Associare contraccettivi orali anche se non ci sono evidenze di teratogenicità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Tab. 48.7.3

Trasfusioni e drepanocitosi (Akinyanju, Current Therapy 2005)

Indicate anemia acuta sintomatica  dolori toracici acuti con ipossia anemia cronica sintomatica in corso  anestesia generale o chirurgia di insufficienza renale cronica oculare  prevenzione secondaria degli stroke  sequestro splenico nei bambini Possono essere utili  grave sindrome del quadrante  prevenzione primaria degli stroke superiore destro con iperbilirubinemia nei bambini  ulcere refrattarie alle gambe  crisi dolorose protratte o refrattarie  priapismo (nelle prime fasi) Probabilmente non indicate  concentrazione emoglobinica elevata  gravidanza non complicata  crisi dolorose non complicate  interventi chirurgici  

8) Splenectomia (vedi par Tab. 48.7.4 Indicazioni 8) in caso di ritardo della all’exanguinotrasfusione nelle urgenze crescita, crisi, sequestri (Hassell, Current Therapy 2004) splenici ripetuti e iper stroke  MOF (Multi Organ Failure) splenismo.  priapismo refrattario  crisi toracica acuta 9) Trapianto di midollo o al drenaggio  chirurgia in urgenza di cellule staminali, con

480 Tab. 48.7.5

48. Anemie Indicazioni al trapianto di midollo (Layton, Current Therapy 2008)

< 16aa Donatore HLA compatibile  Patologie del sistema nervoso centrale  

 > 2 crisi dolorose toraciche

 Crisi dolorose debilitanti e recidivanti  Cure mediche future problematiche

95% di sopravvivenza a 5 anni e 80% di guarigioni, è l’unica terapia che può promettere una guarigione (Layton, Current Therapy 2008). 10) Terapia genica promettente (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 11) Crizanlizumab Adakveo f ev 100 mg (non in commercio in Italia) un bloccante selettivo approvato dal FDA per ridurre la frequenza delle crisi vasoocclusive negli adulti e nei pazienti pediatrici ≥16 anni (Drugs@FDA 2019). 12) Voxelotor Oxbryta cpr 500 mg (non in commercio in Italia). Dose: 1500 mg/die. Inibitore della polimerizzazione dell’emoglobina S approvato dal FDA e dall’EMA per il trattamento della anemia falciforme negli adulti e nei pazienti pediatrici ≥12 anni (Drugs@FDA 2019) in monoterapia o in associazione a idrossicarbamide (EMA.europa.eu 2022). 13) Miscellanea. Acidi grassi a catena corta, 5-azacitidina (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). 14) Lo Screening neonatale e l’educazione dei genitori può ridurre notevolmente la mortalità e la morbidità neonatale (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014).

Quadri Clinici

 Crisi dolorose rappresenta il sintomo più frequente, abitualmente si presenta dopo i 3-4 anni e più frequentemente alla bocca e alle gambe. di solito durano 5 gg ma possono durare anche 2 settimane. Utile il riposo a letto, bagni e impacchi caldi, evitare il freddo, idratazione e terapia sintomatica dell’ipossia, dell’acidosi, delle eventuali infezioni, analgesici (Paracetamolo, Aspirina, FANS e Morfina nei casi più resistenti). I corticosteroidi ev i primi 2 gg migliorano il quadro anche se aumentano la frequenza delle recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Nel caso si ripetano si può ricorrere alle exanguinotrasfusioni e all’Idrossiurea. Le trasfusioni non sono utili.  Crisi di sequestro splenico (25% dei casi). È un’emergenza, per il rischio di un rapido sequestro splenico seguito da collasso cardiocircolatorio e morte in meno di 30 minuti, fondamentale l’istruzione dei genitori per riconoscere rapidamente il quadro clinico (Bridges, Current Therapy 2007). Si può verificare anche nei primi 2 mesi di vita, raramente dopo i 5 anni per l’autosplenectomia verificatasi a seguito di infarti splenici ripetuti. Durano di solito 5 gg ma possono durare anche 2 settimane. Possono essere scatenate da sepsi e possono associarsi ad altri quadri clinici. Utile la reidratazione e le trasfusioni. Dopo 2 o più crisi è indicata la splenectomia (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014) o le trasfusioni che riducono, finché continuate, il rischio di crisi. Dopo il primo episodio, chi sopravvive ha di solito nei primi 4 mesi un 50% di recidive. Episodi recidivanti possono portare a un’insufficienza polmonare cronica.  Crisi aplastiche emolitiche (30% dei casi) spesso secondarie a infezioni (frequenti i Parvovirus B19) (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Layton, Current Therapy 2008). Osservazione ed eventuale trattamento antibiotico, trasfusioni in caso di grave anemia o exanguinotrasfusioni. La maggior parte guarisce in 10-14 gg.  Crisi epatiche abitualmente si risolvono spontaneamente in 2 settimane e richiedono soltanto terapia di supporto ed eventuali trasfusioni.  Crisi vasocclusive: Analgesisi, Antinfiammatori e Idrossiurea in terapia cronica (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Utile idratazione con soluzioni ipotoniche, come il Destrosio al 5% (Layton, Current Therapy 2008).  Stroke. Colpisce l’11% dei pazienti entro i 20 anni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le carotidi e le arterie di medio calibro sono le più

48. Anemie

481

colpite (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Utile l’idratazione e le Exanguinotrasfusioni seguite da trasfusioni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le trasfusioni in terapia profilattica riducono le recidive a 3 anni dal 50-70% al 10% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso si siano verificati più di due strokes sono indicate le trasfusioni (senza leucociti), associate alla terapia chelante, per tutta la vita o per almeno 5 anni (Hassell, Current Therapy 2004), perché riducono il rischio di stroke del 90% e, all’interruzione, il 50% entro pochi mesi ha un nuovo stroke. Prima di sospendere la terapia trasfusionale iniziare un trattamento cronico con Idrossiurea (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Lo scopo è mantenere l’HbS < 30% (Layton, Current Therapy 2008). In caso di episodi recidivanti utile una terapia antiaggregante (vedi cap 10). In caso di bambini e adolescenti con donatore HLA compatibile lo stroke è un indicazione al trapianto (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008).  Dolori toracici acuti. Quadro clinico caratterizzato da infiltrati polmonari evidenziati alla radiografia e sintomi di dolore toracico, tosse, dispnea o tachipnea. Compaiono nel 50% dei casi e di questi l’80% ha recidive. Rappresentano la principale causa di morte > 10 anni. Sono dovuti a infezioni (specie nei bambini), infarti (specie negli adulti), embolie grassose o combinazione di questi. Idratare il paziente, anche se un eccesso può precipitare in edema polmonare e trattare eventuali ipossiemie. Utili gli antibiotici e trasfusioni. Nei casi più gravi (interessamento multilobare, andamento ingravescente e ipossiemia) utili le exanguinotrasfusioni. I cortisonici possono essere utili ma aumentano il rischio di recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Devono essere evitate le narcosi da oppioidi.  Episodi febbrili acuti. Antibiotici. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. In caso di tonsilliti recidivanti utile la tonsillectomia. Utile una profilassi antibiotica fino ai 5 anni.  Osteomielite. (vedi cap 73 par 6) In attesa delle risposte colturali andrà impiegata una terapia per la salmonella (75% dei casi) e lo stafilococco. La durata del trattamento sarà abitualmente di 6 settimane per le forme acute e 2-3 mesi per quelle croniche (Layton, Current Therapy 2008).  Ipersplenismo. Può risolversi spontaneamente. Monitorizzare per 4-6 mesi prima della splenectomia con eventuali trasfusioni.  Priapismo (30-40% dei casi): idratazione, analgesici, ossigenazione e, se non c’è risposta in 12-24h, exanguinotrasfusioni (che possono ridurre del 50% le cellule falciformi) se dopo 6-12h non c’è stato miglioramento, ma non tutti concordano. In alcuni casi utile la Nifedipina e i nitrati transdermici. Nei casi refrattari si potrà impiegare l’Idralazina 10 mg/3h per os per 3 dosi o si potrà infiltrare, nei casi più gravi, con Fenilefrina 0,5 mg. Utile anche aspirazione e irrigazione con soluzione fisiologica. In caso di fallimento delle varie terapie utile uno shunting (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Terapia chirurgica, in anestesia locale, con shunt spongioso-cavernoso nei casi refrattari che non migliorano in 36-48h. Oltre le 2 settimane si impiega lo Stilbestrolo 5 mg/die per 3 gg, quindi 5 mg 2 volte/sett e si continua dimezzando il dosaggio ogni 2 settimane. In alcuni casi può risultare utile la Leuprolide che riduce il testosterone. In caso di recidiva saranno utili le trasfusioni. Nei casi non acuti possono essere utili i vasodilatatori tipo Etilefrina e Pseudoefedrina (Layton, Current Therapy 2008). Episodi ripetuti o di durata superiore alle 24h possono determinare impotenza.  Ulcere degli arti inferiori. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. Colpisce i pazienti > 12 anni. Trattare come le ulcere da vene varicose (vedi cap 33 par 8): riposo, elevare l’arto, igiene e trattamento adeguato dell’ulcera e in casi estremi anche trapianti cutanei. Le trasfusioni vengono riservate ai casi refrattari. Utile sembra un trattamento con Idrossiurea anche se questa sembra poter provocare ulcere cutanee in certi pazienti (Layton, Current Therapy 2008).

482

48. Anemie

 Dactilite compare di solito nei bambini < 6 mesi e può rappresentare la prima manifestazione (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Colpisce mani e piedi e viene trattata con analgesici.  MOF disfunzione multiorgano (rene, fegato e polmoni) da trattare con exanguinotrasfusioni, ossigeno e idratazione (Bridges, Current Therapy 2007).  Calcolosi colecistica e Colecistite legata all’emolisi. Nel caso di calcolosi biliare sintomatica è indicato l’intervento chirurgico.  Complicazioni legate all’alterato microcircolo: retinopatia (10-20%) che richiede il controllo annuale, dopo il decimo anno, del fondo dell’occhio per sospetto distacco retinico, osteonecrosi della testa del femore e omero da trattare con FANS, riposo, chirurgia e presidi ortopedici, danno polmonare cronico con ipertensione polmonare secondaria che si verifica nel 30% ed è un indicatore di morte a breve termine (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008) (vedi cap 39 par 16), insufficienza renale cronica (vedi cap 54), infarto osseo (vedi cap 73 par 6).  Giovani donne e gravidanza Nelle ragazze ogni metodo contraccettivo è più sicuro di una gravidanza anche se sono sconsigliati gli estroprogestinici (per il rischio di complicanze vascolari) o gli IUD (per il rischio di infezioni). Sono preferibili gli anticoncezionali di barriera o a base di progestinici (vedi cap 86 par 1) che favoriscono un aumento dell’Hb, della sopravvivenza dei globuli rossi e una riduzione dei dolori toracici. Un’eventuale gravidanza sarà a rischio e dovrà essere tenuta sotto stretto controllo, specialmente al 3° trimestre, per presenza di crisi dolorose, dolori toracici acuti, parto prematuro e possibile morte del feto. Utili trasfusioni per mantenere la concentrazione di emoglobina > 90gr/L .

8. SPLENECTOMIA E IPOSPLENISMO  Per approfondire Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011

L’iposplenismo o l’atrofia splenica possono avere origini varie tra cui quella iatrogena post-splenectomia. Il rischio maggiore è legato alla elevata probabilità, 50 volte più alta della popolazione generale, di una sepsi fulminante da meningite o polmonite detta Overwhelming Post Splenectomye Infection (OPSI). Gli agenti più frequenti sono streptococco pneumoniae (50-90%), seguito da haemophilus influenzae tipo B e neisseria meningitidis (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Fondamentali le vaccinazioni per i sopracitati e per il virus influenzale (vedi cap 18) da effettuare 1 mese prima della splenectomia (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). In questi pazienti i vaccini possono richiedere richiami più frequenti (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Gli antibiotici possono ridurre ma non eliminare il rischio, non vi è però accordo a chi somministrarli e per quanto tempo (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). In caso di anemia falciforme sembra utile la Benzilpenicillina, < 5 aa è consigliata, ma non c’è accordo sul quando somministrarla e quando interromperla (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Negli adulti sono consigliate Amoxicillina 250-500 mg/die o Fenossimetil Penicillina 500 mg/die. Nei bambini allergici utilizzabili Cotrimoxazolo o Eritromicina. C’è anche chi consiglia solo cicli brevi di antibiotici in caso di febbre (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Fondamentale l’educazione del paziente o dei genitori al riconoscimento precoce degli stati febbrili e l’educazione ai rischi nei Paesi tropicali per patologie quali malaria e babesiosi ma anche per trattamenti precoci post morsi di animali o procedure dentali (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).

49

MISCELLANEA EMATOLOGICA 1. TROMBOCITOPENIE

Sono praticamente tutte acquisite. Pazienti con 30.000-50.000 piastrine sono stati seguiti per anni senza terapie. Abitualmente, per valori di piastrine superiori a 50.000, non si hanno problemi e questi sono rari anche per valori superiori a 10.000/mm3 (Sood, Current Therapy 2013). La piccola chirurgia richiede valori di piastrine > 50.000/mm3, la grande > 100.000/mm3. Le trasfusioni profilattiche sono indicate per valori < 10.000/mm3. Tab. 49.1.1

Rapporto tra numero di piastrine e sanguinamenti

N° piastrine

Spontanei

Post-traumatici

> 100.000 20.000-100.000 < 20.000

No Qualche volta Qualche volta

No Spesso Sì

In ogni caso andranno evitati i traumi, l’alcool e i farmaci tipo Aspirina che inibiscono la funzione piastrinica. Quando il valore delle piastrine scende ulteriormente si possono avere le Porpore.

1. Porpora trombocitopenica idiopatica

Acuta autolimitante. Spesso dovuta a infezioni virali. Nei giovani si hanno guarigioni spontanee entro 4 mesi nel 70% dei casi, in un altro 10% la guarigione si verifica entro 8 mesi e il 20% diventa cronica. Negli adulti la risoluzione spontanea si verifica solo nel 20% dei casi. I Cortisonici hanno un’elevata percentuale di successo, così anche le gammaglobuline 400 mg/Kg/die ev per 4 gg ottengono un effetto transitorio ma positivo nel 90% dei casi per 1-2 settimane e vengono riservate alle urgenze, come un intervento chirurgico.



Forma cronica ricorrente Trasfusioni piastriniche. Hanno un’emivita di 5 giorni, il loro impiego è limitato alle emorragie gravi correlate alla trombocitopenia, per numeri di piastrine < 10.000/mm3 o 50.000/mm3 e prima di interventi chirurgici. Ogni unità trasfusa aumenta il numero di 20.000/mm3 circa. 3  Cortisonici (vedi cap 13) iniziati sotto le 30.000/mm danno buoni risultati dopo 1-3 settimane nell’80% dei casi, purtroppo però con un’elevata percentuale di recidive, specie negli adulti. Prednisone 1 mg/Kg/die per 1-2 settimane, quindi 1 mg/Kg/die per 10 gg e quindi 0,3 mg/Kg/die fino alla normalizzazione del numero delle piastrine; poi dosaggi di mantenimento. Prima di 4-6 settimane non considerarli inefficaci. Se non si hanno risultati dopo 6-12 mesi è indicata la splenectomia o immunosoppressori e i nuovi fattori stimolanti la trombopoiesi. Alti dosaggi, Metilprednisolone 1 g/die per 3 gg ± immunoglobuline, sono indicati per le emergenze, <5.000/mm3 o sanguinamenti interni.  Splenectomia solo se nel midollo i megacariociti sono in numero normale o aumentato. Da eseguire preferibilmente in laparoscopia. Buoni risultati nel 75% delle forme acute dei giovani e nel 50% degli altri casi. A scopo prognostico è utile uno studio con piastrine marcate al fine di valutare la percentuale di captazione splenica ed epatica; ovviamente i migliori risultati si hanno in caso di captazione esclusivamente splenica. È indicata se la malattia dura da più di 1 anno e non risponde ai cortisonici o questi sono controindicati o si sono verificate frequenti ricadute dopo la terapia. È controindicata sotto i 5 anni, per i rischi di sepsi, e deve essere preceduta dalla vaccinazione per il meningococco, pneumococco ed haemophilus (vedi cap 18).  Immunosoppressori (vedi cap 17) se non si hanno risultati entro 6 mesi dall’intervento. Vengono associati ai cortisonici. Ciclofosfamide 50-200 mg/die, risulta utile nel 25-40% dei casi in 2-6 sett. Azatioprina Azafor 2-3 mg/Kg/die 



484

49. Miscellanea ematologica

come dose di attacco e 1 mg/Kg/die nel mantenimento per 6 mesi controllando piastrine, globuli bianchi e formula ogni settimana. È l’immunosoppressore di scelta per le terapie croniche. Nei casi refrattari è stata proposta la Vincristina 2 mg ev alla settimana per 1 mese o più. Utile anche il Rituximab.  Gammaglobuline alle dosi di 400 mg/Kg/die per 3-5 gg o 1 g/Kg/die per 2-3 gg. Ottengono risposta nel 90% dei casi ma sono costose e durano soltanto per 1-2 settimane, indicate nelle urgenze e in caso di interventi chirurgici, dove possono essere somministrate contemporaneamente alle trasfusioni piastriniche (Sood, Current Therapy 2013).  Immunoglobuline anti D Immunorho possono essere usate al posto delle immunoglobuline nei pazienti RH+ non splenectomizzati anche se può facilitare l’emolisi.  In certi casi (50%) si è mostrato utile il Danazolo Danatrol (vedi cap 86 par 6) alle dosi di 400-600 mg/die nelle donne anziane o nei casi resistenti, risposta nel 50% dei casi, e in alternativa alla splenectomia o se questa risulta inefficace. Effetti collaterali: tossicità epatica e mascolinizzazione. Va continuato almeno 4-6 mesi prima di considerarlo inefficace. Sotto studio la Trombopoietina.

2. Porpora trombocitopenica autoimmune e ipersplenismo

In genere legata a farmaci o malattie sistemiche, tipo Lupus, leucemia linfatica cronica, linfomi, infezioni da virus che determinano immuno-deficienza, AIDS ecc. I sanguinamenti legati al solo ipersplenismo sono rari, di solito infatti la conta non scende mai < 40.00/mm3 (Sood, Current Therapy 2013). Terapia  La forma acuta è frequente nei bambini, spesso dopo infezioni virali. Nell’8090% dei casi si risolve spontaneamente in 1-6 mesi.  Cortisonici (vedi sopra e cap 13) 1-2 mg/Kg/die di Prednisone. Aumentano la produzione di piastrine e la sopravvivenza. Risposte positive nel 70% dei casi ma con frequenti recidive (60%) alla sospensione (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) e solo il 20% di guarigioni. La risposta inizia dopo 7 gg ed è massima dopo 2-4 sett. Non c’è accordo sul loro impiego nei bambini, che, nella maggioranza dei casi, guariscono in poche settimane. Riducono il rischio di emorragie cerebrali e sono utili nel caso queste si verificassero, con dosaggio Metilprednisolone 30mg/Kg/die per 3 gg.  Le gammaglobuline, 400 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 1 g/Kg/die per 2-3 gg, hanno efficacia nell’80% dei casi per 2-3 settimane e sono utili in vista di interventi chirurgici o nelle urgenze, come le emorragie cerebrali, o nei casi in cui i cortisonici falliscono, associate agli Ab antiD negli Rh+ .  La Splenectomia prolunga la vita delle piastrine ma, data l’alta morbilità e mortalità in questi pazienti, viene riservata ai casi con emorragie da trombocitopenia non rispondenti a terapia cortisonica che presentano recidive dopo un’iniziale risposta o che richiedono dosaggi troppo elevati . Deve essere preceduta dalle solite vaccinazioni (vedi par prec.). È efficace nel 66% dei casi (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) con il 30% di recidive entro 18 mesi. Di 2a scelta  Immunosoppressori (vedi cap 17), di seconda scelta, da impiegare se le precedenti terapie hanno fallito (15-30% dei casi). Risposte positive nell’80% dei casi ma il 35% recidiva entro un anno. Il Danazolo può risultare utile nelle donne ma richiede mesi. Plasmaferesi nei casi refrattari. L’Interferon α-2b 3 Mil per 12 dosi sotto studio.  Fostamatinib Tavlesse (non in commercio in Italia). Dose: 100-150 mg/12h. Blocca l’attività dell’enzima tirosina chinasi della milza e riduce la distruzione delle piastrine da parte del sistema immunitario (EMA.europa.eu 2019).  Attivatori del recettore per la trombopoietina umana per la trombopoiesi, utili nei casi refrattari ai cortisonici, alle immunoglobuline e/o alla splenectomia

49. Miscellanea ematologica

485

(Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Controindicati in gravidanza (Imbach, NEJM 365, 734; 2011).  Romiplostim Nplate fl 250-500 µg con dosaggio 1-10 µg/Kg/sett sc, è una proteina di fusione ricombinante approvata dalla FDA, sembra avere un effetto dose dipendente, possono esserci peggioramenti alla sospensione (Imbach, NEJM 365, 734; 2011) (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009); effetti collaterali: depositi di reticolina nel midollo osseo (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).  Eltrombopag Revolade cpr 25-50 mg. Dose 25-75 mg/die da assumersi 1-2 ore dopo i pasti (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Recentemente approvato anche per il trattamento della piastrinopenia nei bambini >1 aa, per la porpora trombocitopenica autoimmune cronica (ITP) e in caso di mancata risposta a precedente trattamento o dopo splenectomia (Pillole AIFA n. 833, 2015). Effetti collaterali: gastrointestinali, mialgie, parestesie, depositi di ­reticolina nel midollo osseo che potrebbero portare a fibrosi, eventi emorragici e trombosi, forse emopatie maligne e rischio di epatotossicità (The Med. Letter 1305; 2009); nei bambini >1 aa si sono osservate inoltre infezioni delle prime vie aeree, rash (Pillole AIFA n. 833, 2015). Sotto studio: NIP-004, AKR-501 (YM477), butizamide, inibitori della tirosinchinasi splenica (SYK), come R-406 e i suoi profarmaci (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).  Avatrombopag Doptelet cpr 20 mg (non in commercio in Italia). Dose: 40-60 mg/die per 5 giorni da iniziare 10 gg prima della procedura. Approvato dall’EMA per il trattamento della trombocitopenia grave, nei pazienti adulti con malattia epatica cronica e programmati per essere sottoposti a una procedura invasiva (EMA.europa.eu 2019).

3. Porpora post trasfusionale

Si può verificare anche 7-10 gg dopo una trasfusione, è autolimitante in 1-2 sett. Terapia: trasfusioni piastriniche e, in casi selezionati, anche gammaglobuline e plasmaferesi (Sood, Current Therapy 2013).

4. Trombocitopenia post circolazione extracorporea

A volte dopo circolazione extracorporea ci possono essere trombocitopenie per emodiluizione, per attivazione piastrinica attraverso il circuito, frammentazione piastrinica e anche delle tromboastenie, specialmente post ipotermia (Sood, Current Therapy 2013). Di solito sono a­ utolimitanti in qualche giorno, ma possono necessitare di trasfusioni piastriniche (Sood, Current Therapy 2013).

5. Trombocitopenia del neonato

Le trasfusioni piastriniche (10 mL/Kg aumentano il valore di 70.000/mL), sono indicate in caso di emorragia o valori < 10.000 /mL (. Nel prematuro a rischio di emorragia cerebrale l’indicazione è < 40.000/ mL. Utili i cortisonici, tranne che nelle forme isoimmuni dove non ottengono buoni risultati al contrario delle Immunoglobuline, alle dosi di 1 g/Kg/die per 2-3 gg o finché il numero di piastrine è raddoppiato o è > 50.000 /mL (Sood, Current Therapy 2013).

6. Trombocitopenia da farmaci

È la forma più frequente di trombocitopenia dell’adulto. Trombocitopenia da eparina (vedi cap 10 par 1). Sospensione di ogni farmaco non indispensabile fino al chiarimento della situazione: diuretici tiazidici, sulfamidici, estrogeni, immunosoppressori, chinidina, antiepilettici quali l’acido valproico, procainamide, eparina (vedi cap 10 par 1), sali d’oro, antibiotici, α-metildopa ecc. Si risolve abitualmente in 7-10 gg.  Cortisonici, probabilmente non riducono la durata della malattia. In alcuni casi risultano utili le gammaglobuline.  Trasfusioni se necessarie.  L’Interleuchina II umana ricombinante Proleukin f ev 1 mg sembra utile nella piastrinopenia da chemioterapia, ma l’esperienza è limitata. Dosaggio 50 μg /Kg/die (vedi cap 17).   

486

49. Miscellanea ematologica

7. Porpora trombotica trombocitopenica

Va considerata un’emergenza. Può essere spontanea o associata a gravidanza, carcinomi, infezioni, farmaci, chemioterapia, collagenopatie o trapianti, ma nella maggioranza dei casi è idiopatica. La mortalità senza terapia è del 90% entro 3 mesi dall’insorgenza ma con la terapia scende al 10-20% (George, Current Therapy 2008). Non essendo noto il meccanismo fisiopatogenetico si ricorre alla Plasmaferesi che ha notevolmente migliorato la prognosi. Il 30-40% presentano recidive, di solito nel primo anno, ma anche dopo 10 anni, e verranno sempre trattate con plasmaferesi ± immunosoppressori.  Terapia di eventuali processi infettivi e/o infiammatori.  Plasmaferesi (cap 52 par 5) quotidiana con plasma fresco. È il trattamento di scelta perché è più efficace (80-90% dei casi) del plasma (62%) anche se richiede più tempo: 80 mL/Kg per almeno 5 gg o per 3 gg dopo che le piastrine sono > 150.000/mm3 o fino a normalizzazione delle LDH, regressione dei sintomi neurologici, stabilizzazione dell’ematocrito e miglioramento della microangiopatia, riduzione del numero di schistociti nel sangue periferico. Talvolta il paziente richiede trattamento per giorni, settimane o mesi di solito il paziente risponde in 2 sett. I casi dovuti a metastasi neoplastiche o a trapianto di midollo osseo sono spesso refrattari alla plasmaferesi.  Plasma. 30 mL/Kg/die. Può essere impiegato se la plasmaferesi non è immediatamente disponibile ma non deve sostituirla, è meno efficace e presenta il rischio di sovraccarico. Alcuni Autori per ridurre la sensibilizzazione utilizzano un mix di plasma/albumina (Cooling, Current Therapy 2006). La precocità del trattamento è fondamentale. Infezioni misconosciute possono essere alla base di una mancata risposta alla plasmaferesi, in questi casi è consigliato un trattamento antibiotico a largo spettro. In caso di recidive croniche si impiegheranno immunosoppressori.  Caplacizumab Cablivi fl ev 11 mg frammento di anticorpo diretto al fattore von Willebrand (vWF) approvato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti con porpora trombotica trombocitopenica acquisita, in combinazione con scambio plasmatico e terapia immunosoppressiva (Drugs@FDA 2019).  Nei casi refrattari si possono impiegare in associazione i Cortisonici, i folati, gli Immunosoppressori, la Splenectomia, la Ciclosporina, le gammaglobuline o il Rituximab Mabthera (vedi cap 17) alle dosi di 375 mg/m2/sett ev per 4 dosi (George, Current Therapy 2008). Controindicate le trasfusioni piastriniche che possono aggravare il quadro (Cooling, Current Therapy 2006). Utili talvolta gli eritrociti per mantenere l’Hb > 10 g/100 mL.  Antiaggreganti piastrinici (vedi cap 10). Hanno un’efficacia non comprovata (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

8. Sindrome uremico-emolitica

Caratterizzata da trombocitopenia moderata o severa, anemia emolitica microangiopatica, insufficienza renale e ipertensione. Nei bambini è spesso preceduta da un’infezione virale, negli adulti: a seguito di eclampsia, rigetto di trapianto renale, uso di contraccettivi. I cortisonici, gli antiaggreganti e l’Eparina sono abitualmente inefficaci nei bambini, le trasfusioni di piastrine possono essere anche dannose perché il problema in questi pazienti non sono le emorragie ma le trombosi (Sood, Current Therapy 2013). Le trasfusioni di globuli rossi, mantenendo l’emoglobina > 10 g/dL, la plasmaferesi e la dialisi riducono la mortalità al 10%. Gli adulti possono rispondere all’Eparina e agli antiaggreganti in associazione alla dialisi ma la mortalità è del 50%. La Desmopressina a 0,3 μg /Kg ev in 15-30 min riduce il tempo di sanguinamento in 4h nel 50-75% dei pazienti (Sood, Current Therapy 2013).

9. Trombocitopenie da ridotta produzione midollare non autoimmuni

Casi in cui il midollo osseo è sostituito da metastasi, fibrosi, mieloma multiplo o è colpito da una leucemia, un’anemia aplastica da chemioterapia o terapia radiante o da tossicità alcolica o infezione virale (HIV, morbillo, CMV e vari-

49. Miscellanea ematologica

487

cella). La profilassi è controversa (Bennett, Current Therapy 2006). La terapia si basa su trasfusioni frequenti; ricordare che l’emivita di una piastrina è 10gg, di una sacca di piastrine 5gg e che c’è il rischio di sensibilizzazione con alloanticorpi (Bennett, Current Therapy 2006). Approvato dal FDA il Lusutrombopag Mulpleta (non in commercio in Italia) per trattare la trombocitopenia in pazienti adulti con malattia epatica cronica che devono essere sottoposti a una procedura (Drugs@FDA 2018).

2. TROMBOCITOSI Possono essere primitive o secondarie a malattie mieloproliferative, carcinomi, flogosi, deficit di ferro, collagenopatie, postsplenectomia, emorragie ecc. La sopravvivenza media nelle forme primitive è > 15 anni. Il 5% si trasforma in 20 anni in leucemia. Nelle Forme secondarie andranno trattate le cause, la terapia sintomatica si baserà sugli antistaminici, salassi e Allopurinolo. Abitualmente non richiedono terapia specifica perché non sono a rischio aumentato.  Mantenere i valori delle piastrine < 500.000 / mm3. Pazienti con valori più elevati ma asintomatici e senza fattori di rischio cardiovascolare possono essere tenuti sotto osservazione. Indicazioni alla terapia: a) precedente episodio trombotico o emorragico; b) pazienti a rischio elevato perché età > 60 anni o piastrine > 1.500.000/mm3 o coronaropatici.  Antiblastici (vedi cap 17). Preferibile impiegare l’Idrossiurea alle dosi di 15 mg/Kg/die o 0,5-2 g/die. La terapia va sospesa se il numero delle piastrine è < 400.000 o quello dei globuli bianchi < 5.000/mm3. Anagrelide Xagrid alle dosi di 1-2 mg/12h con azione antiaggregante e piastrinopenizzante (vedi cap 50 par 10). Dimezza il valore iniziale in oltre il 70% dei casi. Effetti collaterali: vasodilatazione con edemi periferici, cefalea, anemia, diarrea e, ad alte dosi, scompenso cardiaco. L’associazione Idrossiurea e Aspirina sarebbe preferibile all’associazione Anagrelide e Aspirina.  Antiaggreganti (vedi cap 10), tipo Aspirina (150 mg/die) e Dipiridamolo (400 mg/die), hanno un’efficacia dubbia infatti sembrano aumentare le emorragie e non ridurre le trombosi. Eventualmente si potrà ricorrere, ma con estrema cautela, all’Eparina.  α-interferon 2a o 2b (vedi cap 64 par 1) promettente alle dosi di 3 milioni 3 volte/sett. Ha un alto costo e notevoli effetti collaterali. Impiegabile in gravidanza e durante l’età fertile.  Trombocitoaferesi Agisce rapidamente ed è da riservare ai casi con sanguinamenti d’urgenza, allo scopo di ridurre il numero delle piastrine < 1 milione/ mm3. L’eccesso di piastrine, infatti, assorbendo il fattore di Von Willebrand, causa la malattia di Von Willebrand acquisita.

3. TROMBOASTENIE Il numero delle piastrine è normale, a volte persino aumentato (par 2), ma è alterata la loro funzione. Nelle forme congenite, non essendo possibile la correzione del difetto, si ricorrerà alle trasfusioni piastriniche solo su indicazione specifica. Nelle forme secondarie si potrà fare una terapia causale es sospensione di eventuali terapie responsabili. In caso di uremia (vedi cap 54) l’impiego del Crioprecipitato (vedi cap 11) sembra correggere, con meccanismo non chiaro, anche l’anomalia piastrinica. La Desmopressina (vedi cap 68 par 5 e cap 49 par 4) può in alcuni casi ridurre il tempo di sanguinamento. In caso di tromboastenia di Glanzmann con anticorpi GP IIb e IIIa o HLA può essere utile il fattore VIIa.

4. EMOFILIA Emofilia «A» (Vedi cap 11). È 4 volte più frequente del tipo B. Un trattamento precoce migliora la qualità della vita e riduce la durata della terapia. Oggi i pazienti

488

49. Miscellanea ematologica

che ne sono affetti hanno una sopravvivenza normale. I sanguinamenti minori CDC http://com4pub.com/qr/?id=350 verranno trattati con Desmopressina e OMaR http://com4pub.com/qr/?id=351 Antifibrinolitici, quelli maggiori con il Fattore VIII e in caso di chirurgie possono essere utili i sigillanti di fibrina. Il deficit del fattore VIII può essere variabile: lieve se la concentrazione ematica è > 5 U/ mL, media tra 1-5 U/mL, grave < 1 U/mL Il 66% dell’Emofilia A e il 32% della B si presentano in forma grave. Lo scopo della profilassi è ridurre i sanguinamenti spontanei, può essere somministrata a breve o a lungo termine, viene personalizzata sul paziente di volta in volta, anche con l’utilizzo di software dedicati. Ancora non è chiaro se iniziare prima o dopo i sanguinamenti articolari (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012).  Evitare l’Aspirina, l’Ibuprofene e i farmaci che alterano l’aggregazione.  Sangue o plasma fresco congelato o ancora meglio il fattore VIII.  Fattore VIII. La terapia sarà chiaramente sostitutiva e avrà lo s­ copo di raggiungere un tasso del fattore compreso fra il 20 e 40% (> 40 U/mL). Viene somministrato solo su indicazione: emorragie, traumi e ­profilatticamente in casi selezionati.Oggi non si impiega più il Crioprecipitato (vedi cap 11) ma si ricorre al fattore VIII prodotto con tecnica ricombinante Recombinate (f 250500-1.000 U.I.). È più costoso, ma non presenta il rischio di trasmissione di malattie ed è di scelta. Ne esistono vari tipi, quelli di seconda e terza generazione non impiegano come stabilizzatore l’Albumina umana. Trasfondendo 1 U di AHG/Kg il tasso ematico di AHG aumenta mediamente del 2%. Abitualmente vengono somministrate 20 U/Kg nelle forme lievi e 40U/Kg in quelle più gravi. La dose approssimativa di AHG da somministrare può essere ricavata dalla seguente formula: I dosaggi in caso di terapia profilattica sono 20-40 U/Kg 3 volte/sett. L’impiego autonomo da parte del paziente del fattore VIII ai primi sintomi migliora i risultati. L’emivita del fattore VIII è di 8-12h (si riduce se il paziente è febbrile) rispetto alle 12-24h del fattore IX, le 60-80h del fattore XI e oltre un mese del fattore XIII. Aspetti Clinici 49.4.1

U da somministrare = incremento desiderato metà del peso del tasso ematico in percentuale

×

corporeo in chilogrammi

Es paziente di 30Kg in cui si vuole alzare il tasso di AHG dal 2% al 22%: (22 – 2) × (30 : 2)=300 U dose da somministrare in un’ora. Dopo 12h è bene far seguire una dose pari alla metà della dose iniziale.  Desmopressina Minirin (vedi cap 68 par 5 e malattia di Von Willebrand).  Turoctocog alfa pegol Esperoct (non in commercio in Ita-

lia). Approvato dall’EMA per trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti ≥ 12 anni affetti da deficit congenito di fattore VIII (EMA.europa.eu 2019). Sostituisce il fattore VIII mancante, agendo allo stesso, aiutando così la coagulazione del sangue e dando un controllo temporaneo del disturbo emorragico (EMA.europa.eu 2019). La pegilazione aiuta il medicinale a rimanere nel corpo più a lungo e prolungare così la sua azione. Il trattamento dovrebbe essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. La dose, la frequenza e la durata del trattamento dipendono dal fatto che sia usato per trattare o prevenire il sanguinamento, nonché dalla gravità dell’emofilia, dall’entità e dalla posizione del sanguinamento, dalle condizioni e dal peso del paziente (EMA.europa.eu 2019). I pazienti possono essere in grado autosomministrarselo dopo aver ricevuto una formazione adeguata (EMA. europa.eu 2019).  Di qualche aiuto possono essere, in caso di estrazioni dentarie o piccoli traumi, gli antifibrinolitici (vedi cap 11) per os, 3 g di acido ε-aminocaproico un’ora prima seguiti da 4 g/4h per 2-4 gg. Nei casi più impegnati si possono

49. Miscellanea ematologica

489

somministrare 60 mg/Kg/6h di acido ε-aminocaproico o 15 mg/Kg/8h di Acido Tranexamico per 5-7 gg. Non vanno impiegati in caso di gravi epatopatie, concomitante impiego del fattore IX, ematuria o emorragia in altre sedi che richiedono immediata risoluzione.  In caso di interventi o per lesioni, in particolare a carico delle mucose, possono essere utili anche colle di fibrina, trombina topica e collagene microfibrillare (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012).  I contraccettivi orali possono ridurre le menorragie.  In caso di sanguinamenti articolari utile il riposo, compressione, elevazione dell’articolazione e ghiaccio (Wong, Current Therapy 2008).  Estrogeni. Possono determinare un aumento delle concentrazioni dei fattori VIII e IX nelle forme di media gravità (non nelle più gravi). Vengono consigliati prima di estrazioni dentarie o interventi chirurgici, ma i risultati sono contrastanti. Di analoga azione sarebbe dotato il Danazolo (vedi cap 86 par 6) alle dosi di 600 mg/die, ma alcuni lo considerano non solo inutile ma anzi dannoso.  Vaccinazioni (vedi cap 18) per epatite A e B.  Terapia genica. Rappresenta una possibilità realistica, promettente l’impiego del “gene-transfer” del fattore VIII e IX.  Sinoviectomia con tecnica artroscopica in caso di emartri ripetuti e monoarticolari, al fine di evitare l’anchilosi.  Emofilia acquisita. Secondaria a malattie quali il Lupus, artrite reumatoide, neoplasie, malattie infiammatorie dell’intestino. Nel 50% dei casi non è identificabile nessuna causa. L’approccio terapeutico è analogo alla forma congenita. Il fattore VII è efficace > 90% dei casi ed è utile in caso di interventi chirurgici. Nei pazienti con inibitori del Fattore VIII e IX (30% delle Emofilie A e 3-5% delle B) (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012) possono risultare utili, in caso di sanguinamenti acuti, dosaggi più elevati dei fattori ricombinanti o i concentrati di complesso protrombinico con alti livelli di fattori attivati Feiba (fl 500-1.000 U.I.), sicuri per l’AIDS e con rischio molto basso di epatite. Dosaggi: 50-75 U/ Kg, consigliabile associare 5-10 U di eparina per ogni mL infuso. Approvato l’impiego del Fattore VIIa ev alle dosi di 90 μg /Kg/2-4h (vedi cap 11), non deve essere somministrato ravvicinato ai concentrati di complesso protrombinico e al complesso protrombinico attivato per rischi di trombosi. Può risultare utile anche il fattore VIII di maiale Vueffe f 0,5 mg (non in commercio in Italia) che può non venire bloccato ma presenta il rischio di reazioni allergiche e di aggregazione piastrinica. Dosaggio: 75-150 U/Kg. L’efficacia varia in rapporto al paziente, sarebbe utile dosare gli anticorpi anti fattore di maiale. Con il tempo possono perdere efficacia. Utile, nell’85% dei casi, la tecnica di induzione di tolleranza che consiste in basse dosi quotidiane di fattore VIII da solo o associato a citostatici o gammaglobuline.

Emofilia «B»

Vedi cap 11. Fino a poco tempo fa venivano impiegati i concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. Preparati da un pool di plasma, contengono i fattori della coagulazione K-dipendenti. Presentano, specie ad alte dosi, il rischio di epatite e sono potenzialmente trombogenici per la presenza di proteasi attive dovute alla purificazione. Oggi viene impiegato o il Fattore IX preparato senza proteasi attive e trattato con anticorpi monoclonali Mononine f 500-1.000 UI o il Fattore IX ricombinante Benefix. Abitualmente vengono impiegati 30-40 U/Kg per i casi lievi e 60-80 U/Kg per quelli più gravi.Una unità aumenta in media dell’1,5% la concentrazione ematica. I dosaggi in caso di terapia profilattica sono 20-40 U/Kg 2 volte/sett. Questi prodotti sono meno antigenici. Non associare per via sistemica, per rischio di trombosi acute, acido ε-aminocaproico entro 12h dall’impiego del fattore IX. In caso di inibitori del fattore IX vedi testo relativo in emofilia A. Dosaggio del Fattore IX U da somministrare = Peso in Kg × incremento desiderato × 1,2

490

49. Miscellanea ematologica

Plasma fresco congelato. In ogni sacca da 200 mL ci sono circa 200 U che, teoricamente, aumentano del 5-10% la concentrazione nel paziente. 3-4 sacche sono di solito sufficienti anche nei casi più gravi. La Desmopressina e il Crioprecipitato sono inefficaci.

Emofilia «C» o Deficit XI

Vedi cap 11. Rappresenta meno del 5% di tutti i casi di emofilia e viene trattato con plasma fresco e Desmopressina.

Malattia di Von Willebrand

(Vedi cap 11) Rappresenta la più frequente malattia emorragica congenita (0,22% della popolazione) anche se è sintomatica solo nello 0,01% dei pazienti (The Med. Letter 1340; 2010). Il fattore di Von Willebrand ha due funzioni: a) promuovere l’adesione piastrinica in caso di danno vasale b) stabilizzare il fattore VIII nel plasma (The Med. Letter 1340; 2010). La prognosi è eccellente. Nei casi lievi è sufficiente evitare l’Aspirina, in quelli lievi e moderati utile (The Med. Letter 1340; 2010) la Desmopressina Minirin (vedi sopra), che:  è di scelta nel tipo 1 (forma più comune, 60-80% dei casi, bassi livelli di fattore normale) libera le scorte del fattore dalle cellule endoteliali,  non è efficace nel tipo 2A nel quale non ci sono scorte endoteliali (caratterizzato da alterata funzione del fattore di Von Willebrand piastrino-dipendente),  è dannosa nel tipo 2B (caratterizzato da un’aumentata funzione del fattore di Von Willebrand piastrino-dipendente) dove può provocare trombosi,  non è utile nel tipo 3 (1-5%) con assenza completa del fattore. Favorisce la liberazione del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand dalle cellule endoteliali, che sembrano esserne la sede di produzione. Effetti collaterali: flush (50%), cefalea, nausea, dolori addominali. Controindicazioni: età < 2 aa, epilessia, arteriopatie e ipersensibilità al farmaco. Il suo impiego riduce i sanguinamenti post-operatori in cardiochirurgia, ma sono stati descritti casi di infarto miocardico. Dopo dosi ripetute si può sviluppare tachifilassi. Non sembra avere molta efficacia se non in caso di malattia di Von Willebrand e di emofilia A moderata. Non è efficace nei casi gravi con assenza completa del fattore VIII. L’efficacia si ha per valori > 5% del fattore VIII. Dosaggio ev: 0,3 μg /Kg in 50-100 mL di soluzione salina da infondere in 30 min. La risposta è buona anche in spray (dosaggio: 1 spruzzo pari a 150 μg < 50 Kg e 2 se > 50 Kg). Il fattore di Von Willebrand e il fattore VIII quadruplicano in 30-45 min (ev) e in 90 min (spray) . Ripetibile una o due volte al giorno, massimo per 3 gg consecutivi. I bambini < 2 anni e gli adulti > 60 sono esposti a un rischio di convulsioni da iponatriemia, ipertensione ed è consigliata la riduzione dell’introduzione di liquidi prima e per 12-24h dopo somministrazione. Utile può risultare l’associazione con antifibrinolitici alle dosi di 25 mg/Kg/6-8h per l’acido tranexamico e 75-100 mg/Kg/6h per l’acido ε a­ minocaproico. Nei casi più gravi (15%) e refrattari si ricorre al plasma fresco (20 mL/Kg) o ai concentrati che sono oggi preferiti ai Crioprecipitati, anche se ricchi di fattore VIII e di Von Willebrand ma non sono sottoposti a inattivazione virale. Alphanate fl ev 250-500-1000 U, dosaggio: 40-50UI /Kg/per una-due volte nei casi lievi e ogni 8-12h per 5-10gg (Wong, Current Therapy 2008). Di solito l’emostasi è soddisfacente quando VWF:RCO (ristocetin cofactor activity) è >6 UI/mL (>60% del normale). Presto sarà disponibile il fattore di Von Willebrand ricombinante (Wong, Current Therapy 2008). Concentrati altamente purificati o ricombinanti di fattore VIII e IX non dovrebbero essere usati per la malattia di Von Willebrand. Una terapia profilattica è richiesta più raramente che in caso di Emofilia A o B. Altri disordini familiari, come per esempio fattori V+VIII, II+VII+IX+X, possono giovarsi di alti dosaggi di vit K.

Altri deficit

Deficit di fattore VII (severi < 1% di fattore VII), muoiono in età neonatale per emorragie intracraniche, utile il fattore VII ricombinante 20-30 μg /Kg/6-12h.

491

49. Miscellanea ematologica

Deficit ereditario del fattore X fattore X della coagulazione umano Coagadex (EMA.europa.eu 2020) (non in commercio in Italia). Per altri deficit possono essere utili plasma fresco (es deficit Fattore XIII) e/o Crioprecipitati (es anormalità del fibrinogeno) (vedi cap 11).

5. TROMBOFILIE Sono rappresentate da stati ipercoagulativi che possono essere ereditari o secondarie a condizioni concomitanti quali la presenza di neoplasie, l’utilizzo di farmaci come i contraccettivi orali o stati fisiologici quali la gravidanza o il post-partum. Questi concetti sono importanti perché la suscettibilità alla trombofilia non implica in maniera assoluta una prevenzione primaria o secondaria. La terapia andrà somministrata in presenza di altri fattori di rischio o in caso di trombosi ricorrenti (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Fase acuta: In caso di primo episodio di tromboembolia venosa, si somministra Eparina frazionata ev o Eparina a basso peso molecolare, Fondaparinux o Rivaroxaban per un periodo di 6 sett/3 mesi (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Profilassi secondaria: Può essere raccomandata dopo il trattamento in acuto, in caso di pazienti ad alto rischio tromboembolico con rischio accettabile di sanguinamento. Il prolungamento della profilassi a tempo indefinito è inappropriato. Di solito, non raccomandata dopo un primo evento tromboembolico se in presenza di trombofilia reversibile, mentre è raccomandata in presenza di tromboembolia venosa ricorrente o idiopatica, in condizioni di pericolo di vita o in presenza di altri fattori di rischio (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). La terapia con anticoagulanti nei familiari asintomatici di pazienti con trombofilia ereditaria non è raccomandata; utile in questi casi la prevenzione di eventi trombotici (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).

1) Stati ipercoagulativi irreversibili

 mutazione del fattore V di Leiden (il più frequente)  deficit di antitrombina III  iperomocisteinemia e omocistinuria  sindrome nefrosica  malattie infiammatorie croniche tipo

colite ulcerosa

 emoglobinuria parossistica notturna  mutazioni protrombiniche  sindrome da anticorpi antifosfolipidi  eccesso del fattore XI e dell’VIII  disfibrinogenemia  carcinomi  deficit di proteine C o S

2) Stati ipercoagulativi reversibili

 fumo  trattamenti ormonali tipo contrac-

 allettamento prolungato  trombocitopenia immunomediata

cettivi o gravidanza indotta da Eparina  deplezione di proteina C da dicumarolici

 interventi chirurgici

Deficit di Antitrombina III. È una malattia autosomica caratterizzata da trombosi venose ma anche arteriose. Comporta riduzione dell’inibizione del fattore Xa e della trombina, con conseguente aumento dell’attività e della produzione della trombina stessa. Si distinguono due tipi di deficit: tipo I o ­quantitativo, e tipo II o qualitativo. Terapia acuta in caso di trombosi: Antitrombina III (Kybernin f 500-1.000 U) ed Eparina. In gravidanza è utile una profilassi eparinica per le flebotrombosi. Dopo un episodio trombotico è consigliata una terapia anticoagulante dicumarolica per tutta la vita. I pazienti asintomatici non richiedono terapia.  Deficit di Proteina C e proteina S. La proteina C e la proteina S sono vitamina K-dipendenti e agiscono sui fattori V e VIII e sulla fibrinolisi (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). Vengono trattati con dicumarolici. Sono disponibili anche concentrati di proteina C.  Necrosi cutanea indotta da dicumarolici vedi cap 10 par 3  Mutazione del Fattore V di Leiden, nella popolazione europea ha una prevalenza del 3-7%, per cui si parla di polimorfismo. Tale mutazione comporta un guadagno di funzione, rendendo il fattore V resistente alla 

492

49. Miscellanea ematologica

i­ nattivazione da parte della proteina C. Tale mutazione è riscontrata nel 20% dei pazienti con un primo episodio di tromboebolia primitiva. Il rischio assoluto di sviluppare una tromboembolia polmonare è del 5% nei pazienti > 65aa portatori della mutazione in eterozigosi, mentre in caso di omozigosi presentano un rischio 10 volte superiore. Tale rischio può essere ulteriormente aumentato in presenza di ulteriori fattori di rischio come: i contraccettivi orali, la terapia ormonale sostitutiva e la gravidanza (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).  Mutazioni della protrombina, rappresenta la seconda causa di trombofilia ereditaria nella popolazione europea. La mutazione si associa a un aumento di 2-4 volte del rischio di trombosi venosa profonda.  Emoglobinuria parossistica notturna. Oltre a marcate e parossistiche anemie intravascolari, che, in contrasto con il nome, non avvengono di notte, presenta anche trombosi diffuse di solito venose e con localizzazioni inusuali. La trombosi è la principale causa di morte. Utili gli anticoagulanti, ferro, terapia di supporto per le crisi, trasfusioni, acido folico, antidolorifici; cortisonici utili nelle prime 24-72h dalla crisi. Eculizumab Soliris 600 mg/sett ev, dopo 1 mese 900 mg/14gg indefinitamente, anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega al C5 del complemento bloccandone la cascata (Parker, Lancet 373, 759; 2009). Effetti collaterali: facilita le infezioni da microrganismi capsulati, rischio di grave emolisi alla sospensione del farmaco. Ravulizumab Ultomiris approvato dall’EMA per trattamento di pazienti adulti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività della malattia e in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi è un anticorpo monoclonale progettato per legarsi alla proteina C5 del complemento bloccando l’effetto e riducendo quindi la distruzione dei globuli rossi (EMA.europa.eu 2019). Pegcetacoplan Aspaveli f sc 1.080 mg inibitore del complemento approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna che risultano anemici dopo trattamento con un inibitore C5 per almeno 3 mesi (EMA.europa.eu 2022). Dose: 2 volte/sett (Drugs@FDA 2021). Consigliato vaccinare i pazienti contro i batteri incapsulati come il Meningococco almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose (Drugs@FDA 2021). Il trapianto di cellule staminali allogeniche può portare a guarigione, ma è associato a morbilità e mortalità significative.  Iperomocisteinemia e Omocistinuria (vedi cap 72). (Valori normali a digiuno sono < 10 µmol/L) Valori > 18,5 µmol/L rappresentano un fattore di rischio vascolare. Risponde alla terapia con folati (0,5-1 mg/die) che ne riducono la ­concentrazione ematica del 25% e in associazione alla Vit B12 del 32%. L’apporto ideale di Folati è 400 mg/die e si ritrovano nella frutta, vegetali a foglia verde, legumi e frumento intero. Impiegabile anche la Vit B6 o Piridossina. La Trimetilglicina Somatyl è un donatore di metili e interviene nella trasformazione dell’omocisteina in metionina (vedi cap 72). Nei casi che non rispondono alla terapia è consigliata una dieta povera di metionina e supplementi di cisteina. In caso di trombosi ricorrere ai dicumarolici.  Sindrome da anticorpi antifosfolipidi. È l’anomalia acquisita delle proteine del sangue, associata a trombofilia, più comune. Riscontrabile in pazienti affetti da Lupus o altre collagenopatie, infezioni. Talvolta si ha risoluzione spontanea o con terapia immunosoppressiva. Un trattamento dicumarolico moderato (INR tra 2 e 3) ha un’efficacia analoga a trattamenti più intensi ed è di prima scelta (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010) ± Aspirina (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Durante la gravidanza sostituzione del Warfarin con un’Eparina a basso peso molecolare ± Aspirina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010), anche se non tutti concordano (Branch NEJM 363, 1740; 2010). In caso di sindrome antifosfolipidi ostetrica o nei portatori asintomatici di anticorpi antifosfolipidi o con LES o positivi alla anticardiolipina consigliata in casi selezionati, Aspirina± Idrossiclorochina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Sconsigliate le immunoglobuline, specialmente in gravidanza (Ruiz-Irastorza, Lancet 376,

49. Miscellanea ematologica

493

1498; 2010). Durante l’allattamento sia il Warfarin che le Eparine sono sicure (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). In caso di trombosi cardiache ripetute Aspirina + Clopidogrel ± stent. In caso di recidive durante la terapia con Warfarin aumentare il range dell’INR a3-4 (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) o aggiungere Aspirina o usare eparine a basso peso molecolare (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Gli immunosoppressori e la Ciclofosfamide in particolare aumentano la mortalità. In caso di ipertensione polmonare sono promettenti il Sildenafil e il Bosentan così come gli analoghi delle prostacicline. Sotto studio i nuovi anticoagulanti antifattore Xa e IIa così come il Rituxumab e le statine (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010).

6. AGRANULOCITOSI E NEUTROPENIA Se i neutrofili sono < 1.500/mm3 si parla di neutropenia, se < 200 di agranulocitosi (Freedman, Current Therapy 2008). Può essere isolata o associata ad altre mielopatie. La terapia dipende dalla gravità del quadro, dalla causa e da eventuali infezioni associate. 3  > 1000/mm o lieve in adulti apparentemente sani con neutropenia isolata: sospendere eventuali sostanze tossiche e osservazione. 3 3  < 1000/mm e > 500/mm o moderata con infezioni ricorrenti forse utile una terapia profilattica con Cotrimoxazolo 3 a  < 500/mm o grave Cefalosporine di 3 generazione specie se c’è febbre associata. In caso di neutropenia autoimmune nei primi 3 anni non è richiesta terapia, se non in caso di infezione, perché di solito è autolimitante, anche se ci possono volere mesi o anni.  Terapia causale: Sospendere eventuali farmaci responsabili, (Propiltiouracile, Fenilbutazone, Noramidopirina, Fenitoina, Carbamazepina, Clorpramazina, Clopramide, antineoplastici ecc), metalli, radiazioni, trattare infezioni, malnutrizioni ecc. Isolare il paziente, anche se ha un valore limitato perché spesso i germi responsabili delle infezioni sono dello stesso paziente. Molti casi post-infettivi virali si risolvono spontaneamente in 4-8 settimane, nei casi che non si risolvono sono richiesti screening più approfonditi.  Terapia sostitutiva. L’impiego di granulociti non è indicato in profilassi, è controverso negli infetti (rivedere il cap 48 par 5) e non ci sono studi che ne hanno confermato l’efficacia. È da riservare ai casi refrattari.  Terapia antibiotica. Importanti le norme igieniche e l’igiene orale per evitare infezioni. In caso di ulcere orali possono essere utili lavaggi con soluzioni al 2% di Lidocaina e Difenidramina. In caso di neutropenia in corso di chemioterapia, nei pazienti adulti con conta neutrofica < 500 mm3, eseguire profilassi con fluorochinolonici. Una febbre > 38,5° e una conta > 500/mm3 deve essere considerata un’emergenza medica e deve essere iniziata subito una terapia antibiotica empirica dopo aver preso campioni ematici e urinari. Piperacillina 2-4 g/8h ev (bambini 80 mg/Kg/8h) e Tobramicina 150mg /8h (bambini 2,5 mg/ Kg/8h ev) in alternativa Ciprofloxacina 400 mg/12h (bambini 10 mg/Kg/12h) e Clindamicina 600 mg/8h (bambini 10 mg/Kg/8h), Gentamicina ev 6-10 mg/Kg/ die (bambini 1-2 mg/Kg/8h). In caso di shock settico Tobramicina 150 mg/8h ev + Meropenem 1 g/8h ev (bambini 20 mg/Kg/8h) + Vancomicina 1 g/6h ev (Bambini 15 mg/Kg/6h). Spesso la febbre scompare entro 72h. Sette giorni dopo che la febbre è scomparsa e i leucociti sono > 500/mm3 si potranno sospendere gli antibiotici, se < 500mm3 si possono interrompere dopo 48h. Se la febbre dura più di 5-7 gg e non vengono isolati germi è opportuno associare Amfotericina o meglio Caspofungina o Voriconazolo) (vedi cap 60 par 2).  Fattori stimolanti. Rappresentano uno dei maggiori progressi degli ­ultimi anni. Vengono riservati ai casi più gravi o recidivanti. Non hanno effetto sugli eritrociti e sulle piastrine. Sono costosi, ma riducono le infezioni, accorciano i tempi di malattia anche se non è ancora stata dimostrata né un’utilità nella neutropenia afebbrile da chemioterapia né nella sopravvivenza. L’effetto dura finché viene continuata la terapia. Gli effetti collaterali sono di solito lievi. Tossicità acuta: ipotensione (rara), ipossia, cefalea, diarrea, dolori ossei. Tossicità

494

49. Miscellanea ematologica

ritardata: trombocitopenie, splenomegalia, versamenti pleurici e pericardici da ritenzione idrica, epato e nefrotossicità, alopecia, osteoporosi, vasculiti e rischio di degenerazione neoplastica per terapie croniche (5-7%). Tab. 49.6.1

Filgrastim Pegfilgrastim Lenograstim

Confronto fra i vari fattori stimolanti Nome commerciale

Dosaggio

Durata

Granulokine Neulasta Myelostim

5 μg /Kg/die 6 mg/ciclo 150 μg /Kg/die

14 gg 28 gg

 Filgrastim o GCSF (Granulocyte - Colony - Stimulating Factor) Granulokine f 300 μg u osp ev o sc, fattore umano prodotto con la tecnica del DNA ricombinante che stimola i neutrofili. Se ev va diluito almeno 5 μg /mL e protetto dall’assorbimento da parte dei deflussori di plastica aggiungendo dell’Albumina alla soluzione. Dosaggio: 5 μg /Kg/die sc (preferibile) o ev in 30 min per 14 gg o finché i neutrofili sono > 1.000-5000/mm3 (Freedman, Current Therapy 2008) per poi ridurlo in base alla risposta. Il dosaggio è aumentabile nei casi refrattari fino a 120 μg /Kg/die (Freedman, Current Therapy 2008). La prima dose non deve essere somministrata prima di 24h dal termine della chemioterapia. Risponde >95% dei pazienti con forme congenite, cicliche e idiopatiche, dove è considerato di prima scelta (Freedman, Current Therapy 2008).  Pegfilgrastim ricombinante Neulasta f sc 6 mg. La pegilazione ne ritarda la clearance renale e ne prolunga l’emivita da 3,5h a 15-80h. Dose unica, 6 mg SC per ciascun ciclo di chemioterapia, abitualmente ogni 3 settimane 24h dopo la chemioterapia (Freedman, Current Therapy 2008). Efficacia equivalente a 11 dosi di Filgrastim, sembra destinato a sostituirlo.  Lenograstin Myelostim f 263 μg analogo ai precedenti. Dosaggio: 150 μg / Kg/die ev in 30 min o sc quotidianamente per 28 gg o fino al raggiungimento dell’obbiettivo.  Sargramostim o Molgramostim o GMCSF (Granulocyte-MacrofagiCSF) somministrabile sc o ev. Oltre i neutrofili, stimola anche gli eosinofili e i monociti. Dosaggio: 250 g /m2/die ev in 2h. Data la sua risposta poco prevedibile è di seconda scelta e viene riservata ai casi refrattari.  Sotto studio altri fattori stimolanti l’ematopoiesi tipo le Interleuchine. Dosaggio: 3-15 μg /Kg/die per 14 gg.  Cortisonici (vedi cap 13). Solo in casi selezionati, tipo Sindrome di Felty, alle dosi di 1-2 mg/Kg/die, da sospendere se dopo 3 settimane non c’è stata risposta. Possono essere più dannosi che utili.  Splenectomia. Molto impiegata nella Sindrome di Felty con elevato titolo di anticorpi antineutrofili. Raramente impiegata nei casi idiopatici o secondari a Lupus (che è preferibile trattare con cortisonici). Spesso si ha solo un aumento transitorio.  Miscellanea. Da riservare a casi selezionati. Il Litio per esempio (600 mg 3 volte/die) determina, in certi casi trattati con citostatici, un modesto aumento dei neutrofili. La Plasmaferesi può avere risultati ottimi ma transitori. Le Immunoglobuline alle dosi di 2 g/Kg in dose unica o in 3-4 gg possono avere un effetto positivo ma transitorio nelle forme autoimmunitarie. Il trapianto di midollo, timectomia, gli antitimociti e le globuline antilinfociti possono essere utili in caso di aplasie midollari (vedi cap 48 par 5). In caso di sindrome di Felty oltre alla terapia antireumatica può essere utile la splenectomia, immunosoppressione, plasmaferesi, immunoglobuline ev e citochine.

7. PORFIRIE  Per approfondire Puy, Lancet 375, 924; 2010 Gruppo di disordini metabolici per alterata funzione di uno dei 7 enzimi coinvolti nella biosintesi dell’Eme. È caratterizzato da 2 sintomi principali:

495

49. Miscellanea ematologica

fotosensibilità e disturbi n­ euroviscerali (Puy, Lancet 375, 924; 2010 ). La forma acuta intermittente rappresenta i 2/3 dei casi e la variegata 1/3, le altre forme sono molto rare (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

a) Crisi o attacco acuto

Abitualmente dura diversi giorni, la ripresa è di solito completa ma può impiegare molto tempo, fino a 1 anno nelle forme gravi. La terapia è la stessa nelle 4 forme: acuta intermittente, da deficit di ALA-deidratasi, variegata e coproporfiria ereditaria. La maggior parte delle porfirie epatiche acute richiedono ricovero in ospedale (Puy, Lancet 375, 924; 2010). La forma acuta intermittente e quella da deficit di ALA-deidratasi provocano solo crisi, l’eritropoietica congenita, la cutanea tarda e la protoporfiria interessano solo la cute mentre la variegata e la coproporfiria ereditaria possono determinare entrambe anche se il solo interessamento cutaneo si ha nel 60% dei casi. 1. Rimozione delle cause scatenanti: Quali stress, infezioni, fattori endocrini, farmaci (barbiturici, CAF, Clorochina, Clordiazepossido, Diazepam, α-metildopa, Pentazocina, estrogeni ma non sotto forma di patch, ecc), eccesso di alcool e digiuno (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2. Terapia sintomatica: Controllo dell’equilibrio idroelettrolitico (vedi cap 22), in particolare del Calcio, Magnesio e Sodio. In alcuni pazienti (40%) aumenta l’ormone antidiuretico con iponatriemia spiccata. Nei casi moderati 2 L di fisiologica con 5-10% di destrosio o glucosio (> 200 g/die). Analgesici in caso di dolori addominali o muscolari (vedi cap 1): Meperidina o Morfina ma anche Paracetamolo e Aspirina nei casi più lievi (Puy, Lancet 375, 924; 2010). In caso di vomito si ricorrerà all’alimentazione parenterale, reidratazione e a farmaci antiemetici (vedi sotto) (vedi capp 24 e 47 par 2). Riposo in una stanza tranquilla. Utile la Clorpromazina Largactil (vedi cap 15) 25-50 mg/6h im o per os come tranquillante, antiemetico e analgesico (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Se il paziente è tachicardico o iperteso utili i β bloccanti che hanno anche una lieve azione di blocco dell’aminolevulinico sintetasi (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Disturbi del SNC sono presenti nel 20-30% dei casi: ansia, depressione, confusione mentale, allucinazioni, dolori e debolezza muscolare fino alla necessità di assistenza respiratoria e intubazione. Neuropatie periferiche che non rispondono alla terapia con eme o zuccheri, che vanno quindi prevenute con un precoce trattamento. In caso di iponatremia marcata o di convulsioni terapia antiepilettica (vedi cap 76). Il Fenobarbital, il Primidone, la Fenitoina e la Carbamazepina aumentano l’utilizzazione cellulare dell’eme e sono controindicati. Utili il Gabapentin e il Vigabatrin, perché non aumentano i livelli di porfirine, e il solfato di magnesio. 3. Terapia specifica  carboidrati, in soluzione al 10% ev almeno 300 g/die (ma non >600 g/ die), che bloccherebbero l’aminolevulinico-sintetasi e quindi la sintesi del porfirinogeno e dell’acido δ aminolevulinico, interrompendo la maggior parte degli attacchi (Bonkovsky, Current Therapy 2010).  Eme-arginato Normosang f 25 mg. Determina una diminuzione dell’acido δ aminolevulinico. È più efficace delle soluzioni di carboidrati, agisce in tutti i casi ed è di prima scelta negli attacchi acuti (Bonkovsky, Current Tab. 49.7.1

Classificazione delle porfirie umane

1) Porfirie epatiche (Porfirina eritrocitaria libera normale)  Da deficit di porfobilinogeno-sintetasi*  Porfiria acuta intermittente*  Coproporfiria ereditaria*  Porfiria con deficit di ALA-Deidrasi*  Porfiria variegata*  Porfiria cutanea tarda** * Porfirie acute / ** Porfirie croniche

2) Porfirie eritropoietiche (Porfirina eritrocitaria libera aumentata)  Congenita**  Protoporfirie**  Porfirie epato-eritropoietiche**

496

49. Miscellanea ematologica

Therapy 2010). Più stabile del emeidrossido Panhematin (non in commercio in Italia) e con minori effetti collaterali, in particolare non provoca disturbi della coagulazione e flebiti. Da alcuni è consigliato in associazione precoce alla dieta iperglicidica, senza aspettare 48h, ma va impiegato solo da personale esperto. Effetti collaterali: febbre e tromboflebiti. Per ridurre il rischio di flebiti è consigliabile cambiare vena ogni giorno, o impiegare un catetere centrale o associare a una quantità equimolecolare di Albumina. Dose 3-5 mg/Kg/die diluiti in 100 mL di fisiologica da somministrare in 20 min per 4-5 gg eventualmente ripetibili. Può determinare un netto miglioramento fino alla risoluzione, che di solito si verifica in 3-5 gg.

b) Terapia cronica

Il trattamento cronico consiste nel prevenire gli attacchi. Evitare alcool e farmaci non sicuri, in particolare quelli che inducono il citocromo P450 e aumentano il turn over epatico dell’eme, come pure prodotti erboristici, diete a basso introito calorico, lunghi periodi di digiuno. In alcune pazienti si manifestano poco prima dei cicli, in questi casi è consigliabile iniziare una dieta iperglicidica 7-14 gg prima o anticoncezionali estroprogestinici o gli analoghi Gn-RH (vedi cap 86 par 6) ma con rischi di osteoporosi per terapie oltre 3-6 mesi (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In alcuni casi viene impiegato l’eme per 1-2 gg a metà del ciclo mestruale, una somministrazione cronica di eme presenta il rischio di Emosiderosi. Si potrà ricorrere alla splenectomia per ridurre il grado di emolisi (non tutti concordano sulla sua utilità). La gravidanza non è controindicata, anzi molte pazienti migliorano fino alla fase postpuerperale dove ci può essere un peggioramento. Il rischio di trasmissione della malattia è del 50%, ma solo il 10-20% di questi sarà sintomatico.  Givosiran Givlaari f sc 189 mg/mL. Dose 2.5 mg/kg/mese. È un piccolo RNA interference (RNAi) diretto all’aminolevulinato sintasi 1 (ALAS1) approvato dal FDA ed EMA per il trattamento di adulti e i ≥12 anni con porfiria epatica acuta (Drugs@FDA 2019) (EMA.europa.eu 2020).

Porfirie cutanee

Proteggere la cute dal sole e dai traumi. Di solito i tipici protettori solari sono inefficaci, meglio gli agenti riflettenti allo zinco e titanio. Trattare eventuali infezioni. Evitare l’impiego di alcool e farmaci tossici (vedi sopra). Utili per ridurre i sintomi colestiramina e carbone orale attivato. 1) Porfiria cutanea tarda è la forma più frequente. Fattori predisponenti: alcool, epatiti, terapie estrogeniche, terapie vitaminiche arricchite con ferro. Il trattamento di scelta, quasi sempre efficace, consiste nella riduzione del ferro tramite Salassi, anche quando i livelli di ferritina non sono elevati (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Occorre mantenere l’Hb attorno a 11 g/100 mL, 250-500 mL ogni settimana per 1-2 mesi e poi ogni mese per 3-6 mesi o finché la saturazione della transferrina è < 16% o la Ferritina è ai valori bassi della norma. Le remissioni possono durare anche anni. I risultati sono positivi nell’80% dei casi e possono essere ancora migliori associando la Deferoxamina Desferal (vedi cap 48 par 6). Se questa terapia non sortisse effetto o fosse controindicata (es anziani, cardiopatici, pneumopatici o anemia) si potrà impiegare l’Idrossiclorochina Plaquenil (vedi cap 74 par 1) 125 mg 2 volte/sett per 3-6 mesi che sembra legarsi alle porfirine ed essere eliminata a livello renale (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Dosi più elevate possono arrecare disturbi per eccessiva mobilizzazione di porfirine dal fegato. L’efficacia è simile alle precedenti terapie. Utile alcalinizzare le urine. Questi pazienti hanno un’incidenza elevata di carcinoma epatocellulare e vanno controllati 2 volte/anno tramite ecografia e misurazione dell’α fetoproteina (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In caso di insufficienza renale terminale utile l’eritropoietina che riduce il ferro disponibile incorporandolo nell’emoglobina. 2) Porfiria eritropoietica congenita o Morbo di Günther (descritti finora circa 100 casi in tutto il mondo). Alcuni propongono ipertrasfusioni che riducono

497

49. Miscellanea ematologica

l’emolisi, altri il trapianto di midollo e di fegato che, anche se non correggono la malattia, possono salvare la vita. La splenectomia ottiene risultati incostanti. Utilizzabile il carbone attivo 30-60 g/6h. La vitamina A aumenta la tolleranza alla luce solare. Tab. 49.7.2

Tipo di porfirie (Knauppinen, Lancet 365, 2412; 2005) Enzima deficitario

Porfiria

Sintomi

Terapia

Succinil CO-A + Glicina ↓ Ac. δ Amino levulinico ↓ Porfobilinogeno

ALA-Sintetasi

––––

––––

––––

ALA-Deidratasi

Plumboporfiria

Neurolog.

Glucosio + emetina

PGB Deaminasi

P. Acuta intermittente

Neurolog.

Glucosio + emetina

UROIII Sintetasi

P. Eritroproietica

Cutanei

Evitare sole

↓ Uroporfobilinogeno I ↓ Uroporfobilinogeno II ↓ Coproporfobilinogeno ↓ Protoporfirinogeno ↓ Protoporfirina IX        + Eme ↓ Eme

congenita

Morbo di Günther P. Cutanea URO-Decarbossilasi Cutanei tarda

Salassi Clorochina

COPRO-Ossidasi

Coproporfiria ereditaria

Cutanei e neurolog.

Glucosio + emetina

PROTO-Ossidasi

P. Variegata

Cutanei e neurolog.

Glucosio + emetina

FERRO-Chelatasi

Protoporfiria eritropoietica

Cutanei

Evitare sole + β-carotene

3) Protoporfiria eritropoietica. Impiegare β carotene, iniziando con 30-60 mg, aumentabili fino a 400 mg/die, puntando a livelli plasmatici di 600-800 μg /dL, che aumentano la tolleranza alla luce solare. Gli effetti sono visibili dopo 2-3 mesi ed è efficace in oltre l’80% dei casi. L’EMA ha raccomandato la concessione di un’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) in circostanze eccezionali per un medicinale a base di Afamelanotide Scenesse impianto sc 16 mg, agonista del recettore della melanocortina 1 (MC1-R), per la prevenzione della fototossicità negli adulti affetti da protoporfiria eritropoietica che hanno alternative terapeutiche limitate. La FDA ha approvato il suo uso per aumentare l’esposizione alla luce indolore in pazienti adulti con una storia di reazioni fototossiche (Drugs@FDA 2019). Può risultare utile il trapianto di midollo, apparentemente curativo, ma troppo pericoloso per i casi non complicati. La Splenectomia non è utile. In caso di coinvolgimento epatico non si sono dimostrati utili l’ematina, la colestiramina o i solubilizzanti biliari ma solo il trapianto di fegato.

8. EMOCROMATOSI Prevenzione: testare in figli e fratelli la saturazione della trasferrina e i valori della ferritina; ricercare, attraverso i test genetici, la mutazione H63D e C282Y del gene HFE responsabile, se in omozigosi, del 90% dei casi. Nei pazienti

498

49. Miscellanea ematologica

asintomatici ma con saturazione della Transferrina > 45% è richiesto un approfondimento diagnostico. La biopsia epatica è indicata nei casi dubbi o con valori di Ferritina > 1.000 ng/mL per il rischio di cirrosi. Aumenta il rischio di infezioni rare tipo la Yersinia. Utile l’indice del Ferro epatico che si ottiene dividendo la concentrazione in µmol/g di peso secco per l’età in anni. Abitualmente il valore in caso di Emocromatosi è > 1,9 mentre nei casi di accumulo da altra causa è < 1,9.  Terapia causale è possibile solo nelle forme secondarie.  Salassi. Sono sicuri, efficaci ed economici. Sono di scelta per la rimozione del ferro e la prevenzione dei danni epatici, miocardici e p­ ancreatici (eccetto quando l’anemia o l’ipoproteinemia li controindicano) in tutti i pazienti con aumento della saturazione della transferrina e della concentrazione della ferritina sierica > 300 mg/mL nell’uomo e > 200 mg/mL nella donna (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Si inizia con 500 mL 1 volta/sett finché si ottiene un’eritropoiesi ferro-limitata, con valori di Hb < 13 g/dL nell’uomo e < 11 g/dL nella donna, bassi valori della saturazione della transferrina < 30% e di ferritina < 50 µg/L (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011), poi i salassi potranno essere distanziati fino a 1 ogni 3-4 mesi. Ogni salasso di 500 mL contiene circa 250 mg di ferro perché 1 mL di globuli rossi contiene 1 mg di ferro. Abitualmente la Ferritina scende di 1μg /L per ogni 3-4 mg di bilancio negativo del ferro. I valori della saturazione della transferrina, in molti casi, rimangono elevati anche se è stato rimosso l’eccesso di ferro mentre la Ferritina si normalizza. Quando l’Hb scende e si stabilizza a 10 g/dL per un mese senza salassi l’eccesso di ferro è probabilmente corretto. A volte può richiedere 2-3 anni. È utile iniziare i salassi prima che inizino i sintomi per prevenire i danni che sono irreversibili e che solo la terapia può arrestare. Se l’eccesso di ferro viene completamente rimosso la spettanza di vita è normale. Molti pazienti sintomatici hanno oltre 20 g di ferro e richiedono ripetuti salassi (30-130 nell’uomo e 10-50 nella donna). Utile associare 1 mg/die di acido folico. In alcuni centri viene eseguita l’Eritrocitoaferesi, che consiste nel prelievo di eritrociti e reinfusione del plasma, con effetti collaterali minori e rimozione doppia della quantità di ferro.  La dieta ha solo scarso valore, evitare alcool, cibi ricchi di ferro e vit C che aumenta l’assorbimento del ferro (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).  Gli agenti chelanti (vedi cap 45 par 1, cap 48 par 6) hanno un ruolo limitato e sono indicati solo quando i salassi sono controindicati, come nei cardiopatici, se c’è associata anemia o in quelli con accessi difficili. Dosaggio 20-50 mg/ Kg. La Deferoxamina va infusa per 10-12h per 5 gg/sett per 2-3 anni nei casi conclamati e per 6-12 mesi nei casi asintomatici. Sotto studio il Deferasirox (vedi cap 48 par 6).  Terapia di un eventuale scompenso cardiaco, diabete, artrite, cirrosi (vedi relativi capitoli). Dei pazienti non trattati 1/3 muore per scompenso cardiaco, 1/3 per coma o carcinoma epatico ed 1/4 per polmonite o ematemesi. I sintomi dello scompenso cardiaco e quelli aspecifici, come faticabilità, malessere, dolori al quadrante addominale superiore destro, epatomegalia, di solito migliorano con i salassi mentre l’artrite e le endocrinopatie (diabete, impotenza, amenorrea e ipogonadismo) solo nel 20% dei casi. Il Diabete è presente nel 70% dei pazienti cirrotici e solo nel 10% dei non cirrotici. Il rischio di carcinoma epatocellulare è, in questi casi, 200 volte superiore e non si riduce con il trattamento. Vi può essere indicazione al trapianto epatico. Il fegato trapiantato tende a non riaccumulare ferro se il donatore è HFE normale.

MIELOLINFOPATIE NEOPLASTICHE

50

Mi limiterò a riportare i farmaci principalmente usati e un esempio di trattamento, rimandando per il resto a trattati specifici. I farmaci antiblastici sono trattati al cap 17. In caso di Mielolinfopatie acute è di grande importanza la precocità della diagnosi e del trattamento che va iniziato appena possibile, dopo aver corretto le varie anormalità soprattutto biochimiche ed emostatiche. Terapia di sostegno: trasfusioni con emoderivati filtrati per i globuli bianchi per ridurre la sensibilizzazione allogenica che può causare refrattarietà alle trasfusioni di piastrine e compromettere un eventuale trapianto di cellule staminali. Emazie irradiate (vedi cap 91 par13) per prevenire la GVHD e l’esposizione al citomegalovirus. Eritropoietina e GCSF di solito non vengono somministrate per il rischio di stimolare i cloni maligni. Eparina, plasma fresco o crioprecipitati in caso di coagulopatie. Profilassi e terapia precoce delle infezioni appena la temperatura è > 38°. Utili gli antibiotici, antivirali e antifungini, da evitare gli antibiotici batteriostatici perché sono inefficaci in pazienti granulocitopenici e possono antagonizzare con quelli battericidi (Grunwald, Current Therapy 2007). Controllo dell’equilibrio acido-base, elettrolitico e della funzionalità renale. In caso di iperleucocitosi (>80.000 blasti/mL) indicata una leucoferesi in emergenza e inizio rapido della chemioterapia per evitare leucocitosi polmonare e cerebrale che può essere fatale, idratazione, citoriduzione con idrossiurea e prevenzione della sindrome da lisi tumorale (vedi cap 17 par 3) (O’Brien, Current Therapy 2008).

1. LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA

 Per approfondire Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009 Secondo la classificazione FAB (gruppo Franco-Americo-Britannico) si distinguono: L1 30%, L2 60%, L3 10%.

Nei bambini la variante più frequente è la prima che è caratterizzata da una migliore prognosi. La Leucemia rappresenta il 30-35% dei tumori nei bambini <15 anni (è il cancro più diffuso in questa fascia di età), per l’80% è rappresentata dalla forma linfatica (O’Brien, Current Therapy 2008). Ad eccezione dei pazienti con la forma a cellule B mature trattati con chemioterapia intensa per brevi periodi (alte dosi di Metotrexato, Citarabina e Ciclofosfamide), la terapia si basa su una fase di induzione-remissione, una di consolidamento e una di mantenimento (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Le vaccinazioni andrebbero postposte a 6 mesi dopo la terapia (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Induzione (4-6 sett). Lo scopo è eliminare il 99% delle cellule leucemiche per ripristinare poi una normale emopoiesi (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Vincristina 1,5 mg/m2/sett ev + Prednisone 40 mg/m2/die per 4 settimane per os (alcuni preferiscono il Desametasone che otterrebbe migliori risultati a livello del SNC)+ L Asparaginasi 6.000 U/m2 im nei giorni 3-5-7-10-12-14-17-19-21 + Metotrexato (6 mg < 1 anno, 8 mg tra 1 e 2 anni; 10 mg tra 2 e 3 anni; 12 mg > 3 anni) intratecale nei giorni 1 e 14. Negli adulti e nei casi meno favorevoli, ai primi 3 farmaci si può associare la Daunorubicina 45 mg/m2/die per 3 gg (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi più a rischio può essere associata la Ciclofosfamide o altri farmaci. Provoca remissione nel 95% dei bambini a basso rischio e nell’80% dei pazienti ad alto rischio. Alcuni iniziano con 6 agenti più la terapia intratecale. Consolidamento (6 mesi). Lo scopo è eradicare le cellule farmacoresistenti residue per ridurre le recidive. Prednisone da sospendere in 14 gg + 6-mercaptopurina 75 mg/m2 per os nei giorni 0 e 28 + Metotrexato alle dosi soprariportate nei giorni 0-7-14 e 21. Utilizzabili anche Citarabina, 6 Tioguanina, Vincristina e Asparaginasi (O’Brien, Current Therapy 2008). Mantenimento (2 aa per le femmine e 3 aa per i maschi che hanno prognosi ­peggiore) (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Si basa su 6 Mercaptopurina giornaliera

500

50. Mielolinfopatie neoplastiche

+ Metotrexato settimanale + Vincristina mensile + Desametasone per 5 gg. La terapia post-remissione è più problematica nell’adulto che nel bambino. Nelle recidive a distanza si impiegano gli stessi farmaci con remissioni nel 50% dei casi. Nelle recidive precoci o in caso di non risposta si ricorre a farmaci tipo Citarabina, Mitoxantrone, Amsacrina con risposta nel 30-40% dei casi. Risultati La remissione completa si ottiene nel 98% dei bambini e nell’85% degli adulti. Sopravvivenza libera da recidive a 5 anni e con i moderni protocolli estesa a 10 anni: 50% degli adulti e 80% dei bambini (O’Brien, Current Therapy 2008). La prognosi è migliore nei casi a «cellule comuni», è più sfavorevole nei casi con un numero iniziale di leucociti superiore a 100.000/mm3 o con allargamento del mediastino o con meningopatia leucemica e nei casi di leucemia a cellule T o B o se associato ad alcune traslocazioni cromosomiche come T(4;11) e T(9;22) . Tab. 50.1.1

Prognosi migliore

età fra 2 e 10 anni  in assenza di immunocomplessi  circolanti   numero di blasti circolanti < 10.000  

assenza di markers T o B assenza di cromosoma philadelphia organomegalia modesta o assente e non interessamento del SNC

Di prima scelta nei pazienti < 40 anni è il Trapianto di cellule staminali fra consanguinei durante la fase della prima remissione (50% di risultati positivi, rispetto al 20-30% se fatto durante le recidive) anche se aumenta la mortalità precoce. Negli adulti aumenta la sopravvivenza dal 30-40% al 45-75%. Utile nei casi resistenti e con la presenza del cromosoma philadelphia (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Molti pazienti con interessamento del SNC ottengono la remissione completa ma presentano recidive durante la prosecuzione del trattamento. Al fine di diminuire le recidive a livello del SNC (che si verificavano nel 20-50% dei casi), una volta ottenuta la remissione completa, si associa Metotrexato intratecale 5 mg/3 gg (vedi anche cap 17) finché il liquor è «pulito». In alternativa Metotrexato + Citarabina + Idrocortisone (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). La Radioterapia può provocare tumori, deficit intellettivi ed endocrinopatie, viene quindi riservata a casi particolari. Se dopo 3-4 anni di terapia non si sono presentate recidive leucemiche alcuni Autori sospendono la terapia. La terapia andrebbe continuata per 2 anni nelle donne e per 3 negli uomini. Il rischio di recidive viene ritenuto molto basso quando il paziente è senza terapia da 4 anni e presenta remissione completa da 7. Prima di sospendere la terapia occorre accertarsi, nel modo più completo, dello stato di remissione con aspirato midollare in 2-3 sedi, biopsia ossea e, nei maschi, biopsia testicolare bilaterale a cielo aperto. Recentemente con l’impiego dell’Imatinib Glivec 600-800 mg/ die (vedi par 3), inibitore della tirosina-chinasi, i risultati sembrano migliori. Blinatumomab Blincyto approvato dall’EMA nei bambini > 1 anno nei casi recidivanti o refrattari e negli adulti che hanno una malattia residua minima e nei pazienti con Ph-negativo ma anche Ph-positivo se il loro tumore non ha risposto al precedente trattamento con almeno 2 inibitori della tirosin chinasi e non hanno opzioni di trattamento alternative (EMA.europa.eu 2015). Approvato dall’EMA il Tisagenlecleucel Kymriah che contiene le cellule T del paziente che sono state modificate geneticamente in laboratorio in modo da produrre una proteina chiamata recettore dell’antigene chimerico (CAR) che può legarsi a un’altra proteina sulla superficie delle cellule tumorali chiamata CD19 (EMA. europa.eu 2018). Approvato dal FDA per i pazienti pediatrici e giovani adulti di età compresa tra 1 mese e 21 anni il Calaspargase pegol Asparlas (non in commercio in Italia) (Drugs@FDA 2021). Asparaginase erwinia chrysanthemi ricombinante Rylazetm f im 10 mg (non in commercio in Italia) enzima specifico dell’asparagina a lunga durata d’azione approvato dal FDA come componente di un regime chemioterapico multiagente per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta e linfoma linfoblastico in pazienti adulti e pediatrici ≥ 1 mese che hanno sviluppato ipersensibilità all’asparaginasi derivata da e. coli (Drugs@FDA 2021). Dose: 25 mg/m2/48h (Drugs@FDA 2021).

50. Mielolinfopatie neoplastiche

501

2. LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA  Per approfondire Estey, Lancet 368, 1894; 2006 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009 Rappresenta l’80% delle leucemie acute dell’adulto e il 20% di quelle pediatriche (O’Brien, Current Therapy 2008). Comprende 7 varianti secondo lo schema FAB (gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico): M1: Leucemia mieloide acuta indifferenziata 11% M2: Leucemia più differenziata 30% M3: Leucemia promielocitica acuta 10% M4: Leucemia mielocitica acuta 20% M5: Leucemia monocitica acuta 10% M6: Eritroleucemia acuta 5% M7: Leucemia megacarioblastica acuta 5%. Il trattamento è essenzialmente lo stesso ad eccezione di M5 che risponde bene all’Etoposide Vepesid cpr 50-100 mg che viene associato alle dosi di 75 mg/m2/die per 7 gg. Utile nel tipo M3 la Tretinoina Vesanoid 45 mg/m2/die in due dosi ai pasti, ha migliorato notevolmente i risultati con remissioni nell’80-90% dei pazienti M3, va comunque associato alla Daunorubicina. Può provocare una sindrome da acido retinoico, con dispnea, ritenzione di liquidi, secchezza della cute e delle mucose, cefalea, pseudotumor cerebri, ipertrigliceridemia ed alterazioni epatiche, aumento di peso, febbre, versamenti pleurici e pericardici, a volte anche edema polmonare e distress respiratorio da trattare con cortisonici, prontamente perché può essere fatale. In caso di recidive può essere associato l’Arsenico triossido Trisenox 0,15 mg/Kg/ die ev in 2h fino a remissione ottenuta (85% dei casi) (Kolitz, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, rash, cardiotossicità (torsioni di punta e allungamento del QT), neurotossicità ed epatotossicità. Le vaccinazioni andrebbero postposte a 6 mesi dopo la terapia (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Induzione: Le dosi sono standard indipendentemente dalla conta cellulare perché puntano a creare un’aplasia midollare, va invece monitorizzata la funzionalità epatica. La mortalità legata alla terapia è del 5-10% (Kolitz, Current Therapy 2009). Daunorubicina 45-90 mg/m2 ev da 0 a 2 gg o Idarubicina 12 mg/m2 per 3 gg  Etoposide 75 mg/m2 ev per 7 gg, 6 Tioguanina 100 mg/m2 per os da 0 a 7 gg.  Citarabina 100-200 mg/m2 ev per 3-7 gg  Citarabina intratecale al giorno 0, (20 mg < 1 anno, 30mg < 2 anni, 50 mg < 3 anni e 70mg > 3 anni). Consolidamento: Dopo 4-6 settimane dall’ottenuta remissione (< 5% di m ­ ieloblasti):  Citarabina: 300 mg/m2 ev/12h per 12 dosi  Daunorubicina 30 mg/m2 ev al giorno 6. Non è richiesta una terapia cronica di mantenimento (Kolitz, Current Therapy 2009). Risultati: Le remissioni, pur dipendenti dall’età, si ottengono nel 60-80% dei casi, 70-90% < 60 anni e 40-60% > 60 anni. Anche se più dell’85% dei bambini ottengono la remissione, tuttavia meno del 40% rimangono liberi da recidive in 12-18 mesi. Senza ulteriori terapie si hanno recidive nell’85% dei casi entro 1 anno con un periodo medio libero da recidive di 4 mesi. I fattori prognostici negativi sono l’età >40 anni, la citopenia per displasia midollare e alcuni markers immunofenotipici come il CD34. Alcuni hanno proposto, nei casi refrattari, alte dosi di Citarabina (2gr/m2 2 volte/die per 18 dosi). In alcuni casi (35%) si hanno lunghe remissioni (oltre 3-5 anni) sospendendo la terapia e senza recidive. Il trapianto di midollo è divenuto il trattamento di scelta per i giovani < 45 anni in prima remissione con sindrome mielodisplastatica (70% di risultati positivi), condizioni preleucemiche o leucemia secondaria o in seconda remissione e con disponibilità di un donatore compatibile. La disponibilità di un donatore allogenico è limitata al 30-35% . Fra 45 e 60 anni e non disponibilità di un donatore prendere in considerazione il trapianto di midollo autologo. Le recidive si verificano nel 40% dei trapiantati di midollo e nel 71% dei non trapiantati, anche se la sopravvivenza a 4 anni è sovrapponibile per la mortalità imputabile al trapianto stesso. La risposta è meno soddisfacente in caso di estrema leucocitosi o età > 50 anni o esordio contrassegnato da emorragie 

502

50. Mielolinfopatie neoplastiche

o infezioni. P ­ romettente l’impiego degli anticorpi monoclonali, tipo Gemtuzumab Mylotarg (non in commercio in Italia) 9 mg/m2 per 2 volte a distanza di 2 sett che dà di solito una breve remissione, e farmaci in associazione, come Clofarabina e Lestaurtinib, in caso di recidive (O’Brien, Current Therapy 2008). Approvato dal FDA Ivosidenib Tibsovo un inibitore dell’isocitrato deidrogenasi-1 indicato per il trattamento di pazienti adulti con forma recidivante o refrattaria con una mutazione IDH1 sensibile rilevata da un test approvato dalla FDA (Drugs@FDA 2018). Approvato dall’EMA Gilteritinib Xospata come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con forma recidivante o refrattaria con mutazione del gene FLT3 (EMA.europa.eu 2019). Glasdegib Daurismo cpr 25-100mg, (non in commercio in Italia) è un inibitore della via di trasduzione del segnale Hedgehog, indicato, in c­ ombinazione con citarabina a basso dosaggio, per il trattamento dei pazienti di diagnosi de novo o leucemia mieloide acuta secondaria in pazienti adulti che non sono candidati per chemioterapia standard di induzione. (EMA.europa.eu 2021). Il trapianto di cellule staminali allogeniche viene consigliato nelle varianti ad alto rischio di recidiva, ma di solito evitato nelle varianti a prognosi favorevole, come nelle traslocazioni T(8;21), T (16;16), Inv (16).

3. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Rappresenta il 7-15% delle leucemie dell’adulto. Vengono distinte 3 fasi: cronica, accelerata e blastica, che hanno una durata media di 3 anni, 6-18 mesi e 2-6 mesi rispettivamente. Una diagnosi precoce e nuovi protocolli terapeutici hanno un impatto favorevole specie nella prima fase. La terapia è recentemente c­ ambiata con l’impiego dell’Imatinib o STI-571 Glivec cps 100 mg inibitore della tirosina-chinasi, divenuta il farmaco di scelta perché ottiene una percentuale di successi (80-98%) nettamente superiore alle precedenti terapie (Grigoropoulos, BMJ 346,f1660;2013). Ben tollerato: nausea, vomito, edemi, crampi muscolari, Aspetti Clinici 50.3.1 rash, diarrea, neutropenia, ritenzione idrica, piastrinopenia, aumento delle transaminasi e della bilirubina. Dosaggio: 400 mg/die per os a pranzo. Una risposta ematologica completa si ottiene nel 98% vs 56% dei casi e citogenetica (scomparsa del cromosoma Philadelphia) nell’87% vs 15% dei casi (The Med. Letter 1283; 2008). Nei pazienti con remissione è necessario un follow up ogni 3 mesi tramite JAMA l’analisi molecolare con PCR. Un problema emergente è http://com4pub.com/ rappresentato dallo sviluppo di resistenze, alcune possono qr/?id=353 essere superate con un aumento di dose a 600-800 mg/die.  Il Dasatinib Sprycel cpr 20-50-70 mg da deglutire intere, inibitore multichinasico, è stato approvato dalla FDA come seconda scelta o in caso di resistenza all’Imatinib. Non associare inibitori di pompa o farmaci che influenzano il CYP3A4 (The Med. Letter 1265; 2008). Dose 70 mg/12h (The Med. Letter 1283; 2008). Il Nilotinib Tasigna è approvato in caso di Cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica o accelerata e in pazienti resistenti all’Imatinib (The Med. Letter 1283; 2008). Dose 400 mg/12h. Controindicato in caso di QT lungo, ipocaliemia e ipomagnesiemia (The Med. Letter 1283; 2008).  Bosutinib Bosulif approvato per il trattamento di seconda scelta in tutte le fasi della leucemia (The Med. Letter 1424; 2013).  Il Ponatinib Iclusig cpr 15-45 mg. Dose 45 mg/die. Inibitore della proteina BCR-ABL ed è l’unico efficace contro la mutazione T315l presente nel 20% dei pazienti resistenti al trattamento (The Med. Letter 1424; 2013). Temporaneamente sospeso dalla FDA per il rischio di formazione di coaguli e di grave restringimento dei vasi sanguigni è stato poi reimmesso in commercio con indicazioni più ristrette (The Med. Letter 1434; 2014).  Asciminib Scemblix cpr 20-40 mg (non in commercio in Italia) inibitore della chinasi approvato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti LMC ph+ in fase cronica, precedentemente trattati con due o più inibitori tirosin-chinasi (Drugs@ FDA 2021). Dose: 80 mg/die evitando il cibo per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l’assunzione (Drugs@FDA 2021).  L’impiego della leucoaferesi non ha dato i risultati sperati e risulta utile solo in casi selezionati, es in gravidanza, accidenti cerebrovascolari o leucocitosi >100.000/ mm3, priapismo, insufficienza respiratoria, offuscamento visivo ed alterazione dello

50. Mielolinfopatie neoplastiche

503

stato mentale. Il trapianto di midollo ha risultati buoni specie se fatto durante la fase cronica in pazienti < 20 anni con donatore disponibile ed entro il secondo anno di malattia. Il 70% è libero da leucemia dopo 3-5 anni. Il trapianto allogenico fra fratelli HLA identici è più utile se fatto precocemente (nel 40-70% dei casi se fatto in fase cronica, nel 15-25% se fatto in fase accelerata e nel 15% se fatto in fase blastica) (Enright, Current Therapy 2008). È indicato in pazienti <60 anni con donatore compatibile. Può risultare curativo nel 60% dei casi, <40 anni le percentuali salgono al 70-80%. Oggi il trapianto di cellule staminali viene preso in considerazione solo dopo 6 mesi di trattamento infruttuoso con Imatinib, se il paziente >30 anni, mentre è di seconda scelta se <30 anni (Enright, Current Therapy 2008). In caso di trombocitosi associata si impiega l’Anagrelide Xagrid (vedi cap 49, par 2). La LMC avanzata (accelerata o in fase blastica) si tratta con gli stessi farmaci dell’acuta ma con risultati scadenti. La splenectomia viene riservata a casi selezionati e ha un’efficacia non provata. Le indicazioni:  Splenomegalia sintomatica o progressiva che non risponde alla terapia.  Trombocitopenia che controindica la terapia.  Anemia refrattaria. Risultati: La sopravvivenza media che era di 3-4 anni è salita a 5-6 con l’Interferon ed è destinata a salire, forse oltre i 10 anni, con l’Imatinib.

4. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Rappresenta la forma più comune di leucemia dell’adulto, colpisce abitualmente in età avanzata con una media attorno ai 70 anni. Data la natura cronica e indolente della malattia, la terapia è riservata ai casi sintomatici (50%) (progressiva faticabilità, linfoadenopatie sintomatiche, epatosplenomegalia, anemia o trombocitopenia) o ai giovani con malattia avanzata Aspetti Clinici 50.4.1 (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Negli stadi 0 e I: non è richiesta terapia anche se alcuni ritengono che possa aumentare la sopravvivenza di 10-15 anni. Nello stadio II: la terapia è indicata solo nei giovani sintomatici senza altre gravi malattie. Negli stadi III e IV: è indicata terapia medica che prolunga OMaR di 4 anni la sopravvivenza, che sarebbe altrimenti di 20 mesi. http://com4pub.com/ qr/?id=354 Il trattamento iniziale della leucemia linfatica cronica in stadio avanzato o sintomatico prevede in genere la Fludarabina Fludara, il Rituximab e la Ciclofosfamide (The Med. Letter 1455; 2015). La recente introduzione degli anticorpi monoclonali in associazione all’agente alchilante ha consentito di ottenere efficacia anche nei pazienti anziani e in caso di intolleranza alla chemioterapia (The Med. Letter 1455; 2015). La sopravvivenza media è 6 anni, il 25% supera i 10 anni. Con la Fludarabina la sopravvivenza a 2 anni è > 90%. In questo caso è più importante decidere quando trattare che come trattare.  Antineoplastici (vedi cap 17): la Fludarabina Fludara ha sostituito il Clorambucile che, alle dosi di 0,5-1 mg/Kg/3 sett per 6 mesi, era il farmaco di scelta. Ottiene una più alta percentuale di risposte e per tempi più prolungati. Si ottengono risposte positive nell’80% dei casi (vs 50%) con il 35% di remissioni complete (vs <5%). Dosaggio: 25 mg/m2/die ev per 5 gg/mese per 4-6 mesi. La Fludarabina è controindicata in caso di anemia emolitica autoimmune perché può aggravare il caso. Spesso associata a Ciclofosfamide (250mg/m2/per 3gg) e all’anticorpo monoclonale Rituximab perché dà migliori risultati (Enright, Current Therapy 2008). L’effetto immunosoppressore è potente e può durare mesi o anni e le trasfusioni andranno fatte con prodotti irradiati e controlli per il CMV. Tab. 50.4.1

Indicazioni al trattamento (Brentjens, Current Therapy 2005)

1) anemia con Hb < 11 g/100 mL 2) sintomi 3) piastrinopenia < 100.000/µL 4) linfoadenopatie dolenti 5) raddoppio del numero dei linfociti in < 3 mesi con linfocitosi > 100.000/µL

504

50. Mielolinfopatie neoplastiche

La Pentostatina, Nipent f ev 10 mg, analogo purinico risulta meno mielotossico della Fludarabina e può rappresentare una valida alternativa con risposte positive nel 74% e complete nel 19%. Dosaggio: 4 mg/m2/15 gg.  Bendamustina cloridrato Levact, nuovo agente alchilante che agisce attivando le risposte al danno al DNA e induzione dei geni p53-dipendenti che attivano l’apoptosi. Approvato dalla FDA. Dosaggio in monoterapia 100 mg/m2 ev nel giorno 1 e 2 del ciclo di 28 gg per 6 cicli se associata a Rituximab 70 mg/m2 (The Med. Letter 1299; 2009). Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, nausea, vomito, febbre e affaticamento. A volte dà una sindrome da infusione con febbre, ipotensione, brividi, rigidità e mialgie. Non dovrebbe essere usata nelle disfunzioni epatiche e renali moderato gravi.  Anticorpi Monoclonali: (vedi cap 17) promettente l’associazione con il Rituximab Mabthera f im o ev 100-500 mg alle dosi di 375 mg/m2/3 volte/sett e l’Alemtuzumab Mabcampath f ev 30-100-500 mg alle dosi di 30 mg SC 3 volte/ sett (forse più attivo ma anche più tossico) che determinano lisi dei linfociti B con una risposta nel 33% dei casi refrattari alla Fludarabina. L’Ofatumumab Arzerra anticorpo anti CD20 approvato dalla FDA nei casi refrattari alla Fludarabina e all’Alemtuzumab. Effetti collaterali: reazioni infusionali pericolose e leucoencefalopatia (The Med. Letter 1341; 2011). Recentemente approvato dalla FDA in associazione a Clorambucile, l’Obinutuzumab Gazyvaro, anticorpo monocolonale umanizzato anti-CD20 (The Med. Letter 1455; 2015). Acalabrutinib Calquence cps 100mg (non in commercio in Italia) è un inibitore selettivo della tirosin chinasi Bruton (BTK) che è una molecola di segnalazione del recettore dell’antigene delle cellule B (BCR) e delle vie del recettore delle citochine. Nelle cellule B, la segnalazione BTK si traduce nella sopravvivenza e proliferazione delle cellule B ed è necessaria per l’adesione cellulare, la migrazione e la chemiotassi. Come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattata. Come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. Effetti collaterali: infezioni del tratto respiratorio inferiore e superiore, infezioni da Herpes, neutropenia, anemia, induzione di tumori cutanei, diarrea e vomito (EMA.europa.eu 2021).  Cortisonici (vedi cap 13): aumentano le infezioni e non migliorano i risultati ottenibili con il Clorambucil quindi riservati, ad alti dosaggi tipo 1 mg/Kg/die, in caso di:  pazienti trattati con radioterapia e antineoplastici e divenuti refrattari;  anemia emolitica autoimmune dopo splenectomia. Il 15-20% dei pazienti sviluppa delle malattie autoimmuni trattabili con cortisonici;  grave piastrinopenia con sostituzione midollare globale.  Inibitore delle chinasi: approvato dalla FDA l’Ibrutinib Imbruvica per il trattamento di seconda linea (The Med. Letter 1440; 2014). Dose: 420 mg/die. Approvato inoltre per la macroglobulinemia di Waldenstrom e per il linfoma mantellare, una rara forma di linfoma non-Hodgkin a cellule B (The Med. Letter 1440; 2014). Effetti collaterali: diarrea, nausea, rash, febbre, edemi periferici, infezioni, citopenie e astenia (The Med. Letter 1440; 2014). Metabolizzato dal CYP3A. La monoterapia ha determinato risposte prolungate in elevata percentuale (The Med. Letter 1440; 2014). L’Idelalisib è stato approvato in associazione con il Rituximab per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante (The Med. Letter 1455; 2015). Approvato dall’EMA il Duvelisib Copiktra (non in commercio in Italia) per i casi recidivanti o refrattari e il piccolo linfoma linfocitico e del linfoma follicolare refrattario ad almeno due precedenti terapie sistemiche (EMA.europa.eu 2022).  Inibitori selettivi della Bcl-2. La Bcl-2 è proteina anti-apoptotica sovraespressa in molte cellule LLC che aumenta la sopravvivenza delle cellule tumorali ed è associata a un’aumentata resistenza alla chemioterapia. Recentemente approvato dalla FDA il Venetoclax Venclexta cpr 10-50-100 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti con una delezione 17p che hanno ricevuto almeno una terapia pregressa. Il Venetoclax si lega direttamente alla Bcl-2 e induce l’apoptosi in vitro nelle cellule tumorali che sovraesprimono la proteina (The Med. Letter 20; 2016). 

50. Mielolinfopatie neoplastiche

505

 Promettenti: Lenalidomide, Ofatumumab e Acadesina.  Trapianto di midollo. Sono stati impiegati sia il trapianto autologo sia quello allogenico (preferibile) ma con elevata mortalità, un’alta percentuale di recidive e solo una minima parte di remissioni durature. L’allotrapianto ha maggiori probabilità di successo prima delle polichemioterapie con complicanze infettive (The Med. Letter 1341; 2011). Indicazioni: pazienti < 55 anni con donatore compatibile e malattia avanzata e refrattaria. Può essere curativo.  Radioterapia. Impiegata di solito nel trattamento locale di grosse masse linfoghiandolari o di una cospicua splenomegalia con sintomi da compressione o di manifestazioni cutanee della malattia. Risulta meno efficace rispetto alla mieloide cronica.  La Splenectomia viene riservata ai casi con iperplenismo refrattario.  Contrastanti i risultati con l’impiego della Linfocitoaferesi e dell’Interferon.  Terapia delle complicanze: anemia, sanguinamento e infezioni, rappresentano una delle principali cause di morte e sono legate all’immunosoppressione e alla disfunzione delle cellule-T e dei neutrofili (Brentjens, Current Therapy 2005). In caso di febbre neutropenica, definita come febbre >38°C con conta dei neutrofili <500 mm3, è raccomandato l’uso empirico di Piperacillina/Tazobactam (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Consigliata inoltre la vaccinazione antinfluenzale, per lo pneumococco e per Haemophilus influenzae (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). È indicata la trasfusione di piastrine quando la conta <10.000 mm3 o in caso di febbre se <20.000 mm3 oppure se presenti sintomi di sanguinamento con conta piastrinica di circa 50.000 mm3. Da evitare l’uso di FANS (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). La profilassi con fattori stimolanti la maturazione dei granulociti come Pegfilgrastim o Filgrastim (vedi cap 49 par 6) ridurrebbe il rischio di febbre neutropenica nel 50% dei pazienti (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Viene, infatti, utilizzata in pazienti che eseguono regimi chemioterapici ad alta incidenza di sviluppo di febbre neutropenica oppure in pazienti >65 aa, in presenza di importanti comorbidità o precedenti clinici, o in presenza di compromissione del midollo osseo da parte di chemio o radioterapia (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Posologia: Filgrastim 5 mg/kg/ die s.c. fino al raggiungimento di una normale conta neutrofila, Pegfilgrastim 6 mg/die s.c. all’inizio di ciascun ciclo chemioterapico. Entrambi i farmaci vanno somministrati dopo circa 24 ore dall’infusione della chemioterapia. Altre possibili complicanze a lungo termine possono essere rappresentate da neuropatia periferica, soprattutto dopo chemioterapia con alcaloidi della Vinca, cardiomiopatia, soprattutto in caso di antracicline, ipotiroidismo, ipogonadismo, aumentata resistenza all’insulina e dislipidemia (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).

5. MISCELLANEA  Tricoleucemia o Reticoloendoteliosi leucemica (Hairy cell leukaemia). I casi asintomatici non vanno trattati e il 10% non richiede mai terapia. Di scelta la 2 Clorodeossiadenosina o Cladribina Leustatin 0,14 mg/Kg/die per 7 gg con risposte positive nel 95% dei casi e remissione completa nell’80%. L’α 2b Interferone oggi viene meno impiegato. L’Azacitidina ottiene remissioni durevoli in oltre l’80% dei casi. La sopravvivenza media era di 6 anni e solo un terzo dei pazienti sopravviveva > 10 anni mentre ora oltre il 90% sopravvive > 10 anni. Lumoxiti moxetumomab pasudotox polv per sol ev 1mg (non in commercio in Italia) è un’immunotossina mirata al CD22 progettata per dirigere l’azione citotossica dell’esotossina di Pseudomonas troncata alle cellule che esprimono il recettore CD22. Come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia a cellule capellute recidiva o refrattaria dopo aver ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche, incluso il trattamento con un analogo nucleosidico delle purine. Può causare sindrome emolitico-uremica, nausea, edemi, incremento delle transaminasi (EMA.europa.eu 2021). Splenectomia quando c’è ipersplenismo sintomatico o resistenza alla chemioterapia, è efficace nel 90% dei casi con il 50% di recidive a 18 mesi. Le infezioni e le emorragie sono ancora le cause più frequenti di morte.  Leucemia Prolinfocitica: La prognosi è cattiva. Si impiega la Splenectomia, la Leucoaferesi, la Chemioterapia, ma non si conosce la terapia ottimale. La sopravvivenza media è 3 anni.

506

50. Mielolinfopatie neoplastiche

 Mielofibrosi: Se l’anemia è moderata e la milza non è dolente non è richiesta terapia. Nel caso di anemia più importante si potranno impiegare Androgeni (vedi cap 48 par 5). Molti pazienti devono ricevere ripetute trasfusioni. La sopravvivenza media, dal momento della diagnosi, è 5 anni; in alcuni casi può rimanere quiescente per vari anni anche senza trasfusioni. La morte è dovuta a emorragie, infezioni o crisi blastiche. Il trapianto di midollo può avere successo nel 50% dei casi. Nel caso di Splenomegalia dolente si potrà impiegare del Busulfan 2 mg 1-3 volte/ sett o l’irradiazione. La Splenectomia è indicata in caso di frequenti crisi dolorose, grave trombocitopenia o quando sono richieste troppe trasfusioni. In caso di anemia emolitica con sequestro splenico si ricorrerà al Prednisone 1 mg/Kg/die o alla splenectomia. Pacritinib Vonjo cps 100mg (non in commercio in Italia) inibitore della chinasi approvato dal FDA per il trattamento di adulti con intermedio o alto rischio primario o secondario di mielofibrosi con conta piastrinica inferiore a 50×109/L (Drugs@FDA 2022). Dose: 200 mg/12h.  Ruxolitinib Jakavi cpr 5-10-15-20-25 mg dose 15-25 mg/12h, in base alla conta piastrinica. Il farmaco andrebbe sospeso se dopo 6 mesi non vi è riduzione della milza o miglioramento della sintomatologia (The Med. Letter 1387; 2012). È un inibitore della chiasi JAK. Effetti collaterali: piastrinopenia, astenia, ematomi, cefalea, sindrome da risposta infiammatoria sistemica alla sospensione (The Med. Letter 1387; 2012). Consigliata una sospensione graduale con somministrazione di cortisonici (The Med. Letter 1387; 2012). Metabolizzato da CYP3A4.  Fedratinib Inrebic cps 100 mg (non in commercio in Italia) un inibitore della chinasi approvato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti con mielofibrosi primaria o secondaria intermedia-2 o ad alto rischio (post-policitemia vera o trombocitemia post-essenziale) (Drugs@FDA 2019).  Talvolta risulta utile l’α-Interferon 2-5 Mil. 3 volte/sett o l’Eritropoietina. In caso di crisi blastiche si impiegherà la Mercaptopurina 2,5 mg/Kg/die.

6. SINDROMI MIELODISPLASICHE Si tratta di emopatie prolungate senza stigmate di anaplasia franca e invasiva. Negli USA ogni anno se ne verificano 7.000-12.000 casi. Classificazione secondo il FAB (gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico):  Anemia refrattaria (AR): sopravvivenza media 3-4 anni; meno del 28% evolve in Leucemia mieloide acuta (LMA), ma altri casi evolvono Aspetti Clinici 50.6.1 verso l’aplasia midollare.  Anemia sideroblastica idiopatica acquisita (ASIA): sopravvivenza media 10 anni; solo il 7-10% evolve in LMA; rischio di emocromatosi secondaria alle trasfusioni.  Anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB): sopravvivenza media 8-12 mesi con alto rischio (20-60%) di evoluzione leucemica. Cause di morte: infezioni, emorOMaR ragie, emocromatosi, malattie intercorrenti. http://com4pub.com/ qr/?id=355  Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione.  Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC): sopravvivenza media è 12-24 mesi con un 20-60% di evoluzione in LMA. Nei pazienti anziani con AR, ASIA e AREB o LMMC senza segni evolutivi si cercherà di correggere i segni dell’insufficienza midollare con trasfusioni per l’anemia ed Eritropoietina 30.000 U./sett o fattori di crescita midollari (in caso di forte fabbisogno vedi emocromatosi). Recentemente approvato dall’EMA Luspatercept Reblozyl (non in commercio in Italia) polv per sol ev 25-75 mg indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusionale dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio molto basso-intermedio con sideroblasti ad anello, che hanno avuto una risposta insoddisfacente o non sono idonei per la terapia a base di eritropoietina (EMA.europa.eu 2021). In caso di ASIA si può tentare con la Vit. B6, che alle dosi di 300 mg/die per 2-3 mesi, può migliorare il quadro nel 20% dei casi. Utile per ridurre le trasfusioni nei pazienti con deplezione 5q la Lenalidomide Revlimid analogo della talidomide. Gli androgeni possono essere impiegati per almeno 6 mesi, ma con limitati benefici. Gli steroidi possono risultare utili in alcuni casi di neutropenia o piastrinopenia. Nei pazienti giovani e in quelli con AREB in trasformazione e in quelli con forme secondarie

507

50. Mielolinfopatie neoplastiche

si può prendere in considerazione la terapia antiblastica, ma una Polichemioterapia aggressiva, analoga a quella della Leucemia Mieloide Acuta, pur consentendo remissioni nel 30-40% dei casi, non migliora la sopravvivenza per l’alta morbilità e mortalità. In casi limitati può essere preso in considerazione anche il trapianto di midollo con guarigione nel 30-50% dei casi. Terapia antimicrobica per le infezioni opportunistiche dovute all’immunodeficienza. L’Azacitidina Vidaza f sc 100 mg (vedi cap 17). Analogo pirimidinico della citidina, 75mg/ m2/die per 7gg da ripetere ogni 4 sett. Migliora la qualità della vita e prolunga la sopravvivenza di 6 mesi. La risposta si ha nel 23% dei casi con riduzione dell’incidenza di leucemie. Approvato dal FDA la Decitabina+Cedazuridine Inqovi (non in commercio in Italia) una combinazione un inibitore metabolico nucleosidico e un inibitore della citidina deaminasi per i casi precedentemente trattati e non trattati, de novo e secondarie (Drugs@FDA 2021).

7. MORBO DI HODGKIN  Per approfondire Townsend, Lancet 380, 836, 2012 Terapia

È uno dei tumori più facilmente curabili, con sopravvivenza del 90% per gli stadi precoci e 50% per quelli avanzati. Oggi non vengono più usati i campi ampi ma viene utilizzata la miniradioterapia selettiva tridimensionale con minori effetti collaterali. Ad oggi lo scopo è minimizzare gli effetti tossici della terapia mantenendo gli stessi risultati.

Protocolli di chemioterapia

1) ABVD: Adriamicina o Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina. Da ripetere ogni 28 gg. Di scelta, specie se la fertilità è importante. Da solo o associato alla Radioterapia è di prima scelta (Armitage, NEJM 363, 653; 2010). Provoca minori effetti collaterali ma maggiore fibrosi polmonare. Protocolli più intensivi e più brevi sembrano promettenti. 2) Stanford V: Doxorubicina, Vinblastina, Nitrogeno Mostarde, Vincristina, Bleomicina, Etoposide, Prednisone. Da somministrare per 3 cicli in 12 settimane seguiti dalla Radioterapia su adenopatie > 5 cm o su noduli splenici macroscopici. 3) MOPP: Mecloretamina, Vincristina (Oncovin), Procarbazina, Prednisone. 6 cicli di 2 settimane. Il ciclo è modificabile se non c’è risposta completa. Tra un ciclo e l’altro si fanno 4 settimane di riposo. I risultati sono meno favorevoli che con ABVD, impiegato quindi in pazienti con cardiopatia o pneumopatia che non possono prendere Doxorubicina e Bleomicina. La remissione completa con il MOPP si ha in oltre il 92% dei casi agli stadi IIA-IIB e IIIB non precedentemente trattati (e nel 60% delle recidive) e l’87% di questi non presenta recidive. Per ridurre la tossicità sono stati proposti protocolli diversi es MVPP dove la Vinblastina sostituisce la Vincristina. 4) Altre associazioni CHOP: Ciclofosfamide + Doxorubicina + Vincristina + Prednisone ACVBP: Ciclofosfamide + Doxorubicina + Vindesina + Bleomicina + Prednisone BEACOPP: Bleomicina, Etoposide, Doxorubicina, Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone. Tab. 50.7.1    Protocollo di comportamento in caso di Leucopenia o Piastrinopenia durante il trattamento con MOPP 

Globuli bianchi > 4.000 3.000-4.000 2.000-3.000 1.000-2.000 < 1.000

Dosaggio dei farmaci 100% di tutti 4 i farmaci 100% di Vincristina, 50% degli altri 100% di Vincristina, 25% degli altri 50% di Vincristina, 25% degli altri sospendere il trattamento



Piastrine > 100.000 50-100.000 < 50.000

Dosaggio dei farmaci 100% di tutti 4 i farmaci 100% di Vincristina, 25% degli altri sospendere il trattamento

508 Tab. 50.7.2

50. Mielolinfopatie neoplastiche Fattori prognostici negativi per l’Hodgkin avanzato (Canellos, Current Therapy 2005)

 Albumina: < 4 g/dL  Età: > 45 anni  Emoglobina: < 10 g/dL  Globuli bianchi: > 15.000/mm3  Sesso maschile  Linfociti: < 500/mm  Stadio IV  Linfociti < 8% dei Globuli bianchi

Numero di fattori 0-2 3 4 >5

Liberi da recidive 70-88% 60% 50-55% 45%

Protocolli di terapia

La chemioterapia è la terapia principale e come la radioterapia è in continua evoluzione, vanno tenuti presenti vantaggi e svantaggi di entrambe. Scoperta in gravidanza, in pazienti asintomantici e in fase precoce, si può attendere il parto per iniziare la terapia, se è necessario intervenire è consigliato ABVD o regimi simili (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Gli anziani hanno spesso risultati inferiori perché non resistono all’aggressività della terapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Spesso usate le linee guida della National Comprehensive Cancer Network. In caso di pazienti asintomatici non bulky e in stadio precoce, con sedimentazione eritrocitaria <50 mm/h, < di 4 regioni linfonodali, ≤ 1 sede extranodale, consigliato solo ABVD oppure ABVD o Standford ± radioterapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). In caso di bulky va associata radioterapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). I 4-6 cicli diventano ≥ 6 se il rischio di fallimento della terapia è elevato (Armitage NEJM 363, 653; 2010). PET per vedere la risposta dopo 2 cicli o 12 sett in base al tipo di terapia Negli stadi III B e IV: sei cicli di ABVD e in alternativa il regime Stanford V con sopravvivenza a 5 anni del 50-60%. Nelle fasi avanzate il ruolo della radioterapia è meno chiaro. Per le ricadute e le patologie refrattarie: alte dosi di chemioterapia con o senza radioterapia con il supporto di trapianto di cellule staminali autologhe. Nei tipi a predominanza linfocitaria si utilizza principalmente la radioterapia. In casi selezionati si ricorre al trapianto di midollo o agli anticorpi monoclonali.

8. LINFOMI NON HODGKIN Linfoma di Burkitt (vedi cap 17 par 2). La sopravvivenza media nelle forme indolenti è 7-10 anni. Nelle forme ad alto grado curate, il 50% ha una sopravvivenza a lungo termine, l’altro 50% di 1-2 anni, le non curate di settimane o mesi. La terapia convenzionale (R-CHOP) è composta da Rituximab (375 mg/m2 ev), Ciclofosfamide (750 mg/m2 ev), Doxirubicina (50 mg/m2 ev), Vincristina (1,4 mg/m2 ev) e Predisone (100 mg per os). I cicli di terapia, somministrati ogni 21 giorni, sono impostati secondo l’indice prognostico internazionale (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012).Approvata dalla FDA la Bendamustina cloridato Treanda (vedi par 4). Con dosaggio in monoterapia di 120 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo di 21 per 8 cicli in caso di associazione al Rituximab 90 mg/m2 nei giorni 2 e 3 del ciclo di 28 giorni (The Med. Letter 1299; 2009). Tab. 50.8.1    Protocollo di trattamento dei linfomi non Hodgkin Stadio Frequenza Età Terapia 1) Basso grado

Circoscritto 10% Tutte Esteso 90% Tutte 2) Intermedio Circoscritto 30% Tutte Esteso 70% < 70 > 70 3) Alto grado Tutti 100% < 60 > 60 

Radioterapia Chemioterapia Chemio + Radio Polichemioterapia Chemio individualizzata Chemioterapia + Trapianto di midollo + Trattamento SNC Chemioterapia palliativa

Nel caso di basso grado di malignità la radioterapia negli stadi I e II può indurre remissioni complete di lunga durata. Nelle forme aggressive localizzate di solito si eseguono 3 cicli di R-CHOP seguito da radioterapia, oppure in alternativa 6-8 cicli di R-CHOP (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012). Spesso è possibile, data la

509

50. Mielolinfopatie neoplastiche

natura indolente della malattia, “watch and wait” cioè attendere con la chemioterapia (Rice, Current Therapy 2009).  Nel caso di grado intermedio di malignità la chemioterapia può guarire la malattia, il tasso di risposta completa è > 80%, duratura nell’80%. I pazienti agli stadi III e IV, > 60 anni con interessamento di sedi extralinfonodali multiple o in scadenti condizioni generali hanno minori possibilità di guarigione.  Nel caso di alto grado di malignità: la polichemioterapia (R-CHOP) viene ripetuta per 6-8 cicli (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012); tale associazione fa salire i casi liberi da progressione dal 30% al 54% (Rice, Current Therapy 2009).  Utile nelle forme follicolari recidivanti e refrattarie al Rituximab un trattamento singolo a base di Bexxar (non in commercio in Italia) che consiste nella combinazione di due anticorpi monoclonali il Tositumomab e il ­Tositumomab radiomarcato con J131. Si lega all’antigene CD20 presente sulla superficie di oltre il 90% delle cellule B maligne. Le risposte si hanno nel 60-70% dei casi per 7-15 mesi. Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, infezioni delle vie respiratorie (50%), reazioni allergiche, ipotiroidismo e leucemie. La dose viene calcolata in base alle radiazioni μg emesse dopo la prima dose. Occorrono precauzioni dato che il paziente emette radiazioni μg . Utile anche nelle forme follicolari avanzate come trattamento iniziale in unica dose. Il 95% presenta una qualche risposta e il 75% ha una risposta completa. Un altro anticorpo radiomarcato e legato all’Ittrio90 è rappresentato dalI’Ibritumomab Zevalin f ev 3,2 mg con efficacia analoga al precedente ma richiede meno precauzioni perché emette radiazioni β. Alcuni pazienti con linfoma ad alto grado di aggressività possono avere indicazione al trapianto allogenico con guarigione nel 50% dei casi.

9. MIELOMA MULTIPLO O PLASMOCITOMA  Per approfondire Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011 Rappresenta la seconda neoplasia ematoAspetti Clinici 50.9.1 logica per frequenza (10-15%) ed è responsabile del 15-20% delle morti per tuNHS http://com4pub.com/qr/?id=356 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=357 more ematologico e del 2% delle morti per cancro. Colpisce prevalentemente il sesso maschile e la razza nera. In genere colpisce gli anziani, con età media alla diagnosi di 70 anni, sebbene la diagnosi debba essere considerata in qualsiasi età, poichè il 15% dei casi sono diagnosticati prima dei 60 anni e il 2% prima dei 40 anni (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La diagnosi è basata sui criteri dell’International Myeloma Working Group (vedi Tab. 50.9.1). Pazienti con MGUS (rischio di progressione a mieloma entro un anno dell’1%) o mieloma asintomatico (rischio di progressione alla forma sintomatica entro l’anno pari al 10%) non vanno trattati, ma tenuti sotto osservazione, perché al momento non ci sono trattamenti in grado di ritardare o prevenire la progressione della MGUS a mieloma (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Il trattamento del mieloma sintomatico negli ultimi anni si è modificato con l’introduzione di nuovi farmaci come Tab. 50.9.1

Riduzione di dose in base all’età (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011)

Farmaco Desametasone

<65a 40mg/sett

>75aa 20mg/sett

Melfalan

0,25mg/Kg il 1° e 4°gg/6 sett 25mg il 1° - 21°gg/4 sett 200mg/die 1,3mg/m2 il 1°-4°-8°-11°/3 sett 300mg/m2 il 1°-8°-15°-21°/4 sett

0,18mg/Kg il 1° e 4°gg/6 sett 10mg il 1° - 21°gg/4 sett 50mg/die 1mg/m2 il 1°-4°-8°-11°/3 sett 50mg/m2 il 1°-21°/4 sett

Lenalidomide Talidomide Bortezomib Ciclofosfamide

510

50. Mielolinfopatie neoplastiche

Bortezomib, Talidomide e Lenalidomide (Smith, BMJ 346, f3863; 2013), mentre fino a qualche anno fa si parlava di trattamento palliativo (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). L’approccio terapeutico dipende dall’età e dalle comorbidità. La chemioterapia iniziale è mirata a ottenere la maggiore risposta con la minore tossicità. Nei p­ azienti giovani (<65 anni) si utilizzano alte dosi di chemioterapia con trapianto di cellule staminali autologhe, mentre nei pazienti anziani o con importanti comorbidità si utilizza unicamente la chemioterapia (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La risposta al trattamento è indicata dalla riduzione della quota di componente monoclonale (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La maggior parte dei pazienti risponde a un trattamento iniziale e presenta quindi un periodo di stabilità clinica. Per la mancanza di un terapia curativa, le recidive sono inevitabili (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). In questo caso, circa la metà dei pazienti risponde alla chemioterapia una seconda volta, utilizzando farmaci analoghi o differenti. Le successive recidive diventano quindi meno responsive al trattamento fino a giungere allo stadio terminale refrattario, con manifestazioni extramidollari e citopenia (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Nei pazienti <60aa la sopravvivenza a 10aa è del 30% (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). La sopravvivenza media è di 5aa al primo stadio e 1aa al terzo. Il 3% ha solo una lesione ossea senza interessamento midollare. Sono consigliate le vaccinazioni per l’influenza, l’haemophilus e pneumococco anche se ottengono risposte subottimali. a) Mantenere una diuresi abbondante (> 3 L/die) per evitare precipitazione di proteine. La plasmaferesi non sembra di grande utilità. b) Incoraggiare i movimenti ma evitare i traumi. c) Tromboprofilassi: alcune associazioni di farmaci possono favorire alcuni effetti collaterali, come Talidomide o Lenalidomide + Desametasone o chemioterapia che sembrano avere una maggiore incidenza di trombosi venosa e arteriosa e quindi richiedono una tromboprofilassi per i primi 6 mesi (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). In caso di rischio standard è indicata Aspirina a basse dosi, in caso di rischio più elevato consigliabili eparine a basso peso molecolare. La terapia andrebbe sospesa in caso di eventi tromboembolici ma ripresa appena possibile. d) Trapianto di midollo da donatore HLA compatibile è di scelta, nei rari casi nei quali è disponibile. Il trapianto allogenico ha scarsa importanza perché raramente fattibile (solo il 5-8% dei pazienti è candidato, perché il donatore si ha solo nel 30% dei casi, ma l’80% dei pazienti è > 50 anni e il 20% è in insufficienza renale) (Tiedemann, Current Therapy 2010). Il trapianto allogenico è da donatore, mentre l’autologo è dallo stesso paziente. Il trapianto di cellule staminali periferiche autologhe ha virtualmente sostituito il trapianto di midollo e ha ridotto la contaminazione con cellule del mieloma. Consiste nell’infusione ev di cellule progenitrici emopoietiche prelevate o da midollo osseo, con aspirazione dalla cresta iliaca, o dal sangue periferico, raccolte con l’aferesi dopo stimolazione farmacologica. Il prelievo viene fatto prima di esporre il paziente al trattamento con antineoplastici. Anche se non curativo, prolunga la risposta alla terapia, il periodo libero da malattia e la sopravvivenza (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). Ha una mortalità dell’1%. Le problematiche sono legate al fatto che il mieloma non è eradicato neanche con dosi elevate di chemioterapia e che le cellule staminali sono contaminate dai loro precursori. Indicato nei pazienti ≤ 65 aa con un buon performance status per i quali rappresenta il trattamento principale (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La chemioterapia per l’induzione viene di solito fatta con Talidomide e Desametasone così da non danneggiare i precursori ematopoietici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Maggiori evidenze sono state riportate per i regimi a base di Bortezomib, usati insieme a Desametasone e solitamente un terzo agente, quale Talidomide, Doxorubicina, o Ciclofosfamide (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Essendo la trombosi venosa profonda un effetto collaterale della Talidomide sono consigliati Warfarin o Eparina a basso peso molecolare o in alternativa Aspirina. Per ridurre le recidive utili le associazioni di Prednisone + Lenalidomide o Bortezomib o Talidomide (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). e) Terapia antiblastica Di seconda scelta rispetto al trapianto di cellule staminali (vedi sotto), viene riservato ai pazienti > 70 anni o nei pazienti più giovani nei quali non è possibile effettuare il trapianto per associata cardiopatia o insufficienza respiratoria o renale. La gestione

50. Mielolinfopatie neoplastiche

511

delle recidive dipende dal precedente trattamento, dalla durata della remissione e dalle comorbidità. In genere, viene ripetuto il trattamento precedente qualora il risultato sia in grado di indurre remissione di una durata di 12 mesi o più. Nel caso di una prima recidiva si utilizza Bortezomib, mentre Lenalidomide è utilizzata per le successive recidive (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). ­L’associazione con corticosteroidi ne aumenta l’efficacia. Un secondo trapianto autologo di cellule staminali può essere considerato in pazienti giovani e abbastanza in forma e che abbiano ottenuto una lunga remissione (> 18 mesi) dopo il primo trapianto (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). In caso di recidive dopo oltre 6 mesi il trattamento va ripetuto, ma non è consigliata una terapia cronica. Più efficace della radioterapia specie per i dolori acuti. Di seguito i farmaci più usati nei vari regimi proposti:  Melfalan 4 mg/m2 per 7 gg + Prednisone 40 mg/m2 per 7 gg. Talidomide 100 mg/die per 4 sett per 6 cicli con una risposta del 76% (Tiedemann, Current Therapy 2010). Prima di abbandonare questa terapia devono essere praticati almeno 3 cicli dato che la risposta può tardare anche oltre 12 mesi. Dato l’assorbimento intestinale incostante sono preferibili somministrazioni a digiuno (30 min prima di colazione). Abitualmente è ben tollerato. Ottiene risposta lentamente (alcuni mesi) e soltanto nel 50% dei pazienti, sopravvivenza media di 3-4 anni rispetto ai 10 mesi dei non responders. Se i globuli bianchi sono < 1.500 e le piastrine < 100.000/mm3 si ritarda il ciclo successivo. Una terapia cronica non influenza la sopravvivenza. L’associazione con Bortezomib migliora la percentuale di risposta, il tempo di progressione e aumenta il tempo di sopravvivenza di 13 mesi (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). L’associare i Cortisonici è senza benefici sulla sopravvivenza. Ad alte dosi (200 mg/m2) è il più impiegato per la preparazione al trapianto di cellule staminali.  In alternativa al Melfalan, come primo approccio, protocolli più complessi tipo VAD: Vincristina 0,4 mg/m2 /die g ev 1º giorno + Doxorubicina (Adriamicina) 9 mg/m2 /die ev per 4 gg + Desametasone 40 mg/die nei gg 1, 4, 9, 12, 17 e 20 di ogni mese per 3-4 mesi con alta percentuale di successo (70-80%) e risposta completa nell’8-28%.  Ciclofosfamide: 400 mg/sett ev, può risultare ugualmente efficace ma meno mielotossico specie per le piastrine (Tiedemann, Current Therapy 2010).  α-Interferon da solo o associato al Melfalan ha solo un lieve effetto con risposta nel 20% dei casi refrattari, può prolungare le remissioni.  Talidomide Thalidomide. Riduce l’angiogenesi e la densità ossea. Viene impiegato nelle recidive e in casi refrattari alle dosi di 200-400 mg/die nei giorni 1-28 da ripetere ogni 4 sett per 12 mesi con risposte positive nel 30% dei casi in monoterapia, nel 50% se associata a Desametasone e nel 70% associata a Desametasone e alchilanti (Tiedemann, Current Therapy 2010). La combinazione Desametasone e Talidomide è efficace quanto il VCAP. Effetti collaterali: rash, astenia, sonnolenza, stipsi, più raramente neuropatie, tromboembolie (utile associare eparina a basso peso molecolare), edemi, bradicardie, neutropenie, impotenza e ipotiroidismo (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Lenalidomide Revlimid, derivato della talidomide, non ha effetti sedativi o effetti neurotossici. Utile nelle delezioni del Cr13. Effetti collaterali: raramente associata a neuropatia (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011), mielosoppressione reversibile con riduzione della dose, rischio di trombosi venosa profonda (Raab, Lancet 374, 324; 2009), soprattutto quando associata ad alte dosi di Desametasone (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Bortezomib Velcade f ev 3,5 mg. Primo inibitore del Proteosoma approvato dalla FDA, è l’unico farmaco che da solo aumenta la sopravvivenza e la risposta nei pazienti con recidiva. Associato alla Doxorubicina sembra avere risultati migliori (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Preferibile nei pazienti a rischio per neuropatia periferica e per trombosi venosa. Effetti collaterali: nausea, anoressia, stipsi, diarrea, astenia, neutro e piastrinopenia, neuropatie periferiche (30%) dose dipendente, febbre (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Dose: 1,3 mg/m2ev in bolo due volte/sett per 2 settimane seguiti da 10 gg di riposo. In media vengono fatti fino a un massimo di 8 cicli (Kyle, Current Therapy 2010). Consigliata una profilassi con Aciclovir (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Non sembra aumentare il rischio di tromboembolismo (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Carfilzomib Kyprolis inibitore selettivo e irreversibile del proteasoma. Utile per il trattamento ev del mieloma multiplo refrattario (The Med. Letter 1408; 2013).

512

50. Mielolinfopatie neoplastiche

Utile anche in associazione al Lenalidomide e Desametasone (The Med. Letter 1408; 2013). Effetti collaterali: anemia, nausea, neuropatia periferica, piastrinopenia, linfopenia, dispnea e febbre, rischio di polmonite, insufficienza renale, cardiaca ed ematica (The Med. Letter 1408; 2013). Dosaggio: cicli di 28gg 20 mg/m2. Infuso per 2-10min per 2gg consecutivi ogni settimana (The Med. Letter 1408; 2013). Per 3 settimane (cioè nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16) seguiti da 12gg senza trattamento (The Med. Letter 1408; 2013).  Siltuximab Sylvant 100-400 mg anticorpo monoclonale agisce bloccando una proteina che stimola la crescita anormale delle cellule immunitarie. Indicato per malattia di Castleman non associata all’infezione da HIV o da HHV-8. Gli effetti collaterali più comuni includono prurito, aumento di peso, rash cutaneo, aumento dei livelli di acido urico nel sangue e infezione del tratto respiratorio superiore.  Isatuximab Sarclisa fl ev 100-500 mg è un anticorpo citolitico CD38-diretto indicato, approvato per il trattamento di pazienti adulti che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie tra cui l­enalidomide e un inibitore del proteasoma (Drugs@ FDA 2020).  Belantamab mafodotin Blenrep 100 mg polv per sol ev (non in commercio in Italia) è un coniugato farmaco-anticorpo che contiene un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1k specifico per l’antigene di maturazione delle cellule B prodotto utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante. Approvato in monoterapia per il trattamento del mieloma multiplo nei pazienti adulti che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti e la cui malattia risulta refrattaria ad almeno un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e che hanno mostrato progressione di malattia all’ultima terapia.(EMA. europa.eu 2021) (Drugs@FDA 2021).  Selinexor Nexpovio cpr 20 mg. Dose: 80 mg in associazione a desametasone al giorno 1 e 3 della settimana (Drugs@FDA 2019). Un inibitore dell’esportazione nucleare approvato dall’EMA in combinazione con desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno quattro precedenti terapie e la cui malattia e refrattaria ad almeno due inibitori del proteasoma, due agenti immunomodulanti e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e che hanno presentato una progressione della malattia durante I’ultima terapia (EMA.europa.eu 2022).  Panobinostat Farydak cpr 10,15,20 mg. Approvato come inibitore dell’istone deacetilasi mantiene i geni che sopprimono la divisione e la crescita delle cellule tumorali “attivi” (EMA.europa.eu 2020). Viene somministrato in cicli di trattamento di 21 giorni, insieme a bortezomib e desametasone (EMA.europa.eu 2020).  Melfalan flufenamide Pepaxto (non in commercio in Italia) farmaco alchilante approvato dal FDA in combinazione con desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno quattro precedenti linee di terapia e la cui malattia è refrattaria ad almeno un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un CD38- anticorpo monoclonale diretto (Drugs@FDA 2021).  Teclistamab Tecvayli f 30-153 mg (non in commercio in Italia) antigene bispecifico di maturazione delle cellule b diretto contro il cd3 coinvolgitore di cellule t approvato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti con recidiva o mieloma multiplo refrattario che hanno ricevuto almeno quattro linee precedenti di terapia, compreso un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-cd38 (Drugs@FDA 2022).  Idecabtagene vicleucel Abecma approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, che hanno gia ricevuto almeno tre terapie precedenti, inclusi un agente immunomodulante, un inibitore proteasomico e un anticorpo anti-CD38, e hanno presentato progressione della malattia durante l’ultima terapia (EMA.europa.eu 2022). f) Radioterapia, indicazioni  Per diminuire il dolore 20-30 Gy nei casi refrattari alla chemioterapia.  Tumore solitario (45-50 Gy in 4-6 sett) con controllo nel 90% dei casi ma con recidive in 2/3 dei casi (Davies, Current Therapy 2004).  Fratture patologiche e grosse aree osteolitiche.  Processi extradurali comprimenti il midollo.

50. Mielolinfopatie neoplastiche

513

g) Terapia chirurgica associata a radioterapia nelle forme solitarie (3% dei casi) e forme paraplegiche (laminectomia). La Kyphoplasty è la riduzione delle fratture vertebrali con tecnica microinvasiva, consistente in iniezioni di cemento. h) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4). Sono consigliati in tutti i casi. Riducono gli osteoclasti ma hanno anche un effetto antimieloma provocando apoptosi delle cellule neoplastiche. Somministrazioni mensili di Zolendronato Zometa 4 mg ev in 15 min o Pamidronato Aredia 90 mg in perfusione in 2h riducono le fratture e migliorano la qualità della vita. Tab. 50.9.2

Trattamento delle complicanze

 Dolori ossei

 Analgesici  Bifosfonati  Immobilizzazione  Radioterapia  Compressioni nervose   Decompressione chirurgica (laminectomia)  Radioterapia antitumorale  Cortisonici  Fratture di ossa lunghe  Terapia chirurgica  Bifosfonati  Ipercalcemia  Idratazione + cortisonici  Diuresi forzata (furosemide)  Anemia  Emotrasfusioni o Eritropoietina  Iperviscosità  Plasmaferesi  Infezioni batteriche  Antibiotici   La somministrazione di μg -globuline a scopo preventivo non è efficace (a meno che il tasso dell’immunoglobulina monoclonale sia basso)  Grave insufficienza renale  (vedi cap 53)

Nel 30-50% dei pazienti non si ottiene risposta e la sopravvivenza è inferiore a 6 mesi. Nei casi in cui si ottiene remissione questa dura 2-4 anni. La seconda recidiva è di solito fatale. Una volta ottenuta risposta i risultati sono uguali sia continuando sia sospendendo la terapia. Non c’è indicazione al trattamento delle gammapatie monoclonali con livelli di IgM < 3 g/1, di plasmacellule nel midollo < 5%, senza anemia, né lesioni osteolitiche né ipoalbuminemia, non eccessive IgM nelle urine e non progressione evidente. Alcuni Autori non trattano neanche i casi con IgM > 3 g/L e Plasmacellule nel midollo > 10% quando non presente anemia, né insufficienza renale né lesioni scheletriche. Questi pazienti vengono rivalutati dopo 3-6 mesi. Alcuni pazienti sono stati seguiti anche per 15 anni prima di aver richiesto terapia. Le lesioni ossee s­ olitarie vengono trattate con la radioterapia, con una sopravvivenza a 10 anni del 50% e liberi da malattia 25%. Tab. 50.9.3 Valutazione dell’efficacia della chemioterapia e Classificazione della risposta al trattamento o progressione del mieloma  Risposta completa: componente monoclonale non rilevabile e scomparsa di plasmocitomi dei tessuti e <5% di plasmocitoma nel midollo  Risposta parziale ottimale: riduzione di più del 90% della componente monoclonale o di entità tale da non essere misurabile  Risposta parziale: riduzione di più del 50% della componente monoclonale  Non mutazioni o malattia stabile: non criteri di risposta o progressione  Progressione di malattia: incremento di circa il 25% della componente monoclonale, sviluppo di lesioni ossee o plasmocitomi o ipercalcemia  Risposta: Riduzione della massa neoplastica superiore o uguale al 75% del valore iniziale: riduzione del 75% della produzione della componente M sierica o riduzione del 90% dell’escrezione urinaria giornaliera di proteina di Bence Jones (a livelli < 0,2 g/24h)  Miglioramento:Riduzione della massa neoplastica tra il 50 e il 75% del valore iniziale.  Risultato nullo: Riduzione della massa neoplastica inferiore al 50% del valore iniziale o espansione della stessa dopo almeno 3 cicli di terapia Le risposte proteiche devono essere mantenute per almeno 4 settimane con calcemia normale, albuminemia di circa 3 g/dL, assenza di progressione delle lesioni scheletriche.

514

50. Mielolinfopatie neoplastiche

10. POLICITEMIA VERA I casi non trattati hanno una sopravvivenza media inferiore a 18 mesi, ma è facilmente trattabile con sopravvivenze quasi normali. L’incidenza è di 2-3 casi/100.00/anno. Il trattamento è richiesto solo se la sintomatologia è importante ed è necessario un lungo follow up per la gestione della terapia e per monitorizzare i segni di progressione alla fase mielofibrotica; tale evenienza si osserva in una percentuale variabile dal 6% al 15% in 15 anni (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). La causa più frequente di morte è l’occlusione arteriosa da trombosi. Scopi della terapia: ridurre i rischi di trombosi, alleviare i sintomi, ridurre il rischio di progressione verso la metaplasia mieloide con mielofibrosi e verso la leucemia. Tab. 50.10.1      

Protocollo di trattamento (Kroll, Current Therapy, 2009)

Pazienti < 50 anni con policitemia lieve e pazienti con eritrocitosi pura: solo salassi associati ad Aspirina. Nei casi in cui fossero richiesti citostatici si impieghi l’Interferon. Pazienti fra 50-70 anni o con precedente evento trombotico: mielosoppressione Idrossiurea. Pazienti > 70 anni mielosoppressione con 32 P e Busulfano. Se c’è splenomegalia sintomatica: Idrossiurea. Paziente fra 60-70 anni con trombocitosi superiore a un milione/mm3 o che richiede frequenti salassi: 32 P nei più anziani e Idrossiurea nei più giovani. Aspirina a tutti se non controindicata.

Terapia sintomatica. I salassi associati ad Aspirina sono capisaldi della terapia perché efficienti, rapidi e sicuri: 450 mL/5-7 gg fino a ottenere un ematocrito di 4245 (50 nei pneumopatici), quindi mantenerlo < 45% nell’uomo e < 42% nella donna, perché riduce il rischio di trombosi. Associare una dieta povera di ferro. I controlli sono richiesti ogni 4-6 settimane. Si inizia con 2 salassi/settimana. Nei primi 3-5 anni di trattamento si può verificare un aumento di trombosi, mentre il rischio di trasformazione leucemica è dell’1-2%. Il valore delle piastrine potrà aumentare e andrà trattato mantenendolo nei giovani tra 400.000 e 1.000.000/mm3, nei pazienti > 50 anni e specialmente > 70 anni < 400.000/mm3. In caso di sanguinamenti gastrointestinali gravi associati ad Aspirina e a eccesso di piastrine è utile sospendere l’Aspirina e utilizzare una trombocitoaferesi che agisce rapidamente. L’eccesso di piastrine infatti, assorbendo il fattore di Von Willebrand plasmatico, causa una sindrome di Von Willebrand acquisita. Utili per il prurito la Paroxetina e gli antistaminici (vedi cap 14). Terapia elettiva  Fosforo radioattivo 32 P alle dosi di 2,3 mCi (millicurie)/m2. La dose può essere somministrata ev e non è ripetibile prima di 3 mesi. Utilizzato raramente e nei pazienti con un’aspettativa di vita <5-10 anni per l’alta frequenza di leucemie provocate (Kroll, Current Therapy, 2009).  Antiblastici (per la trattazione vedi cap 17). Le indicazioni alla terapia antiblastica sono: 1) pazienti non trattabili con solo salassi; 2) aumentato numero di flebotomie richieste (> 3-4/anno); 3) mieloproliferazione progressiva (leucocitosi, trombocitosi, splenomegalia); 4) aumentato rischio di trombosi. Busulfano usato raramente per rischio di trasformazione leucemica (Kroll, Current Therapy, 2009); si consiglia di limitarne l’uso a pazienti >65 anni (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). L’Idrossiurea, dosaggio abituale: 0,5-1 g/die, è il trattamento di prima linea nei pazienti >60 anni. Alle dosi di 15 mg (casi più gravi 30 mg/Kg/die) ottiene risposta in 2-3 settimane e sembra possedere minore effetto leucemogeno, sebbene tale effetto sia considerato controverso (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Indicata anche in caso di controindicazioni ai salassi. Se si sospende si hanno recidive in 7-10 gg. Il Pipobromano con efficacia analoga all’Idrossiurea. La terapia mielosoppressiva è limitata alle manifestazioni proliferative diverse dalla eritrocitemia e soltanto quando diventano sintomatiche. È più attiva sulle piastrine (80% dei casi) e i globuli bianchi che sui globuli rossi, necessari quindi talvolta salassi supplementari. È necessaria una terapia cronica, magari prima con somministrazioni quotidiane e poi a giorni alterni, altrimenti

50. Mielolinfopatie neoplastiche

515

in 2 settimane si torna ai valori di partenza. Anagrelide Xagrid 0,5-1mg/2-4 volte die per os in alternativa all’idrossiurea (Kroll, Current Therapy, 2009) nelle trombocitosi sintomatiche. Il farmaco non altera l’eritropoiesi ma riduce le piastrine ed è dotato, ad alti dosaggi, anche di azione antiaggregante, riducendo il rischio di trombosi senza rischio di trasformazione leucemica. Effetti collaterali: palpitazioni, ritenzione idrica, cefalea, debolezza, riducibili se s’inizia con dosaggi bassi. Controindicazioni: anziani e cardiopatici. Ottiene effetto in 2-4 settimane. L’utilizzo di inibitori di JAK-2 rappresenta una terapia emergente il cui ruolo è ancora da definire (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013).  Aspirina previene le trombosi ma non aggrava molto il rischio di emorragie (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Da utilizzare in tutti i pazienti tranne quando controindicata (Kroll, Current Therapy, 2009). Molto utile nei casi con dolori da Eritromelalgia. Dosaggio 100 mg/die.  Interferon α2b (vedi cap 64 par 1). Si somministra sc, è costoso, ha importanti effetti collaterali, indicato nei casi che non tollerano l’Idrossiurea, in gravidanza o soggetti troppo giovani per essere trattati con il fosforo radioattivo. Dosaggio: 3 Mil. 3 volte/sett. È efficace nel 75% dei casi, agisce anche sulle piastrine e leucociti, riduce, nel primo anno di trattamento, del 50% il rischio di trombosi profonde. Risposte complete si hanno dopo 6-12 mesi. Non è stato riscontrato un aumento di trasformazioni leucemiche. Per gli effetti collaterali non è tollerato dal 20% dei pazienti. Approvato dal FDA per il trattamento di adulti il Ropeginterferone alfa-2b Besremi SC 500 mcg/mL (Drugs@FDA 2021). Dose iniziale: 100 mcg/15 gg e aumentare la dose di 50 mcg ogni 2 settimane fino a un massimo di 500 mcg (Drugs@FDA 2021).  Irradiazione splenica può essere di sollievo in caso di splenomegalia massiva. La Splenectomia (indicata se la policitemia è complicata da mielofibrosi o c’è ipersplenismo, è controindicata in caso di trombocitemia) è gravata da un’alta morbilità e mortalità.  Trapianto di midollo o di cellule staminali nei casi refrattari, come i pazienti con metaplasia mieloide postpolicitemica e mielofibrosi.

11. MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM Plasmaferesi in caso di grave iperviscosità con stupor o coma. Chemioterapia con Clorambucil, Ciclofosfamide, Fludarabina e Cladribina. Approvato dalla FDA il trattamento con Ibrutinib, 420 mg/die per os, con evidenza di miglioramento rispetto alle terapie disponibili. Effetti collaterali: trombocitopenia, neutropenia, anemia, dolori muscoloscheletrici, infezioni vie respiratorie, nausea, diarrea, rash cutaneo. Zanubrutinib Brukinsa approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti adulti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente o un trattamento di prima linea per pazienti inadatti alla chemio-immunoterapia (EMA.europa.eu 2022).  Anticorpi monoclonali tipo Rituximab sono promettenti  Trapianto autologo di cellule staminali può giocare un ruolo importante nei giovani con malattia aggressiva (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sopravvivenza media è 3-5 anni ma anche > 10 anni.  

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA E IPERFIBRINOLISI

51

Confronto fra la Coagulazione intravascolare disseminata (CID) e la Fibrinolisi primaria (quadro clinico): Tab. 51.0.1 CID

Iperfibrinolisi primaria Quadro clinico  sanguinamento

 shock  danno polmonare  marcata trombocitopenia  fibrinogenemia  attività fibrinolitica  test all’etanolo positivo

Quadro di laboratorio  piastrine normali  fibrinogenemia normale o diminuita  attività fibrinolitica aumentata  test all’etanolo negativo (Godal)

Coagulazione intravascolare disseminata

Non è una malattia a se stante ma è sempre secondaria a una patologia sottostante. Tab. 51.0.2 Conta piastrinica

Algoritmo diagnostico di CID (Levi, Current Therapy, 2008) >100x109/L = 0 <100x109/L = 1 <50x109/L = 2

Aumento dei prodotti di degradazione della fibrina o D-Dimero

normale = 0 aumento moderato = 2 aumento importante = 3

Aumento del tempo di protrombina

< 3sec = 0 3-6 s = 1 >6s=2

Livelli di fibrinogeno

> 1gr/L = 0 < 1 g/L = 1

se >5 compatibile con CID ripetere ogni 24h, <5 da ripetere ogni 24-48h

È caratterizzata da un disordine tromboemorragico sistemico associato a situazioni cliniche ben definite e a evidenze di laboratorio quali: 1) attivazione procoagulante (aumento del frammento protrombinico 1+2, aumento del fibrinopeptide A, del complesso trombina-antitrombina e del dimero D) 2) attivazione fibrinolitica (aumento del dimero D, dei frammenti di degradazione del fibrinogeno, della plasmina, del complesso plasminaantiplasmina e del monomero solubile della fibrina) 3) consumo di inibitori (riduzione dell’Antitrombina III, delle proteine C e S, del cofattore II dell’Eparina) 4) evidenza biochimica di danno terminale d’organo o insufficienza (aumento delle LDH, della creatinina, riduzione del pH e della PaO2). In molti casi il paziente presenta alterazione degli esami di laboratorio senza clinica di trombosi microvascolare o emorragie, il trattamento sarà, in questi casi, solo di supporto e di rimozione delle cause. Terapia: Prima di iniziare ogni forma di trattamento accertarsi con la massima sicurezza della diagnosi (progressiva diminuzione del fibrinogeno, delle piastrine, dei fattori della coagulazione, in particolare il V e l’VIII e dei globuli bianchi, test all’etanolo positivo) e attivare una terapia causale è di primaria importanza. La terapia dello shock (vedi cap 28), dell’acidosi (vedi cap 23), dell’anemia, dell’anossia rappresentano

518

51. Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi

il cardine del trattamento, dato che, finché non vengono risolti, rappresentano uno stimolo al perpetuarsi della coagulazione intravascolare. Tab. 51.0.3             Cause  Shock, ipossia, ischemia e acidosi  Reazioni post-trasfusionali  Infezioni (sepsi da Gram negativi, meningo-  Morso di serpente coccemie, febbre delle montagne rocciose ecc)  Anafilassi  Complicanze ostetriche  Traumi, ustioni, veleni, necrosi tis Malattie neonatali (es sindrome uremica sutale emolitica)  Aneurismi  Dopo interventi chirurgici (in particolare  Trasfusioni massive dopo circolazioni extracorporee, interventi  Tumori sul polmone, utero, prostata)  Eparina (vedi cap 10) utile il suo impiego profilattico, ad esempio in caso di aborto settico, ma controverso in terapia (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), non ci sono studi controllati che ne dimostrino l’utilità. Nel caso venga impiegata, si somministrino prima dei fattori della coagulazione, a piccole dosi, 15-25 U/Kg/h mantenendo un livello ematico di 0,4-0,7 U/mL. Impiegabili anche le eparine a basso peso molecolare. L’efficacia clinica non è certa come in laboratorio, il suo impiego va quindi limitato a quei casi che si deteriorano nonostante le altre terapie e non sono associati a emorragie tipo distacco placentare. Secondo alcuni il suo impiego va limitato ai casi di CID massiva o associata a scompenso cardiaco o insufficienza epatica grave o tromboembolismo o necrosi del derma. Se i livelli di Antitrombina III sono ridotti, l’Eparina non risulta efficace. Il plasma fresco può essere impiegato per aumentare i livelli di Antitrombina III.  Derivati ematici. I globuli rossi, i concentrati piastrinici e i volumi expander non contenenti fattori della coagulazione sono sicuri, mentre i prodotti contenenti fattori della coagulazione o Fibrinogeno possono aggravare le trombosi o le emorragie. ­Piastrine in caso di sanguinamenti e se la conta è < 50x109/L, dose: 5-10 unità/24h. Il Plasma fresco 10-15 mL/ Kg aumenta del 10-15% la concentrazione dei fattori della coagulazione. In caso di sanguinamenti o procedure invasive e se il PT e/o il PTT è allungato, dose: 4-6 unità/24h.  Antitrombina III Kybernin f ev 500-1000 U, caratterizzata da una breve emivita, inibisce la coagulazione bloccando la trombina e i fattori IXa, Xa e XIa. Questa inibizione viene accelerata dall’Eparan solfato prodotto dall’endotelio o dalla somministrazione di Eparina. Viene impiegata se non c’è risposta alle precedenti terapie o quando i livelli sono < 20-30%. Il suo impiego alle dosi di 7500 U/24h è promettente ma vanno ancora chiarite le indicazioni e non è ancora chiaro chi ne può beneficiare.

Dosaggio = incremento desiderato × 0,6 × Kg di peso corporeo Promettenti:  La Proteina C da plasma umano Ceprotin f 500-1000 U. Dosaggio: 60-80 U/Kg in modo da raggiungere un’attività della proteina C del 100% che poi va mantenuta > 25%. La proteina C inibisce la coagulazione e aumenta la fibrinolisi, in vitro inibisce la sintesi del fattore di necrosi tumorale. Molto utile se la CID è associata a sepsi, da investigare se è associata ad altre cause (Brown, Current Therapy 2006).  L’impiego degli inibitori delle proteasi, tipo Aprotinina, Gabexate e Nafamostat, richiede ulteriori studi dato che i miglioramenti sembrano riguardare i dati di laboratorio più che quelli clinici. A seguito della CID si potrà instaurare un quadro di Coagulopatia da consumo e/o di Iperfibrinolisi. È questa la fase in cui più frequentemente il medico si accorge dello stato morboso. In tale fase dosaggi ripetuti del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione 

51. Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi

519

non mostreranno più una progressiva diminuzione della loro concentrazione ematica. L’Iperfibrinolisi può essere anche primitiva (in caso di epatopatie, carcinoma prostatico ecc). Plasma fresco congelato 10-20 mL/Kg, piastrine (1U/10Kg) (se < 30.000/mm3) e prodotti della coagulazione per i pazienti che sanguinano o con un PT >18 s. Eparina per quelli che non sanguinano con o senza tromboembolie venose. Le piastrine devono aumentare di 5.000-10.000 per ogni unità trasfusa e il Fibrinogeno di 6-8 mg/dL per ogni unità di Crioprecipitato, che contiene 250 mg di Fibrinogeno/U e che viene somministrato alle dosi di 1 U/10 Kg, utile soprattutto quando il Fibrinogeno <100mg/100 mL (Brown, Current Therapy 2006). Se tali aumenti non si verificano interrompere la somministrazione e riprendere dopo aver somministrato 500-800 U/h di eparina. Non sembra valido, specie per i prodotti più recenti, il detto che la somministrazione dei fattori della coagulazione corrisponda a “mettere legna sul fuoco”. Il Crioprecipitato viene impiegato solo in casi molto selezionati per il rischio di trombosi con danni agli organi. Gli antifibrinolitici sono controindicati nella maggior parte dei casi, fa eccezione la coagulopatia associata alla leucemia promielocitica acuta (Brown, Current Therapy 2006).

Microangiopatie trombotiche

Comprendono la Porpora trombotica trombocitopenica (vedi cap 49 par 1), la Sindrome uremica emolitica (vedi cap 49 par 1), l’Ipertensione severa maligna, l’Anemia emolitica microangiopatica indotta da chemioterapia e la Sindrome di HELLP (vedi cap 86 par 12). La terapia è sia di supporto sia della causa sottostante, tranne i casi dove è prevista una terapia specifica (Levi, Current Therapy, 2008).

Coagulopatia da consumo

Sangue fresco e suoi derivati: Fibrinogeno (se < 0,5 g/L), fattori della coagulazione, piastrine (se < 10.000/mm3 fino a riportarle > 50.000/mm3), plasma fresco congelato, iniziando con 10-20 mL/Kg, ecc (vedi cap 11), da somministrare solo in caso di emorragie. 1 U di Crioprecipitato aumenta il Fibrinogeno di 6-8 mg/dL. Occorre dimostrare un aumento di 5.000-10.000 piastrine per ogni unità trasfusa e un aumento del Fibrinogeno proporzionale a quello somministrato, altrimenti è preferibile sospendere e somministrare Eparina. Non andrebbero impiegati i concentrati del complesso protrombinico (vedi cap 11) perché, potendo contenere degli attivatori, potrebbero aggravare il quadro.



Iperfibrinolisi

Eparina abitualmente controindicata. Antifibrinolitici Accertarsi che la CID sia stata interrotta perché controindica il trattamento, dato che determina un’aumentata precipitazione di fibrina nel micro e nel macrocircolo con trombosi disseminata fatale.  Acido ε -aminocaproico (non in commercio in Italia dal 2001) Caprolisin (vedi cap 11) 1 g ev lentamente ogni h per 24h o finché l’emorragia è controllata (Bick, Current Therapy 2003).  Acido tranexamico Ugurol (vedi cap 11) 1 g ev in 1h seguito da 10 mg/Kg ogni 8h.  

52

GLOMERULOPATIE

Rappresentano la terza causa di insufficienza renale. Possono essere caratterizzate prevalentemente in senso nefritico (ematuria, proteinuria < 3 g/24h, con emazie dismorfiche e cellule a castone ecc) o nefrosico (proteinuria > 3 g/24h, lipiduria, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia, ematuria ecc) o entrambi. In questo gruppo vengono comprese una grande varietà di forme cliniche che si differenziano per l’eziologia, il quadro anatomopatologico, la prognosi e il trattamento; importanti quindi i dati della biopsia renale. Tab. 52.0.1

Tendenza delle Glomerulopatie a manifestare caratteristiche nefritiche o nefrosiche (Kshirsagar, Current Therapy 2005)

Glomerulopatia

Sindrome nefritica

Rapidamente progressiva Da Ig-A Lupus Postinfettiva-proliferativa diffusa Membranoproliferativa Proliferativa mesangiale Focale-segmentale Catene leggere Membranosa Diabetica Lesioni minime

Sindrome nefrosica

++++ ++++ ++++ ++++ ++ ++ ++ + + + -

+ + + + +++ +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++

Di fondamentale importanza una terapia nefroprotettiva associata alla terapia specifica delle varie glomerulopatie (vedi cap 54). Tab. 52.0.2         Indicazioni alla biopsia renale 1)

  



Proteinuria superiore a 3 g/24h Proteinuria di 1-2 g/24h in pazienti con professione a rischio Proteinuria associata a ematuria, ipertensione e/o alterazione della funzionalità renale Proteinuria in pazienti con sospetta malattia sistemica.

2) Nefrite acuta con persistenti alterazioni urinarie. 3) Nei casi in cui si voglia intraprendere una terapia cortisonica o immunosoppressiva (eccetto, forse, nei bambini con tipica glomerulonefrite a lesioni minime). 4) Nei casi in cui sia presente una malattia renale con decorso atipico. 5) Alterazione della funzionalità renale in presenza di reni di normale volume.

1. ALTERAZIONI URINARIE PERSISTENTI CON SCARSA O NESSUNA SINTOMATOLOGIA Ematuria asintomatica: rappresenta la causa più frequente di glomerulopatie primitive. L’ematuria è senza dolori e dura pochi giorni. Si riteneva fosse una forma benigna ma nel 20-25% dei casi va in insufficienza renale. Sono stati proposti vari trattamenti (fenitoina, tetracicline, Dapsone, dieta povera di glutine o ricca di oli di pesce ecc) ma nessuno si è dimostrato efficace. I cortisonici possono essere utili in caso di grave proteinuria ma la loro utilità a lungo termine è incerta.  Proteinuria asintomatica: forma abitualmente benigna, anche se il 20-30% va in insufficienza renale in 20 anni. Fattori di rischio: maschi, 

522

52. Glomerulopatie

età > 50 anni, ipertensione, proteinuria > 1,5 g/die, glomerulosclerosi. La terapia ottiene risultati contrastanti.

2. SINDROME NEFRITICA ACUTA

L’esempio più caratteristico ci è offerto dalla glomerulonefrite acuta post-streptococcica. Altre eziologie: endocardite, shunt ventricologiugulari (per idrocefalo) ecc. Per quanto riguarda la prognosi ricordo che si verifica guarigione senza danni irreversibili nel 95% dei bambini e nel 50-70% degli adulti. L’ematuria di solito scompare in 6 mesi ma nel 15% permane una lieve proteinuria per 3 anni e nel 2% per 10 anni. Tab. 52.2.1 Indicazioni per una biopsia renale in caso di sindrome nefritica acuta   Presentazione atipica     Evoluzione atipica Mancanza del «periodo latente» Contrazione della diuresi oltre le 2 setNormalità del C3 timane Oligoanuria protratta (oltre le 48 ore) Difetto funzionale oltre le 2 settimane Accrescimento in precedenza ritardato Ipertensione oltre le 3-4 settimane Presenza di sindrome nefrosica Macroema­turia oltre le 4 settimane Grave compro­missione funzionale C3 anormale oltre le 6-8 settimane Età inferiore ai 2 anni e superiore ai 12 Proteinuria persistente oltre i 6 mesi Anamnesi precedente di ne­fropatia Familiarità per nefro­patia

Non esiste una terapia specifica e nei casi non complicati ci si limita a una terapia sintomatica, antibiotica se è presente ancora un’infezione, di prevenzione dell’ipertensione e iperidratazione.  Riposo importante e spesso sottovalutato. Il paziente dovrà rimanere a letto, in ambiente confortevole, per tutta la fase acuta della malattia, finché è presente ipertensione o congestione cardiaca o iperazotemia o importante ematuria o proteinuria. Superata la fase acuta, il paziente potrà tornare lentamente a un’attività pressoché normale, anche se è presente microematuria e/o lieve proteinuria, che a volte persistono per mesi. Gli strapazzi e gli sforzi eccessivi, come anche le esposizioni al freddo, andranno comunque evitati almeno nei primi 3-6 mesi dopo la fase acuta.  Dieta: apporto idrico limitato ed in rapporto alla diuresi, restrizione rigida del sale (1-2 g/die) specialmente nelle fasi acute di formazione degli edemi o dell’instaurarsi di uno stato ipertensivo. Il latte è assolutamente controindicato. Consigliate 0,2-0,3 g/Kg/die di proteine per 7-10 gg, quindi 0,5 g/Kg, più le perdite urinarie se non c’è iperazotemia. Zuccheri in quantità tale da assicurare un adeguato apporto calorico, diminuire il catabolismo proteico.  Antibiotici (vedi cap 19) allo scopo di eliminare eventuali foci di streptococchi β-emolitici: Penicillina G 500.000 U.I./3h im; se c’è ipersensibilità, Eritromicina 500 mg/8h per 10 gg. Probabilmente non cambia il decorso della malattia. Per quanto riguarda l’impiego profilattico, per mesi dopo un episodio acuto, non ne è stata dimostrata l’efficacia.  Diuretici (vedi cap 9) in caso di edema. I tiazidici sono sconsigliabili perché diminuiscono il filtrato glomerulare; preferibili la Furosemide o il Metolazone che non determinano diminuzione del filtrato glomerulare.  Cortisonici (vedi cap 13) non sono generalmente efficaci e sono dotati di effetto sodioritentivo, ipercatabolico e ipertensivo. Vengono riservati a casi selezionati e come “Pulse therapy” (vedi par 3).  Immunosoppressori (vedi cap 13) non viene loro riconosciuta alcuna utilità e sono molto tossici.  L’Eparina e gli Antiaggreganti non sono di nessuna utilità.

523

52. Glomerulopatie

Complicanze

Scompenso cardiaco: oltre al riposo e alla restrizione sodica si potranno impiegare diuretici ed eventualmente digitale (ma solo se c’è indicazione e in rapporto alla funzionalità renale, vedi capp 8-9-32).  Anemia: necessità di trattamento solo se sintomatica. Se possibile è bene usare i globuli rossi lavati e concentrati. Un ematocrito superiore a 30 non richiede terapia.  Ipertensione: spesso si risolve con il semplice riposo a letto e dieta iposodica. Nei casi che non si risolvono vedi cap 54. Gli ACE-inibitori sono di prima scelta. Per la trattazione dei farmaci antipertensivi e delle crisi ipertensive in corso di glomerulonefrite vedi cap 32.  Insufficienza renale acuta: per questa complicanza vedi cap 53.  Alterazioni elettrolitiche: iperpotassiemia, ipocalcemia. (vedi cap 22).  Infezioni: andranno prontamente trattate con antibioticoterapia mirata su esami colturali (vedi cap 19). 

3. GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

Rappresenta il 2-4% di tutte le glomerulonefriti. Ricerca e terapia delle cause, es malattia da immunocomplessi, infezioni, malattie multisistemiche, tumori ecc. Il 90% in 6 mesi va in insufficienza renale senza terapia contro il 30% in un anno con la terapia. “Pulse therapy”: Metilprednisolone ev 1 g/die (in 20-30 min) per 3-5 gg, seguito da 2 mg/Kg/2 gg di Prednisone per os per 1-2 mesi e quindi 1,75 mg/Kg per un mese seguiti da 1,5 mg/Kg per 3 mesi e infine 1,25 mg/Kg per 6 mesi. I risultati sono contrastanti ma migliori nelle forme non immuni. Particolarmente utile se vi sono complessi anticorpo-complemento nelle membrane basali. Altri protocolli prevedono l’impiego di cortisonici associati a Immunosoppressori (vedi cap 17) tipo Ciclofosfamide 0,75-1,25 g/m2/mese per 6 massimo 12 mesi. Il Clorambucil per os (0,15-0,20 mg/Kg/die) e la Ciclofosfamide sono più efficaci nel controllo iniziale mentre l’Azatioprina (1-2 mg/Kg/die) è più utile in terapia cronica. I risultati sono migliori se la terapia viene iniziata con valori di creatinina < 6-7 mg/dL. Forse utile il Micofenolato mofetil nei casi refrattari alle dosi di 0,5-2 g/die, impiegabile sia nell’indurre che nel mantenere le remissioni. Come detto, l’efficacia di questi trattamenti è molto scarsa. Se non si ottiene risposta in 8-10 settimane è preferibile sospendere tutto. In alcuni casi (es Sindrome di Goodpasture) si può ottenere un notevole beneficio con l’impiego della Plasmaferesi (2-4 L/ die per 3-5 gg consecutivi poi 3-4 volte/sett) associata a citostatici per 60 gg e cortisonici per 60 gg a dosaggi pieni, quindi progressiva riduzione. Nei pazienti che non rispondono alla terapia o ad alto rischio di infezioni o che non sembrano poter sopportare le infezioni è indicato il semplice trattamento conservativo con dialisi.

4. SINDROME NEFROSICA

Possiamo distinguere una terapia sintomatica e una patogenetica, ma siamo ancora lontani da una terapia ottimale. 1) Terapia nefroprotettiva (vedi cap 54). Antipertensivi quali gli ACE-inibitori e gli ARB, soli o associati tra loro, dotati anche di effetto antiproteinurico indipendente da quello ipotensivo, possono ritardare la progressione. Utili anche i calcioantagonisti ma possono aggravare l’edema. Evitare Minoxidil e Idralazina che aggravano l’edema. 2) Terapia sintomatica  Riposo a letto, specie se presenti edema o infezioni.  Dieta iperproteica, aumenta la proteinuria e riduce la sintesi epatica con bilancio negativo. Preferibile 0,8 g/Kg di proteine + 1 g per ogni grammo perso con le urine a meno che la proteinuria non sia > 10 g/die.

524

52. Glomerulopatie

Proteine ad alto valore biologico, preferibilmente di origine animale, 25-50 cal/Kg/die. Restrizione sodica (anche se spesso una dieta ricca di proteine rende impossibile una severa restrizione sodica) 2-2,5 g/die. Non occorrono restrizioni del potassio. Non eccedere con i carboidrati che possono aumentare la trigliceridemia. Per quanto riguarda i grassi mantenere un alto rapporto tra acidi grassi insaturi e saturi. Restrizione del colesterolo sotto 300 mg/die. Evitare abusi di alcool.  Diuretici (vedi cap 9). Finché la filtrazione glomerulare non si dimezza, l’Idroclorotiazide ottiene buoni risultati, nel caso di ulteriore diminuzione della filtrazione si ricorrerà alla Furosemide e al Metolazone, la loro efficacia è ridotta probabilmente per il legame con l’Albumina che ne riduce l’effetto a livello dell’ansa di Henle. Lo Spironolattone non andrebbe somministrato se il filtrato renale è inferiore a 25 mL/min o c’è iperpotassiemia o creatininemia > 2 mg/100 mL. Il loro impiego può risultare pericoloso se coesiste ipoalbuminemia perché possono ridurre ulteriormente la volemia, ridurre la perfusione renale, aumentare la tendenza trombotica e accentuare i crampi muscolari.  Albumina. Se c’è edema imponente può favorire il riassorbimento e la diuresi, ma occorre cautela per non provocare uno scompenso c­ ardiaco. Azione limitata nel tempo (24-48h). 25 grammi di Albumina diluiti in 100 mL hanno una pressione colloidosmotica equivalente a 500 mL di plasma. Va somministrata lentamente per il pericolo di edema polmonare acuto.  Antidislipidemici (vedi cap 69). Innanzi tutto trattare l’ipoprotidemia. L’Atorvastatina sembra di prima scelta. Se non si ottiene risposta in 8-10 settimane è preferibile sospendere tutto. L’Ezetimibe è utile nei casi resistenti o quando le statine non solo tollerate. Tab. 52.4.1         Sindromi nefrosiche Lesionia minime Maschi Ipertensione I.R. (Creatinina > 1,3) Ematuria micro Riduzione del complemento

50% 25% 25% 25% 0%

Membra- Membranonosa proliferativa 60% 30% 20% 30% 0%

50% 40% 70% 90% 50%

Focale

Altro

60% 40% 50% 40% 0%

60% 65% 50% 75% 0%

 Anticoagulanti. Il paziente con Albuminemia < 2 g/dL ha uno stato ipercoagulativo. La perdita renale dei fattori anticoagulanti tipo l’Antitrombina III e Proteine S e C determina, anch’essa, un’attivazione piastrinica e uno stato ipercoagulativo con rischio di trombosi della vena renale (specie nelle glomerulonefriti membranose).  FANS. Riducono la proteinuria più di quanto prevedibile con la riduzione del filtrato glomerulare ma, per gli effetti collaterali, non sono indicati. Se il paziente è in terapia con FANS sospendere e attendere 2 settimane.  Nefrectomia nei casi resistenti.

Sindromi nefrosiche secondarie

Di grande importanza è il trattamento dell’agente causale, es infezioni, diabete, lupus, agenti tossici ecc. La terapia per le forme secondarie a Lupus è in funzione del quadro istologico (membranosa, focale, ecc vedi par prec). Utile la Ciclofosfamide che aumenta la sopravvivenza ma è tossica. Il Micofenolato 1 g/die aumentabile a 3 g/die (vedi cap 13), per la terapia di induzione, sarebbe più efficace e tollerato della Ciclofosfamide ev 0,5 mg/ m2 aumentabile a 1 g/m2. I cortisonici hanno un’efficacia incostante nelle varie forme e probabilmente sono controindicati in alcune, ad esempio in quelle secondarie a diabete, ipertensione grave, infezioni o tumori. Per i casi più impegnati di Sindrome di Goodpasture (vedi par 3) e nelle forme refrattarie alla terapia è preferibile l’emodialisi e il trapianto renale, che dovrà essere eseguito dopo alcuni mesi durante i quali si provvederà a una riduzione degli anticorpi.

525

52. Glomerulopatie Tab. 52.4.2        Sindromi nefrosiche secondarie     

Diabetica  Amiloidosica  Vascolare  Tossica Gottosa 

Goodpasture Ipercalcemica Associata a neoplasie o sclerodermia o cistinosi Gravidica

5. GLOMERULONEFRITE CRONICA PROGRESSIVA Ne esistono varie forme (focale, membranosa, membranoproliferativa ecc), la terapia delle riacutizzazioni è quella descritta nella sindrome nefritica acuta e quella di mantenimento consta essenzialmente di tre punti:  misure igienico-dietetiche (vedi cap 54)  terapia sintomatica in caso di scompenso, ipertensione ecc  terapia patogenetica: (vedi par 5) non è ancora chiara l’efficacia dei cortisonici, gli immunosoppressori, gli anticoagulanti e gli antiaggreganti  è spesso presente una sindrome nefrosica. Il 15% in 5 anni e il 20% in 10 va in insufficienza renale cronica.

6. TERAPIA PATOGENETICA Sindrome nefrosica a lesioni glomerulari minime

È responsabile del 90% delle forme nei bambini e del 15% negli adulti. Nella maggioranza dei casi è idiopatica ma può essere anche secondaria a neoplasie ematologiche, sifilide o farmaci antinfiammatori. È la varietà più benigna delle primitive, specie nei bambini, dove il 95% risponde ai Cortisonici in 4 settimane. Abitualmente si inizia con 60 mg/m2 /die per 4 sett, poi 40 mg/die per 4 sett, quindi ulteriore e progressiva riduzione in casi di remissione (proteinuria < 500 mg/die). La terapia va continuata per almeno 3 mesi. Negli adulti dove la percentuale di risposta è più bassa (75%), più lenta e la percentuale di recidive è maggiore, i Cortisonici vengono impiegati per periodi più lunghi (1 mg/Kg per 16 sett) . Se dopo un mese non c’è stata risposta è indicata una biopsia. Dosaggi più elevati per periodi di tempo inferiori sono meno efficaci. Il 33% guarisce, il 33% presenta recidive occasionali e il resto presenta recidive frequenti o cortisone-dipendenza. In 2-3 anni si ha il 50% di remissioni spontanee, ma questo non deve far pensare che la terapia non sia utile per prevenire le complicanze. In caso di recidive riprendere i cortisonici. In caso di mancata risposta dopo 3-4 mesi ai cortisonici o cortisone-dipendenza o frequenti recidive (> 2/6 mesi o > 4 /anno) si potrà ricorrere o associare la Ciclofosfamide (1-1,5 mg/Kg/ die) (vedi cap 13) per un massimo di 8-12 settimane. Si ha risposta positiva nell’80% dei casi ma dopo 30 mesi dal trattamento rimangono in remissione il 65% dei sensibili al cortisone e il 30% dei resistenti. Nei casi che non rispondono è preferibile sospendere e fare solo la terapia sintomatica. Se per 3-4 anni non si hanno recidive c’è il 95% di possibilità di non averne più. La biopsia renale è indicata in ogni momento che la malattia diventa refrattaria alla terapia o ci sono 3 recidive in un anno. Nei casi refrattari al cortisone e agli alchilanti può risultare utile la Ciclosporina (vedi cap 13) 1,5-2 mg/Kg/12h (mantenendo un livello di ciclosporinemia di circa 100-175 ng/ mL) con remissioni complete nel 50% dei casi finché viene continuata la terapia (vedi cap 13). Se non si ottiene risposta in 4 mesi si può sospendere. È nefrotossica, quindi da impiegare in casi selezionati che non rispondono ai cortisonici e ad altri immunosoppressori. Proposto, in casi selezionati, anche l’impiego del Tacrolimus (vedi cap 13).

Membranosa

Rappresenta la seconda causa di sindrome nefrosica non diabetica. È una forma rara nei bambini 7%, ma molto frequente negli adulti, rappresenta il 30-35% delle sindromi nefrosiche idiopatiche dell’adulto. Può essere idiopatica o secondaria (13%) es farmaci (sali d’oro, FANS, Penicillamina,

526

52. Glomerulopatie

Tab. 52.6.1 lesione primaria

presentazione

Malattia da lesioni minime

S. Nefrosica

Gn membranosa

S. Nefrosica ispessimen- IgG ± C3 to parete capillare

GN membrano proliferativa tipo 1

S. Nefrosica mesangiale IgG e M + C3 sottoendo- prednisone (40-50%) diminuzio- teliali S. Nefritica ne livelli C4 (10-30%), Proteinuria Asintomatica (20-40%)

50%

GN membrano proliferativa tipo 2

S. Nefrosica mesangiale C3, C4 (40-50%) normale, S. Nefritica no Ig (10-30%), Proteinuria Asintomatica (20-40%)

45%

proliferazione

Ig e C3

–

–

GN focale S. Nefrosica sclerosi e segmen- ± ipertensiotaria ne e riduzione della funzione renale

IgM + C3

E m a t u r i a mesangiale Ig M e G GN proliferativa asintomatica o IgA mesangiale ± proteinuria (40-70%), / da IgA S. nefrosica (2-30%), S. nefritica a-cuta (1020%) GN proliferativa diffusa

S. Nefritica diffusa

GN a semi- S. Nefritica varia lune tipo 1 S. Nefritica GN a semilune tipo 2

varia S. Nefritica

GN a semilune tipo 3

varia

depositi

–

terapia 1a scelta

terapia 2a scelta

probabilità di conservare la funzione renale

prednisone ciclosporina >95% o ciclofosfamide

sottoepite- ciclosporina micofenolato 70% liali

intramem- prednisone branosi

lipidici

prednisone ciclosporina 45-50%

mesangiali Ace inibitori e/o ARBs, ac grassi Omega 3, steroidi ± ciclofosfamide

80%

Ig varie e intramem- Autolimitan- Trattamento 80% te in 4-8 sett, dell’infeziobranosi C3 Terapia Ne- ne cronica froprotettiva IgG

IgG

No Ig

M e t i l - plasmaferesi, 80% lineari mem-brano- prednisolo- rituximab ne ± ciclosi fosfamide p l a s m a f e - 80% granulari membrano- Metilpredni- resi, solone rituximab si 80% no depositi Metilprednisolone + micofenociclofosfa- lato mide + azatioprina

Captopril), infezioni, epatiti C e B, collagenopatie, tumori, LES, endocrinopatie ecc. Il 10-15% dei pazienti > 50 anni ha una neoplasia. Un terzo dei casi rimane immodificato, un terzo va in remissione spontanea e un terzo, in 10 anni, in insufficienza renale. Senza terapia a 5 e 10 anni la sopravvivenza è del 90% e 70% rispettivamente. Per il suo decorso variabile e per la percentuale elevata di remissioni spontanee è difficile valutare l’efficacia dei cortisonici e degli immunosoppressori, che vengono quindi riservati ai casi con peggiore prognosi: maschi, > 50 anni, nei casi associati a sindrome nefrosica > 8 g/die per oltre 6 mesi, aumento della creatinina, ipertesi e/o con fibrosi interstiziale > 20% . I Cortisonici da soli risultano inefficaci ma se associati alla Ciclofosfamide ottengono risposta nel 50% dei casi. Prednisone 2 mg/Kg/2 gg per 4 massimo 8 sett, quindi lenta e progressiva riduzione in 4 sett. I dosaggi verranno di nuovo aumentati in caso di riacutizzazioni. A 5 anni il 25% è in remissione completa, il 20% in insufficienza

527

52. Glomerulopatie

renale cronica e il 55% presenta alterazioni della funzione renale. Nel 3040% si verifica trombosi della vena renale con embolie che richiedono una profilassi dicumarolica (vedi sopra). Alcuni propongono la “Pulse therapy” (vedi par 3), altri suggeriscono un mese di terapia cortisonica alternato a un mese di Clorambucil (0,2 mg/Kg/die) per un totale di 6 mesi o fino a remissione ottenuta. Nei casi refrattari o che non tollerano la Ciclofosfamide o il Clorambucil si può ricorrere alla Ciclosporina (vedi cap 13) 3,5 mg/Kg/ die per un anno con remissioni complete nel 33% dei casi. Le recidive sono frequenti. Promettente il Micofenolato alle dosi di 0,5-2 g/die per os (vedi cap 13) e il Rituximab (vedi cap 74). Tab. 52.6.2 Terapia individualizzata in base alla gravità della malattia (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005)  



proteinuria < 4 g / die. Il rischio di progressione è basso quindi ci si limita a una terapia nefroprotettiva (vedi sopra) proteinuria compresa tra 4 e 8 g/die con funzione renale normale. Si tratta di una forma a medio rischio e va trattata con Cortisonici, Clorambucil e Ciclofosfamide per 6 mesi riservando la Ciclosporina ai casi refrattari proteinuria > 8 g / die sono pazienti ad alto rischio da trattare, come prima scelta, con Ciclosporina

Nei casi con insufficienza renale cronica con creatininemia > 4 mg/100 mL i rischi della terapia non giustificano il trattamento. Questi pazienti sono ottimi candidati al trapianto.

Membranoproliferativa

Rappresenta il 7% delle sindromi nefrosiche dell’adulto e il 4% del bambino. Nelle secondarie (più frequenti) rimuovere o trattare le cause: epatiti B e C, endocarditi, drepanocitosi, neoplasie ematologiche. La sindrome nefrosica è presente nel 50% dei casi, gravati da una prognosi peggiore, il 50% è in dialisi dopo 5 anni. Vi è frequentemente associato uno stato ipertensivo. La prognosi è uguale negli adulti e nei bambini ed è peggiore rispetto alla precedente; il 50% va incontro all’insufficienza renale in 10-12 anni se associato a sindrome nefrosica, altrimenti in 15 anni. Vengono impiegati i Cortisonici a basse dosi a giorni alterni per 2-3 anni. Sotto studio la Ciclofosfamide, dubbia l’associazione Persantin e Aspirina. L’indicazione alla terapia antiaggregante è dovuta al fatto che in questa malattia si verifica un aumentato consumo di piastrine che può ulteriormente danneggiare i glomeruli. La terapia è più utile nel tipo I (deposito di C3, IgG e IgM lungo la parete dei capillari glomerulari e del mesangio e riduzione dei livelli di C4) che nel tipo II (deposito di C3, ma non di immunoglobuline, nella parete dei capillari periferici e del mesangio) che ha una peggiore prognosi. I risultati, anche se positivi a breve termine, non lo sono a lungo termine. Nei casi refrattari si sospenderà tutto e ci si limiterà alla sola terapia sintomatica nefroprotettiva (vedi cap 54) non essendosi dimostrata efficace l’associazione dicumarolici-immunosoppressori-antiaggreganti.

Focale e Segmentaria

Vengono colpiti alcuni glomeruli (focale) e parti del singolo glomerulo (segmentale) con sclerosi del polo vascolare. Rappresenta il 40% delle sindromi nefrosiche dell’adulto di razza bianca e il 60% della razza nera e il 20% del bambino. Come incidenza sta superando la forma membranosa ,divenendo la causa più frequente di sindrome nefrosica non diabetica. Può essere primitiva o secondaria a infezione da HIV o apnea notturna ostruttiva, obesità, uso di eroina, reflusso vescicale ecc. Nonostante l’apparenza benigna, la prognosi è piuttosto severa data la frequenza con cui evolve verso l’insufficienza renale e la resistenza ai cortisonici. Le remissioni spontanee sono rare ed è difficile da trattare. Se non trattata, il 30-60% va incontro a insufficienza renale entro 5 anni. I pazienti vanno in insufficienza renale in 6-8 anni, quelli con proteinuria massiva (> 14 g/die) in 2-3 anni. In assenza di controindicazioni e con filtrato superiore all’80% del teorico, in particolare in caso di

528

52. Glomerulopatie

peggioramento della funzione renale o di sindrome nefrosica importante, si somministrino dei Cortisonici per almeno 6 mesi, iniziando con 1 mg/Kg/ die per 8 settimane seguiti da dosi progressivamente ridotte. Nei bambini si somministra terapia empirica con Prednisone 60 mg/m2 die per os, per 4-6 settimane). I risultati sono positivi, il 25% ha una remissione totale in 3-4 mesi e il 25% una remissione parziale. Gli adulti hanno risultati peggiori rispetto ai bambini. Nei casi che hanno risposto, ma presentano recidiva entro 6 mesi dalla sospensione, è indicata la ripetizione del ciclo per 6 mesi. Se non c’è stata risposta entro 4-6 mesi ai cortisonici o questi sono controindicati è indicata la Ciclosporina (vedi cap 13) alle dosi di 3-5 mg/kg/die ripartita in 3 somministrazioni, per 4-6 mesi (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011), con risposte positive nel 50-75% dei casi. Alcuni Autori riportano una remissione persistente quando la Ciclosporina è continuata per almeno 12 mesi, prima di iniziare lo scalaggio Gli immunosoppressori (vedi cap 13) tipo Tacrolimus, Ciclofosfamide o Clorambucil ottengono risposta nel 50% dei casi e vengono considerati di terza scelta. Altri trattamenti utilizzati, quali agenti alchilanti, plasmaferesi e Rituximab, sembrano privi di efficacia (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Nei casi refrattari ci si limiterà alla Terapia nefroprotettiva (vedi cap 54). Gli ACE-inibitori possono ridurre la proteinuria ma possono anche aggravare l’insufficienza renale. Inoltre, è importante il corretto trattamento dell’ipertensione e della dislipidemia, che di solito accompagnano la sindrome nefrosica, poiché rappresentano fattori di rischio cardiovascolare.

Glomerulonefrite proliferativa mesangiale e Nefropatia da Ig A (morbo di Berger)

All’immunofluorescenza si osservano diversi quadri: depositi di IgM o IgG o di C3 nel mesangio, ma se prevalgono i depositi mesangiali di IgA accompagnati da C3 e fibrinogeno, ma non dalle frazioni precoci del complemento, la lesione viene classificata come nefropatia da IgA o Morbo di Berger. È una delle forme primitive più diffuse e rappresenta la glomerulopatia non diabetica più frequente. Può essere associata a cirrosi epatica, morbo celiaco ed infezioni da HIV e citomegalovirus. È una delle cause principali di insufficienza renale che si sviluppa nel 20-30% dei pazienti entro 10 anni e nel 30-50% entro 20 anni. Non è disponibile una terapia specifica efficace e nei casi a prognosi migliore (proteinuria < 1 g/die) è sufficiente la terapia nefroprotettiva (vedi cap 54) e un attento followup; in caso di proteinuria > 1 g/die la progressione può, forse, essere ritardata con i Cortisonici come “Pulse therapy” (vedi par 3) associati alla Ciclofosfamide e talvolta all’Azatioprina. Utili, forse, anche gli acidi grassi ω-3 insaturi 1,2-3,3 g/die per un effetto immunomodulante. Dubbi sull’utilità della Plasmaferesi, talvolta efficaci le Immunoglobuline ev per cicli di 9 mesi. In fase terminale può essere effettuato un trapianto renale con 30% di recidive.

Glomerulonefrite proliferativa diffusa

Si presenta con una sindrome nefritica acuta e la causa principale sono le infezioni. Di solito è autolimitante in 4-8 sett e necessita solo di terapia conservativa e nefroprotettiva. Verificare ed eventualmente curare la presenza di un’infezione sottostante. La prognosi è eccellente soprattutto nei bambini.

Glomerulonefrite a semilune

Classificata in 3 tipi, nel tipo 1 si possono trovare anticorpi antimembrana basale, il tipo 2 è di solito postinfettivo o associato al LES, il tipo 3 si può trovare associato a vasculiti sistemiche. Si manifesta con una sindrome nefritica acuta. Instaurare una terapia precoce è fondamentale per una buona prognosi. L’induzione è tramite Metilprednisolone 5-15 mg/Kg per 3gg e poi 1 mg/Kg/die, a cui si può associare, nei casi più gravi e nel tipo 3 ma non nel tipo 2, la Ciclofosfamide 1,5-2,5 mg/Kg/die. In caso di emorragia polmonare e positività agli anticorpi antimembrana basale utile la plasmaferesi. Alternative sono il Rituximab e il Micofenolato. Un mantenimento a lungo termine nei casi con anticorpi anti membrana basale non è di solito necessario, si può interrompere in 6-9 mesi.

53

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Viene distinta in pre-renale (30-60%), renale e post-renale (1-10%). Criteri per la diagnosi precoce: aumento di tre volte Aspetti Clinici 53.0.1 i normali valori della Creatininemia o aumento di 0,5 mg/dL in uno o più giorni, riduzione del filtrato renale a 0.3 ml/kg/h oppure anuria per almeno 24h (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). In pazienti ospedalizzati, in particolare post toraco-cardio chirurgici, anche piccoli incrementi (0,1-0,2 mg/dL) sono legati NHS a un aumento della mortalità a 30 gg. Ricordiamo che http://com4pub.com/ per oliguria si intende una diuresi < 400 mL/die e per qr/?id=358 anuria < 50 mL/die. Tab. 53.0.1

Schema insufficienza renale acuta (Weisbord, Current Therapy 2008). Na BUN/ urinario Creatinina (mEq/L)

altro

<20

<1%

Peso specifico >1,015 Urea urinaria cilindri ialini o normale <35%

10:1

>40

>2%

Peso specifico ≈ 1,010 Urea urinaria cilindri marroni, cellule >50% epiteliali

nefrite interstiziale acuta

>20

>1%

Ematuria e GB

glomerulonefrite acuta

<20

<1%

GR

necrosi tubulare acuta

ostruzione intratubulare sindrome vascolare acuta Post-Renale

Analisi urine

>20:1

 Pre-Renale  Renale

FENa

>20:1

eosinofilia

variabile variabile Proteinuria di BenceJones o Cristalluria

paraproteine monoclonali

>20

variabile Ematuria

aumento LDH e infarto renale

>20

variabile variabile

flusso urinario fluttuante

1. PREVENZIONE È sicuramente la più importante dato che la mortalità, nei casi che richiedono dialisi, è del 30-70% ed è cambiata poco negli ultimi 20 anni. Nel 75% dei casi è dovuta a necrosi tubulare acuta, trattare quindi le reazioni emolitiche (es post-trasfusionali, vedi cap 91 par 14), le ostruzioni ureterali, le disidratazioni in pazienti predisposti. Fare un uso oculato dei farmaci nefrotossici (antinfiammatori non steroidei, ACE-inibitori, aminoglicosidi, Cisplatino, Ciclosporina, Amfotericina, Tacrolimus, Aciclovir, Indinavir ecc) causa del 25-30% delle insufficienze renali acute. In caso di Rabdomiolisi consigliate idratazione, alcalinizzazione delle urine, correzione della sindrome compartimentale e mantenimento della diuresi >300 ml/h (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). Attenzione a idratare il paziente in caso di rabdomiolisi non traumatiche: dopo convulsioni, da cocaina, alcolismo, esercizi estremi, colpo di calore, infezioni con disordini metabolici ecc. Trattare le lisi tumorali (vedi cap 17 par 3). Evitare mezzi di contrasto non indispensabili (vedi par 4). Evitare gli stati ipotensivi e nel caso di ipotensioni prolungate, oltre il trattamento anti-shock, controllare la quantità delle urine mediante catetere vescicale; nel caso la diuresi scenda sotto 0,5 mL/ Kg/h, è indicato l’uso dei diuretici (vedi cap 9), in particolare Furosemide,

530

53. Insufficienza renale acuta

iniziando con 1 fiala (20 mg) ev, aumentando fino alle dosi di 1 mg/Kg /h in perfusione. Tali dosaggi possono trasformare una IRA precoce anurica in una forma poliurica più facilmente gestibile e forse con prognosi migliore. Secondo alcuni Autori i diuretici sono indicati solo se c’è sovraccarico idrico, tipo scompenso cardiaco ed epatopatie: non ci sarebbe infatti evidenza che l’impiego di Furosemide, Mannitolo e Dopamina a bassi dosaggi (es 3-5 μg /Kg/min) migliorino i risultati (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). La Dopamina (vedi cap 6 par 1) a “dose renale”, nonostante l’utilizzo diffuso, non ha mostrato aumento della sopravvivenza e quindi a oggi non ha un ruolo nell’insufficienza renale acuta così come il Fenoldopam (vedi cap 32). Neanche l’impiego di calcioantagonisti e del peptide natriuretico atriale ha dimostrato utilità. Nel caso si impieghi il Mannitolo iniziare con solo 30-50 mL e continuare l’infusione solo se si ottiene risposta, dato che la somministrazione infruttuosa di 250-500 mL sovraccarica il circolo e può provocare scompenso cardiaco. Praticare la dialisi extra-corporea, ancor prima che si instauri IRA, in caso di sindrome da schiacciamento, sindrome da rivascolarizzazione, rottura di aneurismi dell’aorta addominale (subito dopo l’intervento chirurgico riparatore), intossicazione da farmaci nefrotossici, avvelenamenti da metalli tipo mercurio e arsenico. Una formula utile nella diagnosi differenziale fra insufficienza renale acuta prerenale e renale è data dal calcolo dell’escrezione frazionata del sodio (FeNa): FeNa =

Na urinario x Creatinina sierica Na sierico x Creatinina urinaria

x 100

Il sodio è espresso in mEq/L e la creatinina in mg/100 mL. Se il valore del FeNa è < 1 la funzione tubulare è buona e il paziente è probabilmente disidratato, se è > 1 probabilmente si tratta di necrosi tubulare. Altri dati utili nella diagnosi sono riportati nella tabella seguente: Tab. 53.1.1 Cause Sedimento

Osm.

Urine PS

Na

Rapporto urine/plasma Osm. Urea Creat.

Disidratazione IRA

> 500 < 350

> 1020 < 1010

< 20 > 40

> 1,1 < 1,1

Neg. GR e cilind.

> 14 < 14

> 40 < 20

Nel primo caso andrà subito reintegrato il volume mancante; nel secondo caso, invece, una somministrazione di liquidi può portare edema polmonare. La mortalità per insufficienza renale acuta è del 50-70% nel paziente chirurgico, 20-50% in quello medico. La dialisi è richiesta nell’85% degli oligurici e nel 30% dei poliurici. In caso di assenza completa di funzionalità renale la Creatininemia aumenta di 1-2 mg/dL/die. Occorre ricordare che certi farmaci possono aumentare la Creatininemia indipendentemente dalla funzione renale, es la Cimetidina e il Trimetoprim che interferiscono con l’escrezione tubulare della Creatinina e con la Rabdomiolisi.

2. FASE ANURICA Trattamento

Riposo a letto e ricerca ed eventuale rimozione delle cause. La quantità di Liquidi da somministrare (che dovranno essere iposodici) verrà così calcolata: 400-600 mL per la perspiratio insensibilis (se il paziente non ha febbre, ustioni e non è in respiratore automatico) + 100 mL/grado di temperatura sopra i 37º/24h + perdite urinarie e fecali. Controllo quotidiano del peso.  Adeguato apporto dietetico. Se necessario si ricorrerà ad alimentazione parenterale o ad alimentazione iposodica tramite sondino naso-gastrico (la restrizione idrica crea spesso grossi problemi) 3.000 Kcal con 0,8 g di proteine/Kg/die o 1-1,5 g/ Kg/die in caso di dialisi. Dosaggi più elevati vengono  

53. Insufficienza renale acuta

531

proposti da altri. La dieta sarà ricca di zuccheri, grassi (20-40% delle calorie) e vitamine. Un’alimentazione adeguata rallenta il catabolismo proteico e diminuisce la tendenza all’aumento del potassio, dell’ammoniaca ecc. Particolare attenzione all’introito di potassio (<60 mEq/die) e fosfato (< 1 g/die) (Weisbord, Current Therapy 2008). Non è stata dimostrata un’utilità degli aminoacidi essenziali o degli α-chetoanaloghi.  Controlli frequenti dell’equilibrio acido-base e degli elettroliti, terapia delle eventuali alterazioni (vedi cap 22), in particolare l’iperpotassiemia. In caso di iperpotassiemia (vedi cap 22, par 2), somministrare insulina e destrosio, infusioni di bicarbonato o inalazioni di Salbutamolo, oppure tutti e tre; se K>7 mmol e ci sono segni di iperkaliemia all’ECG, somministrare Calcio Gluconato al 10% 10 ml ev (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012).  L’uso profilattico degli antibiotici non è indicato. In caso di infezioni andranno impiegati opportuni antibiotici a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 19).  Antistaminici H2 per ridurre l’incidenza di ulcere peptiche (vedi cap 41).

Complicanze

In caso di convulsioni si ricorra alla Difenilidantoina (evitando l’uso di anticonvulsivanti, la cui escrezione è in rapporto alla funzionalità renale) o in alternativa al Diazepam. Si controlli la calcemia ed eventualmente si ricorra alla dialisi, se si sospetta un’iperidratazione.  In caso di anemia, dato che di solito è ben tollerata, si ricorra a trasfusioni solo se c’è specifica indicazione (sanguinamento, angina e ipovolemia). Se possibile, è bene usare globuli rossi lavati per non precludere la possibilità di successo a un eventuale trapianto renale. In caso di frequenti emodialisi somministrare Ferro e Acido Folico.  Disfunzione piastrinica: corretta di solito dalla dialisi. Utili in casi selezionati la Desmopressina ev 0,3 µg/Kg (vedi cap 68 par 5) o estrogeni coniugati Premarin 0,6 mg/Kg/die per 5 gg.  In caso di ipertensione vedi cap 32.  In caso di scompenso cardiaco verrà fatta un’ulteriore restrizione idro-salina e si somministrerà digitale con dosaggi variabili in rapporto alla funzionalità renale (vedi cap 8); necessari frequenti controlli elettrolitici; i diuretici sono di solito inefficaci e spesso è necessario ricorrere alla dialisi.  In caso di alterazioni dell’equilibrio Acido-Base vedi cap 23. Tenere presente il rischio di sovraccarico idrico che spesso impone la dialisi. Le acidosi andranno trattate se pH < 7,2 e i bicarbonati < 12 mEq/L; le alcalosi se i bicarbonati sono > 35 mEq/L.  In caso di alterazioni elettrolitiche (iperpotassiemie, iponatriemie, ipocalcemie e iperfosfatemie) vedi cap 22, di iperuricemia vedi cap 71, comunque abitualmente l’iperuricemia non viene trattata, a meno che questa non sia la responsabile della nefropatia; l’ipocalcemia viene trattata solo se < a 7 mEq/L e l’ipermagnesiemia solo se > a 4 mEq/L.  Nel caso di sovraccarico idrico, se non c’è risposta ai diuretici, ma buona funzionalità intestinale, si può ricorrere alla somministrazione per os di sorbitolo (Sorbilande bust 5 g) al 70%, alla dose di 2 mL/Kg. Nel caso fosse presente vomito si somministreranno antiemetici e si riprenderà la somministrazione dopo 45 min. Nel caso persistesse il vomito, si potrà somministrare sorbitolo al 20%, per clistere, alle dosi di 5-10 mL/Kg. Il trattenimento del clistere per un tempo adeguato potrà essere ottenuto, se il paziente non riesce a collaborare, con un Foley, con palloncino da 30 mL, introdotto nel retto. Se non c’è risposta alla terapia si ricorre alla dialisi, che non deve essere considerata l’ultimo eroico tentativo, ma il trattamento di elezione. Non è stato dimostrato un chiaro vantaggio, se non nel paziente ipoteso, dell’emodialisi in continuo rispetto all’emodialisi 3 volte/sett. Nel caso l’iperidratazione fosse il problema principale si può ricorrere all’ultrafiltrazione in continuo arterovenosa o venovenosa. 

532

53. Insufficienza renale acuta

Tab. 53.2.1 Indicazioni alla dialisi in corso di insufficienza renale acuta (Bellomo Lantet 380, 756; 2012)       

anuria per più di 6 ore severa oliguria (diuresi totale <200 ml in 12 ore) iperpotassiemia (K>6.5 mmlµol) severa acidosi metabolica (pH<7.2, nonostante normocapnia) sovraccarico di volume (specialmente in caso di edema polmonare non responsivo alla terapia) iperazotemia >30 mmol/l (>84 mg/dl), o ipercreatininemia >300mcmol/l (>3.5 mg/dl) complicazioni cliniche dell’iperuremia (encefalopatia, pericardite, neuropatia)

Tab. 53.2.2     Caratteristiche della Dialisi peritoneale     

Più semplice della dialisi extracorporea. La dialisi delle sostanze è 1/3-1/6 rispetto alla dialisi extracorporea ma, tenuta più a lungo, può avere la stessa efficacia. Non può essere impiegata in caso di dolori addominali non diagnosticati, aderenze peritoneali massive e subito dopo alcuni interventi chirurgici addominali. È preferibile nei pazienti nei quali è sconsigliata una terapia anticoagulante o in quelli con scompenso cardiaco. Può risultare inefficace se c’è marcato ipercatabolismo o intossicazione da farmaci.

L’uso di farmaci tipo Ipoazotal (Ornitina + Citrullina + Arginina), che stimolano la sintesi dell’urea è irrazionale.



3. FASE POLIURICA Controllare, con la massima cura, le perdite urinarie (che andranno subito rimpiazzate per il rischio di shock ipovolemici) e i valori degli elettroliti plasmatici. Evitare oltre le ipo anche le iper-idratazioni. Le iposodiemie potranno essere trattate con soluzioni fisiologiche, cloruro di sodio e bicarbonato di sodio ev, quando il paziente è in grado di alimentarsi normalmente si somministrerà il sodio per os. Controlli per eventuali ipopotassiemie, specie se viene praticata terapia digitalica. Ricordo che il 20% dei decessi avviene in questa fase. La restrizione proteica andrà mantenuta fino alla normalizzazione dell’azotemia. Insufficienza renale acuta non oligurica: Rappresenta il 20% circa delle insufficienze renali; per la diagnosi precoce, spesso difficile, saranno utili il peso specifico urinario (basso e fisso), il rapporto urea urinaria/urea plasmatica (< a 13) e il sodio urinario (> a 25 mEq/L). La terapia ricalca quanto già detto, con particolare riguardo alle alterazioni idroelettrolitiche.

4. CASI SPECIFICI

Sindrome da lisi tumorale. (vedi cap 17 par 3) Nefropatia da mezzo di contrasto: Evitare se possibile mezzi di contrasto non indispensabili, ma se l’esame è inevitabile, in pazienti con un maggiore rischio, come in scompenso cardiaco, diabetici, con volemia ridotta e disfunzione renale cronica, utile la prevenzione (vedi tab 53.4.1). Tab. 53.4.1       

Prevenzione della nefropatia da mezzo di contrasto (Weisbord, Current Therapy 2008)

Somministrare soluzioni isotoniche NaCl o NaHCO3 1 mL/Kg/h da 12h prima fino a 12h dopo Minimizzare la dose del mezzo di contrasto Usare mezzi di contrasto a bassa o iso osmolarità tipo Iodixanolo Visipaque Interrompere 24-48h prima FANS/ inibitori cox 2, diuretici e Metformina Somministrare Acetilcisteina Fluimucil 600 mg/12h da 24h prima fino a 24h dopo Monitorizzare creatinina sierica per 48-72h dopo la procedura Non hanno nessun ruolo Mannitolo, Dopamina, Fenoldopam ecc.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

54

 Per approfondire Levey, Lancet 379, 165; 2012

Le cause più frequenti sono, negli USA, il diabete per il 35%, l’ipertensione per il 25% e le glomerulonefriti (vedi cap 52) per il 10%, nel mondo la Glomerulonefrite membranosa secondaria a infezioni tipo Malaria, Schistosomiasi ed Epatite B. I parametri di riferimento per lo staging e per stabilire il trattamento e il follow up sono il filtrato glomerulare e l’albuminuria (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Si parla di prognosi con rischio moderato se il filtrato glomerulare (GFR=mL/min per 1,73m2) <60 o l’albuminuria ≥30, diventa alto se GFR <45 o l’albuminuria ≥300, è considerato molto elevato se GFR <30 o l’albuminuria >300. Tab. 54.0.1        Protocollo di trattamento Fase I (filtrato glomerulare > 20 mL/min) Trattamento dei fattori causali reversibili: nefropatie, ipertensione, alterazioni idro-elettrolitiche, sospensione di farmaci nefrotossici, trattamento di infezioni sistemiche o renali, scompenso cardiaco, ostruzioni delle vie urinarie. Prevenire l’iperparatiroidismo. Fase II (filtrato glomerulare 5-20 mL/min) Come sopra, più restrizione proteica con eventuale impiego di aminoacidi o chetoacidi selettivi, vitamina D e leganti del fosforo. Ridurre l’apporto di acqua, sodio, potassio e trattare l’acidosi. Fase III (filtrato glomerulare < 5 mL/min) Dialisi o trapianto, continuare la vitamina D e i leganti del fosforo, controllo pressorio. Tab. 54.0.2         Terapia Nefroprotettiva Trattare l’ipertensione mantenendo i valori < 130/85 mmHg o < 120/75 mmHg se associata a proteinuria > 1gr/die o se diabetici. Trattare l’ipertensione glomerulare con ACE-inibitori e/o ARB (vedi cap 32)  Dieta iposodica  Ridurre l’ingestione di proteine  Evitare i FANS (vedi cap 3)  Sospendere il fumo  Diuretici in caso di sovraccarico volemico  Anti-iperlipidemici in caso di sindrome nefrosica  Trattare il diabete, l’obesità e le iperlipemie eventualmente associate. 

Di fondamentale importanza è la terapia nefroprotettiva. 1) Innanzi tutto tenere presente e trattare i disordini acuti che possono aggravare una IRC

Alterazioni idro-elettrolitiche (disidratazioni, ipovolemie, iposodiemie, ipercalcemie e ipokaliemie)  Ipertensione: presente nell’80% dei pazienti con filtrato < 30 mL/m  Diabete  Scompenso emodinamico e ipertensione grave  Infezioni renali o sistemiche  Farmaci o sostanze nefrotossiche (Metformina, Allopurinolo, FANS, aminoglicosidi ecc).  Mezzi di contrasto, se non sono evitabili, prima di somministrarli idratare il paziente e/o bicarbonato ± N-acetilcisteina (Levey, Lancet 379, 165; 2012).  Uropatia ostruttiva e nefrourolitiasi  Malattia tromboembolica nefrovascolare  Fumo che aggrava la funzione renale 

2) Dieta. Consigliate 30-35 cal/Kg/die. Una dieta ipoproteica (0,6 g/Kg/ die), fin dalle fasi iniziali (clearance 70 mL/min), può rallentare l’evoluzione

534

54. Insufficienza renale cronica

della malattia ma ha solo un effetto modesto, mentre un’elevata introduzione di proteine aggrava la malattia (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Altri consigliano 0,6-1 g/Kg/die che è più facile da gestire (Kraut, Current Therapy 2015). L’utilità degli α-chetoacidi di aminoacidi essenziali nella terapia conservativa non dialitica non è stata confermata. La dieta ipoproteica in pazienti in fase molto avanzata può ridurre l’azotemia, la produzione di acidi, il potassio, i fosfati e i sintomi dell’uremia (Kraut, Current Therapy 2015). Tab. 54.0.3      Protocollo di trattamento dell’IRC Clearance mL/min 50-80 25-50 5-25 Dialisi

Trattare Proteine Calcio Fosforo l’iperteng/Kg/die g/die mg/die sione sì sì sì sì

1-1,2 0,8-1 0,6 1,2-1,4

0,5-1,8 1-1,4 1,2-1,5 1,2-1,8

Terapia dell’ipercolesterolemia

Correzione delle Proteine

< 900 Se il Coleste700-900 rolo è > 6,5/L < 700 mmol o 250 – mg/ 100 mL

Se è superiore a 3 g/die

Occorrerà rimpiazzare le eventuali perdite proteiche dovute alla proteinuria o alla dialisi peritoneale (20 g/24h) o all’emodialisi (12 g/6h). Somministrare multivitaminici, specie in pazienti dializzati. Se la concentrazione della 25 idrossi Vit D scendesse <30 ng/mL con un filtrato glomerulare <60 mL/min sono utili supplementi di ergocalciferolo (Kraut, Current Therapy 2015). Per quanto riguarda il sodio occorre tener presente le capacità natriouretiche del singolo paziente in quel momento; fasi sodioritentive possono precedere o seguire fasi sodiodisperdenti. La quantità somministrata dovrà essere la massima quantità tollerabile per mantenere il volume dei fluidi extracellulari. Nella maggioranza dei casi si potranno permettere 4-6 g di sale (praticamente una dieta normale senza aggiunta di sale). Il Potassio andrà ristretto a < 40 mEq/die se il filtrato è < 20%. La potassiemia aumenta se il filtrato si riduce < 10 mL/min. Trattare l’iperfosfatemia (vedi sotto) e per quanto riguarda l’apporto di acqua occorre tenere presente la capacità del paziente a eliminarla a livello renale. In molti casi si possono somministrare 3 litri/die al fine di avere una diuresi di 2-2,5 litri/die (a questi valori si ha la massima clearance dell’urea e si permette l’escrezione del carico osmotico di una dieta media, anche in presenza di deficit della capacità di concentrazione urinaria); tenere sempre presente il pericolo di sovraccarico di acqua o di disidratazione. La quantità di liquidi totale, che il paziente deve assumere, va distribuita nelle 24 ore, per evitare la disidratazione durante la notte (dovuta alla nicturia) e quindi la comparsa di disturbi, tipo nausea e vomito, al mattino («morning sickness»). Gli zuccheri e i grassi potranno sostituire le proteine per impedire che si instauri un ipercatabolismo da deficiente apporto proteico. L’alcool, essendo un elemento anazotato e ricco di calorie, ha i requisiti fondamentali per l’alimentazione degli uremici, inoltre vino e birra possono stimolare l’appetito. 3) Ace-inibitori e Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARB) Gli ACE-inibitori riducono la proteinuria sia nella nefropatia diabetica che non diabetica indipendentemente se il paziente è iperteso o meno. Rallentano il deterioramento della funzione renale, riducono la mortalità e il numero di trapianti renali (Cattran, Current Therapy 2007). Possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante dell’Insulina e degli ipoglicemizzanti orali. Utili anche gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II tipo Irbesartan che provocano meno iperpotassiemia (vedi cap 32). Spesso sono usati in combinazione per il loro effetto sinergico (Cattran, Current Therapy 2007). Si possono associare a un aumento della creatinina sierica, su base emodinamica e non renale, che si normalizza in 2-3 mesi (Cattran, Current Therapy 2007). Da monitorizzare la kaliemia specialmente se associati a diuretici risparmiatori di potassio (Cattran, Current Therapy 2007). Un effetto collaterale importante degli ­ACE-inibitori e degli ARB può essere la riduzione acuta del filtrato renale e l’iperkaliemia, se si verifica vanno subito ridotti o sospesi (Kraut, Current Therapy 2015).

54. Insufficienza renale cronica

535

4) Anabolizzanti In teoria possono essere utili nel contrastare il catabolismo proteico e quindi l’aumento dell’azotemia, ma molti Autori li considerano inefficaci se non dannosi. 5) Trapianto renale con sopravvivenza dell’organo a un anno nel 90% se da vivente e nell’80-85% se da cadavere. Nel post-trapianto è consigliato il monitoraggio del rischio cardiovascolare, seguire i programmi di screening e di autoesaminazione, evitare esposizione al sole, vaccinarsi contro l’influenza e pneumococco e far riferimento al centro trapianti per episodi febbrili e per la gestione anticoncezionale (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011) se il paziente usa Sirolimus, Tacrolimus o Ciclosporina (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011). Evitare vaccini vivi, farmaci nefrotossici, come i FANS, e farmaci che possono interferire con il CYP450. Tab. 54.0.4      Farmaci dell’insufficienza renale Diuretici: Tiazidici e Clortalidone sono efficaci finché la clearance > 20-30 mL/min. La Furosemide e la Bumetamide sono efficaci anche con clearance di 10-15 mL/min. Utile nei casi refrattari anche il Metolazone (Kraut, Current Therapy 2015). I risparmiatori di potassio possono essere impiegati ai dosaggi abituali, ma occorre controllare frequentemente la potassiemia. Diuretici osmotici, tipo Mannitolo, possono essere utili nell’oliguria da fattori prerenali, ma sono inefficaci e pericolosi nelle IRC e acute primarie. Ipoglicemizzanti: Insulina, le dosi andranno proporzionalmente ridotte. Ipoglicemizzanti orali, non vanno impiegati (in particolar modo le Biguanidi e la Clorpropamide). Anticoagulanti: sia l’eparina sia i dicumarolici non richiedono diminuzione dei dosaggi ma una maggiore sorveglianza per la tendenza alle emorragie, caratteristica di questi pazienti. Antipertensivi: vedi cap 32 e Digitale: vedi cap 8 Antiaritmici: la Xilocaina e la Chinidina non richiedono modificazione dei dosaggi, per la Procainamide occorre invece ridurre a metà o a un terzo il dosaggio. Antigottosi: Allopurinolo: non superare dosaggi di 100 mg/12h. Colchicina e Probenecid da evitare. Indometacina: dosaggi uguali a quelli abituali. Fenilbutazone da evitare. Analgesici: l’Aspirina è sconsigliabile; preferibili il Paracetamolo, la Pentazocina e la Morfina. Antibiotici: per quelli escreti a livello renale ci si basa sulla creatininemia (vedi cap 19). dose = dose standard: (creatinina paziente/creatinina normale) Il valore della Creatininemia non è utilizzabile in caso di insufficienza renale acuta, nefropatia in evoluzione, uremia grave e in corso di dialisi.

6) Terapia delle complicanze  Infezioni. Antibioticoterapia mirata e a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 19).  Convulsioni vedi cap 76.  Edema dieta iposodica, diuretici drastici ed eventualmente dialisi.  Ipertensione vedi cap 32. L’80% dei pazienti con insufficienza renale cronica è iperteso. Per quanto riguarda la terapia cronica distinguiamo tre tipi di pazienti:  A: con filtrato glomerulare > 25 mL/min  B: filtrato glomerulare compreso tra 5 e 25 mL/min  C: pazienti in dialisi. I farmaci più utili per ridurre la progressione sono gli ACE-inibitori e gli ARB (Levey, Lancet 379, 165; 2012). I valori ottimali di pressione sono < 130/80 mmHg o nel caso di diabetici < 120/80 mmHg o < 125/75 mmHg se associati a proteinuria > 1gr/die. Utilizzabili anche i diuretici, i calcioantagonisti, i vasodilatatori, tipo Idralazina e Minoxidil. Sconsigliati i β bloccanti e gli ACE-inibitori se presente stenosi delle arterie renali. Nei pazienti del gruppo A si inizia con un diuretico tiazidico al quale si potrà aggiungere, in caso di necessità, Nifedipina e Amlodipina o β bloccanti. Se la risposta è insoddisfacente si può associare dell’Idralazina e, nei casi più resistenti, il

536

54. Insufficienza renale cronica

Minoxidil. Nei pazienti del gruppo B si inizia con un diuretico potente, tipo Furosemide, al quale si potrà associare Nifedipina e Amlodipina o β bloccanti. Nei casi che rispondono male si assocerà Idralazina. Anche in questo gruppo può essere impiegato, nei casi resistenti, il Minoxidil. Nei pazienti del gruppo C un adeguato controllo della pressione può permettere in alcuni casi di sospendere la dialisi. Si inizia con β bloccanti o calcioantagonisti ai quali si potrà associare Idralazina. Le forme resistenti verranno, anche in questo caso, trattate con il Minoxidil.  Scompenso cardiaco. Restrizione dell’apporto di sale e acqua, diuretici (Furosemide e Metalazone danno buoni risultati finché il filtrato non è inferiore a 10 mL/min), ACE-inibitori e Digitale a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 8).  Prurito. Proclorperazina cps 5 mg/6h e/o Lidocaina Xilocaina (200 mg durante l’emodialisi) e/o esposizione al sole (UVB), fototerapia, utile il carbone attivo 6 g/die; non sono efficaci Ondansetron e Naltrexone (Moses, Current Therapy 2012). Utile il controllo dell’iperfosfatemia. Difelikefalin Korsuva fl 65 mcg (non in commercio in Italia) un agonista del recettore degli oppioidi kappa approvato dal FDA per il trattamento di prurito da moderato a grave associato a malattia renale cronica negli adulti sottoposti a emodialisi (Drugs@FDA 2021). Dose: 0,5 mcg/kg (Drugs@FDA 2021).  Osteodistrofia (vedi cap 73). L’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) si accompagna a ipocalcemia e bassi livelli di vit D che senza trattamento portano a iperparatiroidismo, quindi a osteopenia e fratture (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Quando il prodotto della calcemia (in mEq/L) per la fosfatemia (in mEq/L) è > 60-70 le calcificazioni metastatiche dei tessuti sono frequenti. Di prima scelta i leganti dei fosfati basati sul calcio, come il Carbonato di calcio o l’Acetato, dose iniziale 200 mg di calcio elementare per pasto, consigliati, in associazione, gli antiacidi che riducono l’assorbimento del Carbonato (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Il Sevelamer Renvela cpr 800 mg (vedi cap 22 par 10), e il Lantanio Foznol cpr masticabili sono promettenti ma non ci sono prove di superiorità, sono più costosi e non indicati come terapia iniziale, quindi non di prima scelta. I leganti a base di magnesio vengono riservati a casi selezionati visti gli effetti collaterali. Calcitriolo Rocaltrol cps 0,25-0,50 g, è un metabolita attivo della vitamina D3 da somministrare per os. È bene iniziare con dosaggi bassi e poi aumentarli. Iniziare con 0,25 μg /die e se dopo 2-4 settimane non c’è risposta si aumenta di 0,25 μg /die ogni 2-4 settimane. Dose abituale 0,5 μg /die. Il farmaco provoca un aumento dell’assorbimento intestinale del calcio e del fosforo, corregge l’ipocalcemia, diminuisce i dolori ossei. Specie nel primo mese controllare la calcemia e la fosfatemia ogni 4 giorni. Non va somministrato finché la fosfatemia è > 5 mEq/L. Effetti collaterali: astenia, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, secchezza delle fauci, stipsi, dolori ossei e muscolari, ipervitaminosi D.  Iperparatiroidismo (vedi cap 68 par 13). Di solito compare quando il filtrato scende < 20-25 mL/min. Si verifica un aumento della fosfatemia dovuta alla ridotta escrezione e un aumento del calcio fosfato che si deposita nei tessuti. Questo, associato a una ridotta produzione di vitamina D, riduce la calcemia con secondario iperparatiroidismo. Per la sua terapia e quella della conseguente osteite fibrosa è di solito sufficiente dieta povera di fosfati, un aumento dell’apporto di calcio e vit D, ma nei casi resistenti è da prendere in considerazione una paratiroidectomia subtotale. Promettente il Cinacalcet Mimpara cpr 30-60-90 mg, che in pazienti dializzati, alle dosi di 30-180 mg/die normalizza i livelli di paratormone (< 150 pgr/mL). Tab. 54.0.5      Indicazioni alla paratiroidectomia 1) Ipercalcemia refrattaria alla terapia 2) Prurito refrattario alla terapia e alla dialisi 3) Calcificazione dei tessuti molli 4) Dolori e fratture ossee 5) Necrosi ischemica della pelle.

54. Insufficienza renale cronica

537

Acidosi (vedi cap 23) di solito compare quando il filtrato scende < 2025 mL/min ed è dovuta alla ridotta produzione di ammoniaca nel tubulo prossimale che interferisce con l’escrezione di idrogenioni a livello del tubulo distale. La somministrazione di Carbonato o Acetato di calcio può essere utile, oltre che per il trattamento dell’osteodistrofia, anche per contrastare l’acidosi. Andrebbero somministrati precocemente ai pasti per ridurre l’assorbimento dei fosfati e contrastare l’acidosi, riservando il Bicarbonato ai casi refrattari. Il Bicarbonato viene somministrato per os, 0,5-1 mEq/ die, mantenendo il valore dei bicarbonati > 20 mEq/L. Normalmente la produzione acida è di 1 mEq/Kg/die e la metà di questa è dovuta all’ammoniaca. Il paziente in acidosi richiederà circa 35 mEq/die di bicarbonato per os. L’acidosi interferisce negativamente sul metabolismo del calcio e nei bambini riduce la crescita. Evitare il citrato di sodio, che viene trasformato a livello epatico in bicarbonato, perché aumenta notevolmente l’assorbimento intestinale di Alluminio favorendone la tossicità. Restrizione dell’apporto proteico e dei fosfati.  Anemia di solito compare quando il filtrato scende < 60 mL/min (Kraut, Current Therapy 2015) ed è in relazione a un’emivita ridotta degli eritrociti e una ridotta produzione di eritropoietina da parte del rene con ridotta produzione di eritrociti (Kraut, Current Therapy 2015). Escludere perdite intestinali o un deficit di Ferro o Vit B12 o Acido folico. L’acido folico e la piridossina possono essere utili nei dializzati. Il ferro è efficace solo se c’è carenza marziale; iniziare terapia per os qualora vi sia una mancata risposta entro 3 mesi o se intolleranti alla terapia per os si potrà somministrare terapia marziale ev. In caso di emodialisi, somministrare direttamente terapia marziale ev (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Emotrasfusioni solo se l’ematocrito è < 20% o se l’anemia è sintomatica, perché deprimono il midollo. Una volta si riteneva che le trasfusioni potessero compromettere un futuro trapianto, oggi si è visto che non è vero, anzi, secondo alcuni, ne aumentano la sopravvivenza. Indicato il trattamento con eritropoietine se l’Htc è < 30%; lo scopo è mantenere l’Hb tra 10-12 g/dl (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Un target di emoglobina maggiore si è dimostrato pericoloso per l’aumento della pressione, del rischio di trombosi e dell’adesività piastrinica (The Med. Letter 1260; 2007). Disponibile eritropoietina da DNA ricombinante Epoetina α Abseamed f ev o sc, dose 50-100 U/Kg 3 volte/sett ev da aumentare di 25 U/Kg se l’ematocrito non aumenta di 5-6 punti in 4 settimane; mantenimento 75 U/sett. Il prodotto va mantenuto tra 2° e 8°C. Effetti collaterali: ipertensione (25% dei casi), cefalea, aumento degli eventi vascolari, sintomi simil influenzali, iperpotassiemia, raramente convulsioni. Descritti casi di aplasia specifica della serie rossa in pazienti con insufficienza renale trattati con Eritropoietina per via sc considerata quindi una controindicazione, per cui si ricorre alla via ev. Non provoca alterazioni della funzionalità renale. L’Htc aumenta da 22 a 35% in 12 settimane nel 95% dei pazienti, con una drastica riduzione del fabbisogno di trasfusioni. Migliora la performance cardiaca e riduce la massa ventricolare. Sono necessari dei supplementi di Ferro se la Ferritina è <100 μg /mL e la saturazione della transferrina è < 20-30% (Kraut, Current Therapy 2015). Durante la terapia con eritropoietina, la terapia marziale è più efficace se somministrata per via endovenosa (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Controllare efficacia della terapia ogni 1-3 mesi. Disponibile anche l’Epoetina β Neorecormon f ev 500-1000-20004000-5000-6000-10000. Sequenza aminoacidica ed efficacia uguale all’Epoetina a ma con diversa glicosilazione. Darbepoetina α Nespo f ev o sc 10-20-30-40-50-60-80-150 μg (Novel Erythropoiesis Stimulating Protein) molecola più recente con un’emivita più lunga e somministrabile anche ogni 3-4 sett (Kraut, Current Therapy 2015). Dosaggio: iniziare con 0,45 μg / Kg/sett ev o sc poi ridurre, distanziando le somministrazioni. Efficace come l’Epoetina α ma più comoda da somministrare. Roxadustat Evrenzo approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti adulti con anemia sintomatica associata a malattie renali croniche. Agisce su un enzima chiamato fattore prolil idrossilasi inducibile dall’ipossia (HIFPH) che stimola la risposta naturale che si verifica normalmente quando i livelli di ossigeno sono bassi, inclusa la produzione di eritropoietina ed emoglobina (EMA.europa.eu 2022). 

538

54. Insufficienza renale cronica

 Alterazioni della coagulazione. Di solito dovute al deficit di piastrine e dei vari fattori della coagulazione, vengono trattate con la somministrazione dei fattori deficitari. Buoni risultati sono stati riferiti con l’impiego della Desmopressina 0,3 μg /Kg in 100 mL in 30 min (vedi cap 49 par 4) che diminuisce temporaneamente (4h) la tendenza all’emorragia ed è utile nella preparazione a biopsie o interventi chirurgici. Vi è indicazione alla terapia solo nei casi sintomatici. Proposto anche l’impiego di estrogeni iniziando 5 gg prima di un intervento. Nel caso di sindrome nefrosica (vedi cap 52) si può associare uno stato ipercoagulativo che va trattato soprattutto in concomitanza di lunghi viaggi in macchina o in aereo (vedi cap 33 par 9).  Iperuricemia (vedi cap 71). Il trattamento è indicato solo se sintomatico o uricemia > 11 mg/100 mL dato che l’allopurinolo può risultare, per un meccanismo allergico, nefrotossico. I diuretici aumentano il riassorbimento nel tubulo prossimale e aumentano l’uricemia.  Iperlipemia (frequente nelle sindromi nefrosiche). Nei pazienti non diabetici ma con ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia non trattate la frequenza della perdita della funzione renale è doppia rispetto ai normolipemici. Un controllo del colesterolo e dei lipidi può ridurre la progressione delle patologie cardiovascolari che sono la complicanza più fatale nell’insufficienza renale cronica (Kraut, Current Therapy 2015). Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono di scelta (vedi cap 69), anche se non riducono la mortalità a lungo termine, probabilmente imputabile ad aritmie o scompenso (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Approvata dalla FDA l’associazione Ezetimibe + Simvastatina per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori, ma non nei casi in emodialisi.  Vomito. Clorpromazina (vedi cap 47 par 2) 15-25 mg per os o 10-20 mg im o Metoclopramide.  Alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22): Se il filtrato glomerulare si riduce < 20 mL / min aumenta la fosfatemia, mentre < 10 mL /min aumenta anche la potassiemia. Sodio: può essere necessario rimpiazzare il sodio perso a livello urinario con del sale da cucina o bicarbonato di sodio in parti uguali, 1-2 grammi ai pasti. Un calo ponderale e una diminuzione del volume urinario può indicare la necessità di un’ulteriore aggiunta di sale. In caso di ipertensione e/o edemi l’apporto di sodio andrà ridotto. Potassio: in caso di iperpotassiemia (si verifica se il filtrato glomerulare scende < 20 mL/min) o ipopotassiemia vedi cap 22 par 1-2. Fosforo: la fosfatemia può essere abbassata e l’iperparatiroidismo secondario migliorato (vedi sopra). Il target è una fosfatemia < 5mg/dL (Kraut, Current Therapy 2015). Può causare osteomalacia e complicanze neurologiche. Calcio: in caso di ipercalcemia vedi cap 22 par 6. Nel caso che i presidi sopra riportati non risultassero efficaci si ricorrerà alla dialisi o al trapianto renale che ha una sopravvivenza a 1 e 5 anni del 93% e 70% se da donatore vivente, altrimenti dell’88% e 58%. È stata proposta una dialisi peritoneale cronica, con catetere peritoneale fisso, che il paziente può farsi autonomamente. Si tratta di un’ottima opzione all’inizio, perché preserva più a lungo la funzione residua renale. La metodica è largamente impiegata negli USA (oltre 10.000 pazienti su 130.000 dializzati), ma presenta il rischio di infezioni. Per quanto riguarda l’uso di farmaci tipo Citrullina, Ornitina e Arginina vale quanto detto a proposito dell’insufficienza renale acuta.

Tab. 54.0.6 Indicazioni alla terapia dialitica in corso di insufficienza renale cronica   

Filtrato glomerulare < 10 mL/min specie se associato a ipertensione o diabete (alcuni Autori consigliano un inizio più precoce < 15 mL/min) Alterazioni elettrolitiche o acidosi non correggibili con terapia medica Scompenso cardiaco, pericardite uremica, encefalopatia uremica, neuropatie e ipertensione o acidosi o iperpotassiemie non trattabili. Abitualmente l’Azotemia è > 100-150 mg/100 mL e la Creatinina > 8 mg/100 mL (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di diabete abitualmente si inizia per valori di Creatininemia > 6 mg/100 mL. Negli ultimi anni si tende a un intervento più precoce che in passato.

55

CALCOLOSI RENALE  Per approfondire Worcester, NEJM 369, 954; 2010,

Aspetti Clinici 55.0.1

The Med. Letter 1351; 2011

Il rischio di calcolosi renale è del 12% negli uomini e del 6% nelle donne (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012). Dopo il primo episodio, il rischio di recidive, senza terapia, è del 40% a 5 anni (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012) e del 75% a 20 (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Un’adeguata terapia riduce le recidive del 90%.

NHS http://com4pub.com/ qr/?id=359

1. PREVENZIONE Abbondante introduzione di liquidi (in particolare acque oligominerali povere di sodio e carbonati) da somministrare anche durante la notte. La diuresi giornaliera dovrà essere minimo di 2 litri anche se 3-4 sono preferibili, infatti una diuresi di 2-3 L/die riduce l’incidenza di calcolosi renale del 75% (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Precoce terapia antibiotica in caso di complicanze infettive.  Dieta in rapporto alla natura dei calcoli (vedi sotto).  Evitare farmaci che ne favoriscono la formazione, quali gli inibitori delle proteasi, come l’Indinavir (vedi cap 64 par 13), il litio o supplementi con calcio e vit D (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Terapia specifica in rapporto alla natura dei calcoli. 

Acido urico

Incidenza 5-10%  Dieta (vedi cap 71 e www.ohf.org). Limitazione dei cibi carnei compresi i pesci. Evitare cioccolata, fagioli, piselli, spinaci, tè, caffè e vino. Saranno permessi: caffè decaffeinato, frutta, formaggi, latte, latticini e uova. Dose giornaliera: proteine animali ≤ 0,8-1 gr/Kg/die, sodio < 100 mmol/die, ossalato < 100 mg/die, calcio 800-1000 mg/die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Alcalinizzanti urinari possono sciogliere calcoli già formati. Bicarbonato di sodio 50-100 mEq/die presenta il rischio di calcoli di fosfato o ossalato di calcio. È preferibile il citrato di potassio contenuto nell’Uralyt-U alle dosi di 10-30 mEq/12h o 4 misurini/die. Il pH dovrà essere elevato > 6,5, ma < 7, per evitare precipitazione di fosfati. Ad un pH di 5 l’urina può contenere disciolti 60 mg di urati/L, a pH 6 ne può contenere 220 mg.  Se c’è iperuricemia ed escrezione urinaria di acido urico > 750 mg/die nel maschio o > 600 mg/die nella donna o > 11 mg/Kg/die somministrare Allopurinolo Zyloric cps 100-300 mg, bust 300 mg, alle dosi di 100-300 mg/ die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010) (vedi cap 71); è meno efficace degli alcalinizzanti ai quali può essere associato. I calcoli possono sciogliersi in 3-6 mesi di terapia, dopodiché può essere sospesa, a meno che il paziente non abbia gotta, tumore, ileostomia.  L’uso dell’uricasi ricombinante (vedi cap 71) può essere utile nelle situazioni acute, come la sindrome da lisi tumorale ma non è utile nell’iperproduzione cronica di acido urico (Moe, Lancet 367, 333; 2007).

Fosfato e/o Ossalato di calcio

Incidenza 5-10% per il Fosfato e 70-80% per l’Ossalato di calcio  Questi calcoli sterili di calcio sono poco solubili e rispondono poco alla terapia, utile invece la prevenzione. I calcoli di ossalato di calcio possono essere monoidrati (molto duri e più difficili da trattare) o biidrati (Hegarty, Current Therapy 2007). Nel 5% sono dovuti a iperparatiroidismo e guariscono con la

540

55. Calcolosi renale

chirurgia. Nel 50-75% sono in relazione a ipercalciurie idiopatiche (> 250 mg/ die nella donna, > 300 mg/die nell’uomo e > 4 mg/Kg/die nei bambini) nelle quali è utile la profilassi. L’ipocitraturia può essere dovuta ad acidosi tubulare renale, esercizi fisici estremi, diarrea cronica ecc. I citrati sono potenti inibitori della formazione di calcoli di ossalato di calcio e una ipocitraturia c’è nel 40% della calcolosi di calcio. Se i livelli di citrato sono < 320 mg/die sarà utile aggiungere delle spremute di limone nell’acqua che si beve. Utile anche il citrato di potassio, 40-60 mEq/die, che determina un’aumentata escrezione renale di potassio e citrati. In pazienti con calcoli di fosfato di calcio controllare l’uso di alcali di potassio perché aumentano il pH. Dopo l’inizio della terapia monitorare il pH e il citrato urinario perché se non aumenta e il grado di sovrasaturazione peggiora va sospesa (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Le Iperossalurie possono essere primitive, da aumentato assorbimento intestinale per patologie del piccolo intestino, con deficit dell’assorbimento di grassi e acidi biliari, da eccessiva introduzione, da eccesso di vit C, da deficienza di vit B6 o legata a sindromi da malassorbimento per aumento della saponificazione del calcio che lega meno gli ossalati intestinali che vengono così assorbiti in quantità maggiori (Hegarty, Current Therapy 2007).  Verificare e trattare patologie associate, aumentare l’idratazione, ridurre vit C e gli ossalati nella dieta. Nel caso non fosse sufficiente si può somministrare Vit B6 (piridossina) 200mg/die, che riduce l’escrezione renale di ossalato (Hegarty, Current Therapy 2007). In alcuni casi può essere utile il calcio citrato che può invertire l’acidosi e aumentare il legame degli ossalati nell’intestino (Hegarty, Current Therapy 2007).  Diminuire l’apporto di calcio (latte e latticini) con la dieta e ingerire molti cereali ricchi di acido fitico che, legandosi al calcio, formano un composto insolubile e non assorbibile. Il calcio della dieta non deve essere ridotto < 0,4 g/die, altrimenti aumenta l’escrezione renale di ossalato e diminuisce quella del pirofosfato, e se viene ridotta a <0,2 g/die aumenta enormemente l’assorbimento intestinale di ossalato (Moe, Lancet 367, 333; 2007). La restrizione del Sodio < 100 mEq/die riduce l’assorbimento intestinale del calcio, se viene associata alla restrizione delle proteine animali diventa ancora più efficace della restrizione del calcio nella prevenzione dei calcoli di ossalato. Evitare eccessi di vit D e di vit C (> 1 g) che, in alcuni casi, può essere metabolizzata a ossalato. Sconsigliabili cibi quali cioccolata, spinaci, cavoli, pomodori, piselli, rabarbaro, asparagi, tè, aranciata, limonata, alcuni soft drink/sodas, pompelmo, tutti ricchi di ossalati che, in assenza del calcio, rimangono nella forma assimilabile provocando iperossaluria.  Tiazidi (vedi cap 9) Riducono la calciuria del 50% aumentando il riassorbimento nel tubulo distale. Idroclorotiazide Esidrex 25-50 mg/12h, (il massimo effetto si ha in 1-2 settimane). Efficaci nel 90% dei casi. Non tutti gli Autori sono concordi sul suo impiego. Entro 5 anni l’effetto si riduce. Una dieta iposodica ne potenzia l’effetto. L’Indapamide sembra avere minori effetti collaterali a parità di efficacia e come il Clortalidone necessita di una sola somministrazione/die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Utile associare supplementi di potassio ed è di prima scelta il citrato di potassio (vedi sopra).  Fosfato acido di potassio 2-6 g/die. Diminuisce l’assorbimento intestinale del calcio e quindi la calciuria. Evitare in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: dispepsia e diarrea. Se compare diarrea diminuire le dosi. Iniziare con piccole dosi dopo i pasti. Controindicazioni: ulcera peptica e patologia colica.  Lumasiran Oxlumo sc/mese. Approvato dall’EMA per il trattamento dell’iperossaluria primaria di tipo 1 è un RNA interferente (siRNA), progettato per attaccare e bloccare il materiale genetico nella cellula responsabile della produzione dell’enzima idrossiacido ossidasi, riducendo così la quantità di gliossilato e ossalato (EMA.europa.eu 2020).

541

55. Calcolosi renale

Nel caso vi sia un iperassorbimento di calcio potrà essere di aiuto la cellulosa fosfato sodica Calcisorb bust 5 g (non in commercio in Italia). Questo composto sintetico insolubile scambia il sodio con il calcio a livello intestinale bloccandone l’assorbimento. Dosaggio, se la calciuria è > 300 mg/24h, 5 g ai tre pasti principali, altrimenti 5 g a pranzo e a cena. A digiuno o prima di coricarsi è inefficace. Effetti collaterali: bilancio negativo del calcio e del magnesio (associarne 1-1,5 g/die), ossaluria, disturbi intestinali. 15 g contengono 25-50 mEq di sodio. Dato il costo e gli effetti collaterali è indicato solo se i tiazidi e il fosfato di potassio risultano inefficaci. Controindicazioni: bambini, gravidanza, iperparatiroidismo primitivo o secondario, ipomagnesiemia, ipocalcemia, osteopatia e iperossaluria.



Cistina

Incidenza 1-2%. La cistinuria è legata a una condizione autosomica recessiva che causa un assorbimento anomalo intestinale e renale di aminoacidi come cistina, ornitina, lisina e arginina.  Dieta povera di metionina, precursore della cistina, quindi evitare uova (specie l’albume), carne di vitello e maiale, latte vaccino, aringhe e frutta secca.  Abbondante introduzione idrica ai pasti e al momento di coricarsi fino a ottenere una diuresi di 3 litri/die e alcalinizzanti (fino a 2 g di bicarbonato o 40 mEq di citrato di potassio) al fine di mantenere il pH urinario > 7,5. Utile anche il citrato di potassio perché determina un’aumentata escrezione renale di potassio e citrati (Hegarty, Current Therapy 2007). È la cosa più importante che rende spesso non necessaria la terapia medica. Mantenere la cistinuria < 200 mg/L. La solubilità della cistina è di 300 mg/L per pH < 7 e 600 mg per pH > 7,8.  Tiopronina o α-mercapto propionylglicina Thiola cpr 250 mg, f im ev 100-250 mg. È di scelta anche se è più efficace nella prevenzione che nel trattamento. Lega la cistina e ne aumenta la solubilità, ha scarsi effetti collaterali quindi preferibile rispetto alla d-penicillamina impiegata in passato. Dose: 0,5-1 g/die in modo da mantenere la concentrazione urinaria di cistina < 300 mg/L. È indicata se la cistinuria è > 800-1.000 mg/die e la terapia idrica e alcalinizzante è inefficace.  D Penicillamina D-Penicillamina (vedi cap 45 par 1) 1,5-2 mg/die è capace di trasformare la cistina in sostanza solubile, ma spesso è mal tollerata (rash, proteinuria, agranulocitosi, artralgie, febbre) e quindi raramente impiegata. Ogni grammo è in grado di solubilizzare 3 g di Cistina.  Abitualmente sono molto resistenti e difficili da trattare con la Litotrissia (Hegarty, Current Therapy 2007).

Xantina Se dovuti al trattamento con Allopurinolo, sospenderlo, altrimenti idratazione e alcalinizzanti. Può risultare utile il Captopril (vedi cap 32) 50 mg/8h.

Struvite o fosfato triplo ammonio-magnesio e carbonato di calcio apatite (5-10%) Ridurre l’apporto di Mg evitando antiacidi e lassativi che lo contengono. Mantenere la fosfaturia < 500 mg/die con la dieta e idrossido di alluminio.  Sono frequenti nelle donne con infezioni recidivanti e persone con patologie predisponenti alla stasi urinaria. Si formano, infatti, in urine alcaline per infezioni da batteri produttori di ureasi (Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia). Si verifica una sovrasaturazione di fosfato di calcio, ammonio e magnesio che precipitano sotto forma di cristalli di struvite a cui spesso si associano idrossiapatite (fosfato di calcio diidrato) e carbonato di calcio. Fondamentale è la terapia mirata delle infezioni urinarie (vedi cap 19). Spesso 

542

55. Calcolosi renale

occorre rimuovere tutti i calcoli per debellare l’infezione. Gli antibiotici andranno mantenuti per 6-12 mesi. Eventuale terapia chirurgica di anomalie delle vie urinarie e rimozione dei calcoli presenti.  L’acido acetoidrossamico Lithostat (non in commercio in Italia), bloccando l’ureasi batterica, può risultare efficace. Dose: 250 mg/8h. Effetti collaterali (20-60% dei casi): flebiti, tromboembolie, disturbi intestinali, depressione midollare, anemia emolitica, cefalea, tremore, alopecia. Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale cronica. L’impiego è limitato e, visti gli effetti collaterali, va impiegato solo se le precedenti misure terapeutiche risultassero inefficaci, in caso di recidive o presenza di frammenti dopo intervento o vesciche neurologiche.

Miscellanea

Calcoli causati da farmaci tipo xantine o triamterene e più recentemente da Indinavir impiegato nei pazienti affetti da AIDS.

2. COLICA RENALE Riposo a letto e abbondante introduzione di liquidi per os o per via parenterale o se c’è vomito: 3-4 L/die o in caso di terapia diuretica. Sebbene non ci siano sufficienti evidenze a supporto di ciò, sembra comunque utile garantire un’adeguata idratazione (circa 2 litri/die per os) soprattutto se in concomitanza con l’assunzione di farmaci nefrotossici.  Antispastici (vedi cap 4). Es Buscopan, Genurin 1-2 f ev o im seguite da 1-2 fiale diluite in flebo in caso di somministrazione di liquidi, anche se ci sono poche evidenze in letteratura. 

Tab. 55.2.1       Indicazioni al ricovero ospedaliero (Bultitude BMJ, 345, 30; 2012) - incertezza diagnostica considerare ricovero per pz di oltre >60 aa per possibile DD con aneurisma addominale - incapacità ad ottenere o mantenere un adeguato controllo del dolore - presenza di febbre elevata (>37,5 °C) in associazione a sospetta colica renale o sepsi. Segni di sepsi: febbre > 37/rossore del viso; tachicardia/ipotensione/dolenzia lombare - colica renale in rene unico o trapiantato - sospetta litiasi ostruttiva bilaterale - insufficienza renale acuta imminente - incapacità ad eseguire accertamenti urologici in tempi brevi 

Antidolorifici (vedi cap 1).

I FANS sarebbero più efficaci e più tollerati degli oppioidi (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Sconsigliabile il Metamizolo per il rischio, se iniettato ev, di reazioni anche mortali. Il Diclofenac Voltaren (vedi cap 3) 75 mg im sarebbe preferibile ed efficace in oltre il 90% dei casi ed è consigliato come farmaco di prima scelta (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Molto utile anche il Ketorolac Toradol. La Dethidine Meperidina provocherebbe più frequentemente vomito rispetto ad altri oppioidi (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).  Antibiotici (vedi cap 19) di solito riservati ai casi in cui è presente febbre e dopo l’esame urinocolturale.  Cortisonici (vedi cap 13) vengono impiegati da alcuni nel caso di calcoli incuneati, per ridurre l’edema ureterale e favorire la migrazione del calcolo.  Miscellanea. Ricordo alcuni provvedimenti che talvolta possono dare buoni risultati:  Anestesia cutanea con Cloruro di Etile lungo il decorso dell’uretere  Semicupi caldi  Agopuntura

543

55. Calcolosi renale

Tab. 55.2.2 L’espulsione del calcolo dipende dalle dimensioni e dalla locazione (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) dimensioni: 2-4 mm: 76% 5-7 mm: 60% 7-9 mm: 48% >9 mm: 25%

locazione: uretre prossimale 48% uretre intermedio 60% uretre distale 75% giunzione vescico-uretrale 79%

Ostruzioni che permangono per oltre 4-6 settimane provocano un danno irreversibile e questo propende per una terapia chirurgica (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).  Tra i farmaci proposti per facilitare l’espulsione del calcolo i più promettenti sono Terazosin 5-10 mg/die, Nifedipina a rilascio prolungato 30 mg/ die, Tamsulosina Omnic 0,4 mg/die (Vartanian, Current Therapy 2012), quest’ultimo sembra il più efficace (The Med. Letter 1351; 2011), per calcoli <5 mm, mentre per i calcoli di 5-10 mm ha dimostrato un beneficio in termini di rilocalizzazione presso il tratto distale dell’uretere. I pazienti vanno comunque avvisati degli effetti collaterali e dell’utilizzo off label del farmaco (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).

3. TERAPIA CHIRURGICA Risolta la fase acuta, si cercherà di favorire l’eliminazione del calcolo mediante introduzione di grandi quantità di liquidi associati ad antispastici (colpo d’acqua), se non si ottengono risultati si potrà ricorrere a cateterismo ureterale ed estrazione tramite estrattori, per quei calcoli di piccolo diametro situati nella porzione inferiore dell’uretere, oppure a litotrissia, per i calcoli di diametro superiore ad 1 cm o situati nelle porzioni medio-alte dell’uretere o incuneati. Per calcoli < 10 mm non complicati si può optare per un trattamento conservativo e terapia analgesica (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Di solito i calcoli < 5 mm riescono a passare, quelli tra 5 e 10 mm possono avere qualche difficoltà (Worcester, NEJM 363, 954; 2010), quelli > 10 mm generalmente non vengono eliminati (The Med. Letter 1351; 2011). Tab. 55.3.1   

Indicazioni alla rimozione o alla frammentazione (Worcester, NEJM 363, 954; 2010)

Sintomatologia intermittente o persistente di dolore, ematuria o infezione, lesioni renali progressive attinenti a detti fattori. Gravi infezioni persistenti o ricorrenti. Ostruzioni intermittenti al deflusso dell’urina, specie a livello pelvico, con conseguenti infezioni e danni renali (Idronefrosi).

Chirurgia mininvasiva

È rappresentata dalla litotrissia extracorporea (ESWL), dalla litotrissia intracorporea tramite ureteroscopio con estrazione dei calcoli (URS) e dalla nefrolitotomia percutanea (PNL). Tab. 55.3.2

Tipi e indicazioni della chirurgia mininvasiva (Hegarty, Current Therapy 2007) ESWL

Calcoli

URS

< 20 mm <20 mm fallimento ESWL Calcoli uretere superiore tutti tutti fallimento ESWL Calcoli uretere medio tutti tutti fallimento ESWL Calcoli uretere inferiore tutti tutti

PNL > 20 mm o > 10 mm ma nel polo renale inferiore fallimento ESWL e URS fallimento ESWL e URS fallimento ESWL e URS raramente indicata

NB con calcoli < 5 mm asintomatici si può attendere a trattarli

544

55. Calcolosi renale

ESWL (Extracorporeal Shock Waves Lithotripsy): è la tecnica più impiegata (85%) (Vartanian, Current Therapy 2012). Le onde sono caratterizzate da un rapidissimo accrescimento di pressione e da un lento e graduale decremento, a differenza degli ultrasuoni che hanno un andamento sinusoidale. Risultati positivi dall’82% al 73% dei casi in relazione alla locazione (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Viene praticata, anche se non obbligatoriamente, in anestesia e viene riservata ai calcoli con diametro < 25 mm, altrimenti si hanno recidive nel 35-55% dei casi. I risultati sono peggiori per calcoli situati nei calici inferiori nei quali si può impiegare con successo la PNL anche per calcoli di diametro > 10 mm (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). I calcoli situati nella porzione media dell’uretere vengono trattati con difficoltà perché l’ESWL viene praticata in posizione prona, che rende difficoltosa la localizzazione e la frammentazione del calcolo. Prima dell’esecuzione della litotrisia extracorporea, è necessario sospendere terapia con anticoagulanti, antiaggreganti e/o FANS almeno 7 giorni prima ed eseguire urinocoltura (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). La URS è indicata nelle calcolosi < 20 mm e dopo fallimento della ESWL e della PNL. La URS ha una percentuale di successo del 82-93% (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012) in relazione alle dimensioni dei calcoli, ha risultati migliori della ESWL. Tuttavia, vista l’alta percentuale di successo, il paziente può scegliere la procedura meno invasiva e con minor rischio di complicanze (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). La PNL è indicata per calcoli > 25 mm, o > 10 mm nel polo renale inferiore o dopo fallimento delle altre tecniche o se altre opzioni non sono disponibili (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) e in caso di calcoli di cistina e di ossalato di calcio monoidrato che sono molto resistenti (vedi sopra). Ha un 20% di morbidità (Vartanian, Current Therapy 2012). Tab. 55.3.3     Controindicazioni alla litotrissia extracorporea infezione delle vie urinarie in fase acuta  calcificazioni dell’aorta addominale gravi aritmie cardiache, fibrillazione e dell’arteria renale atriale o portatori di Pace-maker (le  gravi coagulopatie o diatesi emorragica onde sono sincronizzate con il battito  gravidanza cardiaco) o scompenso congestizio  gravi scoliosi  creatininemia > 3 mg/100 mL 



Se il paziente è > 135 Kg o ha un’altezza < 1,2 m o > 1,95 m o ha una circonferenza addominale > 1,1 m o i calcoli si trovano nel tratto pelvico dell’uretere (devono trovarsi sopra l’ala iliaca), non è possibile il trattamento per motivi tecnici. I calcoli di cistina e calcio ossalato monoidrato e di calcio struvite sono duri da trattare a differenza dei calcoli di calcio ossalato diidrato. Terapia chirurgica tradizionale

Viene riservata alle calcolosi più voluminose e/o complesse non altrimenti trattabili (<1%) e ai casi con anomalie associate (Vartanian, Current Therapy 2012). Tab. 55.3.4 Indicazioni all’intervento di urgenza

Tab. 55.3.5 Controindicazioni all’estrazione chirurgica

Ostruzione con infezione. Ostruzione monorene.  Ostruzione bilaterale.  Dolore refrattario.

 Assenza di sintomi, infezioni e danni renali.

 

 Calcoli intraparenchimali.

 Calcoli voluminosi, ramificati, in soggetti

anziani o defedati, relativamente asintomatici.

 Casi in cui la calcolosi ha condotto a danni

renali di entità tale da indicare, se il rene controlaterale è normofunzionante, la nefrectomia.

MISCELLANEA UROLOGICA

56

1. CISTITE ACUTA Primo episodio

Nell’75-95% dei casi è responsabile l’E.Coli. Secondo le nuove linee guida, le cistiti non complicate vanno trattate empiricamente utilizzando come terapia di prima scelta Nitrofurantoina (100mg/12h ai pasti per 5 giorni), Cotrimoxazolo, oppure Fosfomicina o Pivmecillina, considerando i Fluorochinolonici e le Cefalosporine come strategia di secondo livello (Hooton, NEJM 366,1028; 2012). L’Ampicillina non è consigliata perché poco efficace sui batteri coliformi (Cunha, Current Therapy 2011). In pazienti di sesso femminile è stata proposta la somministrazione in unica dose di Cotrimoxazolo, es Bactrim 2 cps alla sera, è efficace, economica, ma gravata da un’alta percentuale di recidive. Preferibile un ciclo di almeno 3 gg con Cotrimoxazolo o Fluorochinoloni, efficace in oltre il 90% dei casi. Nell’uomo, nei bambini e nelle donne anziane è sempre preferibile un ciclo di almeno 7 gg. Se si sospetta un interessamento renale è preferibile un trattamento per 14 gg. Nel 95% dei casi dopo 2 giorni i sintomi scompaiono e le urine diventano sterili, non sono richiesti controlli se la sintomatologia non persiste e non recidiva, ma se dopo 4 giorni non c’è stato miglioramento, sia clinico sia del sedimento, è consigliabile un esame urinocolturale per ricerca di germi resistenti. In giovani donne sessualmente attive è spesso in gioco la Clamidia che richiede un trattamento con tetracicline per una settimana (Cunha, Current Therapy 2011). Un controllo delle urine dovrà essere ripetuto dopo 2 e 6 settimane dall’episodio. Se vi è anche microematuria si può sospettare lo stafilococco saprophytus spesso sensibile agli antibiotici sopra riportati (Cunha, Current Therapy 2011).

Prima recidiva

Le recidive nelle donne sono più frequenti (40% entro 3 mesi e 85% entro 2 anni). Nell’80% sono in causa germi delle feci che hanno colonizzato la vagina. Antibioticoterapia mirata su esami urinocolturali per 10-14 gg e controlli del sedimento e colturali dopo 2 e 6 settimane. È consigliabile una consulenza urologica quando il paziente è maschio > 50 anni o < 1 anno o c’è interessamento prostatico.  Eliminare i fattori predisponenti es calcoli, stenosi ecc.  Fare una pronta terapia per evitare colonizzazioni della prostata o altre strutture.  Accertarsi di aver sradicato l’infezione con colture ripetute.  Il succo di mirtilli rossi contiene sostanze che riducono la colonizzazione da coli, la batteriuria e la piuria negli anziani, ma la sua efficacia nelle giovani donne è ancora da dimostrare.  Uso di probiotici: lattobacilli per via orale allo scopo di ridurre l’antibioticoresistenza o per via vaginale al fine di ridurre le recidive (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Seconda recidiva

Come sopra, più un esame completo dell’apparato urogenitale, alla ricerca di eventuali condizioni predisponenti generali o locali (ostruzioni ureterali, ipertrofia prostatica, reflussi, ecc). Nelle donne trattare la stipsi, aumentare gli svuotamenti, aumentare l’apporto di liquidi e migliorare l’igiene. In post-menopausa gli estrogeni possono ridurre le recidive (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Batteriuria asintomatica

Una batteriuria asintomatica > 105 batteri/mL in due esami è da trattare: 1) nelle gravide (4-7% dei casi) per un aumentato rischio di pielonefrite, 20-40% vs 1-2% delle non gravide (Brown, Current Therapy 2004); 2) in caso di procedure invasive del tratto urinario;

546

56. Miscellanea urologica

3) quando patologie associate (reflusso ureterale, uropatia ostruttiva, malattie renali parenchimali primitive, diabete, LES, mieloma multiplo cirrosi ecc); 4) neutropenia; 5) trapianto renale. Un batteriuria asintomatica in un paziente cateterizzato senza patologie associate non necessita di trattamento immediato (Cunha, Current Therapy 2011). Inoltre, recenti studi hanno suggerito che il trattamento della batteriuria asintomatica potrebbe predisporre le donne a cistiti ricorrenti (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013). Nell’80% è in causa l’Escherichia Coli. La terapia antibiotica riduce del 90% le complicanze. In più del 50% l’E. Coli è resistente all’Amoxicillina, pertanto si consigliano, in infezioni afebbrili, Cefalosporine di 2a o 3a generazione o la Nitrofurantoina (cap 19) (Johnson, Current Therapy 2009). In caso invece di enterococco faecalis non VRE (Enterococco Vancomicina Resistente) così come l’enterococco fecium VRE positivo possono essere trattati con Amoxicillina o Nitrofurantoina (Cunha, Current Therapy 2011). Non indicati in gravidanza i fluorochinoloni. Non utile il trattamento delle batteriurie asintomatiche delle diabetiche. Nel caso sia ricorrente (2 o più in 6 mesi), sarà opportuno procedere ad accertamenti diagnostici al fine di escludere eventuali cause predisponenti. Non c’è accordo sull’utilità di una terapia profilattica.

2. CISTITE CRONICA  Correzione della causa di base: anomalie anatomiche o funzionali delle vie urinarie. Evitare l’uso di diaframma e di spermicidi a scopo contraccettivo.  Antibioticoterapia mirata, a dosaggio pieno per 4 settimane. Controlli delle urine dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento, poi ogni settimana, per accertarsi della scomparsa del germe responsabile e la non comparsa di nuovi. Dopo 4 settimane verrà sospeso ogni trattamento e verrà fatto un controllo delle urine dopo 2 e 6 settimane. Se risulteranno negativi significherà che l’infezione è stata sradicata, se persiste verrà tentato un secondo ciclo simile al precedente con un altro antibiotico, se dovesse persistere ancora si passerà alla somministrazione di disinfettanti urinari in maniera profilattica (vedi cap 19). Nelle pazienti con due o più episodi documentati in 6 mesi è indicata una terapia cronica a bassi dosaggi che va fatta per mesi, ma non tutti concordano. Tra i farmaci consigliati o un Chinolone di 3a generazione 1 cps/2 gg o Trimethoprim-Sulfamethoxazolo Bactrim 1/2 cps/die oppure Fosfomicina Monuril o Nitrofurantoina 100 mg/die (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).  Estrogeni in crema 0,1% riducono di 10 volte le recidive delle cistiti ricorrenti in donne in post-menopausa.  Una diuresi abbondante può alleviare i disturbi delle infezioni delle vie urinarie basse.

3. CISTITE INTERSTIZIALE  Per approfondire Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009

Malattia progressiva a eziologia sconosciuta caratterizzata da minzioni imperiose e dolorose. In assenza di infezioni (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), colpisce più le donne che gli uomini (5:1) ed è più frequente in caso di abusi (92% emozionali, 78% fisici, 68% sessuali e 49% violenze domestiche). Non c’è una terapia efficace. Alcuni cibi possono esacerbare i sintomi (alcool, fumo, caffeina, salse). Alcuni frutti contenenti citrati, sodas, birra e vino ecc. Il trattamento iniziale è conservativo, con modifiche alla dieta, esercizi di rilassamento pelvico e analgesici leggeri. Successivamente si può passare a terapia fisica, trattamenti intravescicali tra i quali il Dimetilsulfossido al 50%, tramite instillazione intravescicale, rimane il trattamento principale. Utile anche l’acido ialuronico Cystistat con instillazioni ogni mese. Farmaci orali: Pentosan polisolfato sodico 100 mg/8h ± Eparina per 14 gg, che agisce riducendo la ­degranulazione dei mastociti

547

56. Miscellanea urologica

Aspetti Clinici 56.3.1 ma può impiegare 4-6 mesi a dare risultati (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), ICHELP http://com4pub.com/qr/?id=360 l’unico approvato dalla FDA (Marinko- JAMA http://com4pub.com/qr/?id=361 vic, BMJ 339, 2707; 2009). L’associazione con Eparina sembra migliorare i risultati (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Idrossizina 10-75 mg/die riduce l’attivazione dei mastociti e inibisce la secrezione di serotonina. Altri: Amitriptilina 10-100 mg/die, Gabapentin 300 mg/8h ma si può salire fino a 3600 mg/die divisi in 3 dosi, Prednisone 25 mg/ die per 1-2 mesi e poi riduzione fino a dosaggio minimo in assenza di sintomi, Ciclosporina fino a 1,5 mg/Kg/12h con controlli ematici. Di terza scelta:  Idrodistensione sotto anestesia (Marinkovic, Current Therapy 2010). Il 20-30% dei pazienti ne trae beneficio.  Folgorazione delle lesioni di Hunner (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Terapie sperimentali: neuromodulatori, tossina botulinica intramurale; in casi avanzati cistoplastica e cistectomia.

4. PIELONEFRITE  Per approfondire Montini, NEJM 365, 239; 2011 Acuta

Utile l’idratazione, antinfiammatori e un trattamento antibiotico per 7-21 gg da iniziare anche in attesa delle urinocolture (vedi cap 19) (Montini, NEJM 365, 239; 2011). Nel 95% è dovuta a Enterobacteriacee e per l’80% al Coli (Johnson, Current Therapy 2009). Nei pazienti non ospedalizzati sono di prima scelta i Fluorochinoloni, Ciprofloxacina 500mg/12h (oppure 24h) per 7 gg, o Levofloxacina 750 mg per 5 gg, Cotrimoxazolo 160mg+800 mg/12h per 14 gg, oppure Cefaloporine orali per 10-14 gg (Hooton, NEJM 366, 1028; 2012). Le urinocolture andranno ripetute dopo 4-6 settimane e dopo 3-6 mesi dalla fine della terapia. La febbre scompare nel 75% dei casi dopo 48h di terapia. Se dopo 72h non c’è miglioramento approfondire gli accertamenti. La terapia per os è utilizzabile > 1 mese di età ed è sovrapponibile a quella ev (Montini, NEJM 365, 239; 2011). Nei pazienti ospedalizzati (bambini, diagnosi non certa, paziente instabile o con altre patologie associate) si potrà ricorrere come prima scelta alla Cefazolina o Ceftriaxone associati a un aminoglicoside, come seconda scelta alla Nafcillina o Vancomicina o Ampicillina associate a un aminoglicoside o un Fluorochinolone o Ampicillina + Sulbactam o Imipenem + Cilastina o Aztreonam da continuare per 2 settimane (4-6 se vi sono anomalie associate) (Cunha, Current Therapy 2011). In caso di urosepsi enterococcica VRE positiva si possono usare il Linezolid, Quinupristin + Dalfopristin (vedi cap 19 par 7) o Daptomicina (Cunha, Current Therapy 2011). È indicato un accertamento urologico: 1) nelle donne in caso di recidive; 2) in ogni paziente di sesso maschile con pielonefrite; 3) se non c’è risposta dopo 72h di terapia antibiotica; 4) nei bambini < 5 anni di età. Particolare attenzione va posta nei pazienti diabetici per il rischio di una pielonefrite enfisematosa e nei pazienti con disturbi neurologici, tipo sclerosi multipla, in cui la sintomatologia scarsa non porta a una terapia tempestiva (McCammon, Current Therapy 2007). La profilassi antibiotica postinfezione nei bambini è molto dibattuta (Montini, NEJM 365, 239; 2011). In caso di ascesso > 5 cm è indicato il drenaggio chirurgico.

Cronica

Viene fatta terapia antibiotica con Cotrimoxazolo, chinoloni o tetracicline per 3-6 mesi in caso di riacutizzazioni (Cunha, Current Therapy 2011). In

548

56. Miscellanea urologica

caso di insufficienza renale cronica vedi cap 54. Gli eventuali fattori predisponenti andranno trattati chirurgicamente.

5. EPIDIDIMITE  Per approfondire Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010  Riposo a letto per 3-5 gg (nei casi più impegnati) e idratazione. Evitare, quando possibile, le cause, ad esempio un’infezione retrograda da uretrite o da prostatite o farmaci, tipo l’Amiodarone Cordarone che può causare nel 3% dei pazienti trattati un’epididimite della testa dell’epididimo.  Supporti scrotali per alleviare i dolori.  Analgesici e antinfiammatori (vedi cap 1). Una risoluzione immediata del dolore si può ottenere con l’infiltrazione del cordone spermatico con Xilocaina all’1% e Marcaina 0,5% in uguale dose, per un totale di 8-10 mL, ma va praticata da persone esperte. L’applicazione topica di borse di ghiaccio nelle prime 24-48h può ridurre i dolori.  Antibiotici (vedi cap 19). Non utili quando non ci sono segni di infezione (Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010). Fondamentale è trattare anche il partner. < 35 anni i germi più frequentemente responsabili sono la chlamydia trachomathis, il gonococco e l’ureaplasma urealyticum (VanderBrink, Current Therapy 2008). Se il germe responsabile non è noto si somministri: Ciprofloxacina 500 mg/12h o Ofloxacina 300 mg /12h per 10 gg o, se associato a gonorrea, Ceftriaxone 250 mg una volta, seguiti da Doxiciclina 100 mg /12h per 10 gg. In alternativa alle tetracicline, Azitromicina 1 g per 10 gg. > 35 anni sono frequenti anche i germi Gram negativi, tipo coliformi (più frequenti negli omosessuali) e pseudomonas (VanderBrink, Current Therapy 2008). Eritromicina 500 mg/6h o Amoxicillina o Cotrimoxazolo o un chinolone di terza generazione tipo Ofloxacina 300 mg/12h per 10 gg associato, data la frequente concomitante infezione da Chlamydia, alla Doxiciclina 200 mg seguiti da 100 mg/12h per 14 gg.  Terapia chirurgica in caso di ascesso o fistola o sospetta torsione. Nei pazienti trattati chirurgicamente il dolore persiste nel 25% dei casi.

6. URETRITE La disuria o minzione dolorosa è spesso associata a cistite nelle donne e a uretrite nell’uomo. Terapia causale e analgesica per non più di 2 giorni, associata ad antibiotici e in rapporto al germe responsabile; se gonococcica vedi cap 63; negli altri casi vedi cap 86 par 2.

7. PRIAPISMO Si tratta di un’erezione persistente non associata a stimolo sessuale. Può essere associata a flusso ematico elevato (es fistole artero-venose) o ridotto (es drepanocitosi). Nei casi dovuti a fistola artero-venosa è indicata l’embolizzazione della branca omolaterale dell’arteria pudenda. Se associato a drepanocitosi vedi cap 48 par 7. Nei casi nei quali l’idratazione, l’ossigeno, gli analgesici e svuotamenti frequenti della vescica non ottengono risultati si ricorre all’aspirazione dei corpi cavernosi e all’instillazione di Adrenalina. A volte è iatrogeno, per l’impiego di papaverina o prostaglandine (vedi cap 20) o dovuto a terapie farmacologiche tipo Idralazina, Prazosin ecc o secondario a neoplasie. Nei casi nei quali l’aspirazione non risolve il quadro occorre l’intervento chirurgico con creazione di una fistola tra corpo spongioso e cavernoso.

8. INCONTINENZA URINARIA L’innervazione delle pareti e della cupola vescicale è prevalentemente parasimpatica, quella del collo, della base vescicale e dell’uretra prossimale è ortosimpatica. L’innervazione dello sfintere striato e del pavimento pelvico è dovuto ai nervi somatici.

56. Miscellanea urologica

Iperattività del detrursore con pollachiuria

549

 Per approfondire Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010 Rappresenta il 40% dei disturbi vescicali ed è la causa più comune di incontinenza nell’anziano (66%). È caratterizzata da minzione impellente, pollachiuria e incontinenza da urgenza. È riscontrabile in varie patologie neurologiche tipo demenza, sclerosi multipla, morbo di Parkinson, stroke, traumi spinali ecc. 1) Terapia non farmacologica. Evitare irritanti vescicali tipo caffeina e bevande gassate, cibi piccanti, alcool, succhi acidi. Utile spesso una riduzione del peso mentre non sembra utile una restrizione severa dell’assunzione di liquidi (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Svuotare la vescica ogni 1-2h da sveglio (Gormley, Current Therapy 2012) finché si ottiene la continenza, quindi allungare il tempo di 30 min fino ad arrivare a 4-5h. Molti dei pazienti che diventano continenti di giorno lo sono poi anche di notte. Utili gli esercizi tipo Kegel di rinforzo muscolare del pavimento pelvico e le stimolazioni elettriche o un generatore di campo magnetico (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). 2) Gli Anticolinergici (vedi cap 4 par 2), antagonisti del recettore muscarinico inibiscono la contrattilità del detrursore e riducono l’iperriflessia vescicale. Rappresentano i farmaci più importanti nel trattamento dell’incontinenza urinaria el’iperattrività del muscolo detrusore (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Sono disponibili diversi farmaci con una simile efficacia, ma differenti effetti collaterali (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Possono provocare secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, sedazione, offuscamento della vista e, specie negli anziani, confusione mentale e delirio (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005), per cui le linee guida consigliano particolare cautela nella prescrizione di tali farmaci negli anziani fragili (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Il dosaggio iniziale sarà il più basso possibile, mediante somministrazione transdermica nei pazienti intolleranti alla terapia orale. Di prima scelta:  Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg alle dosi di 2,5-5 mg 3-4 volte/die. All’estero sono disponibili anche confezioni a lento rilascio di uguale efficacia, Lyrinel RP, ma più tollerate (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Disponibile anche in cerotti Kentera Cerotti applicabili 2 volte/sett che possono risultare meno efficaci, provocare disturbi locali, ma anche minore secchezza delle fauci (The Med. Letter 1331; 2010). Disponibile anche in gel cutaneo Gelnique (non in commercio in Italia).  Emepronio bromuro Detrulisin  Tolterodina Detrusitol cpr 1-2 mg; Detrusitol Retard cps 2-4 mg, dotata di un’azione più duratura che permette 1 sola somministrazione/ die, preferibile perché determina minore secchezza delle fauci (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Dosaggio: 1 cpr (1-2 mg)/12h o 1 cps (2-4 mg)/ die (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010).  Farmaci più recenti a lunga azione, somministrabili una volta al giorno, non sembrano offrire vantaggi rispetto agli altri anticolinergici a lunga durata. Metabolizzazione epatica CYP3A4, possono avere interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). - Trospio cloruro Uraplex cpr 20 mg. Dosaggio 20 mg/12h. Disponibile anche in versione retard con dosaggio 60 mg/die (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). - Solifenacina Vesiker cpr 5 mg. Dosaggio 5-10 mg/die. - Darifenacina Enablex cpr 7,5-15 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio 7,5-15 mg/die. - Fesoterodina Toviaz cpr 4-8 mg. Dosaggio: 4-8 mg/die 3) α1 bloccanti possono essere utili nell’uomo (vedi cap 57 par 2). 4) Utili, nelle donne, anche gli Estrogeni per os (0,625 mg/die), in crema (2 g/ die per due settimane e quindi 1 g due volte/sett) o per anello vaginale Nuvaring da sostituire ogni 3 mesi (Bartholomew, Current Therapy 2004). 5) Mirabegron Betmiga cpr 25-50 mg β3 adrenergico approvato dalla FDA e dall’EMA (The Med. Letter 1410; 2013). Inibitore del CYP2D6. Effetti

550

56. Miscellanea urologica

collaterali: nausea, diarrea, stipsi, tachicardia, vasculite leucocitoclastica e ritenzione urinaria (The Med. Letter 1410; 2013). Controindicato nei pazienti con CrCl < 15 ml/min o eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. 6) In alcuni casi risultano utili gli antidepressivi triciclici tipo Imipramina (vedi cap 15) (Gormley, Current Therapy 2012). 7) I miolitici tipo Flavoxato Genurin non sono utili. 8) In alcuni casi risultano utili degli stimolatori dei nervi sacrali (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010). 9) Possono risultare utili delle infiltrazioni di tossina botulinica A, approvata dalla FDA (The Med. Letter 1414; 2013). A causa del rischio di ritenzione urinaria, il trattamento dovrebbe essere iniziato solo nei pazienti che siano in grado di eseguire un cateterismo vescicale autonomamente (The Med. Letter 1414; 2013). Inoltre andrebbe monitorato il residuo vescicale postminzione entro 2 sett dal termine del trattamento fino a 12 sett dopo (The Med. Letter 1414; 2013). 10) Approvato dal FDA il Vibegron Gemtesa (non in commercio in Italia) beta-3 agonista adrenergico indicato per il trattamento della vescica iperattiva negli adulti con sintomi di incontinenza urinaria da urgenza (Drugs@FDA 2020).

Incontinenza da stress o da sforzo  Per approfondire Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010

Consiste nella perdita di urine associata ad attività che aumentino la pressione intraddominale come il tossire, starnutire, sollevare pesi ecc. Abitualmente non si verifica nella posizione supina. È legata a una incompetenza uretrale ed è spesso associata a iperattività del detrursore. Può essere legata all’impiego di farmaci tipo α bloccanti, Reserpina o α-metildopa; possibili fattori di rischio sono gravidanza, parto JAMA http://com4pub.com/ vaginale, isterectomia, frequenti infezioni delle vie qr/?id=362 urinarie, il sovrappeso, l’età avanzata, la familiarità, l’uso di caffeina e il tabagismo (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Il trattamento iniziale si basa sulle modifiche dello stile di vita e rimozione dei fattori di rischio modificabili. Nei casi lievi o moderati, consigliati gli esercizi per i muscoli pelvici che sono di 1ª scelta (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010), l’Oxibutinina, Duloxetina, gli α adrenergici, gli antidepressivi triciclici e le iniezioni di collageno nei tessuti periuretrali che aumentano la resistenza al deflusso (Daniel, BMJ 340, 5533; 2010). Utile una riduzione del peso corporeo e l’interruzione del tabagismo e degli irritanti vescicali (Gormley, Current Therapy 2012). Utili gli Estrogeni se vi è associata una vaginite atrofica con irritazione uretrale. In casi selezionati in cui è fallita la terapia conservativa può essere utile la chirurgia, tipo la colporisospensione. La terapia chirurgica di uretropessi retropubica rappresenta la terapia più efficace (nell’80% dei casi). In anestesia locale con tecnica mininvasiva può essere eseguita la “tension free vagina tape”. Aspetti Clinici 56.8.1

Miscellanea

Ipoattività del detrursore: utili le tecniche di svuotamento con aumento della pressione sovrapubica o la cateterizzazione.  Iperattività dello sfintere interno desincronizzato dal detrursore: α‑bloccanti (vedi cap 32) tipo Fenossibenzamina 10-20 mg/die.  Ipoattività dello sfintere interno: α‑stimolanti tipo Efedrina.  Spasmo sfintere striato: Baclofene e Dantrolene.  Da “overflow” legata a ostacoli che provocano iperdistensione vescicale: prostata, sclerosi del collo vescicale, diabete, sclerosi multipla, interventi chirurgici, gravi prolassi genitali ecc. La terapia di solito è chirurgica per 

56. Miscellanea urologica

551

rimuovere le cause ostruttive, in attesa si preferisce una cateterizzazione intermittente al bisogno rispetto a una continua (Gormley, Current Therapy 2012).

9. DISFUNZIONE ERETTILE O IMPOTENZA  Per approfondire Muneer, BMJ 348, g129; 2014, Fino a 10-15 anni fa si riteneva che fosse prevalentemente di origine psicologica oggi sappiamo che nell’80% ci sono alla base delle cause organiche. Valutare con il paziente, prima di iniziare il trattamento, se può giovarsi di gratificazioni alternative. 1) Ricerca e rimozione quando possibile delle cauAspetti Clinici 56.9.1 se, ad esempio il fumo, l’alcool, diabete, sindrome metabolica, depressione, disturbi ormonali, stress e farmaci, quali β bloccanti, Verapamil, α-metildopa, Clonidina, Reserpina, Spironolattone, diuretici, FANS, marijuana, cocaina ecc (Kolodny, Current Therapy 2013). Correzione di patologie vascolari JAMA associate. Correzione di eventuali deficit ormonali http://com4pub.com/ con Testosterone 200 mg im/3 sett o in cerotto se le qr/?id=363 concentrazioni sono < 9 ng/dL. La riduzione di testosterone legata all’età non si associa di solito a sintomi, la terapia non sembra dare benefici e richiede un follow up prostatico frequente (Kolodny, Current Therapy 2013). Altre cause possono dipendere da anomalie della cute sovrastante, disordini neurologici o danno del midollo spinale (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). 2) Terapia psicologica spesso fondamentale. 3) Terapia medica: a) Inibitori delle fosfodiesterasi: La biodisponibilità orale varia dal 15 al 40% in base al prodotto (The Med. Letter 1383; 2012). I pasti ad alto contenuto di grassi ritardano l’assorbimento tranne che per il Taralafil (The Med. Letter 1383; 2012). Non ci sono evidenze per ritenerne uno più efficace degli altri (The Med. Letter 1383; 2012). L’efficacia (60-70%) è condizionata dall’eziologia di base (The Med. Letter 1383; 2012). Sono metabolizzati dal CYP3A4 (The Med. Letter 1383; 2012). Da usare con cautela in caso di insufficienza renale, insufficienza epatica, stroke recenti, infarto del miocardio, angina instabile e in caso di terapia con alfa-bloccanti. Controindicati in caso di assunzione di nitrati (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). Effetti collaterali: cefalea, vampate, congestione nasale e dispepsia, alterazione cromatica nella gamma del blu (The Med. Letter 1383; 2012). Associati al loro consumo, la perdita improvvisa dell’udito e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (The Med. Letter 1383; 2012).  Sildenafil Viagra cpr 25-50-100 mg. Divenuto il farmaco di prima scelta. Inibisce la fosfodiesterasi tipo 5 della muscolatura liscia vascolare e in misura minore il tipo 6 della retina e in misura ancora inferiore il tipo 3 cardiaco. Dato che potenzia l’azione del GMP-ciclico, più che stimolarne la produzione, può risultare inefficace in caso di mancanza di stimolo sessuale a differenza delle Prostaglandine. Raggiunge il picco dopo 1 ora, se somministrato a digiuno, e dopo 2 ore se associato a un pasto grasso (Kolodny, Current Therapy 2013). L’emivita è 4 ore e l’effetto dura 12h. Consigliata una sola somministrazione al giorno con un dosaggio massimo di 100 mg (Kolodny, Current Therapy 2013). Impiegabile nei coronaropatici con angina stabile non in trattamento con nitrati dei quali potenzia l’effetto ipotensivo. Controindicazioni: terapia con nitrati o con α bloccanti, retinite pigmentosa, pregresso ictus, insufficienza epatica e cardiaca. Il metabolismo è rallentato da farmaci tipo Cimetidina, Eritromicina e accelerato dal Ketoconazolo, Rifampicina, Itraconazolo e Indinavir (vedi cap 91 par 12).

552

56. Miscellanea urologica

Vardenafil Levitra cpr 5-10-20 mg. Secondo farmaco approvato dalla FDA, analogo al precedente ma non provoca disturbi visivi, perché non blocca la fosfodiesterasi di tipo 6 (Kolodny, Current Therapy 2013). L’effetto inizia dopo 20 min e ha il picco dopo 45-90 min (Kolodny, Current Therapy 2013). Da assumere 30-60 min prima del rapporto. Consigliata una sola somministrazione al giorno con un dosaggio massimo di 20 mg (Kolodny, Current Therapy 2013).  Tadalafil Cialis cpr 10-20 mg. Terzo farmaco approvato dalla FDA, analogo al Sildenafil ma più selettivo, con minore affinità per la fosfodiesterasi tipo 6 e maggiore per il tipo 11. A differenza dei due precedenti il suo assorbimento non è influenzato da un pasto grasso o dall’alcool. Inizio d’azione dopo 45 min anziché 60 min e con una durata d’azione di 36h (Kolodny, Current Therapy 2013). Il dosaggio più efficace è di 20 mg, può essere associato, con cautela, nei pazienti in terapia con α bloccanti ma non con i nitrati (Kolodny, Current Therapy 2013). Effetti collaterali e interferenze farmacologiche analoghe ai precedenti, rari ma riferiti gli stessi disturbi visivi del Sildenafil.  Avanafil Stendra cpr 50-100-200 mg. Dose 100 mg 30 min prima del rapporto Quarto farmaco approvato dalla FDA (The Med. Letter 1442; 2014). Effetti collaterali: cefalea, vampate di calore, dolore dorsale. Rari effetti visivi, con alterazione della percezione cromatica del blu. Interazioni farmacologiche analoghe ai precedenti, metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 (The Med. Letter 1442; 2014). b) Prostaglandine locali (vedi cap 20). Come terapia di seconda scelta (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). La loro azione è indipendente dallo stimolo sessuale. Hanno sostituito la papaverina e sostanze analoghe ma, per gli effetti collaterali (formazione di placche, ematomi, priapismo), vengono considerate di seconda scelta. L’effetto inizia dopo 15 min e dura 20-90 min. Possono essere iniettate nel corpo cavernoso, Alprostadil o Prostaglandina E1 Caverject f 10-20 μg, ma provocano fibrosi, deformità del pene e priapismo o, tramite candelette, anche all’interno dell’uretra Muse 250-1000 μg, l’effetto inizia dopo 7 min ma ha una scarsa efficacia (30-50% dei casi) e un’alta frequenza di dolori (10-40%). Promettenti i gel. c) Testosterone in fiale o patch è utile nei giovani con deficit ormonale (vedi cap 68 par 1) (Kolodny, Current Therapy 2012). d) Non approvato dalla FDA un antagonista dei recettori dopaminergici l’Apomorfina Taluvian cpr sublinguali 2-3 mg (non in commercio in Italia dal 2004). Efficace solo nell’uomo, richiede stimolo sessuale. Non ­associare ­alcool per il rischio di ipotensione. Va assunto 20 min prima dell’atto sessuale e ha un’efficacia di 4h nel 50-60% dei casi. Effetti collaterali: nausea, vomito, cefalea, vertigini, sonnolenza, mal di gola, rinite, vampate e sudorazione. e) Moxisilite (non in commercio in Italia) blocca selettivamente i recettori α1 adrenergici cui fa seguito una marcata vasodilatazione per 3-4h. Viene somministrato per via intracavernosa e ha il vantaggio di una bassa incidenza di priapismo ma una ridotta efficacia. f) Miscellanea. Altre sostanze più efficaci in combinazione che da sole o in casi selezionati sono: Papaverina, polipeptide intestinale vasoattivo, Clorpromazina, Fentolamina e Trazodone (Kolodny, Current Therapy 2013). 4) Integratori dietetici. Non hanno riportato risultati certi. Yohimbina, Ginkgo Biloba, L-arginina, zinco sono sotto studio (Kolodny, Current Therapy 2013). 5) Mezzi meccanici. Viene determinato il vuoto con un dispositivo posto attorno al pene e quindi ottenuta l’erezione viene posto un laccio alla base del pene stesso per 30 min. Effetti collaterali: dolore, ecchimosi e in caso di costrizione prolungata, necrosi cutanea. È il meno costoso ma anche il meno fisiologico. 

45 min

30 min

Tadalafil (Cialis)

Vardenafil (Levitra)

4 ore

36 ore

4 ore

Insufficienza epatica (IE)

Dose iniziale: 25 mg

CrCl <30 ml/min o emodialisi: 25 mg

10 mg un’ora prima dell’attività - IE moderata-grave: non raccoman- Non necessario aggiustamento dato sessuale2 di dose Emodialisi: non raccomandato

Non raccomandato

Dose iniziale: 5 mg

• Somministrazione al bisogno: Iniziare con • Somministrazione al bisogno: • Somministrazione al bisogno: 10 mg (intervallo 5-20 mg) un’ora - IE lieve-moderata: max 10 mg/die - CrCl 30-50 ml/min: 5 mg/die, la dose più bassa - IE grave: non raccomandato max 10 mg in 48h prima dell’attività sessuale -CrCl <30 ml/min o emodialisi: • Somministrazione giornaliera: • Somministrazione giornaliera: dose massima 5 mg non più di una 2,5 mg/die (intervallo 2,5-5 mg) - IE lieve moderata: cautela - IE grave: non raccomandato volta ogni 72h • Somministrazione giornaliera: CrCl <30 ml/min o emodialisi: non raccomandato

Terapia concomitante con alfa-bloccanti1

Insufficienza renale (IR)

20 mg 10 mg (intervallo 5-20 mg) un’ora - IE moderata: dose iniziale 5 mg una Non necessario aggiustamento volta/die, max 10 mg prima dell’attività sessuale2 di dose - IE grave: non raccomandato Emodialisi: non raccomandato

20 mg

100 mg 50 mg (intervallo 25-100 mg) Dose iniziale: 25 mg un’ora prima dell’attività sessuale2

Dosaggio abituale

Disfunzione erettile e inibitori della PDE5 (The Med. Letter 1383; 2012)

Non raccomandato

Max 2,5-5mg3 in 24h Con Ritonavir: max 2,5 mg in 72h

• Somministrazione al bisogno: max 10 mg, non più di una volta ogni 72h • Somministrazione giornaliera: 2,5

Dose iniziale: 25 mg Con Ritonavir: max 25 mg /48h

Terapia concomitante con forti inibitori del CYP3A4

1. Prima di iniziare il trattamento con un inibitore delle PDE5 i pazienti dovrebbero essere in terapia stabile con l’alfa-bloccante. 2. Nei pazienti di età ≥65 anni, la dose iniziale è di 25 mg. 3. Nei pazienti in terapia concomitante con Indinavir, Saquinavir, Atazanavir, Claritromicina, Ketoconazolo 400 mg una volta/die o Itraconazolo 400 mg una volta/die, la dose massima è di 2,5 mg in 24h. Nei pazienti in terapia concomitante con Eritromicina, Ketoconazolo 200 mg/die o Itraconazolo200 mg/die, la dose massima è di 5 mg in 24h.

Vardenafil (Levitra compresse orodispersibili)

30 min

Inizio di Durata Dose azione max

Sildenafil (Viagra)

Farmaco

Tab. 56.9.1

56. Miscellanea urologica 553

554

56. Miscellanea urologica

6) Interventi chirurgici di rivascolarizzazione o di impianto di protesi. Rappresenta, per la sua invasività, l’ultima scelta, anche se il gradimento da parte dei pazienti rimane tra i più elevati (90-98% dei casi).

10. DISFUNZIONE SESSUALE NELLA DONNA Valutare la rimozione di fattori causali come per esempio i farmaci come gli antidepressivi che causano disfunzioni sessuali nel 60% dei casi, i contraccettivi orali che riducono la libido o patologie concomitanti come la depressione. Utili gli Estrogeni, gli Androgeni (cerotti a base di testosterone), il Sildenafil (vedi sopra) e il Bupropione (vedi cap 15) (The Med. Letter 1259; 2007).

Desiderio sessuale ipoattivo acquisito generalizzato (HSDD)

Caratterizzato da un basso desiderio sessuale che causa marcato disagio o difficoltà interpersonali ma non dovuto a una condizione medica o psichiatrica coesistente, problemi all’interno della relazione o gli effetti di un farmaco o altra sostanza farmacologica.  Flibanserin ADDYI 100 mg/die. Si tratta di una terapia non ormonale, è un agonista del recettore della serotonina 1A e un antagonista del recettore della serotonina 2A, ma il meccanismo con cui il farmaco migliora il desiderio sessuale e il disagio connesso non è noto. Gli effetti collaterali sono ipotensione, sincopi, vertigini, sonnolenza, secchezza delle fauci e nausea.  Bremelanotide Vyleesi fl sc (non in commercio in Italia). Agonista del recettore della melanocortina approvato dal FDA. Effetti collaterali: nausea, arrossamento, reazioni nel sito di iniezione, mal di testa, vomito, aumento transitorio della pressione sanguigna e diminuzione della frequenza cardiaca, iperpigmentazione focale (Drugs@FDA 2019).

11. RENE POLICISTICO  Per approfondire Grantham, NEJM 359, 1477; 2008 È una patologia autosomica dominante, cronica progressiva per la quale non vi è una terapia che riduca la progressione. Fondamentale la terapia sintomatica per l’ipertensione, calcoli renali, infezioni renali e insufficienza renale (curativo il trapianto renale in caso di insufficienza renale), lo screening per aneurismi cerebrali, cisti epatiche, e, per quest’ultime, si consiglia di ridurre al minimo necessario eventuali terapie estrogeniche che sembrano favorirle (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Per l’ematuria utile il riposo, analgesici e idratazione, così da portare il flusso urinario a 2-3 litri/die, evitare anticoagulanti e sport con traumi (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). In caso di gravidanza può esservi il rischio di ipertensione e preeclampsia. Uno screening dovrebbe essere offerto ai figli di questi pazienti per una diagnosi precoce (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Si consiglia di ridurre, perché possono accelerare la progressione, le infiammazioni a livello renale, sostanze che aumentano l’AMP ciclico come le erbe tipo Coleus Forskolii o caffeina, teofillina, agonisti β adrenergici e secretina (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Promettenti gli inibitori del recettore arginina-vasopressina (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008).Utile mantenere un peso forma, gli esercizi regolari, dieta con riduzione di sale (6 g NaCl/die) e proteine ≤ 1 g/ Kg/die e mantenere un buon apporto di liquidi (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008).

MALATTIE DELLA PROSTATA

57

1. PROSTATITE Tab. 57.1.1

Classificazione U.S.N.I.H * (Klimberg, Current Therapy 2007)

categoria

I Prostatite batterica acuta II Prostatite batterica cronica III Sindrome del dolore pelvico cronico / prostatodinia tipo a) infiammatorio tipo b) non infiammatorio IV Prostatite infiammatoria asintomatica * U.S. National Institute Health

Acuta

Terapia sintomatica del dolore e della febbre, lasAspetti Clinici 57.1.1 sativi, bidet caldi e idratazione. Andranno evitati caffè, alcool, spezie e tutti quei cibi che il paziente riconosce nocivi. In pazienti < 35 anni trattamento per il Gonococco e le Clamidie, > 35 anni o omosessuali trattamento per le Enterobacteriacee (vedi cap 56 par 5). Gli antibiotici di JAMA prima scelta sono i Chinoloni di terza generazione http://com4pub.com/ per le elevate concentrazioni che raggiungono a qr/?id=364 livello prostatico (vedi cap 19). In alternativa, Cotrimoxazolo (la Penicillina e le Cefalosporine classiche sono abitualmente poco efficaci) o il Ceftriaxone 1 g/die (Kolodny, Current Therapy 2013). Nei casi più gravi Gentamicina ev 5 mg/Kg in singola dose associata ai fluorochinoloni (Kolodny, Current Therapy 2013). Se dovuta a Gram positivi risulteranno utili l’Eritromicina e l’Azitromicina. La terapia andrà continuata per 4-8 sett ed eseguiti controlli colturali dopo 1 e 3 mesi. La guarigione completa si ha solo nel 50% dei casi. In caso di ritenzione urinaria si consiglia di cateterizzare il paziente (VanderBrink, Current Therapy 2008). Non è necessario il trattamento concomitante del partner (Kuritzky, Current Therapy 2013).

Cronica

Ridurre il caffè, l’alcool, la cioccolata e i cibi piccanti. La risposta alla terapia antibiotica è meno soddisfacente che nelle forme acute, dove la diffusibilità dell’antibiotico nei tessuti prostatici è aumentata. La terapia antibiotica andrà protratta per 6 sett-3 mesi o, nel caso di cicli di 2-3 sett/ mese, per 5-6 mesi. L’antibiotico verrà scelto in base all’esame colturale, nei casi in cui la coltura risultasse negativa potrà essere impiegato un Chinolone di terza generazione o, in alternativa, quelli sopracitati. Sotto i 35 anni utili le Tetracicline per 2-3 settimane, > 35 anni il Cotrimoxazolo o i Chinolonici di terza generazione. Se non c’è risposta alla terapia per os si potranno impiegare gli Aminoglicosidi per im. Sperimentali sono ancora le somministrazioni intraprostatiche di antibiotici e la resezione transuretrale (non sempre efficace, perché le infezioni sono spesso alla periferia della prostata). Prostatodinia Detta anche prostatite non batterica o sindrome del dolore pelvico cronico i più frequenti (90%) e a eziologia oscura. Occorre rassicurare

556

57. Malattie della prostata

il ­paziente sul fatto che è autolimitante. Andrà incoraggiata l’attività sessuale (non tutti concordano), bagni caldi e si potranno impiegare FANS (vedi cap 3) per brevi periodi. Potrà risultare utile un esame urodinamico. Impiegabili α bloccanti (vedi sotto) in caso di difficoltà allo svuotamento vescicale (Kuritzky, Current Therapy 2013). Utile potrà risultare in casi selezionati la termoterapia a microonde transuretrale.

2. IPERTROFIA PROSTATICA Per i casi paucisintomatici può essere sufficiente un controllo annuale del PSA, analisi urine ed esame prostatico digitale. 1) Limitare l’apporto idrico, specie la sera, i diuretici, l’alcool, evitare il caffè e i farmaci che possono provocare ritenzione acuta: anticolinergici, broncodilatatori, antistaminici, antidepressivi triciclici, narcotici, decongestionanti e tranquillanti (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). 2) Trattamento antibiotico di eventuali infezioni associate (vedi sopra). 3) α1 bloccanti (vedi cap 7 e 32): Provocano un rilasciamento del tono della muscolatura liscia a livello del collo vescicale, della capsula prostatica e intraprostatica, ricche di recettori α (Moul, Current Therapy 2015). Non hanno azione sulle dimensioni della prostata. Sembrano favorire anche l’apoptosi delle cellule muscolari lisce della prostata. Sicuri ed efficaci riducono la sintomatologia disurica in oltre il 20-50% dei casi e aumentano il flusso urinario del 20-50%. Effetti collaterali nel 10-15% dei casi: ipotensione ortostatica, cefalea, astenia, congestione nasale, vertigini, sonnolenza ed eiaculazione retrograda (Moul, Current Therapy 2015). Sono, forse, più efficaci dei bloccanti della reduttasi nel primo anno (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). L’effetto si raggiunge in 1 settimana, con necessità di adeguamento della posologia per gli α1 bloccanti non selettivi (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Sono di scelta se la prostata è ≤ 35 g, in pazienti giovani o quando è richiesto un effetto rapido (Moul, Current Therapy 2015). L’Itraconazolo e il Ritonavir ne possono aumentare le concentrazioni ematiche riducendone il metabolismo (The Med. Letter 1173; 2004). α1 Bloccanti non selettivi  Alfuzosina Xatral cpr 2,5-5 mg cpr R 10 mg. Dosaggio 10 mg/die (The Med. Letter 1303; 2009). Forse meno ipotensivo degli altri e con minore eiaculazione retrograda rispetto alla Tamsulosina.  Altre sostanze: Doxazosin Benur cpr 2-4 mg (dosaggio 2-8 mg alla sera), Terazosina Urodie cpr 2-5 mg (dosaggio 2-10 mg alla sera) (The Med. Letter 1303; 2009). L’efficacia dei vari prodotti è simile ma forse molecole più recenti e più selettive sono meglio tollerate (Huynth, Current Therapy 2005). Bloccanti α1a selettivi  Tamsulosina Omnic cps 0,4 mg (dosaggio 0,4-0,8 mg /die) è dotata di azione più selettiva α1a e α1d e quindi gravata da minori effetti collaterali (in particolare cefalea e astenia) ed è più tollerata anche in pazienti in terapia ipotensiva (Badlani, Current Therapy 2010). Tra gli effetti collaterali ricordiamo l’eiaculazione retrograda.  Silodosina Urorec cps 4-8 mg antagonista selettivo dei recettori α 1a adrenergici. Controindicato in caso di insufficienza renale o epatica (The Med. Letter 1303; 2009). Dose 8 mg/die. Effetti collaterali: eiaculazione retrograda, diarrea, cefalea,ipotensione, sete. Metabolizzato dal CYP3A4, è substrato della glicoproteina P e non va associato alla Ciclosporina (The Med. Letter 1303; 2009). 4) Inibitori dell’enzima 5 α-reduttasi Bloccano l’enzima 5 α-reduttasi che trasforma il testosterone in diidrotestosterone forma attiva tessutale e responsabile dell’ipertrofia prostatica (Moul, Current Therapy 2015). Impiegati sia nella terapia dell’ipertrofia

57. Malattie della prostata

557

prostatica che dell’alopecia. Evitare la donazione di sangue per il rischio di trasmissione a una paziente gravida. Utilizzati in combinazione tra loro hanno un effetto maggiore che da soli (Badlani, Current Therapy 2010). Nei casi più impegnati possono essere associati agli α1 bloccanti (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Se si misura il PSA per la ricerca di un tumore si deve ricordare di abbassare la soglia perché possono ridurre i valori del 50% (Sarma NEJM 367, 248; 2012).  Finasteride Finastid cps 5 mg. Blocca l’enzima prevalentemente a livello prostatico. Dose di 5 mg/die riduce in 6-12 mesi del 20-40% il volume della ghiandola (Moul, Current Therapy 2015), l’effetto sui sintomi è minore, può determinare, nell’1% dei pazienti, disfunzioni sessuali, quali riduzione della libido e del volume dell’eiaculato, impotenza, ginecomastia e ipersensibilità (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Può richiedere da 6 a 12 mesi per ottenere effetto. Aumenta il flusso urinario e riduce l’incidenza di ritenzioni acute e interventi chirurgici (Badlani, Current Therapy 2010). È efficace, abitualmente ben tollerato e può essere associato agli α bloccanti in caso di ipertrofie > 40 g, anche se ancora mancano prove di vantaggi significativi.  Dutasteride Avodart cps 0,5 mg analogo al precedente, ma inibisce l’enzima tipo I e II. Agisce oltre che a livello prostatico anche a livello della cute e del fegato. Da impiegare alle dosi di 0,5 mg /die (Moul, Current Therapy 2015). Disponibile anche in associazione con la Tamsulosina.  Proposti, in casi selezionati che non hanno indicazione chirurgica e per brevi periodi (2 sett), i GnRH tipo il Nafarelin (vedi cap 86 par 6) che determinano castrazione medica. 5) Inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5)  Tadalafil Cialis (vedi cap 39 par 16) dose 5 mg/die. Approvato dalla FDA (Sarma, NEJM 367, 248; 2013). Utile per ridurre i sintomi urinari associati all’ipertrofia prostatica benigna. 6) Fitoterapia: Estratto di Serenoa repens o Saw palmetto o Repentina Permixon cpr 320 mg (vedi prontuario erboristico), sebbene piuttosto utilizzato nell’ipertrofia prostatica benigna, non vi sono sufficienti dati sulla sua efficacia e pertanto l’uso non viene consigliato dalle linee guida (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Pygeum africanum Pigenil, analogo al precedente. Sembra efficace anche il β Sitosterolo estratto dal cynodon nlemfuensis (Badlani, Current Therapy 2010). 7) Terapie complementari e integratori zinco, vit E, vit D e selenio non hanno dimostrato efficacia (Moul, Current Therapy 2015). 8) Anticolinergici (vedi cap 4 par 2) utili per ridurre l’ipercontrattilità del detrursore. Diversi antimuscarinici sono stati approvati per tale condizione: Darifenacina, Solifenacina, Trospium chloride, Oxybutynina, Tolterodina, e Fesoterodine. Sebbene sia riconosciuta la loro efficacia in caso di ritenzione, non vi sono dati sul loro utilizzo in monoterapia (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Attenzione in caso di ostruzione severa o sintomatologia da svuotamento. 9) Terapia chirurgica Indicazioni obbligatorie: ritenzione persistente, minzione per rigurgito, infezioni ricorrenti, calcoli vescicali, sanguinamento importante, deterioramento renale. Indicazioni falcoltative: la malattia interferisce con le attività del paziente, nicturia che disturba il sonno, residuo postminzionale > 60 mL, getto < 10 mL/s. Non ci sono prove che un ritardo nella prostatectomia abbia effetti deleteri a meno che non vi sia un risentimento renale. Se la ghiandola ha un peso < 80-100 g è possibile un approccio mininvasivo transuretrale, se > 80-100 g (< 5% dei casi) è preferibile un approccio chirurgico addominale tradizionale retropubico (Moul, Current Therapy 2015). Mortalità 18%, stenosi uretrali 3%, eiaculazione retrogada 75%, impotenza 4-40%, incontinenza < 1%.

558

57. Malattie della prostata

Tab. 57.2.1 Confronto fra i vari trattamenti dell’ipertrofia prostatica (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005) Incisione TUIP

Chirurgia aperta

Resezione TURP

Attesa e controllo

α Finasteride bloccanti

78-83% 73% 2-33% 0,2-1,5% 0,1-1% 4-24% 6-55% 7-21

94-99% 79% 7-42% 1-4% 0,3-0,7% 4-40% 36-95% 21-28

75-96% 85% 5-30% 0,5-3,3% 0,7-1,4% 3,3-35% 25-99% 7-21

31-55% ? 1-5% 0,8% 2% 3% 0 1

59-96% 51% 3-43% 0,8% 2% 3% 4-11% 3,5

54-78% 31% 13-18% 0,8% 2% 3% 0 1,5

Giorni di ricovero

1-3

5-10

3-5

0

0

0

Tab. 57.2.2

Terapia medica dell’ipertrofia prostatica (Sarma NEJM 367, 248; 2012)

Miglioramento Riduzione dei sintomi Complicanze Mortalità Incontinenza Impotenza Eiaculazione retrograda Giorni di lavoro perduti

Farmaco

Durata minima del trattamento per efficacia

Comuni effetti collaterali

Precauzioni

2-4 settimane

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, vertigini e sincope, ipotensione, astenia, congestione nasale, cefalea, xerostomia, xeroftalmia

Effetti di classe: intraoperative floppy iris syndrome (osservata durante l’intervento di cataratta, consiste in miosi, iride flaccido e prolassato)

2-6 mesi

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, ginecomastia, riduzione dei livelli di PSA

Effetti di classe: aumentato rischio di tumore della prostata di alto grado

12 settimane

Stipsi, dispepsia, xeroftalmia, xerostomia, cefalea

Controindicati in caso di glaucoma ad angolo stretto; possibili alterazioni dello stato di coscienza con le amine terziarie che attraversano la barriera ematoencefalica; possibile ritenzione urinaria

Associazione di farmaci - Dudasteride/ Dudasteride 0.5 mg Tamsulosina Tamsulosina 0.4 mg

2-6 mesi

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, ginecomastia, vertigini, ipotensione, cefalea, riduzione dei valori di PSA

Stesse precauzioni descritte per gli alfa-bloccanti e gli inibitori della 5α-riduttasi

Inibitori della 5 - fosfodiesterasi - Taladafil 2.5-5 mg

4 settimane

Cefalea, indigestione, lombalgia, flushing, congestione nasale

L’uso concomitante di α-bloccanti o i nitrati con gli inibitori delle fosfodiesterasi possono causare ipotensione sintomatica.

Alpa-bloccanti Selettivi - Tamsulosina - Silodosina Non selettivi - Terazosina - Doxazosina - Alfuzosina Inibitori della 5α-riduttasi - Finasteride - Dudasteride Agenti anti muscarinici Selettivi - darifenacin - solifenacin Non selettivi - trospium - Oxibutina - Tolterodina - Fesoterodina

Posologia

04-0.8 mg 8 mg 1-20 mg 1-8 mg 10 mg

5 mg 0.5 mg

7.5-15 mg 5-10 mg 40 mg (20 mg x2/die) 2-20 mg 2-4 mg (1 o 2 mg x2) 4-8 mg

Tecniche mininvasive. Rappresentano oggi il trattamento di scelta. Possono essere impiegate varie forme di energia: microonde, radiofrequenza, laser e ultrasuoni con risultati sovrapponibili nella maggioranza dei casi. Mancano studi controllati per accertare quale sia il trattamento di scelta, anche se l’elettrovaporizzazione transuretrale è una delle più efficaci.  Resezione prostatica transuretrale (TURP) è la più impiegata ed è efficace nel 95% dei casi ma è più invasiva.  Incisione prostatica transuretrale (TUIP). Più rapida e gravata di minore morbilità rispetto alla TURP. È efficace nell’80% dei casi ed è di scelta se < 30 g (Badlani, Current Therapy 2010).  Termoterapia tramite microonde (TUMT). Riduce i sintomi del 76%

57. Malattie della prostata

559

e aumenta il flusso urinario del 75% ma presenta disfunzioni eiaculatorie nel 50% dei casi ed è meno efficace della TURP (Badlani, Current Therapy 2010).  Ablazione sotto visione con il laser (VLAP). Stessa efficacia del TUMT nel ridurre i sintomi e nell’aumentare il flusso urinario. Svantaggio: richiede un prolungato periodo di cateterizzazione.  Laser interstiziale (ILC) tramite fibre introdotte nel tessuto prostatico sotto controllo cistoscopico. Utile in caso di terapia anticoagulante.  Ultrasuoni per via transrettale (HIFU). Applicati in una zona limitata determinano un aumento della temperatura fino a 80-100°C. Non approvato dalla FDA (Moul, Current Therapy 2015).  Asportazione transuretrale tramite aghi (TUNA). Vengono applicate delle onde a bassa frequenza che determinano un aumento della temperatura fino a 27-38°C per 3-5 min. Bassa incidenza di disfunzioni eiaculatorie (Badlani, Current Therapy 2010).  Elettrovaporizzazione transuretrale (TUVP). È una delle metodiche più efficaci.  Le dilatazioni con palloncino hanno risultati scadenti e gli stents intrauretrali in Titanio (sperimentali) sono da riservare ai pazienti a rischio.

3. CARCINOMA DELLA PROSTATA

Fattori di rischio riconosciuti come predisponenti al carcinoma prostatico sono l’età, l’etnia nera e la familiarità per tumore della prostata in un familiare stretto (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Il 9% è legato all’ereditarietà del gene HPC1 del cromosoma 1. Fondamentale la monitorizzazione dei pazienti a rischio (Cookson, Current Therapy 2009). Prevenzione: Dibattuto uno screening annuale su ampia scala negli uomini >50 aa tramite il PSA (antigene specifico prostatico) che comunque può essere aumentato nelle prostatiti, nell’ipertrofia benigna e nel carcinoma prostatico. Fattori proteggenti sembrano essere i fitoestrogeni nella dieta, il selenio, la vit E e gli inibitori della 5α reduttasi come la Finasteride e la Dutasteride (Damber, Lancet 371, 1710; 2008), sebbene vi siano dati contrastanti sull’efficacia di tali fattori. L’utilizzo degli inibitori della 5α reduttasi non è approvato nella prevenzione del carcinoma prostatico (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Stadio A: definito il cancro dell’anatomopatologo, perché evidenziato solo in corso di esame autoptico o di prostatectomia per ipertrofia prostatica. Stadio B: nodulo confinato all’interno della capsula (B1 se < 2 cm o in un lobo, B2 se > 2 cm o in due lobi). Stadio C: invasione della capsula e vescichette seminali. Stadio D: metastasi (per lo più ossee) (vedi cap 73 par 12) e coinvolgimento linfonodale. Dato che il 16% degli stadi A progredisce in 8 anni, alcuni consigliano il trattamento. Negli stadi A e B il tumore è limitato alla prostata ed è potenzialmente guaribile; la sopravvivenza a 5-10 e 15 anni è 80-50 e 30% rispettivamente, sia che venga impiegata l’irradiazione esterna o l’exeresi radicale o l’irradiazione interstiziale. Sia la radioterapia che la prostatectomia vengono riservate ai pazienti con aspettativa di vita > 10 anni. La scelta dipende quindi dall’età del paziente e dalle patologie associate. In caso di tumori piccoli e ben delimitati è preferibile l’exeresi. Nello stadio C è preferibile la radioterapia eventualmente associata a ormonoterapia. Nello stadio D è preferibile l’ormonoterapia e, se questa non fosse efficace, la chemioterapia. La prostatectomia è indicata solo in caso di ostacolo alla minzione.

560

57. Malattie della prostata

Ormonoterapia

Utilizzata nei casi di carcinoma avanzato, il trattamento con deprivazione degli androgeni può ritardare la progressione di malattia e prevenire ulteriori complicanze (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Tuttavia potrebbe non prolungare la sopravvivenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Veniva fatta con estrogeni (dietilstilbestrolo 1 mg/die) o progestinici (medrossiprogesterone 500 mg/die im per 2 gg/sett), oggi si ricorre a 1) Antiandrogeni:  Bicalutamide Casodex. Dosaggio 50 mg/die (The Med. Letter 1323; 2010) è un antiandrogeno privo di altre attività endocrine.  Flutamide Eulexin. Dosaggio 125-250 mg/8h. Utile in associazione ai superagonisti, da sola è poco efficace.  Nilutamide (non in commercio in Italia). Dosaggio 150 mg/die.  Abiraterone, Zytiga cpr 250 mg. Dose 1000 mg/die + Prednisone 5 mg/12h. Il dosaggio è ridotto in presenza di insufficienza epatica e in base alla gravità il farmaco può anche essere controindicato (The Med. Letter 1370; 2011). Inibisce il CYP17, necessario alla sintesi degli androgeni (The Med. Letter 1370; 2011). Approvato per i casi metastatici resistenti alla castrazione con Docetaxel (The Med. Letter 1370; 2011). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1370; 2011). Da assumere a compresse intere con acqua e lontano dai pasti.  Ketoconazolo 900-1200 mg + Idrocortisone ± Dutaseride viene impiegato in casi selezionati ma non ha l’approvazione FDA.  Darolutamide Nubeqa cpr 300 mg (non in commercio in Italia) inibitore del recettore degli androgeni approvato dal FDA per per il trattamento di pazienti con carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione (Drugs@FDA 2019).  Apalutamide Erleada cpr 60mg inibitore del recettore degli androgeni approvato dal FDA per il trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione e carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione (Drugs@FDA 2018). 2) Agonisti LHRH (ormone rilasciante l’ormone luteinizzante): Somministrazioni intermittenti stimolano la secrezioni di FSH e LH (vengono usate a scopo diagnostico in caso di pubertà ritardata o a scopo terapeutico in caso di sterilità, criptorchidismo) ma, ad alte dosi e in continua o in forma depot, dopo uno stimolo iniziale della durata di circa 10 giorni, legandosi al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria, riducendo il rilascio dell’LH e quindi diminuendo la produzione del testosterone da parte delle cellule del Leydig.Vengono impiegate in caso di carcinoma prostatico, fibromi uterini, endometriosi, ovaio policistico e pubertà precoce. Sono somministrabili im o sc o spray nasale. Controindicati come monoterapia nei casi di iniziale compressione midollare. La loro efficacia è superiore a quella degli estrogeni e i loro effetti collaterali immediati inferiori: vampate di calore (50-80% dei casi), cefalea e ipertensione, sindrome metabolica, diabete (nell’11% dei casi) e aumentato rischio di eventi cardiovascolari (dal 19 al 24%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013) per terapie croniche impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, depressione, insonnia, reazioni allergiche ed osteoporosi. Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatizzato hanno la stessa efficacia dell’orchiectomia.  Goserelin Zoladex f 3,6 mg (1 f/mese o f 10,8 mg 1 f/3 mesi) (The Med. Letter 1323; 2010)  Leuprolina Eligard 7,5 mg/mese, 22,5 mg/3 mesi, 45 mg/6 mesi (The Med. Letter 1323; 2010)  Triptorelina Decapeptyl f 0,1mg, f 3,75 mg/ mese o 11,25 mg/ 3 mesi (The Med. Letter 1323; 2010)  Buserelin Suprefact f 1 mg, f 6,3 mg/2 mesi, f depot/3 mesi 9,45 mg, spray nasale / 12h (100 μg /spruzzo). Nonapeptide analogo LH-RH in cui

57. Malattie della prostata

561

sono stati cambiati due aminoacidi. Somministrabile sc 500 g/die per 7 gg seguiti da 400 μg /die per via nasale. Altri superagonisti: Nafarelin 200 μg /12h per spray nasale per 6 mesi. 3) Antagonisti del GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine): Si legano al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria riducendo i livelli dell’LH e del testosterone senza il transitorio aumento di quest’ultimo. Da recenti trials sembrerebbero avere un effetto maggiore sulla sopravvivenza rispetto agli agonisti LHRH (Thomas, BMJ 346, e8558; 2013).  Degarelix Firmagon f 80-120 mg, dosaggio 240 mg iniziali e poi 80 mg/28 gg sc. Inibisce il rilascio di gonadotropine (LH e FSH) e conseguente soppressione della produzione di testosterone (The Med. Letter 1323; 2010) senza esacerbazioni legate al suo rialzo come per gli ­agonisti LHRH. Effetti collaterali: aumento ponderale, affaticamento, aumento delle transaminasi, reazioni nel sito di iniezione, allungamento QT (The Med. Letter 1323; 2010). Non sono associati ad aumentato rischio di morte cardiovascolare (Nguyen, JAMA 306, 21; 2011).  Relugolix Orgovyx (non in commercio in Italia) approvato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma avanzato (Drugs@FDA 2021). Farmaci più recenti utilizzati in caso di possibile recidiva del carcinoma prostatico dopo la terapia antiandrogena, nonostante i ridotti livelli di Testosterone, sono Abiraterone (che inibisce gli enzimi necessari per la biosintesi dell’androgene) ed Enzalutamide (che inibisce il trasferimento del recettore dell’androgene al nucleo). Possibili effetti collaterali di questi farmaci sono: astenia (34%), diarrea (21%), vampate (20%), artromialgie (14%) e cefalea (12%), epilessia (1%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). La terapia ormonale va monitorizzata dosando i livelli di PSA e Testosterone a un mese dall’inizio del trattamento, per valutare l’iniziale risposta e quindi dopo ogni 3-6 mesi per seguire la progressione di malattia e valutare lo sviluppo di resistenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Inoltre eseguire il dosaggio dei valori di emoglobina e creatinina, come possibili effetti collaterali dei farmaci o complicanza di malattia. Eseguibile un eventuale densitometria ossea prima dell’inizio del trattamento per i soggetti a rischio di sviluppare osteoporosi, da ripetere eventualmente ogni 2 anni. Utile il dosaggio della glicemia a digiuno, dell’emoglobina glicata e assetto lipidico ogni 3 mesi e controllo pressorio ed elettroliti sierici mensili (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). In caso di trattamento con Abiraterone, verificare la funzionalità epatica ogni 2 settimane per i primi 3 mesi (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013).

Chemioterapia

Riservata ai casi refrattari all’ormonoterapia, perché con il tempo il tumore metastatico diventa resistente e (The Med. Letter 1346; 2010) l’efficacia è scarsa. La chemioterapia a base di Docetaxel è l’unico trattamento che ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010), il Mitoxantrone riduce la sintomatologia ma non migliora la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA, nei tumori resistenti al Docetaxel, il Cabazitaxel Jevtana, 25mg/m2/3sett ev, un taxano che inibisce i microtubuli e che sembra prolungare la sopravvivenza anche se gli effetti collaterali possono essere gravi (Chan, Current Therapy 2013). Il Radio-223 dicloruro Xofigo radiofarmaco, ad uso ev, con effetto citotossico localizzato e a breve raggio d’azione, approvato dall’EMA per il trattamento endovenoso nei casi resistenti alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche ma senza metastasi viscerali note (The Med. Letter 1426; 2013). Limitare a chi ha avuto due precedenti trattamenti per il cancro alla prostata metastatico o che non possono ricevere altri trattamenti, in considerazione del rischio di morte precoce e fratture in alcuni pazienti (EMA.europa.eu 2018).

562

57. Malattie della prostata

Lutezio lu 177 vipivotide tetraxetano Pluvictotm f 1.000 mbq (non in commercio in Italia) agente terapeutico radioligando approvato dal FDA per il trattamento di pazienti adulti con positività all’antigene di membrana specifico della prostata e carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che sono stati trattati con inibizione della via del recettore degli androgeni e a base di taxani (Drugs@FDA 2022).

Immunoterapia

La FDA ha approvato nei casi resistenti agli altri trattamenti il SipuleucelT Provenge (non in commercio in Italia) (Chan, Current Therapy 2013). Leucociti prelevati, sensibilizzati e poi reinfusi che sembrano prolungare la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Recentemente è entrato in commercio Padeliporfin Tookad un derivato della porfirina che è indicato in monoterapia per pazienti adulti affetti da adenocarcinoma della prostata unilaterale, a basso rischio e non trattato precedentemente, con un’aspettativa di vita ≥ 10 anni (The Lancet, 18; 181-191 2017). Si tratta di una rocedura che prevede una somministrazione ev del farmaco, seguita da una illuminazione della prostata con un fascio laser (The Lancet, 18; 181-191 2017). Follow-up ogni 6 mesi per 2aa, poi annualmente.

MALATTIE DA RICKETTSIE E CLAMIDIE

58

1. RICKETTSIE Prevenzione Prevenire l’attacco della zecca alla pelle. Mantenere puliti gli animali domestici. I vestiti rappresentano un’ottima protezione specialmente se aderenti ai polsi, alla vita e alle caviglie. Utili i colori chiari che possono evidenziare le zecche. Questi tipi di Aspetti Clinici 58.1.1 protezione sono migliori dell’impiego di pesticidi sugli abiti. Utile l’uso di CDC http://com4pub.com/qr/?id=365 CDC http://com4pub.com/qr/?id=366 prodotti tipo Autan (vedi cap 61 par 1). Se la zecca dovesse eventualmente essere rimossa, va fatto delicatamente con delle pinzette per evitare la liberazione di rickettsie. La rimozione entro 24-48h previene abitualmente la malattia (vedi cap 90 par 14).

Febbre delle montagne rocciose

Rappresenta una delle infezioni più virulente con mortalità fino al 75%. La puntura non è dolorosa e può sfuggire (Anderson, Current Therapy 2014). L’incubazione è di 2-14 gg (Anderson, Current Therapy 2014). L’incidenza della malattia è in aumento anche in Europa. Di fondamentale importanza la precocità della terapia da iniziare anche in attesa della conferma. Se la terapia viene iniziata nella prima settimana la prognosi è migliore e il miglioramento si ha in 48-72h. I pazienti non trattati hanno una mortalità del 20% che può salire, negli anziani, fino al 70% (Anderson,Current Therapy 2014).  Doxiciclina. Alle dosi di 100 mg/12h fino a 2-3 gg dopo che il paziente è afebbrile, minimo 7-10 gg. È di prima scelta se non c’è allergia, gravidanza, peso <45 Kg o età < 8 anni (Waller,Current Therapy 2018).  Cloramfenicolo. Farmaco di seconda scelta (Waller,Current Therapy 2018) alle dosi di 500 mg/6h o 75 mg/Kg/die in 4 dosi fino a 3-5 gg dopo che il paziente è afebbrile. In alternativa potranno essere impiegati i Fluorochinoloni. Eritromicina, Clindamicina, Penicillina, Cefalosporine e Aminoglicosidi non sono efficaci. Il Cotrimoxazolo è controindicato perché può aggravare il quadro.  Terapia delle complicanze: collassi, insufficienza respiratoria, ipotensioni, oliguria, ipoproteinemia, trombocitopenie, ipocloremia, iponatriemia, disidratazione, miocardite ecc.

Erlichiosi Dovuta a puntura di zecca. La rimozione della zecca entro 24h riduce la trasmissione (vedi cap 90 par 14). L’incubazione è di 7-14 gg (Waller,Current Therapy 2018). Esistono forme lievi e asintomatiche e forme gravi, il ricovero è richiesto nel 40% dei casi. Complicanze: insufficienza renale o respiratoria, porpora trombotico trombocitopenica, convulsioni, edema polmonare ecc. Mortalità < 3% (Anderson, Current Therapy 2014).Doxiciclina per 7-14 gg o fino a 3-5 gg dopo la scomparsa della febbre è di prima scelta. La risposta abitualmente si ottiene in 1-2 gg (Waller,Current Therapy 2018). In gravidanza si preferisce la Rifampicina per 7-10 gg. Promettenti i Fluorochinoloni.

Febbre Q

Causata dalla Coxiella burnetii è abitualmente classificata tra le Rickettsie ma da alcuni recentemente tra le Legionellales (Raoult, Current Therapy 2018). Non trasmessa da artropodi ma da ingestione o inalazione di feci

564

58. Malattie da rickettsie e clamidie

secche, polveri contaminate o latte (Marrie, Current Therapy 2010).Incubazione: 14-21 gg. Mortalità 1-3%. Terapia: Tende ad autolimitarsi spontaneamente, nel 50% dei casi è asintomatica (Raoult, Current Therapy 2018), tuttavia una terapia antibiotica, specie in caso di epatite o polmonite, accorcia il decorso ed attenua sintomi e complicanze ma non sempre sradica l’infezione.  Terapia sintomatica con analgesici, antipiretici, idratazione e riposo.  Antibiotici: Nelle forme acute Doxiciclina 100 mg/12h per 14-21 gg è il farmaco di prima scelta (Marrie, Current Therapy 2010). Vanno iniziati entro 3 giorni e continuati fino a 3 giorni dopo che il paziente è afebbrile (abitualmente 2 settimane) o per 1-2 mesi in caso di epatite. I chinolonici tipo Levofloxacina, Trovafloxacina e Sparfloxacina per 2-3 settimane sono divenuti di prima scelta in caso di meningite. L’effetto dei Chinoloni viene potenziato dall’associazione con la Rifampicina, nei casi più gravi e negli anziani è consigliabile associare della Rifampicina 600 mg/12h per 3 gg quindi metà dose per altri 7 gg. Efficace anche l’Eritromicina per 10-14 gg. Utili anche il Cotrimoxazolo (nei bambini e in gravidanza), l’Azitromicina, la Claritromicina ma con un’esperienza più limitata. In caso di paziente con valvulopatia cardiaca la terapia deve durare 1 anno per evitare la forma cronica (Marrie, Current Therapy 2010). In gravidanza la terapia va continuata fino al parto per evitare morti fetali.  Nelle forme croniche e/o di endocardite: Doxiciclina associata a Idrossiclorochina, 200 mg/8h fino a livelli di 1 mg/L, che è battericida o altrimenti a Chinoloni e/o Rifampicina; eventuale sostituzione valvolare nei casi con compromissione emodinamica (vedi cap 29), dato l’effetto principalmente batteriostatico degli antibiotici (Marrie, Current Therapy 2010). In gravidanza Cotrimoxazolo e terapia standard dopo il parto per 18 mesi. La terapia deve proseguire finché non ci sia una discesa delle IgG < 1:256, che vanno testate ogni 3 mesi (Marrie, Current Therapy 2010).  Vaccino disponibile in Australia Q-Vax per i pazienti a rischio, ma gravato da importanti effetti collaterali (Raoult, Current Therapy 2009).  Profilassi in caso di attacco biologico: somministrare non prima di 7gg tetracicline 500mg/6h/5-7gg (Domingo, Current Therapy 2007).

Miscellanea

La terapia del Tifo Esantematico, del Morbo di Brill, del Tifo Murino, della Quintana, della Febbre Fluviale del Giappone e della Febbre Eruttiva Mediterranea è essenzialmente a base di Tetracicline alle dosi di 30 mg/Kg/die o di Cloramfenicolo alle dosi di 50 mg/Kg/die in 4 somministrazioni se le Tetracicline sono controindicate; di solito si ottiene miglioramento in 24h, sfebbramento in 72h e sospensione della terapia 6-10 gg dopo. Nei casi resistenti utili i Fluorochinoloni (vedi cap 19).

2. CLAMIDIE Aspetti Clinici 58.2.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=367 WHO http://com4pub.com/qr/?id=368

Ne esistono vari tipi: psittaci (che determina la Psittacosi o Ornitosi), pneumoniae e trachomatis (che determina il Tracoma, congiuntivite da inclusione, linfogranuloma venereo, uretrite, cervicite).

Psittacosi o Ornitosi

Rara forma di polmonite, trasmessa per via inalatoria da feci di uccelli, tipo il pappagallo, con incubazione di 5-14 gg (,McGuigan,Current Therapy 2018). La terapia antibiotica ha ridotto la mortalità dal 20-40% a < 1% (Elliott, Current Therapy 2012). Doxiciclina 100 mg/12h è di prima scelta, abitualmente risposta in 2-3 gg ma è necessario proseguire per 2-3 settimane

58. Malattie da rickettsie e clamidie

565

(McGuigan,Current Therapy 2018). Come seconda scelta è utile, specie nei bambini e in gravidanza, l’Eritromicina 500 mg/6h che può essere poco efficace (McGuigan,Current Therapy 2018). In alternativa l’Azitromicina (500 mg seguiti da 250 mg/die per 10 gg), la Claritromicina (250-500 mg/ die) e la Ciprofloxacina per 14 gg (Kirchner, Current Therapy 2004). La Penicillina e le Cefalosporine non sono raccomandate. Non disponibile una vaccinazione. Complicanze: flebite durante la convalescenza ed epistassi.

Clamidia Pneumoniae È resistente ai sulfamidici, utile l’Eritromicina o le Tetracicline per 14 gg. Utili anche i Fluorochinoloni tipo Levofloxacina e Trovafloxacina.

Tracoma

 Per approfondire Taylor, Lancet 384, 2142; 2014 Causato dalla clamidia trachomatis, che risulta ancora endemica in Paesi quali Africa, Asia, Australia e Medio Oriente; colpisce 21 milioni di soggetti, la maggior parte bambini, con circa 2 milioni di soggetti ciechi o con importante compromissione della vista e 7 milioni con trichiasi (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Rappresenta la causa più frequente di cecità (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). La profilassi si basa sull’igiene del viso, ma soprattutto della famiglia e della comunità (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Utile l’impiego di insetticidi per ridurre le mosche. L’OMS ha lanciato la sfida di eradicare la malattia entro il 2020 (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). Terapia: Azitromicina Zitromax 1 g, 20 mg/kg fino a 1 g per os una tantum con azione sistemica, è il trattamento di prima scelta, Tetraciclina per uso topico 2 volte/die per 6 settimane, ma non ha effetto sui genitali, o in alternativa Doxiciclina 100 mg/12h per 1-2 sett (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). In gravidanza si ricorre all’Eritromicina. In casi selezionati, con trichiasi tracomatosa e entropion, a rischio di cecità, è utile la chirurgia.

Congiuntivite da inclusione

Nei neonati di madri affette, per non correre il rischio di congiuntivite e polmonite, è utile l’Eritromicina sistemica per 14 gg anche se sarebbe stata segnalata una correlazione tra il suo impiego e la stenosi ipertrofica del piloro. Utilizzabile anche Sulfisoxazolo 150 mg/Kg/die in 4-6 dosi (Sinha, Current Therapy 2008).

Infezioni uretrali o cervicali o vaginali

 Per approfondire Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010 Ogni anno si verificano circa 90 milioni di nuovi casi (3 milioni negli USA) (Stevens-Simon, Current Therapy 2011). È l’infezione sessuale più frequentemente trasmessa (Williams, Current Therapy 2018) ed è spesso asintomatica. Se non adeguatamente trattate evolvono nelle donne in malattia infiammatoria pelvica (20-40% dei casi) e negli uomini in epididimiti e prostatiti. Nei pazienti < 35 anni il 70% delle epididimiti sono dovute alla Clamidia trachomatis. Frequente l’associazione con la gonorrea. I casi non trattati possono causare oltre a una malattia infiammatoria pelvica anche gravidanza ectopica e infertilità (Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010). Nei casi non complicati l’Azitromicina Zitromax 1 g a stomaco vuoto una tantum a entrambi i partners è altrettanto efficace (90-100% dei casi) che un trattamento di una settimana con Doxiciclina 100 mg/12h (Williams, Current Therapy 2018). In alternativa, meno efficace ma utile in gravidanza, l’Eritromicina 500 mg/6h per 7 gg. I Chinolonici per os, tipo Levofloxacina 500 mg/6h o Ofloxacina 300 mg/12h per 7 gg, hanno un’efficacia simile alle Tetracicline ma sono più costosi (Williams Current Therapy 2018). Non utile la Ciprofloxacina. In caso di epididimite utile il Ceftriaxone 250 mg una tantum (Stevens-Simon, Current Therapy 2011).

566

58. Malattie da rickettsie e clamidie

Di fondamentale importanza trattare i partners, il 70% dei partner maschili e il 30% di quelli femminili sono infetti, suggerire quindi uno screening degli ex partners. In gravidanza le tetracicline sono controindicate e l’Azitromicina è probabilmente sicura (studi limitati). L’Amoxicillina o l’Eritromicina sono abitualmente efficaci. Linfogranuloma venereo vedi cap 63.

INFEZIONI DA BATTERI

59

1. BATTERIEMIA E SEPSI La sepsi è una sindrome clinica caratterizzata da una importante risposta infiammatoria sistemica non controllata, in risposta a una infezione. È caratterizzata da una cascata proinfiammatoria che può portare a danni tissutali diffusi. Le linee guida internazionali definiscono la sepsi come la presenza di sindrome da risposta infiammatoria sistemica associata a infezione sospetta o accertata (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Tab. 59.1.1

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS): due o più dei seguenti sintomi Larkin, Current Therapy 2018)

1) Tachipnea (> 20/min), PaCO2 (< 32 mmHg) 2) Tachicardia (> 90 battiti min) 3) Ipertermia (> 38 °C) o Ipotermia (< 36 °C) 4) Leucociti > 12.000 o < 4.000 o con > 10% di forme immature

La sepsi comprende uno spettro clinico di gravità, tra cui sepsi grave, shock settico e insufficienza multiorgano. Tab. 59.1.2

Sepsi severa

- Disfunzioni d’organo o mal perfusione tissutale - Aumento dei lattati (> 1mmol/L) - Ipossiemia con PaO2 < 75 mm Hg senza problemi polmonari - Oliguria < 0,5 mL/Kg/h, < 45 mmol/L per 2h - Alterata funzione cerebrale Tab. 59.1.3

Altri parametri riscontrabili

- Edema o bilancio di liquidi positivo (>20 mL/Kg per più di 24h) - Iperglicemia (glicemia > 120 mg/dL o >7,7 mmol/L in assenza di diabete) - Proteina C plasmatica > 2 DS oltre i valori normali - Procalcitonina plasmatica > 2 DS oltre i valori normali - Ipotensione arteriosa (<90 mmHg, Press media <70 mmHg o una riduzione > 40 mmHg negli adulti o < 2 DS dei valori in base all’età) - SVO2 >70% - Indice cardiaco >3,5 L/min/m2 - Varie disfunzioni d’organo - Ipossiemia arteriosa (PaO2/FiO2 <300) - Creatinina > 0,5 mg/dL - Anormalità coagulative (INR >1,5 o aPTT >60 s) - Ileo (assenza di peristalsi) - Trombocitopenia (PTL < 100.000/mL) - Iperbilirubinemia (Bil totale >4 mg/dL o 70 mmol/L) - Marezzatura o riduzione del riempimento capillare

Nel 50% delle sepsi si sviluppa uno shock settico quando vi è ipotensione sistolica < 90 mmHg o una pressione arteriosa media < 60 mmHg nonostante la terapia reidratante (Larkin, Current Therapy 2018) (vedi cap 28 par 4). Nel 60% si sviluppa un ARDS (vedi cap 36 par 1) a cui può associarsi un’insufficienza epatica e/o renale (MOF = Multi Organ Failure) con mortalità fino all’80‑100%. Ogni anno negli USA se ne verificano 750.000 casi con il 28% di mortalità (Patrozou, Current Therapy 2008). Per le singole localizzazioni vedi i relativi capitoli; endocardite cap 29, meningite cap 80, polmonite cap 39, endometrite ecc.

568

59. Infezioni da batteri

 Supporto emodinamico e respiratorio in caso di shock sistemico. In caso di sepsi nei bambini, il trattamento di supporto va somministrato quando si rileva temperatura centrale <36°C o >38,5°C, in presenza di tachicardia ingiustificata, alterazioni cognitive e segni di alterata perfusione periferica (vedi tab 59.1.4). Tab. 59.1.4

Approccio terapeutico di supporto in caso di sepsi nei bambini (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015)

1) Supplementazioni di ossigeno 2) Accesso venoso intraosseo per indagini ematochimiche e microbiologiche 3) Terapia antibiotica ad ampio spettro per via endovenosa 4) Valutare terapia fluida di supporto: terapia isotonica con Ringer o Cristalloidi, iniziare con bolo di 20 ml/kg in 5 minuti, ripetibile. Terapia di mantenimento in base al peso. Quota oraria = (4 ml / kg per i primi 10 kg) + (2 ml / kg per ogni kg tra 11-20) + (1 ml / kg per ogni kg> 20) 5) Eventuale supporto inotropo in caso di mancato recupero dei parametri fisiologici dopo somministrazione di >40 mL/kg di fluidi. Considerare Adrenalina o Dopamina per via venosa periferica o intraossea  Ricerca e rimozione delle cause. Se è indicato un intervento chirurgico questo va eseguito prima possibile (drenaggio di ascessi, rimozione di corpi estranei ecc) e nel modo meno invasivo, es percutaneo (Patrozou, Current Therapy 2008).  Ripetuti esami emocolturali prima di iniziare un trattamento antibiotico.  Terapia antibiotica mirata non appena avuta risposta degli esami emocolturali, una terapia precoce riduce la mortalità (Larkin, Current Therapy 2012). In caso di sepsi severa iniziare subito la terapia empirica entro la prima ora (Larkin, Current Therapy 2018) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Nel caso di mancato isolamento del germe verrà iniziata una terapia a largo spettro che andrà valutata giornalmente e continuata per almeno 5-7 gg (anche se non sembra avere efficacia) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Non somministrare aminoglicosidi su base empirica nei pazienti neutropenici e con catetere venoso centrale (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Sembrerebbero particolarmente utili Tab. 59.1.5 Protocollo empirico di trattamento antibiotico (Patrozou, Current Therapy 2008) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015)  Infezioni intraddominali Cefalosporine di 3a o 4a generazione + Metronidazolo o

Clindamicina o Penicilline a spettro allargato o β lattamico + inibitore delle β lattamasi ± Aminoglicoside o Fluorochinolone o Metronidazolo.  Infezioni tratto genitourinario β lattamico a spettro allargato ± Amninoglicoside ± Vancomicina (per sospetto di MRSA) ± Linezolid (per sospetto di VRE).  Infezioni di linee endovenose Monoterapia: Meropenem. Imipenem. Associazioni: Linezolid o Vancomicina + Cefepime o Cefalosporine di 3a generazione.  Infezioni polmonari Cefalosporine di 3a generazione + Macrolide, in alternativa Fluorochinoloni.  Infezioni polmonari nosocomiali Cefalosporine di 3a o 4a generazione, Penicilline a spettro allargato ± Aminoglicoside.  Infezioni vie biliari Penicilline a spettro allargato±Aminoglicoside o Fluorochinolone.  Altre Meningococcemia con CID o sepsi pneumococcica: Penicillina.  Pazienti neutropenici β lattamico a spettro allargato ± Vancomicina (per sospetto di MRSA ± Aminoglicoside o Fluorochinolone (per sospetto Pseudomonas Aeruginosa) ± antifungino triazolo o inibitore sintesi β glucani (tipo Echinocandine) (per sospetto di candida). Associazione Piperacillina/Tazobactam+Meropenem in caso di mancata risposta e ulteriore peggioramento clinico.  Pazienti pediatrici Cefalosporine di 3a generazione come Cefotaxime o Ceftriaxone nel sospetto di infezioni comunitarie. Per infezioni ospedaliere, penicilline ad ampio spettro (es Piperacillina/Tazobactam), o Carbapenemi (Meropenem).

569

59. Infezioni da batteri

certi antibiotici che sarebbero dotati di un’attività antiendotossina tipo l’Imipenem e il Meropenem. L’associazione di due antibiotici può essere utile perché allarga lo spettro d’azione, può esserci sinergismo di azione e può prevenire le resistenze; se, invece, viene scoperto l’agente, es in caso di pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee, non sembra essere più efficace della monoterapia (Larkin, Current Therapy 2012). Non utile l’impiego di alte dosi di cortisonici o degli anticorpi monoclonali o anticitochine. L’utilizzo di antimicotici può essere utile per prevenire la sovrainfezione con candida, soprattutto nei bambini e nei pazienti immunocompromessi.  Trattamento delle complicanze:  insufficienza renale: correzione dell’ipotensione e terapia reidratante;

 insufficienza cardiaca: terapia reidratante per il ripristino del compenso circo-

latorio. In caso di mancata risposta, valutare terapia con inotropi;

 coagulazione intravasale disseminata: terapia atta al mantenimento della

conta piastrinica e di normali valori di INR e quindi infusioni di plasma fresco congelato e/o di concentrati piastrinici;  Ipo o iperglicemia;  enterocolite necrotizzante: terapia antibiotica ad ampio spettro e riposo funzionale mediante nutrizione parenterale;  insufficienza multiorgano: trattamento antibiotico ad ampio spettro, approccio mirato per le complicanze, supporto ventilatorio, eventuale sedazione ed emodialisi.

2. ERISIPELA Terapia antibiotica penicillinica ad alti dosaggi (vedi cap 19) e in alternativa Lincomicina 20‑30 mg/Kg/die o Eritromicina 30‑40 mg/Kg/die. Alla terapia antibiotica andrà, eventualmente, associata la sieroprofilassi antitetanica.

3. SCARLATTINA    

Riposo a letto finché c’è febbre. Antipiretici e analgesici (vedi cap 1). Penicillina o derivati per 10 gg o in alternativa Eritromicina 500 mg/6h (vedi cap 19). Isolamento fino a 3 gg dopo l’inizio della terapia antibiotica.

4. PERTOSSE  Per approfondire The Med. Letter 1399; 2012

Aspetti Clinici 59.3.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=388

La vaccinazione di massa ha riAspetti Clinici 59.4.1 dotto del 90% l’incidenza della JAMA http://com4pub.com/qr/?id=389 malattia nei Paesi industrializzati CDC http://com4pub.com/qr/?id=390 (Regis,Current Therapy 2018). Il 90% delle morti sono nei bambini < 6 mesi (Pichichero, Current Therapy 2014). Incubazione: 7‑21 gg. Infettività: dallo stadio catarrale fino a 5‑7 gg dopo l’inizio della terapia antibiotica. Mantenere in isolamento per 3 settimane se non viene fatto trattamento antibiotico, altrimenti per 5 gg. Vaccinazione. Efficacia: 70-90% . Consigliata in tutti i bambini purché < 7 anni. I vaccini di prima generazione presentavano importanti effetti collaterali, febbre, irritabilità, anoressia, sonnolenza, vomito, perfino shock e convulsioni. Oggi sono preferibili i vaccini di seconda generazione, acellulari, che hanno uguale efficacia ma minori effetti collaterali anche se di minore durata (The Med. Letter 1399; 2012). Dose: 2°- 4°- 6° mese e

570

59. Infezioni da batteri

dopo 6 mesi da solo o associato (trivalente) all’antidifterica e antitetanica. Una quinta dose viene somministrata a 4-6 anni (The Med. Letter 1399; 2012). Protezione: 5-10 anni (Yawn, Current Therapy 2006). In caso di gravidanza in donne non vaccinate, si può eseguire il vaccino dopo la 20a settimana (The Med. Letter 1399; 2012) o alla 30-32a o nel post partum (The Med. Letter 1399; 2012) per ridurre il rischio di trasmissione al lattante (The Med. Letter 1399; 2012). Profilassi. Nei soggetti venuti a contatto con il malato è utile l’Eritromicina per 10 gg nei bambini di età < 1 anno o < 7 anni se non vaccinati (Boom, Current Therapy 2005) (nei neonati vedi cap 19 par 7). In alternativa si può impiegare il Cotrimoxazolo o l’Azitromicina Zitromax 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/die per 7 gg o la Claritromicina Klacid 15 mg/Kg/die per 14 gg. Terapia:  Per i bambini < 2‑4 mesi è consigliabile il ricovero. Talvolta è richiesta l’assistenza respiratoria (Pichichero, Current Therapy 2014).  Antibiotici (vedi cap 19). Efficaci nel ridurre la durata e la gravità della malattia ma solo se somministrati precocemente, nella prima settimana (fase catarrale), quando la diagnosi è ancora difficile. Il trattamento riduce lo stato di portatore (The Med. Letter 1399; 2012). Eritromicina alle dosi di 40 mg/Kg/die in 4 somministrazioni/die, per 14 gg altrimenti si ha 10% di recidive o, in alternativa, l’Azitromicina 10 mg/Kg per 5 gg che è più tollerata e ha un’efficacia pari a un trattamento di 10 gg con l’Eritromicina (Pichichero, Current Therapy 2014). La Claritromicina 500 mg/12h per 7 gg è probabilmente altrettanto efficace (The Med. Letter 1399; 2012). Penicilline e cefalosporine non sono efficaci contro il batterio (Simmons, Current Therapy 2006). La Streptomicina e le Tetracicline non trovano più indicazione, sia per la loro scarsa efficacia sia per i loro effetti collaterali. In casi selezionati può essere utile il Trimetoprim/Sulfametoxazolo (The Med. Letter 1399; 2012).  Terapia sintomatica. Adeguata idratazione e alimentazione. L’impiego di antitussigeni, broncodilatatori, espettoranti, mucolitici e sedativi non si è dimostrato utile. Nel caso di lattanti questi vanno mantenuti eretti durante le crisi ed eventualmente, in caso di apnea, respirazione artificiale. La frequenza e la durata degli “urli asinini” è ridotta dall’impiego di broncodilatatori tipo l’Albuterolo, ma non tutti concordano con il suo impiego. In casi selezionati, particolarmente impegnati, possono risultare utili i Cortisonici ma sono richiesti studi ulteriori.  γ-globuline. Sono inefficaci e non raccomandabili. Sono sotto studio nuovi preparati iperimmuni.

5. SALMONELLOSI E TIFO Aspetti Clinici 59.5.1

Salmonellosi

Negli USA ogni anno si verificano CDC http://com4pub.com/qr/?id=391 1,5 milioni di casi con oltre 16.000 WHO http://com4pub.com/qr/?id=392 ricoveri e oltre 500 decessi (Underman, Current Therapy 2015). Una malattia invasiva si verifica nel 5% dei pazienti immunocompetenti e 40-80% negli immunodepressi.  Gastroenterite Ha un’incubazione di 6-96h e abitualmente è autolimitante (Underman, Current Therapy 2018). La terapia consiste essenzialmente nel reintegro idro-elettrolitico. Più del 95% dei pazienti con una salmonellosi non tifoide migliora da sola entro 48-72h (Underman, Current Therapy 2018). Gli antidiarroici sono abitualmente controindicati. Spesso utile la Proclorperazina Stemetil 5-10 mg im ripetibile ogni 4-6h. Nei bambini Prometazina Fargan 1 mg/Kg/6h per

59. Infezioni da batteri

571

os o im (Underman, Current Therapy 2018). La terapia antibiotica è indicata solo nei primi 3 mesi di vita, nei bambini affetti da Drepanocitosi e nei casi più impegnati. Indicata inoltre se è presente sangue nelle feci, negli anziani, se presente batteriemia o in pazienti ad alto rischio di batteriemia, come gli immunodepressi, epatopatici, nefropatici, cardiopatici altrimenti non modifica il decorso della malattia e prolunga lo stato di portatore (Underman, Current Therapy 2018). Alcuni Autori non concordano e ritengono che il trattamento con Fluorochinolonici (Ciprofloxacina 500 mg/12h o Norfloxacina 400 mg/12h per 5 gg) sia indicato, purché iniziato entro 3 gg, perché riduce la durata della febbre e della diarrea (Leen, Current Therapy 2006). Bambini: Amoxicillina 100 mg/Kg/die per 5 gg o Cotrimoxazolo 5-8 mg/ Kg/12h o Ceftriaxone 75 mg/Kg/die ev (Underman, Current Therapy 2018). Adulti: Ciprofloxacina 500 mg/12h per 5 gg o Amoxicillina 1 g/8h per 14 gg o Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 5 gg o Ceftriaxone 3-4 g/die.  Batteriemia Molti tipi di salmonella non tifoidea possono provocare una batteriemia primaria con infezioni extraintestinali, nel 10-20% dei casi e in assenza di diarrea. Viene abitualmente impiegata una cefalosporina di terza generazione anche se queste ultime possono non arrivare a concentrazioni intracellulari ottimali, o un Fluorochinolone per 14 gg (Underman, Current Therapy 2018). Nel caso di meningite, artrite settica o coinvolgimento di protesi la terapia antibiotica andrà continuata per 4-6 settimane (Underman, Current Therapy 2015).  Portatore cronico asintomatico Fluorochinoloni per 4 settimane sono abitualmente efficaci (Underman, Current Therapy 2015). Nei casi refrattari associati a patologia colecistica è indicata la colecistectomia.

Tifo o Febbre tifoide  Per approfondire Wain, Lancet 385, 1136; 2015

Rappresenta, dopo la Malaria, il Dengue e la Leishmaniosi cutanea, la quarta causa di ricovero, specialmente nel Sud e nel centro dell’Africa. Nel mondo ogni anno si verificano 16 milioni di casi con 600.000 decessi nonostante la terapia antibiotica. Probabilmente questi dati sono sottostimati di 5-10 volte. La mortalità nei Paesi industrializzati è inferiore all’1%, ma le recidive sono del 5-20% (Parry, Current Therapy 2010). Importante problema emergente è la resistenza alla terapia antibiotica trasmessa mediante plasmidi. Profilassi: Di fondamentale importanza, in condizioni di scarsa igiene, prendere adeguate misure riguardo a cibo e bevande (evitare anche i cubetti di ghiaccio). Vaccinazione per via parenterale: il vaccino parenterale polisaccaridico capsulare purificato Typhim VI è meglio tollerato e ha sostituito il vecchio vaccino, è protettivo dopo 2 sett, è da ripetere dopo 2-3 anni (Chary, Current Therapy 2010), è efficace nel 60% dei casi, è sconsigliato sotto i 2 anni e in gravidanza (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Può essere somministrato simultaneamente ad altri vaccini, come per epatite A e febbre gialla. Vaccinazione per os: vaccino per os con bacilli vivi attenuati. È indicata > 6 anni (Chary, Current Therapy 2010): Vivotif Berna cps 200 mg del ceppo Ty21a, 1 cps/die refrigerata al 1º‑3º‑5º giorno lontano dai pasti e associata a bevande fredde (Chary, Current Therapy 2010). L’efficacia è del 67-80%, va ripetuto dopo 5 anni (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Sconsigliato sotto i 2 anni di età. All’estero è disponibile anche in forma liquida. La settimana antecedente e quella seguente al vaccino non andranno somministrati antibiotici. L’efficacia inizia dopo 1 settimana. Effetti collaterali: nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, cefalea, febbre e reazioni di ipersensibilità. Controindicato in caso di deficit immunitario e da ritardare in caso di gravidanza o infezioni intestinali. Gli antimalarici, tipo Meflochina e Clorochina, possono essere associati ma il Proguanil e certi antibiotici possono ridurne l’efficacia per cui vanno somministrati ad almeno 24h di distanza (Chary,

572

59. Infezioni da batteri

Current Therapy 2010). Va iniziata 2 settimane prima della partenza. ­Entrambi i vaccini non sono completamente protettivi, specialmente verso S. Paratyphi (Oughton, Current Therapy 2014). Terapia: Una precoce e adeguata terapia è essenziale.  Riposo a letto.  Controllo degli elettroliti (vedi cap 22), reidratazione (vedi cap 40).  Terapia sintomatica della nausea, vomito (vedi cap 47 par 2) e diarrea (vedi cap 40). Evitare l’Aspirina per il rischio di ipotermia e collasso, utili Ibuprofene e Paracetamolo. Nel 30% dei pazienti non trattati si verificano complicanze, quali emorragie intestinali o perforazioni, colecistiti e meningiti. Nei casi più gravi con shock e delirio l’associazione di alte dosi di Desametasone 3 mg/Kg in 30 min seguiti da 1 mg/Kg/6h per 8 dosi determinerebbe un calo della mortalità (Underman, Current Therapy 2015).  Data la proliferazione intracellulare della Salmonella occorrono antibiotici con penetrazione adeguata. Vengono impiegati cefalosporine di 3a generazione, Ceftriaxone 2 g/die per 14 gg, e Fluorochinoloni, tipo Ciprofloxacina 750 mg/12h o Levofloxacina 500 mg/die per 5-7 gg, perché non sono eccessivamente costosi, hanno un’eccellente penetrazione cellulare, sono ben tollerati e raggiungono elevate concentrazioni a livello colecistico. In alternativa, nelle zone con resistenza farmacologica, utili Gatifloxacina e Azitromicina per 7 gg (Parry, Current Therapy 2010). Nelle forme più gravi il trattamento antibiotico sarà per ev e verrà protratto per 10-14 gg (Bhutta, Current Therapy 2009). In gravidanza è utile l’Ampicillina alle dosi di 4 g/die. Utilizzabile anche Amoxicillina e Cotrimoxazolo (Underman, Current Therapy 2015). Nei bambini Ceftriaxone 75-100 mg/Kg per 14 gg senza superare i 4 g/die o Azitromicina 20 mg/Kg 5-7 gg senza superare 1 g/die o ≤ 6 mesi Ceftriaxone 50 mg/Kg/6h ev senza superare i 2 g/die (Oughton, Current Therapy 2014). L’isolamento è richiesto fino alla negativizzazione di 3 coprocolture eseguite a intervalli di 24h dopo la guarigione clinica. Per i portatori (hanno la salmonella per oltre un anno) non c’è indicazione se asintomatici. Di scelta la Ciprofloxacina 750 mg/12h per 4 sett. In casi selezionati è consigliabile la colecistectomia (Parry, Current Therapy 2010).

6. SHIGELLOSI Causa circa 200 milioni di casi di diarrea con 650.000 morti all’anno. Negli USA l’incidenza è di 10 casi ogni 100.000 abitanti all’anno. Terapia sintomatica: vedi tifo. In soggetti sani la maggior parte è autolimitante e si risolve in 7 gg (Pietzak, Current Therapy 2003). Terapia antinfettiva per 5 gg a base di Cotrimoxazolo e Ampicillina riduce, comunque, la durata della malattia, ma le resistenze sono sempre più frequenti. I Fluorochinoloni tipo Ciprofloxacina o la Levofloxacina sono di prima scelta (Ravindran, Current Therapy 2018), in alternativa il Ceftriaxone ev o l’Azitromicina per os; l’Amoxicillina non è efficace. Nei bambini utile il Cotrimoxazolo.

7. BRUCELLOSI Aspetti Clinici 59.7.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=395 WHO http://com4pub.com/qr/?id=396

Nota anche come febbre ondulante o febbre maltese. Viene trasmessa dal latte non pastorizzato e dai formaggi freschi, per inalazione, contatto con le s­ ecrezioni di animali infetti o le loro carcasse, trapianti e per via sessuale (Xinghong, current therapy 2018). Incubazione

573

59. Infezioni da batteri

1-5 sett fino a diversi mesi. Anche se non viene trattata ha comunque una mortalità < 5% (Xinghong, Current Therapy 2018). Quella causata dalla Brucella melitensis, rispetto a quelle dovute alla Brucella abortus o suis, è la più grave e difficile da trattare con positività delle emocolture nel 75-80% contro il 50% dell’abortus. Riposo a letto per 2‑3 settimane o finché c’è febbre. Generosa introduzione di liquidi e dieta ipercalorica. Tutti i tipi di Brucella rispondono alla stessa terapia. Anche se in molti casi la malattia è autolimitante, in altri si protrae ed è debilitante. I casi non trattati si protraggono nel 47% dei casi per meno di 3 mesi, nel 15% per meno di 6 mesi, in un altro 15% per meno di un anno e nel 10% per più di 2 anni. La terapia antibiotica riduce i sintomi, la durata e la percentuale di complicanze della malattia. Una monoterapia è inaccettabile per l’alta frequenza di recidive e fallimenti, le brucelle sono infatti organismi intracellulari, necessarie quindi associazioni di antibiotici con buona penetrazione e per periodi adeguati (Xinghong, Current Therapy 2018). Per questo motivo risultano poco efficaci la Penicillina, i Fluorochinoloni e i Macrolidi. Il trattamento più impiegato è per 6 settimane a base di Doxiciclina, 100 mg/12h, associata, vista l’azione batteriostatica, alla Rifampicina (15 mg/Kg/die nei bambini e 900 mg/die negli adulti) per 6 sett o alla Streptomicina (1 g/die o 15 mg/Kg/die) per 2-3 settimane o alla Gentamicina (2-5 mg/Kg/die) per 2 sett; come seconda scelta Cotrimoxazolo o in alternativa Rifampicina (per 6 sett) associata alla Ciprofloxacina o Ofloxacina (400 mg/12h), in caso di recidive o effetti collaterali con i farmaci di prima scelta (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). Trattamenti più prolungati (alcuni mesi) possono essere richiesti in caso di recidive, osteo-mielite o meningite. Tab. 59.7.1

Doxiciclina 6-12 sett Doxi 6 sett + Streptom. 2 sett Doxi 6 sett + Rifampic. 6 sett Doxi 6 sett + Gentamic. 1 sett Doxi 4 sett + Gentamic 1 sett Cotrimoxazolo 6 mesi

Esempi di associazioni Fallimento

Recidive

0% 2% 8% 0% 0% 6%

14% 5% 10% 6% 23% 3%

Nelle forme più gravi (es endocardite) si associano per 6-9 mesi ­Tetracicline, Rifampicina, un Aminoglicoside e il Ceftriaxone (1 g/12h ev per 8 settimane) ed eventuale sostituzione valvolare (vedi cap 29). Nei bambini utile il Cotrimoxazolo e la Rifampicina (15 mg/Kg/die) < 8aa per 45 gg, utile anche la Gentamicina 2 mg/Kg/8h per 7 gg. In gravidanza è utile la Rifampicina che viene impiegata per 2 mesi ma non sempre risulta efficace, talvolta occorre associare nel primo trimestre della Doxiciclina e nel 2º‑3º trimestre il Cotrimoxazolo. In caso di interessamento del SNC (< 5%) sono indicate Doxiciclina, Streptomicina, Ceftriaxone e Rifampicina per 6-8 mesi (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). In alcuni casi sono indicati i Cortisonici (vedi cap 13). Vaccino e siero non sono efficaci per l’uomo. La splenectomia può essere indicata in caso di 1) ipersplenismo persistente e importante; 2) per drenaggio di raccolta suppurativa; 3) per splenomegalia associata a calcificazioni spleniche; 4) in caso di febbre ricorrente da causa sconosciuta. Drenaggi chirurgici di eventuali ascessi. Rifampicina 600-900 mg/die più Doxiciclina 100 mg/12h sono consigliate per la profilassi post esposizione per 2-3 sett (Dokuzoguz, Current Therapy 2012).

574

59. Infezioni da batteri

8. COLERA Aspetti Clinici 59.8.1

 Per approfondire Harris, Lancet 379, 2466; 2012

Profilassi: Le epidemie avvengono durante i mesi più caldi e sono associate alle variazioni climatiche e alle oscillazioni del “El Niño”. L’infezione naturale conferisce immunità di lunga durata. Impiegare norme igieniche quali pulizia delle mani con acqua e sapone, assunzione di cibi (quali verdure, frutta, WHO pesce) solo se cotti, bere soltanto bevande sterilizzahttp://com4pub.com/ te, evitare cubetti di ghiaccio nelle bevande e bagni qr/?id=397 in piscina, usare acqua minerale anche per lavare i denti. Solo nel 5-10% dei casi si manifesta in forma grave e in molti casi la diagnosi non viene fatta. L’acloridria e la terapia antiulcera rappresentano fattori di rischio (Petrucci, current therapy 2018). Il paziente va tenuto in isolamento fino alla negativizzazione di 3 coprocolture eseguite a giorni alterni dopo la guarigione clinica e la sospensione da almeno 3 gg della terapia antibiotica. L’antibioticoprofilassi non è consigliata. La Vaccinazione per via intradermica con vibrioni uccisi non conferisce un’adeguata protezione e non è più disponibile. I vaccini per os con vibrioni uccisi o inattivati che sono più efficaci, sicuri e tollerati (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Riducono l’incidenza della malattia dell’80%. Shancol (non in commercio in Italia) contiene diversi biotipi e sierotipi di vibrioni ma non la subunità B della tossina (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Dukoral fl os contiene sia i vibrioni uccisi con il calore e la formalina sia la subunità B non tossica della tossina del colera ottenuta con l’ingegneria genetica. Si somministra in pazienti di età > 2 anni in due dosi, tra 2 e 6 anni in tre a distanza di una settimana (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Una settimana prima della potenziale esposizione è consigliata una dose ulteriore. Richiamo ogni 2 anni (ogni 6 mesi tra 2 e 6 anni). Consigliata solo in casi selezionati o in zone endemiche (Petrucci, current therapy 2018). Approvato dall’EMA un vaccino orale contenente un ceppo attenuato di V. Cholerae Vaxchora polv. sosp.os (non in commercio in Italia) indicato per l’immunizzazione attiva contro le malattie causate dal sierogruppo Vibrio cholerae O1 negli adulti e nei > 2 anni in singola dose da somministrate almeno 10 giorni prima dell’esposizione all’agente patogeno, effetti collaterali: nausea, diarrea, mal di testa (EMA.europa.eu 2020). Avrebbe una efficacia del 79% nel prevenire diarrea grave o moderata (EMA.europa.eu 2020). Terapia: L’incubazione varia tra 18h e 5 gg. In oltre il 90% dei casi si tratta di forme lievi difficilmente distinguibili da altri tipi di diarrea. Di vitale importanza è il rimpiazzo idro‑elettrolitico, ricordando che l’osmolarità delle perdite fecali nel colera è uguale al plasma. Riduce la mortalità dal 50% a < 1% anche in setting a risorse limitate (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La complicanza più grave è l’insufficienza renale acuta e in gravidanza può associarsi ad altre patologie e alla perdita fetale (Seas, Current Therapy 2012). La via ev è da riservare al 10‑15% di casi, coma, ileo, convulsioni, vomito importante, grave disidratazione con shock e oliguria o anuria, complicanze associate, tipo polmonite, quando l’eliminazione è maggiore di 10-20 mL/Kg/h o se il paziente non tollera la terapia orale (Seas, Current Therapy 2012). Dose: fino a 30 mL/Kg in 30 min seguiti da 70 mL/Kg/2-3h, nelle prime 2-4h è preferibile 50-100 mL/Kg/h (Seas, Current Therapy 2012). L’errore più frequente è sottostimare la velocità dei liquidi richiesti (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). I casi severi possono arrivare a richiedere 200-350 mL/Kg o più di soluzione isotonica per os o ev nelle prime 24h (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La terapia deve essere bilanciata alle perdite che possono essere >20mL/Kg/h (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). In

575

59. Infezioni da batteri

caso non si potessero pesare le perdite si può stimare per ogni episodio diarroico o di vomito, una perdita di 10-20 mL/Kg (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La reidratazione avviene abitualmente in 3h nell’adulto e in 3-6h nel bambino (Harris, Lancet 379, 2466; 2012), la soluzione di scelta è il Ringer lattato (vedi cap 24), perché ha un miglior recupero sull’acidosi (ha le concentrazioni del Sodio e Potassio simile alle feci), con aggiunta di potassio in base alle esigenze (Seas, Current Therapy 2012). Ipokaliemia o suoi valori normali dovuti all’acidosi, iponatriemia, ipocloremia sono frequenti (vedi cap 22), così come l’iperglicemia causata da adrenalina, cortisolo e glucagone stimolati dall’ipovolemia (Seas, Current Therapy 2012). Tener presente che i bambini perdono proporzionalmente meno sodio e più potassio degli adulti e che le feci contengono grandi quantità di bicarbonati. La scomparsa dei segni clinici della disidratazione, il ripristino di un buono stato cardiovascolare ed un ritorno alla normalità della quantità delle urine saranno di aiuto nel valutare l’efficacia della terapia reidratante. Tab. 59.8.1 Concentrazioni in mmol nelle feci in caso di colera e nelle soluzioni OMS (Seas, Current Therapy 2012) Feci durante infezione Adulti Bambini Soluzioni reidratanti Ringer lattato Soluzione salina normale Reidratante orale basata sul riso OMS precedente OMS attuale

Na 130 100

K 100 90

Cl 130 100

HCO 20 33

mOsm/L 44 30

130 155

4 0

109 155

30* 0

271 308

75 90 75

20 20 20

65 80 65

10 30 10

180 311 245

OMS ReSoMal

45

40

65

30

* il bicarbonato è sostituito con il citrato di sodio che resiste di più nelle sacche

Non appena possibile la reidratazione per via ev verrà sostituita dalla reidratazione per os (Harris, Lancet 379, 2466; 2012) che è sicura ed economica alle dosi di 10-20 mL/Kg/h, per di più contiene più potassio, bicarbonato e glucosio (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La somministrazione per os di zucchero (20 g/L), acqua ed elettroliti favorisce l’assorbimento intestinale di sodio e acqua, ma eccessive quantità di zucchero riducono l’assorbimento idrico provocando una diarrea osmotica. Il riso, liberando lentamente lo zucchero, evita i problemi osmotici e riduce le perdite fecali del 30‑40% in più rispetto allo zucchero. 50 g di riso bollito per 7‑10 min possono sostituire i 20g di zucchero. La Soluzione OMS, è stata recentemente modificata e prevede 75 nmol/L di zucchero (vs 111 nmol/L) ed una concentrazione di elettroliti di K 20 mmol/L, Na 75 mmol/L (vs 90 mmol/L), Cl 65 mmol/L, Bicarbonato 10 mmol/L (vedi tab 59.8.1) (Seas, Current Therapy 2012). Forse negli adulti può determinare iponatriemia (Seas, Current Therapy 2012). I bambini più impegnati con riduzione del peso > 60% hanno un eccesso di sodio nonostante l’iponatriemia paradossa ed una marcata deplezione potassica, per questo è stata proposta la Soluzione ReSoMal (vedi tab 59.8.1) e lo zucchero è stato aumentato a 125 mmol/L. È ancora comunque da definire, dato che talvolta può comparire iponatriemia e convulsioni. Durante le prime 2 h verranno somministrati 20 mL/Kg, per le successive 2h 10 mL/Kg seguiti da 5 mL/Kg per le successive 10h. La terapia orale può essere fatta anche in caso di vomito (purché pochi mL per volta es 10 mL/3 min) e di diarrea grave; anche in queste condizioni vengono assorbite il 70% delle

576

59. Infezioni da batteri

proteine e dei grassi e il 90% degli zuccheri. Una semplice soluzione può essere preparata aggiungendo ad un litro di acqua un cucchiaino di sale e 4 cucchiaini colmi di zucchero oppure 2,6 g di NaCl, 2,9 g di citrato di sodio, 1,5 g KCl, 13,5 g di glucosio o 50 g di polvere di riso in 1 litro di acqua bollita (Seas, Current Therapy 2012).  Antibiotici. La terapia antibiotica non salva la vita ma riduce del 50% il volume e la durata della diarrea, riduce la carica dei vibrioni e la produzione di tossina, la richiesta di liquidi e il ricovero ospedaliero (Seas, Current Therapy 2012). Consigliata solo ai pazienti che possono utilizzare la via orale. Va iniziata dopo 3‑6 ore dall’inizio della reidratazione (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Azitromicina 1g una tantum è di prima scelta (Petrucci, current therapy 2018). Altre alternative: Ciprofloxacina 500/12h (bambini 15 mg/Kg/12h). I Chinoloni sono sconsigliati nei bambini e nelle donne in gravidanza. Di terza scelta doxiciclina 300mg in singola dose per gli adulti (Petrucci, current therapy 2018).  Terapia delle complicanze, tipo ileo, aritmia, ipoglicemia, ipokalemia, insufficienza renale acuta.  L’impiego degli antiperistaltici, dei cardiotonici e degli adsorbenti non è giustificato.  Dieta. Il paziente può assumere pasti normali non appena la disidratazione, il vomito e l’acidosi sono state corrette. Supplementi di zinco nei bambini dopo la diarrea ne riducono l’incidenza nei mesi successivi. Dose: <6 mesi 10 mg/die, <5aa 20 mg/die per 10 gg (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Nei Paesi in via di sviluppo utili anche supplementi di vit A (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). In caso di epidemia è fondamentale sapere quando il paziente può essere dimesso, i criteri principali sono: introduzione orale >600 mL/h, diuresi >30ml/h e evacuazioni <400 mL/h (Seas, Current Therapy 2012).

9. TULAREMIA Incubazione: abitualmente 3-5 gg (range 1-21 gg). In caso di interessamento polCDC http://com4pub.com/qr/?id=398 monare e/o sintomatologia sistemica è WHO http://com4pub.com/qr/?id=399 consigliabile il ricovero. Non trattata, la mortalità è del 30-60%. Il farmaco di scelta è la Streptomicina alle dosi di 0,5‑1 g/12h (bambini 7‑10 mg/Kg/die) im associato alle Tetracicline per 10‑14 gg o fino a 4-5 gg dopo che il paziente è afebbrile, per i primi 2‑3 gg possono essere impiegati dosaggi doppi. La febbre scompare dopo 2‑3 gg nell’80% dei casi. Efficace nel 97% dei casi. Le recidive sono rare e vanno trattate con Streptomicina. Utile anche la Gentamicina 5 mg/Kg/die ev o im. Per i pazienti ad alto rischio non è utile una profilassi antibiotica ma è disponibile un vaccino vivo attenuato Usamriid (non in commercio in Italia) che, anche se non previene la malattia, è in grado di ridurne la gravità. La mortalità è scesa, grazie alla terapia medica, dal 5‑15% a meno dell’1‑3%. La malattia conferisce immunità per tutta la vita. Aspetti Clinici 59.9.1

10. TETANO Le ferite più a rischio sono quelle di oltre 6h, stellate, più profonde di 1cm, secondarie a ustioni o schiacciamento, con tessuti necrotici o materiali estranei. L’incubazione può andare da 3 giorni fino 3 mesi (Karnad, current therapy 2018). Le vittime sono di solito persone non adeguatamente immunizzate. Vaccinazione: (vedi cap 18 par 2). Anatossina tetanica Anatetall 1 f da ripetere dopo 1 mese (massimo 2), dopo 12 mesi (massimo 24) e quindi ogni 5 anni (massimo 10). (vedi tabella 59.10.1). Le reazioni sono rare ma esiste

577

59. Infezioni da batteri

Aspetti Clinici 59.10.1 il pericolo di sindrome di GuillainBarré. Nell’infanzia la vaccinazione CDC http://com4pub.com/qr/?id=369 antitetanica è abbinata alla difteriWHO http://com4pub.com/qr/?id=370 ca (bivalente) o all’antidifterica e antipertossica (trivalente). Le uniche controindicazioni sono reazioni anafilattiche precedenti, neuropatie ed encefalopatie, mentre non lo è la gravidanza, anche se sono da evitare vaccinazioni nel primo trimestre se non assolutamente necessarie (Hsu, Current Therapy 2010).

Tab. 59.10.1  Raccomandazioni WHO per l’immunizzazione per il tetano per prevenite il tetano materno e neonatale Racomandazioni Vaccinazioni di Routine Infanzia (<1 anno) 4-7 anni 12-15 annis   Adulti (es, prima gravidanza o servizio di leva)

Serie primaria di tre dosi (DTP3: DTwP o DTaP) Richiamo contenente tossine di tetano Richiamo contenente tossine di tetano Richiamo contenente tossine di tetano per un totale di 6 dosi. Per coloro che ricevono il loro primo vaccino contro il tetano da adolescenti o adulti, un totale di cinque dosi opportunamente distanziate

Donne incinta con vaccinazione inadeguata o sconosciuta

Due dosi di vaccino contenent tossine di tetano. Si richiede uno sforzo per completare un ciclo totale di 5 vaccinazioni (ad esempio, le visite post-natale e gravidanze successive)

Tutte le donne in età fertile nelle aree ad alto rischio per tetano materno e neonatale

Tre dosi di tetano, di solito nel corso di un periodo di 12 mesi

DTP3 = Difterite, Tetano, Pertosse. DTwP = Tossoide tetanico combinato con quello difterico e l’intera cellula pertossica. DTaP = Tossoide tetanico combinato con quello difterico e il vaccino acellulare ­pertossico

Le donne in gravidanza non precedentemente vaccinate dovrebbero ricevere 2 dosi di Anatossina, a un mese di distanza, con la prima dose somministrata il prima possibile (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Ulteriori dosi di Anatossina dovrebbero essere somministrate a distanza di un anno fino a un totale di 5 dosi, per il raggiungimento di un livello ritenuto sufficiente per garantire protezione a vita (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). La presenza di malaria o di HIV possono interferire con l’immunizzazione passiva del feto. Gli adulti che devono Tab. 59.10.2

Profilassi nella ferita acuta (Circolare Minsan 20024 03-07-2018) Vaccino contenente la Immunoglobuline componente tetanica1

Storia vaccinale sconosciuta Ciclo vaccinale incompleto (< 3 dosi)

Si

Si (con completamento del ciclo)2 3 dosi o più. Ultima dose da più di 10 anni Si 3 dosi o più. Ultima dose da più di 5 anni Si* 3 dosi o più. Ultima dose da 5anni o meno No

Si* Si* Si* No No

* No se la ferita non è profonda ed è “pulita” 1 Esavalente, DTPa-polio, DTPa, dTpa, dTpa-polio, Td, T, a seconda dell’età e dello stato vaccinale del soggetto nei confronti delle altre malattie prevenibili da vaccinazione 2 L’interruzione del ciclo di vaccinazione per il tetano, anche se trascorsi più di 10 anni, non comporta la necessità di ricominciare da capo il ciclo vaccinale o l’aggiunta di dosi ulteriori

578

59. Infezioni da batteri

vaccinarsi, sia come richiamo sia come profilassi a causa di una ferita, dovrebbero utilizzare il tipo dTpa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Terapia: I casi non trattati sono abitualmente mortali mentre quelli trattati hanno una mortalità dell’11-25% (Hsu, Current Therapy 2010).  Ospedalizzare il paziente e porlo in una stanza scura e silenziosa, assicurarsi dell’eliminazione delle urine (tramite catetere di Foley) e delle feci, evitare ulcere da decubito, fisioterapia, l’alimentazione parenterale (vedi cap 24) tramite sondino naso‑gastrico è controindicata se non c’è inserito un tubo endotracheale cuffiato. Utile un’alimentazione ipercalorica. Utile le Eparine a basso PM per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche (vedi cap 37). Controllo dello stato cardiocircolatorio e della ventilazione, intubazione, se necessario e se presente rabdomiolisi importante (Hsu, Current Therapy 2010).  Terapia sintomatica: Clorpromazina e Fenobarbitale per il controllo dei sintomi anche nei neonati (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Diazepam per via endovenosa per il controllo degli spasmi. L’utilizzo del Magnesio solfato per gli effetti miorilassanti non è supportato da sufficienti evidenze (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015).  Le Immunoglobuline umane Tetuman hanno sostituito quelle di cavallo o bue per il minor rischio di reazioni allergiche (vedi cap 18), risultando comunque di pari efficacia (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Vengono riservate ai pazienti non vaccinati o che hanno praticato solo la prima vaccinazione da più di 2 mesi o la seconda da più di 2 anni o la terza e successive da più di 10 anni. In questi casi è bene associare anche la vaccinazione, che dovrà essere iniettata separatamente e controlateralmente. Iniettare, prima possibile, a monte della ferita o nei glutei se non sono interessati gli arti o la ferita non si trova. Non iniettare nella ferita ed evitare ev per il rischio di ipotensioni (Hsu, Current Therapy 2010).Consigliati 3.000-6.000 U.I. (Karnad, Current Therapy 2018) anche se altri ritengono che 250 U.I. hanno la stessa efficacia(Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Neutralizzano solo le tossine circolanti, ma possono ridurre la mortalità, pur non neutralizzando gli effetti delle tossine già fissate ai tessuti (Richardson, Current Therapy 2007); sono efficaci per 4 sett. L’impiego del Betametasone 8 mg ev ripetuti dopo 12h può essere utile. La gravidanza non è una controindicazione (Hsu, Current Therapy 2010). In casi selezionati, forse, possono risultare utili per via intratecale (100-250 U.I.) dato che non passano la barriera emato-liquorale, ma è ancora da dimostrare (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015).  Antibiotici (vedi cap 19). Quasi inefficaci verso il tetano, non trattandosi di una batteriemia (il bacillo rimane alla porta di ingresso) e non neutralizzando la tossina. Vengono però somministrati per 5 gg allo scopo di sradicare altri batteri che, dopo lo sbrigliamento, sono a contatto del sangue. Trattamento di prima linea Metronidazolo alle dosi di 500 mg/6h e penicilline endovena (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015).  Trattamento chirurgico per ogni ferita suscettibile di ospitare il bacillo o le spore (da fare dopo 3‑4 ore dalla somministrazione delle γ globuline e degli antibiotici).  Superata la fase acuta si provvederà alla vaccinazione con anatossina, dato che il tetano non conferisce immunità (Hsu, Current Therapy 2010). Sindrome da iperattività adrenergica Rappresenta la causa più frequente di mortalità. 1) Di fondamentale importanza è il controllo della volemia per la prevenzione delle complicanze cardiache e renali. 2) Farmaci per il trattamento del paziente sotto respiratore automatico (vedi cap 36 par 2). Una sedazione profonda è preferita a una paralisi muscolare ottenibile con i soli curarici. 3) β bloccanti (vedi cap 7) durante le 2‑3 settimane di malattia, posso-

59. Infezioni da batteri Tab. 59.10.3

579

Complicanze (Bhagwanjee, Current Therapy 2005)

Precoci (primi giorni): Laringospasmo e insufficienza respiratoria Spasmi e fratture Intermedie (entro 2 settimane) Sindrome da iperattività adrenergica Insufficienza respiratoria e barotrauma Insufficienza renale (da ipovolemia e/o grave vasocostrizione) Complicanze gastrointestinali Tardive (oltre 2 settimane) Sepsi Disturbi nutrizionali Cardiomiopatie (da eccesso di stimolo adrenergico) Tromboembolie

no comparire disfunzioni del sistema vegetativo con iperattività simpatica e il loro uso di routine non è raccomandato per gli effetti collaterali. Preferibili quelli a breve emivita tipo l’Esmololo.

11. GANGRENA GASSOSA Nota anche come fascite necrotizzante è un’infezione altamente letale che porta a necrosi della fascia e dei tessuti sottocutanei con possibile coinvolgimento cutaneo e muscolare (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012).  Incubazione: 12-36h (range 1-5 gg) (James, Current Therapy 2006). Di solito sono pazienti con ferite penetranti, come da arma da fuoco, o post congelamento o post chirurgia addominale (Nichols, Current Therapy 2008). Di fondamentale importanza sono una diagnosi e una terapia precoci. Un ritardo di intervento di oltre 24h raddoppia la mortalità (McHenry, Current Therapy 2005). Senza supporto respiratorio la mortalità è del 60% (Ramakrishnan, Current Therapy 2018). La necrosi muscolare da Clostridium non trattata è fatale nel 100% dei casi e nel 20-60% se ben trattata (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La presenza di gas non indica obbligatoriamente un particolare agente eziologico, infatti tutti i batteri possono produrre gas in ambiente anaerobico (Malangoni, Current Therapy 2004). Pulire ogni ferita, togliere i tessuti necrotici, irrigare con abbondanti quantità di acqua o meglio con soluzioni tipo Ringer. La terapia chirurgica è fondamentale, l’errore più frequente è un non adeguato trattamento della ferita (Malangoni, Current Therapy 2004). Le ferite andranno lasciate aperte almeno 4‑7 gg dopo lo sbrigliamento (McHenry, Current Therapy 2005). Terapia ad ampio spettro come Bencilpenicillina e Fluorochinolonici (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Ferite a rischio sono quelle contaminate, con tessuti necrotici, con corpi estranei e quelle non adeguatamente trattate.  Antibiotici (per il trattamento completo dei vari antibiotici vedi cap 19). Non devono sostituire un adeguato trattamento della ferita. Utile la Penicillina 2 mil/3h (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) e l’associazione Ampicillina-Sulbactam e Imipenem. In alternativa Metronidazolo 500 mg/6h + Meropenem 1 g/8h o Cefoxitina 1‑3 g/6‑8h o Cefotassina 1‑2 g/4‑6h ev per almeno 10 gg (Bosshardt, Current Therapy 2002). La Clindamicina sembra essere efficace nello shock settico per l’effetto batteriostatico (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Sconsigliati gli aminoglicosidi (James, Current Therapy 2006). Frequente la presenza dello pseudomonas.  Profilassi antitetanica (vedi par 10).  Antitossina A, B ed E da somministrare immediatamente dopo la diagnosi. Rischio di malattia da siero.

580

59. Infezioni da batteri

Ossigenoterapia iperbarica. Ossigeno 100% a 3 atm. Impiego controverso. Richiede spesso trasferimento e questo può determinare un fatale ritardo del trattamento. Secondo alcuni il suo effetto principale sarebbe quello di demarcare i tessuti non vitali. Può ridurre la progressione dell’infezione dopo lo sbrigliamento e la liberazione di esotossine. La terapia antibiotica e chirurgica rimangono le più importanti e non devono essere ritardate (Nichols, Current Therapy 2008).  In caso di emolisi, trasfondere globuli rossi in modo da mantenere l’emoglobina > 10 g/100 mL e stimolare una diuresi forzata alcalina (vedi cap 91 par 14). In caso di insufficienza renale acuta vedi cap 53.  Le gammaglobuline 400 mg/Kg per 4-5 gg possono risultare utili.  Terapia di supporto generale del circolo e del respiro. 

12. BOTULISMO Impedire un ulteriore assorbimento della tossina, allontanando i residui del cibo dal tubo digerente con aspirazione nasogastrica e con clisteri.  Terapia di supporto generale, in particolare dell’insufficienza respiratoria, la più importante (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), molte morti sono causate da paralisi respiratorie.  Neutralizzare la tossina già assorbita con antitossina monovalente (se la tossina è nota) o trivalente ABE (se la tossina non è nota) di origine equina im o ev reperibile presso i centri antiveleni. Dosaggio della monovalente: 30‑60 mL (bambini 12‑25 mL)/12h il primo giorno, quindi ogni 24h fino ad arresto della sintomatologia neurologica. Nel caso si impieghi l’antitossina trivalente i dosaggi andranno raddoppiati. Da impiegare solo negli adulti. Possono verificarsi pericolose reazioni di ipersensibilità. Va usata precocemente, se somministrata prima dell’instaurarsi della paralisi è molto efficace. Globuline umane antibotulismo vengono impiegate nei bambini più piccoli. Utili le tossine botuliniche tipo A Botox o tipo B Neurobloc impiegate per uso locale nell’acalasia (vedi cap 47 par 17), ragadi anali (vedi cap 47 par 21), lombalgia (vedi cap 73 par 8) o per la terapia dello strabismo, blefarospasmo e altri disturbi facciali. Va impiegata > 12 anni, non è gravata da effetti collaterali importanti.  Farmaci impiegati per superare il blocco alla liberazione di acetilcolina: Cloridrato di guanetidina ad alte dosi, eviterebbe il blocco muscolare e antagonizzerebbe in fase presinaptica la tossina. Non è priva di rischi e non tutti sono concordi sulla sua efficacia. Dose 45 mg/Kg/die. Effetti collaterali: irritazione gastrica, ileo, parestesie e fascicolazioni. Ancora sperimentale.  Antibioticoterapia, solo su specifica indicazione; secondo alcuni potrebbe aumentare la liberazione di tossine. 

13. TUBERCOLOSI  Per approfondire Lawn, Lancet 378, 57; 2011 Raviglione, Lancet 379, 1902; 2012 The Med. Letter-TG 10, 8; 2012; Zumla, NEJM 368, 745; 2013

Ogni anno si hanno, soprattutto in Africa e nel sud-est asiatico, oltre 9 milioni di nuovi casi con 1,4 milioni di morti. Negli USA l’incidenza è di 13.000 casi/anno (Pasipanodya, current therapy 2018).  Evitare il contagio e cercare un miglioramento sociale.  Vaccinazione obbligatoria in molti Paesi, viene fatta con inoculazione intradermica con BCG 0,10‑0,15 mL di una sospensione contenente 1 mg di BCG/mL. Il vaccino BCG Imovax BCG (bacillo di ­Calmette - Guerin) (non in commercio in Italia) è un ceppo vivo attenuato derivato dal Mycobacterium bovis. Entro 2-6 settimane

581

59. Infezioni da batteri Tab. 59.13.1

immunocompetenti immunocompromessi

Localizzazioni TBC attiva (Sharma, Current Therapy 2009) polmonare 80% 30%

extrapolmonare 15% 20%

entrambi 5% 50%

nella sede dell’iniezione si forma un piccolo edema poi una papula o un’ulcera benigna di circa 10 mm di diametro che cicatrizza in 6-12 settimane. Nella popolazione pediatrica riduce l’incidenza di meningite tubercolare e TBC disseminata del 50-100%. In Italia viene eseguita in soggetti tubercolino‑negativi, dal 5º al 15º anno di età, figli di tubercolotici o di personale di assistenza in ospedali sanatoriali o coabitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi o abitanti in zone depresse ad alta morbilità tubercolare. Tab. 59.13.2

Livelli per definire lo “skin test” positivo (Pasipanodya current therapy 2020)

1) > 5 mm  HIV positivi  recente contatto con pazienti con TBC attiva  variazioni all’Rx torace suggestive per TBC  trapiantati, immunodepressi, terapie cortisoniche > 15 mg/die, in terapia con inibitori di TNF α 2) > 10 mm  immigrati da < 5 anni da Paesi con alta prevalenza di TBC  tossicodipendenti HIV negativi  lavoratori esposti in laboratori di microbiologia o in luoghi a rischio come ospedali e prigioni  persone ad alto rischio: gastrectomizzati, < 10% del peso corporeo ideale, bypass digiunali, diabete, silicosi, insufficienza renale cronica, leucemie, tumori, bambini < 4 anni esposti 3) > 15 mm  persone senza fattori di rischio per TBC

Indicazioni a una chemioprofilassi antitubercolare

(Pasipanodya, Current Therapy 2020) Il termine chemioprofilassi viene utilizzato soprattutto per indicare il trattamento della tubercolosi latente, dato che non previene l’ infezione da tubercolosi ma previene lo sviluppo di tubercolosi attiva nei soggetti già infettati. (Pasipanodya, Current Therapy 2020). Il trattamento della tubercolosi latente con farmaci antitubercolari viene fatto con l’Isoniazide (vedi sotto) alle dosi di 10 mg/Kg/die nei bambini e 300 mg/die negli adulti. Il trattamento viene protratto per 6 mesi negli adulti, 6‑9 mesi nei bambini fino a 18 anni e 12 mesi negli infettati dal virus HIV. La gravidanza non rappresenta una controindicazione. Se l’Isoniazide non è tollerata, si può impiegare la Rifampicina, che però è sconsigliata in pazienti in terapia antiretrovirale (Pasipanodya, Current Therapy 2020). Nei casi in cui si sospetti un’infezione da bacillo Isoni­azide-resistente, si potrà impiegare la Rifampicina, la Rifabutina o la Pirazinamide (Pasipanodya, Current Therapy 2020). 

Paziente con cutireazione negativa convivente con paziente affetto da TBC: è bene iniziare un trattamento con Isoniazide (300 mg/die) e ripetere la cutireazione dopo 3 mesi dall’esposizione; se la reazione è inferiore a 5 mm l’Isoniazide potrà essere sospesa, se maggiore andrà continuata per un anno. Nel caso si tratti di un soggetto di età superiore a 35 anni si potrà attendere 3 mesi senza intraprendere alcuna terapia e iniziarla solo se si verifica positivizzazione della cutireazione.

582

59. Infezioni da batteri

Cutireazione < 5 mm in bambini e adolescenti in stretto contatto con nuovi infetti. Da sospendere dopo 3 mesi se è < 5 mm.  Aumento della risposta alla cutireazione di almeno 6 mm in un anno, per reazioni inferiori a 10 mm o positivizzazione di una cutireazione negativa negli ultimi 2 anni.  In caso di skin test positivo (vedi tab 59.13.2).  Terapie cortisoniche o immunosoppressive protratte (l’Isoniazide andrà somministrata fino a 3 mesi dopo la sospensione della terapia cortisonica).  Cutireazione positiva in pazienti con lesioni polmonari da causa non nota compatibili con TBC e non sufficientemente stabile da poter essere classificata come malattia inattiva. Negli ultimi anni si preferisce in questi casi somministrare Isoniazide + Rifampicina + Etambutolo per 4 mesi dato che un numero rilevante (7‑40%) presenta malattia clinica.  Paziente con TBC inattiva o con malattia fibrotica polmonare residua, sospetta di essere in origine TBC. 

Terapia Il 95% guarisce, il 5% di recidive è dovuto per lo più ad una non aderenza ai protocolli. 1) Dieta. Non è stato dimostrato beneficio da diete particolari. 2) Clima. È poco evidente che abbia qualche effetto. 3) Farmaci di prima scelta (Lawn, Lancet 378, 57; 2011)

 Isoniazide: Nicozid cpr 200 mg. È il farmaco antitubercolare meno tossico, più efficace e meno caro. Vantaggi: agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare, è battericida, è attivo per os e ha un basso costo. Il dosaggio efficace minimo associato a minori effetti collaterali è 300 mg/die (bambini 10-20 mg/Kg/die) o 900 mg (bambini 20-30 mg/Kg) 2 volte/sett (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Viene somministrato una volta al dì, lontano dai pasti, perché è più importante ottenere alti livelli che mantenere la concentrazione ematica costante. I dosaggi sono raddoppiabili in caso di miliare, meningite ecc. Il farmaco può essere usato anche nella profilassi della TBC in persone ad alto rischio (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Effetti collaterali: neuropatie, convulsioni, atassia, psicosi, neurite ottica, intolleranze digestive, epatotossicità, specie negli alcolisti, talvolta fatale e che può comparire anche dopo mesi di trattamento, specie in pazienti sopra i 35 anni o con deficit congenito dell’enzima acetilante l’isoniazide. Il rischio d’epatite è sotto 20 anni 0,1%, verso i 40 anni 0,3%, sopra 50 anni superiore al 2% e sopra i 65 anni 4,6% e l’epatite ha una mortalità del 12%. Se le transaminasi aumentano di 5 volte andrà sospesa. Le neuropatie periferiche (più frequenti in gravidanza e in caso di malnutrizione), rare per dosaggi < 300 mg/die, sembrano conseguenti al fatto che il farmaco si lega alla vitamina B6 (piridossina) e il sale che ne deriva viene eliminato con le urine, è quindi bene associare sempre 10 mg/die di Piridossina. Riduce l’eliminazione epatica e aumenta quindi i livelli Aspetti Clinici 59.13.1 ematici della Difenilidantoina e della NHS http://com4pub.com/qr/?id=372 Carbamazepina mentre riduce quelli del WHO http://com4pub.com/qr/?id=373 Ketoconazolo. L’eliminazione avviene a livello renale in parte in forma attiv­a e in parte inattiva. Dosaggi fino a 300 mg/die anche in caso di ridotta funzione renale. Attraversa la barriera ematoencefalica per cui può essere impiegato anche nella meningite tubercolare. Impiegabile anche in gravidanza. In alcuni casi è opportuno un dosaggio ematico (1‑2 μg /mL). Controindicazioni: epatopatie, gravi reazioni all’assunzione del farmaco. Evitare caffeina, alcool, Paracetamolo e anfetamine. Aumenta i livelli ematici della Fenitoina e del Disulfiram. Reperibile in associazione alla Rifampicina Rifinah 300 (Rifampicina 300 mg + Isoniazide 200 mg).

59. Infezioni da batteri

583

Rifampicina Rifadin (per la trattazione completa vedi cap 19 par 9). Farmaco altamente attivo sul M. Tubercolosis. Dose abituale 600 mg/die o 2 volte/ sett (10-20 mg/ Kg/die) in unica somministrazione (Sharma, Current Therapy 2009). Data l’eliminazione principalmente biliare è indicato anche nelle insufficienze renali. Agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare ed è battericida (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Impiegabile in gravidanza.  Rifabutina e Rifapentina (vedi cap 19 par 9). Recentemente proposto l’impiego della Rifapentina (10 mg/Kg) associata all’Isoniazide (900 mg) una volta/ sett a partire dal 3° mese di terapia (Lahart, Current Therapy 2007).  Pirazinamide Piraldina cpr 500 mg. Ben assorbito a livello intestinale è dotato di un certo potere epatotossico nel 5‑10% dei casi. L’eliminazione è principalmente renale. Agisce solo nei batteri in posizione intracellulare anche se in latenza moltiplicativa ed è battericida. Passa la barriera emato‑liquorale e la concentrazione nel liquido cefalorachidiano è uguale a quella del plasma. È meno potente dei due precedenti ma l’associazione permette di ridurre i tempi di trattamento. Dosaggio bambini: 15‑30 mg/Kg/die, adulti < 50 Kg 1 g/die, > 50 Kg 1,5 g/die, > 75 Kg 2 g/die (Sharma, Current Therapy 2009). Controindicato in gravidanza e in pazienti HIV negativi. Risulta particolarmente efficace in associazione con Isoniazide e Rifampicina, determinando abitualmente negativizzazione dell’escreato in 2 mesi; molto efficace anche l’associazione con Isoniazide e Streptomicina. Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie e iperuricemie (Sharma, Current Therapy 2009).  Etambutolo Miambutol cpr 400‑500 mg. Farmaco di scelta per la rarità degli effetti collaterali, viene impiegato in caso di resistenza ai precedenti tre farmaci (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio: 15-20 mg/Kg/die o 50 mg/Kg se somministrato 2-3 volte/sett (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Nella fase iniziale della terapia viene sempre associato alla Rifampicina e all’Isoniazide. Può essere somministrato in dose unica. Assieme alla Rifampicina e l’Isoniazide è di scelta in gravidanza. L’effetto collaterale più importante è la neurite retrobulbare con diminuzione dell’acutezza visiva (Sharma, Current Therapy 2009) ma solo per dosaggi superiori a 15 mg/Kg/die; la prima manifestazione è spesso la diminuita capacità di riconoscere il colore verde. L’effetto, che può essere anche solo monolaterale, scompare con la sospensione del farmaco. Altri effetti collaterali: aumento dell’uricemia, delle transaminasi, reazioni anafilattiche, dermatiti, artralgie, disturbi intestinali e febbre. È sconsigliato sotto i 6 anni. Ben assorbito per os, viene eliminato con le urine per il 50% in forma attiva. È l’unico farmaco della prima linea batteriostatico sia verso i batteri intra che extra‑cellulari. 4) Farmaci di seconda scelta: Questi farmaci vengono usati quasi esclusivamente quando i precedenti hanno fallito, perché meno efficaci e/o meno tollerati. Alcuni dei farmaci per la tubercolosi di seconda linea sono levofloxacina, cicloserina, etionamide, acido p-aminosalicilico, capreomicina, kanamicina e amikacina. 

5) Cortisonici (vedi cap 13). L’uso dei cortisonici nella tubercolosi è controverso. Si può comunque dire che non vanno usati nei casi non complicati e che possono essere associati ai farmaci antitubercolari, nella miliare ipertossica, nelle pleuriti, pericarditi, meningiti, peritoniti. Dose: Prednisone 1 mg/Kg/die per 2‑3 settimane e poi progressiva riduzione per altre 4 settimane. 6) Terapia chirurgica: Oggi viene impiegata molto più raramente. In caso di interessamento renale, vedi sotto. Protocollo di Morton in caso di interessamento polmonare: A) Il collasso non viene più impiegato. B) La resezione polmonare è indicata solo in caso di:  nodulo polmonare la cui natura neoplastica non può essere esclusa  stenosi bronchiali

584

59. Infezioni da batteri

lesioni localizzate che non migliorano dopo 6 mesi di terapia adeguata e persiste escreato positivo per il bacillo. C) La toracoplastica non è impiegata come trattamento primitivo ma riservata a casi selezionati:  ridurre lo spazio morto dopo ampie resezioni polmonari per minimizzare la distensione del rimanente polmone  per chiudere uno spazio in caso di empiema cronico. 7) In sperimentazione Diarylquinolone, TMC 207 e nitroimidazoli come PA 824 (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) 

Protocolli terapeutici

La Tubercolosi continua a rappresentare una sfida importante, soprattutto nei Paesi dove la resistenza ai farmaci è frequente. Per eradicare i bacilli il più velocemente possibile, ridurre le recidive e prevenire la farmacoresistenza, si usano combinazioni di farmaci per lunghi periodi, almeno 6 mesi o più (Munang, BJM 349, g5948; 2014). L’OMS consiglia minimo 18-24 mesi (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012); dato però che una delle cause più frequenti di insuccesso è la scarsa compliance del paziente, si cerca di impiegare cicli più brevi (6‑9 mesi) rispetto al passato, tenendo il paziente in osservazione per tutto il tempo della cura oppure tramite l’osservazione diretta di un operatore sanitario al momento dell’assunzione (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Ottimale è per i nuovi casi la somministrazione giornaliera o in alternativa 3 volte/sett, ma non se vive vicino a persone o in aree con persone HIV positive (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). L’OMS consiglia: di continuare con un agente iniettabile finché le culture dell’escreato sono negative per 6 mesi, di utilizzare tutti i farmaci di prima scelta a cui il batterio è ancora sensibile, aggiungere un fluorochinolone quando possibile e farmaci di seconda scelta a cui è sensibile, fino a un numero di 4 o 5 (Grant, BMJ 337, a1110; 2008). L’utilizzo dei Fluorochinolonici non è raccomandato come trattamento di prima scelta, salvo i casi di intolleranza nei confronti dei farmaci di prima linea (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Andrebbe verificato mensilmente l’esame colturale (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). Si ricorda che il test di suscettibilità ai farmaci (DST) è affidabile per Isoniazide, Rifampicina, Fluorochinoloni e farmaci iniettabili, per gli altri è meno affidabile (Lawn, Lancet 378, 57; 2011).  TBC latente (Vedi Chemioprofilassi sopra)  Microrganismi sensibili. Il trattamento standard prevede l’utilizzo di 4 farmaci di 1a linea. Il paziente non è più contagioso dopo 10 gg. L’escreato si negativizza nell’85% in 2 mesi. Quando la frequenza di resistenza all’Isoniazide nella comunità è < al 4% è probabile: che ­l’infezione sia sostenuta da germi sensibili, che il paziente sia HIV‑negativo e immunocompetente, che in passato non abbia ricevuto trattamento antitubercolare, che non presenti segni di infezione recente, che non provenga da zone dove la resistenza è diffusa o che si tratti di un soggetto anziano infettato quando la resistenza farmacologica era rara.  Microorganismi con farmacoresistenza multipla (Isoniazide e Rifampicina). Si impiegano protocolli, sull’opinione di esperti, con l’associazione di 5 farmaci di 1a e 2a linea. Tale regime si basa sull’associazione di fluorochinolonici, un farmaco per via parenterale quale Amicacina, Kanamicina o Capreomicina e almeno altri 3 farmaci antitubercolari di 2° livello come Etionamide o Protionamide, Cicloserina, Acido para-aminosalicilico (Millard, BMJ 350, h882; 2015). I farmaci di 1a linea come Pirazindamide e Etambutolo possono essere ugualmente utilizzati se presentano ancora efficacia (Millard, BMJ 350, h882; 2015). WHO raccomanda la prosecuzione della fase intensiva del trattamento per almeno 8 mesi, mediante la somministrazione di farmaci endovena. La terapia con gli altri farmaci

585

59. Infezioni da batteri Tab. 59.13.3

Raccomandazioni per la terapia della tubercolosi (Pasipanodya, Current Therapy 2020) Dose (DOSE in 24 ore- dose massima) Farmaci

Fase iniziale 1 Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo

2

Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo

3

Isoniazide Rifampicina Pirazinamide Etambutolo

4

Isoniazide Rifampicina Etambutolo

Fase di proseguimento† 1a Isoniazid Rifampin

1b‡

Isoniazide Rifampicina

1c§

Isoniazide Rifapentina

2a‡

Isoniazide Rifampicina

2b§

Isoniazide Rifapentina

3a

Isoniazide Rifampicina

4a

Isoniazide Rifampicina

4b

Isoniazid Rifampin

Intervallo di somministrazione e durata minima

Bambini

Adulti

Una volta al giorno/7 10–20 mg/kg/d3 (300 5 mg/kg/d (300 mg) dosi a settimana 56 dosi mg) 10 mg/kg/d (600 mg) (8 settimane), oppure 10–20 mg/kg/d (600 15–30 mg/kg/d (2000 una al giorno per 5 mg) mg) dosi a settimana per 8 15–30 mg/kg/d (2000 15–25 mg/kg/d settimane 40 dosi mg) 15–25 mg/kg/d Una al giorno 7 dosi 20–40 mg/kg/d (900 15 mg/kg/d (900 mg) 10 mg/kg/d (900 a sett. per 14 dosi (2 mg) settimane), poi due 10–20 mg/kg/d (600 mg)3 50–70 mg/kg/d (4000 volte a sett. per 6 sett. mg) (12 dosi). Oppure una 50–70 mg/kg/d (4000 mg) 50 mg/kg/d3 al giorno per 5 giorni a mg) sett. per 2 sett. ,Poi due 50 mg/kg/d3 volte a sett. per 6 sett. (12 dosi) Tre volte a sett. per 24 20–40 mg/kg/d (900 15 mg/kg/d (900 mg) 10 mg/kg/d (900 dosi (8 settimane) mg) 10–20 mg/kg/d (600 mg)3 50–70 mg/kg/d (3000 mg) 50–70 mg/kg/d (3000 mg) 50 mg/kg/d3 mg) 50 mg/kg/d3 Una volta al giorno/7 dosi a settimana 56 dosi (8 settimane), oppure una al giorno per 5 dosi a settimana per 8 settimane 40 dosi Una al giorno 7 dosi/ 182–130 dosi (max. sett. per 126 dosi (18 26 sett.) sett.), Oppure una al giorno per 5 giorni a sett. per 90 dosi (18 sett.) Due volte a sett. per 36 92-76 dosi (max. 26 dosi (18 sett) sett.) Una volta a sett per 74-58 dosi (max. 26 18 sett. sett.) Due volte a sett. per 62-58 dosi (max. 26 36 dosi sett.) Una volta a sett. per 44-40 dosi (max. 26 18 dosi sett.) Tre volte a sett. per 54 78 dosi (max. 26 sett.) dosi (18 sett.) Una volta akl giorno 273–195 dosi (max. 7 dosi a sett. per 217 39 sett.) dosi (31 sett.), ppure una volta al giorno 5 dosi/sett. per 155 dosi (31 sett.) Due volte a sett. per 62 118–102 dosi (max. dosi (31 sett.) 39 sett.)

dovrebbe essere continuata per almeno 20 mesi in pazienti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti farmacologici, 30 mesi in coloro che sono stati precedentemente trattati (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Millard, BMJ 350, h882; 2015). Approvata dalla FDA la Bedaquilina Sirturo cpr

586

59. Infezioni da batteri

100 mg come farmaco orfano per l’impiego in aggiunta ad altri farmaci per il trattamento di pazienti adulti con forme polmonari multifarmaco resistenti (The Med. Letter 1423; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Dose: 400 mg/die per 2 sett seguiti da 200 mg 3 volte/sett fino alla 24a settimana e va sempre associata ad almeno 3 farmaci antitubercolari a cui il batterio è sensibile o 4 se non si hanno i test di sensibilità (The Med. Letter 1423; 2013). Non è stata rilevata una resistenza crociata con altri farmaci impiegabili (The Med. Letter 1423; 2013). Metabolizzata dal CYP3A4. (The Med. Letter 1423; 2013). Effetti collaterali: allungamento del QT aumento delle transaminasi, emottisi, rash cutanei, dolore toracico e cefalea (The Med. Letter 1423; 2013). Approvato dal FDA e dall?EMA il Pretomanid Pretomanid (non in commercio in Italia) antimicobatterico indicato, nell’ambito di un regime di associazione con bedaquilina e linezolid per il trattamento di adulti con tubercolosi polmonare ampiamente resistente ai farmaci, intollerante al trattamento o multifarmaco resistente (Drugs@ FDA 2019) (EMA.europa.eu 2021).Un ulteriore farmaco utilizzato in caso di multifarmacoresistenza è il Delamanide Deltyba cpr 50 mg, un nuovo nitroimidazolo che inibisce la sintesi della parete batterica. Approvato in Europa unicamente in quei pazienti che non hanno altre opzioni terapeutiche (Munang, BJM 349, g5948; 2014).  TBC in pazienti con AIDS WHO raccomanda l’inizio della terapia antivirale entro 8 settimane dall’inizio della terapia antitubercolare (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (vedi cap 64 par 13).  In gravidanza Un’infezione attiva può causare più rischio della terapia. In caso di sospetto medio-alto deve avviarsi la terapia (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). L’Isoniazide, l’Etambutolo e la Rifampicina possono essere impiegate per 9 mesi, anche se con cautela, perché non passano la barriera feto‑placentare (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). L’Isoniazide, l’Etambutolo, la Streptomicina, la Kanamicina e la Cicloserina vengono escrete con il latte materno. Controindicati: Streptomicina, Etionamide, Cicloserina, Pirazinamide.  Pazienti poco collaboranti: se interrompono la terapia > 14 gg nella fase iniziale o > 3 mesi nella fase successiva la terapia deve essere ripresa dall’inizio (Pasipanodya, current therapy 2018).  Recidivo: idealmente sarebbe opportuno usare un test di suscettibilità ai farmaci in tutti i pazienti e scegliere i migliori (Lawn, Lancet 378, 57; 2011), ma, se non è possibile o c’è rischio di resistenza (vedi sopra), ricorrere alla terapia di prima scelta + Streptomicina per 2 mesi (Lawn, Lancet 378, 57; 2011).  Meningite tubercolare: Rappresenta, anche per la concomitanza dell’AIDS, la causa di meningite batterica più frequente nell’Africa sud-sahariana (Donald, NEJM 351, 1719; 2004). In oltre il 50% dei casi provoca morte o disabilità (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004). Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Trattamento dell’eventuale idrocefalo e dell’aumento della pressione intracranica (vedi cap 78). L’associazione, in pazienti > 14 anni, di cortisonici per 9 mesi sembra aumentare la sopravvivenza ma non ridurre le disabilità (Pasipanodya, Current Therapy 2018).  TBC renale: Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Le indicazioni chirurgiche sono oggi molto diminuite: dolori intrattabili da più di un anno, stenosi ureterali, ipertensione da TBC renale, fallimento o non tolleranza della terapia medica ed emorragie gravi. La terapia chirurgica va preceduta da 3-12 sett di terapia medica che va poi continuata per un anno dopo l’intervento.

Mycobacterium avium complex

È la causa più frequente di malattia polmonare da micobatteri non TBC (al terzo posto il micobatterio abscessus che spesso è resistente alla te-

59. Infezioni da batteri

587

rapia a base di Azitromicina e Claritromicina). Terapia: Claritromicina o Azitromicina + Etambutolo, in pazienti con AIDS sembra efficace una combinazione di 3-4 farmaci tra: Etambutolo, Rifampicina o Rifabutina, Clofazimina, Isoniazide e Ciprofloxacina (Pasipanodya, Current Therapy 2020).

14. LEBBRA O MORBO DI HANSEN Nel mondo ci sono circa 800.000 nuoAspetti Clinici 59.14.1 vi malati all’anno, comunque in calo CDC http://com4pub.com/qr/?id=374 rispetto a qualche anno fa, grazie a una WHO http://com4pub.com/qr/?id=375 campagna di eradicazione mondiale. In più di 100 nazioni la frequenza è diminuita del 90% fino a < 1 caso su 100.000 (Kumar, Current Therapy 2013). L’incubazione è molto lunga 2-7 anni ma anche 30 (Penna, Current Therapy 2018) Qualsiasi farmaco va impiegato in associazione, la probabilità di recidiva della terapia combinata è dello 0,7% per la forma multibacillare e dell’1% per la forma paucibacillare (Kumar, Current Therapy 2013).

1) Rifampicina Rifadin (vedi cap 19) alle dosi di 600 mg/die. È più intensamente e rapidamente battericida degli altri, in 2‑3 settimane il paziente non è più contagioso. Somministrazioni mensili di 600 mg a stomaco vuoto hanno la stessa efficacia di quelle giornaliere, minor costo e minori effetti collaterali. Interferisce con l’RNA batterico, 0,6‑1,2 g uccidono il 99,9% degli organismi. Per terapie croniche, dopo 6 mesi‑3 anni, perde efficacia per comparsa di resistenze se in monoterapia, va quindi impiegato esclusivamente in associazione. Per un impiego più diffuso, il costo è un problema. 2) Dapsone cpr 100 mg (galenico). Battericida di media forza se non associato, inibisce l’enzima folato‑sintetasi. Di solito è ben tollerato. Effetti collaterali: emolisi in soggetti con deficit della ­glucosio-6P-deidrogenasi, agranulocitosi e dermatite esfoliativa (rare), rash cutanei, neuropatie periferiche, epatite, psicosi, febbre, cefalea, astenia e per alte dosi metaemoglobinemia, sulfoemoglobinemia e sindrome da Dapsone che è simile alla mononucleosi. Potenzia la tossicità di Zidovudina e Pirimetamina. Si possono creare resistenze al farmaco, nel 10‑30% dei casi, specie se vengono impiegati bassi dosaggi o irregolari somministrazioni. La frequenza delle resistenze viene ridotta dall’associazione con Rifampicina. 3) Clofazimina Lampren cps 100 mg (non in commercio in Italia). Impiegabile nei casi resistenti (malattia progressiva in 6 mesi nonostante la terapia). Effetti collaterali: nausea, aritmie, pigmentazione cutanea dopo 4‑8 sett di terapia (scompare dopo 6‑12 mesi dalla sospensione) e depositi del farmaco nelle pareti intestinali (per dosaggi di 100 mg/die) che possono comprometterne la motilità, effetti anticolinergici con secchezza della cute e delle mucose. In caso di pigmentazione cutanea può essere sostituito con Minociclina 100 mg/die o Ofloxacina 400 mg/die. È molto più costoso del Dapsone. Battericida debole se non associato. L’efficacia è paragonabile a quella del Dapsone, non sono stati ancora descritti germi resistenti. Può essere impiegato anche in gravidanza. È dotato di attività antinfiammatoria utile nelle reazioni da lebbra. Da usare in associazione, per il problema delle resistenze. Dosaggio per terapia cronica: 50 mg/die + 300 mg/mese o 100 mg 3 volte/ sett come antimicrobico e 300 mg/die come antinfiammatorio nell’eritema nodoso. 4) Farmaci alternativi: Altri farmaci battericidi: Claritromicina (500 mg/die uccide in 28 gg il 99% dei bacilli), Minociclina (100 mg/die) che ha uguale efficacia, Ofloxacina (vedi cap 19 par 13) alle dosi di 200 mg/12h per 3 settimane uccide il 99,9% dei microrganismi e la Sparfloxacina analoga alla precedente ma forse anche più efficace. Dato il costo sono di seconda scelta in caso di allergia al Dapsone o intolleranza alla Clofazimina.

Protocollo terapeutico

(Kumar, Current Therapy 2013) Forme semplici (paucibacillari): < 5 lesioni cutanee o un solo tronco nervoso, Dapsone 100 mg/die + Rifampicina 600 mg/mese per 6-12

588

59. Infezioni da batteri

mesi, seguiti da Dapsone per 3 anni. L’efficacia è del 99% (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Bambini tra 10-14 aa Dapsone 50mg/ die + Rifampicina 450mg/mese, dosaggi ridotti sotto i 10 aa. Forme più gravi (multibacillari): > 5 lesioni o > un tronco nervoso o, se ci sono le strutture, con test cutaneo positivo, Dapsone 100 mg/die + Rifampicina 600 mg/mese + Clofazimina 50 mg/die + 300 mg/mese per 1 o forse 2 anni (Penna, Current Therapy 2018). Bambini tra 10-14 aa Dapsone 50 mg/die + Rifampicina 450 mg/mese + Clofazimina 50 mg/die + 150 mg/mese, dosaggi ridotti sotto i 10 aa (Kumar, Current Therapy 2013). Nelle forme tubercoloidi la terapia va continuata per 3 anni dopo che la malattia è inattiva, nelle forme lepromatose (le uniche contagiose) andrà continuato per tutta la vita con il solo Dapsone. Dopo il trattamento occorre un controllo per le forme paucibacillari ogni 6 mesi per 2 anni e quindi ogni anno per 3 anni, per le multibacillari ogni 2 mesi per 2 anni e poi ogni anno per 8 anni. Dopo 2‑3 settimane di terapia il paziente non è più contagioso. Efficacia > 99% dei casi (Kumar, Current Therapy 2013). Nei casi resistenti al Dapsone si impiega l’associazione Rifampicina-Clofazimina. Nei bambini si impiega la stessa terapia con tutti e tre i farmaci alle dosi di 1 mg/Kg/die. In caso di gravidanza o allattamento la terapia è sicura con tutti e tre i farmaci e va continuata perché si hanno spesso delle esacerbazioni. In caso di lesione singola si potrà impiegare l’associazione in singola dose di Rifampicina (600 mg) + Ofloxacina (400 mg) + Minociclina (100 mg) con efficacia nel 99% dei casi ma sconsigliata nei bambini (Kumar, Current Therapy 2013). In caso di concomitante tubercolosi vanno trattate le 2 patologie contemporaneamente (Kumar, Current Therapy 2013). In caso di HIV positivo la terapia è la stessa (Kumar, Current Therapy 2013).

Trattamento delle reazioni

(Talhari, Current Therapy 2005) Prima, durante o dopo il trattamento il 30-50% dei pazienti presenta delle reazioni di ipersensibilità immunologica che può essere:  cellulo-mediata con sviluppo di neuriti con paralisi e deformità, trattabile con cortisonici per 2-6 mesi o in alternativa con Ciclosporina e immunosoppressori associati ad analgesici e Clofazimina per un anno. La Talidomide non è efficace.  da complessi antigene-anticorpo con sviluppo di eritema nodoso leproso spesso associato a iridociclite. L’Eritema nodoso viene trattato con Clofazimina 300 mg/die o con Talidomide Thalidomide Celgene che è un antinfiammatorio, immunomodulante, inibitore della sintesi del fattore di necrosi tessutale e dell’angiogenesi. Dosaggio 100 mg/8h per 2‑3 gg seguiti da 100 mg/ die alla sera per 1-4 mesi (Kumar, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: neuropatie periferiche. Come seconda scelta impiegabili i cortisonici. Promettenti la Pentoxifillina sola o in associazione o gli analoghi della Talidomide come la Lenalidomide (Pai, Current Therapy 2006). L’Iridociclite è la causa più frequente di cecità e va prontamente trattata con midriatici e cortisonici.  Fenomeno di Lucio avviene per la forma di Lucio, causata da una vasculite cutanea profonda che può sfociare in ampie bolle e ulcere necrotiche a volte fatali. Terapia: 30-40 mg/12h Prednisone + 200-300 mg di Clofazimina (Kumar, Current Therapy 2013). Profilassi: Viene trasmessa da contatto prolungato uomo-uomo con malati multi-bacillari. Veniva impiegato il Dapsone, ma non si è dimostrato efficace e molti Autori lo sconsigliano. Promettente l’Ofloxacina

589

59. Infezioni da batteri

400 mg e la Rifampicina 600 mg (15 mg/Kg) una volta/mese per 6 dosi (vedi cap 19) o in dose una tantum (Cairns, BMJ 336, 730; 2008). La Vaccinazione antitubercolare (con vaccino BCG attenuato) sembra utile nel 30-80% dei casi, ma con risultati contrastanti, positivi in Uganda deludenti in Birmania. Utile per la reattività crociata. Sotto studio un vaccino.

15. PESTE L’incubazione è di 2-3 gg (range 1-10 Aspetti Clinici 59.15.1 gg). In caso di bioterrorismo è stata calcolata la possibilità di provocare 36.000 CDC http://com4pub.com/qr/?id=376 morti in una città di 5 milioni di abitanti WHO http://com4pub.com/qr/?id=377 (Boulanger, Current Therapy 2004). Si può presentare in tre forme: bubbonica (75% dei casi), polmonare e setticemica (Playford, Current Therapy 2005). Queste ultime hanno una mortalità del 60-100% in 2-3 gg se non trattate e del 10% se trattate in modo precoce (Bossi, Current Therapy 2006). La forma bubbonica si trasmette tramite il morso di pulce che si è nutrita su ratti infetti (incubazione 6-8h). La forma polmonare si trasmette per via aerea e per la maggiore facilità di trasmissione e la più probabile in un attacco terroristico (incubazione 1-6gg) (Higuita, Current Therapy 2018). Isolamento per 48h, dall’inizio della terapia antibiotica, in assenza di ­interessamento polmonare, altrimenti 96h. È fondamentale iniziare quanto prima possibile la terapia, farmaco di scelta è classicamente la Streptomicina (vedi cap 19) alle dosi di 1 g (bambini 15 mg/Kg) /12h im per 10 gg o finché il paziente è senza febbre da 3 gg (Drevets, Current Therapy 2011). Nei casi più gravi, potranno essere associate delle Tetracicline che andranno continuate per 10 gg. Secondo alcuni la Gentamicina alle dosi di 5 mg/Kg/die in 1-2 somministrazioni sarebbe di prima scelta (Drevets, Current Therapy 2011). La febbre abitualmente scompare in 2‑5 gg e le lesioni cutanee in alcune settimane. Il Cloramfenicolo per os o ev rappresenta una buona alternativa, specie nei bambini sotto 8 anni, alle dosi di 25 mg/Kg/6h (Drevets, Current Therapy 2011). Nel caso di interessamento meningeo, oculare, articolare, pleurico o pericardico sarà di prima scelta, per l’eccellente penetrazione in questi tessuti. Utile anche la Ciprofloxacina ma non le Cefalosporine, la Penicillina e i Macrolidi. Terapia delle complicanze: shock settico, CID, insufficienza respiratoria. Profilassi: Per le persone venute in contatto, distanza < 2 metri, si possono impiegare le Tetracicline 500 mg/6h o la Ciprofloxacina 500 mg/12h o il Cotrimoxazolo per 5‑7 gg (preferibile nei bambini e in gravidanza) (Drevets, Current Therapy 2011). Un vaccino con germi uccisi non è più disponibile dato che gli effetti collaterali erano importanti e l’efficacia non chiara (Drevets, Current Therapy 2011).

16. DIFTERITE Profilassi

Viene garantita da un’anatossina prodotta inattivando, con formaldeide, la tossina difterica. Viene somministrata in associazione ad altre vaccinazioni (tetano e pertosse ) al 3°-5°-12° mese e quindi un richiamo al 6° e al 12° anno. Un richiamo può essere utile in caso di viaggi in zone endemiche se la vaccinazione risale a oltre 10 anni prima. Adulti e bambini > 10 anni devono ricevere dosi ridotte. È efficace in oltre l’85% dei casi. Per i soggetti venuti a contatto con la malattia, se già vaccinati,

Aspetti Clinici 59.16.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=378

590

59. Infezioni da batteri

sarà richiesta una dose di richiamo se sono passati più di 10 anni dall’ultima dose (vedi cap 18). Per quelli non vaccinati si eseguiranno colture e verrà associata vaccinazione ed Eritromicina 500 mg/6h per 7‑10 gg. Terapia: Si prefigge di bloccare le tossine libere, di eliminare un’ulteriore produzione e di supporto (vedi cap 39 par 10).  Ricovero in ogni caso, perché la situazione cardiaca e neurologica può precipitare improvvisamente. Riposo assoluto per almeno 3 ­settimane. Isolamento finché tre colture del faringe, prese a distanza di 24h e dopo 48‑72h dalla sospensione della terapia, non risultano negative.  Siero antidifterico di cavallo, l’impiego deve essere precoce, dato che, una volta che la tossina è fissata ai tessuti, non è più efficace. È più importante la precocità che il dosaggio. Dopo 48h ha scarsa efficacia. Dopo una piccola dose iniziale, per testare eventuali allergie, si somministri ev alle dosi di 40.000 U nelle forme lievi, 80.000‑100.000 U in quelle gravi e fino a 200.000 U nelle forme maligne. Tenere a disposizione dell’Adrenalina per il rischio di reazioni anafilattiche. Nel 10‑20% dei casi dopo 5‑21 gg si ha malattia da siero. Il siero verrà somministrato ev o nella parte bassa della coscia.  Antibiotici (vedi cap 19). Eliminano il Clostridium, interrompono la produzione di tossina e lo stato di portatore, prevengono le infezioni secondarie, specie da streptococco β emolitico, che si associano nel 30% dei casi. Penicillina 4‑6 milioni/die ev per 7‑14 gg. In caso di allergia si potrà ricorrere all’Eritromicina (40‑50 mg/Kg/die per 14 gg). I nuovi macrolidi tipo Azitromicina e Claritromicina possono essere altrettanto efficaci e tollerati.  In caso di neurite vedi cap 85 par 1; in caso di miocardite vedi cap 31 (cortisonici per 2 settimane anche se l’efficacia non è provata); in caso di ostruzione laringea rimuovere le membrane tramite laringoscopia, cortisonici ed eventuale tracheostomia, preferibile all’intubazione.  Dato che non conferisce immunità è consigliabile, durante la convalescenza, la vaccinazione.

17. LEPTOSPIROSI Detta anche malattia di Weil viene causata dalla Leptospira interrogans e diffusa attraverso il contatto con urina infetta di ratto, ad esempio nuotando. Anche il cane e altri animali possono essere dei reservoir. La mortalità negli USA è del 5%.  Il trattamento con Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg risulta efficace anche se iniziato 4 gg dopo il contagio, riduce la durata e la gravità della malattia. Aspetti Clinici 59.17.1  Penicillina G 15‑30 milioni/die in perCDC http://com4pub.com/qr/?id=379 fusione continua o 6 milioni/die per 7 gg WHO http://com4pub.com/qr/?id=380 rappresenta una valida terapia nei casi più impegnati.  Ceftriaxone alla dosi di 1gr/die ev è il farmaco di scelta specie nelle forme più gravi. È importante che venga iniziato entro i primi 4 gg di malattia.  Terapia di un’eventuale insufficienza renale (vedi cap 53), epatica (vedi cap 45) e sindrome emorragica (vedi cap 51). Se non c’è ittero la mortalità è rara, in caso di ittero è il 5% < 30 anni e 30% > 60 anni (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Profilassi

 La Doxiciclina può essere impiegata anche in profilassi: 200 mg per os /sett (The Med. Letter 1128; 2002).  Il vaccino, costituito da leptospire uccise, non è consigliato.

59. Infezioni da batteri

591

18. MALATTIA DI LYME  Per approfondire Stanek, LanAspetti Clinici 59.18.1 cet 379, 461; 2012 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=381 Dovuta alla spirocheta Borrelia CDC http://com4pub.com/qr/?id=382 burgdorferi, trasmessa da zecche (zecca dei cervidi). In Europa è più frequente nel periodo maggio-settembre. Incubazione 3‑30 gg. Le zecche artropodi sono vettori di agenti patogeni di malattie tipo Lyme, Febbre ricorrente, Tularemia, Meningoencefalite ed Erlichiosi. Ricordarsi che molte aree endemiche per la malattia di Lyme lo sono anche per l’Erlichiosi e Babesiosi. Le persone che abitano aree endemiche devono indossare vesti colorate, cappello, camicie con maniche lunghe, scarpe chiuse, pantaloni infilati nei calzini, quando camminano nelle foreste o in luoghi con erba alta (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Utili gli acaricidi nelle vegetazioni dove vive la zecca, autoispezione, docce post-esposizione e impiego di repellenti, quali il DEET, Picaridina o Permetrina, per la prevenzione della puntura (vedi cap 90 par 14) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). La pronta rimozione delle zecche (vedi cap 90 par 14) riduce la percentuale di infezione dal 20% (> 72h) all’1% (< 72h) (The Med. Letter 1263; 2007). Se la rimozione avviene entro 36h non è richiesta terapia profilattica, se la rimozione avviene tra 36 e 72h, è richiesta una somministrazione di Doxiciclina 200 mg una tantum con un’efficacia nell’87% dei casi (Wright, Current Therapy 2018). Nel 20% dei casi l’infezione è lieve e si risolve spontaneamente senza terapia (Hayes, NEJM 348, 2424; 2003). Deve essere valutata, in base alle zone epidemiche, anche un’eventuale coinfezione da altri patogeni quali Anaplasma Phagocytophilum, (verso il quale la doxiciclina è attiva), e il virus dell’encefalite da puntura di zecca (Stanek, Lancet 379, 461; 2012).  Al primo stadio (malattia localizzata, eritema migrante localizzato alla cute 60-90% dei casi) si verifica una risoluzione spontanea in giorni o settimane, ma la terapia precoce con Doxiciclina 100 mg/12h 10-20 gg (Wright, Current Therapy 2018) accelera la guarigione e previene lo sviluppo di complicanze tardive (90% dei casi) (Weinstein, Current Therapy 2013). Nel caso di controindicazioni (es gravidanza e bambini) si potrà ricorrere come seconda scelta all’Amoxicillina (500 mg/8h) o alla Cefuroxima axetil (500 mg/8h), al Ceftriaxone o altre Cefalosporine di 3a generazione per 14‑21 gg (Weinstein, Current Therapy 2013). Utili, ma meno efficaci, anche l’Eritromicina, la Claritromicina e l’Azitromicina (Weinstein, Current Therapy 2013). Non utili i Fluorochinoloni, gli aminoglicosidi, Cotrimoxazolo e Rifampicina. Nel 15% si verifica entro 2-4h una reazione di JarischHerxheimer (vedi 59 par 19).  Al secondo stadio (malattia disseminata) (oltre il 50% dei casi non trattati) si può presentare artrite (60%), cardite (10%) o interessamento nervoso (15%). Il Ceftriaxone, 2 g ev/die per 30 gg seguiti da Tetracicline per 60 gg, può risultare utile per l’ottima penetrazione cerebrale (Wright, Current Therapy 2018) Come seconda scelta utile il Cefotaxime 2 g/8h per 14-28 gg (Wright, Current Therapy 2018). In caso di paralisi di Bell o blocco cardiaco di primo grado o artrite o acrodermatite atrofica: Doxiciclina o Amoxicillina per 1-2 mesi; la Doxiciclina può anche agire sull’Anaplasma Phagocytophila che causa l’erlichiosi granulocitica umana (vedi cap 58). In caso di altre localizzazioni a livello del SNC o blocco cardiaco di alto grado: Ceftriaxone 2

592

59. Infezioni da batteri

g/die ev per 4 sett (The Med. Letter 1342; 2010).  Al terzo stadio (malattia persistente tardiva) “Post Lyme disease” o “Chronic Lyme disease” ovvero casi (< 5%) che, pur ben trattati, presentano sintomi non specifici, tipo faticabilità, artralgie, mialgie e disturbi neurocognitivi, abitualmente si ricorre a lunghi cicli di antibiotici senza che vi sia una certezza di questi trattamenti (The Med. Letter 1342; 2010) (Weinstein, Current Therapy 2013). Utili i FANS per ridurre i dolori articolari (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Prevenzione. Il vaccino umano ricombinante Lymerix, efficace ma costoso e che richiedeva numerose somministrazioni, non è più disponibile (Weinstein, Current Therapy 2013).

19. FEBBRE RICORRENTE

È causata dalla Borrelia recurrentis (spirocheta trasmessa dai pidocchi) o dalla Borrelia duttoni (trasmessa dalle zecche). La puntura, abitualmente di notte, è dolorosa e non può sfuggire. Nel XX secolo si sono verificati oltre 15 milioni di casi con 5 milioni di morti soprattutto in Africa ed Est Europa. Vi sono 2 tipi: endemica ed epidemica la più grave.  Incubazione una settimana (Cadavid, Current Aspetti Clinici 59.19.1 Therapy 2018). Ricovero e stretta osservazione anche nei casi non gravi per il rischio di reazioni Jarisch‑ Herxheimer (di solito entro 3h dall’inizio della terapia), o di rottura splenica o di CID. Non è richiesto isolamento.  Supporto multisistemico. Controllo idroelettroCDC litico, analgesici, antipiretici, terapia reidratante http://com4pub.com/ (Foster, Current Therapy 2003). qr/?id=383  Antibiotici. Sono molto efficaci, hanno ridotto la mortalità del 50% e a < 5% le recidive. Tetracicline 500 mg/6h per os o Doxiciclina 100 mg/12h per os per 5-10 settimane o per 7 gg dopo che il paziente è afebbrile, sono di prima scelta (Cadavid, Current Therapy 2018). In dose unica se epidemica e per 7 gg se endemica (Cadavid, Current Therapy 2018). Nei casi in cui sono controindicate o c’è interessamento del SNC si ricorre all’Eritromicina 500 mg/8h ev o per os per 1-2 settimane o al Ceftriaxone 2 g ev. Nei bambini < 8aa utilizzabile l’Eritromicina 10-15 mg/Kg/8h, Azitromicina, Amoxicillina o Ceftriaxone 75 mg-100 mg/Kg/die, nelle forme severe, tutti, per 1-2 sett. Il Cotrimoxazolo e gli Aminoglicosidi non sono efficaci. La reazione di Jarisch‑Herxheimer, inizia 1‑3 ore dopo la somministrazione dell’antibiotico, provoca vasoparalisi e richiede liquidi e plasma, si ha nella totalità delle forme epidemiche e nel 30% delle endemiche (Cadavid, Current Therapy 2012) dura 6-8 ore ed è meno frequente nei bambini. È dovuta a una troppo rapida distruzione batterica. L’Aspirina, il Paracetamolo e i cortisonici non sono di solito efficaci (Cadavid, current Therapy 2018). Terapia delle complicanze: encefalopatia, miocardite, shock, ipovolemia, insufficienza epatica e renale, sanguinamenti spesso legati a trombocitopenia. Poco utile l’Eparina (Dennis, Current Therapy 2006). Profilassi: Trattamento chimico delle aree infestate dai roditori responsabili, ripulire il paziente dai pidocchi. Indossare pantaloni lunghi, camicie con maniche lunghe, proteggere le parti esposte con repellenti tipo DEET o Picaridina Autan o Permetrina Nix cr che potrà essere impiegata anche durante il sonno ed è più efficace (vedi cap 61 par 1), consigliata non sulla cute ma sui vestiti dove dura 1 o più gg (Cadavid, current Therapy 2018) Doxiciclina alle dosi di 100 mg 2 volte/sett.

593

59. Infezioni da batteri

20. LISTERIOSI Evitare cibi contaminati, compresi i prodotti non pastorizzati, latte, patés, vegetali crudi, formaggi molli (tipo camembert), hot dogs e salumi, insalata di cavolo. Non c’è accordo né su quali farmaci impiegare né per quanto tempo. Ampicillina 2 g/4-6h ev associata alla Gentamicina fino a 2 settimane dopo il miglioramento clinico (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile anche il Cotrimoxazolo per 2‑3 settimane o la Vancomicina. In caso di meningite vedi cap 80.

21. FEBBRE DA MORSO DI RATTO Provocata dal morso di ratti, topi, scoiattoli, raramente dai gatti o dai loro graffi o dal maneggiare le loro carcasse o le loro gabbie. È dovuta a due germi, lo Streptobacillo moniliforme, presente Aspetti Clinici 59.21.1 come commensale e nelle urine del 50-100% dei topi selvaggi e di laboratorio, e lo Spirillum minus Sodoku (Vyas, Current Therapy 2018). I casi non trattati presentano una mortalità del 6-12% e fino al 50% se c’è interessamento cardiaco, per lo più endocardite da Streptobacillo moniliforme, ed è ridotta da una diagnosi precoce e tempestiva terapia. CDC La maggior parte guarisce spontaneamente in 2 sett http://com4pub.com/ qr/?id=384 ma può persistere fino a 2 anni. Profilassi: accurata pulizia della ferita associata a 3 gg di terapia con penicillina o tetraciclina e profilassi antitetanica. Terapia: riposo in caso di astenia e FANS per la terapia sintomatica (vedi cap 3). Penicillina o Tetracicline o un Aminoglicoside per 10‑14 gg (Dudler, Current Therapy 2012), utili anche la Streptomicina, la Ciprofloxacina, il Ceftriaxone, il Cotrimoxazolo, l’Eritromicina, la Clindamicina, la Rifampicina (efficace nell’80% dei casi) e l’Azitromicina (efficace nel 90% casi). La linfoadenopatia regredisce in 2‑6 mesi. La febbre di Haverhill o eritema artritico epidemico, legata a contaminazione di latte o gelati con urine o escrementi di roditori, si presenta con febbre epidemica, dolori articolari, vomito e sintomi respiratori.

22. FEBBRE DA GRAFFIO DI GATTO Dovuta a un bacillo Gram negativo la Bartonella henselae. Viene trasmessa da un morso o un graffio, nel 90% sono cuccioli portatori non malati. Nel 33% dei casi in 3-10 gg si manifesta una papula o un’ulcera che si risolve spontaneamente in 1-4 sett. Si verifica anche una linfoadenopatia consensuale cronica (80%) e non (20%), autolimitante nel 90% in 2-6 mesi, nel restante 10% si verifica un eritema linfonodale che spesso suppura (Ben-Ami, Current Therapy 2018). Ogni anno negli USA si verificano 24.000 nuovi casi (Smith, Current Therapy 2012). La malattia è abitualmente autolimitante in 1-3 mesi, la terapia antibiotica non è indicata (Ben-Ami, Current Therapy 2018), anche se alcuni Autori ritengono che possa accelerare la guarigione. L’80% dei pazienti ha meno di 18 anni. Azitromicina (5 mg/Kg/die) o Rifampicina (5-10 mg/ Kg/die) o Ciprofloxacina (10-15 mg/Kg/12h) o Cotrimoxazolo (24-36 mg/Kg/12h) per 10 gg in caso di sola adenopatia, altrimenti per 2-6 settimane (Bryant, Current Therapy 2005). Non incidere i linfonodi fluttuanti. In pazienti immunodepressi l’infezione può portare un quadro denominato “angiomatosi bacillare” che può essere confusa, nei pazienti affetti da AIDS, con il sarcoma di Kaposi. La terapia prevede l’impiego di Eritromicina o Doxiciclina e in alternativa Azitromicina, Ciprofloxacina e Claritromicina, per 2 mesi e per 4 se vi sono lesioni viscerali.

594

59. Infezioni da batteri

23. ANTRACE O CARBONCHIO Divenuto di attualità dopo gli atti terroristici. Incubazione abitualmente 1-5 gg ma anche fino a 1-2 mesi, a seconda della forma : gastrointestinale, inalatoria o cutanea (Chihara, Current Therapy 2018). L’antrace non si trasmette da persona a persona perché è legata all’inalazione di spore più che a batteri in fase attiva.

Profilassi: È disponibile un vaccino, AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed), efficace in profilassi post-esposizione da somministrare alla settimana 0-2-4 e poi dopo 6-12 e 18 mesi (Woods, Current Therapy 2015) (The Med. Letter 1413; 2013). Da ripetere ogni anno. In caso di esposizione le dosi sono 3: a 0, 2 e 4 settimane associate a una terapia antibiotica per 60 giorni: Ciprofloxacina 500 mg (10-15 mg/Kg)/12h o la Doxaciclina 100 mg (2 mg/Kg) /12h o Levofloxacina 500 mg/die o Clindamicina 900 mg (10-15 mg/Kg) /8h (Woods, Current Therapy 2015) (The Med. Letter 1413; 2013). Delle 32.000 persone che hanno ricevuto la profilassi antibiotica 22 hanno sviluppato la malattia e 5 sono deceduti (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Swartz, Current Therapy 2005). La FDA ha approvato, inoltre, l’immunoglobulina per via endovenosa Anthrasil (non disponibile in Italia) per il trattamento dell’antrace da inalazione negli adulti e nei bambini (The Med. Letter 14; 2016). Terapia: La forma cutanea è la più frequente (95%) con circa 2.000 casi all’anno nel mondo (negli USA < 1 caso/anno) (Woods, Current Therapy 2015). La forma polmonare e intestinale hanno una mortalità > 85% se non trattate e del 40% se trattate rispetto allo 0% della forma cutanea trattata. Si impiega la Ciprofloxacina 500 mg/12h (di prima scelta) o Doxiciclina 100 mg/12h associata a Clindamicina 450-600 mg/8h per os o ev per 60 gg (Woods, Current Therapy 2015). Utile anche l’associazione della Rifampicina ev 10 mg/Kg/die. La terapia andrà continuata per 7-10 gg in caso di forme cutanee, mentre per le forme disseminate, polmonari o intestinali andrà continuata per 60 gg o fino a 2 settimane dopo la risposta clinica (Woods, Current Therapy 2015). Sconsigliata la toilettatura delle ferite cutanee (Woods, Current Therapy 2015). Approvati dall’EMA il Raxibacumab e Obiltoxaximab, anticorpi monoclonali completamente umani (EMA.europa.eu 2021). Vengono usati sia per terapia in infusione endovena associato a una terapia antibatterica, sia per la profilassi in assenza di terapie alternative o quando le altre non risultano appropriate (The Med. Letter 1413; 2013). Dosaggio: 40 mg/Kg EV in 2 ore e 15 minuti dopo premedicazione con Difenidramina per il Raxibacumab e 16 mg /Kg per il Oblitoxaximab (The Med. Letter 1413; 2013).

24. ACTINOMICOSI E NOCARDIOSI Sono dei batteri anche se le lesioni che provocano assomigliano alle lesioni provocate dai funghi o ai tumori. Aspetti Clinici 59.24.1

Actinomicosi

 Per approfondire Wong, BMJ 343, 6099; 2011 Patologia rara, ma con mortalità dallo 0 al 28% (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). Dovuta a un batterio Gram positivo anaerobio filamentoso (specie actinomiceti) presente normalmente nella flora della bocca e delle tonsille. La Penicillina G è il farmaco di scelta: 10-20 mil /die da CDC continuare per settimane o mesi dopo che le manifestazioni http://com4pub.com/ cliniche sono scomparse (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). qr/?id=387 In alternativa Doxiciclina, Minociclina, Clindamicina e Eritromicina, quest’ultima consigliata in gravidanza. In alcuni casi utile il drenaggio o la resezione chirurgica delle lesioni.

.Nocardiosi

Riscontrabile in pazienti immunodepressi o in terapia cortisonica, dovuta a un batterio filamentoso aerobico (specie actinomiceti) che provoca o malattia polmonare localizzata, tipo granuloma o ascesso, o sistemica. Nel caso di batteriemia la mortalità è del 50%. Cotrimoxazolo ev e quindi per os per 6 mesi-12 mesi, in alternativa Imipenem (vedi cap 19). Drenaggio o resezione chirurgica delle lesioni.

60

MICOSI 1. MICOSI SISTEMICHE Tab. 60.1.1

Protocolli di trattamento

Microorganismo Aspergillosi Blastomicosi Diverse specie di Candida

1ª scelta Itraconazolo o Voriconazolo Itraconazolo o Amfotericina B Fluconazolo

Cromoblastomicosi Coccidiomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Mucormicosi Paracoccidiomicosi Sporothrix schenckii

Fluocitosina Fluconazolo o Amfotericina B Amfotericina Itraconazolo o Amfotericina B Amfotericina B Itraconazolo o Amfotericina B Itraconazolo



Alternativa Ketoconazolo Ketoconazolo Ketoconazolo Itraconazolo Ketoconazolo Ketoconazolo Fluconazolo Ketoconazolo Nessuna Ketoconazolo Amfotericina B

Candidosi

 forme superficiali: trattamento topico con Nistatina o Miconazolo,

sistemico con Fluconazolo o Itraconazolo.

 forme muco‑cutanee: Fluconazolo, Itraconazolo.  vaginiti: vedi cap 86 par 2.  forme sistemiche: rimuovere cause predisponenti tipo cateteri.

Fluconazolo 400-800 mg ev o per os fino allo sfebbramento e negativizzazione delle colture perché ha la stessa efficacia dell’Amfotericina 0,5-1 mg/Kg/die ma è più tollerato oppure Voriconazolo 200 mg/ die o Capsofungina 50 mg/die. La Flucitosina, 150 mg/Kg/die per os in 4 dosi, viene associata se c’è coinvolgimento dell’SNC. La terapia viene continuata fino a 2 settimane dopo la negativizzazione delle colture e la scomparsa dei sintomi.  Coccidiomicosi. Il riposo a letto è la cosa più importante. Il 60% dei casi sono asintomatici (Anstead, Current Therapy 2018); la maggior parte sono autolimitanti e non richiedono terapia (Anstead, Current Therapy 2018). L’incubazione è 7-21 gg e l’infezione lascia un’immunità che evita future reinfezioni (Anstead, Current Therapy 2015). Indicazioni alla terapia medica: forme chiaramente sintomatiche o disseminate, bambini piccoli, polmonite primaria progressiva associata a deficit immunologico, diabete, gravidanza, in caso di interventi chirurgici, nelle forme con propagazione extrapolmonare, febbre, perdita di peso. L’Amfotericina B è il Tab. 60.1.2           Trattamento farmacologico (Anstead, Current Therapy 2015) 1a scelta

2a scelta

durata

osservazione Azoli orali Amfotericina B Azoli orali Fluconazolo orale

Azoli orali Amfotericina B Azoli orali Amfotericina B Itraconazolo

3-6 mesi 3-6 mesi ≥ 12 mesi anni a vita

Amfotericina B +

≥12 mesi

u Infezione polmonare - non complicata/basso rischio - alto rischio - diffusa/severa - disseminata non meningea u Infezione meningea

u Infezione cronica

± cortisonici se vasculiti ± shunt se idrocefalo Azoli orali

resezione chirurgica

596

60. Micosi

farmaco più efficace e rapido, ma, per la sua posologia endovenosa, viene limitato ai casi più gravi e refrattari e in gravidanza (Anstead, Current Therapy 2015). In caso di interessamento meningeo si impiegava l’Amfotericina B per via intratecale ma oggi si preferisce il Fluconazolo che passa la barriera ematoencefalica e nei casi che non rispondono il Voriconazolo. Dosaggi: Fluconazolo 400-1200 mg/die, Itraconazolo 200 mg/8-12h, Ketoconazolo 200-400/die, Amfotericina B 0,5-1,5 mg/Kg/die, Amfotericina B liposomiale 2-5 mg/Kg/die. In caso di insuccesso, si è impiegato posaconazolo 200mg/6h (Anstead, Current Therapy 2018) Consigliato un follow up ogni 3-6 mesi per 2aa (Hospenthal, Current Therapy 2008). La chirurgia, preceduta dalla terapia antifungina, viene riservata ai casi refrattari e selezionati, tipo cavità che persistono dopo 6‑24 mesi di grande diametro (3‑4 cm), associato a emottisi (Johnson, Current Therapy 2004).  Istoplasmosi. Nelle zone endemiche il 50-90% delle infezioni è asintomatico(Van Duin, Current Therapy 2018). Nella maggior parte dei casi è autolimitante in 2-4 settimane e non richiede terapia (Anstead, Current Therapy 2015). Importante il riposo. Tab. 60.1.3

Indicazioni alla terapia

• malattia primitiva che dura > 4 sett e con progressione delle alterazioni polmonari • malattia cavitaria cronica > 2 mm • infezione disseminata acuta o cronica • ogni forma in pazienti immunodepressi • forme polmonari acute con insufficienza respiratoria

L’Itraconazolo è di scelta alle dosi di 200 mg/12h, per 6-12 settimane nelle forme moderate, almeno 12-24 mesi nelle forme croniche o disseminate, per tutta la vita in caso di AIDS (Anstead, Current Therapy 2015). Efficace nell’80% dei pazienti non immunodepressi. È un fungostatico, quindi recidive più frequenti che con l’Amfotericina B che è fungicida. Nei casi più gravi, con interessamento meningeo o endocardite o bambini con malattia disseminata o gravidanza o immunodepressi, è di prima scelta l’Amfotericina B lisosomiale per 2-6 settimane che ha una risposta più rapida (alcune settimane) (Anstead, Current Therapy 2015). Il paziente andrà seguito per 5‑10 anni. Come profilassi, in AIDS, Itraconazolo 200 mg/die se CD4 < 150 (Anstead, Current Therapy 2015). La meningite risponde meno, ha frequenti recidive e una mortalità del 20-40%. Terapia chirurgica in caso di emottisi massiva o non risposta alla terapia medica.  Blastomicosi. Il 50% è asintomatico (Embil,Current Therapy 2018). Si localizza nel 70-100% al polmone e nel 40-80% nella cute. La terapia è richiesta nella maggioranza dei casi, anche se sono state descritte forme autolimitanti. La terapia ha ridotto la mortalità dall’80% al 10%. Si può iniziare subito la terapia negli immunocompromessi in caso di progressione polmonare o disseminazione extrapolmonare (Bradsher, Current Therapy 2010). Nei casi più lievi è di scelta l’Itraconazolo 200-400 mg per 6-12 mesi o fino a miglioramento, anche per 18 mesi, o per tutta la vita come in caso di AIDS (Bradsher, Current Therapy 2010). È ben tollerato e ha un’azione rapida. È efficace nel 95% dei casi. Il Fluconazolo ha una efficacia abitualmente minore (Bradsher, Current Therapy 2010). L’Amfotericina B, 0,7-1 mg/ Kg/die per un massimo di 2 g, è di prima scelta in gravidanza e nei casi più gravi, come nelle localizzazioni profonde (meningee o urinarie), nei bambini, negli immunodepressi e nelle recidive, per almeno 3 mesi (Bradsher, Current Therapy 2010). Ottiene guarigione nel 97% dei casi. L’Amfotericina Liposomiale è consigliata quando i dosaggi richiesti sono troppo alti o per effetti collaterali o inefficacia degli altri farmaci (Bradsher, Current Therapy 2010). È da chiarire il ruolo del Voriconazolo, che sembra essere utile nei casi con coinvolgimento del SNC (Embil,Current Therapy 2018).

597

60. Micosi

Aspergillosi. Dopo la Candidosi rappresenta l’infezione da funghi opportunisti più frequente nei pazienti immunodepressi. Le forme invasive hanno una mortalità del 100% se non trattate e > 50% se trattate. Farmaco di prima scelta è l’Amfotericina B 1-1,5 mg/Kg die ev per > 10 settimane. Nei casi refrattari all’Amfotericina si può ricorrere al Voriconazolo (più efficace e tollerato dell’Amfotericina) ev 6 mg/ Kg/12h per 1 gg seguiti da 4 mg/Kg/12h ed infine 200 mg/12h per os. La Capsofungina viene riservata ai casi intolleranti o refrattari ad altri trattamenti (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) alle dosi di 70 mg ev per 1 gg seguiti da 50 mg/6h ev. In alternativa si può impiegare anche l’Itraconazolo ev 200 mg/12h per 2 gg seguiti da 200 mg/6h per 12 gg. Nei casi meno gravi si può impiegare l’Itraconazolo 200 mg/die per 16 sett. In casi selezionati possono risultare utili i Cortisonici.  Criptococcosi. Se non trattata è fatale. Si verifica nel 6-10% dei pazienti con AIDS e nell’80% dei casi c’è interessamento dell’SNC. Rappresenta la causa più frequente di meningite fungina in pazienti con AIDS ed è la causa più frequente di interessamento dell’SNC dopo trasfusioni e linfoma dell’SNC. Profilassi in pazienti con AIDS: viene eseguita con Fluconazolo se i CD4 < 100/mm3 o Itraconazolo; nonostante riducano l’incidenza non mostrano un incremento della sopravvivenza.Terapia: Amfotericina B 0,71 mg/Kg/die ev + Flucitosina (per ridurre le recidive anche se non riduce la mortalità) 100 mg/Kg/die in 4 somministrazioni per 2 settimane, quindi Fluconazolo 400 mg/die per 10 sett seguiti da 200 mg/die per sempre (Westergaard, Current Therapy 2012).  Sporotricosi. Rara nei pazienti immunocompetenti mentre è frequente negli alcolisti e pazienti con AIDS. L’Itraconazolo 200-400 mg/die per vari mesi rappresenta il trattamento di scelta per le forme localizzate. Nei casi più impegnati si ricorre all’Amfotericina.  Pneumocystis carinii Recentemente riclassificato tra i funghi anziché tra i protozoi in base alle caratteristiche strutturali degli acidi nucleici anche se risponde a una terapia antiprotozoaria (vedi cap 39 par 8). 

2. ANTIMICOTICI

 Per approfondire The Med. Letter-TG 10, 11; 2012; www.idsociety.org

 Amfotericina B Convenzionale Fungizone fl ev 50 mg/10 mL. Sono disponibili nuove preparazioni, altrettanto efficaci e meglio tollerate, specie a livello renale, anche se più costose, dove il deossicolato viene sostituito con altri lipidi. La nefrotossicità rappresenta il principale effetto collaterale che ne limita l’uso; sono state descritte anche tossicità cardiaca e miopatia (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Formulazioni lipidiche: hanno la stessa efficacia ma meno tossicità renale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Con liposomi Ambisome f ev 50 mg 3‑5 mg/Kg/die in 1-2h con possibili reazioni acute poco gravi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Complesso lipidico Abelcet f ev 100 mg 5 mg/Kg/die da somministrare in 2h con possibili reazioni acute intermedie (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Colloidale Amphocil non più disponibile in commercio in Italia per le reazioni acute più gravi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) alle dosi di 3-4 mg/die da somministrare in 3-4h. È il farmaco di scelta nelle micosi sistemiche gravi, nelle Candidosi profonde, Aspergillosi, Criptococcosi, Mucomicosi e Sporotricosi extracutanea; è di seconda scelta, dopo gli Azolici, nelle forme meno gravi di Istoplasmosi, Blastomicosi e Coccidiomicosi. Il farmaco è inattivo sui batteri. Somministrato per os, non viene assorbito per cui agisce solo sui miceti presenti nel lume intestinale. La somministrazione per le forme polmonari e/o sistemiche è ev. Provoca facilmente flebiti, per questo va diluito in glucosata al 5% in

598

60. Micosi

concentrazioni non superiori a 0,1 mg/mL e con aggiunta di 20‑30 mg di eparina/L di soluzione e somministrata lentamente (2‑6h). Prima di iniziare il trattamento dare una dose test di 1 mg in 50‑150 mL di glucosata al 5% in 20‑30 min, anche se non esclude possibili reazioni. Non perde l’effetto con la luce. Per diminuire gli effetti collaterali acuti si possono somministrare 30‑45 min prima: Paracetamolo o Ibuprofen + Difenidramina 50 mg o Idrocortisone 25 mg ev. La Meperidina (vedi cap 1) ev 25-50 mg può ridurre la durata della febbre e dei brividi. Di solito si inizia con 0,10 mg/Kg il primo giorno, si aumenta di 0,10 mg/Kg/die fino ad un dosaggio di 0,7-1 mg/Kg/die e 1,5 mg/Kg/die nei bambini. La somministrazione va fatta molto lentamente (non meno di 6 ore). La terapia va protratta per mesi; infatti la Criptococcosi e l’Istoplasmosi richiedono di solito una dose totale di 2‑4 grammi, la Coccidiomicosi di più. La lunga emivita (24h) p­ ermette la monosomministrazione giornaliera o a giorni alterni. Una volta somministrata una dose pari a 500 mg si possono fare somministrazioni 3 volte/settimana anziché quotidiane. Gli effetti collaterali sono frequenti (80%) e consistono in febbre (quasi costante 2‑3h dopo l’inizio dell’infusione e dura circa 1h), brividi, cefalea, nausea, vomito, delirio, ipotensione, dispnea, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, depressione midollare, alterazioni della coagulazione, acidosi metabolica raramente di importanza clinica, disturbi dell’udito e del visus, insufficienza epatica acuta e rigidità muscolare. La nefrotossicità rimane, comunque, l’effetto collaterale più importante, può essere ridotta o prevenuta con un carico di acqua e sodio, sembra diminuire con l’alcalinizzazione delle urine e con le somministrazioni di dosi doppie a giorni alterni. È impiegabile in gravidanza. Se compaiono segni di danni renali occorre diminuire o sospendere il farmaco. Non sospendere finché la Creatininemia è < 3 mg/100 mL e l’Azotemia < 50 mg/100 mL. Se la sospensione dura più di una settimana riprendere da dosaggi di 0,25 mg/Kg/die e aumentare di nuovo gradatamente. Il trattamento potrà essere ripreso con valori di creatininemia > 2,5 mg / 100 mL. Nelle localizzazioni meningee, data la scarsa penetrazione nel liquor, è preferibile la somministrazione intratecale nella cisterna alle dosi di 0,05 mg aumentabile a 0,5 mg/48‑72h, forse preferibili i nuovi Azolici tipo Voricinazolo. È più utile nella meningite coccidioidea che nella criptococcica. Non viene rimosso con l’emodialisi.Data la sua tossicità, il suo impiego è riservato in ambiente ospedaliero ai casi più gravi e in pazienti a rischio. Meccanismo d’azione: il farmaco si lega agli steroli componenti la membrana dei miceti (come la Nistatina) determinando un aumento della permeabilità e distruzione. Sinergismo di azione con la Flucitosina. Il farmaco può essere usato anche nelle forme più gravi di candidosi. Considerato l’uso di lungo corso e la sua apparente sicurezza, rappresenta il trattamento preferito delle infezioni micotiche profonde in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Griseofulvina Fulcin cpr 125‑500 mg. È in grado di inibire la moltiplicazione dei dermatofiti (in pratica i responsabili delle tigne), ma è inattiva sugli altri miceti. Il farmaco è dotato di uno spiccato dermatrofismo, si lega alla cheratina rendendola resistente ai miceti, interferisce con il DNA fungino. Dosaggio bambini: 10‑20 mg/Kg/die, adulti 0,5‑1 g/die in unica somministrazione orale. L’assorbimento può essere aumentato associando grassi, tipo latte intero o gelato. I prodotti micronizzati hanno maggior assorbimento e richiedono dosaggi dimezzati. L’uso topico dà scarsi risultati. La terapia va protratta per 1‑2 mesi se è interessata solo la cute, per 3‑12 mesi se interessa anche i capelli e/o le unghie. Gli effetti collaterali sono minimi e può essere impiegato anche in periodo perinatale. Raramente può provocare febbre, leucopenia, nausea, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, cefalea e confusione mentale. Controindicato in gravidanza. Può alterare l’assorbimento dei barbiturici e dei dicumarolici. Spesso gli vengono preferiti, specie nella terapia delle onicomicosi, antimicotici più recenti.  Rifampicina Rifadin. Da sola non è antifungino, ma in vitro potenzia l’effetto dell’Amfotericina.

60. Micosi

599

Pirimidine fluorurate Flucitosina o 5-Fluorocitosina Ancotil f 2.500 mg/250 mL (non in commercio in Italia). Particolarmente indicata nelle candidosi sistemiche e dell’SNC, criptococcus, torulopsis e aspergillus. Spettro inferiore all’Amfotericina, ma meglio tollerato e somministrabile per os. I due farmaci possono essere associati nei casi più impegnati per la rapida insorgenza di resistenze, es in associazione all’Amfotericina nella Criptococcosi e Candidosi disseminata e in associazione all’Amfotericina e Rifampicina nell’Aspergillosi. Interferisce con la sintesi del DNA fungino una volta trasformata in 5‑fluoro‑uracile. Le cellule umane, mancando dell’enzima responsabile della trasformazione, non risentono dell’azione del farmaco. Presenta un’ottima e rapida penetrazione tessutale. La concentrazione a livello liquorale è pari al 75% di quella sistemica. Può causare gravi diarree e depressione midollare per cui è bene controllare 2 volte alla settimana le piastrine e i globuli bianchi. Può provocare un aumento della fosfatasi alcalina e delle transaminasi. Altri effetti collaterali: confusione mentale, cefalea e vertigini. Dosaggio per os e ev 100‑150 mg/Kg/die in 4 somministrazioni. Le limitazioni sono date dall’effetto strettamente micostatico, dalla frequenza delle resistenze (che consigliano l’impiego in associazione) e dal ristretto campo d’azione. Viene eliminato per il 90% a livello urinario in forma attiva, quindi i dosaggi vanno ridotti in caso di insufficienza renale. È dializzabile sia con l’emodialisi che con la dialisi peritoneale. Azoli Si dividono in 2 classi Imidazolici e Triazoli. Inibiscono la sintesi dell’Ergosterolo, componente essenziale della membrana della cellula fungina.  Ketoconazolo Nizoral cr, Ketoconazole HRA cpr 200mg. Inibisce l’Ergosterolo, costituente fondamentale della membrana cellulare dei funghi. È un imidazolo ed è il più vecchio del gruppo, è economico ma dotato di maggiori effetti collaterali (specie a livello epatico) e di maggiori interazioni farmacologiche a oggi è raramente usato nel trattamento o nella profilassi delle micosi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). È metabolizzato principalmente a livello epatico e scarsamente escreto a livello renale. I maggiori problemi legati al suo impiego sono le recidive alla sospensione, dato che è fungostatico e non fungicida. Dosaggio: 200-600 mg in unica somministrazione preferibilmente assieme al cibo. I dosaggi rimangono invariati anche in caso di insufficienza epatica o renale. Non associare alla Rifampicina, all’Isoniazide e all’Amfotericina, perché si verifica un’inibizione reciproca e alla Terfenadina e all’Astemizolo per il rischio di aritmie. Aumenta le concentrazioni della Ciclosporina, dei Dicumarolici. Non ha sinergismo con altri antimicotici. Non associare ad antiacidi o antistaminici H2 che ne riducono l’assorbimento. Attraversa poco la barriera ematoencefalica per cui le concentrazioni a livello dell’SNC, così come a livello urinario, sono insufficienti. Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia, ginecomastia, azospermia e diminuzione della libido (per blocco reversibile, ad alte dosi, del testosterone), febbre, diarrea, prurito e aumento delle transaminasi, faticabilità, crampi muscolari, alopecie reversibili, capogiri e, a dosi elevate (0,8‑1,2 g/die), rischio di crisi iposurrenaliche (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) In categoria C in gravidanza.  Fluconazolo Diflucan cps 50‑100-150-200 mg/ sosp 350 mg/ fl. ev 100200 mg. Triazolo con attività simile al Ketoconazolo ma meglio tollerato e solubile in acqua. A differenza del precedente il suo assorbimento non è influenzato dall’acidità gastrica. Particolarmente attivo verso certi tipi di Candida (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Indicato nelle vaginiti da candida, alla dose di 150 mg/die per un solo giorno con efficacia nell’80‑90% dei casi. Somministrazione ripetibile dopo una settimana (vedi cap 86 par 2). Indicato nelle candidosi mucose e sistemiche dove è il farmaco di scelta, nelle Criptococcosi dell’SNC, nelle Blastomicosi e nelle Coccidiomicosi. Non presenta un’attività clinicamente significativa contro la maggior parte 

600

60. Micosi

delle muffe, come Aspergillus e Fusarium, nonché contro i Mucorales come le specie di Mucor e Rhizopus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Il suo impiego profilattico in pazienti neutropenici è controverso. Dosaggio medio nelle dermatomicosi 50‑100 mg/die in unica somministrazione per 2‑4 settimane. Nelle forme invasive può essere impiegato alle dosi di 400 mg/ die con efficacia paragonabile all’Amfotericina che nelle forme più gravi e disseminate è preferibile. La formulazione in sospensione è indicata anche nelle infezioni micotiche in età pediatrica. Attraversa la barriera ematoencefalica, utile nelle meningiti, (Hospenthal, Current Therapy 2008). Viene eliminato per l’80% in forma attiva a livello urinario. È generalmente ben tollerato, ha pochi effetti collaterali e un’eccellente biodisponibilità, penetrazione tissutale e ampio spettro fungino. È più tollerato dell’Amfotericina, della Flucitosina e del Ketoconazolo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, rash cutanei, lieve aumento delle transaminasi, anafilassi, leucopenia, ipopotassiemia, aumento del QT e torsioni di punta, secchezza della cute e alopecia (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Non determina blocco surrenalico o del Testosterone (come il Ketoconazolo). Potente inibitore delle CYP2C9 e 2C19 e inibitore moderato del CYP3A4 (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Le sue concentrazioni ematiche vengono ridotte dalla contemporanea somministrazione di Rifampicina, che va quindi somministrata a 12h di distanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Teratogeno in gravidanza mentre collocato in categoria C a basse dosi (dose singola di 150 mg) nella candidiasi vaginale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Itraconazolo Sporanox cps 100 mg; scir 10 mg/mL. Triazolo simile ma meglio tollerato del Ketoconazolo e, in particolare, minori effetti ormonali. Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, rash, edema periferico, ipopotassiemia, aumento delle transaminasi, piastrinopenia, leucopenia, ipertensione, impotenza, scompenso cardiaco neuropatia periferica, disturbi visivi, perdita dell’udito e tinnito (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Non passa la barriera ematoencefalica. Assorbito più del Ketoconazolo, l’assorbimento è aumentato dal cibo se in capsule e ridotto se in sospensione, che andrà somministrata a stomaco vuoto (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Assorbimento ridotto se associato a farmaci che riducono l’acidità gastrica (Mitchell, Current Therapy 2006). Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5 γ/m. Non presenta un’attività clinicamente significativa contro Fusarium e Mucorales e mostra un’attività variabile contro Scedosporium (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dosaggio: 100‑200 mg/12h. All’estero è disponibile per uso ev. Utile anche la “pulse therapy”: 200 mg/12h per 1 settimana al mese per 4 mesi. Potente inibitore del CYP3A4 e del P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Impiegato nelle forme meno gravi di Criptococcosi, Blastomicosi, Istoplasmosi e nelle Aspergillosi non invasive dove ha una certa attività. Teratogeno in gravidanza nell’animale, non sono disponibili dati nella donna (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Voriconazolo Vfend cps 50-200 mg; sosp. os 40mg/5ml; f ev 200 mg. Triazolo strutturalmente correlato al Fluconazolo con spettro di azione analogo all’Itraconazolo. Efficace verso la maggior parte dei funghi eccetto zigomiceti e Sporotricosi. Attivo verso certe candide Fluconazolo resistenti e verso muffe ubiquitarie come l’aspergillus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dosaggio ev 6 mg /Kg a distanza di 12h seguite da 4 mg/Kg/12h o 200 mg per os /12h. I livelli sierici possono variare notevolmente e se ne consiglia il monitoraggio (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Livelli <1 mg/mL sono associati a scarsa risposta mentre >5,5 mg/mL a tossicità neurologica (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Il cibo ne riduce l’assorbimento, somministrarlo un’ora prima o un’ora dopo i pasti (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Effetti collaterali: visivi per 30 min (abbagliamento, fotofobia, alterate percezioni cromatiche, allucinazioni) che sconsigliano la guida notturna, periostite, invecchiamento prematuro, maggiore incidenza di melanoma e carcinoma squamocellulare (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012), aumento

601

60. Micosi

delle ­transaminasi, insufficienza epatica fulminante, anomalie retiniche. È teratogeno negli animali e interferisce con il CYP 2C19,2C9 e 3A4 (vedi cap 91 par 12). In caso di insufficienza renale (Creatininemia > 2,5 mg/dL) è preferibile la somministrazione per os per evitare accumulo dell’agente solubilizzante presente nella preparazione per ev. Nell’Aspergillosi e nei pazienti neutropenici è una valida alternativa all’Amfotericina B Liposomiale. Il basso peso molecolare ne permette il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica ed è quindi il primo antifungino efficace nelle localizzazioni cerebrali delle infezioni da muffe. È meno costosa dell’Amfotericina liposomiale e sta divenendo un’alternativa di prima linea. Tab. 60.2.1

Caratteristiche dei farmaci antimicotici di uso più comune Amfotericina B

5-Fluorocitosina

Fluconazolo

Itraconazolo

Ketonazolo

os

os

fungicida ± urine

fungicida ± metabo-lizzato

Via di somministrazione

e.v.

Effetto Tossicità Via di eliminazione Effetto della insufficienza renale sui livelli ematici Sviluppo resistenza durante terapia

fungicida ++++ bile

os e.v. (e.v.) os fungistatico fungicida ± ± urine urine

–

accumulo

–

–

–

rara

frequente

rara

rara

rara

 Posaconazolo Noxafil.cpr 100mg; sosp. 40mg/ml Dosaggio abituale 400-800 mg/die in due somministrazioni per os. Effetti collaterali: cefalea, sintomi intestinali, prolungamento del QT, problemi nella funzionalità epatica, sonnolenza e faticabilità (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Le due forme di dosaggio somministrate per via orale non possono essere semplicemente scambiate in quanto ciò potrebbe portare a un sottodosaggio e ad una potenziale mancanza di efficacia (EMA.europa.eu 2020). Efficace su zigomicosi, aspergillosi, candidosi orofaringea, fusariosi, istoplasmosi, coccidiomicosi, meningite criptococcica. Per un assorbimento ottimale dovrebbe essere assunto con un pasto completo, associato a un integratore alimentare liquido oppure a una bevanda acidula carbonata (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). È metabolizzato dal UDP ed è substrato del P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Inibisce la P-gp e il CYP3A4 potenziando farmaci come Ciclosporina, Tacrolimus e Sirolimus, controindicata l’associazione con alcaloidi della segale cornuta, Pimozide, Alofantrina, Chinidina.  Isavuconazolo Cresemba cps 200 mg; f ev 200mg. Recentemente approvato dalla FDA per pazienti adulti che presentano infezioni rare, ma molto gravi caratterizzate da episodi invasivi di aspergillosi e di mucormicosi (The Med. Letter 10; 2016); efficace su Candida e Aspergillo, ma anche su funghi verso i quali molti antifungini sono solitamente inattivi, quali Mucor, Fusarium, Criptococcus, funghi dimorfi e dermatofiti. L’Isavuconazolo, come gli altri azoli, inibisce la produzione di ergosterolo, costituente la membrana cellulare fungina. Rispetto al Voriconazolo e Amfotericina B, questo farmaco sembra avere un profilo di tollerabilità migliore. Effetti collaterali più comuni: nausea, vomito, diarrea, mal di testa, ipokaliemia, costipazione, mancanza di respiro, tosse ed edema periferico (The Med. Letter 10; 2016).  Sotto studio il Ravuconazolo (Patterson, Lancet 366, 1013; 2005).  Azolici locali: vedi par 3.

Echinocandine e Inibitori della sintesi dei β glucani Le Echinocandine e le altre, Pneumocandine, Papulacandine, Fusacandine, inibiscono la sintesi dei β glucani della parete di molti funghi, in particolare Candida (comprese anche quelle non albicans) e Aspergillus. Le Echinocandine non sono attive sugli zigomiceti, sul Criptococco o sul

602

60. Micosi

Fusarium. La lunga emivita permette la monosomministrazione/die. Effetti collaterali (in genere sono ben tollerate): febbre, cefalea, nausea, vomito, diarrea, leucopenia, aumento degli enzimi epatici, prurito, vasodilatazione e flebiti in sede di iniezione. Aumentano le concentrazioni del Sirolimus e Nifedipina. La Capsofungina riduce i livelli di Tacrolimus a differenza della Micafungina che non interferisce. La Rifampicina e la Fenitoina ne aumentano il metabolismo riducendone l’attività.  Caspofungina Cancidas f ev 50-70 mg. È la prima candina disponibile e viene impiegata ev alle dosi di 70 mg seguiti da 50 mg/die nei casi refrattari o che non tollerano l’Amfotericina o l’Itraconazolo. In caso di candidiasi invasiva e candidemia avrebbe un’efficacia analoga all’Amfotericina B ma risulterebbe più tollerata (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Può provocare rash cutanei, neutropenia, febbre e lieve tossicità epatica (The Med. LetterTG 10, 11; 2012). Evitare l’associazione con Ciclosporina per il rischio di epatotossicità. Categoria C in gravidanza.  Micafungina Mycamine f ev 50-100 mg. Approvato dalla FDA per la Candidosi esofagea e la profilassi delle infezioni invasive da Candida in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche. Dosaggio 50 mg per la profilassi e 150 mg/die per il trattamento da somministrare 1 volta/die in un’ora. In genere ben tollerato (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Efficacia analoga al Fluconazolo, Capsofungina e Amfotericina B liposomiale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Anidulafungina Ecalta.f ev 100mg Inibisce la sintesi della parete fungina. Utile nelle candidosi invasive dove ha un’efficacia pari al Fluconazolo (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dose 50 mg/die. In genere ben tollerato (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Categoria C in gravidanza. Allilamine Comprendono la Naftifina Suadian cr, gel 1% e la Terbinafina Lamisil cpr 250 mg, spray, sol. cutanea e cr 1% che inibisce la sintesi dell’ergosterolo e ha azione fungicida. Indicati nelle micosi cutanee. Dosaggio 250 mg/die per 12 settimane per le unghie dei piedi e per 6 settimane per quelle della mano con successo nel 70% dei casi; impiegabili anche alle dosi di 500 mg/die per 1 sett/mese per 3‑4 mesi. L’assorbimento non è influenzato dal cibo ma rallenta lo svuotamento gastrico. Effetti collaterali (ben tollerate): disturbi intestinali (5%), alterazioni del gusto, prurito, rash, cefalea, rischio di reazioni cutanee gravi, aumento delle transaminasi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Inibitore del CYP2D6. L’efficacia è del 75% per terapie continue e del 50% per terapie a cicli. Attivi sulla Candida e Aspergillus, sono di scelta nelle onicomicosi. Per uso topico impiegati 1-2 volte die.

3. MICOSI LOCALIZZATE L’efficacia degli agenti topici nelle micosi superficiali dipende non solo dal tipo di lesione e dal meccanismo d’azione del farmaco ma anche dalla viscosità, idrofobicità e dall’acidità della formulazione. Indipendentemente dalla formulazione, la penetrazione dei farmaci topici nelle lesioni ipercheratosiche è spesso bassa e l’asportazione di una parte della cheratina infetta è talvolta utile. Ricordiamo che la pomata è indicata per le infezioni delle parti glabre, l’emulsione per le zone macerate e la lozione per le zone pelose. Gli unguenti sono poco pratici e troppo occlusivi per le lesioni intertriginose macerate o fissurate. Le polveri sono di solito limitate ai piedi, lesioni umide dell’inguine e altre aree intertriginose. Gli Azoli hanno un vasto spettro antimicotico in grado di coprire tutti i funghi patogeni per l’uomo, attivi anche su alcuni germi Gram positivi e sul Trichomonas. Sono efficaci in oltre l’80% dei casi (95% in caso di tinea corporis) e preferibili per la loro efficacia rispetto ai tiocarbammati. Buona la tollerabilità.  Econazolo Pevaryl cr, cr vag, ov vag 50‑150 mg,sol. ginec., spray, polvere, latte. Impiegato 2 volte/die.

60. Micosi

603

Clotrimazolo Canesten cr 1%, cr vag 2%,tav vag, loz 1%, spray 1 %. Impiegato 2-3 volte/die. La tossicità ne impedisce l’uso per via sistemica.  Miconazolo Daktarin cps vag 0,4‑1,2 g, ov. vag 100 mg, cr 2%, cr vag 2%, gel os 2 %.lav vag Impiegato 1-2 volte/die. Indicato nelle infezioni da dermatofiti, tipo il piede d’atleta e nelle vaginiti da candida con rischio di sanguinamenti se in terapia dicumarolica. L’assorbimento per os è del 25%, le compresse hanno quindi solo un’azione topica. Non va associato all’Amfotericina perché antagonista.  Ketoconazolo, Fluconazolo e Itraconazolo sono trattati nel paragrafo precedente.  Sertaconazolo Sertaderm cr 2%, Sertadie ov vag 300mg. Impiegato 2 volte/die per 4 sett.  Oltre ai classici sopra riportati, negli ultimi anni ne sono stati proposti dei nuovi, abitualmente caratterizzati da una più lunga permanenza sulla cute es Bifonazolo (Bifazol cr, loz, 1%), Isoconazolo (Abimono ov. vag 600 mg, cr vag 1%, cr 1%, sol), Fenticonazolo (Lomexin cr, sol, pol 2%, cr vag 2%, ov vag 200 mg), Tioconazolo (Trosyd pol, sol, cr vag 2%, ov vag 100 mg, cr derm 1%, schiuma, sol ungueale), Luliconazolo Luzu cr 1% (non in commercio in Italia).  Nistatina Mycostatin cps 150 mg, sosp. Inattivo verso i germi, ma in grado di inibire molti funghi, particolarmente attivo nelle candidosi. Ha solo azione locale dato che non viene assorbito. In caso di stomatiti i confetti vanno sciolti in bocca, non ingeriti. Effetti collaterali: nausea e vomito (rari). Forma un legame irreversibile con i gruppi sterolici della membrana micotica. Indicazioni: candidosi orale e vaginale. Dose: 0,5‑1 mil tre volte al dì, fino a 2 gg dopo la risoluzione.  Derivati dei Tiocarbammati. Oggi meno impiegati. Inattivi sulla candida ma attivi su altri dermatofiti. Impiegati nella tinea corporis, cruris, barbae, capitis, piede d’atleta, pitiriasi versicolor e onicomicosi: 2‑3 applic/die.  Ciclopirox Dafnegin cr vag 1%, ov vag 100 mg, Batrafen smalto ung ampio spettro, comprendente funghi, lieviti, batteri, talvolta più efficace del Clotrimazolo e Miconazolo. Uso dermatologico e ginecologico. Impiegato 2-3 volte/die.  Terbinafina Lamisil (vedi sopra) 

Protocollo di trattamento delle varie forme di tinea

Se sono coinvolti i capelli o le unghie la Griseofulvina è di scelta, dato che i topici raggiungono con difficoltà questi distretti. La terapia va protratta per 1‑2 mesi se è interessata solo la cute, per 3‑12 mesi se interessa anche i capelli e/o le unghie. Il trattamento viene protratto fino a 2 mesi dopo che le colture sono negative. Nel caso di tinea corporis, cruris e pedis abitualmente è sufficiente un trattamento topico. Se la risposta alla Griseofulvina è insoddisfacente si ricorre al Fluconazolo, Itraconazolo o Terbinafina.  Tinea corporis: di solito efficaci gli Imidazolici per uso topico o la Terbinafina alle dosi di 250 mg/die per un mese, che sembra ottenere una risposta più rapida. Nelle forme diffuse utili la Griseofulvina, il Fluconazolo e l’Itraconazolo alle dosi di 200 mg/die per via sistemica.  Tinea cruris: la Terbinafina crema 1 volta/die per una settimana guarisce l’80% dei casi. Nelle forme sistemiche si ricorrerà alla Terbinafina 250 mg/die o Itraconazolo 200 mg/die o Griseofulvina 250-500 mg / 12h per 1-2 settimane.  Tinea capitis: Griseofulvina 0,5‑1 g/die per 8 settimane o più. Si possono associare gli antimicotici topici e ogni 10 gg rasatura dei capelli. Utile l’Itraconazolo o Fluconazolo per 6‑8 settimane.  Tinea pedis o piede d’atleta: evitare umidità e calore. Imidazolici per uso topico o Butenafina 1-2 volte/die per 2-4 sett o Terbinafina 250 mg/die

604

60. Micosi

per 2-4 sett che sembra ottenere la stessa percentuale di guarigione degli imidazolici ma in tempi più brevi, disponibile anche in soluzione cutanea Lamisil mono (non in commercio in Italia) da applicare su entrambi i piedi una tantum con risultati in una sett. Altri utilizzabili: Naftifina, Ciclopirox e Tolnaftato (The Med. Letter 1337; 2010). La Griseofulvina 0,5‑1 g/die viene riservata ai casi gravi o refrattari.  Tinea barbae: Griseofulvina, Itraconazolo o Terbinafina.  Tinea unguium o onicomicosi: richiede una terapia sistemica; Griseofulvina 0,5‑1 g/die per 6‑9 mesi, 12-18 mesi per le unghie dei piedi ha minore efficacia e un maggior numero di recidive rispetto ad altri farmaci (The Med.Letter 21;2021). La Terbinafina alle dosi di 250 mg/die per 6 settimane (12-16 sett per le unghie dei piedi) risulta efficace nel 70-80% dei casi con guarigioni nel 30-50% in un anno. Da evitare in corso di epatopatia acuta o cronica; si consiglia monitoraggio della funzionalità epatica ogni 4-6 sett (The Med.Letter 21;2021). Risulta più efficace dell’Itraconazolo. L’Itraconazolo viene impiegato alle dosi di 200 mg/die per 6-12 sett oppure a dosi mensili 400 mg per 7 gg/mese per 2-3 mesi (The Med.Letter 21;2021). Il Fluconazolo 150-450 mg/die una volta/sett per 6 mesi, anche se non registrato per le onicomicosi, è considerato una valida opzione di terzo livello. Ottiene guarigione nel 60-70% dei casi. La terapia topica può essere utilizzata quando è interessata la lamina ungueale distale per il 50%, spessore della lamina ungueale ≥ 2 mm, senza coinvogimento della matrice, quando sono interessate 3-4 unghie, l’esordio subungueale laterale e distale e per l’onicomicosi bianca superficiale oppure in caso di controindicazione alla terapia orale (The Med.Letter 21;2021).Amorolfina Locetar 5% smalto, con attività fungicida e fungistatico, indicata per le forme moderate, 1-2 applicazioni/sett per 6-12 mesi. Ciclopirox Niogermox 8%, smalto, con attività antimicotica; applicare 1 volta/die per 24 sett sulle unghie delle mani e 48 sett sulle unghie dei piedi. Altri trattamenti utilizzabili sono Tioconazolo soluzione al 28%, Efinacolazolo, soluzione al 10% che si applica una volta/ gg per 48 sett (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Di recente approvazione negli USA, il Tavaborolo, Kerydin, soluzione al 5% (non disponibile in Italia), per il trattamento topico dell’onicomicosi delle unghie dei piedi causata da Trichophyton rubrum o Trichophyton mentagrophytes. Si tratta del primo antimicotico a base di Oxaborolo a essere Tab. 60.3.1 Spettro d’azione dei principali antimicotici topici approvato per questa indicazione. Dosaggio: Pityrosporum 1 applicazione/24h per Farmaco Dermatofiti Candida ovale 48 settimane. Effetti avversi unghie incarTolnaftato + nite (2,5%) e reazioni Solfuro di selenio + nel sito di applicazioZinco piritione + ne, inclusi esfoliazioNistatina + ne (2,7%), eritema Amfotericina B + (1,6%) e dermatite Natamicina + (1,3%) (The Med.LetGriseofulvina + Tolciclato + + + ter 21;2021). La FDA Ciclopiroxalamina + + + ha approvato diversi Clotrimazolo + + + sistemi laser a impulso Miconazolo + + + breve (The Med. Letter Econazolo + + + 1410; 2013). Tali sisteSertaconazolo + + + mi risultano in media Ketoconazolo + + + essere più pratici, forse Isoconazolo + + + più sicuri ma più coBifonazolo + + + stosi degli antimicroTioconazolo + + + bici (The Med.Letter Fenticonazolo + + + 21;2021).

61

INFEZIONI DA PROTOZOI 1. MALARIA  Per approfondire Whitty, BMJ 346, f2900; 2013; Crawley, Lancet 375, 1468; 2010

Aspetti Clinici 61.1.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=400 WHO http://com4pub.com/qr/?id=401

Malattia di grande importanza, basti pensare che ogni anno 200‑500 milioni di persone vengono infettate, 4-6 milioni in forma grave, e che 500.000 muoiono (Gibbs, Current Therapy 2018). Colpisce circa 30.000 viaggiatori all’anno. Rappresenta la prima causa di ricovero al ritorno dai tropici, specialmente dal Sud-Est Asiatico e Caraibi. La diagnosi va presa in considerazione in tutti i casi di febbre nei soggetti potenzialmente esposti negli ultimi 2-3 anni, anche se nel 95% dei casi i sintomi si sviluppano entro 6 settimane. Quasi tutti i pazienti possono essere adeguatamente trattati. Il 90% delle infezioni da Plasmodium phalciparum vengono contratte nell’Africa sud-sahariana, specie dell’Ovest, qui si verificano oltre il 90% dei casi di morte per malaria, soprattutto bambini < 5 anni, sono nella maggior parte dei casi Clorochina-resistenti. Le infezioni da Plasmodium vivax vengono contratte nel 70% in Asia e America latina e soltanto nel 50% i sintomi iniziano entro un mese. Le infezioni da phalciparum e da vivax insieme rappresentano > 90% dei casi in tutto il mondo (Arguin, Current Therapy 2009). Da vivax, ovale e knowlesi < 10%. L’incubazione (più lunga se sotto chemioprofilassi) è per il Plasmodium vivax 12-17 gg, per il phalciparum 9-14 gg, per l’ovale 16-18 gg e per il Malariae 18-40 gg.

Profilassi non farmacologica

Le zanzare anofele femmine, responsabili della malattia, quasi mai si trovano al di sopra dei 1.500 metri. Consigli utili al fine di evitare la puntura da parte di zanzare:  Insetticidi tipo Permetrina Nix (impiegato nelle Pediculosi) (vedi cap 89) che è più un insetticida da contatto che un repellente. Negli USA viene impiegato sotto forma di spray Duranone (non in commercio in Italia) che può essere spruzzato al tramonto nella camera da letto (aspettare almeno 30 min dopo lo spruzzo), su abiti, zanzariere, tende e sacchi a pelo. È inodore, non macchia, è resistente alla luce, al calore, fino a 20 lavaggi e per oltre 6 mesi. Verso le zecche è più attivo del DEET.  Repellenti cutanei: i più efficaci e duraturi sono quelli a base didietilmeta-toluamide, o DEET (Diethyltolulamide) Anti-brumm 30%, Jungle formula respinge una gran varietà di zanzare, larve di acari, zecche, pulci e mosche ma non vespe e api (The Med. Letter 14;2021). Concentrazioni >50% non danno protezioni migliori (The Med. Letter 14;2021), né sono raccomandati (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Applicare il repellente in modo uniforme su tutta la Aspetti Clinici 61.1.2 pelle esposta tranne il viso, in particolare la mattina presto e la sera, ma anche durante il giorno se sono presenti le zanzare. Il prodotto viene assorbito per il 10‑15% e sono state riferite reazioni locali e generali, specie dopo somministrazioni abbondanti e ripetute, che vanno comunque effettuate ogni 6-8h (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Non applicare su ferite o pelle JAMA irritata. Può ridurre l’effetto dei protettivi solari va http://com4pub.com/ qr/?id=402 quindi applicato dopo la crema solare (The Med.

606

61. Infezioni da protozoi

Letter 14;2021). È utilizzabile al 2° e 3° trimestre di gravidanza (The Med. Letter 14;2021), durante l’allattamento, e sui bambini con più di 2 mesi. Coprire accuratamente la pelle del bambino esposto, eccetto il viso e senza esagerare, assicurandosi di lavar via i residui del repellente prima di andare a dormire (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Può danneggiare la plastica della montatura degli occhiali e le fibre sintetiche (The Med. Letter 14;2021). Forme a lunga durata tipo Ultrathon non sono in commercio in Italia, proteggono per 6-12h (The Med. Letter 1399; 2012). Disponibile la Picaridina (KBR 3023) o Icaridina spray o stick 10% Autan-Johnson (colore azzurro) family e al 20% Autan active che, a differenza del DEET, è inodore, non è untuosa, è meno irritante per la pelle e non danneggia la plastica o i tessuti (The Med. Letter 14;2021) è probabilmente destinata a sostituirlo. Efficacia fino a 8 ore. Concentrazioni più alte forniscono tipicamente una protezione più duratura IR3535 disponibile in concentrazioni dal 7,5-20% in associazione ai filtri solari (The Med. Letter 14;2021). Si ricorda che il filtro solare dovrebbe essere applicato più spesso del repellente(The Med. Letter 14;2021). Sembrano più efficaci le concentrazioni 10% (The Med. Letter 14;2021). Olio di eucalipto, nella varietà di eucalipto “Eucalyptus citriodora”, contenente citriodiolo, (OLE; p-mentano-3,8-diolo) protegge fino a 6h (The Med. Letter 14;2021) è sconsigliato nei <3aa (The Med. Letter 14;2021). 2-undecanone è un repellente per insetti relativamente nuovo che, è stato originariamente ricavato dalle piante di pomodoro selvatico. Una versione sintetica è disponibile in commercio in una formulazione spray al 7,75% BioUD (non disponibile in commercio in Italia). I dati pubblicati sull’efficacia sono limitati. Secondo il foglio illustrativo del prodotto, lo spray respinge le zanzare fino a cinque ore e le zecche fino a due ore. In studi di laboratorio, l’efficacia è stata paragonabile alle concentrazioni del 7-15% di DEET. Può essere applicato sulla cute, sui vestiti e sull’attrezzatura estern (The Med. Letter 14;2021). Nootkatone Sviluppato dal CDC è un composto naturale che si trova nel pompelmo e nel cedro giallo dell’Alaska (The Med. Letter 14;2021). Respinge e uccide zecche e zanzare, ed è stato recentemente registrato come biopesticida dall’EPA per l’uso in insetticidi e repellenti per insetti. . Altri repellenti: l’olio di eucalipto come varietà comune di Eucalyptus globulus, durata fino a 4h, ma meno efficace rispetto all’altra varietà. Profilassi popolari ma inefficaci: profilassi omeopatica, lieviti, aglio, estratto di lievito di birra, vit B12, repellenti naturali come l’olio di Citronella (durata 30-60 min) con un’emivita troppo breve per essere raccomandato (The Med. Letter 1399; 2012), e non forniscono un’adeguata protezione contro la puntura e la malattia (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015).  Apparecchi a emissione di ultrasuoni, condizionatori d’aria, dispensatori elettrici di insetticidi e spirali di Piretro (zampironi) riducono il numero di zanzare in ambienti chiusi.  Impiegare zanzariere soprattutto se si dorme in stanze senza aria condizionata o zanzariere da letto, evitare di stare all’aria aperta all’alba o dopo il crepuscolo (quando le zanzare sono molto attive), coprire braccia e gambe con camicie di colore chiaro a maniche lunghe, pantaloni lunghi, calze e scarpe, evitare profumi e acqua di colonia, usare lenzuola pulite.

Profilassi farmacologica

Per il dettaglio sui farmaci vedi a seguire. Oltre alle sopracitate misure igieniche, fondamentali perché riducono il rischio del 97%, occorre praticare una profilassi farmacologica anche se non efficace al 100%. Meno del 20% dei viaggiatori che hanno contratto la malaria avevano fatto un’adeguata profilassi farmacologica. La profilassi è necessaria anche quando c’è stata una malaria in precedenza perché si potrebbe essere reinfettati. È la malaria che uccide non la profilassi farmacologica.

61. Infezioni da protozoi

607

Un vaccino è sotto studio (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Sconsigliate strategie come non effettuare profilassi ma iniziare farmaci antimalarici in caso di febbre “Stand by treatment” (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Nei bambini e in gravidanza, anche se si sconsigliano viaggi in zone a rischio (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008), possono essere impiegati con sicurezza Clorochina, Meflochina (2°-3° trimestre) e Proguanil; controindicati Malorone, Primachina, Tetracicline < 9 anni e Meflochina < 5 Kg. La maggior parte dei farmaci possono passare nel latte materno, ma la quantità che passa non protegge (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). 